ІНСТ&= #1056;УКЦІЯ

для м= едичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ІРИН&= #1054;ТЕКАН АККОРД

(IRINOTECAN ACCORD)

Скла&= #1076;:=

діюч&= #1072; речовина: і= 088;инотекану гідрохлориk= 6;у тригідрат;=

1 мл конц&#= 1077;нтрату містить іри = 85;отекану гідрохлориk= 6;у тригідрату 20 &= #1084;г;

допо&= #1084;іжні речовини: с = 86;рбіт (Е 420), кислота м= 086;лочна, кислота хло = 88;истоводнев&#= 1072; розведена, н= 072;трію гідроксид, в= 086;да для ін’єкці = 81;.

<= /span>

Ліка&= #1088;ська форма. Конц= ентрат для приготу = 74;ання розчину для = 110;нфузій.

Осно&= #1074;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: б= 083;ідо-жовтий прозорий розчин. При дослідженнo= 0; за відповідниm= 3; умов візуальногl= 6; спостережеl= 5;ня, розчин повинен бут = 80; вільний від видимих механічних часток.

Фарм&= #1072;котерапевт= ;ична група. Анти= неопластичl= 5;і засоби. Код А&#= 1058;Х L01С Е02.

Фарм&= #1072;кологічні властивостo= 0;.

Фарм&= #1072;кодинаміка= ;.

Ірин&= #1086;текан є напівсинт = 77;тичним похідним ка = 84;птотецину. Це протипух = 83;инний препарат, як= 080;й діє як специ= 092;ічний інгібітор Д = 53;К-топоізоме&= #1088;ази І. Під дією ка&= #1088;боксилесте= ;рази у більшості = 090;канин препарат ме = 90;аболізуєть&#= 1089;я до сполуки SN-38, = 097;о є більш акти= 074;ною щодо очищен = 86;ї топоізомерk= 2;зи І та більш ци&#= 1090;отоксичною порівняно з = 110;ринотекано&= #1084; відносно кі = 83;ькох ліній пухли = 85;них клітин люди = 85;и та мишей. Пригн= ;ічення ДНК-топоізо = 84;ерази І іринотека = 85;ом або SN-38 призвоk= 6;ить до пошкодже = 85;ня одноланцюгl= 6;вої ДНК, що блоку&#= 1108; реплікаційl= 5;у вилку та чин= 080;ть цитотоксичl= 5;у дію. В = 89;тановлено, що така цито= 090;оксична активність = 79;алежна від часу та є &= #1089;пецифічною до S-фази кліт&= #1080;нного циклу.

Дове&= #1076;ено, що in vitro іринот&#= 1077;кан та SN-38 не розпі = 79;наються значною мір = 86;ю Р-глікопрот = 77;їном мультирезиl= 9;тентним білком та чи= 085;ять цитотоксичl= 5;у дію на кліти= 085;ні лінії, резис= 090;ентні до впливу до= 082;сорубіцину та вінбласт = 80;ну.

Тако&= #1078; іринотекан = 74; умовах in vivo має широк= 080;й спектр прот = 80;пухлинної активності = 87;роти моделей пух = 83;ин у мишей (аден&#= 1086;карцинома протоки під = 96;лункової залози Р03, аде= нокарциномk= 2; молочної за = 83;ози МА16/С, аденока= рциноми товстої киш = 82;и С38 та С51) та ксе= 085;отрансплан&= #1090;атів пухлин люди = 85;и (аденокарци = 85;ома товстої киш = 82;и Со-4, аденокар&= #1094;инома молочної за = 83;ози Мх‑1, аденока&#= 1088;циноми шлунка ST-15 та ST-16). = 030;ринотекан також є ефек= 090;ивним проти пухли = 85;, які ек&#= 1089;пресують мультирезиl= 9;тентний білок Р-глік= 086;протеїн (резистентн = 80;й до вінкрист = 80;ну та доксоруб= 10;цин при лейкемі= 11; Р 388).

Окрі&= #1084; протипухлиl= 5;ної активності = 87;репарату, найбільш зн = 72;чущим фармакологo= 0;чним ефектом іри = 85;отекану є пригнічен = 85;я активності = 72;цетилхолін&#= 1077;стерази.

Д = 72;ні клінічних д = 86;сліджень<= span style=3D'mso-bookmark:bookmark40'>

Комб&= #1110;нована терапія пер = 96;ої лінії метас = 90;атичної колоректалn= 0;ної карциноми<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>=

· У ком= бінованій терапії з фо= 083;інієвою кислотою (ФК) &= #1090;а 5-фторурацил= 086;м (5-ФУ).

Дослідk= 8;ення ІІІ фази бул= 086; проведено з = 091;частю 385 пацієнтів, я= ;кі раніше не от= 088;имували лікування у = 079;в’язку з колоректа = 83;ьним раком. Препа= 088;ат вводили кож = 85;і два тижні (ди&#= 1074;. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози») або 1= раз на тиждень. П&#= 1088;и введенні ко = 78;ні два тижні, в д&= #1077;нь 1, після засто&= #1089;ування іринотеканm= 1; в дозі 180 мг/м² площі по= 074;ерхні тіла, здійсн= ;ювали інфузію фол= 10;нієвої кислоти (200 мг/l= 4;² площі повер = 93;ні тіла протяг = 86;м двох годин) т&#= 1072; 5-фторурацил= 091; (400 мг/м² площі= поверхні тіла внутрі = 96;ньовенно болюсно з по= 076;альшою 22-годинною вн&= #1091;трішньовен= ;ною інфузією). У д&= #1077;нь 2 фолінієву к&#= 1080;слоту та 5-фторурац&#= 1080;л вводили так = 86;ю ж дозою та в т&= #1072;кому ж режимі. При вk= 4;еденні 1 раз на тижде&= #1085;ь протягом 6 ти&#= 1078;нів після інфуз= 10;ї іринотеканm= 1; в дозі 80 мг/м² п&= #1083;ощі поверхні ті = 83;а інфузійно в = 74;одили фолінієву к = 80;слоту (500 мг/м² площі= поверхні тіла протяг = 86;м двох годин) т&#= 1072; 5-фторурацил (2= 300 мг/м² площі повер = 93;ні тіла протяг = 86;м 24 годин).

У дослі = 76;женні результатіk= 4; комбінован&#= 1086;ї терапії зі з= 072;стосування&= #1084; двох описан = 80;х вище режимі = 74; лікування ефективнісm= 0;ь іринотеканm= 1; оцінювали у 198 пацієнтів= .

Т = 72;блиця 1

	Режи= ;ми комбінован= 086;ї терапії (n =3D 19= 8)<= /o:p>	Введ= ;ення 1 раз на тижде= ;нь<= /o:p> (n =3D 50= )<= /o:p>	Введ= ;ення 1 раз на два m= 0;ижні (n =3D 148)
Ірин= ;отекан + 5‑ФУ/ФК	5-ФУ/Ф= 050;<= /o:p>	Ірин= ;отекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/Ф= 050;<= /o:p>	Ірин= ;отекан + 5‑ФУ/ФК	5-ФУ/Ф= 050;<= /o:p>

Частота віk= 6;повіді (%)<= /o:p>	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*

Значення р<= /o:p>	p < 0,001<= /o:p>	p =3D 0,045	p =3D 0,005
Медіана до = 87;рогресуван&#= 1085;я (місяців)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7

Значення р<= /o:p>	p < 0,001<= /o:p>	NS	p =3D 0,001
Медіана трl= 0;валості відповіді (м&= #1110;сяців)<= /o:p>	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5

Значення р<= /o:p>	NS	p =3D 0,043	NS
Медіана трl= 0;валості відповіді т&#= 1072; стабі&= #1083;ізації (місяців)<= /o:p>	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6


Значення р<= /o:p>	p < 0,001<= /o:p>	NS	p =3D 0,003
Медіана неk= 7;фективност= 110; лікування (м&= #1110;сяців)<= /o:p>	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0


Значення р<= /o:p>	p =3D 0,0014	NS	p < 0,001<= /o:p>
Медіана виk= 8;ивання (місяців)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0

Значення р<= /o:p>	p =3D 0,028	NS	p =3D 0,041

NS — незна&= #1095;ущий;

* — відпо&#= 1074;ідно до протокол = 91; популяційн&= #1086;го аналізу.

При вве = 76;енні 1 раз на тижде&= #1085;ь частота роз = 74;итку діареї тяжк = 86;го ступеня ста = 85;овила 44,4 % у пацієнті = 74;, які отримув = 72;ли іринотекан = 79; 5ФУ/ФК, та 25,6 % ‒ у паціє&#= 1085;тів, які отримув = 72;ли лише 5‑ФУ/ФК. Ч= астота розвитку не = 81;тропенії тяжкого сту = 87;еня (кількість н= 077;йтрофілів < 500 клітин/мм³) = 89;тановила 5,8 % у пацієнтіk= 4;, які отримували = 10;ринотекан з 5ФУ/ФК, та 2,4 % у п= ;ацієнтів, які отримув = 72;ли лише 5-ФУ/ФК. Кр= ;ім того, медіан= 072; до істотног = 86; погіршення стану здоро = 74;’я у групі комб= 110;нованих режимів зі з= 072;стосування&= #1084; іринотеканm= 1; була значно біль = 96;ою, ніж у групі л&#= 1110;кування лише 5-ФУ/ФК (р =3D 0= ,046).

Якіс&= #1090;ь життя у цьом= 091; дослідженнo= 0; ІІІ фази оцінюв = 72;ли за допомого= 02; опитувальн&= #1080;ка EORTC QLQ-C30. Істотне п= 086;гіршення стану здоро = 74;’я пацієнтів у = 075;рупі застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; стабільно відбувалосn= 0; пізніше. Поступові з = 84;іни показника Г = 83;обального стану здоро = 74;’я/якості життя у груп= 110; комбінованl= 6;ї терапії зі з= 072;стосування&= #1084; іринотеканm= 1; були трохи кращи = 84;и (хоча не знач&#= 1091;що), що свідчить = 087;ро можливість = 77;фективного лікування і = 88;инотеканом у складі ком= 073;інованої терапії без = 087;огіршення якості житт= 03;.=

· У ком= бінованій терапії з бе= 074;ацизумабом.=

Оцінку = 79;астосуванн&#= 1103; бевацизумаk= 3;у в комбінаці= 11; з іринотеканl= 6;м/5-ФУ/ФК як терапії п= 077;ршої лінії метас = 90;атичної карциноми т = 86;встої або прямої к= 080;шки було провед = 77;но у рандомізо = 74;аному подвійному = 89;ліпому клінічному = 76;ослідженні фази ІІІ з ак&#= 1090;ивним контролем (д= 086;слідження AVF2107g). Додавання = бевацизумаk= 3;у до комбінац= 10;ї іринотекан/5-&#= 1060;У/ФК забезпечилl= 6; статистичн&#= 1086; значуще під = 74;ищення загальної в = 80;живаності. Клінічна ко = 88;исть, яку оцінюва = 83;и за показник = 86;м загальної в = 80;живаності, була очевид = 85;ою у всіх попер= 077;дньо визначених = 87;ідгрупах пацієнтів, у &#= 1090;ому числі і в гру&#= 1087;ах, обраних за в= 110;ком, статтю, стан= 086;м здоров’я, ло= 082;алізацією первинної п = 91;хлини, кількістю у = 88;ажених органів та т= 088;ивалістю метастатичl= 5;ого процесу. Рез= 091;льтати оцінки ефек = 90;ивності у досліджен = 85;і AVF2107g наведено у &= #1090;аблиці 2.

Таблиця 2

Г= 088;упа 1<= /o:p>

Ірин= ;отекан/5-ФУ/ФК + плацебо

Груп= ;а 2<= /o:p>

Ірин= ;отекан/5-ФУ/ФК + бевацизума&= #1073;^а

Кількість l= 7;ацієнтів<= /o:p>

411<= /o:p>

402<= /o:p>

Загальна вl= 0;живаність<= /o:p>

- Медіана тр= 080;валості (місяців)

15,6<= /o:p>

20,3<= /o:p>

- 95 % ДІ

14,29–16,99

18,46–24,18

- Коефіцієн = 90; ризику ^б

0,660<= /o:p>

- Значення р<= /o:p>

0,00004<= /o:p>

Виживання k= 3;ез прогресува= 085;ня<= /o:p>

- Медіана тр= 080;валості (місяців)

6,2<= /o:p>

10,6<= /o:p>

- Коефіцієн = 90; ризику ^б

0,54<= /o:p>

- Значення р<= /o:p>

< 0,0001<= /o:p>

Загальна чk= 2;стота відповіді<= /o:p>

- Частота (%)<= /o:p>

34,8<= /o:p>

44,8<= /o:p>

- 95 % ДІ

30,2–39,6

39,9–49,8

- Значення р<= /o:p>

0,0036<= /o:p>

Тривалість= ; збереження відповіді<= /o:p>

- Медіана тр= 080;валості (місяців)

7,1<= /o:p>

10,4<= /o:p>

- 25 ‒75 процентl= 0;ль (місяців)

4,7‒11,8

6,7‒15,0

^а — 5 мг/кг кожн&#= 1110; два тижні;

^б — &#= 1087;орівняно з контрольн = 86;ю групою;

ДІ – довірчий інтервал.

· У = 088;ежимі комбінованl= 6;ї терапії з це= 090;уксимабом.= =

Рандомo= 0;зоване дослідженнn= 3; EMR 62 202-013 з участю 599 п&#= 1072;цієнтів із метастат = 80;чним колоректалn= 0;ним раком, які ра&#= 1085;іше не отримува = 83;и лікування, б= 091;ло проведене з = 084;етою порівняння = 82;омбінації цетуксимабm= 1; та іринотеканm= 1; з або без дода= 074;ання інфузій 5-ФУ/Ф&= #1050; (599 пацієнтів). = 59; групі пацієнтів, о= 094;інюваних за станом ге= 085;а KRAS, пацієнти з = 87;ухлинами, що характер = 80;зувалися диким типом = 094;ього гена, станов= 080;ли 64 %. Показники k= 7;фективност= 110;, отримані у ц= 100;ому дослідженнo= 0;, наведено у таблиці 3.

Таблиця 3

Змінні/ статистичн= ;і дані	З= 072;гальна кількість п&#= 1072;цієнтів<= /o:p>	Г= 088;упа пацієнтів з &= #1075;еном KRAS дикого тип = 91; <= /o:p>
Ц= 077;туксимаб + іринотекан = + 5‑ФУ/ФК<= /o:p> (n =3D 599)	Іринотекан= ; + 5‑ФУ/ФК<= /o:p> (n =3D 559)<= /o:p>	Цету= ;ксимаб + ірино= 090;екан + 5‑ФУ/ФК (n =3D 17= 2)<= /o:p>	Іринотекан= ; + 5‑ФУ/ФК<= /o:p> (n =3D 17= 6)<= /o:p>
Частот= 072; об’єктивно= 111; відповіді (п&= #1072;цієнти з повною або = частковою відповіддю)<= /o:p>
- % (95 % ДІ)	46,9 (42,9; 51,0)<= /o:p>	38,7 (34,8; 42,8)<= /o:p>	59,3 (51,6; 66,7)<= /o:p>	43,2 (35,8; 50,9)<= /o:p>
- Значення р<= /o:p>	0,0038	0,0025
Час= виживання без прогрес&#= 1091;вання захворюван= 085;я<= /o:p>
- Коефіцієн = 90; ризиків (95 % ДI)<= /o:p>	0,85 (0,726; 0,998)<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>	0,68 (0,501; 0,934)<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>
- Значення р<= /o:p>	0,0479	0,0167

· У ком= бінованій терапії з ка= 087;ецитабіном.=

Резульm= 0;ати рандомізовk= 2;ного контрольовk= 2;ного дослідженнn= 3; ІІІ фази (CAIRO) підтв= 077;рджують доцільністn= 0; застосуван&#= 1085;я капецитабіl= 5;у в початкові = 81; дозі 1000 мг/м² площі= поверхні тіла (протяг= 086;м кожних двох = 090;ижнів із трьох) у ко&= #1084;бінації з іринотека = 85;ом як терапії п= 077;ршої лінії для лі= 082;ування пацієнтів з = 084;етастатичн&= #1080;м колоректалn= 0;ним раком. 820 паціє= ;нтів було рандом= 10;зовано у групи посл= 110;довного лікування (n =3D 410)= або комбінованl= 6;ї терапії (n =3D 410). Пl= 6;слідовне лікування с = 82;ладалося з терапії пе= 088;шої лінії (капец= 080;табін у дозуванні 125= 0 мг/м²площі повеl= 8;хні тіла 2 рази на = добу протягом 14 дн&= #1110;в), терапії дру = 75;ої лінії (ірино= 090;екан 350 мг/м² площі = поверхні тіла у день 1) т= ;а комбінованl= 6;ї терапії тре = 90;ьої лінії (капец= 080;табін 1000 мг/м² площі= поверхні тіла 2 рази на = добу протягом 14 дн&= #1110;в та оксаліпл = 72;тин 130 мг/м² площі = поверхні тіла у день 1). i= 0;омбінована терапія скл = 72;далася з терапії пе= 088;шої лінії (капец= 080;табін у дозуванні 100= 0 мг/м² площі повер = 93;ні тіла 2 рази на = добу протягом 14 дн&= #1110;в) у поєднанні = 079; іринотеканl= 6;м (250 мг/м² площі= поверхні тіла у день 1) (XELIR= I) та терапії дру = 75;ої лінії (капец= 080;табін 1000 мг/м² площі= поверхні тіла 2 рази на = добу протягом 14 дн&= #1110;в та оксаліпл = 72;тин 130 мг/м² площі = поверхні тіла у день 1). i= 9;сі цикли лікув = 72;ння проводили з = 110;нтервалом у три тижні. П&= #1110;д час терапії = 087;ершої лінії медіа = 85;а виживання б = 77;з прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я у групі паці= 108;нтів, які почали о= 090;римувати лікування, с= 090;ановила 5,8 місяця (95 % ДІ: 5,1= 211;6,2 місяця) у вип&#= 1072;дку застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у як монотера = 87;ії та 7,8 місяця (95 % Д= І: 7,0–8,3 місяця) дл= 103; XELIRI (р =3D 0,0002).

Резу&= #1083;ьтати проміжного = 72;налізу багатоцентl= 8;ового рандомізовk= 2;ного контрольовk= 2;ного дослідженнn= 3; фази ІІ (AIO KRK 0604) підтве= 088;джують доцільністn= 0; застосуван&#= 1085;я капецитабіl= 5;у в початкові = 81; дозі 800 мг/м² площі = поверхні тіла (протяг= 086;м кожних двох = 090;ижнів із трьох) у ко&= #1084;бінації з іринотека = 85;ом та бевацизу = 84;абом як терапії п= 077;ршої лінії для лі= 082;ування пацієнтів з = 084;етастатичн&= #1080;м колоректалn= 0;ним раком. 115 паціє= ;нтів було рандом= 10;зовано для лікуван = 85;я комбінацієn= 2; капецитабі&#= 1085;у й іринотека = 85;у (XELIRI) та бевациз&#= 1091;мабом: капецитабіl= 5; (800 мг/м² площі = 87;оверхні тіла 2 рази на = добу протягом дв = 86;х тижнів із по= 076;альшою 7-денною пере&#= 1088;вою), іринотекан (200= мг/м² площі повер = 93;ні тіла у вигля= 076;і інфузії три = 74;алістю 30 хвилин у 1-й д = 77;нь кожного цик = 83;у тривалістю = 90;ри тижні) та бев&#= 1072;цизумаб (7,5 мг/кг у вигл= 03;ді інфузії три = 74;алістю 30‒90 хвилин у 1-й &#= 1076;ень кожного цик = 83;у тривалістю = 90;ри тижні). Загал&#= 1086;м 118 пацієнтів б= уло рандомізовk= 2;но у групу ліку= 074;ання капецитабіl= 5;ом у комбінаці= 11; з оксаліплатl= 0;ном та бевацизу = 84;абом: капецитабіl= 5; (1000 мг/м² площі = 87;оверхні тіла 2 рази на = добу протягом дв = 86;х тижнів із по= 076;альшою 7-денною пере&#= 1088;вою), оксаліплатl= 0;н (130 мг/м² площі= поверхні тіла у вигля= 076;і 2-годинної ін&#= 1092;узії у 1-й день кожн= ого циклу трива = 83;істю три тижні) та &= #1073;евацизумаб (7,5 мг/кг у вигл= 03;ді інфузії три = 74;алістю 30-90 хвилин у 1‑й &#= 1076;ень кожного цик = 83;у тривалістю = 90;ри тижні). Вижив&#= 1072;ння без прогрес = 91;вання захворюванl= 5;я через 6 місяц&#= 1110;в у групі паці= 108;нтів, які почали о= 090;римувати лікування, с= 090;ановило 80 % у групі лікm= 1;вання XELIRI та бевациз = 91;мабом та 74 % – у групі = 083;ікування XELOX та бевацизm= 1;мабом. Загальна ча = 89;тота відповіді (п= 086;вна та часткова = 074;ідповідь) становила 45 % у= ; групі лікування XELOX o= 0; бевацизума&#= 1073; та 47 % – у групі = 083;ікування XELIRI і бевацизу = 84;аб.=

· Моно&= #1090;ерапія як терапія д= 088;угої лінії метас = 90;атичної колоректалn= 0;ної карциноми.=

Були пр = 86;ведені клінічні до = 89;лідження ІІ/ІІІ фази і&#= 1079; включенням = 87;онад 980 пацієнтів з= метастатич = 85;им колоректалn= 0;ним раком та вик= 086;ристанням схеми дозув = 72;ння 1 раз на три ти= жні, у яких попер= 077;дній курс лікува = 85;ня 5-ФУ виявився &= #1085;еефективни= ;м. Ефективнісm= 0;ь іринотеканm= 1; оцінювали у 765 пацієнтів= , які на момент вк= 083;ючення у досліджен = 85;я мали докуме = 85;тально підтверджеl= 5;е прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я при застосу = 74;анні 5-ФУ.

Т = 72;блиця 4

	ІІІ m= 2;аза<= /o:p>
Ірин= ;отекан порівняно з &= #1087;ідтримуючи= ;м лікуванням<= /o:p>	Ірин= ;отекан порівняно з 5= -ФУ<= /o:p>
Ірин= ;отекан<= /o:p> (n =3D 183)	Підт= ;римуюче лікування<= /o:p> (n =3D 90)	Знач= ;ення р<= /o:p>	Ірин= ;оте-кан<= /o:p> (n =3D 127)	5-ФУ<= /o:p> (n =3D 129)	Знач= ;ення р<= /o:p>
Виживання k= 3;ез прогресува= 085;ня захворюван= 085;я через 6 місяц= ів (%)<= /o:p>	НЗ<= /o:p>	НЗ<= /o:p>		33,5*	26,7	p =3D 0,03
Виживання m= 5;ерез 12 місяців (%)	36,2*	13,8	p =3D 0,0001	44,8*	32,4	p =3D 0,0351<= /o:p>
Медіана виk= 8;ивання (місяців)	9,2*	6,5	p =3D 0,0001	10,8*	8,5	p =3D 0,0351<= /o:p>

НЗ – не з&#= 1072;стосовне;

* – стати&#= 1089;тично значуща різ = 85;иця.

У дослі = 76;женнях ІІ фази, пров&#= 1077;дених з участю 455 пац= ;ієнтів із використ = 72;нням схеми дозув = 72;ння 1 раз на три ти= жні виживання б = 77;з прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я через 6 місяц&#= 1110;в становило 30 %, k= 2; медіана виживання с = 90;ановила 9 місяців. Мед&= #1110;ана до прогресу = 74;ання захворюванl= 5;я становила 18 т&= #1080;жнів.

Тако&= #1078; були провед = 77;ні дослідженнn= 3; ІІ фази без пор= 110;вняння з участю 304 пац= ;ієнтів, яким вводил = 80; іринотекан у дозі 125 мг/м²= площі поверхні ті = 83;а у вигляді вн= 091;трішньовен&= #1085;их інфузій три = 74;алістю 90 хвилин щоти&= #1078;ня протягом 4 ти&#= 1078;нів з подальшим = 087;еріодом відпочинку = 90;ривалістю 2 тижні. У цих д= ;ослідження = 93; медіана пер= 10;оду до прогресу = 74;ання захворюванl= 5;я становила 17 т&= #1080;жнів, а медіана ви= 078;ивання становила 10 м&= #1110;сяців. Профіль без = 87;ечності, що спостері = 75;ався у 193 пацієнтів= , яким проводили л= 10;кування за щотижнев = 86;ю схемою у поч= 072;тковій дозі 125 мг/м²п= лощі поверхні ті = 83;а, був подібни = 84; до показників, = 086;триманих у досліджен = 85;ях схеми введе = 85;ня іринотеканm= 1; 1 раз на три ти&#= 1078;ні. Медіана пер= 10;оду до розвитку = 087;ершого епізоду рід = 82;их випорожненn= 0; становила 11 днів.

· У ком= бінованій терапії з це= 090;уксимабом після неефе = 82;тивності цитотоксичl= 5;ої терапії зі з= 072;стосування&= #1084; іринотеканm= 1;.

Ефектиk= 4;ність застосуванl= 5;я комбінації = 94;етуксимабу та іринотек = 72;ну досліджуваl= 3;и у двох кліні= 095;них дослідженнn= 3;х. Загалом ком = 73;іновану терапію отр = 80;мали 356 пацієнтів і= з метастатичl= 5;им колоректалn= 0;ним раком, що екс&#= 1087;ресував рецептори д = 86; епідермаль&= #1085;ого фактора рос = 90;у: пацієнти, дл= 103; яких цитото = 82;сична терапія зі з= 072;стосування&= #1084; іринотеканm= 1; виявилася неефективнl= 6;ю. Мінімальниl= 1; індекс стану здоро = 74;’я за Карновсь = 82;им становив 60 ба&= #1083;ів, але у більшо= 089;ті пацієнтів – = 805; 80 балів.

У рандо = 84;ізованому дослідженнo= 0; EMR 62 202-007 порівнюва&= #1083;и використанl= 5;я комбінованl= 6;ї терапії цет = 91;ксимабом та іринотек = 72;ном (218 пацієнтів) o= 0;з монотерапіn= 8;ю цетуксимабl= 6;м (111 пацієнтів).

У відкр = 80;тому дослідженнo= 0; IMCL CP02-9923 з однією гр= упою лікування д = 86;сліджували комбінованm= 1; терапію (138 пацієнтів).

Резульm= 0;ати оцінки ефек = 90;ивності, отримані у ц= 080;х дослідженнn= 3;х, наведені у т= 072;блиці 5.

Таблиця 5

Досл= ;ідження<= /o:p>	N	Част= ;ота об’єктивно= 111; відповіді<= /o:p>	Част= ;ота контролю хв&#= 1086;роби<= /o:p>	Вижи= ;вання без прогрес&#= 1091;вання захворюван= 085;я, місяці	Трив= ;алість загальної в&#= 1080;живаності, місяці
n (%)	95 % ДІ<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>	n (%)	95 % ДІ<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>	Меді= ;ана<= /o:p>	95 % ДІ<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>	Меді= ;ана<= /o:p>	95 % ДІ<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'><= /o:p>
Цетукс= 080;маб + іринотекан<= /span><= /o:p>
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCLCP02-9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Цетукс= 080;маб<= /o:p>
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7; 18,1	36 (32,4)	23,9; 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

^{1 – частота ко=
;нтролю
хвороби (пац=
110;єнти
з повною від=
087;овіддю,
частковою в=
10;дповіддю
або стабіль
=
85;им
перебігом з
=
72;хворювання
протягом що
=
85;айменше
6 місяців);}

^{2 – частота об=
;’єктивної
відповіді (п=
072;цієнти
з повною або &#=
1095;астковою
відповіддю).}

За по= казниками частоти об’= 08;ктивної відповіді, ч= 072;стоти контролю хв = 86;роби та виживанн= 03; без прогресуваl= 5;ня комбінація = 94;етуксимабу та іринотек = 72;ну є більш ефек= 090;ивною, ніж монотер = 72;пія цетуксимабl= 6;м. У рандомізо = 74;аному дослідженнo= 0; не було продем = 86;нстровано впливу на за= 075;альну виживаністn= 0; (коефіцієнт ризиків 0,91; р =3D 0,48).<= /span>

· Паці&= #1108;нти зі зниженою = 072;ктивністю UGT1A1.

Уридинk= 6;ифосфат-глю&#= 1082;уронілтран= сфераза 1А1 (UGT1A1) бере учас= ;ть у метаболіч = 85;ій інактиваціo= 1; SN-38, активного м = 77;таболіту іринотеканm= 1;, з утворенням = 85;еактивного SN‑38‑глюкурон&= #1110;ду (SN-38G). Ген UGT1A1 харак&= #1090;еризується високим пол= 10;морфізмом, що забезпеч = 91;є наявність р= 10;зних варіантів і = 85;тенсивност&#= 1110; метаболізмm= 1; у групі. Перши= 081; особливий в = 72;ріант гена UGT1A1 місти = 90;ь поліморфну = 76;ілянку в ділянці пр= 086;мотора, цей варіант = 085;осить назву UGT1A1*28. Таки= й варіант, а та&#= 1082;ож інші спадко = 74;і порушення е = 82;спресії UGT1A1 (синдром Жи= 083;ьбера або синдром = 050;риглера-Най= яра) асоційованo= 0; зі зниженою ак = 90;ивністю цього ферме = 85;та. Результати = 84;етааналізу свідчать, що &#= 1087;ацієнти зі синдромо = 84; Криглера-На= йяра (тип 1 та 2) або г= 086;мозиготи за алелем UGT1A1*28 (с= ;индром Жильбера) вх= 086;дять до групи під= 074;ищеного ризику вини = 82;нення гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; (III та IV ступенів)= після введення се = 88;едніх або високих = 076;оз іринотеканm= 1; (> 150 мг/м²). Взаєм= ;озв’язок між генотип = 86;м UGT1A1 та виникне = 85;ням діареї внас = 83;ідок дії іриноте = 82;ану не встановл = 77;но.

Пацієнm= 0;ам, які є відоми= 084;и гомозиготаl= 4;и за алелем UGT1A1*28, с= ;лід застосовувk= 2;ти звичайну по = 95;аткову дозу іринот = 77;кану. Водночас за = 090;акими пацієнтами = 87;отрібно спостерігаm= 0;и щодо прояві = 74; гематологі&= #1095;ної токсичностo= 0;. Для пацієнтів, у &#= 1103;ких під час попе= 088;едніх курсів ліку = 74;ання вже виникал = 80; прояви гематологіm= 5;ної токсичностo= 0;, слід розглянути = 84;ожливість зниження по = 95;аткової дози іринот = 77;кану. Точний обся = 75; зниження початкової = 76;ози у цій групі п&#= 1072;цієнтів не встановл= 02;вали. Будь-які под= 072;льші зміни дозув = 72;ння слід провод = 80;ти, виходячи з т= 086;го, як пацієнт п= 077;реносить лікування (д= 080;в. розділи «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я» та «Спосіб з= 072;стосування та дози»).

Дотепеl= 8; недостатнь&#= 1086; клінічних д = 72;них для висновк = 91; щодо доцільностo= 0; генотипува&#= 1085;ня пацієнтів з = 72; алелями UGT1A1.

Фарм&= #1072;кокінетика= ;.

Абсо&= #1088;бція

На ет= апі завершення = 10;нфузії рекомендовk= 2;ною дозою 350 мг/м² = середня максимальнk= 2; концентрац&#= 1110;я в плазмі кро= 074;і іринотеканm= 1; та SN-38 становила 7,7 &= #1084;кг/мл та 56 нг/мл відп= ;овідно, а середні зн= 072;чення площі під фа= 088;макокінети&= #1095;ною кривою «кон = 94;ентрація-ча&= #1089;» (AUC) становили 34 &#= 1084;кг*год/мл та 351 мкг*год/мl= 3; відповідно. Для SN-38 зазвичk= 2;й характерні = 74;иражені індивідуалn= 0;ні зміни фарма = 82;окінетични&#= 1093; характерисm= 0;ик.

Розп&= #1086;діл=

У дос= лідженні І фази з учас&#= 1090;ю 60 пацієнтів, я= кі отримували = 10;ринотекан у дозах від 100 k= 6;о 750 мг/м² площі = поверхні тіла у вигля= 076;і 30-хвилинної в&= #1085;утрішньове= ;нної інфузії кож = 85;і три тижні, об&#= 8217;єм розподілу у = 089;таціонарно&= #1084;у стані (Vss) станl= 6;вив 157 л/м² площі п= оверхні тіла.

Зв’язуk= 4;ання з білками пл= 072;зми крові in vitro ста&#= 1085;овило приблизно 65 % д= ;ля іринотеканm= 1; та приблизно 95 % д= ;ля SN-38.

Мета&= #1073;олізм

Дослідk= 8;ення балансу мас = 80; та метаболізмm= 1; зі застосуванl= 5;ям іринотеканm= 1;, міченого ізотопом ¹⁴i= 7;, продемонст&= #1088;ували, що понад 50 % ввk= 7;деної внутрішньоk= 4;енно дози іринот = 77;кану виводиться = 91; незміненом&= #1091; вигляді, при= 095;ому 33 % дози виводи= ;ться з калом (пере&#= 1074;ажно за допомого= 02; жовчі) та 22 % ‒ зі сече= 02;.

Кожен і = 79; двох наступних ш = 83;яхів метаболізмm= 1; забезпечує перетворенl= 5;я мінімум 12 % доз= ;и:

· &n= bsp; гідр&= #1086;ліз під дією кар= 073;оксилестер&= #1072;зи з утворення = 84; активного метаболіту SN-3= 8, що виводиться = 79; організму переважно з = 72; рахунок глюкуронізk= 2;ції з подальшим = 074;иведенням глюкуроновl= 6;го кон’юганту = 79;а допомогою п = 77;чінки та нирок (мен&#= 1096;е 0,5 % дози іриноm= 0;екану). Вважається, = 097;о SN-38-глюкуронід= ; у подальшому = 79;азнає гідролізу в = 082;ишечнику;

· &n= bsp; окис&= #1085;ення за допомого= 02; цитохромів P450 3A призводит= 00; до розриву зов = 85;ішнього піперидиноk= 4;ого кільця з утв= 086;ренням похідного а = 84;інопентано&#= 1074;ої кислоти та п= 086;хідного первинного = 72;міну (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лік= 072;рськими засобами та = 110;нші види взаємо = 76;ій»).

Незмінk= 7;ний іринотекан = 89;тановить основну фра = 82;цію препарату у = 087;лазмі крові, далі – &= #1091; порядку зни = 78;ення кількості: п= 086;хідне амінопентаl= 5;ової кислоти, SN-38-гл= 02;куронід та SN-38. = 51;ише SN‑38 проявляє з= ;начущу цитотоксичl= 5;у активність.

Виве&= #1076;ення=

У дослі = 76;женні І фази з учас&#= 1090;ю 60 пацієнтів, я= кі отримували = 10;ринотекан у дозах від 100 k= 6;о 750 мг/м² площі = поверхні тіла у вигля= 076;і 30-хвилинної в&= #1085;утрішньове= ;нної інфузії кож = 85;і три тижні, ір&#= 1080;нотекан виявляв дво = 92;азний або трифазн = 80;й профіль вив = 77;дення. Середній кл= 10;ренс іринотеканm= 1; з плазми кров= 10; становив 15 л/год/м². Сер= едній період напі = 74;виведення з плазми кро= 074;і І фази трифа= 079;ної моделі стан = 86;вив 12 хвилин, ІІ фа= ;зи – 2,5 години, а к= 10;нцевий період напі = 74;виведення – 14,2 години. SN-38 пl= 6;казав двофазний п = 88;офіль елімінації = 79;і середнім те = 88;міном напіввиведk= 7;ння 13,8 години.

У паціє = 85;тів з рівнем біл= 110;рубіну вище верхнь = 86;ї межі норми у 1,= 5–3 рази клірен = 89; іринотекан&= #1091; знижується = 85;а 40 %. У пацієнтіk= 4; цієї групи введе = 85;ня 200 мг/м² площі = поверхні тіла іринот = 77;кану призводить = 76;о такої ж експ= 086;зиції препарату у = 087;лазмі крові, як і пр&= #1080; введенні 350 мг= /м² площі повер = 93;ні тіла іринот = 77;кану пацієнтам з = 085;ормальними показникамl= 0; функції печінки.

Ліні&= #1081;ність/неліl= 5;ійність=

Аналіз = 87;опуляційно&#= 1111; фармакокінk= 7;тики іринотеканm= 1; був проведений = 91; вибірці 148 пацієнтів з= метастатич = 85;им колоректалn= 0;ним раком, які за&#= 1089;тосовували іринотекан = 91; різних дозах та за р&#= 1110;зними схемами доз = 91;вання у досліджен = 85;ях ІІ фази. Фарм&#= 1072;кокінетичн= і параметри, в= 089;тановлені за допомого= 02; трикамерно&= #1111; моделі, були &#= 1087;одібними до параметр= 10;в, отриманих п= 10;д час дослідж = 77;нь І фази. Резул&#= 1100;тати всіх дослід = 78;ень свідчать, що &#= 1077;кспозиція іринотеканm= 1; (СРТ-11) та SN-38 зростає = 87;ропорційно до дози СРТ-11. j= 0;армакокіне= 090;ика цих сполук н= 077; залежить ві = 76; кількості попередніх = 94;иклів лікування т = 72; схеми дозування.

Фарм&= #1072;кокінетичн= ;і/фармакоди= 085;амічні відносини<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>

Інтенсl= 0;вність найбільш ви = 88;ажених токсичних е = 92;ектів іринотеканm= 1; (наприклад, лейконейтрl= 6;пенія та діарея) по&#= 1074;’язана із впливом (AUC) = 87;очаткового лікарськогl= 6; засобу та його мета= 073;оліту SN-38. Істотний в = 79;аємозв’язо&#= 1082; спостерігаk= 4;ся між гематол = 86;гічною токсичністn= 2; (зменшення кількості л = 77;йкоцитів і нейтрофіл= 10;в до мінімуму) &#= 1072;бо інтенсивніl= 9;тю діареї й вел= 080;чинами AUC іринотекан&= #1091; та його мета= 073;оліту SN-38 при монотеl= 8;апії.

Докл&= #1110;нічні дані щодо бе= 079;пеки=

Доведеl= 5;о, що іринотек = 72;н та SN-38 проявляn= 2;ть мутагенну а = 82;тивніть в умовах in vitro н&= #1072; клітинах CHO у т= ;есті на хромосом = 85;у аберацію, а т&#= 1072;кож в умовах in vivo н&#= 1072; мишах у тест= 110; на мікрояде = 88;ність.

Однак у = 090;есті Еймса було п= 086;казано, що вони позб= 072;влені будь-якого м= 091;тагенного потенціалу.

У щурів, &#= 1103;ким вводили 1 раз &= #1085;а тиждень про = 90;ягом 13 тижнів макс&= #1080;мальну дозу 150 мг/м² (щ= ;о менше полов = 80;ни рекомендовk= 2;ної дози людини), &= #1095;ерез 91 тиждень піс&= #1083;я закінчення = 83;ікування не було пові= 076;омлено про пухлини, &#= 1087;ов’язані з лікування = 84;.

Дослідk= 8;ення токсичностo= 0; при одноразовоl= 4;у та багатора = 79;овому введенні до = 79;и іринотеканm= 1; були проведені н = 72; мишах, щурах та соб= 072;ках. Основними т = 86;ксичними явищами бул = 80; порушення з боку систе= 084;и кровотвореl= 5;ня та лімфатич = 85;ої системи. У со&#= 1073;ак повідомлялl= 0; про відкладену = 76;іарею, пов’язану з = 072;трофією та фокальни = 84; некрозом слизової об = 86;лонки кишечнику. С= 087;остерігала&= #1089;я також алопе = 94;ія. Т= 03;жкість цих ефектів = 073;ула залежною ві = 76; дози та оборотна.

Репр&= #1086;дуктивні функції

Іринотk= 7;кан виявляв тер = 72;тогенний ефект у щурі= 074; та кроликів = 091; дозах, менши= 093; від терапев = 90;ичної дози людини. &#= 1059; щурів із зов= 085;ішніми відхиленняl= 4;и, які народил = 80;ся від щурів, як&#= 1080;м вводили іри = 85;отекан, виявлено зн = 80;ження фертильносm= 0;і. Це не було по&#= 1084;ічено у потомства, &#= 1085;ародженого без морфоло = 75;ічних вад. У вагітн&#= 1080;х самиць щурі = 74;, яким вводил = 80; іринотекан, спостерігаl= 3;ося зменшення в = 72;ги плаценти, а у &= #1111;хнього потомства – = 079;ниження життєздатнl= 6;сті плода та збі= 083;ьшення випадків по = 88;ушення поведінки.=

<= o:p>

Клін&= #1110;чні характерисm= 0;ики.

Пока&= #1079;ання.=

Лікуваl= 5;ня пацієнтів з = 087;оширеним колоректалn= 0;ним раком:

· &n= bsp; у ком= бінації з 5-фторураци&#= 1083;ом та фолінієв = 86;ю кислотою в т= 077;рапії пацієнтів, я= 082;і не отримува = 83;и попередньоo= 1; хіміотерап&#= 1110;ї поширеного = 82;олоректаль&#= 1085;ого раку;

· &n= bsp; як мо= нотерапія у пацієнтів, &#= 1076;ля яких cхема лі&#= 1082;ування із застосув = 72;нням = &nb= sp;5-фторураци= лу виявилася н = 77;ефективною.<= o:p>

У комбі = 85;ованій терапії зі з= 072;стосування&= #1084; іринотеканm= 1; гідрохлори&#= 1076;у з цетуксима = 73;ом, для лікуван = 85;я пацієнтів з = 084;етастатичн&= #1080;м колоректалn= 0;ним раком із ген= 086;м KRAS дикого типу= ;, що експресує р = 77;цептори епідермальl= 5;ого фактора рос = 90;у (РЕФР), які ран= іше не отримува = 83;и лікування м = 77;тастатично&#= 1075;о раку або для &#= 1103;ких цитотоксичl= 5;а терапія із з= 072;стосування&= #1084; іринотеканm= 1; гідрохлори&#= 1076;у виявилася н = 77;ефективною (див. розділ «&= #1060;армакодина= ;міка»).

У комбі = 85;ованій терапії із з= 072;стосування&= #1084; іринотеканm= 1; гідрохлори&#= 1076;у з 5-фторураци&#= 1083;ом, фолінієвою = 82;ислотою та бевацизу = 84;абом як терапії п= 077;ршої лінії для лі= 082;ування пацієнтів з = 084;етастатичн&= #1086;ю карциномою = 90;овстої або прямої к= 080;шки.

У комбі = 85;ованій терапії із з= 072;стосування&= #1084; іринотеканm= 1; гідрохлори&#= 1076;у з капецитаб= 10;ном та бевацизу = 84;абом або без ньог= 086; для лікуван = 85;я пацієнтів з = 084;етастатичн&= #1080;м колоректалn= 0;ним раком.

Прот&= #1080;показання.

· &n= bsp; Хрон&= #1110;чні запальні за = 93;ворювання кишечнику т = 72;/або непрохідніl= 9;ть кишечнику (д= 080;в. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

· &n= bsp; Реак&= #1094;ії гіперчутлиk= 4;ості до діючої (-их)= речовини (-ин) або до буд= ;ь-якої з допоміжни = 93; речовин лікарськогl= 6; засобу.

· &n= bsp; Пері&= #1086;д годування г = 88;уддю (див. розділ «&= #1047;астосуванн= ;я у період ваг= 110;тності або годуван = 85;я груддю»).

· &n= bsp; Ріве&= #1085;ь білірубіну = 74; крові вище верхнь = 86;ї межі норми б= 110;льше ніж у 3 рази (ди= ;в. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

· &n= bsp; Тяжк&= #1072; недостатніl= 9;ть кісткового = 84;озку.

· &n= bsp; Зага&= #1083;ьний стан здоровR= 17;я > 2 (з= а класифікацo= 0;єю ВООЗ).

· &n= bsp; Супу&= #1090;нє застосуванl= 5;я препаратів = 79;віробою (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лік= 072;рськими засобами та = 110;нші види взаємо = 76;ій»).

· &n= bsp; Імун&= #1110;зація живими атен = 91;йованими вакцинами (д= 080;в. розділ «Вза= 08;модія з іншими лік= 072;рськими засобами та = 110;нші види взаємо = 76;ій»).

Інфо&= #1088;мація щодо додатк = 86;вих протипоказk= 2;нь при комбіно = 74;аному застосуванl= 5;і з цетуксима = 73;ом, бевацизумаk= 3;ом чи капецита = 73;іном наведена в і= 085;струкціях для медично = 75;о застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів.

О = 89;обливі заходи безп = 77;ки.

Як і з= ; іншими протипухлиl= 5;ними засобами, пр= 077;парат потрібно го = 90;увати і поводитис= 03; з ним обережн = 86;. Необхідно в = 80;користовув&#= 1072;ти окуляри, мас= 082;у та рукавичк = 80;.

Якщо = розчин лікарськогl= 6; засобу або розчин д= 083;я інфузій пот = 88;апляє на шкіру, її с&= #1083;ід негайно про = 84;ити водою та вим= 080;ти водою з мило= 084;. Якщо розчин = 083;ікарського засобу або р= 086;зчин для інфузій = 087;отрапляє на слизові о= 073;олонки, їх слід нега= 081;но промити вод = 86;ю.

Підг&= #1086;товка до внутрішн= 00;овенного введення ін = 92;узії

Як і б= ;удь-які інші лікарс= 00;кі засоби для і= 085;’єкцій, розчин ліка = 88;ського засобу слід = 075;отувати в = асептичних умовах (д= 080;в. розділ «Тер = 84;ін придатностo= 0;»).

При в= иявленні осаду у флак= 086;ні чи після роз= 074;едення препарат сл= 10;д утилізуватl= 0; з дотриманняl= 4; стандартно&#= 1111; процедури, п= 077;редбаченої для утиліза = 94;ії цитотоксичl= 5;их засобів.

З дот= риманням асептичних = 91;мов відібрати н = 77;обхідну кількість л= 10;карського засобу з фла= 082;она каліброванl= 0;м шприцом та в= 074;ести у 250 мл інфузій= ;ний пакет чи фла= 082;он, що містить 0,9 % = 88;озчин натрію хлор = 80;ду або 5 % розчин г= ;люкози. Отриманий р = 86;зчин слід ретель = 85;о перемішати, = 086;бертаючи руками інфу = 79;ійний пакет чи фла= 082;он.

Утил&= #1110;зація

Викл&= #1102;чно для однораз = 86;вого застосуванl= 5;я. Усі матеріа = 83;и, які викорис = 90;овувались для розведе = 85;ня, залишки лік = 72;рського засобу або в= 110;дходи слід утиліз = 91;вати відповідно = 76;о місцевих ви = 84;ог.

Взає&= #1084;одія з іншими лік= 072;рськими засобами та = 110;нші види взаємо = 76;ій.=

П = 88;отипоказан&#= 1077; одночасне з = 72;стосування лікарських = 79;асобів (див. роз&#= 1076;іл «Протипокаk= 9;ання»)

Звір&= #1086;бій

Зниженl= 5;я рівня актив = 85;ого метаболіту = 10;ринотекану, SN-38 у плазмі кр = 86;ві. У фармакокі = 85;етичному дослідженнo= 0; з малою кільк= 10;стю учасників (n =3D 5), = в якому ірино = 90;екан у дозі 350 мг/м²= площі поверхні ті = 83;а вводили у ко= 084;бінації з препарато = 84; звіробою (Hypericum perforatum) у дозі 900 = 84;г, спостерігаl= 3;ося зниження ко = 85;центрації SN-38, активного = 84;етаболіту іринотеканm= 1;, у плазмі кров= 10; на 42 %. Тому не слі = 76; застосовув&= #1072;ти звіробій од = 85;очасно з іринотека = 85;ом.

Ж = 80;ві атенуйованo= 0; вакцини (наприкад, ва&#= 1082;цина проти жовто= 11; гарячки)

Ризик р = 86;звитку системних з = 72;хворювань з можливим л= 077;тальним наслідком. О= 076;ночасне застосуванl= 5;я живих атену = 81;ованих вакцин прот = 80;показано під час ліку= 074;ання іринотеканl= 6;м та протягом 6 &= #1084;ісяців після закін = 95;ення хіміотерапo= 0;ї. Можливе зас = 90;осування інактивоваl= 5;их вакцин, одна= 082; відповідь н = 72; такі вакцини мож = 77; бути знижена.

Нk= 7; рекомендов&#= 1072;не<= /u> одн&#= 1086;часне застосуван&= #1085;я лікарських = 79;асобів (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»)

Одночаl= 9;не застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; зі сильни= ми індукторамl= 0;/інгібітора&#= 1084;и ізоферментo= 0;в системи цит = 86;хрому P450 3A4 (CYP3A4) може змінити метаболізм іринотекан&#= 1091;, тому таких к= 086;мбінацій слід ун = 80;кати (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Силь&= #1085;і індуктори CYP3A4 = 90;а/або UGT1A1 (наприклад, &#= 1088;ифампіцин, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л, фенітоїн аб = 86; апалутамід)= :

Ризик з = 85;иження ефективносm= 0;і іринотеканm= 1;, SN-38, глюкуронідm= 1; SN-38 та зменшенн= 03; фармакодин&= #1072;мічного ефекту. В кіл&#= 1100;кох дослідженнn= 3;х було продем = 86;нстровано, що при одноч= 072;сному застосуванl= 5;і протисудомl= 5;их лікарських = 79;асобів – індукторі = 74; CYP3A4 знижується = 77;фективніст&#= 1100; іринотеканm= 1;, SN-38, глюкуронідm= 1; SN-38 та зменшуєт= 00;ся фармакодинk= 2;мічний ефект. Вплив &#= 1087;репаратів протисудомl= 5;ої дії полягає = 091; зниженні AUC дл= я SN-38 та SN-38-глюкуро= ;ніду на 50 % і більше. = 054;крім індукції фе = 88;ментів CYP3A4, зменшення = 077;фективност&= #1110; іринотеканm= 1; та його метабо = 83;ітів може бути зу= 084;овлене також посил = 77;ною глюкуронізk= 2;цією та більш інт= 077;нсивним виведенням = 10;з жовчю. Також &#= 1087;ри застосуванl= 5;і з фенітоїно = 84; існує ризик = 079;агострення судом, що вин&#= 1080;кає внаслідок з = 85;иження всмоктуванl= 5;я фенітоїну в = 096;лунково-киш= ковому тракті під в= 087;ливом цитотоксичl= 5;их лікарських = 79;асобів.

Силь&= #1085;і інгібітори CYP3= A4 (наприклад, кетоконазоl= 3;, ітроконазо&= #1083;, вориконазоl= 3;, позаконазо&= #1083;, інгібітори = 87;ротеази, кларитроміm= 4;ин, еритроміциl= 5;, телітроміц&= #1080;н):=

У дослі = 76;женні було продем = 86;нстровано, що одночасн = 77; застосуван&= #1085;я з кетоконаз = 86;лом призводило = 76;о зниження AUC ме= таболіту APC на 87 % та збіль&= #1096;ення AUC метаболіту = SN-38 на 109 % порівняl= 5;о із застосув = 72;нням іринотеканm= 1; як монотерапіo= 1;.

Інгі&= #1073;ітори UGT1A1 = (наприклад, атазанавір, = 082;етоконазол, регорафеніk= 3;)

Ризик з = 73;ільшення системної е = 82;спозиції SN-38, активного = 84;етаболіту іринотеканm= 1;. Лікарям слід врахов = 91;вати це, якщо комб&#= 1110;нованого застосуванl= 5;я уникнути не = 84;ожливо.

Інші = інгібітори CYP3A4 (наприклад, &#= 1082;ризотиніб, іделалізиб)=

Ризик з = 73;ільшення токсичностo= 0; іринотекан&#= 1091; внаслідок з = 85;иження його метабо = 83;ізму при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і з кризотині = 73;ом або іделалі = 79;ибом.

Заст&= #1086;совувати з обережніс = 90;ю=

Анта&= #1075;оністи вітаміну K: з = 88;остає ризик виник = 85;ення кровотеч та = 090;ромботични&= #1093; явищ при пух= 083;инних захворюванl= 5;ях. Якщо показа = 85;і антагоністl= 0; вітаміну K, необхідно ч&= #1072;стіше контролюваm= 0;и показник мі = 78;народного нормалізовk= 2;ного відношення.

Одно&= #1095;асне застосуванl= 5;я, що потребує = 091;ваги=

Імун&= #1086;депресанти (наприклад, ц&#= 1080;клоспорин, такролімус): н= 072;дмірне пригніченнn= 3; імунної системи з ри= 079;иком проліферацo= 0;ї лімфоцитів.

Нейр&= #1086;мускульні блокуючі аг = 77;нти: н= 077;можливо виключити в = 79;аємодію між іриноте = 82;аном та блокатор = 72;ми нервово-м’я = 79;ової системи. Оск= 110;льки іринотекан = 95;инить антихолінеl= 9;теразну дію, інші лік&#= 1072;рські засоби з ант= 080;холінестер&= #1072;зною активністю = 84;ожуть подовжуватl= 0; блокуючу дію нервово-= 084;’язової системи, що с&#= 1087;ричинена суксаметонo= 0;єм, та нейтралі = 79;увати блокаду нер = 74;ово-м’язово&= #1111; системи, спр= 080;чиненої недеполяриk= 9;уючими лікарськимl= 0; засобами.

Інші = комбінації=

5-фтор= ;урацил/фолі= 085;ієва кислота: о= 076;ночасне застосуванl= 5;я 5-ФУ/ФК у склад= і комбінованl= 6;ї терапії не з= 084;інює фармакокінk= 7;тику іринотеканm= 1;.

Бева&= #1094;изумаб: р= 077;зультати спеціалізоk= 4;аного дослідженнn= 3; взаємодії не продемон = 89;трували значного вп = 83;иву бевацизумаk= 3;у на фармакок= 10;нетику іринотеканm= 1; та його активн = 86;го метаболіту SN-3= 8. Однак це не виключ= 072;є будь-якого п= 110;двищення токсичностo= 0; внаслідок їхніх фарма = 82;ологічних властивостk= 7;й.

Цету&= #1082;симаб: і= 085;формація щодо впливу = 094;етуксимабу на профіль б= 077;зпеки іринотеканm= 1; або про аналогі = 95;ний вплив ірино = 90;екану на цетуксим = 72;б відсутня.

Анти&= #1085;еопластичн= ;і засоби (вклю= 095;аючи флуцитозин = 03;к проліки 5-фто&#= 1088;урацилу): п= 086;бічні реакції іри = 85;отекану, такі як приг= 085;ічення кісткового = 84;озку, можуть поси = 83;юватися іншими прот = 80;пухлинними лікарськимl= 0; засобами, що мають под= 110;бний профіль поб= 10;чних реакцій.

<= /span>

Особ&= #1083;ивості застосуванl= 5;я.=

Застосl= 6;вувати даний лікар = 89;ький засіб необх= 10;дно винятково у = 074;ідділенні, що спеціалі = 79;ується на проведен = 85;і цитотоксичl= 5;ої хіміотерапo= 0;ї. Вводити пре = 87;арат слід під кон= 090;ролем лікаря із до= 089;відом проведення = 87;ротираково&#= 1075;о хіміотерапk= 7;втичного лікування.

Враховm= 1;ючи характер та = 095;астоту розвитку по = 73;ічних реакцій, лік= 072;рський засіб необх= 10;дно застосовувk= 2;ти лише після о= 094;інки співвідношk= 7;ння очікуваної = 82;ористі та можливих = 088;изиків від лікуван = 85;я у таких випа= 076;ках:

· &n= bsp; для л= ікування пацієнтів і = 79; факторами ризику, зокр= 077;ма пацієнтів і = 79; показником загального = 89;тану за індексом = 042;ООЗ > 2;

· в окр= емих рідкісних в = 80;падках, коли вважає = 90;ься, що пацієнти = 085;авряд чи будуть до= 090;римуватись рекомендацo= 0;й щодо лікува = 85;ня побічних ре = 72;кцій (необхідніс = 90;ь негайного т = 72; довготрива&= #1083;ого лікування д= 10;ареї у поєднанні = 079; вживанням в = 77;ликої кількості р= 10;дини на початку в= 110;дстроченої діареї). Таки&#= 1084; пацієнтам р = 77;комендуєть&#= 1089;я ретельний н = 72;гляд в умовах ста= 094;іонару.=

При зас = 90;осуванні іринотеканm= 1; як монотерапіo= 1; його зазвичай пр = 80;значають за схемою 1 раз на три ти&#= 1078;ні. Однак паціє = 85;там, яким може знадобитисn= 3; більш ретел= 00;не спостережеl= 5;ня або яким загрожує ос = 86;блива небезпека нейтропеніo= 1;, можна викор = 80;стовувати схему дозув = 72;ння 1 раз на тижде&= #1085;ь (див. розділ «&= #1060;армакологі= ;чні властивостo= 0;»).

Відс&= #1090;рочена діарея

Слід по = 87;ередити пацієнтів п = 88;о можливий ри = 79;ик розвитку ві = 76;строченої діареї, що ви&#= 1085;икає більш ніж че= 088;ез 24 години післ&= #1103; застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; та у будь-який м&#= 1086;мент до початку н= 072;ступного циклу лікув = 72;ння. При монотер = 72;пії медіана час = 91; до розвитку = 087;ершого епізоду рід = 82;их випорожненn= 0; становила 5 днів з момен&= #1090;у введення ір = 80;нотекану. Пацієнти по = 74;инні, не зволікаю = 95;и, повідомити = 83;ікарю про розвито = 82; діареї та негайно р= 086;зпочати відповідну = 90;ерапію. До групи під= 074;ищеного ризику розв = 80;тку діареї нале = 78;ать пацієнти, як= 110; раніше отри = 84;ували променеву т = 77;рапію в ділянці че= 088;евної порожнини а = 73;о таза, пацієн= 090;и, у яких на поч&#= 1072;тковому рівні має мі= 089;це гіперлейкоm= 4;итоз, пацієнти з і= 085;дексом стану здоро = 74;’я ≥ 2 та жінки. У l= 8;азі відсутностo= 0; належного лікування д= 10;арея може станов = 80;ти загрозу для = 078;иття, особливо як = 97;о вона супров = 86;джується нейтропеніn= 8;ю.

Після п = 77;ршого епізоду рід = 82;их випорожненn= 0; пацієнту слід негайн = 86; розпочати прийом вели = 82;ої кількості р= 10;дини, що містить е= 083;ектроліти, та проводит = 80; належне лікування діареї. Пров= 086;дити лікування діареї потр= 10;бно у відділенн= 10;, де пацієнту = 074;водили іринотекан. = 055;ісля виписки з лі= 082;арні пацієнту сл= 10;д отримати пр = 80;значені препарати, щ= 086;б мати можлив= 10;сть почати ліку = 74;ання діареї одра = 79;у після її вин= 080;кнення. Крім того, па&#= 1094;ієнти повинні пов= 10;домити про виникне = 85;ня діареї своє = 84;у лікарю або в= 110;дділення, в якому дани= 084; пацієнтам в = 74;одили іринотекан.

Рекомеl= 5;доване дотепер лік = 91;вання діареї поля = 75;ає у застосува = 85;ні високих доз = 083;операміду (4 мг н = 72; перше застосуванl= 5;я та по 2 мг чере= з кожні 2 годин&#= 1080;). Лікування с = 83;ід продовжуваm= 0;и протягом 12 го&= #1076;ин після остан = 85;ього епізоду рід = 82;их випорожненn= 0;. Схема лікування н = 77; підлягає модифікаціn= 3;м. Лоперамід у = 090;аких дозах в жодному вип = 72;дку не слід заст= 086;совувати довше 48 годин = через ризик розви = 90;ку паралітичнl= 6;ї кишкової не = 87;рохідності; водночас лі = 82;ування не повинно т= 088;ивати менше 12 годин.=

У випад = 82;ах, коли діарея = 089;упроводжує&= #1090;ься тяжкою нейт = 88;опенією (кількість н= 077;йтрофілів < 500 клітин/мм^{3),
додатково д
=
86; протидіаре&=
#1081;ного
лікування с
=
83;ід
з профілакт
=
80;чною
метою засто
=
89;овувати
антибіотикl=
0; широкого
спектра дії.}

Додаткl= 6;во до застосув = 72;ння антибіотикo= 0;в для лікуван = 85;я діареї реко = 84;ендовано госпіталізm= 1;вати пацієнтів у = 090;аких випадках:

· &n= bsp; діар&= #1077;я, що супровод = 78;ується гарячкою;=

· &n= bsp; діар&= #1077;я тяжкого сту = 87;еня (пацієнту не= 086;бхідно проводити р = 77;гідратацію внутрішньоk= 4;енним шляхом);

· &n= bsp; діар&= #1077;я, що зберігає = 90;ься протягом 48 го&= #1076;ин після почат = 82;у лікування в = 80;сокими дозами лопе = 88;аміду.

Лопераl= 4;ід не слід заст= 086;совувати з профілакт = 80;чною метою навіт= 00; пацієнтам, у яких протя= 075;ом попередніх = 94;иклів лікування р = 86;звивалась відстроченk= 2; діарея.

Пацієнm= 0;ам із діареєю т= 103;жкого ступеня рек = 86;мендовано зменшити до = 79;у в таких цикл= 072;х лікування (д= 080;в. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

Впли&= #1074; на систему к= 088;ові=

У кліні = 95;них дослідженнn= 3;х частота ней = 90;ропенії III–IV ступеня вo= 0;дповідно до Шкали оці= 085;ки загальних к = 88;итеріїв токсичностo= 0; Національн&#= 1086;го інституту р = 72;ку (NCI CTC) була значн&= #1086; вищою у паці= 108;нтів, яким раніше = 087;роводили опроміненнn= 3; органів малого таза/= 095;еревної порожнини п = 86;рівняно з пацієнтам = 80;, які такого о= 087;ромінення не отримува = 83;и. Пацієнти з п= 086;чатковим рівнем зага = 83;ьного сироватковl= 6;го білірубіну 1,0 = мг/дл або вище так= 086;ж мали значно = 074;ищу імовірністn= 0; виникнення нейтропеніo= 1; III–IV ступеня під = 095;ас першого цик = 83;у терапії пор= 10;вняно з пацієнтам = 80;, у яких рівен= 100; білірубіну = 73;ув нижчим ніж 1,0 м= ;г/дл.

Протягl= 6;м лікування і = 88;инотеканом рекомендовk= 2;но щотижня кон = 90;ролювати показники к = 83;інічного аналізу кро = 74;і. Пацієнтів с = 83;ід попереджатl= 0; про ризик розви = 90;ку нейтропеніo= 1; та про значущі = 89;ть гарячки. Нео= 073;хідно негайно роз = 87;очинати лікування ф = 77;брильної нейтропеніo= 1; (температур&= #1072; > 38 °C та кількі= 089;ть нейтрофіліk= 4; ≤ 1000 клітин/мм³)= в умовах стац= 10;онару із внутрішн= 00;овенним введенням а = 85;тибіотиків широкого сп = 77;ктра дії.

Пацієнm= 0;ам з ускладнен = 85;ями тяжкого сту = 87;еня з боку систе= 084;и крові реком = 77;ндовано зменшити до = 79;у у таких цикл= 072;х лікування (д= 080;в. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

У паціє = 85;тів з діареєю тя= 078;кого ступеня під = 74;ищується ризик розви = 90;ку інфекцій та = 087;роявів гематологіm= 5;ної токсичностo= 0;. Таким пацієнтам н = 77;обхідно проводити к = 83;інічний аналіз кров= 10;.

Пору&= #1096;ення з боку печін= 082;и

До початку терапії та п= 077;ред кожним цикл = 86;м слід провод = 80;ти функціонал&= #1100;ні проби печінки.

Пацієнm= 0;ам із рівнем бі= 083;ірубіну вище верхнь = 86;ї межі норми у 1,= 5–3 рази слід що= 090;ижня контролюваm= 0;и показники к = 83;інічного аналізу кро = 74;і у зв’язку зі &#= 1079;ниженням кліренсу ір = 80;нотекану (див. розділ «&= #1060;армакокіне= ;тика») та підвищен = 80;м ризиком гем = 72;тотоксично&#= 1089;ті. Пацієнтам і = 79; рівнем білірубіну = 74;ище верхньої ме = 78;і норми більш = 085;іж у 3 рази слід о= знайомитисn= 3; з розділом «= 055;ротипоказа&= #1085;ня».

Нудо&= #1090;а та блювання

Пере&= #1076; початком ко = 78;ного курсу лікув = 72;ння лікарським = 79;асобом рекомендуєm= 0;ься з профілакт = 80;чною метою засто = 89;овувати протиблюваl= 3;ьні засоби. При з&#= 1072;стосуванні іринотеканm= 1; часто повідомлялl= 0; про виникнення = 85;удоти та блювання. &#= 1055;ацієнти з блюванням, &#= 1097;о супроводжуn= 8;ться відстроченl= 6;ю діареєю, пот= 088;ебують госпіталізk= 2;ції у найкоротш = 80;й термін для п= 088;оведення належного л= 10;кування.=

Гост&= #1088;ий холінергічl= 5;ий синдром=

У випадку розвитку го = 89;трого холінергічl= 5;ого синдрому (ви= 079;начений як рання діа= 088;ея у комбінаці= 11; з різними інш = 80;ми ознаками та = 089;имптомами — підвищена = 087;ітливість, спазми у жив= 086;ті, міоз та підв= 080;щене слиновиділk= 7;ння), слід вводит = 80; атропіну сульфат (0,25 мг = 87;ідшкірно) за умови відсутностo= 0; клінічних п = 88;отипоказан&#= 1100; (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

Появу ц = 80;х симптомів, я= 082;і можуть спос = 90;ерігатися протягом аб = 86; одразу після інфуз= 10;ї іринотеканm= 1;, пов’язують з антихоліс = 90;еразною активністю = 87;очаткової сполуки іри = 85;отекану. Передбачаєm= 0;ься, що під час за&#= 1089;тосування більш висок = 80;х доз іриноте = 82;ану частота їхн= 00;ого виникнення = 79;ростатиме.<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>

Лікуваm= 0;и пацієнтів з = 072;стмою слід з обере= 078;ністю. Пацієнтам і = 79; гострим холінергічl= 5;им синдромом т= 03;жкого ступеня пер = 77;д застосуванl= 5;ям наступних д = 86;з іринотеканm= 1; рекомендов&#= 1072;но проводити п = 88;офілактичн&#= 1077; введення ат = 88;опіну сульфату.

Розл&= #1072;ди дихання

Під час = 083;ікування іринотеканl= 6;м можливі неч = 72;сті випадки роз = 74;итку інтерстиціk= 2;льної хвороби лег = 77;нів, що проявляє = 90;ься у вигляді ут= 074;орення інфільтратo= 0;в у легенях та &#= 1084;оже бути леталь = 85;ою. До факторів = 088;изику, можливо, пов= 217;язаних із розвитко = 84; інтерстиці&= #1072;льної хвороби лег = 77;нів, відносять з = 72;стосування препаратів, = 090;оксичних щодо легень, &#= 1087;роменеву терапію та з= 072;стосування колонієстиl= 4;улюючих факторів. Па= 094;ієнтам із факторам = 80; ризику необхідний = 88;етельний контроль щодо наявно = 89;ті респіраторl= 5;их симптомів д = 86; та під час тера= 087;ії іринотеканl= 6;м.

Е = 82;стравазаці&#= 1103;

Хоча ір = 80;нотекан не належить = 076;о препаратів, = 097;о призводять = 76;о утворення ш = 82;ірних пухирців, пр= 077;парат слід вводит = 80; з обережністn= 2; та контролюваm= 0;и місце введення ін = 92;узії щодо ознак з= 072;палення. У випадку по= 090;рапляння препарату з = 72; межі судини реко = 84;ендовано промити діл= 03;нку введення та = 087;рикласти лід.

Паці&= #1108;нти літнього ві = 82;у

У зв’яз = 82;у з більшою ча= 089;тотою зниження бі = 86;логічних функцій, зок= 088;ема функції печ= 10;нки, пацієнтам л= 10;тнього віку дозу пр= 077;парату слід підбир = 72;ти з обережніс = 90;ю (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Хрон&= #1110;чні запальні за = 93;ворювання кишечнику т = 72;/або обструкція = 82;ишечнику=

Пацієнm= 0;ам не слід заст= 086;совувати іринотекан = 76;о зникнення о = 73;струкції кишечнику (д= 080;в. розділ «Про = 90;ипоказання&r= aquo;).

Паці&= #1108;нти з порушення = 84;и функції нир = 86;к

Спостеl= 8;ігалося підвищення = 88;івня креатиніну сироватки крові або аз= 086;ту сечовини кр = 86;ві. Були випадк = 80; гострої ниркової не = 76;остатності. Ці явища заз= 074;ичай були пов’яз = 72;ні з ускладнен = 85;ями інфекційниm= 3; захворюванn= 0; або зневодненнn= 3;м організму в = 85;аслідок нудоти, блюв= 072;ння чи діареї. Кр&#= 1110;м того, рідко н&#= 1072;дходили повідомленl= 5;я про випадки = 087;орушення функції нир = 86;к внаслідок с = 80;ндрому лізису пухл = 80;ни.

Пром&= #1077;нева терапія

Пацієнm= 0;и, які раніше о= 090;римували опроміненнn= 3; тазової ділянки або = 095;еревної порожнини, в= 093;одять до групи під= 074;ищеного ризику розв = 80;тку мієлосупреl= 9;ії після лікув = 72;ння іринотеканl= 6;м. Лікарі пови = 85;ні з обережніс = 90;ю застосовувk= 2;ти даний лікар = 89;ький засіб паціє = 85;там, які в минуло= 084;у отримували = 77;кстенсивну променеву т = 77;рапію (наприклад, о&#= 1087;ромінення > 25 % кістковог&#= 1086; мозку протя = 75;ом 6 тижнів до по&= #1095;атку лікування і = 88;инотеканом). Ця група пац= 110;єнтів може потреб = 91;вати коригуваннn= 3; дози препарату (д= 080;в. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

Розл&= #1072;ди з боку серця

Після з = 72;стосування іринотеканm= 1; спостеріга&#= 1083;ися випадки роз = 74;итку ішемії міок = 72;рда, переважно у = 087;ацієнтів з наявними з= 072;хворювання&= #1084;и серця, іншим= 080; відомими фа = 82;торами ризику розв = 80;тку захворюванn= 0; серця та у пацієнт= 110;в, які раніше о= 090;римували цитотоксичl= 5;у хіміотерапo= 0;ю (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Ві&#= 1076;повідно, пацієнти з в= 110;домими факторами р = 80;зику потребують = 88;етельного нагляду. Слі= 076; вжити заход= 10;в для зведенн= 03; до мінімуму вс= 10;х факторів ри = 79;ику, що піддають = 89;я регулюваннn= 2; (наприклад, паління, арт= 077;ріальна гіпертензіn= 3; та гіперліпідk= 7;мія).

Розл&= #1072;ди з боку судин=

У паціє = 85;тів, які мали мно= 078;инні фактори риз = 80;ку додатково д = 86; основного новоутвореl= 5;ня, застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; в рідкісних в = 80;падках пов’язувалl= 0; з виникненняl= 4; тромбоембо&#= 1083;ічних ускладнень (= 083;егенева емболія, вен= 086;зний тромбоз та а= 088;теріальна тромбоембоl= 3;ія).

Інше<= /span>=

Одночаl= 9;не застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; зі сильним інг= 10;бітором (наприклад, з &= #1082;етоконазол= ;ом) або індукто = 88;ом (наприклад, і&#= 1079; рифампіцинl= 6;м, карбамазепo= 0;ном, фенобарбітk= 2;лом, фенітоїном, апалутамідl= 6;м) CYP3A4 може зміни = 90;и метаболізм = 10;ринотекану, тому слід ун= 080;кати такого заст = 86;сування (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лік= 072;рськими засобами та = 110;нші види взаємо = 76;ій»).

Нечастo= 0; випадки ниркової не = 76;остатності, артеріальнl= 6;ї гіпотензії = 72;бо порушення к = 88;овообігу зафіксованl= 6; у пацієнтів, у &#= 1103;ких спостерігаl= 3;ися епізоди зне = 74;однення, пов’язані з = 076;іареєю та/або блюва= 085;ням чи сепсисом.

Конт&= #1088;ацепція у жінок дітородногl= 6; віку та чоло= 074;іків=

Жінкам, = 103;кі можуть зава = 75;ітніти, слід застос = 86;вувати високоефекm= 0;ивні засоби конт = 88;ацепції під час ліку= 074;ання та протягом 6 &= #1084;ісяців після остан = 85;ьої дози іринот = 77;кану через потенційну генотоксичl= 5;ість іринотеканm= 1; (див. розділ «Зас = 90;осування у період ваг= 110;тності або годуван = 85;я груддю»).

Чоловіl= 2;ам, які мають па= 088;тнерок дітородногl= 6; віку, слід ви&#= 1082;ористовува= ти ефективні м = 77;тоди контрацепцo= 0;ї під час ліку= 074;ання та протягом 3 &= #1084;ісяців після остан = 85;ьої дози іринот = 77;кану через потен = 94;ійну генотоксичl= 5;ість іринотеканm= 1; (див. розділ «Зас = 90;осування у період ваг= 110;тності або годуван = 85;я груддю»).

Пері&= #1086;д годування г = 88;уддю=

Через м = 86;жливість розвитку по = 73;ічних реакцій у не= 084;овлят, яких годуют= 00; груддю, годування г = 88;уддю слід припин = 80;ти на час лікув= 072;ння іринотеканl= 6;м (див. розділи &= laquo;Протипоказ= ;ання» та «Застосу = 74;ання у період ваг= 110;тності або годуван = 85;я груддю»).

Цей пре = 87;арат містить сор = 73;іт. Сорбіт є дже= 088;елом фруктози. Па= 094;ієнтам зі спадково= 02; непереноси&= #1084;істю фруктози не = 089;лід застосовувk= 2;ти цей лікарсь = 82;ий засіб без крайньої необхідносm= 0;і.

Немовлn= 3;там та дітям вік= 086;м до 2 років ще н= е може бути по= 089;тавлений діагноз спа = 76;кової непереносиl= 4;ості фруктози. Пр= 077;парати, що містять ф= 088;уктозу, які вводять = 89;я внутрішньоk= 4;енно, можуть мати = 076;ля пацієнтів з= 10; спадковою непереносиl= 4;істю фруктози за = 75;рожуючі для життя по= 073;ічні реакції, том= 091; їх не слід вв&#= 1086;дити цій групі па= 094;ієнтів, за винятком випадків крайньої кл= 10;нічної необхідносm= 0;і та відсутно = 89;ті альтернатиk= 4;.

Необхіk= 6;но зібрати дет = 72;льний анамнез щод = 86; симптомів спадкової н = 77;переносимо&#= 1089;ті фруктози у к= 086;жного пацієнта пе = 88;ед тим, як призн&#= 1072;чати цей лікарсь = 82;ий засіб.

Цей лік = 72;рський засіб місти = 90;ь менше 1 ммоль &= #1085;атрію (23 мг) на дозу, т= 086;бто практично вільний від = 085;атрію.

<= /span>

Заст&= #1086;сування у період ваг= 110;тності або годуван = 85;я груддю.

Жінк&= #1080;, які можуть з= 072;вагітніти/к= онтрацепціn= 3; у чоловіків = 090;а жінок

Ж= 10;нкам, які можуть з= 072;вагітніти, слід застос = 86;вувати високоефекm= 0;ивні засоби конт = 88;ацепції під час ліку= 074;ання та протягом 6 &= #1084;ісяців після остан = 85;ьої дози іринот = 77;кану через імові = 88;ність прояву гено = 90;оксичності іринотеканm= 1; (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Пацієнm= 0;ам чоловічої с = 90;аті, які мають па= 088;тнерок дітородногl= 6; віку, слід викори = 89;товувати ефективні з = 72;соби контрацепцo= 0;ї під час ліку= 074;ання та протягом 3 &= #1084;ісяців після засто = 89;ування останньої д = 86;зи іринотеканm= 1; через імовірністn= 0; прояву генотоксичl= 5;ості іринотеканm= 1; (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Пері&= #1086;д вагітності

Даних щ = 86;до застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; вагітним жінкам нема= 08;. У досліджен = 85;ях на тваринах = 073;уло продемонстl= 8;овано, що іринотек = 72;н чинить ембр= 10;отоксичну та тератоге = 85;ну дію. Таким чи&#= 1085;ом, враховуючи = 88;езультати досліджень = 85;а тваринах та = 084;еханізм дії іриноте = 82;ану, не слід заст= 086;совувати іринотекан = 91; період вагітності, = 079;а винятком ви = 87;адків абсолютної = 85;еобхідност&#= 1110;.

Жінкам = 76;ітородного віку не слід &#= 1087;очинати застосовувk= 2;ти іринотекан, = 087;оки не буде викл= 102;чена вагітність. = 053;еобхідно уникати ваг= 10;тності, якщо хтось і= 079; партнерів з = 72;стосовує іринотекан.

Пk= 7;ріод годування г = 88;уддю=

Наявні = 76;ані обмежені, ал= 077; дозволяють = 87;рипустити, що іринотек = 72;н та його мета= 073;оліт виділяютьсn= 3; у грудне моло = 82;о. Через можли = 74;ість виникнення = 87;обічних реакцій у ді= 090;ей, яких годуют= 00; груддю, на час лікув= 072;ння іринотеканl= 6;м годування г = 88;уддю слід припин = 80;ти (див. розділи &= laquo;Протипоказ= ;ання» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Впли&= #1074; на репродук = 90;ивну функцію

Інформk= 2;ція щодо впливу = 110;ринотекану на репродук = 90;ивну функцію люд = 80;ни відсутня. У д&#= 1086;слідженнях на тваринах = 076;окументаль&= #1085;о зареєстровk= 2;но небажаний в = 87;лив іринотеканm= 1; на фертильнісm= 0;ь потомства (д= 080;в. розділ «Док = 83;інічні дані щодо бе= 079;пеки»). Перед почат = 82;ом застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; слід розглянути = 87;итання щодо необхі = 76;ності збереження = 75;амет.

Здат&= #1085;ість впливати на = 096;видкість реакції при = 082;еруванні автотранспl= 6;ртом або іншими м= 077;ханізмами.=

Ліка&= #1088;ський засіб має по= 084;ірний вплив на зда= 090;ність керувати ав = 90;отранспорт&#= 1086;м та іншими ме= 093;анізмами. Пацієнтів с = 83;ід попередити = 87;ро можливість = 79;апаморочен&#= 1085;я або розладі = 74; зору, які можуть в= 080;никнути протягом 24 го&= #1076;ин після засто = 89;ування іринотеканm= 1;, і рекомендувk= 2;ти відмовитисn= 3; від керування а = 74;тотранспор&#= 1090;ом та роботи з м&#= 1077;ханізмами, якщо такі си= 084;птоми з’являютьсn= 3;.

<= o:p>

Спос&= #1110;б застосуванl= 5;я та дози.

Спос&= #1110;б застосуванl= 5;я

Препарk= 2;т призначениl= 1; для лікування л = 80;ше дорослих па = 94;ієнтів. Розчин для і= 085;фузій необхідно в = 74;одити у периферич = 85;у або централ= 00;ну вену.

Реко&= #1084;ендовані дози

Моно&= #1090;ерапія (для пацієнт= 110;в, які раніше о= 090;римували лікування)=

Рекомеl= 5;дована доза препар = 72;ту становить 350 м= г/м² площі повер = 93;ні тіла та ввод= 080;ться шляхом внут = 88;ішньовенно&#= 1111; інфузії три = 74;алістю 30–90 хвилин чер= ;ез кожні три ти= 078;ні.

Комб&= #1110;нована терапія (для &#= 1087;ацієнтів, які раніше н= 077; отримували = 83;ікування)=

Безпекm= 1; та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; у комбінації = 79; 5-ФУ та ФК оцінюв= 072;ли відповідно = 76;о схеми (див. ро&= #1079;діл «Фармакодиl= 5;аміка»).

· = Схем&= #1072; – іринотека = 85; + 5-ФУ/ФК кожні д= ва тижні

Рекомеl= 5;дована доза препар = 72;ту становить 180 м= г/м² площі повер = 93;ні тіла, що ввод&#= 1080;ться 1 раз на два ти= жні у вигляді вн= 091;трішньовен&= #1085;ої інфузії про = 90;ягом 30–90 хвилин, з п = 86;дальшою інфузією 5-ФУ &= #1090;а ФК.

Інформk= 2;ція щодо дозува = 85;ня та способу з= 072;стосування супутнього = 94;етуксимабу наведена в інстр= ;укції для медично = 75;о застосуванl= 5;я цього лікар = 89;ького засобу.

Зазвичk= 2;й застосовуюm= 0;ь таку ж дозу і&#= 1088;инотекану, як і під час о&= #1089;танніх циклів ліку = 74;ання із застосув = 72;нням іринотеканm= 1;. Іринотекан слід вводит = 80; не раніше ніж ч= 077;рез 1 годину післ&#= 1103; закінчення = 10;нфузії цетуксимабm= 1;.

Інформk= 2;ція щодо дозува = 85;ня та способу з= 072;стосування бевацизумаk= 3;у наведена в і= 085;струкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я цього лікар = 89;ького засобу.

Інформk= 2;ція щодо дозува = 85;ня та способу з= 072;стосування в комбінаці= 11; з капецитабіl= 5;ом наведена в р= 086;зділі «Фармакодиl= 5;аміка» та у відпові= 076;них розділах ін = 89;трукції для медично = 75;о застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у.

Коре&= #1082;ція дози

Препарk= 2;т слід вводит = 80; після адекватногl= 6; зникнення усіх побічн = 80;х реакцій до с= 090;упеня 0 або 1 за шкало= ;ю NCI-CTC та після по&#= 1074;ного припинення = 87;ов’язаної з лікування = 84; діареї.

На поча = 90;ку наступного = 74;ведення шляхом інфу = 79;ії дозу препар = 72;ту та 5-ФУ, якщо за= ;стосовуєть = 89;я, слід знижув = 72;ти залежно від = 087;роявів побічних ре = 72;кцій найтяжчого = 89;тупеня, що спостері = 75;алися під час попе= 088;едньої інфузії. Слі= 076; відкласти п = 86;чаток лікування н = 72; 1–2 тижні для зн= 080;кнення пов’язаних = 79; лікуванням побічних ре = 72;кцій.

При роз = 74;итку наступних п = 86;бічних реакцій доз = 91; препарату та/або 5-ФУ (у рk= 2;зі застосуванl= 5;я) слід зменши = 90;и на 15–20 %:

· &n= bsp; гема&= #1090;отоксичніс= ;ть (нейтропені= 03; IV ступеня, феб= 088;ильна нейтропеніn= 3; [нейтропені&= #1103; III‑IV ступеня, щ = 86; супроводжу&= #1108;ться гарячкою II‑IV с= ;тупеня], тромбоцитоl= 7;енія та лейкопен= 10;я [IV ступеня]);<= /p>

· = неге&= #1084;атологічна токсичністn= 0; (III‑IV ступеня).

Рекомеl= 5;дації щодо зміни д= 086;зи цетуксимабm= 1; при застосуванl= 5;і в комбінаці= 11; з іринотеканl= 6;м наведені в і= 085;струкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я цього лікар = 89;ького засобу.

Рекомеl= 5;дації щодо зміни д= 086;зи бевацизумаk= 3;у при застосу = 74;анні в комбінаці= 11; з іринотеканl= 6;м наведені в і= 085;струкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я цього лікар = 89;ького засобу.

П = 72;цієнтам віком від 65 ро= ків при застосу = 74;анні в комбінаці= 11; з капецитабіl= 5;ом рекомендуєm= 0;ься зниження до = 79;и капецитабіl= 5;у до 800 мг/м² пло= щі поверхні ті = 83;а 2 рази на добу = відповідно до інструкц= 10;ї для медично = 75;о застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у. Слід ознайо = 84;итись також з інст= 088;укцією для медично = 75;о застосуванl= 5;я капецитабіl= 5;у.

Трив&= #1072;лість лікування<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>

Ліку&= #1074;ання препаратом = 89;лід продовжуваm= 0;и до об’єктив = 85;ого прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або до розви= 090;ку ознак непри = 81;нятної токсичностo= 0;.

Особ&= #1083;иві групи паціє = 85;тів

Паці&= #1108;нти з порушення = 84;и функції печ= 10;нки

При мон = 86;терапії: пацієнтам з = 110;ндексом загального = 89;тану здоров’я ≤ 2 п&= #1086;чаткову дозу препар = 72;ту необхідно в = 80;значати за рівнем бі= 083;ірубіну в крові (при п&= #1110;двищенні рівня білір = 91;біну вище верхнь = 86;ї межі норми н= 077; більш ніж у 3 р= ази). У таких паці= 108;нтів з гіпербілі = 88;убінемією та протромб= 10;новим часом, більш= 080;м на 50 %, кліренс = 10;ринотекану знижується (= 076;ив. розділ «Фар = 84;акокінетик&#= 1072;»), внаслідок ч = 86;го зростає риз = 80;к розвитку ге = 87;атотоксичн&#= 1086;сті. Тому такій к= 072;тегорії пацієнтів с = 83;ід щотижня кон = 90;ролювати показники з = 72;гального аналізу кро = 74;і.

· П = 72;цієнтам із рівнем бі= 083;ірубіну вище верхнь = 86;ї межі норми н= 077; більш ніж у 1,5 l= 8;ази рекомендовk= 2;на доза препар = 72;ту становить 350 м= г/м² площі повер = 93;ні тіла.

· П = 72;цієнтам із рівнем бі= 083;ірубіну вище верхнь = 86;ї межі норми у 1,= 5–3 рази рекоме = 85;дована доза препар = 72;ту становить 200 м= г/м² площі повер = 93;ні тіла.

· &n= bsp; Паці&= #1108;нтам із рівнем бі= 083;ірубіну вище верхнь = 86;ї межі норми б= 110;льш ніж у 3 рази не= слід застосовувk= 2;ти препарат (ди= 074;. розділи «Пр = 86;типоказанн&#= 1103;» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Інформk= 2;ція щодо застос = 91;вання іринотеканm= 1; у комбінації = 79; іншими препаратамl= 0; пацієнтам з ураженням = 80; печінки відсутня.=

Паці&= #1108;нти з порушення = 84;и функції нир = 86;к=

Застосl= 6;вувати іринотекан = 87;ацієнтам із порушенн= 03;ми функції нир = 86;к не рекоменд = 91;ється, оскільки до = 89;лідження щодо застос = 91;вання препарату т = 72;кій категорії п = 72;цієнтів не проводил = 80; (див. розділи «Фа = 88;макокінети&#= 1082;а» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Паці&= #1108;нти літнього ві = 82;у=

Спеціаl= 3;ьних фармакокінk= 7;тичних досліджень = 79; участю пацієнтів л= 10;тнього віку не пров= 086;дили. Водночас па = 94;ієнтам цієї групи с= 083;ід ретельно пі = 76;бирати дозу, оскіль= 082;и у таких паці= 108;нтів набагато ча = 89;тіше спостерігаn= 8;ться зниження бі = 86;логічних функцій. Пац= 110;єнти цієї віково= 11; групи потребують = 73;ільш інтенсивноk= 5;о спостережеl= 5;ня (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Діти<= /span>

Безпекk= 2; та ефективнісm= 0;ь іринотеканm= 1; у дітей не вст= 072;новлені. Немає даних = 087;ро застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; дітям.

Спос&= #1110;б застосуванl= 5;я

Запо&= #1073;іжні заходи, які с&#= 1083;ід вжити до поч= 072;тку роботи з пре= 087;аратом або його вве= 076;ення

Іринотk= 7;кан є цитотокси = 95;ним препаратом. = 030;нструкція з розведенн= 03; лікарськог&= #1086; засобу пере = 76; застосуван&= #1085;ям наведена у р= 086;зділі «Особливі з = 72;ходи безпеки».

<= /span>=

Діти.=

Препарk= 2;т призначениl= 1; для лікування в = 80;нятково дорослих пацієнтів.

<= /span>

Пере&= #1076;озування.<= /b>

Симп&= #1090;оми

Пові&= #1076;омляли про передоз = 91;вання в дозах, які п&= #1088;иблизно вдвічі пере = 74;ищують рекомендовk= 2;ні терапевтичl= 5;і дози та можу= 090;ь бути леталь = 85;ими. Найбільш зн = 72;чущими побічними р = 77;акціями, про які пові= 076;омляли, були тяжка н= 077;йтропенія та тяжка діа= 088;ея.

Захо&= #1076;и

Нема&= #1108; відомого ан = 90;идоту проти ірино = 90;екану. Слід розпоч = 72;ти інтенсивну = 87;ідтримуючу терапію для = 079;апобігання дегідратацo= 0;ї внаслідок д= 10;ареї, а також для л&#= 1110;кування будь-яких ін= 092;екційних ускладнень.

Побі&= #1095;ні реакції.=

Клін&= #1110;чні дослідженнn= 3;=

Дані що = 76;о побічних ре = 72;кцій були ретель = 85;о зібрані у процесі дос = 83;іджень метастатичl= 5;ого колоректалn= 0;ного раку, частот= 072; їх появи нав= 077;дена нижче. При за&#= 1089;тосуванні препарату д = 83;я інших показ = 72;нь, окрім колор = 77;ктального раку, очікує= 090;ься виникнення = 89;хожих побічних ре = 72;кцій.

Найпошl= 0;ренішими (≥ 1/10) дозолімі = 90;уючими побічними р = 77;акціями іринотеканm= 1; є відстроченk= 2; діарея (виникає біл= 100;ше ніж через 24 го= дини після введе = 85;ня препарату) т= 072; розлади з бо= 082;у крові, включ= 072;ючи нейтропеніn= 2;, анемію і тромбоцит = 86;пенію.

Нейтроl= 7;енія є дозоліміт = 91;ючим токсичним е = 92;ектом. Нейтропеніn= 3; мала оборотний х = 72;рактер і не була кум&#= 1091;лятивною, під час моно= 090;ерапії або комбіно = 74;аної терапії сер = 77;дній час до досяг= 085;ення мінімальноk= 5;о рівня нейтр = 86;філів становив 8 дн&#= 1110;в.

Дуже ча = 89;то спостерігаk= 4;ся транзиторнl= 0;й гострий хол= 10;нергічний синдром тяж = 82;ого ступеня. О = 89;новними його симпто = 84;ами були рання д= 110;арея та різні інш= 110; симптоми, та= 082;і як біль у жив&#= 1086;ті, підвищена п= 10;тливість, міоз і підви= 097;ене слиновиділk= 7;ння, що виникали = 087;ротягом інфузії іри = 85;отекану або впродов = 78; перших 24 годин після = інфузії. Ці симптоми = 079;никали після засто = 89;ування атропіну (ди= 074;. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

= 052;онотерапія<= /span>

Про нас = 90;упні побічні реа = 82;ції, що, можливо а&#= 1073;о напевно, бул= 080; пов’язані з = 074;веденням іринотеканm= 1;, повідомлял&= #1080; у 765 пацієнтів= , які отримували = 88;екомендова&#= 1085;у дозу 350 мг/м² я= к монотерапіo= 1;. Частота виникнення = 87;обічних реакцій кла = 89;ифікована наступним ч = 80;ном: дуже часто (1/10), &#= 1095;асто (від 1/100 до < 1/10), неm= 5;асто (від 1/1000 до < 1/100), рі= 076;ко (від 1/10000 до < 1/1000) та &= #1076;уже рідко (< 1/10000).

Побічнo= 0; реакції, про які пові= 076;омляли під час моно= 090;ерапії іринотеканl= 6;м (за схемою 350 мk= 5;/м² кожні 3 тижні):=

Інфе&= #1082;ції та інвазії= =

Часто: і= 085;фекції.

З боку систе= ;ми крові та лім= 092;атичної системи=

Дуже часто: н= 077;йтропенія, анемія.

Часто: т= 088;омбоцитопе&= #1085;ія, фебрильна н = 77;йтропенія.<= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>

З боку травл= ;ення та метаболі = 79;му

Дуже часто: з= 085;иження апетиту.

З боку нерво= ;вої системи

Дуже часто: х= 086;лінергічни&= #1081; синдром.

З боку шлунк= ;ово-кишково= 075;о тракту

Дуже часто: д= 110;арея, блювання, ну= 076;ота, біль у живот= 110;.

Часто: з= 072;пор.

З боку шкіри= ; та підшкірної = 90;канини

Дуже часто: а= 083;опеція (оборотна).

Загальні ро= злади та реакції у &#= 1084;ісці введення

Дуже часто: з= 072;палення слизових об = 86;лонок, гарячка, аст= 077;нія.

Результати = лабораторнl= 0;х та інструме = 85;тальних досліджень

Часто: п= 110;двищення рівня креат = 80;ніну в крові, підв&#= 1080;щення рівня транс = 72;міназ (АЛТ і АСТ), під= ;вищення рівня білір = 91;біну, підвищення = 88;івня лужної фосф = 72;тази в крові.

Опис = окремих побічних ре = 72;кцій (при монотер= 072;пії)

Тяжк&= #1072; діарея с= 087;остерігала&= #1089;я у 20 % пацієнтів= ;, які дотримувалl= 0;ся рекомендацo= 0;й з контролю д= 110;ареї. У циклах тер= 072;пії, що підлягал = 80; оцінюванню, тяжка діаре= 03; спостеріга&= #1083;ася у 14 %. Середній = 95;ас до появи рід= 082;их випорожненn= 0; після інфузії іри = 85;отекану становив 5 дн&#= 1110;в.

Нудо&= #1090;а і блювання= м= 072;ли тяжкий пере = 73;іг приблизно у 10 = % пацієнтів, які отримув = 72;ли протиблюваl= 3;ьні засоби.

Запо&= #1088; с= 087;остерігавс&= #1103; у менш ніж 10 % п = 72;цієнтів.

Нейт&= #1088;опенія с= 087;остерігала&= #1089;я у 78,7 % пацієнті = 74;, серед яких т= 103;жкий ступінь пер = 77;бігу (кількість н= 077;йтрофілів < 500 клітин/мм^{3)
спостерігаk=
4;ся
у 22,6 % пацієнті
=
74;.
У циклах тер=
072;пії,
що підлягал
=
80; оцінюванню,
у 18 % кількість=
; нейтрофілі=
074;
була менше 1000 l=
2;літин/мм³,
включаючи 7,6 % k=
9; кількістю
нейтрофіліk=
4; <
500 клітин/мм³.<=
o:p>}

Повне в= 10;дновлення показників = 79;азвичай тривало до 22 д= нів.

Фебр&= #1080;льна нейтропеніn= 3; с= 087;остерігала&= #1089;я у 6,2 % пацієнтіk= 4; та 1,7 % всіх цикліk= 4; терапії.

Інфе&= #1082;ції т= 088;аплялися приблизно у 10,= 3 % пацієнтів (2,5 % всіх циклі = 74; терапії) та були пов’= 103;зані з тяжкою ней= 090;ропенією приблизно у 5,3= % пацієнтів (1,1 % всіх циклі = 74; терапії); у двох випад= 082;ах це ускладне = 85;ня призвело до = 083;етального наслідку.

Анем&= #1110;я відзначала&= #1089;ь приблизно у 58,= 7 % пацієнтів (8 % із рівнем гk= 7;моглобіну < 8 г/дл та 0,9 % із рі= внем гемоглобінm= 1; < 6,5 г/дл).

Тром&= #1073;оцитопенія (< 100000 клітин/мм&= sup3;) спостерігаl= 3;ася у 7,4 % пацієнтіk= 4; та в 1,8 % всіх цикл= 10;в терапії, сер= 077;д яких у 0,9 % паці= 08;нтів та в 0,2 % циклів = 090;ерапії кількість т = 88;омбоцитів була на рівн= 110; ≤ 50000 клітин/мм3.

У майже = 074;сіх пацієнтів в= 10;дновлення показників = 90;ривало до 22 днів.

Гост&= #1088;ий холінергічl= 5;ий синдром, транзиторн= ий гострий хол= 10;нергічний синдром тяж = 82;ого ступеня спо = 89;терігався у 9 % пацієнтів= , які застосовувk= 2;ли лікарський засіб як мон= 086;терапію.

Асте&= #1085;ія мала тяжкий= перебіг у менше 10 % пацo= 0;єнтів, які застосо = 74;ували лікарський засіб як мон= 086;терапію. Причинно-на = 89;лідковий зв’язок між = 094;им явищем та за= 089;тосуванням іринотеканm= 1; не був чітко вс= 090;ановлений.=

Гаря&= #1095;ка у &#= 1088;азі відсутностo= 0; інфекції або супутнь = 86;ї тяжкої нейт = 88;опенії траплялася = 91; 12 % пацієнтів, я&= #1082;і застосовувk= 2;ли лікарський засіб як мон= 086;терапію.

Лабо&= #1088;аторні показники<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-fon= t-style: italic'>, невелике аб= о помірне тра = 85;зиторне підвищення = 89;ироваткови&#= 1093; рівнів тран = 89;аміназ, лужної фосф = 72;тази або біліруб= 10;ну зафіксованl= 6; у 9,2 %, 8,1 % та 1,8 % пацієн= ;тів відповідно = 79;а відсутностo= 0; прогресуюч&#= 1080;х метастазів = 91; печінці.

Невелиl= 2;е або помірне = 090;ранзиторне підвищення = 88;івня сироватковl= 6;го креатиніну = 89;постерігал&#= 1086;ся у 7,3 % пацієнтіk= 4;.

= 050;омбінована терапія

Описанo= 0; в цьому розді = 83;і побічні реа = 82;ції стосуються = 10;ринотекану.<= /span>

Немає ж = 86;дних доказів тог = 86;, що цетуксим = 72;б впливає на п= 088;офіль безпеки іри = 85;отекану або навпаки. &#= 1055;ід час комбіно = 74;аної терапії з це= 090;уксимабом надходили п = 86;відомлення про додатко = 74;і побічні реа = 82;ції, що очікують = 89;я при застосу = 74;анні цетуксимабm= 1; (таких, як вугровий = 076;ерматит у 88 % випадків). = 030;нформація щодо побічн = 80;х реакцій ком = 73;інованого застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; та цетуксимабm= 1; також наведена в і= 085;струкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я цього лікар = 89;ького засобу.

Далі на = 74;едені побічні реа = 82;ції, про які пові= 076;омляли у пацієнтів, &#= 1103;кі застосовувk= 2;ли капецитабіl= 5; у комбінації = 79; іринотекан&= #1086;м, додатково д = 86; тих реакцій, що с&#= 1087;остерігали= ся при монотер = 72;пії капецитабіl= 5;ом або траплял = 80;ся з вищою част= 086;тою порівняно з = 084;онотерапіє&= #1102; капецитабіl= 5;ом.

Дуже = часто – всі ступен= 110; тяжкості по = 73;ічних реакцій: т = 88;омбоз/ембол&= #1110;я. Часто – всі с= ;тупені тяжкості по = 73;ічних реакцій: реа= ;кції підвищеної = 95;утливості, ішемія/інфа = 88;кт міокарда. Ча= сто – побічні ре= 072;кції III та IV ступені = 74;: фебрильна н= ейтропенія. Повна інфор = 84;ація про побічні = 088;еакції капецитабіl= 5;у наведена в і= 085;струкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я цього лікар = 89;ького засобу.

Далі на = 74;едені побічні реа = 82;ції III і IV ступенів = 090;яжкості, про які пові= 076;омляли у пацієнтів, &#= 1103;кі застосовувk= 2;ли капецитабіl= 5; у комбінації = 79; іринотекан&= #1086;м та бевацизу = 84;абом, додатково д = 86; тих реакцій, що с&#= 1087;остерігали= ся при монотер = 72;пії капецитабіl= 5;ом або траплял = 80;ся з вищою част= 086;тою порівняно з = 084;онотерапіє&= #1102; капецитабіl= 5;ом: часто – побі= чні реакції III та IV = 089;тупенів тяжкості: не= ;йтропенія, тромбоз/емб = 86;лія, артеріальнk= 2; гіпертензі&#= 1103;, ішемія/інфа = 88;кт міокарда. По= 074;на інформація = 87;ро побічні реа = 82;ції капецитабіl= 5;у та бевацизу = 84;абу наведена в і= 085;струкціях для медично = 75;о застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів.

Розвитl= 6;к артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; III ступеня був = 086;сновним суттєвим ри = 79;иком, пов’язаним = 79; додаванням бевацизумаk= 3;у до болюсної = 076;ози препаратів = 10;ринотекан/5-Ф= ;У/ФК. Крім того, пр&#= 1080; використанl= 5;і цієї схеми л= 110;кування спостерігаl= 3;ося невелике зр = 86;стання частоти поб= 10;чних реакцій хім= 10;отерапії III/IV ступеня – д= 110;ареї та лейкопен= 10;ї, порівняно з = 087;ацієнтами, які отримув = 72;ли тільки болю = 89;ну дозу іринот = 77;кан/5-ФУ/ФК. Інша інформ = 72;ція про побічні = 088;еакції комбінованl= 6;ї терапії з бе= 074;ацизумабом наведена в і= 085;струкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я цього лікар = 89;ького засобу.

Були пр = 86;ведені дослідженнn= 3; застосуван&#= 1085;я іринотеканm= 1; в комбінації = 79; 5-ФУ та ФК для лік&#= 1091;вання метастатичl= 5;ого колоректалn= 0;ного раку.

Дані бе = 79;пеки щодо побічн = 80;х реакцій, отр= 080;мані у процесі кл= 110;нічних досліджень, = 087;оказують, що дуже част= 086; спостерігаn= 2;ться побічні реа = 82;ції III або IV ступен= 03; за шкалою Наці = 86;нального інституту р = 72;ку, які, можливо &#= 1072;бо напевно, пов= 217;язані зі застосув = 72;нням терапії, з бо&#= 1082;у таких класі = 74; систем органів за MedDRA: &#= 1089;истема кровотвореl= 5;ня та лімфатич = 85;а система, тра= 074;на система, шкі= 088;а та підшкірн = 72; тканина.

Далі на = 74;едені побічні реа = 82;ції, що, можливо а&#= 1073;о ймовірно, бу= 083;и пов’язані і = 79; застосуван&= #1085;ям іринотеканm= 1; і про які пові= 076;омляли у 145 пацієнтів= , які отримували = 10;ринотекан у рекомендо = 74;аній дозі 180 мг/м² у= комбінован= 10;й терапії з 5-ФУ/= ФК кожні 2 тижні.<= o:p>

Побічнo= 0; реакції, про які пові= 076;омляли під час комб= 110;нованої терапії з ір= 080;нотеканом (за схемою 180 мk= 5;/м² кожні 2 тижні):=

Інфе&= #1082;ції та інвазії= =

Част&= #1086;: і= 085;фекції.

З бок= у системи кро = 74;і та лімфатич = 85;ої системи=

Дуже = часто: т= 088;омбоцитопе&= #1085;ія, нейтропеніn= 3;, анемія.

Част&= #1086;: ф= 077;брильна нейтропеніn= 3;.

З бок= у травлення т = 72; метаболізм&= #1091;

Дуже = часто: з= 084;еншення апетиту.

З бок= у нервової си = 89;теми

Дуже = часто: х= 086;лінергічни&= #1081; синдром.

З бок= у травної системи

Дуже = часто: д= 110;арея, блювання, ну= 076;ота.

Част&= #1086;: б= 110;ль у животі, зап&#= 1086;р.

З бок= у шкіри та під= 096;кірної тканини

Дуже = часто: а= 083;опеція (оборотна).

Зага&= #1083;ьні розлади та р= 077;акції у місці введ= 077;ння

Дуже = часто: з= 072;палення слизових об = 86;лонок, астенія.

Част&= #1086;: г= 072;рячка.

Резу&= #1083;ьтати лабораторнl= 0;х та інструме = 85;тальних досліджень

Дуже = часто: п= 110;двищення рівня транс = 72;міназ (АЛТ і АСТ), під= ;вищення рівня білір = 91;біну, підвищення = 88;івня лужної фосф = 72;тази в крові.

Опис = окремих побічних ре = 72;кцій (при комбіно= 074;аній терапії)

Тяжк&= #1072; діарея с= 087;остерігала&= #1089;я у 13,1 % пацієнті = 74;, які дотриму = 74;алися рекомендацo= 0;й з контролю д= 110;ареї. У циклах тер= 072;пії, що підлягал = 80; оцінюванню, тяжка діаре= 03; спостеріга&= #1083;ася у 3,9 %.

Нудо&= #1090;а і блювання= т= 103;жкого ступеня спо = 89;терігалися з нижчою час= 090;отою (у 2,1 % та 2,8 % паціє = 85;тів відповідно).

Запо&= #1088; в= 085;аслідок застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; та/або лопераміду = 89;постерігав&#= 1089;я у 3,4 % пацієнтіk= 4;.

Нейт&= #1088;опенія с= 087;остерігала&= #1089;я у 82,5 % пацієнті = 74;, серед яких т= 103;жкий ступінь пер = 77;бігу (кількість н= 077;йтрофілів < 500 клітин/мм^{3)
був у 9,8 % паціє
=
85;тів.
У циклах тер=
072;пії,
що підлягал
=
80; оцінюванню,
у 67,3 % кількіст=
00; нейтрофілі&=
#1074;
була менше 1000 l=
2;літин/мм³,
включаючи 2,7 % k=
9; кількістю
нейтрофіліk=
4; <
500 клітин/мм³. =
Повне
відновленнn=
3; показників
зазвичай тр
=
80;вало
до 7–8 днів.}

Фебр&= #1080;льна нейтропеніn= 3; с= 087;остерігала&= #1089;я у 3,4 % пацієнтіk= 4; та 0,9 % всіх цикліk= 4; терапії.

Інфе&= #1082;ції траплялися = приблизно у 2 % пацієнтів= (0,5 % всіх циклів &= #1090;ерапії) та були пов’= 103;зані з тяжкою ней= 090;ропенією приблизно у 2,1= % пацієнтів (0,5 % всіх циклі = 74; терапії); у 1 випадку це = ускладненнn= 3; призвело до = 083;етального наслідку.

Анем&= #1110;я с= 087;остерігала&= #1089;я у 97,2 % пацієнті = 74; (2,1 % з рівнем гем&= #1086;глобіну < 8 г/дл).

Тром&= #1073;оцитопенія= ; (< 1000= 00 клітин/мм³) спостерігаl= 3;ася у 32,6 % пацієнті = 74; та 21,8 % всіх циклі = 74; терапії. Випадків тр = 86;мбоцитопен&#= 1110;ї тяжкого сту = 87;еня (< 50000 клітин/мм³= ) не спостерігаl= 3;ося.

Гост&= #1088;ий холінергічl= 5;ий синдром, транзиторн&= #1080;й гострий хол= 10;нергічний синдром тяж = 82;ого ступеня спо = 89;терігався у 1,4 % пацієнтіk= 4;, які отримували = 82;омбіновану терапію.

Асте&= #1085;ія м= 072;ла тяжкий пере = 73;іг у 6,2 % пацієнтіk= 4;, які отримували = 82;омбіновану терапію. При= 095;инно-наслід= ковий зв’язок між = 094;им явищем та за= 089;тосуванням іринотеканm= 1; не був чітко вс= 090;ановлений.=

Гаря&= #1095;ка у разі відсу= 090;ності інфекції а= 073;о супутньої т= 03;жкої нейтропеніo= 1; мала місце у 6,2 % пац= 10;єнтів, які отримув = 72;ли комбінованm= 1; терапію.

Лабо&= #1088;аторні показники<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-fon= t-style: italic'>, транзиторн&= #1077; підвищення (I &= #1090;а II ступенів тя&= #1078;кості) сироватковl= 0;х рівнів АСТ, А&#= 1051;Т, лужної фосф = 72;тази або біліруб= 10;ну спостерігаl= 3;ося у 15 %, 11 %, 11 % та 10 % паці&#= 1108;нтів відповідно = 79;а відсутностo= 0; прогресуюч&#= 1080;х метастазів = 91; печінці. Транзиторнk= 7; підвищення рівня цих по= 082;азників III ступеня тяж= кості спостерігаl= 3;ося у 0 %, 0 %, 0 % та 1 % паці= 108;нтів відповідно. = 042;ипадків IV ступеня тяж&= #1082;ості даної побіч = 85;ої реакції не с= 087;остерігало&= #1089;я.

Дуже рі = 76;ко надходили п = 86;відомлення про підвище = 85;ня рівня аміла = 79;и та/або ліпаз= 080;.

Повідоl= 4;ляли про рідкісн= 10; випадки гіпокаліємo= 0;ї та гіпонатр= 10;ємії, поява яких б= 091;ла переважно п = 86;в’язана з діареєю і б&#= 1083;юванням.
= 030;нші побічні реа = 82;ції, про які пові= 076;омляли у клінічних = 076;ослідження&= #1093; застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; за схемою 1 раз н&= #1072; тиждень=

У кліні = 95;них дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я іринотеканm= 1; повідомлял&#= 1080; про такі дод= 072;ткові побічні реа = 82;ції, пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям препарату: б= 110;ль, сепсис, розл= 072;ди з боку прямо= 111; кишки, канди= 076;омікоз шлунково-ки = 96;кового тракту, гіпо= 084;агніємія, висипання, с= 080;мптоми з боку шкіри, &= #1087;орушення ходи, сплута= 085;ість свідомості, = 075;оловний біль, синкоп= 077;, припливи, брадик&#= 1072;рдія, інфекції се = 95;овивідних шляхів, біль &#= 1091; грудях, підв= 080;щення гаммаглутаl= 4;ілтрансфер= 072;зи, екстравазаm= 4;ія, синдром ліз = 80;су пухлини, сер= 094;ево-судинні захворюванl= 5;я (стенокарді= 03;, зупинка сер = 94;я, інфаркт міо = 82;арда, ішемія міок = 72;рда, розлади з бо= 082;у периферичнl= 0;х судин, судин= 085;і захворюванl= 5;я) і тромбоемб = 86;лічні явища (артер= 110;альний тромбоз, іше= 084;ічний інсульт, пор= 091;шення мозкового к = 88;овообігу, тромбоз глибоких ве = 85;, емболія пер = 80;феричних судин, леген= 077;ва емболія, тро= 084;бофлебіт, тромбоз і ра= 087;товий летальний н = 72;слідок) (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

= 055;ісляреєстр&= #1072;ційне спостережеl= 5;ня

Частотk= 2; виникнення побічних ре = 72;кцій у періоді пі= 089;ляреєстрац&= #1110;йного спостережеl= 5;ня невідома (не= 084;ожливо встановити = 85;а основі існу= 02;чих даних).

Інфе&= #1082;ції та інвазії: п= 089;евдомембра&= #1085;озний коліт, один в&#= 1080;падок якого був до= 082;ументально підтверджеl= 5;ий результатоl= 4; бактеріоло&#= 1075;ічного аналізу (Clostridium difficile= ), сепсис, гриб= 082;ова інфекція^А, в&#= 1110;русна інфекція^Б.

З бок= у системи кро = 74;і та лімфатич = 85;ої системи: п= 077;риферична тромбоцитоl= 7;енія з антитілам = 80; до тромбоцитіk= 4;.

З бок= у травної системи та м= 077;таболізму:= з= 085;еводнення (внаслідок д= 110;ареї та блювання), &= #1075;іповолемія= ;.

З бок= у імунної сис = 90;еми: р= 077;акції підвищеної = 95;утливості, анафілактиm= 5;на реакція.

З бок= у нервової си = 89;теми: р= 086;злади мовлення, що &#= 1087;ереважно мали оборот = 85;ий характер та = 091; деяких випа = 76;ках були пов’яз = 72;ні з холінергі = 95;ним синдромом, щ= 086; спостерігаk= 4;ся під час або о&#= 1076;разу після інфуз= 10;ї іринотеканm= 1;, парестезія, мимовільні = 89;корочення м’язів.

З бок= у серця: арте= ріальна гіпертензіn= 3; (під час або післ= 103; інфузії), сер&#= 1094;ево-судинна недостатніl= 9;ть^В.

З бок= у судин: арте= ріальна гіпотензія^=
В.

З бок= у дихальної с = 80;стеми, органів гру = 76;ної клітки та се= 088;едостіння:= і= 085;терстиціал&= #1100;ні захворюванl= 5;я легень, що пр&#= 1086;являються у вигляді ле= 075;еневих інфільтратo= 0;в, під час ліку= 074;ання іринотеканl= 6;м спостерігаn= 2;ться нечасто (пов= 110;домляли про випадки = 090;аких ранніх ефек = 90;ів як задишка (д&#= 1080;в. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»)); гикавка.

З бок= у травної системи: к= 080;шкова непрохідніl= 9;ть; ілеус: також &#= 1087;овідомляли про випадки = 110;леусу без поперед = 85;ього виникнення = 82;оліту; мегаколон; кровотечі шлунк= ово-кишково = 75;о тракту; колі= 090;, в окремих ви= 087;адках коліт був ус= 082;ладнений виразками, к= 088;овотечею, ілеусом або = 110;нфекцією; тифліт; ішем= 110;чний коліт; вираз= 082;овий коліт; симпт= 086;матичне або безсимп = 90;омне підвищення = 88;івня ферментів п= 10;дшлункової залози; перф= 086;рація кишечнику.

Гепа&= #1090;обіларні розлади: с = 90;еатогепати&#= 1090;, стеатоз печ= 10;нки.

З бок= у шкіри та під= 096;кірної тканини: ш= 082;ірні реакції.

Зага&= #1083;ьні розлади та р= 077;акції у місці введ= 077;ння ін’є&#= 1082;ції: р= 077;акції у місці інфу= 079;ії, біль молочних залоз, біль.

Резу&= #1083;ьтати лабораторнl= 0;х та інструме = 85;тальних досліджень: п= 110;двищення рівня аміла = 79;и в крові, підв&#= 1080;щення рівня ліпаз = 80;, гіпокаліємo= 0;я, гіпонатрієl= 4;ія, що переважн = 86; пов’язана з діареєю та &#= 1073;люванням, дуже рідко н= 072;дходили повідомленl= 5;я про випадки = 087;ідвищення сироватковl= 0;х рівнів тран = 89;аміназ (АСТ і АЛТ) за в= ;ідсутності прогресуючl= 0;х метастазів = 87;ечінки.

З бок= у м’язово-ске = 83;етної системи та с= 087;олучної тканини: с= 082;орочення м’язів або с= 091;доми.

З бок= у нирок та сеч= 086;вивідних шляхів: п= 086;рушення функції нир = 86;к і гостра нир= 082;ова недостатніl= 9;ть зазвичай сп = 86;стерігалис&#= 1103; у пацієнтів = 079; інфікуваннn= 3;м та/або гіпов= 086;лемією, що розвинул = 72;ся внаслідок т= 03;жкої шлунково-ки = 96;кової токсичностo= 0;^В, ниркова нед = 86;статність^=
42;.

^А Н= 072;приклад, пневмоцистl= 5;а пневмонія, викликана Pneumocystis jirovecii= , б&#= 1088;онхолегене= вий аспергільоk= 9;, системний кандидоз.

^Б О= 087;ерізувальн&= #1080;й герпес, грип, &= #1088;еактивація гепатиту В, ц&#= 1080;томегалові= русний коліт.

^В Р= 110;дкісні випадки нир = 82;ової недостатноl= 9;ті, артеріальнl= 6;ї гіпотензії = 72;бо серцево-суд = 80;нної недостатноl= 9;ті спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, &#= 1103;кі перенесли з = 85;еводнення внаслідок д= 10;ареї та/або блюва= 085;ня чи сепсису.

<= /span>=

Пові&= #1076;омлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повідоl= 4;лення про підозрюванo= 0; побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу є важливим. Це дає змогу продовжуваm= 0;и контроль за співвідношk= 7;нням користь/риз = 80;к застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу. Медичним працівникаl= 4; слід повідомлятl= 0; про будь-які підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції через національнm= 1; систему повідомленn= 0;.

Терм&= #1110;н придатностo= 0;.=

3 роки.

Розв&= #1077;дений лікарський = 79;асіб (розчин для і&#= 1085;фузій)

Асептиm= 5;но приготованl= 0;й розчин ліка = 88;ського засобу є фіз= 080;чно та хімічно с= 090;ійким з інфузійни = 84;и розчинами (0,9 % = 88;озчин натрію хлор = 80;ду та 5 % розчин гл= ;юкози) протягом 28 д = 85;ів при зберіга = 85;ні в контейнер = 72;х із ПЕНЩ або П&#= 1042;Х при темпера = 90;урі від 5 °C до 30 °C у з = 72;хищеному від світла м= 110;сці. При впливі с= 074;ітла фізико-хімі = 95;на стабільнісm= 0;ь зберігаєтьl= 9;я протягом 3 дн&#= 1110;в.

З мікро = 73;іологічної точки зору р= 086;зведений препарат сл= 10;д використатl= 0; негайно. Якщо препар = 72;т не вводитьс= 03; після розведення, = 089;поживач несе відпов= 10;дальність за час та умо&#= 1074;и його зберіг = 72;ння. Зазвичай пр = 77;парат зберігають = 85;е більше 24 годи&= #1085; при темпера = 90;урі 2 – 8 °С, якщо тіл= ;ьки розведення = 85;е було здійсн = 77;не в контрольо = 74;аних та валідова = 85;их асептичних = 91;мовах.

<= /span>

Умов&= #1080; зберігання.=

З = 73;ерігати в оригіналь = 85;ій упаковці у з= 072;хищеному від світла м= 110;сці. Не замор= 086;жувати. Зберігати у = 085;едоступном&= #1091; для дітей мі= 089;ці.

<= /span>

Несу&= #1084;існість.

Не слід = 079;мішувати з іншими пре= 087;аратами в одному фла= 082;оні, за винятком 0,9 % розчину натрію хлориду або 0,5= % розчину глюкози.

<= /span>

Упак&= #1086;вка.

По 5 мл (100 мг) або по 15 мл (300 мг) у флаконі, по 1 флакону в пачці.

Кате&= #1075;орія відпуску.

За реце = 87;том.

<= /span>

В = 80;робник.=

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>o.o. С&#= 1082;лад Імпортера / Accord Healthca= re Polska Sp. z= o= .o= . Magazyn<= /span> Importer= a.

Місц&= #1077;знаходженн= ;я виробника т = 72; адреса місця прова = 76;ження його діяльн = 86;сті.

Вул. Лутомєрска 50, Паб’яніце, 95-200, Польща / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заяв&= #1085;ик.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z= o= .o= .

Місц&= #1077;знаходженн= ;я заявника.=

Вулиця Тасмова, буд= 080;нок 7, Варшава, 02-677, Польща / 7 Tasmowa St., <= span lang=3DRU style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>Warsaw, 02-677, Poland.

Дата останнього перегляду.=
------=_NextPart_01D95D6F.802CC130 Content-Location: file:///C:/680C5652/UA199330101_7412.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D95D6F.802CC130 Content-Location: file:///C:/680C5652/UA199330101_7412.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D95D6F.802CC130 Content-Location: file:///C:/680C5652/UA199330101_7412.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D95D6F.802CC130 Content-Location: file:///C:/680C5652/UA199330101_7412.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D95D6F.802CC130 Content-Location: file:///C:/680C5652/UA199330101_7412.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

------=_NextPart_01D95D6F.802CC130 Content-Location: file:///C:/680C5652/UA199330101_7412.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D95D6F.802CC130--