ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу=

ФЛУНОЛ^®=

(FLUNOL^®)=

Склад:

діюча речовина: fluconazole;

1 капсула містить флуконазолу 50 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат;

капсула желатинова тверда: желатин, титану діоксид (Е = 171), індигокармін (Е 132).

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивос= ті: тверді желатинові капсули № 3 з кришечкою синього кольору та корпусом білого кольо= ру, що містять однорідний порошок білого кольору.

Фармакот= ерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування, похідні триазолу. Код= АТХ J02A C01.

Фармакологічні властивості.<= /b>

Фармакод= инаміка.

Механізм дії

Флуконазол є протигрибковим засобом класу триазолі= в. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-м= етилстиролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу в дозі 50 мг на добу протягом 28 дні= в не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові в чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200–400 мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі. <= /p>
Дослідження взаємодії з антипірином продемонстрували, що застосування 50 мг флуконазолу одноразово чи багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність щодо видів Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata пр= оявляє знижену чутливість до флуконазолу, тоді як C. krusei і C. auris стійкі до флуконазолу.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus = gattii, так і проти ендемічних плі= снявих грибів Blastomices dermatitidis= , Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв’язок фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей

Відповідно до результатів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю пр= оти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida. Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між площею під фармакокінетичною кривою «концентрація-ча= с» (AUC) та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недоста= тній зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімал= ьну інгібуючу концентрацію, є менш задовільним.

Механізм резистентності

Мікроорганізми роду Candida демонструють численні меха= нізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє ви= соку мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції видами Candida, відмінними від C. albicans, які часто мають від самого початку знижену чутливість (C.glabrata) або стійкість до флуконазолу (наприклад, C. krusei, C. auris= ). Такі інфекції можуть потребувати альтернативної протигрибкової терапії.<= o:p>

Контрольні точки (відповідно до рекомендацій Європе= йського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів)

Базуючись на дослідженні фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливості in vitro = та клінічної відповіді, було визначено контрольні точки для флуконазолу для мікроорг= анізмів роду Candida. Вони були розподілені на контрольні точки, не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу = на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше асоціюються з інфекціями у людини. = Ці контрольні точки наведені нижче.

Протигрибковий засіб

Контрольні точки, пов’язані з певним видом

S ≤ /R >

Контрольні точки, не пов’язані з певним видомa

S ≤ /R >

Candida albicans

Candida glabrata

Candida krusei

Candida parapsilosis

Candida tropicals

Флуконазол

2/4=

IE<= /p>

--<= /p>

2/4<= /o:p>

2/4<= /o:p>

2/4=

S =3D чутливий;

R =3D резистентний;

a – контрольні точки, не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентраціє= ю. Вони досліджувались лише у мікроорганізмів, у яких не існує специфічної контрольної точки;

-- дослідження чутливос= ті не рекомендовані, оскільки даний вид не є метою лікарської терапії;

IE – доказів щодо того,= чи є даний вид метою лікарської терапії, недостатньо.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібни= ми при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) досягаєт= ься через 0,5–1,5 години після прийому препарату натщесерце. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4-5 добу лікування препаратом при багаторазовому застосуванн= і 1 раз на добу. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на друг= ий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдв= ічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл

Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вміс= ту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11–12 %= ).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентра= ції препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні до= зи 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7-й день лікування становила 23,4 мкг/г, через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 міс= яців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії. =

Біотрансформація

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується із сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.=

Виведення

Період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становить приблизно 30 годин. Більша частина препарату виводиться нирк= ами, причому 80 % введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Клі= ренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість одноразового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність

У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступ= еня (швидкість клубочкової фільтрації < 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіал= ізу та меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно= на 50 %.

Лактація

Концентрацію флуконазолу у плазмі крові і материнському молоці впродовж 48 годин після прийому одноразової дози 150 мг препарату Флуконаз= ол оцінювали у процесі фармакокінетичного дослідження за участю десяти жінок у періоді лактації, які тимчасово або повністю припинили годувати сво= їх немовлят груддю. У материнському молоці флуконазол виявили у середній концентрації приблизно 98 % від тої, що відзначали у плазмі крові мате= рі. Через 5,2 години після прийому дози середня максимальна концентрація у материнському молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям із материнського молока (якщо прийняти середнє споживання молока за 150 мл/кг/добу), розрахована на основі середньої максимальної концентрації у молоці, що дорівнює 0,39 мг/кг/добу, становить приблизно 40 % від дози, рекомендованої новонародженим (віком <2 тижнів), або 13 % від дози, рекомендованої немовлятам для лікування слизових оболонок.

Діти

Дані з фармакокінетики були оцінені у 113 діт= ей під час 5 досліджень: 2 досліджень одноразового застосування, 2 досліджень багаторазового застосування та 1 дослідження недонош= ених новонароджених.

Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям ві= ком від 9 місяців до 15 років AUC становила приблизно 38 мкг*год= /мл на 1 мг/кг дози. Після багаторазового застосування середній період напіввиведення флуконазолу із плазми крові варіювався між 15 та 18 годинами; об’єм розподілу становив 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення із плазми крові, що становив приблизно 24 години, спостерігався після одноразового застосування флуконазолу. Цей показник є співставним з періодом напіввиведення флуконазолу із плазми крові після одноразового застосування дози 3 мг/кг внутрішньовенно дітям віком від 11 днів до 11 місяців. Об’єм розподілу у пацієнтів цієї вікової г= рупи становив приблизно 950 мл/кг.

Досвід застосування флуконазолу новонародженим обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24 години (від 9 до 36 годин); середня = маса тіла при народженні становила 900 г (від 750 до 1100 г). Для 7 пацієнтів протокол дослідження було виконано. Максимум 5 внутрішньовенних ін’єкцій флуконазолу в дозі 6 мг/кг вводили ко= жні 72 години. Середній період напіввиведення становив 74 години (44–= 185) в 1-й день, потім знизився до 53 годин (30–131) на 7-й день та до 47 (27–68) на 13-й день. AUC (мкг*год/мл) становила 271 (173–385)= в 1-й день, збільшилася до 490 (292–734) на 7-й день, потім знизила= ся до 360 (167–566) на 13-й день. Об’єм розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070–1470) у 1-й день, збільшувався до 1184 (510–2130) на 7-й день та до 1328 (1040–1680) на 13-й день.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетичне дослідження проводили за участю 22 пацієнтів (віком від 65 років), які застосовували 50 мг флуконазолу перорально. 10 пацієнтів одночасно застосовували діуретики= . C_max становила 1,54 мкг/мл та досягалася протягом 1,3 години після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 76,4±20,3 мкг*год/мл. Середній період напіввиведення – 46,2 години. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшо= го віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на C_ma=
x та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незміненому вигляді (0–24 години, 22 %),= та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими, ніж аналогічні показники у молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку очевидно залежать від параметрів функції нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.

Флунол^® показаний для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»):

– криптококовий менінгіт;

– кокцидiоїдоз;

– інвазивні кандидози;

– кандидоз слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу, кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;

– хронічний атрофічний канди= доз ротової порожнини (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності гігієни ротової порожнини або місцевої терапії;<= /o:p>

– вагінальний кандидоз, гострий чи рецидивуючий, коли місцева терапія н= е є доречною;

– кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доречною;

– дерматомікози, включаючи мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний л= ишай та кандидозні інфекції шкіри, коли системна терапія є доречною;<= /span>

– дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів = не є доречним.

Профілактика таких захворювань у дорослих:

– рецидив криптококового менінгіту в пацієнтів із високим ризиком його розвитку;

– рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з висок= им ризиком його розвитку;

– зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випад= ки на рік);

– профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, чи пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).

Діти

Застосовувати лікарський засіб у формі капсул даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.

Флунол^®можна застосовувати дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекц= ій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримую= чу терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із висок= им ризиком його розвитку.

Терапію препаратом Флунол^® можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень, однак після отримання результатів протиінфекційну терапію слід скоригувати відповідним чином.

<= b>&nb= sp;

Протипоказання.

– Гіперчутливість до флуконазолу, до інших азольних сполук або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

– Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг на добу та вище (згідно= з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).=

– Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад, цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій.

Протипок= азано сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд= . Повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночас= но застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на доб= у та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосува= ння флуконазолу та цизаприду протипоказане.

Терфенад= ин. Через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препарат= ів. У процесі дослідження при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах         400 мг = та 800 мг на добу продемонструвало, що застосування флуконазолу у дозах 400 м= г на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночас= ному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане. При застосуванні флукона= золу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретель= ний моніторинг стану пацієнта.

Астемізо= л. Сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може знизити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призв= ести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пімозид = та хінідин. Сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень = in vitro та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хіні= дину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випад= ках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.<= o:p>

Еритромі= цин. Одночас= не застосування еритроміцину та флуконазолу потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Застосування комбінації даних лікарських засобів протипоказане.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарс= ьких засобів.

Галофантрин. Флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбіна= ції даних лікарських засобів.

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Аміодаро= н: одночас= не застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовження інтерва= лу QT. Флуконазол слід з обережністю застосовувати разом з аміодароном, особли= во у разі призначення високої дози флуконазолу (800 мг).

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив ін= ших лікарських засобів на флуконазол.

Дослідження взаємодії продемонстрували, що одночасне вживання їжі, циметидин, антациди або подальше опромінення усього тіла для пересадження кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу = при його пероральному застосуванні.

Рифампіц= ин. Одночас= не застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25 % = та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %. Тому для пацієнтів, = які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохло= ротіазид. У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багаторазове застосування гідрохлоротіазиду здоровим добровольцям, які отримували флуконазол, підвищу= вало концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаєм= одії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночас= но отримують сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) = та помірним інгібітором CYP3A4. Також флуконазол є інгібітором ізоферменту CYP2С19. Окрім спостережуваних/документально підтверджених взаємодій, описа= них нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9, CYP2C19 = та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю, п= ри цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна д= ія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосуван= ня у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення.

Альфента= ніл. Під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося дворазове збільшення AUC10, можливо, через інгібування CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін. Флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрацію 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригу= вати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В. Одночасне застосування флуконаз= олу та амфотерицину В = інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції
C. albicans, відсутність взаємо= дії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції Aspergil= lus fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у проце= сі цих досліджень, невідоме.

Антикоаг= улянти. Як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії= та мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або індандіон. Може бути необхідною корекція дози варфарину.

Бензодіа= зепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам. Застосування флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу в дозі 200 мг та мідазоламу в дозі 7,5 мг перораль= но призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу в дозі 200 мг на добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводи= ло до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 4,4 та 2,3 раза відповідно. П= ри одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціюв= ання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночас= но призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встанов= ити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамаз= епін. Флукона= зол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазеп= іну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно = від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів. Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокатор= ів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побіч= них реакцій.

Целекокс= иб. При одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 м= г) C_max та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасно= му застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози= целекоксибу вдвічі.

Циклофос= фамід. Одночас= не застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатині= ну в сироватці крові.

Фентаніл= . Повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж, у дослідженні з уча= стю 12 здорових добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.
Інгібітори ГМГ-КоА= -редуктази. Сумісне застосування флуконазол= у та інгібіторів
ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин),= або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за паціє= нтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг р= івня креатинкінази. У випадку значного підвищення рівня креатинкіази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Олапариб= . Помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, збільшують плазмові концентрації олапарибу, їх одночасне застосування не рекомендується. Якщо такої комбінац= ії не можна уникнути, прийом олапарибу обмежують дозами 200 мг 2 рази на добу.=

Імуносуп= ресори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Циклоспо= рин. Флукона= зол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосува= нні флуконазолу в дозі 200 мг на добу та циклоспорину в дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від йо= го концентрації.

Еверолім= ус. Хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, флуконазол м= оже підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус. Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у пла= змі крові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4= та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролім= ус. Флуконазол може підвищувати концентрацію такролімусу в сироватці крові до 5 разі= в при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімус= у не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосув= ання слід зменшити залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан= . Флукона= зол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту
(E-3174), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину= II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний монітор= инг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон.= Флукона= зол може підвищувати концентрацію метадону в сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестерої= дні протизапальні препарати (НПЗП). При одночасному застосуванні з флуконазолом Cmax та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосув= анні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном     (400 мг) C_{max<=
/sub>
та AUC фармакологічно активного ізомеру
S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівняно з
такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.}

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендов= ано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн= . Флукона= зол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосуван= ня 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищ= ення AUC₂₄ фенітоїну на 75 % та С_minна 128 %. При одночас= ному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну в сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.=

Преднізо= н. Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на = тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори <= /i>надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активно= сті CYP3A4, що призвело до пришвидшення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори <= /i>надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабути= н. Флукона= зол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільш= ення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабут= ину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінав= ір. Флукона= зол підвищує AUC та C_maxсаквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CY= P3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини. При одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпі= зиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні із флуконазолом.

Теофілін= . У дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протяго= м 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі крові на 1= 8 %. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Тофацити= ніб. Вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад, флуконазол). Тому рекомендовано знизити дозу тофацитинібу до      <= /span>5 мг 1 раз на добу в комбінаціях з цими препаратами.

Алкалоїди барвінку. Хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, імовірно через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад, вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін = А. Повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку; даний ефект зник п= ісля відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.=

Ворикона= зол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4). Одночасне застосування вориконаз= олу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні = 12 годин протягом 2,5 дня) та флуконазолу перорально (400 мг у перший день, по= тім по   200 мг кожні 24 години протяго= м 4 днів) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення С_=
maxта AUC вориконазолу в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (= 90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовуди= н. Флукона= зол підвищує С_max та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % при його перораль= ному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблиз= но на 128 % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитромі= цин. У проце= сі відкритого рандомізованого трьохстороннього перехресного дослідження оцінюв= али вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному одноразовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Перораль= ні контрацептиви. Проводилися дослідження багаторазового застосування флуконазолу та ком= бінованого перорального контрацептиву. При застосуванні флуконазолу в дозі 50 мг вплив= у на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг= на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на        40 % та левоноргестрелу – на 24 %.= Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контраце= птиву.

Івакафто= р. Супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг 1 раз на добу.<= /o:p>

Особливості застосування.

Дерматоф= ітія. Відповід= но до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю, загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому Флунол^®не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад, легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інш= их форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Кандидоз. Дослідження показали зростаючу поширеність інфекц= ій, викликаних іншими видами Candida, крім C.albicans. Вони часто за своєю природою стійкі (наприклад, C. krusei і C. auris) або демонструють знижену чутливість до флуконазолу (C. glabrata). Такі інфекції можуть потребувати альтернативної протигрибкової терапії через неефективність лікування. Таким чином, лікарі рекомендують приймати до уваги поширеність стійкості до флуконазолу у різних видів Candida.

Сечовидільна система. Пацієнтам із порушеннями функції нирок препарат сл= ід застосовувати з обережністю.

Недостат= ність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатніс= ть надниркових залоз, пов’язана з одночасним лікуванням преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Вп= лив флуконазолу на інші лікарські засоби».

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушеннями функції печінки препарат = слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загал= ьної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвич= ай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнта= ми, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів с= лід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печі= нку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У та= кому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультувати= ся з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюютьс= я із подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжує інтервал QТ шляхом пригнічення випрямляючого калієвого каналу (). Подовження інтервалу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (наприклад, аміодарону) може посилюватися у результаті пригнічення ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. Повідомляло= ся про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні препарату Флунол^=
®. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєдн= анні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпокаліємією та прогресуючою серцевою недостатністю мають підвищений ризик виникнення загрозливих для життя шлуночкових аритмій та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует»= .

Флунол^®слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане.

Галофант= рин. Галофант= рин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомляло= ся про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса-Джонс= она та токсичний епідермальний некроліз. Повідомлялося про реакцію лікарських засобів з еозинофілією та системними симптомами (DRESS синдром). Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієн= та із поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипання, що можна пов’язат= и із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. = Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипання= на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчут= ливість. У рідкіс= них випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

Цитохром Р450. Флуконаз= ол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP3А= 4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують Флунол^® та препарати з вуз= ьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4= .

Терфенад= ин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.
Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими = як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глю= кози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

&nb= sp;

Застосування у період вагітності= або годування груддю.

Вагітність.

За даними обсерваційного дослідження, існує підвищ= ений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом першого триместру вагітності.

Дані декількох тисяч вагітних жінок, які отриму= вали кумулятивну дозу флуконазолу ≤ 150 мг в першому триместрі, не показую= ть збільшення загального ризику вад розвитку плоду.

В одн= ому великому наглядовому когортному дослідженні вплив орального флуконазолу у першому триместрі був пов'язаний з невеликим підвищеним ризиком розвитку опорно-рухового апарату, що відповідає приблизно 1 додатковому випадку на 1= 000 жінок, які отримували кумулятивні дози ≤450 мг, порівняно з жінками, = які отримували місцеві азоли, і приблизно 4 додаткові випадки на 1000 жінок, які отримували кумулятивні дози понад 450 мг. Скоригований відносний ризик стан= овив 1,29 (95% ДІ 1,05-1,58) для 150 мг перорального прийому флуконазолу та 1,98 (95% ДІ 1,23-3,17) для доз понад 450 мг флуконазолу.

Повідомлялося про чисельні вроджені патології у новонароджених (включаю= чи = брахіцефалію, диспла= зію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегн= а, плечоліктьовий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400= -800 мг на добу) протягом принаймні 3-х або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичні= сть.

Не слід застосовувати флуконазол у звичайних дозах та призначати короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності. <= /o:p>

Не слід застосовувати флуконазол у високих дозах та/або призначати трив= алі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що потенційно загрожують життю.

Годування груддю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації, ніж= у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після одноразового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 150 мг або менше.

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу. Слід оцінити кори= сть годування груддю для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у флуконазолі і будь-які потенційні побічні ефекти препарату або основного захворювання матері для дитини, яка знаходиться на грудному вигодовуванні.

Фертильн= ість.

Флуконазол не впливав на фертильність самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату Флунол^®на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.=

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосування препарату Флунол^®. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.=

Добова доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекці= ї. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатньо одноразового застосування препарату.

При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекц= ій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Препарат застосовувати перорально. Спосіб застосув= ання препарату залежить від клінічного стану пацієнта. Немає необхідності у зміні добової дози препарату при зміні шляху його застосування з перорального на внутрішньовенний та навпаки.

Капсули слід ковтати ціл= ими. Прийом препарату не залежить від вживання їжі.

Дорослі.

Криптококоз.<= /span>

– Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить = 400 мг у перший день. Підтримувальна доза – 200-400 мг на добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6-8 тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, до= бову дозу можна збільшити до 800 мг.

– Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована до= за препарату становить       200 мг на добу протягом необмеженого ча= су.

Кокцидiоїдоз. Рекомендована доза стано= вить 200-400 мг на добу. Тривалість лікування становить 11-24 місяці чи довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг на добу.<= /o:p>

Інвазивні кандидози. Навантажувальна доза становить 800 мг у перший день. Підтримуюча доза – 400 мг на добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії   становить 2 тиж= ні після перших негативних результатів культури крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії.

Кандидоз слизових оболонок.

– Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день, підтримуюча доза – 100-200 мг на добу. Тривалість лікування становить 7-21 день (до досягнення ремісії), але мо= же бути збільшена для пацієнтів із т= яжким імунодефіцитом.

– Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день, підтримуюча доза – 100-200 мг на добу. Тривалість лікування становить 14-30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидурія: рекомендована доза становить 200-400 мг на добу протягом 7-21 дня. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування можна збільшити.

– Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг на добу протягом 14 днів.

– Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболон= ок: рекомендована доза становить
50-100 мг на добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільше= на залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, = які мають високий ризик його розвитку.

– Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить
100-200 мг на добу або 200 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування є необмежен= ою для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропеніє= ю. Рекомендована доза становить 200-400 мг. Лікування слід розпочинати за кі= лька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів пі= сля підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм³.

Генітальні кандидози.

– Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150 мг одноразово.

– Лікування та профілактика рецидивуючих вагінальних кандидозів (4 або більше випадків на рік): рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на 3 дні. Всього слід застосувати 3 дози (1 день, 4 день та 7 день). Після цього слід застосовувати підтримуючу дозу 150 мг 1 раз на тиждень протягом 6 місяців.

Дерматомікози.

– Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: р= екомендована доза становить 150 мг 1 ра= з на тиждень або 50 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 2-4 тижні. Лікування мікозу стоп може тривати до 6 тижнів.

– Різнобарвний лишай: рекомен= дована доза становить 300-400 мг 1 раз на тиждень протягом             1-3 тижнів.

– Дерматофітний оніхомікоз: <= /span>рекомендована доза становить 150 мг 1 ра= з на тиждень. Лікування слід продовжувати поки на місці інфікованого нігтя виросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно
3-6 місяців та 6-12 місяців відповідно. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною та залежати від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.

Діти.

Застосовувати лікарський засіб у формі капсул даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.<= /p>
Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Флунол^® слід застосовув= ати 1 раз на добу.

Дозування препарату дітям із порушеннями функції нирок наведено нижче. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю.

Діти вік= ом від 12 років.

Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клін= ічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно з дорослими пацієнтами. Застосування доз 100, 200 та 400 мг дорослим та доз 3= , 6 та 12 мг/кг дітям призводить до досягнення співставної системної експозиції= .

Ефективність та безпека застосування препарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені, незважаючи на вичерпні дані щодо застосування препарату Флунол^® дітям. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.=

Діти вік= ом від 5 до 11 років.

Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримуюча доза – 3 мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосову= вати в перший день з метою більш швидкого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6= -12 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Підтримувальна терапія для попередження рецидиву криптококового менінгі= ту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг/до= бу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить
3-12 мг/кг/добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропен= ії (див. дози для дорослих).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Пацієнти літнього віку.

Дозу необхідно підбирати залежно від стану функції= нирок (див. нижче).

Пацієнти= з нирковою недостатністю.

При одноразовому застосуванні коригувати дозу флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушеннями функції нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у перший день лікування слід застосовувати початкову дозу   50-4= 00 мг залежно від показання. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідно до нижченаведеної таблиці:

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Відсоток від рекомендованої дози

> 5= 0

100 %

≤= ; 50 (без діалізу)

50 %

Регуля= рний діаліз

100 % після кожного діалізу

Пацієнти, які перебувають на регулярному діалізі, повинні отримувати 10= 0 % рекомендованої дози після кожного діалізу. У день, коли діаліз не проводить= ся, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатин= іну.

Пацієнти= з порушеннями функції печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями фу= нкції печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо.

Діти.

Застосовувати лікарський засіб у формі капсул даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай можл= иво у віці від 5 років.

Передозування.

Отримано повідомлення про передозування флуконазол= ом; одночасно повідомлялося про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримувальну терап= ію та у разі необхідності промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується із сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями (>1/10) є головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висипання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та лужної фосфатази крові. Повідомлялося про реакцію на лікарський засіб з еозинофілі= єю та системними симптомами (DRESS синдром), що пов’язані з лікува= нням флуконазолом (див. розділ «Особливості застосування»).

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку клас= ифікацію: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 і <1/10), нечасто (≥= 1/1000 і <1/100), рідко (≥1/10000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).<= /span>

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія.=

Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи.

Рідко: анафілаксія.

Метаболі= чні та аліментарні розлади.

Нечасто: зниження апетиту.

Рідко: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

Психічні порушення.

Нечасто: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль.

Нечасто: судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку.=

Рідко: тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату.

Нечасто: вертиго.

З боку серцево-судинної системи.

Рідко: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання.<= /span>

Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.=

З боку гепатобіліарної системи.

Часто: підвищення рівня АЛТ, АСТ, лужної фосфатази.
Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну.

Рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.

З боку ш= кіри та підшкірної тканини.

Часто: висипання.

Нечасто: свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, підвищене потовиділення.=

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гос= трий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.

Частота невідома: медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами= (DRESS).<= /o:p>

З боку опорно-рухового апарату та сполучн= ої тканини.

Нечасто: міалгія.

Загальні розлади.

Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти.

Частота та характер побі= чних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у процесі клінічних досліджень з участю дітей співставні з такими у дорослих.

Термін придатності. 4 роки.

&nb= sp;

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 3 або 7 капсул у блістері, по 1 блістеру в картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецеп= том.

Виробник.

НОБЕЛ ІЛАЧ САНАЇ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадж= ення його діяльності.

Квартал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, № 299, 81100 м. Дюздже, Туреччина.

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Відсоток від рекомендованої дози
> 5= 0	100 %
≤= ; 50 (без діалізу)	50 %
Регуля= рний діаліз	100 % після кожного діалізу