ІНСТРУК&#=
1062;ІЯ
для
медичного
застосуванl=
5;я
лікарськогl=
6; засобу
ЧЕМПІКС
(CHAMPIX®)
С = 82;лад:
-
таблетки по
0,5 мг:
діюча
речовина: варениклі&#=
1085;у
тартрат;
1 &#= 1090;аблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 0,85 мг варениклінm= 1; тартрату, що еквівалентl= 5;о варениклінm= 1; 0,5 мг;
допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристk= 2;лічна, кальцію фос = 92;ат двохосновнl= 0;й безводний, натрію крос = 82;армелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;
о&#= 1073;олонка: Опадрай® білий (YS-1-18202-A): гіпромелозk= 2;, титану діоксид (E 171), поліетиленk= 5;ліколь; Опадрай® п&#= 1088;озорий (YS-2-19114-A): гіпромелозk= 2;, триацетин;
-
таблетки по
1 мг:
діюча
речовина: варениклі&#=
1085;у
тартрат;
1 &#= 1090;аблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 1,71 мг варениклінm= 1; тартрату, що еквівалентl= 5;о варениклінm= 1; 1 мг;
допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристk= 2;лічна, кальцію фос = 92;ат двохосновнl= 0;й безводний, натрію кроскармелl= 6;за, кремнію діоксид кол = 86;їдний безводний, магнію стеарат;
о&#= 1073;олонка: Опадрай® блакитний (03B90547): гіпромелозk= 2;, поліетиленk= 5;ліколь, титану діоксид (E 171), FD &am= p; C блакитний № 2/індигокарм= 110;ну алюмінієвиl= 1; лак (E&nbs= p;132); Опадрай®= прозорий (YS-2-19114-A): гіпромелозk= 2;, триацетин.
Лікарсь&#= 1082;а форма. Т = 72;блетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні
фізико-хімі
=
95;ні
властивостo=
0;:
-
таблетки по
0,5 мг: табл&=
#1077;тки,
вкриті
плівковою
оболонкою,
від білого д=
086;
майже білог
=
86;
кольору,
двоопуклі, у
формі
капсули, з ти&#=
1089;неним
надписом «Pfizer&raqu=
o;
з одного бок=
091;
та
«CHX 0.5» – з
іншого;
-
таблетки по
1 мг:
таблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою,
світло-блак
=
80;тного
кольору, дво=
086;пуклі,
у формі
капсули, з
тисненим
надписом «Pfizer&raqu=
o;
з одного бок=
091;
та «CHX 1.0» – з
іншого.
Фармако&#= 1090;ерапевтичн= а група. З = 72;соби, що застосовуюm= 0;ься при нікотиновіl= 1; залежності. Варениклін. Код АТX N07B A03.
Ф = 72;рмакологіч&#= 1085;і властивостo= 0;.
Фармако&#=
1076;инаміка.
М= ;еханізм дії. Варениклін = 10;з високою спорідненіl= 9;тю та селективніl= 9;тю зв’язуєтьсn= 3; з α4β2-нікотино = 74;ими ацетилхоліl= 5;овими рецепторамl= 0; нейронів, відносно як = 80;х він діє як частковий агоніст: одночасно чинить як агоністичнm= 1; дію (з нижчою, ніж у нікотину, внутрішньоn= 2; активністю), так і антагоністl= 0;чну дію у присутностo= 0; нікотину.
Е&#= 1083;ектрофізіо= логічні дослідженнn= 3; in vitro та нейрохі= мічні дослідженнn= 3; in vivo продемонстl= 8;ували, що варениклін зв’язуєтьсn= 3; з α4β2-нікотино = 74;ими ацетилхоліl= 5;овими рецепторамl= 0; нейронів і стимулює активність, опосередкоk= 4;ану рецепторамl= 0;, але на значн= 086; нижчому рівні, ніж нікотин. Нікотин кон = 82;урентно зв’язуєтьсn= 3; з тією ж ділянкою α4β2-нікотино = 74;их ацетилхоліl= 5;ових рецепторів нейронів людини, з яко&#= 1102; варениклін має вищу спорідненіl= 9;ть. Таким чином, варениклін може ефективно блокувати здатність нікотину повністю активувати рецептори α4^= 6;2 і мезолімбічl= 5;у дофамінову систему — нейрональнl= 0;й механізм, що лежить в осн= 086;ві реалізації механізмів формування нікотиновоo= 1; залежності (отримання задоволеннn= 3; від паління). Варениклін = ;— це високосе = 83;ективна речовина, що міцніше зв’язуєтьсn= 3; з підтипом рецепторів α4β2 (Ki =3D 0,15 нмол = 00;), ніж з іншими звичайними нікотиновиl= 4;и рецепторамl= 0; (α3β4 — Ki =3D 84 нмоль, α7 — Ki =3D 620 нмоль, α1βγδ — Ki =3D 3 400 = 085;моль) або ненікотиноk= 4;ими рецепторамl= 0; і транспортеl= 8;ами (Ki > 1 мкмоль, крім рецепт = 86;рів 5-HT3: Ki =3D 350 нмоль).
Ф= ;армакодина = 84;ічна дія. Ефективнісm= 0;ь препарату Ч = 77;мпікс як засобу дл= 103; лікування нікотиновоo= 1; залежності обумовлена частковою агоністичнl= 6;ю дією варениклінm= 1; стосовно α4β2-нікотино = 74;их рецепторів, зв’язуваннn= 3; з якими забе= 079;печує зменшення симптомів потягу до паління і проявів синдрому відміни (агоністичн = 72; дія) і одночасно запобігає зв’язуваннn= 2; нікотину з рецепторамl= 0; α4β2, що зрештою призводить = 76;о зниження задоволеннn= 3; від паління (антагоніст = 80;чна дія).
К= ;лінічна ефективнісm= 0;ь і безпека. Ефективнісm= 0;ь препарату Ч = 77;мпікс стосовно позбавленнn= 3; від нікотиновоo= 1; залежності була встановленk= 2; у трьох клін= 110;чних дослідженнn= 3;х з участю хронічних к = 91;рців (≥ 10 цигарок на добу). 2619 пацієнтів отримували = 63;емпікс у дозі 1 мг 2 р&#= 1072;зи на добу (дозу титрували протягом першого тижня), 669 пацієнтів отримували бупропіон у дозі 150 мг 2 ра&= #1079;и на добу (дозу також титрували) і 684 пацієнти отримували плацебо.
Порівня&#=
1083;ьні
клінічні
дослідженнn=
3;.
Е&#= 1092;ективність препарату Ч = 77;мпікс (1 мг двічі на добу), бупропіону тривалого вивільненнn= 3; (150 мг двічі на добу) і плацебо стосовно позбавленнn= 3; від нікотин = 86;вої залежності проспективl= 5;о порівнювалk= 2;ся у 2 ідентичних подвійних сліпих клінічних д = 86;слідженнях. У цих 52-тижневих дослідженнn= 3;х пацієнти от = 88;имували лікування впродовж 12 тижнів, після чого переходили = 91; 40-тижневу фазу без лік= 091;вання.
Я&#= 1082; первинна кі = 85;цева точка у цих дослідженнn= 3;х використовm= 1;вався індекс 4-тижневого (з 9-го по 12-й тиждень) безперервнl= 6;го утримання від паління, підтверджеl= 5;ий рівнем оксиду вуглецю (СО). Стосовно досягнення первинної кінцевої то = 95;ки Чемпікс продемонстl= 8;ував статистичнm= 1; перевагу на = 76; бупропіоноl= 4; і плацебо.
П&#= 1110;сля 40-тижневої фази без лікування н = 72; 52-му тижні як основну вторинну кінцеву точку викор = 80;стовували індекс постійного утримання від паління. Даний показник визначався як частка всіх учасни = 82;ів, які отримал = 80; лікування у рамках дослідженнn= 3; та не палили (і навіть не вдихали дим від сигарет) з 9-го по 52-й тиждень, і у яких рівен= 100; СО на видиху становив не більше 10 про= 084;іле. Індекс 4-тижневого (з 9-го по 12-й тижд= ;ень) безперервнl= 6;го утримання від паління = 090;а індекс постійного утримання від паління (з 9-го по 52-й ти = 78;день), отримані у дослідженнn= 3;х 1 і 2, наведено в таблиці 1.
Таблиця 1
|
&= nbsp; &nbs= p; |
Дослідженl= 5;я 1 (n =3D 1022) |
Дослідженl= 5;я 2 (n =3D 1023) |
||
|
Індек&= #1089; 4-тижневого (з 9-го по 12-й тиждень) б= ;езперервно = 75;о утримання від паління |
Індек&= #1089; постійного утримання, 9= – = 52 тиждень |
Індек&= #1089; 4-тижневого (з 9-го по 12-й тижд&#= 1077;нь) безперервн= 086;го утримання від паління |
І= ;ндекс постійного утримання, 9= – = 52 тиждень |
|
|
Чемпі&= #1082;с |
44,4 % |
22,1 % |
44,0 % |
23,0 % |
|
Бупро&= #1087;іон |
29,5 % |
16,4 % |
30,0 % |
15,0 % |
|
Плаце&= #1073;о |
17,7 % |
8,4 % |
17,7 % |
10,3 % |
|
Співв&= #1110;дношення шансів (Чемп&= #1110;кс порівняно з плацебо) |
3,91 p < 0,0001 |
3,13 p < 0,0001 |
3,85 p < 0,0001 |
2,66 p < 0,0001 |
|
Співв&= #1110;дношення шансів (Чемп&= #1110;кс порівняно з бупропіоно= 084;) |
1,96 p < 0,0001 |
1,45 p =3D 0,0640 |
1,89 p < 0,0001 |
1,72 p =3D 0,0062 |
Дослідk= 8;ення збереження здатності утримуватиl= 9;я від паління. У третьому дослідженнo= 0; оцінювали сприятливиl= 1; вплив додаткової 12-тижневої терапії пре = 87;аратом Чемпікс на збереження здатності утримуватиl= 9;я від паління. У цьому дослідженнo= 0; пацієнти (n =3D 1= 927) отримували = 63;емпікс у відкритом = 91; режимі у доз= 110; 1 мг двічі на добу протягом 12 тижнів. Після того п= 072;цієнти, які кинули палити до 12-го тижня, були рандом = 10;зовані для застосу = 74;ання препарату Ч = 77;мпікс (1 мг двічі на &= #1076;ень) або плацебо протягом ще 12 тижнів, причому заг = 72;льна тривалість дослідженнn= 3; становила 52 тижні.
Як первинна кінцева точка дослідженнn= 3; використовm= 1;вався підтверджеl= 5;ий рівнем CO інде&= #1082;с постійного утримання з 13-го по 24-й тиждень в рамках подвійної сліпої фази лікування. Я= 082; основна вторинна кінцева точка використовm= 1;вався індекс постійного утримання від паління = 079; 13-го по 52-й тиждень.
Ц&#= 1077; дослідженнn= 3; продемонстl= 8;увало наявність сприятливоk= 5;о впливу дода = 90;кового 12-тижневого лікування препаратом = 63;емпікс у дозі 1 мг дв&#= 1110;чі на добу на збереження здатності утримуватиl= 9;я від паління порівняно з плацебо. Пер= 077;вага над плацебо при оцінці індексу постійного утримання від паління зберігаласn= 3; до закінчення 52-го тижня. Основні результати дослідженнn= 3; наведено в таблиці 2.
Т&= #1072;блиця 2
І&#= 1085;декс безперервнl= 6;го утримання від паління серед пацієнтів, я= 082;і лікувалися препаратом Чемпікс порівняно з плацебо
|
Індекс |
Чемпі&= #1082;с n =3D 602 |
Плаце&= #1073;о n =3D 604 |
Різни&= #1094;я (95 % ДІ) |
Співв&= #1110;дношення шансів (95 % ДІ= ) |
|
Індек&= #1089; безперервl= 5;ого утримання, тиждень 13−24= |
70,6 % |
49,8 % |
20,8 % |
2,47 |
|
Індек&= #1089; безперервl= 5;ого утримання, тиждень 13−52= |
44,0 % |
37,1 % |
6,9 % (1,4 %; 12,5 %) |
1,35 (1,07; 1,70) |
Н&#= 1072; сьогодні досвід клінічного застосуванl= 5;я препарату Ч = 77;мпікс чорношкіриl= 4; пацієнтам обмежений, щ= 086; не дає змоги визначити клінічну ефективнісm= 0;ь препарату для цієї поп= 091;ляції пацієнтів.
М= ;ожливість вибору дати припинення паління протягом тижнів 1−5. Ефективнісm= 0;ь та безпеку варениклінm= 1; оцінювали д = 83;я курців з можливістю вибору дати припинення паління у період з 1-го по 5-й тижден= 100; лікування. У рамках цьог = 86; 24-тижневого дослідженнn= 3; пацієнти отримували лікування протягом 12 тижнів, після чого переходили = 91; 12-тижневу фазу подальшого спостережеl= 5;ня без лікуван = 85;я. Індекс 4-тижневого (з 9-го по 12-й тижд= ;ень) безперервнl= 6;го утримання від паління = 087;ри застосуванl= 5;і варениклінm= 1; і плацебо ст= 072;новив 53,9 % і 19,4 % відповідно (різниця — 34,5 %, 95 % ДІ: 27,0–42,0 %), а показник індексу постійного утримання від паління протягом тижнів 9–24 становив 35,2 % (варениклін) і 12,7 % (плацебо) (різниця — 22,5 %, 95 % ДІ: 15,8–29,1 %). Пацієнтам, які не бажають або не здатні встановити кінцеву дат = 91; припинення паління про = 90;ягом 1–2 тижнів, можна запропонувk= 2;ти розпочати лікування, а потім вибрати власну дату впродовж 5 т = 80;жнів.
Д= ;ослідження з участю пац= 110;єнтів, які проходили повторну терапію препаратом = 63;емпікс. Препарат Ч= емпікс оцінювали у рамках подвійного сліпого пла = 94;ебо-контрол&= #1100;ованого дослідженнn= 3; за участю 494 пацієнтів, які вже намагалися кинути палити, застосовуюm= 5;и цей препара = 90;, але яким це не вдалося або які пове= 088;нулися до паління після закінчення = 90;ерапії. Пацієнтів, у яких під час попередньоo= 1; терапії виникали по = 73;ічні реакції, що викликали занепокоєнl= 5;я, було виключено. Пацієнти були рандомізовk= 2;ні у співвідношk= 7;нні 1 : 1 в групу застосуванl= 5;я препарату Чеl= 4;пікс у дозі 1 мг двo= 0;чі на добу (N =3D 249) та групу плацебо (N =3D 245) на період 12 ти= жнів; після закінчення лікування з = 72; їх станом спостерігаl= 3;и протягом 40 тижнів. Пацієнти, як= 110; були включені в ц= 077; дослідженнn= 3;, мінімум 3 мі = 89;яці до початку дослідженнn= 3; застосовувk= 2;ли Чемпікс з метою припинити палити (загальний час терапії становив не менше 2 тижнів), а також палил = 80; протягом щонайменше 4 тижнів.
У пацієнтів, які проходили лікування препаратом = 63;емпікс, індекс утримання від паління, підтверджеl= 5;ий рівнем CO, з 9-го по 12-й тиждень був більшим, &#= 1090;ак само як і з 9-го по 52-й тиждень, порівняно з = 110;ндексом у пацієнтів групи плацебо. Під= 089;умки за ключовим = 80; результатаl= 4;и наведено в таблиці 3.
Таблиця 3
І&#=
1085;декс
безперервнl=
6;го
утримання
від паління
серед
пацієнтів, я=
082;і
лікувалися
препаратом
Чемпікс
порівняно з
плацебо
|
Індекс<= /p> |
= Чемпікс = n =3D 249 |
= Плацебо = n =3D 245 |
= Співвідно= шення шансів (95 % ДІ= ), значення p |
|
Індек&= #1089; безперервl= 5;ого утримання, тиждень 9−12 |
45,0 % |
11,8 % |
7,08 (4,34; 11,55) p < = 0,0001 |
|
Індек&= #1089; безперервl= 5;ого утримання, тиждень 9−52<= /p> |
20,1 % |
3,3 % |
9,00 (3,97; 20,41) p < = 0,0001 |
Пос&=
#1090;уповий
підхід до
припинення
паління
Таблиця 4 <= /p>
|
Індекс<= /p> |
= Чемпікс = n =3D 760 |
= Плацебо = n =3D 750 |
= Співвідно= шення шансів (95 % ДІ= ), значення p |
|
Індек&= #1089; безперервl= 5;ого утримання, тиждень 15−24= |
32,1 % |
6,9 % |
8,74 (6,09; 12,53) p < 0,0001 |
|
Індек&= #1089; безперервl= 5;ого утримання, тиждень 21–52= |
27,0 % |
9,9 % |
4,02 (2,94; 5,50) p < 0,0001 |
Л&#= 1077;тальні випадки та серйозні серцево-суд = 80;нні події оцінювалисn= 3; комісією на підставі замаскованl= 0;х даних. У ≥ 1 % пацієнтів в = 086;бох групах у період лікування (або впродов= 078; 30 днів після закінчення лікування) спостерігаl= 3;ися такі серцев = 86;-судинні події: інфаркт міокарда бе = 79; летального наслідку (1,1 % і 0,3 % при застосуванl= 5;і препарату Ч = 77;мпікс і плацебо відповідно) та госпіталізk= 2;ція з приводу стенокардіo= 1; (0,6 % і 1,1 %). Протягом 52-тижневої фази подальшого спостережеl= 5;ня без лікуван = 85;я спостерігаl= 3;ися такі серцев = 86;-судинні події: необхіднісm= 0;ь у коронарні = 81; реваскулярl= 0;зації (2,0 % і 0,6 %), госпіталізk= 2;ція з приводу стенокардіo= 1; (1,7 % і 1,1 %) та впер= ше діагностовk= 2;не захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х судин або госпіталізk= 2;ція для проведе = 85;ня хірургічноk= 5;о втручання з приводу захворюванl= 5;я периферичнl= 0;х судин (1,4 % і 0,6 %). Деякі з пацієнтів, я= 082;і потребувалl= 0; коронарної реваскулярl= 0;зації, вже мали хірургічне втручання у рамках лікування інфаркту міокарда бе = 79; летального наслідку та госпіталізk= 2;ції з приводу стенокардіo= 1;.
Основ= ;ний аналіз безпеки для серцево-суд = 80;нної системи включав в себе частот = 91; та час досяг= 085;ення комбінованl= 6;ї кінцевої точки, тобто основних небажаних серцево-суд = 80;нних подій, а саме летального наслідку у результаті серцево-суд = 80;нного захворюванl= 5;я, інфаркту міокарда бе = 79; летального наслідку та інсульту бе = 79; летального наслідку. Ці явища, з яких складалася кінцева точка, оціню= 074;алися незалежною комісією на підставі за = 84;аскованих даних. Під час лікування у ході досліджень, включених у = 084;етааналіз, спостерігаl= 3;ась невелика кількість основних небажаних серцево-суд = 80;нних подій (при застосуванl= 5;і препарату Ч = 77;мпікс: 7 [0,17 %]; при застосуванl= 5;і плацебо: 2 [0,07 %]). Крім того, не&#= 1074;елика кількість основних небажаних серцево-суд = 80;нних подій виникла протягом 30 днів після закінчення лікування (при застосуванl= 5;і препарату Ч = 77;мпікс: 13 [0,31 %]; при застосуванl= 5;і плацебо: 6 [0,21 %]).
У результаті = 84;етааналізу було встановленl= 6;, що при застосуванl= 5;і препарату Ч = 77;мпікс відношення ризиків розвитку основних не = 73;ажаних серцево-суд = 80;нних подій у пацієнтів становило 2,83 (95&nb= sp;% довірчий інтервал ві = 76; 0,76 до 10,55, p =3D 0,12) у період отримання лікування т = 72; 1,95 (95 % довірчий інтервал ві = 76; 0,79 до 4,82, p =3D 0,15) протягом 30-денного періоду після закінчення лікування. Ц= 110; показники еквівалентl= 5;і встановленl= 6;му збільшенню частоти виникнення основних небажаних серцево-суд = 80;нних подій до 6,5 та до 6,3 на 1000 пацієнто-р&= #1086;ків відповідно. Відношення ризиків розвитку основних небажаних серцево-суд = 80;нних подій у паці= 108;нтів із факторам = 80; ризику серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; на додаток д= 086; паління бул = 86; вищим, ніж у пацієнтів, у яких палінн = 03; було єдиним фактором ризику серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;. Результати = 84;етааналізу продемонстl= 8;ували аналогічні показники летальних наслідків з = 091;сіх причин (при застосуванl= 5;і препарату Ч = 77;мпікс: 6 [0,14 %]; при застосуванl= 5;і плацебо: 7 [0,25 %]) і летальних наслідків у зв’язку з серцево-суд = 80;нними захворюванl= 5;ями (при застосуванl= 5;і препарату Ч = 77;мпікс: 2 [0,05 %]; при застосуванl= 5;і плацебо: 2 [0,07 %]) у групі засто = 89;ування препарату Ч = 77;мпікс і в групі застосуванl= 5;я плацебо.
Серцево-су&#=
1076;инну
безпеку
препарату
Чемпікс бул
=
86;
оцінено у
дослідженнo=
0;
за участ&#=
1102; суб’&=
#1108;ктів
з або без
психічних
розладів в а=
085;амнезі
(первинне
дослідженнn=
3;;
див. «Безпек=
а
для
нервово-пси
=
93;ічної
діяльності&raqu=
o;) та в
розширеномm=
1;
дослідженнo=
0; серцево-суд&=
#1080;нної
безпеки, що
включало 4595 з 6293 =
суб’єктів,
які закінчи
=
83;и
первинне
дослідженнn=
3;
(N=3D8058) та були під=
; спостереже=
085;ням
до тижня 52.
Серед усіх
=
89;уб’єктів,
які брали
участь у пер=
074;инному
дослідженнo=
0;,
1749 (21,7 %) мали
середній
ризик
розвитку
серцево-суд
=
80;нних
захворюванn=
0;
та 644 (8,0 %) мали
високий
ризик за Фре=
084;інгемською
шкалою.
Пе=
рвинною
кінцевою
точкою був
час до наста=
085;ня
серйозної
серцево-суд
=
80;нної
події, що
включала се
=
88;цево-судинн&=
#1091;
смерть, неле=
090;альний
інфаркт
міокарда аб
=
86; нелетальни&=
#1081;
інсульт
протягом
лікування.
У
таблиці 5
наведено
частоту
виникнення
серйозних
серцево-суд
=
80;нних
подій та
співвідношk=
7;ння
ризиків
порівняно з =
087;лацебо
в усіх група=
093;
пацієнтів
під час
лікування т
=
72;
сумарно з
урахуванняl=
4;
30 днів після
завершення
терапії, а та&#=
1082;ож
у кінці
дослідженнn=
3;.
Таблиця 5
|
Показни&=
#1082; |
Чемпі&= #1082;с N=3D2016 |
Бупро&= #1087;іон N=3D2006 |
НЗТ N=3D2022 |
Плаце&= #1073;о N=3D2014 |
|
&=
#1055;ід
час
лікування |
||||
|
Серйоз&#=
1085;і
серцево-суд&#=
1080;нні
події, n (%) |
1 (0,05) |
2 (0,10) |
1 (0,05) |
4 (0,20) |
|
Співв&=
#1110;дношення
ризиків (95 % Дg=
0;)
у
порівнянні
з плацебо |
0,29 (0,05; 1,68) |
0.50 (0,10; 2,50) |
0.29 (0,05; 1,7=
0) |
|
|
&=
#1055;ід
час
лікування
та протягом 30
днів після й&=
#1086;го
завершення |
||||
|
Серйоз&#=
1085;і
серцево-суд&#=
1080;нні
події, n (%) |
1 (0,05) |
2 (0,10) |
2 (0,10) |
4 (0,20) |
|
&=
#1057;піввідноше=
;ння
ризиків (95 % Дg=
0;)
у
порівнянні
з плацебо |
0,29 (0,05; 1,70) |
0.51 (0,10; 2,51) |
0,50 (0,10; 2,4=
8) |
|
|
&=
#1059;
кінці
дослідженн=
103; |
||||
|
Серйоз&#=
1085;і
серцево-суд&#=
1080;нні
події, n (%) |
3 (0,15) |
9 (0,45) |
6 (0,30) |
8 (0,40) |
|
&=
#1057;піввідноше=
;ння
ризиків (95 % Дg=
0;)
у
порівнянні
з плацебо |
0,39 (0,12; 1,27) |
1,09 (0,42; 2,83) |
0,75 (0,26; 2,1=
3) |
|
НЗТ — нікотинозаl= 4;існа терапія.
Застосува&#= 1085;ня препарату Чемпікс, бупропіону та нікотино = 79;амісної терапії не було асоційованk= 7; з підвищени = 84; ризиком розвитку побічних яв = 80;щ з боку серцево-суд = 80;нної системи у курців, що отримували лікування д = 86; 12 тижнів та були під наглядом протягом 1 року, у порівнянні = 79; плацебо; одн= 072;к з огляду на відносно ма = 83;у загальну кількість випадків звR= 17;язок не можна повністю встановити.
Пацієнти
з хронічним
обструктивl=
5;им
захворюванl=
5;ям
легень від
легкого до
помірного
ступеня
тяжкості
Ефекm= 0;ивність і безпека застосуванl= 5;я препарату Ч = 77;мпікс (у дозі 1 мг дві= 095;і на добу) стосовно припинення паління у па= 094;ієнтів з хронічним обструктивl= 5;им захворюванl= 5;ям легень від легкого до помірного с = 90;упеня тяжкості встановленo= 0; у рандомізовk= 2;ному подвійному сліпому пла = 94;ебо-контрол&= #1100;ованому клінічному дослідженнo= 0;. У рамках цього 52-тижневого дослідженнn= 3; пацієнти отримували лікування протягом 12 тижнів, після чого переходили = 91; 40-тижневу фазу подальшого спостережеl= 5;ня без лікуван = 85;я. Як первинна кінцева точка дослідженнn= 3; використовm= 1;вався індекс 4-тижневого (з 9-го по 12-й тижд= ;ень) безперервнl= 6;го утримання від паління, підтверджеl= 5;ий рівнем CO, а як основна вторинна кінцева точка — індекс постійного утримання з 9-го по 52-й тиждень. Профіль без = 87;еки варениклінm= 1;, у тому числі легеневої б = 77;зпеки, був порівнянниl= 4; з профілем б= 077;зпеки, встановленl= 0;м в інших дослідженнn= 3;х з участю загальної популяції. І= 085;декс 4-тижневого (з 9-го по 12-й тиждень) безперервнl= 6;го утримання від паління та індекс по= 089;тійного утримання (з 9-го по 52-й тиждень) наведено у таблиці 6.
Таблl= 0;ця 6
|
|
Індекс 4-тижневого (з 9-го по 12-й тиждень) б= ;езперервно = 75;о утримання від паління |
Індекс постійного утримання, 9 –= ; 52 тиждень |
|
Чемпікс (n =3D&n= bsp;248) |
42,3 % |
18,5 % |
|
Плацебо (n =3D&n= bsp;251) |
8,8 % |
5,6 % |
|
Співвідно= шення шансів (Чемпікс у порівнянні з плацебо) |
8,40 p < 0,0001 |
4,04 p < 0,0001 |
Д= ;ослідження за участю пацієнтів і = 79; наявністю тяжкого депресивноk= 5;о порушення в анамнезі. Ефективнісm= 0;ь варениклінm= 1; була підтверджеl= 5;а у ході рандомізовk= 2;ного плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; за участю 525 п&= #1072;цієнтів із тяжкою депресією в анамнезі протягом останніх 2 років або під час пото= 095;ного стабільногl= 6; лікування. Рівень позб = 72;влення від залежності = 91; цій групі бу= 074; порівнянниl= 4; з таким у загальної популяції. Індекс безп = 77;рервного утримання з 9-го по 12-й тиждень становив 35,9 % у= ; групі застосуванl= 5;я варениклінm= 1; порівняно з 15,6 % у групі застосуванl= 5;я плацебо (співвіднош = 77;ння шансів 3,35; 95 % Д = 30;: 2,16–5,21), а з 9-го по 52-й тиждень R= 12; 20,3 % порівняно з 10,4 % відповід= ;но (співвіднош = 77;ння шансів 2,36; 95 % Д = 30;: 1,40–3,98). Найчасті&= #1096;ими побічними реакціями (≥10&= nbsp;%) у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли варениклін, були: нудота (27,0 % порівняно з 10,4 % у групі застосуванl= 5;я плацебо), головний біль (16,8 % поріk= 4;няно з 11,2 %), аномаль = 85;і сновидіння (11,3 % порівняно з 8,2 %), безсоннn= 3; (10,9 % порівняно з 4,8 %) і дратівливіl= 9;ть (10,9 % порівняно з 8,2 %). Оцінювання відповідно до психіатр = 80;чних шкал не продемонстl= 8;увало різниці між групами застосуванl= 5;я варениклінm= 1; та плацебо, а також загал = 00;ного погіршення депресії аб = 86; виникнення інших психічних симптомів упродовж до = 89;лідження в обох група= 093; терапії.
Д= ;ослідження з участю пацієнтів з = 10; стабільним перебігом шизофренії або шизоафектиk= 4;ного розладу. Безпека і переносиміl= 9;ть варениклінm= 1; оцінювалисn= 3; у подвійном = 91; сліпому дослідженнo= 0; з участю 128 ку&= #1088;ців зі стабільним перебігом шизофренії або шизоафектиk= 4;ного розладу, які приймали нейролептиm= 5;ні препарати. Пацієнти бу = 83;и рандомізовk= 2;ні у співвідношk= 7;нні 2 : 1 у групи застосуванl= 5;я варениклінm= 1; (у дозі 1 мг дв&= #1110;чі на добу) або плацебо протягом 12 тижнів з по&#= 1076;альшим 12-тижневим періодом спостережеl= 5;ня без застосу = 74;ання препарату.
Н&#= 1072;йчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли варениклін, були нудота (23,8 % порівняно з 14,0 % у групі застосуванl= 5;я плацебо), головний біль (10,7 % порівняно з 18,6 % у групі заl= 9;тосування плацебо) та блювання (10,7 % порівняно з 9,3 % у групі застосуванl= 5;я плацебо). Сер&#= 1077;д зареєстровk= 2;них психоневроl= 3;огічних побічних реакцій безсоння було єдиним явищем, про яке повідом = 83;яли у кожній групі лікування ≥ 5 % пацієнтів; частота цього явища = 091; групі застосуванl= 5;я варениклінm= 1; була вищою, ніж у групі застосуванl= 5;я плацебо (9,5 % і 4,7 %).
З&#= 1072;галом в жодній групі лікування н = 77; було виявлено по = 75;іршення симптомів шизофренії, що оцінювал = 86;ся за допомого = 02; психіатричl= 5;их шкал. Загальні зм = 10;ни екстрапіраl= 4;ідних симптомів були відсут = 85;і.
У групі застосуванl= 5;я варениклінm= 1; більша част = 82;а пацієнтів, ніж у групі застосуванl= 5;я плацебо, повідомлялk= 2; про суїцидальнk= 7; мислення аб = 86; поведінку д = 86; включення у дослідженнn= 3; (анамнез життя) і після закінчення періоду акт = 80;вного лікування (з 33-го по 85-й денn= 0; після отрим = 72;ння останньої т = 77;рапевтично&#= 1111; дози). Під час періоду активного лікування ч = 72;стота явищ, пов’яз= 072;них із суїцидальнo= 0;стю, у пацієнтів, які отримували варениклін, та пацієнті = 74;, які отримували плацебо, бул= 072; аналогічноn= 2; (11 і 9,3 % відповідно). Частка пацієнтів з явищами, пов’язанимl= 0; із суїцидальнo= 0;стю, під час фази активного лікування т = 72; фази після закінчення лікування в групі прийо = 84;у варениклінm= 1; була незмін = 77;ною; в групі прий= 086;му плацебо частка таки = 93; пацієнтів у фазі після закінчення лікування була нижчою. Хоча випадк = 10;в заве = 88;шеного самогубствk= 2; не було, один з пацієнтів групи застосуванl= 5;я варениклінm= 1;, в анамнезі я= 082;ого було кілька суїцидальнl= 0;х спроб, вчини= 074; спробу суїциду. У ць&#= 1086;му дослідженнo= 0; препарату для припине = 85;ня паління бул = 86; отримано недостатньl= 6; даних для остаточних висновків щодо безпек = 80; застосуванl= 5;я цього засоб = 91; пацієнтам з шизофренієn= 2; чи шизоафектиk= 4;ним розладом.
Безпека
для
нервово-пси
=
93;ічної
діяльності
Д= ;ослідження за участю пацієнтів і = 79; наявністю або з відсут= 085;істю психічного розладу в анамнезі. Варениклі&#= 1085; оцінювали у ході рандомізовk= 2;ного подвійного сліпого з активним контролем і плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; за участю пацієнтів і = 79; наявністю психічного розладу (пси= 093;іатрична когорта, N =3D 4074) та пацієнті = 74; без психічн = 86;го розладу (непсихіатр = 80;чна когорта, N =3D 3984) &#= 1074; анамнезі. Суб’єкти дослідженнn= 3; віком 18–75 років, які палять не менше аніж 10 цигарок на добу, були рандомізовk= 2;ні у співвідно = 96;енні 1 : 1 : 1 : 1 у так&#= 1110; групи лікування: варениклінl= 6;м у дозі 1 мг 2 рази на добу, бупроп= 110;оном (пролонгова = 85;ої дії) у дозі 150 мг 2 рази на добу, групу нікотинозаl= 4;існої терапії (трансдерма = 83;ьний нікотиновиl= 1; пластир) у дозі 21 мг на добу з поступовим зменшенням дози, групу плацебо – на &#= 1087;еріод лікування в 12 тижнів; над&#= 1072;лі за їх станом спостерігаl= 3;и протягом 12 тижнів після закінчення лікування.
П&#= 1077;рвинною кінцевою точкою оцінки безп = 77;ки для пацієнтів була комбінація = 90;аких психоневроl= 3;огічних побічних реакцій: тяж= 082;і випадки три = 74;оги, депресії, не= 079;дорового самопочуттn= 3; або ворожість та/або помір= 085;а або тяжка ажитація, агресія, маячня, галюцинаціo= 1;, гоміцидальl= 5;і ідеї, манія, паніка, параноя, психоз, суїц= 080;дальне мислення, суїцидальнk= 2; поведінка або самогубствl= 6;.
В таблиці 7 нав&#= 1077;дено частоту виникнення комбінованl= 6;ї первинної кінцевої точки, тобто розвитку комбінації психоневроl= 3;огічних побічних реакцій, по групах лікування т = 72; значенню різниці ризиків [95 % Д&#= 1030; (довірчий інтервал)] в порівнянні = 79; плацебо в не= психіатричl= 5;ій когорті. Крім цього, в таблиці 7 пок&#= 1072;зано частоту виникнення комбінованl= 6;ї кінцевої точки з розв= 080;тком тяжких психоневроl= 3;огічних побічних реакцій.
Таблl= 0;ця 7
|
П = 86;казник |
Н
=
77;психіатрич&#=
1085;а
когорта |
|||
|
В = 72;рениклін |
Б = 91;пропіон |
Н = 47;Т |
П = 83;ацебо |
|
|
Кількo= 0;сть пацієнтів, що отримали лікування |
990 |
989 |
1006 |
999 |
|
Комбіl= 5;ована первинна кінцева точка (психо&= #1085;еврологічн= ;і побічні реакції), n (%) |
13 (1,3) |
22 (2,2) |
25 (2,5) |
24 (2,4) |
|
Різниm= 4;я ризиків (95 % ДІ) порівняно з плацебо |
–1,28= (–2,4= 0, –0,15) |
–0,08= (–1,3= 7, 1,21) |
–0,21= (–1,5= 4, 1,12) |
|
|
Комбіl= 5;ована кінцева точ&#= 1082;а (тяжкі психоневро= 083;огічні побічні реакції), n (%) |
1 (0,1) |
4 (0,4) |
3 (0,3) |
5 (0,5) |
НЗТ — трансдермаl= 3;ьний нікотиновиl= 1; пластир для нікотинозаl= 4;існої терапії.
Ч&#= 1072;стота виникнення = 88;еакцій в комбінованo= 0;й первинній кінцевій точці була низькою у всіх групах лікування і була аналогічноn= 2; або нижчою п= 110;д час застосу = 74;ання кожного з препаратів = 91; порівнянні = 79; плацебо. Зас= 090;осування варениклінm= 1;, бупропіону та нікотинозаl= 4;існої терапії у пацієнтів непсихіатрl= 0;чної когорти не пов’язувалl= 6;сь зі значно підвищеним ризиком розвитку психоневроl= 3;огічних побічних реакцій в комбінованo= 0;й первинній кінцевій точці в порівнянні = 79; плацебо (95 % ДІ були нижчими або = 074;ключали нуль).
Частка суб’єктів дослідженнn= 3; з суїцидальнl= 0;м мисленням та/або поведінкою за Колумбійсьl= 2;ою шкалою оцінки серйозностo= 0; суїцидальнl= 0;х намірів (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) була ана= 083;огічною в групах варениклінm= 1; та плацебо протягом лі = 82;ування, а також протягом періоду подальшого спостережеl= 5;ня без лікування, щ= 086; показано в таблиці 8.
Таблl= 0;ця 8
|
По&=
#1082;азник |
Непсихіат=
рична
когорта |
|||
|
Варениклі=
н N =3D 990 n (%) |
Бупропіон=
N =3D 989 n (%) |
НЗТ N =3D 1006 n (%) |
Плацебо N =3D 999 n (%) |
|
|
Під
час
лікування |
||||
|
Оці=
;нена
кількість |
988 |
983 |
996 |
995 |
|
Суї=
;цидальна
поведінка
та/або мисле&=
#1085;ня=
|
7 (0,7) |
4 (0,4) |
3 (0,3) |
7 (0,7) |
|
Сm=
1;їцидальна
поведінка |
0 |
0 |
1 (0,1) |
1 (0,1) |
|
Сm=
1;їцидальне <=
/span>мисл
=
77;ння |
7 (0,7) |
4 (0,4) |
3 (0,3) |
6 (0,6) |
|
Під
час
подальшого
спостереже=
085;ня |
||||
|
Оці=
;нена
кількість |
807 |
816 |
800 |
805 |
|
Суї=
;цидальна
поведінка
та/або мислення=
|
3 (0,4) |
2 (0,2) |
3 (0,4) |
4 (0,5) |
|
Сm=
1;їцидальна
поведінка |
0 |
1 (0,1) |
0 |
0 |
|
Сm=
1;їцидальне <=
/span>мисл
=
77;ння=
|
3 (0,4) |
2 (0,2) |
3 (0,4) |
4 (0,5) |
Н= ;ЗТ — трансдермаl= 3;ьний нікотиновиl= 1; пластир для нікотинозаl= 4;існої терапії.
П&#=
1110;д
час
лікування з
=
72;реєстрован&#=
1086;
одне
самогубствl=
6;
пацієнта в
непсихіатрl=
0;чній
когорті, яки=
081;
отримував
плацебо.
У
таблиці 9 нав&#=
1077;дено
частоту
виникнення
комбінованl=
6;ї
первинної
кінцевої
точки, тобто
розвитку
комбінації
психоневроl=
3;огічних
побічних
реакцій, по
групах
лікування т
=
72;
значенню
різниці
ризиків
(95 % ДІ) в
порівнянні
=
79;
плацебо в пс=
ихіатричніl=
1;
когорті.
Також
показано ок
=
88;емі
компоненти
кінцевої
точки.
К&#= 1088;ім цього, в таблиці 9 показано ча = 89;тоту виникнення комбінованl= 6;ї кінцевої точки з розвитком тяжких психоневроl= 3;огічних побічних реакцій.
Таблl= 0;ця 9
|
Показник |
П
=
89;ихіатрична
когорта |
|||||||
|
В = 72;рениклін |
Б = 91;пропіон |
Н = 47;Т |
П = 83;ацебо |
|||||
|
Кількo= 0;сть пацієнтів, що отримали лікування |
1026 |
1017 |
1016 |
1015 |
||||
|
Комбіl= 5;ована первинна кінцева точка (психо&= #1085;еврологічн= ;і побічні реакції), n (%) |
67 (6,5) |
68 (6,7) |
53 (5,2) |
50 (4,9) |
||||
|
Різниm= 4;я ризиків (95 % ДІ) порівняно з плацебо |
1,59= (–0,4= 2, 3,59) |
1,78= (–0,24, 3,81) |
0,37= (–1,5= 3, 2,26) |
|
||||
|
Компоl= 5;енти комбінован= 086;ї первинної кінцевої точки (психоневро&#= 1083;огічні побічні реакції), n (%) Трив = 86;гаа Депр = 77;сіяа Незд = 86;рове самопочутт= 103;а Воро = 78;істьа &= #1040;житаціяб Агре = 89;іяб Маяч = 85;яб Галю = 94;инаціїб Гомі = 94;идальні ідеїб Мані = 03;б Пані = 82;аб Пара = 85;ояб Псих = 86;зб Суїц = 80;дальна поведінкаk= 3; Суїц = 80;дальне <= /span>мисл = 77;нняб Само = 75;убствоб |
5 (0,5) 6 (0,6) 0 0 25 (2,4) 14 (1,4) 1 (0,1) 5 (0,5) 0 7 (0,7) 7 (0,7) 1 (0,1) 4 (0,4) 1 (0,1) 5 (0,5) 0 |
4 (0,4) 4 (0,4) 1 (0,1) 0 29 (2,9) 9 (0,9) 1 (0,1) 4 (0,4) 0 9 (0,9) 16 (1,6) 0 2 (0,2) 1 (0,1) 2 (0,2) 0 |
6 (0,6) 7 (0,7) 0 0 21 (2,1) 7 (0,7) 1 (0,1) 2 (0,2) 0 3 (0,3) 13 (1,3) 0 3 (0,3) 0 3 (0,3) 0 |
2 (0,2) 6 (0,6) 0 0 22 (2,2) 8 (0,8 0 2 (0,2) 0 6 (0,6) 7 (0,7) 2 (0,2) 1 (0,1) 1 (0,1) 2 (0,2) 0 |
||||
|
Комбіl= 5;ована кінцева точка (тяжкі психоневро= 083;огічні побічні реакції), n (%) |
14 (1,4) |
14 (1,4) |
14 (1,4) |
13 (1,3) |
||||
а Тяжка побічна реакція.
б Побічна реакція пом = 10;рної тяжкості аб = 86; тяжка.
НЗТ — трансдермаl= 3;ьний нікотиновиl= 1; пластир для нікотинозаl= 4;існої терапії.
В=
;ідзначалас =
03;
більша
кількість р
=
77;акцій
у пацієнтів
психіатричl=
5;ої
когорти в
порівнянні
=
79;
пацієнтами
непсихіатрl=
0;чної
когорти.
Частота
виникнення
=
88;еакцій
в
комбінованo=
0;й
кінцевій
точці була
вищою у кожн=
110;й
групі
активного
лікування в
порівнянні
=
79;
плацебо.
Однак засто
=
89;ування
варениклінm=
1;,
бупропіону
та нікотино
=
79;амісної
терапії у
пацієнтів
психіатричl=
5;ої
когорти не
пов’язувалl=
6;сь
зі значно пі=
076;вищеним
ризиком
розвитку
психоневроl=
3;огічних
побічних
реакцій в
комбінованo=
0;й
первинній
кінцевій
точці в
порівнянні
=
79;
плацебо (95 % Д&#=
1030;
включали
нуль).
У
психіатричl=
5;ій
когорті час
=
90;ка
суб’єктів
дослідженнn=
3;
з
суїцидальнl=
0;м
мисленням
та/або
поведінкою
за
Колумбійсьl=
2;ою
шкалою
оцінки
серйозностo=
0;
суїцидальнl=
0;х
намірів бул
=
72; однаковою
в групах
варениклінm=
1;
та плацебо
протягом лі
=
82;ування,
а також прот=
103;гом
періоду
подальшого
спостережеl=
5;ня
без
лікування, щ=
086;
показано в т=
072;блиці 10.
Таблl= 0;ця 10
|
По&=
#1082;азник |
Психіатри=
чна
когорта |
|||
|
Варениклі=
н n (%) |
Бупропіон=
N =3D 1017 n (%) |
НЗТ N =3D 1016 n (%) |
Плацебо N =3D 1015 n (%) |
|
|
Під
час
лікування |
||||
|
Оці=
;нена
кількість |
1017 |
1012 |
1006 |
1006 |
|
Суї=
;цидальна
поведінка
та/або мислення=
|
27 (2,7) |
15 (1,5) |
20 (2,0) |
25 (2,5) |
|
Сm=
1;їцидальна
поведінка |
0 |
1 (0,1) |
0 |
2 (0,2) |
|
Сm=
1;їцидальне <=
/span>мисл
=
77;ння |
27 (2,7) |
15 (1,5) |
20 (2,0) |
25 (2,5) |
|
Під
час
подальшого
спостереже=
085;ня |
||||
|
Оці=
;нена
кількість |
833 |
836 |
824 |
791 |
|
Суї=
;цидальна
поведінка
та/або мислення=
|
14 (1,7) |
4 (0,5) |
9 (1,1) |
11 (1,4) |
|
Сm=
1;їцидальна
поведінка |
1 (0,1) |
0 |
1 (0,1) |
1 (0,1) |
|
Сm=
1;їцидальне <=
/span>мисл
=
77;ння=
|
14 (1,7) |
4 (0,5) |
9 (1,1) |
11 (1,4) |
Н= ;ЗТ — трансдермаl= 3;ьний нікотиновиl= 1; пластир для нікотинозаl= 4;існої терапії.
Ж=
;одного
самогубствk=
2;
не було
зареєстровk=
2;но
у
психіатричl=
5;ій
когорті.
Н&#= 1072;йчастішими побічними реакціями у пацієнтів, щ= 086; отримували варениклін = 74; цьому дослідженнo= 0;, були реакці = 11;, аналогічні тим, що спостерігаl= 3;ися під час доре= 108;страційних досліджень.
П&#=
1072;цієнти
обох когорт, &#=
1103;кі
отримували
лікування
варениклінl=
6;м,
демонструвk=
2;ли
статистичнm=
1;
перевагу що
=
76;о
утримання
від паління, &#=
1097;о
підтверджуk=
4;алось
рівнем CO, з 9-го
по
12-й тиждень
та з 9-го по
24-й тиждень у
порівнянні
=
79;
пацієнтами, =
103;кі
лікувались
за допомого =
02;
бупропіону,
нікотиновоk=
5;о
пластиру та
плацебо (див.
таблицю 11). В
таблиці 11 на=
074;едені
основні
результати
стосовно
ефективносm=
0;і.
Т = 72;блиця 11
|
|
Непсихіатl= 8;ична когорта |
Психіатриm= 5;на когорта |
|
Індек&= #1089; безперервн= 086;го утримання, тиждень 9−12, n/N (%) |
||
|
&nb= sp; Варениклі= 085; |
382/1005 (38,0 %) |
301/1032 (29,2 %) |
|
&nb= sp; Бупропіон |
261/1001 (26,1 %) |
199/1033 (19,3 %) |
|
&nb= sp; НЗТ |
267/1013 (26,4 %) |
209/1025 (20,4 %) |
|
&nb= sp; Плацебо |
138/1009 (13,7 %) |
117/1026 (11,4 %) |
|
Порів&= #1085;яння терапій: співвіднош= 077;ння шансів (95 % ДІ= ), значення Р |
||
|
&nb= sp; Варениклі= 085; у порівнянні з плацебо |
4,00 (3,20, 5,00), P < 0,0001 |
3,24 (2,56, 4,11), P < 0,0001 |
|
&nb= sp; Бупропіон у порівнянні з плацебо |
2,26 (1,80, 2,85), P < 0,0001 |
1,87 (1,46, 2,39), P < 0,0001 |
|
&nb= sp; НЗТ у порівнянні з плацебо |
2,30 (1,83, 2,90), P < 0,0001 |
2,00 (1,56, 2,55), P < 0,0001 |
|
&nb= sp; Варениклі= 085; у порівнянні з бупропіоно= 084; |
1,77 (1,46, 2,14), P < 0,0001 |
1,74 (1,41, 2,14), P < 0,0001 |
|
&nb= sp; Варениклі= 085; у порівнянні з НЗТ |
1,74 (1,43, 2,10), P < 0,0001 |
1,62 (1,32, 1,99), P < 0,0001 |
|
Індек&= #1089; безперервн= 086;го утримання, тиждень 9−24, n/N (%) |
||
|
&nb= sp; Варениклі= 085; |
256/1005 (25,5 %) |
189/1032 (18,3 %) |
|
&nb= sp; Бупропіон |
188/1001 (18,8 %) |
142/1033 (13,7 %) |
|
&nb= sp; НЗТ |
187/1013 (18,5 %) |
133/1025 (13,0 %) |
|
&nb= sp; Плацебо |
106/1009 (10,5 %) |
85/1026 (8,3 %) |
|
Порів&= #1085;яння терапій: співвіднош= 077;ння шансів (95 % ДІ= ), значення Р |
||
|
&nb= sp; Варениклі= 085; у порівнянні з плацебо |
2,99 (2,33, 3,83), P < 0,0001 |
2,50 (1,90, 3,29), P < 0,0001 |
|
&nb= sp; Бупропіон у порівнянні з плацебо |
2,00 (1,54, 2,59), P < 0,0001 |
1,77 (1,33, 2,36), P < 0,0001 |
|
&nb= sp; НЗТ у порівнянні з плацебо |
1,96 (1,51, 2,54), P < 0,0001 |
1,65 (1,24, 2,20), P =3D 0,0007 |
|
&nb= sp; Варениклі= 085; у порівнянні з бупропіоно= 084; |
1,49 (1,20, 1,85), P =3D 0,0003 |
1,41 (1,11, 1,79), P =3D 0,0047 |
|
&nb= sp; Варениклі= 085; у порівнянні з НЗТ |
1,52 (1,23, 1,89), P =3D 0,0001 |
1,51 (1,19, 1,93), P =3D 0,0008 |
Д=
;І —
довірчий
інтервал;
Н= ;ЗТ — трансдермаl= 3;ьний нікотиновиl= 1; пластир для нікотинозаl= 4;існої терапії.
Метааналіз
безпеки для
нервово-пси
=
93;ічної
діяльності
та обсервац =
10;йні
дослідженнn=
3;
Аналіз даних клінічних досліджень не виявив підвищеногl= 6; ризику виникнення серйозних психоневроl= 3;огічних явищ під час прийому варениклінm= 1; порівняно з плацебо. Крі= 084; того, незалежні клінічні сп = 86;стереження не підтвердилl= 0; підвищеногl= 6; ризику виникнення серйозних психоневроl= 3;огічних явищ у пацієнтів, які отримували лікування варениклінl= 6;м, порівняно з пацієнтами, яким було призначено нікотинозаl= 4;існу терапію або бупропіон.
При&=
#1087;инення
лікування
Частота припинення лікування через розвиток по = 73;ічних реакцій становила 11,4 % у групі пацієнтів, я= 082;і приймали варениклін, порівняно з 9,7 % у групі плацебо. У пацієнтів, які приймал = 80; варениклін, частота припинення лікування через найпоширенo= 0;ші побічні реакції становила: нудота (2,7 % порівняно з 0,6 % у групі плацебо), головний біль (0,6 % порівняно з 1,0 % в групі пла= ;цебо), безсоння (1,3 % порівняно з 1,2 % у групі пла= ;цебо) та аномальн = 10; сновидіння (0,2 % порівняно з 0,2 % у групі плацебо).
А= ;наліз даних клінічних досліджень.
Було проведено метааналіз 5 рандомізоk= 4;аних подвійних сліпих плацебо-кон = 90;рольованих досліджень, = 091; яких брали участь 1907 пац&= #1110;єнтів (1130 приймали варениклін, 777 — плацебо), д= ;ля оцінювання = 89;уїцидально&#= 1075;о мислення та поведінки з = 72; Колумбійсьl= 2;ою шкалою оцінки серйозностo= 0; суїцидальнl= 0;х намірів (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS). Цей метааналіз включав одн = 77; дослідженнn= 3; (N =3D 127) за участ= 102; пацієнтів і = 79; шизофренієn= 2; або шизоафектиk= 4;ним розладом в анамнезі та ще одне дослідженнn= 3; (N =3D 525) за участ= 102; пацієнтів і = 79; депресією в анамнезі. Результати не продемонстl= 8;ували підвищення частоти розвитку суїцидальнl= 6;го мислення та/= 072;бо поведінки в пацієнтів, які отримували лікування варениклінl= 6;м, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, як показано в таблиці 12. З 55 пацієнтів, у яких спостерігаl= 3;ося суїцидальнk= 7; мислення аб = 86; поведінка, 48 (24, що приймали варениклін, = 110; 24 — плацебо) були з двох досліджень за участю пацієнтів і = 79; шизофренієn= 2;, шизоафектиk= 4;ним розладом чи депресією в анамнезі. Кілька пацієнтів повідомили про такі явища в трьо= 093; інших дослі = 76;женнях (4, що приймали варениклін, = 110; 3 — плацебо).
Таблиця 12
|
Показник |
Вар=
077;никлін
(N =3D 1130) |
Пла=
094;ебо (N =3D 777) |
|
Па&#=
1094;ієнти
з
суїцидальн=
080;м
мисленням
та/або повед&=
#1110;нкою*
[n (%)]** |
28 (2,5) |
27 (3,5) |
|
Па&#=
1094;ієнто-роки
застосуван=
085;я |
325 |
217 |
|
Ві&#= 1076;ношення ризиків# (95 % ДІ) |
0,79 (0,46; 1,36) |
|
|
* З
них один
пацієнт у
кожній
групі
повідомляв
про
суїцидальн=
091;
поведінку. ** П&=
#1072;цієнти,
у яких
згадані
явища
спостеріга=
083;ися
впродовж
30 днів після
лікування; %
не визначає&#=
1090;ься
дослідженн=
103;м. # Ві=
076;ношення
ризиків
частоти
виникнення &#=
1085;а
100 пацієнто-р=
оків. |
Було проведено метааналіз 18 рандомізо = 74;аних подвійних сліпих плацебо-кон = 90;рольованих клінічних досліджень для оцінювання безпеки варениклінm= 1; для нервово-пси = 93;ічної діяльності. Ці дослідженнn= 3; включали 5 в = 80;щезгаданих досліджень, = 091; яких використовm= 1;валася шкала C-SSRS і загалом брали участ = 00; 8521 пацієнт (5072, що отримували варениклін, 3449 — плацебо), m= 1; деяких з них &#= 1089;постерігал= ися психічні розлади. Результати продемонстl= 8;ували аналогічну частоту виникнення комбінованl= 0;х психоневроl= 3;огічних побічних реакцій, окрім порушень сн = 91;, у пацієнтів, яких лікува = 83;и варениклінl= 6;м, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, з відношенняl= 4; ризиків 1,01 (95 % ДІ: 0,89–1,15). Об’єднані дані цих 18 досліджен = 00; продемонстl= 8;ували аналогічну частоту виникнення окремих категорій психічних явищ у пацієнтів, яких лікува = 83;и варениклінl= 6;м, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. У таблиці 13 вк= 072;зано категорії психічних п = 86;бічних реакцій, окрім порушень сн = 91;, про які повідомлялl= 6;ся найчастіше (≥ 1 %).
Таблl=
0;ця 13
Психі= 095;ні побічні реа = 82;ції, що спостерігаl= 3;и у ≥ 1 % пацієнтів, з= 072; даними 18 кліні = 95;них досліджень
|
|
В=
072;рениклін (N =
=3D 5072) |
П=
083;ацебо (N =
=3D 3449) |
|
Тривож
=
85;і
розлади і
симптоми
тривоги |
253 (5,0)<=
/span> |
206 (6,0)<=
/span> |
|
Деп=
;ресивні
розлади та п&=
#1086;рушення
настрою |
179 (3,5)<=
/span> |
108 (3,1)<=
/span> |
|
Некла=
089;ифіковані
розлади та п&=
#1086;рушення
настрою |
116 (2,3) |
53 (1,5) |
|
Ч&#=
1080;сла
(відсотки)
відповідаю=
090;ь
кількості п&#=
1072;цієнтів,
щодо яких
повідомлял=
086;сь
про відпові&#=
1076;ні
реакції. |
Клінічн&#= 1110; спостережеl= 5;ня.
У чотирьох клінічних спостережеl= 5;нях, кожне з яких включало ві = 76; 10 000 до 30 000 паці= 108;нтів, яких лікували варениклінl= 6;м, в скоректов = 72;них аналізах порівнювавl= 9;я ризик виник = 85;ення серйозних психоневроl= 3;огічних явищ, включаючи госпіталізk= 2;цію у зв’язку з психоневроl= 3;огічними явищами й летальним і нелетальниl= 4; заподіянняl= 4; собі шкоди, у &= #1087;ацієнтів, які отримували лікування варениклінl= 6;м, порівняно з пацієнтами, яким було призначено = 85;ікотинозам&#= 1110;сну терапію або бупропіон. У= 089;і дослідженнn= 3; були ретроспектl= 0;вними когортними дослідженнn= 3;ми, у яких брали участь пацієнти із психічними порушеннямl= 0; в анамнезі т= 072; без них. У всіх дослідженнn= 3;х були застосованo= 0; статистичнo= 0; методи контролю факторів, ко= 090;рі ускладнюютn= 0; інтерпретаm= 4;ію результатіk= 4;, включаючи переважне призначеннn= 3; варениклінm= 1; здоровішим пацієнтам, тому певна можливість = 89;потворення даних все ж існує.
У двох дослід = 78;еннях не було виявлено відмінностk= 7;й у ризиках госпіталізk= 2;ції із психоневроl= 3;огічних причин між пацієнтами, яких лікува = 83;и варениклінl= 6;м, та пацієнтами, яких лікува = 83;и нікотиновиl= 4;и пластирами (відношення ризиків 1,14; 95 % довірчий інтервал [ДІ]: 0,56–2,34 у першому дослідженнo= 0; та 0,76; 95 % ДІ: 0,40–1,46 у другому дослідженнo= 0;). Можливість виявлення відмінностk= 7;й у цих двох дослідженнn= 3;х була обмеже = 85;а. Третє дослідженнn= 3; не продемонстl= 8;увало відмінностk= 7;й у ризиках виникнення = 87;сихічних побічних ре = 72;кцій, діагностовk= 2;них під час відвідуванl= 5;я відділення невідкладнl= 6;ї допомоги аб = 86; прийому в стаціонар, між пацієнтами, яких лікували варениклінl= 6;м та пацієнтами, яких лікували бупропіоноl= 4; (відношення ризиків 0,85; 95 % ДІ: 0,55–1,30). За даними звітів, отриманих після виход = 91; препарату н = 72; ринок, застосуванl= 5;я бупропіону може бути пов’язане і = 79; виникненняl= 4; психоневроl= 3;огічних побічних ре = 72;кцій.
Ч&#= 1077;тверте дослідженнn= 3; не продемонстl= 8;увало підвищення ризику летального = 81; нелетальноk= 5;о заподіяння собі шкоди (відношення = 088;изиків 0,88; 95 % ДІ: 0,52–1,49) у пацієнтів, яким було призначено варениклін, порівняно з пацієнтами, яким було пр= 080;значено нікотинозаl= 4;існу терапію. Вип= 072;дки самогубств упродовж трьох місяців піс = 83;я початку лікування пацієнтів кожним із лікарських засобів спостерігаl= 3;ися рідко (2 випа= 076;ки на 31 260 пацієнті&#= 1074;, котрих лікували ва = 88;еникліном, і 6 випадків на 81 545 пацієнті&#= 1074;, яким надавали за = 84;існу терапію).
Когортн&#=
1077;
дослідженнn=
3;
застосуванl=
5;я
під час
вагітності
У популяційнl= 6;му когортному дослідженнo= 0; проводили порівняння немовлят, як= 110; зазнали впливу препарату Чемпікс in utero (N=3D335), з немовлятамl= 0;, матері яких палили під час вагітності (N=3D78412), т= ;а з немовлятамl= 0;, матері яких не палили (N=3D806438). У цьому дослідженнo= 0; немовлята, які зазнали впливу препарату Чемпікс in utero, у порівнянні = 79; немовлятамl= 0;, матері яких палили під час вагітності, мали нижчі рівні вроджених мальформацo= 0;й (3,6 % у порівнянні = 79; 4,3 %); у жінок, як= 110; приймали Чемпікс, спостерігаl= 3;ися нижчі рівні = 084;ертвонарод&= #1078;ення (0,3 % у порівнянні = 79; 0,5 %), передчасн= ;их пологів (7,5 % у порівнянні = 79; 7,9 %), низької маси тіла плода відповідно до гестаційноk= 5;о віку (12,5 % у порівнянні = 79; 17,1 %) та передчасноk= 5;о розриву плодових оболонок (3,6 % у порівнянні = 79; 5,4 %).
Діти
Ефективн =
10;сть
та безпеку
варениклінm=
1;
оцінювали у
рандомізовk=
2;ному
подвійно
сліпому
плацебо‑коl=
5;трольовано=
084;у
дослідженнo=
0;
за участю 312 =
;паm=
4;ієнтів
віком від 12 до
19 років, які
палили в
середньому
щонайменше 5 =
;циk=
5;арок
на добу
протягом 30 =
;днo=
0;в
до залученн =
03;
у
випробуванl=
5;я
і за тестом
Фагерстромk=
2;
на
нікотинову
залежність
=
86;тримали
оцінку
мінімум 4 ба
=
83;и.
Пацієнтів
розподілилl=
0;
за віком (12–16 р=
;оків
і 17–19 років) і
масою тіла (≤&n=
bsp;55 кг
і > 55 кг).
Протягом
двох тижнів
проводилосn=
3;
титрування.
Після цього
пацієнтів і
=
79;
масою тіла > =
55 кг
рандомізувk=
2;ли
для
отримання
варениклінm=
1;
в дозі 1 мг дв&#=
1072;
рази на добу
(група
високої доз
=
80;)
або 0,5 мг два
рази на добу
(група
низької
дози). Пацієн&#=
1090;и
з масою тіла
≤ 55 кг
отримували
варениклін
=
91;
дозі 0,5 мг два
рази на добу
(група
високої доз
=
80;)
або 0,5 мг один
раз на добу
(група
низької
дози). Період
лікування
тривав
12 тижнів.
Після цього
було
розпочато
40-тижневий
період без
лікування П
=
88;отягом
дослідженнn=
3;
пацієнтам
надавалися
=
82;онсультаці&#=
1111;
відповідно
до віку.
У
таблиці 14 за &#=
1076;аними
зазначеногl=
6;
дослідженнn=
3;
за участю
дітей
наведено
порівняння
індексів
постійного
утримання
від паління (CA=
R)
з 9 по 12 тижден=
ь
всієї
вибірки
дослідженнn=
3;
і вибірки
пацієнтів
віком 12–17 рок&=
#1110;в.
Усі
показники
підтверджеl=
5;і
результатаl=
4;и
аналізу сеч =
10;
на вміст
котиніну.
Таблl=
0;ця 14
Фармако&#=
1082;інетика.
В= ;смоктуванн = 03;. Максимальнk= 2; концентрацo= 0;я варениклінm= 1; у плазмі крові зазвичай досягаєтьсn= 3; через 3–4 год= 080;ни після пероральноk= 5;о прийому. Піс= 083;я тривалого пероральноk= 5;о прийому препарату здоровими добровольцn= 3;ми стан рівнов = 72;жної концентрацo= 0;ї досягався у межах 4 діб. Фактично після пероральноk= 5;о прийому всм = 86;ктування є повним, а системна доступністn= 0; — високою. Біо= 076;оступність варениклінm= 1; (при його пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і) не залежить від прийому їжі або часу застосуванl= 5;я препарату.
Р= ;озподіл. Варениклі&= #1085; розподіляєm= 0;ься по тканинах, включаючи тканини мозку. При рівноважніl= 1; концентрацo= 0;ї уявний об’є = 84; розподілу у середньому становив 415 л (% CV =3D 50). Зв’язуваннn= 3; варениклінm= 1; з протеїнам = 80; плазми є низьким (≤ 20 %) та не залежить ві = 76; віку пацієнта та функції нирок. У гризунів варениклін проходить к = 88;ізь плаценту та проникає у грудне моло = 82;о.
Б= ;іотрансфор = 84;ація. Варениклі&= #1085; піддається мінімальноl= 4;у метаболізмm= 1;: 92 % варениклі&#= 1085;у екскретуєтn= 0;ся у незміненомm= 1; вигляді із сечею, а менше 10 % — у вигляді мет = 72;болітів. Другорядні метаболіти = 74; сечі включа = 02;ть варениклін N-карбамілгл= 102;куронід та гідроксиваl= 8;ениклін. 91 % варениклінm= 1;, що циркулює = 091; крові, знаходитьсn= 3; у зв’язаном = 91; стані. Другорядні метаболіти = 74; кровообігу включають варениклін N-карбамілгл= 102;куронід та N-глюкозилва= 088;ениклін.
Д&#= 1086;слідження in vitro продемонстl= 8;ували, що варениклін не інгібує ферменти цитохрому Р450 (IC50 > 6400 нг/мл). Досліджуваl= 3;ись такі фермен = 90;и цитохрому Р450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A4/5. Також при до= 089;лідженні людських гепатоцитіk= 4; in vitro бул = 86; продемонстl= 8;овано, що варениклін не індукує активність таких ферментів цитохрому Р450, як 1A2 і 3A4. Тому малоймовірl= 5;о, що варениклін може вплива = 90;и на фармакокінk= 7;тику сполук, що метаболізуn= 2;ться за допомого = 02; ферментів цитохрому Р450.=
В= ;иведення. Період напіввиведk= 7;ння варениклінm= 1; становить приблизно 24 години. Виділення варениклінm= 1; нирками відбуваєтьl= 9;я головним чином за допомогою клубочковоo= 1; фільтрації = 91; нирках разо = 84; з активною тубулярною секрецією з = 72; допомогою транспортеl= 8;а органічних катіонів OCT2 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).
Л= ;інійність/н= 077;лінійність.= Варениклі&= #1085; демонструє лінійну кінетику пр = 80; його разово = 84;у застосуванl= 5;і у дозах 0,1–3 мг або при бага= 090;оразовому застосуванl= 5;і у дозах 1–3 мг/&= #1076;обу.
Ф= ;армакокіне = 90;ика в особливих групах паці = 08;нтів. У спеціальниm= 3; дослідженнn= 3;х фармакокінk= 7;тики та при аналізі фармакокінk= 7;тики різних груп пацієнтів було продемонстl= 8;овано, що не існує клінічно значущих відмінностk= 7;й у фармакокі = 85;етиці варениклінm= 1; залежно від віку, рас&#= 1080;, статі, стату= 089;у курця паціє = 85;та або застосуванl= 5;я супутніх лікарських засобів.
П= ;ацієнти з печінково = 02; недостатніl= 9;тю. Через відсутністn= 0; значного метаболізмm= 1; у печінці фармакокінk= 7;тика варениклінm= 1; не повинна зазнавати впливу у пацієнтів з печінковою недостатніl= 9;тю (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»).
П= ;ацієнти з нирковою недостатніl= 9;тю. Фармакокінk= 7;тика варениклінm= 1; не змінювал = 72;ся у хворих із нирковою недостатніl= 9;тю легкого ступеня (кліренс креатиніну >= 50 мл/хв та £ 80 мл/&= #1093;в). У пацієнтів із нирковою недостатніl= 9;тю помірного ступеня (кліренс креатиніну X= 05; 30 мл/хв та ≤ 50 мл/хв) концентрацo= 0;я варениклінm= 1; підвищувалk= 2;ся у 1,5 раза порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну >= 80 мл/хв). У пацієнтів із нирковою недостатніl= 9;тю тяжкого ступеня (очікуваний кліренс кре = 72;тиніну < 30 мл/хв) концентрацo= 0;я варениклінm= 1; підвищувалk= 2;ся у 2,1 раза. У пацієнтів з термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті варениклін ефективно видалявся з = 72; допомогою гемодіалізm= 1; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).
П= ;ацієнти літнього віку. Фармакокінk= 7;тика варениклінm= 1; у пацієнтів = 083;ітнього віку з нормальною функцією нирок (у віці 65−75 років) подібна до фармакокінk= 7;тики дорослих пацієнтів молодшого віку (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»). Рекомендацo= 0;ї щодо застосуванl= 5;я препарату пацієнтам л = 10;тнього віку зі зниженою функцією нирок наведено у розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози».
Клі= нічні характерисm= 0;ики.
Показання. =
Для
позбавленнn=
3;
від
тютюнової
залежності
=
91;
дорослих.
П
=
88;отипоказан&#=
1085;я.
Г&#= 1110;перчутливі= сть до діючої речовини аб = 86; до будь-яких інших допоміжних речовин пре = 87;арату.
Взаємодія &=
#1079;
іншими
лікарськимl=
0; засобами
та інші види
взаємодій.
З огляду на властивостo= 0; варениклінm= 1; та клінічни = 81; досвід, накопичениl= 1; на сьогодні, &#= 1063;емпікс не має клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськимl= 0; засобами. Немає необхідносm= 0;і змінювати дозу препарату Ч = 77;мпікс або лікарських = 79;асобів, зазначених нижче, при їх одночасномm= 1; застосуванl= 5;і.
З&#= 1074;ажаючи на результа = 90;и дослідженнn= 3; in vitro, малоймовірl= 5;о, що вареникл = 10;н змінює фармакокінk= 7;тику сполук, які головним чином метаболізуn= 2;ться ензимами цитохрому P450.
О&#= 1089;кільки метаболізм варениклінm= 1; становить менше 10 % від його кліренсу, активні речовини, як= 110; впливають н = 72; систему цит = 86;хрому P450, не змінюютn= 0; фармакокінk= 7;тику варениклінm= 1; (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»), а отже, змінювати дозу препар = 72;ту Чемпікс не потрібно.
У дослідженнn= 3;х in vitro було продем = 86;нстровано, що варениклін = 91; терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;ях не пригнічу = 08; ниркові транспортнo= 0; білки людин = 80;. Тому вплив в= 072;реникліну на лікарськ = 10; засоби, які виводяться = 79; сечею, наприклад метформін (див. нижче), малоймовірl= 5;ий.
Метформ&#= 1110;н. Варениклі&= #1085; та метформі = 85; не впливают = 00; на фармакокінk= 7;тику один одного.
Цим&= #1077;тидин. Одночасне застосуванl= 5;я циметидину та вареникл = 10;ну підвищувалl= 6; системну експозицію варениклінm= 1; на 29 % через зниження ниркового кліренсу останнього. Немає необхідносm= 0;і у корекції дози при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і циметидину та вареникл = 10;ну для пацієнтів з нормальною функцією ни = 88;ок або з нирковою недостатніl= 9;тю легкого чи помірного ступеня. Слі= 076; уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я циметидину та вареникл = 10;ну пацієнтам з нирковою недостатніl= 9;тю тяжкого ступеня.
Дигокси&#= 1085;. Варениклі&= #1085; не змінював рівноважну фармакокінk= 7;тику дигоксину.
Варфари&#= 1085;. Варениклі&= #1085; не змінював фармакокінk= 7;тику варфарину т = 72; не впливав н= 072; протромбінl= 6;вий час (міжнаро= 076;не нормалізовk= 2;не відношення). Припинення паління сам = 77; по собі може призвести д = 86; змін у фармакокінk= 7;тиці варфарину (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).
Алкогол&#=
1100;. Клінічний
досвід щодо
потенційноo=
1;
взаємодії
варениклінm=
1;
та алкоголю
обмежений. П=
110;сля
виходу
препарату н
=
72;
ринок було
отримано
повідомленl=
5;я
про
посилення
токсичного
=
74;пливу
алкоголю на
пацієнтів,
які
застосовувk=
2;ли
варениклін.
Причинного
зв’язку між
цими явищам
=
80;
та прийомом
варениклінm=
1;
встановленl=
6;
не було.
З=
;астосуванн =
03;
з іншими
лікарськимl=
0;
засобами дл =
03;
припинення
паління
Бупропі&#=
1086;н. Варениклі&=
#1085;
не змінював
рівноважну
фармакокінk=
7;тику
бупропіону.<=
o:p>
Нікотин&#= 1086;замісна терапія. Коли пацієнти протягом 12 днів одночасно п = 88;иймали варениклін та нікотинозаl= 4;існу терапію трансдермаl= 3;ьно, було відзначено = 89;татистично значуще зниження середнього = 87;оказника систолічноk= 5;о тиску крові (у середньом= 091; на 2,6 мм рт. ст.= ), що вимірювали = 74; останній день дослід = 78;ення. У ході цього дослідженнn= 3; випадки нудоти, головного болю, блювання, запаморочеl= 5;ь, диспепсії т = 72; втомлюваноl= 9;ті спостерігаl= 3;ися частіше при комбінованo= 0;й терапії, ніж при монотерапіo= 1; нікотинозаl= 4;існими засобами.
Б&#= 1077;зпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Чемпікс у комбінації = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами дл = 03; позбавленнn= 3; нікотиновоo= 1; залежності не досліджуваl= 3;ися.
О
=
89;обливості
застосуванl=
5;я.
Вплив припинення паління. Фізіологічl= 5;і зміни, що виникають внаслідок припинення паління під час застосу = 74;ання препарату Ч = 77;мпікс або без його застосуванl= 5;я, можуть змінити фар = 84;акокінетик&#= 1091; або фармакодинk= 2;міку деяких лікарських засобів (наприклад теофіліну, варфарину т = 72; інсуліну), внаслідок чого може бути потрібна корекція до = 79;и таких препаратів. Оскільки паління інд = 91;кує CYP1A2, припиненн = 03; паління мож = 77; призводити до підвищення рівня субстратів CYP1= A2 у плазмі крові.
Нейропс&#= 1080;хічні симптоми. У пацієнтів, які намагалися припинити палити за допомогою застосуванl= 5;я препарату Ч = 77;мпікс, спостерігаl= 3;ися зміни мислення аб = 86; поведінки, тривога, психоз, змін= 080; настрою, агресивна поведінка, депресія; суїцидальнk= 7; мислення, поведінка т = 72; наміри.
Велике = рандомізовk= 2;не подвійне сліпе з активним контролем плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; було проведено з метою порівняння = 88;изику виникнення серйозних психоневроl= 3;огічних явищ у пацієнтів і = 79; наявністю а = 73;о відсутністn= 2; тяжких психічних розладів в анамнезі, як= 110; отримували терапію варениклінl= 6;м, бупропіоноl= 4; і нікотиновиl= 4; пластирем з метою припи = 85;ення паління або приймали плацебо. Первинною кінцевою то = 95;кою оцінки безп = 77;ки для пацієнтів була комбінація психоневроl= 3;огічних побічних реакцій, зареєстровk= 2;них під час постреєстрk= 2;ційного періоду застосуванl= 5;я препарату.
Застосува&#=
1085;ня
варениклінm=
1;
у пацієнтів
із наявніст =
02; або
відсутністn=
2; психічного
розладу в
анамнезі не
пов’язувалl=
6;сь
із
підвищеним
ризиком
розвитку
тяжких псих
=
86;неврологіч&#=
1085;их
побічних
реакцій в
комбінованo=
0;й
первинній
кінцевій
точці порів
=
85;яно
з плацебо
(див.
підрозділ
«Дослідженl=
5;я
за участю
пацієнтів і
=
79;
наявністю а
=
73;о
з
відсутністn=
2;
психічного
розладу в ан=
072;мнезі»
розділу
«Фармакодиl=
5;аміка»).
Пригнічен&#= 1085;я настрою, що інколи включає суї = 94;идальне мислення та наміри, може бути симптомом відміни нікотину.
Лікарі мають бути проінформоk= 4;ані про можливи = 81; розвиток тяжких псих = 86;неврологіч&#= 1085;их симптомів у = 087;ацієнтів, які намагаютьсn= 3; кинути палити, як із застосуванl= 5;ям лікарських засобів, так і без їх застосуванl= 5;я. Застосуванl= 5;я варениклінm= 1; слід негайн = 86; припинити у = 088;азі виникнення тяжких псих = 86;неврологіч&#= 1085;их симптомів і слід негайн = 86; зв’язатись = 79; лікарем для зміни режим = 91; лікування.
Психічн&#= 1110; розлади в анамнезі. Припиненн&#= 1103; паління, як із застосуванl= 5;ям лікарських засобів, так і без їхньог= 086; застосуванl= 5;я, пов’язувалl= 6;сь із загостреннn= 3;м основного психічного = 79;ахворюванн&#= 1103; (наприклад депресії).
У дослідженнn= 3;х позбавленнn= 3; від нікотиновоo= 1; залежності із застосуванl= 5;ям препарату Ч = 77;мпікс було отрима = 85;о дані щодо пацієнтів і = 79; тяжкими психічними розладами в анамнезі (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).
У клінічному дослідженнo= 0; стосовно позбавленнn= 3; від нікотиновоo= 1; залежності психоневроl= 3;огічні побічні реакції частіше реєструвалl= 0;сь у пацієнтів із психічни = 84;и розладами в анамнезі, ні= 078; у пацієнтів без психічних розладів в анамнезі, незалежно від варіант = 91; терапії (див. розділ «Фар = 84;акодинамік&#= 1072;»).
Слід бути обережними щодо пацієн = 90;ів, які мали в анамнезі психічні порушення, т= 072;кож пацієнтам слід надава = 90;и відповідні рекомендацo= 0;ї.
Судоми. У клінічних дослідженнn= 3;х та під час постреєстрk= 2;ційного застосуванl= 5;я препарату п = 86;відомлялос&#= 1103; про випадки виникнення судом у пацієнтів, які застосо = 74;ували Чемпікс, незалежно від того, були судоми = 074; анамнезі аб = 86; ні. Препарат Чемпікс слі = 76; застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам і = 79; судомами в анамнезі чи = 079; будь-якими іншими станами, що потенційно знижують судомний поріг.
Припине&#= 1085;ня лікування. Припиненн&#= 1103; застосуванl= 5;я препарату Ч = 77;мпікс наприкінці лікування супроводжуk= 4;алося підвищенняl= 4; дратівливоl= 9;ті, прагненням = 87;алити, депресією та/або безсонням у майже 3 % пацієнтів. Лікарю, що призначає терапію, слі= 076; попередити про це пацієнта та = 091; разі необхідносm= 0;і розглянути можливість поступовогl= 6; зменшення дози препарату.
Серцево-&= #1089;удинні явища. П = 72;цієнтів, які застосовуюm= 0;ь Чемпікс, слі= 076; попередити про необхіднісm= 0;ь проінформуk= 4;ати лікаря у раз= 110; розвитку нових серцево-суд = 80;нних симптомів ч = 80; при загостреннo= 0; вже існуючи = 93; та про необхіднісm= 0;ь негайно звернутися до лікаря, якщо вони відчувають симптоми інфаркту міокарда аб = 86; інсульту (див. розділ «&= #1060;армакологі= ;чні властивостo= 0;).
Реакції гіперчутлиk= 4;ості. Під час постреєстрk= 2;ційного застосуванl= 5;я препарату б = 91;ли повідомленl= 5;я про розвито = 82; реакцій гіперчутлиk= 4;ості, включаючи ангіоневроm= 0;ичний набряк, у пацієнтів, які застосо = 74;ували варениклін. Клінічні симптоми вк = 83;ючали набряк обличчя, ротової порожнини (язика, губ та ясен), шиї (гортані і глотки) та кінцівок. Рідко повідомлялl= 6;ся про ангіоне = 74;ротичний набряк, що становив загрозу життю та потребував невідкладнl= 6;ї медичної допомоги вн = 72;слідок виникнення дихальної недостатноl= 9;ті. Пацієнтам з такими симптомами слід припинити застосуванl= 5;я варениклінm= 1; та негайно з= 074;ернутися до лікаря.
Реакції &= #1079; боку шкіри. Під час застосуванl= 5;я варениклінm= 1; повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; рідкісних, але тяжких шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса − = Джонсона та мультиформl= 5;а еритема. Оскільки розвиток таких шкірних реакцій мож = 77; загрожуватl= 0; життю пацієнта, слід припинити з = 72;стосування препарату при перших ознаках вис = 80;пання або шкірних реакцій та негайно зве = 88;нутися до лікаря.
Зас&=
#1090;осування
у період
вагітності
або
годування
груддю.
Вагітніст&#= 1100;. Помірна кількість даних щодо застосуванl= 5;я варениклінm= 1; вагітним жінкам свідчить пр = 86; відсутністn= 0; мальформатl= 0;вної та фетальної/н = 77;онатальної токсичностo= 0; препарату (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).
Дослі= ;дження на тваринах продемонстl= 8;ували репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0;. Як запобіжний захід бажан = 86; уникати застосуванl= 5;я варениклінm= 1; під час вагітності.
Годуван= ;ня груддю. Невідомо, чи проникає варениклін = 91; грудне моло = 82;о людини. Дослідженнn= 3; на тваринах дають підстави вважати, що варениклін проникає у грудне молоко.
Р&#= 1110;шення щодо припинення годування груддю або застосуванl= 5;я препарату Ч = 77;мпікс слід приймати, зв= 072;жаючи користь від годування груддю для дитини та користь від застосуванl= 5;я варениклінm= 1; для жінки.
Феl=
8;тильність. Кліні&#=
1095;ної
інформації
щодо впливу
варениклінm=
1;
на
фертильнісm=
0;ь
немає.
Зда&=
#1090;ність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспl=
6;ртом
або іншими
механізмамl=
0;.
В&#= 1087;лив препарату н = 72; здатність керувати ав = 90;отранспорт&#= 1086;м або працювати з іншими меха = 85;ізмами може бути ві= 076; легкого до помірного ступеня.
Ч&#= 1077;мпікс може спричиняти запаморочеl= 5;ня, сонливість т= 072; тимчасову втрату свідомості = 10; тому може впливати на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або працюва = 90;и з іншими механізмамl= 0;. Доки пацієнтом н = 77; буде встановленl= 6;, як саме застосуванl= 5;я препарату впливає на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або працювати з іншими меха = 85;ізмами чи виконувати інші потенційно небезпечні = 76;ії, займатися цими видами діяльності не рекоменд = 91;ється.
Спосіб
застосуванl=
5;я
та дози.
Ч&#= 1077;мпікс слід застосовувk= 2;ти перорально. = 058;аблетки ковтати цілими, запиваючи водою. Чемпі= 082;с можна приймати незалежно від прийому = 111;жі.
Р&#= 1077;комендован= а доза становить 1 мг вареник = 83;іну двічі на доб= 091; після застосуванl= 5;я у менших дозах протя = 75;ом 1 тижня таки = 84; чином:
|
Д= ні 1–3 |
0,5&nbs= p;мг один раз на добу |
|
Д= ні 4–7 |
0,5&nbs= p;мг двічі на добу |
|
Д= ень 8 до закінчення лікування |
1 = мг двічі на добу |
П&#= 1072;цієнт повинен визначити дату припинення паління. Зазвичай застосуванl= 5;я препарату Ч = 77;мпікс слід розпочинатl= 0; за 1−2 тижні до цієї дати. <= span style=3D'mso-spacerun:yes'> Лікув= ання препаратом = 63;емпікс слід проводити протягом 12 тижнів.
Д&#= 1083;я пацієнтів, які успішно припинили палити наприкінці 12-го тижня, можна розглянути = 84;ожливість призначеннn= 3; додатковогl= 6; 12-тижневого курсу лікування препаратом = 63;емпікс у дозі 1 мг дв&#= 1110;чі на добу для полегшення симптомів синдрому відміни (див. розділ «Фар = 84;акодинамік&#= 1072;»).
П&#= 1086;ступовий підхід до відмови від куріння із застосуванl= 5;ям препарату Ч = 77;мпікс рекомендуєm= 0;ься для пацієнт = 10;в, які не в змозі або не бажають різко кинут = 80; палити. Пацієнти повинні зменшити ча = 89;тоту куріння протягом перших 12 тижнів лік= 091;вання й кинути палити до кінця цього періоду лікування. Пацієнти повинні продовжуваm= 0;и приймати препарат Че = 84;пікс протягом ще 12&= nbsp;тижнів, заг= алом протягом 24 тижнів лікування (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»).
П&#= 1086;вторна спроба кинути палити з допомогою препарату Ч = 77;мпікс може бути вдалою для пацієнтів, які самі пра= 075;нуть кинути палити, але не змогли досягти цього під ча= 089; попередньоo= 1; терапії препаратом = 63;емпікс або повернулисn= 3; до паління після закінчення терапії.
Пацієнтам, які не можут= 100; переносити = 87;обічні реакції, що виникли внаслідок застосуванl= 5;я препарату Ч = 77;мпікс, можна знизити доз = 91; до 0,5 мг двічі на добу тимчасово або постійн = 86;.
Л&#= 1110;кування препаратамl= 0; для позбавленнn= 3; від тютюнов = 86;ї залежності буде більш успішним у пацієнтів, які самі прагнуть кинути палити та як= 080;м надаються додаткові консультацo= 0;ї та підтримк = 72;.
П&#= 1088;и застосуванl= 5;і лікарських засобів для = 087;озбавлення від тютюнової залежності ризик повернення до паління зростає у період одра = 79;у після закінчення терапії. Пацієнтам з високим ризиком рецидиву слід розгля = 85;ути доцільністn= 0; поступовогl= 6; зниження до = 79;и наприкінці терапії.
Пацієнт&#= 1080; із нирковою недостатніl= 9;тю. Пацієнтам із нирковою недостатніl= 9;тю від легкого (кліренс креатиніну > 50 мл/хв та ≤ 80 мл/хв) до помірного ступеня (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв та ≤ 50 мл/хв) змінювати д = 86;зу не потрібно.
П&#= 1072;цієнтам із нирковою недостатніl= 9;тю середнього ступеня, які не можуть переносити = 87;обічні ефекти преп = 72;рату, дозу препарату можна зменшити до 1 мг 1 раз на добу.
П&#= 1072;цієнтам із тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) рекомендовk= 2;на доза препарату Ч = 77;мпікс становить 1 мг 1 раз на добу. Перші 3 дні слід приймати по 0,5 мг 1 раз на добу, а потім збільшити дозу до 1 мг 1 &#= 1088;аз на добу.
К&#= 1083;інічний досвід лікування препаратом = 63;емпікс пацієнтів і = 79; термінальнl= 6;ю стадією ниркової недостатноl= 9;ті обмежений, тому застос = 91;вання препарату цій категорії пацієнтів н = 77; рекомендуєm= 0;ься.
Пацієнт&#= 1080; із печінковою недостатніl= 9;тю. Пацієнтам із печінковою недостатніl= 9;тю змінювати дозу препарату н = 77; потрібно.
Пацієнт&#= 1080; літнього віку. Па = 94;ієнтам літнього віку змінювати дозу препарату н = 77; потрібно. Оскільки існує вірогіднісm= 0;ь, що у пацієнт= 110;в цієї віково = 11; категорії функція нирок зниже = 85;а, при призначеннo= 0; препарату слід врахов = 91;вати нирковий статус пацієнта лі = 90;нього віку.
Діти. Чемпікс не рекомендуєm= 0;ься для застосуванl= 5;я дітям, оскільки його ефективнісm= 0;ь не була прод= 077;монстрован&= #1072; для цієї популяції (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).
Передозув&#=
1072;ння.
У клінічних дослідженнn= 3;х не було пові= 076;омлень про передоз = 91;вання.
У разі передозуваl= 5;ня необхідно проводити звичайну си = 84;птоматичну терапію.
Б&#= 1091;ло продемонстl= 8;овано, що варениклін виводиться шляхом діалізу у пацієнтів з термінальнl= 6;ю стадією нир = 82;ової недостатноl= 9;ті (див. розділ «&= #1060;армакологі= ;чні властивостo= 0;»), проте немає досвіду застосуванl= 5;я діалізу після передозуваl= 5;ня.
П
=
86;бічні
реакції.
Рез&= #1102;ме профілю безпеки. Припинення паління за допомогою лікарськогl= 6; засобу або без нього асоціюєтьсn= 3; з різними симптомами. Наприклад, п= 086;відомлялос&= #1103; про виникнення таких симпт = 86;мів, як дисфоричниl= 1; або пригнічениl= 1; стан, безсон= 085;я, дратівливіl= 9;ть, фрустрація або гнів, тривожністn= 0;, неможливісm= 0;ь зосередитиl= 9;я, збуджений стан, уповільненl= 5;я частоти сер = 94;евих скорочень, підвищений апетит або збільшення маси тіла у пацієнтів, які намагалися кинути палити. При розробці та аналізі дос = 83;іджень препарату Ч = 77;мпікс не проводил = 80; визначення того, які поб&#= 1110;чні реакції повR= 17;язані з лікування = 84; досліджуваl= 5;им препаратом, = 072; які – з припиненняl= 4; уживання нікотину. По= 073;ічні реакції спо = 89;терігалися у передреєс = 90;раційних дослідженнn= 3;х 2–3 стадії та 18 плацебо-ко= 085;трольовани&= #1093; передреєстl= 8;аційних та постмаркетl= 0;нгових дослідженнn= 3;х, що включали близько 5000 пацієнтів, які застосовувk= 2;ли варениклін.
П&#= 1072;цієнти, які приймал = 80; рекомендовk= 2;ну дозу препарату 1 = 84;г двічі на доб= 091; після періоду застосуванl= 5;я менших доз протягом першого тижня, найчастіше = 87;овідомляли про нудоту (28,6 = ;%). У більшості випадків ця побічна реакція виникала на початку лікування, м= 072;ла ступінь тяжкості ві = 76; легкого до помірного т = 72; рідко призв = 86;дила до припинення лікування.
Резюме
побічних
реакцій. Нижче
приведені
всі побічні
У кожній груп = 10; за частотою небажані ефекти представлеl= 5;о у порядку зниження ступеня їх серйозностo= 0;.
Інфекці&#=
1111;
та інвазії.
Д&#= 1091;же часто: назофарингo= 0;т.
Ч&#= 1072;сто: бронхіт, синусит.
Н&#= 1077;часто: грибкові інфекції, вірусні інфекції.
З боку
системи
крові та
лімфатичноo=
1; системи.
Р&#= 1110;дко: зниження кількості тромбоцитіk= 4;.
Метабол&#=
1110;зм
та
аліментарнo=
0; порушення.
Ч&#= 1072;сто: збільшення маси тіла, зниження апетиту, підвищення апетиту.
Н&#= 1077;часто: гіперглікеl= 4;ія.
Р&#= 1110;дко: цукровий діабет, полідипсія.
З боку
психіки.
Д&#= 1091;же часто: аномальні сновидіння, безсоння.
Н&#= 1077;часто: суїцидальнk= 7; мислення, агресивнісm= 0;ь, панічні реакції, патологічнk= 7; мислення, збуджений стан, зміни настрою, деп= 088;есія*, тривожністn= 0;*, галюцинаціo= 1;*, підвищення лібідо, зниження лібідо.
Р&#= 1110;дко: психоз, сомнамбуліk= 9;м, патологічнk= 2; поведінка, дисфорія, брадифреніn= 3;.
З боку
нервової
системи.
Д&#= 1091;же часто: головний біль.
Ч&#= 1072;сто: сонливість, запаморочеl= 5;ня, дисгевзія.
Н&#= 1077;часто: судоми, трем= 086;р, летаргія, гіпестезія.
Р&#= 1110;дко: інсульт, гіпертонус, дизартрія, порушення координаціo= 1;, гіпогевзія, порушення ц = 80;ркадного ритму сну.
Ч&#= 1072;стота невідома: тимчасова втрата свідомості.
З боку
органів зор
=
91;.
Н&#= 1077;часто: кон’юнктивo= 0;т, біль в очах.
Р&#= 1110;дко: скотома, змі= 085;а забарвленнn= 3; склери, мідріаз, фотофобія, м= 110;опія, підвищене сльозовидіl= 3;ення.
З боку
органів
слуху та
лабіринту.
Н&#= 1077;часто: дзвін у вухах.
З боку
серця.
Н&#= 1077;часто: інфаркт міокарда, сm= 0;енокардія, тахікардія, прискорене серцебиття, підвищення частоти серцевих ск = 86;рочень.
Р&#= 1110;дко: миготлива аритмія, депресія сегмента ST, зниження амплітуди зубця T на електрокарk= 6;іограмі.
З боку
судин.
Н&#= 1077;часто: підвищення артеріальнl= 6;го тиску, припл= 080;ви.
Респіра&#=
1090;орні,
торакальні
та
медіастинаl=
3;ьні
порушення.
Ч&#= 1072;сто: диспное, кашель.
Н&#= 1077;часто: запалення верхніх дихальних шляхів, нако= 087;ичення секрету в дихальних шляхах, дисф= 086;нія, алергічний риніт, подразненнn= 3; горла, закла= 076;еність навколоносl= 6;вих пазух, кашль= 086;вий синдром верхніх дихальних шляхів, рино= 088;ея.
Р&#= 1110;дко: біль у гортані, хропіння.
З боку шл=
унково-кишк
=
86;вого
тракту.
Д&#= 1091;же часто: нудота.
Ч&#= 1072;сто: гастроезофk= 2;геальна рефлюксна хвороба, блювання, запор, діарея, здуття живота, біль у животі, зубний біль, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.
Н&#= 1077;часто: наявність свіжої кров = 10; у калі, гастр&#= 1080;т, зміна ритму дефекації, відрижка, афтозний стоматит, бі= 083;ь у яснах.
Р&#= 1110;дко: блювання з кров’ю, аномальний кал, наліт на язику.
З боку
шкіри та
підшкірної
=
90;канини.
Ч&#= 1072;сто: висипання, свербіж.
Н&#= 1077;часто: еритема, акне, підвищене потовиділеl= 5;ня, нічне потовиділеl= 5;ня.
Р&#= 1110;дко: тяжкі шкірн = 10; реакції, включаючи синдром Сті = 74;енса-Джонсо&= #1085;а, мультиформl= 5;а еритема, ангіоневроm= 0;ичний набряк.
З боку
опорно-рухо
=
74;ого
апарату та
сполучної
тканини.
Ч&#= 1072;сто: артралгія, міалгія, біл= 100; у спині.
Н&#= 1077;часто: спазми м’язів, м’язово-ске = 83;етний біль у грудній клі = 90;ці.
Р&#= 1110;дко: ригідність суглобів, реберний хондрит.
З боку
нирок та
сечовидільl=
5;ої
системи.
Н&#= 1077;часто: полакіурія, ніктурія.
Р&#= 1110;дко: глюкозурія, поліурія.
З боку
репродуктиk=
4;ної
системи та
молочних
залоз.
Н&#= 1077;часто: менорагія.
Р&#= 1110;дко: вагінальні виділення, сексуальна дисфункція.
Загальн&#=
1110; порушення
та реакції у
місці
введення.
Ч&#= 1072;сто: біль у грудній клітці, стомлюваніl= 9;ть.
Н&#= 1077;часто: дискомфорт за груднино = 02;, грипоподібl= 5;е захворюванl= 5;я, пірексія, астенія, сла= 073;кість.
Р&#= 1110;дко: відчуття холоду, кіста.
Дослідж&#=
1077;ння.
Ч&#= 1072;сто: відхилення від норми результатіk= 4; функціоналn= 0;ної проби печінки.
Р&#= 1110;дко: аномальні результати дослідженнn= 3; сперми, збільшення рівня С-реактивно = 75;о білка, зниження рівня кальцію в крові.
* &#= 1063;астота оцінена відповідно до даних постреєстрk= 2;ційного обсерваційl= 5;ого когортного дослідженнn= 3;.
Пові&=
#1076;омлення
про
підозрюванo=
0; побічні
реакції.
Т
=
77;рмін
придатностo=
0;. 3 роки.
Умови
зберігання.
З&#= 1073;ерігати при температурo= 0; не вище 30 °С у недоступноl= 4;у для дітей місці.
Упаковк&#=
1072;.
11 &=
#1090;аблеток,
вкритих
плівковою
оболонкою, п=
086;
0,5 мг у
блістері та 14&=
nbsp;таблеток,
вкритих
плівковою
оболонкою, п=
086;
1,0 мг у
блістері; 1
блістер, що
містить 11
таблеток, та
1 блістер, що
містить 14 та=
073;леток,
у картонній
упаковці, що
розкладаєтn=
0;ся;
14 &= #1090;аблеток, вкритих плівковою оболонкою, п= 086; 1,0 мг у блістері; по 2&= nbsp;блістери у картонній упаковці, що розкладаєтn= 0;ся.
Категор&#= 1110;я відпуску. За рецептом.
Виробни&#= 1082;.
Р-&= #1060;арм Джермані ГмбХ/
R-Pharm G= ermany GmbH.
Місцезн&#=
1072;ходження
виробника т
=
72;
адреса місц =
03;
провадженнn=
3;
його
діяльності.
Г&#= 1077;нріх-Мак-Штl= 8;ассе 35, 89257 Іллертіссеl= 5;, Німеччина/
Heinrich-= Mack-Strasse 35, 89257 Illertissen, Germany.
аб=
086;⃰
Вирl=
6;бник.
=
Пфайзер
Менюфекчурl=
0;нг
Дойчленд
ГмбХ =
/
Pfizer Manufacturing<=
span
style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-l=
anguage:
AR-SA;mso-bidi-font-weight:bold'> Deutschland GmbH=
.
=
Місцезн&=
#1072;ходження
виробника т
=
72;
його адреса
місця
провадженнn=
3;
діяльності.
=
Бетрібштетm=
0;е
Фрайбург,
Мусвальдалn=
0;
1, 79090 Фрайбург,
Німеччина /
Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.