ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Клофазимін
Маклеодс 100

Clofazimine
Macleods 100

Склад:

діюча речовина: клофазимін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить клофазиміну
100 мг;

допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована,
гідрогенізована, повідон, полісорбат 80, бетадекс, целюлоза мікрокристалічна,
кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон, натрію стеарилфумарат;

покриття
Instacoat Universal Brown
(A05G11412): гіпромелоза, триацетин,
титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е
172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою
оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-коричневі,  двоопуклі,
овальної форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з лінією поділу на одному
боці та гладкі з  іншого боку. Таблетки можна
розділити на дві рівні частини.

Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування. Антимікобактеріальні
засоби. Лікарські засоби для лікування прокази. Код АТХ J04B A01.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Клофазимін -
високоліпофільна сполука, що чинить повільну бактерицидну дію на Mycobacterium leprae (паличка Хансена).
Клофазимін пригнічує ріст мікобактерій і зв’язується переважно з ДНК
мікобактерій. Клофазимін також чинить протизапальну дію при лікуванні реакцій
лепрозної вузлуватої еритеми. Однак точний механізм його дії не з’ясований.

Механізм
дії, який проявляється антимікобактеріальною активністю клофазиміну, може бути
пояснений тим, що дія клофазиміну спрямована на мембрани, включаючи
бактеріальний дихальний канал та іонні транспортери. Внутрішньоклітинні
окисно-відновні реакції, включно з окисненням перетворювального клофазиміну,
призводять до накопичення активних форм кисню (АФК), зокрема супероксидгідрогену
пероксиду (Н2О2). Також взаємодія клофазиміну з
фосфоліпідами у мембрані призводить до накопичення антимікробних
лізофосфоліпідів, які спричиняють дисфункцію мембрани, наслідком чого є взаємодія
з К+. Обидва механізми призводять до взаємодії з клітинною енергією,
яка виділяється у процесі метаболізму шляхом порушення продукування АТФ.
Протизапальні властивості клофазиміну пояснюються, в першу чергу, пригніченням
активації та проліферації Т-лімфоцитів. Клофазимін може опосередковано впливати
на проліферацію Т-клітин шляхом стимулювання вивільнення АФК та простагландинів
(ПГ) Е-синтезу, зокрема ПГЕ2, з нейтрофілів та моноцитів.

Механізми резистентності

Немає
перехресної резистентності з рифампіцином або дапсоном.

Фармакокінетика.

Характеристики абсорбції клофазиміну
були визначені після застосування однодозових таблеток Клофазимін Маклеодс 100
здоровими добровольцями після прийому їжі.

Фармакокінетична
змінна

Середнє значення
*

(± стандартне
відхилення)

Максимальна
концентрація (Cmax)

137 ± 62 нг / мл

Площа під кривою
(AUC0-72h),

міра ступеня
поглинання

3216 ± 1036
нг-год / мл

Час досягнення
максимальної

концентрації (tmax)

5,80 ± 1,47 год

* Середнє арифметичне.

Фармакокінетика
препарату Клофазимін Маклеодс 100 не вивчалася у пацієнтів з
туберкульозом. Дані, наведені нижче, ґрунтуються на показниках, отриманих при
застосуванні клофазиміну пацієнтам з проказою. Фармакокінетичні параметри
клофазиміну у хворих на туберкульоз можуть відрізнятися від таких у хворих на
проказу.

Всмоктування

Абсорбція клофазиміну у хворих
на проказу коливається від 45 до 62 %. Середня концентрація
клофазиміну в сироватці крові у хворих на проказу, які отримували 100 мг і
300 мг на добу, становила 0,7 мкг/мл і 1 мкг/мл відповідно. Пікова
концентрація клофазиміну у сироватці крові (середнє значення Tmax) спостерігається
через 8–12 годин після прийому препарату після їди.

Розподіл

Клофазимін
– високоліофільна сполука, тому відкладається переважно в жировій тканині і
клітинах ретикулоендотеліальної системи. Він розноситься макрофагами по всьому
організму. Відповідно до результатів аутопсії, яка проводилась у хворих на
проказу, що отримували клофазимін, кристали клофазиміну переважно
накопичувались в брижових лімфатичних вузлах, надниркових залозах,
підшкірно-жировій клітковині, печінці, жовчі, жовчному міхурі, селезінці,
тонкому кишечнику, м’язах, кістках і шкірі.

Клофазимін
зв’язується з альфа - і бета-ліпопротеїнами в сироватці крові, і це зв’язування
було насичуваним при концентрації в плазмі приблизно 10 мкг/мл. Зв’язування з
гамма-глобуліном і альбуміном було незначним.

Метаболізм

Інформація
обмежена. Три метаболіти клофазиміну були виявлені в сечі після повторних
пероральних доз клофазиміну.

Виведення

Після
одноразової дози 300 мг клофазиміну елімінація незміненого клофазиміну та його
метаболітів була незначною при 24-годинному зборі сечі. Частина проковтнутого
препарату, виділена з калу, може являти собою екскрецію з жовчю. Невелика
кількість також виводиться зі слиною, шкірним салом і потом.

Період
напіввиведення клофазиміну після отримання кількох пероральних доз препарату на
рівні 50 чи 100 мг у пацієнтів з проказою був дуже різним, коливаючись у межах
від 6,5 до 160 днів. Загальний середній період напіврозпаду клофазиміну у цих
хворих на проказу склав 25 днів.

Доклінічні дані з безпеки

Генотоксичність. Результати досліджень мутагенності (тест Еймса) виявилися
негативними. Є деякі дані про кластогенний потенціал у мишей.

Канцерогенність. Тривалі дослідження канцерогенності клофазиміну у
тварин не проводилися.

Токсичний вплив на репродуктивну функцію. В одному дослідженні на щурах,
які отримували клофазимін (від 9 тижнів до спарювання і до відлучення потомства
від матері) у дозі 50 мг/кг/добу, що дорівнює приблизно 2,4 максимальної
рекомендованої клінічної дози, спостерігалося порушення фертильності у самок (зменшена
кількість потомства і менший шанс завагітніти). Доклінічні дані про чоловічу
фертильність відсутні.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування лепроматозної прокази,
у тому числі дапсон-резистентної лепроматозної прокази та лепроматозної прокази,
ускладненої лепрозною вузлуватою еритемою.

Щоб запобігти розвитку
резистентності, Клофазимін Маклеодс 100 слід використовувати тільки у складі
комбінованої терапії для початкового лікування лепроматозної прокази.

Протипоказання.

Клофазимін протипоказаний
пацієнтам з відомою гіперчутливістю до клофазиміну або до будь-якого компонента,
який входить до складу лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій.

Вплив на субстрати CYP3A

Одночасне
застосування з клофазиміном може збільшити концентрацію препаратів, що є
субстратами CYP3A4/5, наслідком чого є збільшення ризику їхньої токсичності.
Контролюйте токсичність цих препаратів при одночасному застосуванні з лікарським
засобом Клофазиміном Маклеодс 100.

Препарати, що продовжують інтервал QT

Застосування
клофазиміну з препаратами, що збільшують інтервал QT (наприклад, бедаквілін,
деламанід, фторхінолони, ефавіренц та деякі інші антиретровірусні препарати для
лікування ВІЛ або азольні антигрибкові препарати), може спричинити адитивне
подовження інтервалу QT. Контролюйте ЕКГ щодо подовження інтервалу QT, коли клофазимін
вводиться разом з іншими препаратами, які, як відомо, подовжують інтервал QT
(див. розділ «Особливості
застосування»).

Клінічно
значущих відмінностей у фармакокінетиці клофазиміну при одночасному
застосуванні з бедаквіліном, циклосерином, дапсоном, етіонамідом,
парааміносаліциловою кислотою, піразинамідом та піридоксином не спостерігалося.

У
пацієнтів, які отримували високі дози клофазиміну (300 мг на добу) та
ізоніазиду (300 мг на добу), були виявлені підвищені концентрації клофазиміну в
плазмі та сечі, хоча шкірні концентрації були нижчими, проте клінічні наслідки
невідомі.

При одночасному застосуванні з клофазиміном не
спостерігалося клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці дапсону або
рифампіцину.

Особливості
застосування.

Кишкова непрохідність та інші шлунково-кишкові
побічні реакції

Клофазимін
може накопичуватися в різних органах у вигляді кристалів, в тому числі в
брижових лімфатичних вузлах і гістіоцитах на власній пластинці слизової
оболонки кишечнику, селезінки і печінки. Відкладення в слизовій оболонці
кишечнику може призвести до кишкової непрохідності, що може вимагати діагностичної
лапаротомії. Повідомлялося про інфаркти селезінки, шлунково-кишкову кровотечу та
смерть. Якщо пацієнт скаржиться на біль у животі, нудоту, блювання або діарею, необхідно
провести відповідні медичні дослідження та зменшити добову дозу Клофазиміну
Маклеодс 100, збільшити інтервал між дозами чи припинити прийом препарату. Дозу
препарату Клофазимін Маклеодс 100, яка перевищує 100 мг на добу, слід
приймати протягом мінімального періоду часу (менше 3 місяців) і лише під
ретельним медичним наглядом.

Подовження інтервалу QT

Випадки
torcades de pointes з подовженням QT
були зареєстровані у пацієнтів, які отримували клофазимін  у дозі більше 100 мг на добу або у комбінації
з препаратами, що подовжують QT, такими як бедаквілін, деламанід, фторхінолони,
ефавіренц та деякі інші антиретровірусні препарати для лікування ВІЛ або
азольні антигрибкові препарати. Необхідно контролювати ЕКГ у пацієнтів, які
приймають Клофазимін Маклеодс 100 і такі ліки одночасно. Слід  розглянути можливість припинення прийому
лікарського засобу Клофазимін Маклеодс 100, якщо відзначається клінічно значуща
шлуночкова аритмія або якщо інтервал QTcF становить 500 мс або більше. У
разі непритомності пацієнта необхідно зробити ЕКГ для виявлення подовження
інтервалу QT.

Слід
уникати застосування комбінації моксифлоксацину з бедаквіліном та клофазиміном
(три препарати, які значно подовжують інтервал QT) у схемі лікування
туберкульозу.

Зміни кольору шкіри і рідин тіла та інші
шкірні реакції

Клофазимін
спричиняє від помаранчево-рожевого до коричнево-чорного забарвлення шкіри, а
також викликає зміну кольору кон’юнктиви, сліз, поту, слини, сечі і калу у 75–100 %
пацієнтів. Слід проінформувати пацієнтів про ймовірність зміни кольору шкіри, для
відновлення якого може бути потрібно кілька місяців або років після завершення
терапії. Пацієнтам необхідно уникати сонця і використовувати сильні
сонцезахисні креми.

Інші
шкірні реакції, пов’язані з терапією клофазиміном, включають іхтіоз, сухість
шкіри та свербіж.

Психологічні ефекти зміни кольору шкіри

Повідомлялося, що зміна кольору
шкіри внаслідок терапії клофазиміном призводить до депресії і самогубства. Необхідно
проконсультувати пацієнтів щодо зміни кольору шкіри та контролювати депресію
або суїцидальні думки під час терапії клофазиміном.

Жінки та чоловіки репродуктивного віку

Тест на вагітність. Жінки
репродуктивного віку, які живуть статевим життям, мають провести тест на
вагітність до початку застосування препарату Клофазимін Маклеодс 100.

Контрацепція. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що
препарат клофазимін є шкідливим для плода, що розвивається. Необхідно
рекомендувати жінкам репродуктивного віку, які живуть статевим життям,
використовувати ефективну контрацепцію (методи, при використанні яких шанс
завагітніти складає менше 1%) під час лікування препаратом Клофазимін Маклеодс
100 і щонайменше протягом 4 місяців після припинення такого лікування.

Чоловікам, які отримують Клофазимін Маклеодс
100, рекомендується використовувати презервативи під час статевих актів
протягом періоду лікування і щонайменше протягом 4 місяців після припинення
лікування препаратом Клофазимін Маклеодс 100.

Безпліддя. В одному дослідженні у самок щурів, яким
давали клофазимін, спостерігалося порушення фертильності (зменшена кількість
потомства і менший шанс завагітніти) (див. розділ «Фармакокінетика»). Доклінічні
дані щодо фертильності у самців відсутні.

Функція печінки

Клофазимін
частково металізується печінкою. Клофазимін Маклеодс 100 слід з обережністю
застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю (класи А, В і С за Чайлдом –
П’ю). Сироваткові печінкові ферменти (АЛТ, АЛП, АСТ, ГГТ) слід періодично
контролювати протягом усього лікування.

Резистентність

З огляду на
офіційні рекомендації щодо лікування туберкульозу, такі як настанови ВООЗ та
настанови місцевих органів охорони здоров’я, клофазимін слід
застосовувати у поєднанні з відповідними дозами інших протитуберкульозних
препаратів. Застосування тільки клофазиміну дає змогу швидко розвинутися стійким
до нього штамам.

Допоміжні речовини

Клофазимін
Маклеодс 100 містить олію рицинову поліетоксильовану, гідрогенізовану, яка може викликати розлади шлунка і діарею.

Клофазимін
Маклеодс 100 також містить бетадекс (циклодекстрин). У високих дозах
циклодекстрини можуть спричиняти оборотну діарею і збільшення сліпої кишки у
тварин.

Важливо
враховувати вплив усіх допоміжних речовин, що входять до складу ліків, які
приймає пацієнт.

Застосування у період
вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає відповідних і добре контрольованих досліджень застосування препарату Клофазимін Маклеодс 100 вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали
репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакокінетика»).

Шкіра
немовлят, матері яких отримували клофазимін під час вагітності, при народженні
пігментується. Є обмежені дані щодо зворотності зміни кольору шкіри. На основі
попередніх спостережень можна зробити висновок, що шкіра новонароджених
поступово набуває природного кольору протягом першого року.

Клофазимін Маклеодс 100 слід застосовувати вагітним
жінкам тільки у разі, коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик для
плода.

Приховані ризики, пов’язані із
серйозними вродженими дефектами та передчасними пологами, для популяції з
показаннями до прийому препарату залишаються невідомими. Однак для загальної
популяції США прихований ризик серйозних вроджених дефектів складає 2–4 %,
а ризик передчасних пологів - 15–20 % для клінічно підтверджених вагітностей.

Період годування груддю

Клофазимін
виділяється з грудним молоком жінок, надаючи йому рожевого кольору. Клофазимін
може посилювати пігментацію шкіри у грудних дітей. Тому ризик для новонародженого/немовляти
не може бути виключений.

Необхідно
прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або про
припинення/утримання від терапії клофазиміном з урахуванням користі грудного
вигодовування для дитини і користі терапії для жінки.

Фертильність

Відсутні
будь-які дані щодо впливу препарату Клофазимін Маклеодс 100 на фертильність у
чоловіків або жінок. Дослідження на тваринах показують вплив клофазиміну на
фертильність (див. розділ «Фармакокінетика»).

Здатність впливати
на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під
час лікування клофазиміном повідомлялося про проблеми із зором вдень та вночі,
а також про сонливість. Пацієнти повинні бути проінформовані, що у разі наявності
таких симптомів вони повинні уникати потенційно небезпечних завдань, таких як керування
автотранспортом та експлуатація інших механізмів.

Спосіб застосування
та дози.

Дозування

При
лікуванні хвороби Гансена (лепри) лікарський засіб Клофазимін Маклеодс 100
ніколи не застосовується як монотерапія, а тільки у комбінації з дапсоном та
рифампіцином.

Дозування
залежить від віку та маси тіла пацієнта.

Звичайна
доза, рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ), є такою:

Дорослі пацієнти (віком від 15 років):

-
клофазимін: 300 мг/1 раз на місяць (день 1) під наглядом лікаря + 50 мг/добу (з дня
2 до дня 28);

-
рифампіцин: 600 мг/1 раз на місяць (день 1) під наглядом лікаря;

-
дапсон: 100 мг/добу (з дня 1 до дня 28).

Педіатричні пацієнти

·
Діти віком від 10 до 14 років:

-
клофазимін: 150 мг/1 раз на місяць (день 1) під наглядом лікаря + 50 мг 1 раз на 2
дні (з дня 2 до дня 28);

-
рифампіцин: 450 мг/1 раз на місяць (день 1) під наглядом лікаря;

-
дапсон: 50 мг/добу (з дня 1 до дня 28).

·
Діти віком до 10 років:

-
клофазимін: 100 мг/1 раз на місяць (день 1) під наглядом лікаря + 50 мг 2 рази на
тиждень;

-
рифампіцин: 300 мг/1 раз на місяць (день 1) під наглядом лікаря;

-
дапсон: 25 мг/добу.

Дітям
віком до 10 років застосування можливе лише у разі, якщо на ринку випускається
дапсон у таблетках по 25 мг.

Проте можливі інші схеми
застосування, аніж ті, що рекомендовані ВООЗ.

Слід чітко дотримуватись
призначення лікаря.

При лікуванні лепрозної
вузлуватої еритеми дозу клофазиміну можна збільшити до 200–300 мг на добу
під наглядом лікаря. Такі підвищені добові дози не слід застосовувати довше 3
місяців. Дозу клофазиміну слід зменшувати поступово, спочатку до 100 мг 2 рази
на добу протягом 12 тижнів, а потім до 100 мг 1 раз на добу ще протягом 12–24
тижнів.

Спосіб застосування

Клофазимін
Маклеодс 100  приймають перорально; таблетки,
вкриті плівковою оболонкою, слід ковтати цілими, запиваючи молоком.

Клофазимін
Маклеодс 100 слід приймати з їжею, щоб уникнути розладу шлунка і поліпшити
всмоктування.

Тривалість лікування

Клофазимін Маклеодс 100 необхідно
приймати одночасно з двома іншими лікарськими засобами (дапсоном та
рифампіцином) протягом принаймні 12 місяців.

Для досягнення необхідного ефекту
лікарський засіб Клофазимін Маклеодс 100 слід застосовувати регулярно у
призначених дозах та протягом періоду, рекомендованого лікарем.

Зникнення лихоманки або
будь-якого іншого симптому не означає, що пацієнт повністю одужав.

Особливі популяції

Пацієнти з нирковою недостатністю. Для пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Клофазимін частково металізується печінкою. Слід з обережністю
застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю (класи А, В і С за Чайлдом –
П’ю) (див. розділ «Особливості застосування»).

Жінки
репродуктивного віку

Жінки репродуктивного віку, які
живуть статевим життям, мають провести тест на вагітність до початку
застосування препарату Клофазимін Маклеодс 100 (див. розділ «Особливі
застосування»).

Пацієнти
літнього віку

Необхідно з обережністю
призначати препарат Клофазимін Маклеодс 100 пацієнтам літнього віку. Зазвичай
рекомендується починати терапію з найнижчих доз, передбачених тією чи іншою
схемою лікування, оскільки у пацієнтів літнього віку частіше наявні порушення
функції печінки, нирок чи серця, а також інші супутні захворювання, що
супроводжуються застосуванням відповідних лікарських засобів.

Пацієнти,
які є носіями ВІЛ-інфекції

Відповідь
на лікування, включно з лікуванням лепрозної вузлуватої еритеми, у пацієнтів з
ВІЛ-позитивним статусом та проказою на фоні ослабленого імунітету є такою ж, як
і у інших пацієнтів. Коригування дози препарату для цієї групи пацієнтів не
потрібне.

Пропущена доза і блювання після прийому

Важливо,
щоб пацієнт приймав ліки регулярно, як призначено. Пропущені дози можуть збільшити
ризик резистентності до клофазиміну і знизити його ефективність.

Якщо
у пацієнта виникло блювання протягом 1 години після прийому препарату Клофазимін
Маклеодс 100, пацієнт повинен прийняти додаткову дозу. Якщо блювання виникає
більш ніж через годину після прийому препарату, пацієнту не потрібно приймати
додаткову дозу і він може прийняти наступну дозу, як зазвичай, коли це
необхідно.

Діти.

Дітям віком до 10 років застосування
можливе лише у разі, якщо на ринку випускається дапсон у таблетках по 25 мг (
див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Передозування.

Немає конкретних даних про лікування передозування клофазиміном. Однак у разі
передозування шлунок слід спорожнити, викликавши блювання або провівши
промивання шлунка. Після цього слід розпочати підтримуюче симптоматичне
лікування.

Побічні реакції.

Нижчезазначені
небажані ефекти були зареєстровані в основному при застосуванні клофазиміну для
лікування прокази. Поширені такі реакції:

З боку шкіри та слизових
оболонок: пігментація від помаранчево-рожевого
до коричнево-чорного кольору у 75 – 100 % пацієнтів упродовж кількох тижнів
лікування; іхтіоз і сухість шкіри (8–28 %); висип і
свербіж (1–5 %).

З боку шлунково-кишкового
тракту:
болі в животі, зокрема в епігастральній ділянці, діарея, нудота, блювання,
порушення у роботі шлунково-кишкового тракту (40–50 %).

З боку органів зору: зниження зору, пігментація кон’юнктиви і рогівки
внаслідок відкладення кристалів клофазиміну; сухість; печіння; свербіж;
подразнення.

Інші: зміна кольору сечі, калу, слини, поту;
підвищений рівень цукру в крові; підвищена швидкість осідання еритроцитів
(ШОЕ).

Побічні реакції, які спостерігаються менше ніж у 1 % пацієнтів:

З боку шкіри та слизових
оболонок: фототоксичність, еритродермія, вугреподібні висипання, моніліальний
хейліт.

З боку шлунково-кишкового
тракту:
непрохідність кишечнику, шлунково-кишкова кровотеча, анорексія, запор, втрата маси
тіла, гепатит, жовтяниця, еозинофільний ентерит, збільшення печінки.

З боку органів зору: макулопатія (ретинопатія бичачого ока).

З
боку нервової системи: запаморочення, сонливість, втома, головний біль, загальне
нездужання, невралгія, порушення смаку.

З
боку психіки:
депресія і суїцидальні думки, пов’язані зі зміною кольору шкіри.

Лабораторні
дослідження:
підвищений рівень альбуміну, сироваткового білірубіну та
аспартатамінотрансферази (АСТ); еозинофілія; гіпокаліємія.

Інше: інфаркт селезінки,
тромбоемболія, анемія, цистит, біль у кістках, набряк, лихоманка,
лімфаденопатія, біль у судинах.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після отримання
дозволу на застосування лікарського засобу. Це дає змогу продовжувати
моніторинг балансу користі/ризику, пов’язаного із застосуванням лікарського
засобу. Постачальникам медичних послуг пропонується повідомляти про будь-які
підозрювані побічні реакції власнику дозволу на продаж або, якщо такі є, через
національну систему звітності.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30°С. В захищеному від світла місці.
Уникати перевищення температури вище 30°С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у стрипі;
по 10 стрипів у картонній упаковці.

Категорія
відпуску. За рецептом.

Виробник.

ОКСАЛІС ЛАБС.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Віледж Тхеда, ПО
Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.