ІНСТРУКЦІЯ

для медичног= о застосування лікарського засобу

<= /o:p>

АСТИН^®<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-no-proof: yes'>

(ASTIN)<= /span>

Склад:

діюча речовина: атор= вастатину кальцію тригідрат;

1 таблетка містить = аторвастатину кальцію тригідрату еквівалентно аторвастатину 10= мг або 20 мг, або 40 мг, або 80 мг;

допоміжні речовини: = целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 101); кальцію карбонат; лактоза, = моногідрат (Super tab 11 SD); натрію кроскармелоза (Ac-Di-Sol); гідроксипропілцелюлоза= (Klucel EXF); полісорбат 80 (Tween 80); магнію стеарат (VG-EP); плівкова оболонка O= padry white (YS-1-7040): HPMC 2910/гіпромелоза, макрогол/PEG, титану діоксид (Е 1= 71), тальк.

Лікарська форма. Таблетки, в= криті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 10 мг: білі або майже білі таблетки, вкриті= плівковою оболонкою, овальної форми, з гравіюванням «І» з одного боку та «90» з іншог= о, приблизно 9,70 мм у довжину та 5,10 мм у ширину;

таблетки по 20 мг: білі або майже білі таблетки, вкриті плівковою оболон= кою, овальної форми, з гравіюванням «І» з одного боку та «91» з іншого, приблизн= о 12,00 мм у довжину та 6,50 мм у ширину;

таблетки по 40 мг: білі або майже білі таблетки, вкриті плівковою оболон= кою, овальної форми, з гравіюванням «І» з одного боку та «92» з іншого, приблизн= о 15,30 мм у довжину та 8,00 мм у ширину;

таблетки по 80 мг: білі або майже білі таблетки, вкриті плівковою оболон= кою, овальної форми, з гравіюванням «І» з одного боку та «93» з іншого, приблизн= о 19,00 мм у довжину та 10,40 мм у ширину.

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори Г= МГ-КоА-редуктази. Код АТХ C10A A05.

Фармакологіч= ні властивості

Фармакодинаміка

Астин^{® =}являє собою синтетичний гіполіпідемічний лікарський засіб. Аторвастатин є інгібіт= ором 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту A (ГМГ-КоА) редуктази – ферменту, що = каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат – початковий та лімітуючий етап біосинтезу= холестерину.

Аторвастатин= є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази – ферменту, від якого залежить ш= видкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту A в мевалонат, речовину-= попередник стеролів, у тому числі холестерину.

В експеримен= тальних моделях у тварин аторвастатин знижує рівень холестерину та ліпопротеїнів у = плазмі крові шляхом інгібування у печінці ГМГ-КоА-редуктази і синтезу холестерину = та шляхом збільшення кількості печінкових рецепторів ліпопротеїнів низької щільності = (ЛПНЩ) на поверхні клітин для посилення поглинання та катаболізму ЛПНЩ, також змен= шує продукування ЛПНЩ та кількість цих частинок.

Аторвастатин= , як і його деякі метаболіти, є фармакологічно активним у людини. Головним місце= м дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та= кліренсі ЛПНЩ. Зменшення рівня холестерину ЛПНЩ краще корелює з дозою препарату, а н= е з його системною концентрацією. Індивідуальний підбір дози препарату слід здійснюв= ати залежно від терапевтичної відповіді (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Всмоктування. Аторвастатин швидко абсорбується після перорального пр= ийому, максимальна концентрація його у плазмі крові (C_max)д= осягається протягом 1‒2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно до дози Аст= ину^®. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідний лікарський засіб) становит= ь приблизно 14 %, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктаз= и становить приблизно 30 %. Низьку системну доступність препарату пов’язують із передси= стемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або передсистемн= ою біотрансформацією у печінці. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції лікарського засо= бу приблизно на 25 % та 9 % відповідно, з огляду на показники C_maxта AUC (площа під кривою «концентрація-час») зниження рівня холестерину ЛПНЩ є подібним при прийомі Астину^® як з їжею,= так і окремо. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація у плазмі= крові була нижчою (приблизно на 30 % за показниками C_maxта AUC), ніж = при ранковому прийомі. Однак зниження рівня холестерину ЛПНЩ є однаковим незалежно від ча= су прийому препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Середній об’єм розподілу аторвастатину становить прибл= изно 381 літр. Понад 98 % препарату зв’язується з білками плазми крові. Концентр= аційне співвідношення кров/плазма, що становить приблизно 0,25, вказує на погане п= роникнення препарату в еритроцити. На підставі спостережень у щурів вважається, що ато= рвастатин здатний проникати у грудне молоко (див. розділи «Протипоказання» та «Особли= вості застосування»).<= /span>

Метаболізм. Аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- та па= рагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окиснення. При дослідженнях in vitro інгібування ГМГ-КоА-редук= тази орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентне інгібуванню аторвастатин= ом. Приблизно 70 % циркулюючої інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази пов’язано з= активними метаболітами. Дослідження in vitro = свідчать про важливість метаболізму аторвастатину цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4), що = узгоджується з підвищеною концентрацією аторвастатину у плазмі крові людини після одноча= сного застосування з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту (див. р= озділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Екскреція. Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чи= ном з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму, але, очевидно, = не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастати= ну з плазми крові людини становить приблизно 14 годин, але період напівзменшення= інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить від 20 до 30 годин через вплив = активних метаболітів. Після перорального прийому препарату із сечею виділяється менш= е ніж 2 % дози.<= /span>

Особливі поп= уляції пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Концентрація аторвастатину у плазмі крові є вищою (C_max – приблизно= на 40 % та AUC – приблизно на 30 %) у здорових добровольців літнього віку (віком = від 65 років), ніж у молодих дорослих пацієнтів. Клінічні дані свідчать про більши= й ступінь зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату у пацієнтів літньог= о віку порівняно з молодими пацієнтами (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Уявний кліренс при пероральному прийомі аторвастатину = у дітей виявився подібним до кліренсу у дорослих при масштабуванні алометрично за м= асою тіла, оскільки маса тіла була єдиною значною коваріатою в популяційній фарм= акокінетичній моделі аторвастатину із даними, які включали дітей з гетерозиготною сімейно= ю гіперхолестеринемією (віком від 10 до 17 років), у відкритому 8-тижневому дослідженні.

Стать. Концентрація аторвастатину у плазмі крові жінок відріз= няється від такої у чоловіків (приблизно на 20 % вища за показником C_max та на 10 % = нижча за показником AUC). Однак немає клінічно значущої різниці у зниженні рівня = холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину у чоловіків та жінок.=

Порушення функції нирок. Захворюванн= я нирок не впливають на концентрацію аторвастатину у плазмі крові або на зниження х= олестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ), тому коригування дози препарату = для пацієнтів із порушеннями функції нирок не потрібне (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).<= o:p>

Гемодіаліз. Незважаючи на те, що дослідження за участю пацієнтів з= термінальною стадією захворювання нирок не проводили, вважається, що гемодіаліз не підви= щує значущим чином кліренс аторвастатину, оскільки він інтенсивно зв’язується з білками = плазми крові.

Печінкова недостатність. Концентрація аторвастатину у плазмі крові помітно підв= ищена у пацієнтів із хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників = C_max та AUC у 4 = рази вищі у пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлда ‒ = П’ю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда ‒ П’ю з= начення показників C_{max та AUC підвищуються приблизно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див.=
розділ «Протипоказання»).}

Дослідження взаємодії лікарських засобів. Аторвастати= н є субстратом печінкових транспортерів, OATP1B1 та OATP1B3 транспортерів. Метаболіти атор= вастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат ефлюк= сного транспортера білка резистентності раку молочної залози (BCRP), який може об= межувати кишкову абсорбцію і жовчний кліренс аторвастатину.=

Таблиця 1

Вплив одночасно застосовуваних препа= ратів на фармакокінетику аторвастатину

Препарати, які застосовують одночасно, та режим дозування

Аторвастатин

= Доза (мг)

Співвідношення

= AUC^&

Співвіднош= ення

C_max^&

^#Циклоспорин 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза

= 10 мг 1 раз на добу впродовж 28 дн= ів

= 8,69

= 10,66

= ^#Типранавір 500 мг 2 рази на добу /= ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 7 днів

= 10 мг одноразово

= 9,36

= 8,58

= ^#Глекапревір 400 мг

= 1 раз на добу / пібрентасвір 120 м= г 1 раз на добу, 7 днів

= 10 мг 1 раз на добу впродовж 7 дні= в

= 8,28

= 22,00

= ^#Телапревір 750 мг кожні 8 годин, 1= 0 днів

= 20 мг одноразово

= 7,88

= 10,60

= ^{#, ‡}Саквінавір 400 мг 2 рази на добу /= ритонавір 400 мг 2 рази на добу, 15 днів

40 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів

= 3,93

= 4,31

= ^#Елбасвір 50 мг 1 раз на добу / гра= зопревір 200 мг 1 раз на добу, 13 днів

10 мг одноразово

= 1,94

= 4,34

= ^#Симепревір 150 мг 1 раз на добу, 1= 0 днів

40 мг одноразово

= 2,12

= 1,70

= ^#Кларитроміцин 500 мг 2 рази на доб= у, 9 днів=

80 мг 1 раз на добу впродовж 8 днів

= 4,54

= 5,38

= ^#Дарунавір 300 мг 2 рази на добу / = ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 9 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів

= 3,45

= 2,25

= ^#Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, = 4 дні

40 мг одноразово

= 3,32

= 1,20

= Летермовір 480 мг 1 раз на добу, 1= 0 днів

20 мг одноразово

= 3,29

= 2,17

= ^#Фосампренавір 700 мг 2 рази на доб= у / ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів

= 2,53

= 2,84

= ^#Фосампренавір 1400 мг 2 рази на до= бу, 14 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів

= 2,30

= 4,04

= ^#Нелфінавір 1250 мг 2 рази на добу,= 14 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів

= 1,74

= 2,22

= ^#Грейпфрутовий сік 240 мл 1 раз на = добу*

40 мг 1 раз на добу

= 1,37

= 1,16

= Дилтіазем 240 мг 1 раз на добу, 28= днів

40 мг 1 раз на добу

= 1,51

= 1,00

= Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу,= 7 днів

10 мг 1 раз на добу

= 1,33

= 1,38

Амлодипін 10 мг,= разова доза

80 мг 1 раз на добу

1,18

0,91

= Циметидин 300 мг 4 рази на добу, 2= тижні

10 мг 1 раз на добу впродовж 2 тижнів

= 1,00

= 0,89

= Колестипол 10 г 2 рази на добу, 24= тижні

40 мг 1 раз на добу впродовж 8 тижнів

= не застосовується

= 0,74**<= /o:p>

= Маалокс TC^® 30 мл 4 раз= и на добу, 17 днів

10 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів

= 0,66

= 0,67

= Ефавіренз 600 мг 1 раз на добу, 14= днів

10 мг впродовж 3 днів

= 0,59

= 1,01

= ^#Рифампін 600 мг 1 раз на добу, 7 д= нів (при одночасному застосуванні)^†

40 мг 1 раз на добу

= 1,12

= 2,90

= ^#Рифампін 600 мг 1 раз на добу, 5 д= нів (окремими дозами)^†

40 мг 1 раз на добу

= 0,20

= 0,60

= ^#Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу,= 7 днів

40 мг 1 раз на добу

= 1,35

1,00

= ^#Фенофібрат 160 мг 1 раз на добу, 7= днів

40 мг 1 раз на добу

= 1,03

= 1,02

= ^#Боцепревір 800 мг 3 рази на добу, = 7 днів

40 мг 1 раз на добу

= 2,32

= 2,66

^<=
/span>^&<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-fam= ily: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-no-proof:yes'>Співвідношення за = методами лікування (одночасне застосування лікарського засобу з аторвастатином порів= няно із застосуванням аторвастатину окремо).

^# Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділ= и «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості засто= сування».=

* Повідомляли про більші підвищення AUC (співвідношення AUC до 2,5) та/або C_{max (співвідношення
С_max до 1,71) при надмірному споживанні грейпфрутового соку (750=
мл –
1,2 літра на добу або більше).}

** Співвідношення, що ґрунтується на одиничній вибірці, взятій через 8–16 годин після застосув= ання дози.

^†Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне = застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочений прийом = аторвастатину після застосування рифампіну пов’язаний зі значним зниженням концентрації а= торвастатину у плазмі крові.

^‡ Доза комбінації препаратів= саквінавір + ритонавір у цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною дозою. Підвище= ння експозиції аторвастатину при застосуванні у клінічних умовах, імовірно, буде вищим, ні= ж те, що спостерігалося у цьому дослідженні. Тому застосовувати препарат слід з о= бережністю та у найнижчій необхідній дозі.

Таблиця 2 <= /p>

Вплив аторвастатину на фармакокінети= ку лікарських засобів, які застосовують одночасно

= Аторвастатин	Лікарський засіб, який застосовують одночасно з аторвастатином, та р= ежим дозування
= Препарат/доза (мг)	Співвідношення AUC	Співвіднош= ення C_max<= /span>
80 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів	Антипірин 600 мг одноразово	= 1,03	= 0,89
80 мг 1 раз на добу впродовж 10 днів	^#Дигоксин 0,25 мг 1 раз на добу, 20 днів	= 1,15	= 1,20
40 мг 1 раз на добу впродовж 22 днів	Пероральні контрацептиви 1 раз на добу, 2 місяці: – норетистерон 1 мг;– етинілестрадіол 35 мкг	= = = 1, = 1,<= /o:p>	= = = 1,<= /o:p> = 1,<= /o:p>
10 мг 1 раз на добу	Типранавір 500 мг 2 рази на добу / ритонавір 200 мг 2 рази на добу, = 7 днів	= 1,08	= 0,96
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів	Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів	= 0,73	= 0,82
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів	Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу / ритонавір 100 мг 2 рази на доб= у, 14 днів	= 0,99	= 0,94

^# Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділ «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій».=

Клінічні хар= актеристики

Показання

Запобігання серцево-судинним захворюванням у дорослих

Для дорослих= пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами = ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна= гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейно= му анамнезі, Астин^®показаний для:

- зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

- зменшення = ризику виникнення інсульту;

- зменшення = ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для дорослих= пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби се= рця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як= ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, Астин^®<= /span>показаний дл= я:

- зменшення ризику виникнення інфаркту= міокарда;

- зменшення ризику виникнення інсульту= .

Для дорослих= пацієнтів із клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Астин^® показаний = для:

- зменшення ризику виникнення нелеталь= ного інфаркту міокарда;

- зменшення ризику виникнення летально= го та нелетального інсульту;

- зменшення ризику проведення процедур= реваскуляризації;

- зменшення ризику госпіталізації у зв= ’язку із застійною серцевою недостатністю;

- зменшення ризику виникнення стенокар= дії.

Гіперліпідемія=

У дорослих пацієнтів:

- як доповнення до дієти, що= б зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В= та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіпер= холестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa= та IIb за класифікацією Фредріксона);

- як доповнення до дієти для лікування = пацієнтів з підвищеним рівнем тригліцеридів у сироватці крові (тип IV за класифікаціє= ю Фредріксона);

- для лікування пацієнтів з первинною д= исбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредрікс= она) у випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним;=

- для зменшення загального х= олестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринеміє= ю як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез Л= ПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступні.

У дітей:

- як доповне= ння до дієти для зменшення рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіп= опротеїну В у дітей віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестери= немією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестери= н ЛПНЩ залишається ³<= /span> 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) або

б) холестери= н ЛПНЩ ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) та:

• у сімейном= у анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

• два або бі= льше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань наявні у пацієн= та дитячого віку.

<= /o:p>

Протипоказан= ня

- Активне захворювання печінки, яке може включати стійке підвищення рі= внів печінкових трансаміназ невідомої етіології.

- Гіперчутливість до будь-якого = з компонентів препарату.

- Вагітність.

- Період годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами пі= двищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікую= чих доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів цитохрому P450 3A4 (CYP 3A4)= (наприклад кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ і вірусу гепатиту С та ітраконазол= у) (див. розділи «Фармакологічні властивос= ті» та «Особливості застосування»).

Потужні інгібітори CYP 3A4. Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4. Одночасне застосува= ння Астину^®з потужними інгібіторами CYP 3A4 може призвести до під= вищення концентрації аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1 та детальну інфор= мацію, наведену нижче). Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливост= і впливу на CYP 3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними= інгібіторами CYP 3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делаві= рдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом, = деякими противірусними препаратами для лікування HCV (наприклад, елбасвіром/гразопр= евіром) та інгібіторами протеази ВІЛ, у тому числі з ритонавіром, лопінавіром, атаз= анавіром, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування= цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування менших= доз, початкової та максимальної, аторвастатину. Також рекомендується проводити н= алежний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 3).

Помірні інгі= бітори CYP 3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть = підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1). Одночасне засто= сування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопат= ії. Дослідження взаємодії лікарських засобів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на= аторвастатин не проводили. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP = 3A4, а отже, одночасне застосування цих препаратів з аторвастатином може призвес= ти до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосува= нні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP 3А4 слід розглянути можливість призначення = нижчих максимальних доз аторвастатину та проведення клінічного моніторингу стану п= ацієнта. Також клінічний моніторинг стану пацієнта рекомендовано проводити після поч= атку лікування інгібітором або після корекції його дози.

Грейпфрутовий сік. Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 та можуть п= ідвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові, особливо при надмірному споживан= ні грейпфрутового соку (більше 1,2 літра на добу).

Кларитроміцин. Значення AU= C аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 80 м= г та кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) порівняно із застосуванням тільки ат= орвастатину (див. розділ «Фармакологічні влас= тивості»). Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовув= ати Астин^®у дозі вище 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб = застосування та дози»).

Комбінація інгібіторів протеази. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному засто= суванні аторвастатину з декількома комбінаціями інгібіторів протеази (див. розділ «= Фармакологічні властивості»). Па= цієнтам, які приймають типранавір + ритонавір або глекапревір + пібрентасвір, слід у= никати одночасного застосування Астину^®. Пацієнтам, які приймають лопін= авір + ритонавір або симепревір, Астин^®слід застосовувати у найнижчі= й необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають саквінавір + ритонавір, дарунавір + рито= навір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір або елбасвір + гразопревір, доза А= стину^®не повинна перевищувати 20 мг. Для пацієнтів, які приймають нелфінавір= , доза Астину^® не повинна пере= вищувати 40 мг, також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу ст= ану таких пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування = та дози»).

Ітраконазол. Значення AU= C аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 40 м= г та ітраконазолу у дозі 200 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Отже, пацієнтам, які приймають і= траконазол, слід бути обережними, якщо доза Астину^® перевищує 20 мг (див. ро= зділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин. Аторвастати= н є субстратом печінкових транспортерів. Метаболіти аторвастатину є субстратами транспорте= ра OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступніст= ь аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при його застосуванні у доз= і 10 мг одночасно з циклоспорином у дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно з відповідним = показником при застосуванні тільки аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Слід уникати одночасного застосу= вання Астину^®та циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування= »).

Летермовір. Одночасне з= астосування аторвастатину у дозі 20 мг та летермовіру у дозі 480 мг на добу призводило = до посилення впливу аторвастатину (співвідношення AUC: 3,29) (див. розділ «Фармакокінети= ка»).

Летермовір є інгібітором ефлюксних транспортерів P-gp, BCRP, MRP2, OAT= 2 та печінкового транспортера OATP1B1/1В3, таким чином, він посилює вплив аторва= статину. Доза Астину^®не повинна перевищувати 20 мг на добу (див. розділ = «Спосіб застосування та дози»).

Ступінь опосередкованих лікарських взаємодій CYP3A та OATP1B1/1B3 на с= упутні препарати може бути різним при одночасному застосуванні летермовіру з цикло= спорином. Застосування Астину^®не рекомендується пацієнтам, які приймають = летермовір одночасно із циклоспорином.

Глекапревір і пібрентасвір, елбасвір та гразопревір. <= /span>Супутнє застосування глекапревіру та пібрентасвіру або елбасвіру та гр= азопревіру може призвести до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові та п= ідвищеного ризику міопатії.

При одночасному застосуванні глекапревіру і пібрентасвіру з аторвастат= ином плазмова концентрація аторвастатину підвищується до 8,3 раза частково через= BCRP, OATP1B1/1В3 та CYP3A інгібування, тому не рекомендується одночасне застосув= ання Астину^®пацієнтам, які супутньо приймають лікарські засоби, що= містять глекапревір та пібрентасвір.

При одночасному застосуванні елбасвіру та гразопревіру з аторвастатино= м плазмова концентрація аторвастатину підвищується до 1,9 раза частково через BCRP, OA= TP1B1/1В3 та CYP3A інгібування, тому доза Астину^®не повинна перевищувати 20 мг на добу при застосуванні пацієнтам, які = супутньо приймають лікарські засоби, що містять елбасвір та гразопревір (див. розділ= и «Фармакокінетика», «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських засобів, що взаємоді= ють, підсумовано у таблиці 3 (див. також розділи «Фармакологічні властивості», «Особливості застосування», «Спос= іб застосування та дози»).

Таблиця 3

Взаємодії лікарських засобів, пов’язані з підвищеним ризиком міопатії/= рабдоміолізу

Препарати, що взаємодіють	Медичні рекомендації щодо застосування
Циклоспорин, типранавір + ритонавір, глекапревір + пібрентасвір, лет= ермовір при одночасному застосуванні з циклоспорином	Уникати застосування аторвастатину
Кларитроміцин, ітраконазол, саквінавір + ритонавір*, дарунавір + рит= онавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір + гразопревір, летермо= вір	Не перевищувати дозу 20 мг аторвастатину на добу
Нелфінавір	Не перевищувати дозу 40 мг аторвастатину на добу
Лопінавір + ритонавір, симепревір, похідні фібринової кислоти, еритр= оміцин, азольні протигрибкові засоби, ліпідомодифікуючі дози ніацину, колхіцин	Застосовувати з обережністю та у найменшій необхідній дозі

* Застосовув= ати у найменшій необхідній дозі.

Гемфіброзил. У зв’язку з= підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-р= едуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування Астину^®з гемфіброзилом (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші фібрати. Оскільки ві= домо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази= підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, Астин^®слід з обережністю застосовувати при сумісному призначенні з іншими фі= братами (див. розділ «Особливості застосування»).

Ніацин. Ризик виник= нення побічних явищ з боку скелетних м’язів може збільшуватися при застосуванні п= репарату у комбінації з ніацином, а отже, за таких умов слід розглянути можливість з= ниження дози Астину^®(див. розділ= «Особливості застосування»).

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування препарату з індукторами цитохрому P450 3A4 (на= приклад, ефавіренз, рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації а= торвастатину у плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується= одночасне застосування Астину^®з рифампіном= , оскільки було показано, що відстрочений прийом препарату після введення рифампіну по= в’язаний зі значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові.<= /span>

Дилтіазему гідрохлорид. Одночасний п= рийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням ко= нцентрації аторвастатину у плазмі крові.<= /o:p>

Циметидин. У результаті= проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди. Одночасний пероральний прийом = аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид= , супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При = цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол. Концентрація= аторвастатину у плазмі крові була нижчою (співвідношен= ня концентрації аторвастатину 0,74) при одночасному прийомі атор= вастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та к= олестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.=

Азитроміцин. Одночасне за= стосування аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) = не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.<= /span>

Інгібітори транспорту. Інгібітори т= ранспортних білків (наприклад циклоспорин, летермовір) здатні підвищувати рівень систем= ної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспорт= них білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути о= дночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та провед= ення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю 1).<= i>

Езетиміб. Застосування езетимібу як моно= терапії пов’язують із розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміо= лізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик = розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторин= г стану таких пацієнтів.

Фузидова кислота. При одночасн= ому системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами може підвищуватися ризик розвит= ку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамі= чною або фармакокінетичною, чи обох видів одночасно) на сьогодні невідомий. Пові= домляли про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, = які отримували комбінацію цих препаратів.

Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити= застосування аторвастатину на весь період застосування фузидової кислоти (див. розділ «<= /span>Особливості застосування»).

Дигоксин. При одночасному застосуванні = багаторазових доз аторвастатину та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину у плазмі к= рові підвищуються (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід належним чином контролюв= ати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Одночасне з= астосування аторвастатину з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC норет= истерону та етинілестрадіолу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Ці підвищення слід брати до уваги при виборі перорально= го контрацептиву для жінки, яка приймає Астин^®.

Варфарин. Аторвастатин клінічно значуще= не впливав на протромбіновий час у пацієнтів, які проходили довготривале лікування вар= фарином.

Колхіцин. При одночасному застосуванні = аторвастатину з колхіцином повідомляли про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, т= ому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Даптоміцин. Повідомлялося про випадки мі= опатії та/або рабдоміолізу при одночасному застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редукт= ази (у т. ч. аторвастатину) з даптоміцином. Якщо одночасного застосування не можна= уникнути, рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг (див. розділ «Осо= бливості застосування»).

Інші лікарські засоби. Клінічні дос= лідження показали, що одночасне застосування аторвастатину і гіпотензивних препараті= в та його застосування в процесі естрогензамісної терапії не супроводжувалось кл= інічно значущими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не = проводили.

Особливості застосування

Скелетні м’я= зи

Надходили рідкісні повідомлення про випадки рабдоміолізу з гострою нир= ковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інш= их лікарських засобів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути= фактором ризику розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного мон= іторингу для виявлення порушень з боку скелетних м’язів.

Аторвастатин= , як і інші препарати групи статинів, іноді спричиняє міопатію, що визначається = як біль у м’язах або слабкість м’язів у поєднанні з підвищенням показників креатинф= осфокінази (КФК) у понад 10 разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищ= их доз аторвастатину з певними лікарськими засобами, такими як циклоспорин і потуж= ні інгібітори CYP 3A4 (наприклад кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ та = вірусу гепатиту С), підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологіч= но опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосу= ванням статинів. ІОНМ характеризується такими ознаками: слабкість проксимальних м’= язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці крові, які зберігаються, нез= важаючи на припинення лікування статинами; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міо= патію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостеріг= ається позитивна динаміка.

Можливість р= озвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузною міалгією, болісні= стю або слабкістю м’язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід рекомендува= ти негайно повідомляти про випадки болю у м’язах, болісності або слабкості м’язів неві= домої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищ= енням температури або якщо ознаки та симптоми захворювання м’язів зберігаються пі= сля припинення прийому Астину^®. Лікування препаратом слід припинити у разі знач= ного підвищення рівня КФК, діагностування або підозри на міопатію.

Ризик міопат= ії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосув= анні лікарських засобів, зазначених у таблиці 3. Лікарі, які розглядають можливі= сть комбінованої терапії Астином^® та будь-яким із з= азначених препаратів, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також= ретельно моніторити стан пацієнтів щодо будь-яких проявів болю, болісності або слабк= ості у м’язах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-яко= го з періодів титрування дози у напрямку збільшення будь-якого з препаратів. Слі= д розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатин= у при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими засобами (див. розділ «Взає= модія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких ситуаціях м= оже розглядатися періодичне визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе= запобігти випадкам тяжкої міопатії.

Повідомляли = про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторваста= тину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з об= ережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Ризик міопат= ії та/або рабдоміолізу може підвищуватися при одночасному застосуванні інгібіторів ГМ= Г-КоА-редуктази (у т. ч. аторвастатину) та даптоміцину (див. розділ «Взаємодія з іншими лік= арськими засобами та інші види взаємодій»). Слід розглянути можливість тимчасового п= рипинення застосування Астину^® пацієнтам, які приймають даптоміцин, якщо т= ільки користь від одночасного застосування не переважає ризик. Якщо одночасного з= астосування не можна уникнути, слід контролювати рівень креатинкінази 2-3 рази на тижде= нь, а пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення будь-яких = ознак або симптомів, що можуть свідчити про міопатію.

Терапію Астином^® слід тимчасово або повністю припинити паці= єнтам із гострим, серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або при наявн= ості фактора ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (напр= иклад, тяжка гостра інфекція, гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаб= олічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).=

Порушення фу= нкції печінки

Було показан= о, що застосування статинів, як і деяких інших гіполіпідемічних лікарських засобі= в, асоціюється з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підв= ищення (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі нормального діапазону, яке виникло 2= рази або більше) рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0,7 % пацієнті= в, які отримували аторвастатин під час клінічних досліджень. Частота випадків цих = відхилень від норми становила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % та 2,3 % для доз препарату 10, 20, = 40 та 80 мг відповідно.

Під час клін= ічних досліджень аторвастатину в одного пацієнта розвинулась жовтяниця. Підвищені= показники функціональних проб печінки (ФПП) у інших пацієнтів не були пов’язані з жов= тяницею або іншими клінічними симптомами. Після зменшення дози, перерви у застосува= нні аторвастатину або припинення його застосування рівні трансаміназ поверталися до рівнів пе= ред лікуванням або приблизно до цих рівнів без негативних наслідків. 18 із 30 пацієнтів зі= стійким підвищенням показників функціональних проб печінки продовжували лікування а= торвастатином у нижчих дозах.

Перед тим як= розпочинати терапію Астином^®, рекомендується отримати результати аналізів що= до ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної потреби. Надходили рід= кісні постреєстраційні повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінков= ої недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастат= ин. У разі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербіліру= бінемією або жовтяницею під час застосування Астину^®слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної еті= ології, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.

Астин^{®<=
/sup>
слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або м=
ають
в анамнезі захворювання печінки. Астин^® протипоказаний при актив=
ному
захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ =
невідомої
етіології (див. розділ «Протипоказання»).}

Ендокринна функція

Повідомляли = про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натще при застосуванн= і інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази, у тому числі аторвастатину.

Статини пере= шкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію стероїдів надни= ркових залоз та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що аторваст= атин не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми та не порушує адреналовий = резерв. Вплив статинів на запліднюючу здатність сперми не досліджувався у достатньо= ї кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає та й чи взагалі впливає на= систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок у передменопаузальний період. = Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з ліка= рськими засобами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних г= ормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Застосування пацієнтам із нещодавніми випадками інсуль= ту або транзиторної ішемічної атаки (ТІА)<= /span>

При post-hoc аналізі дослідження SPARCL (Stroke Prevention by Aggressi= ve Reduction in Cholesterol Levels/Запобігання інсульту шляхом різкого зменшення рівнів = холестерину), під час якого аторвастатин у дозі 80 мг на противагу плацебо застосовували = 4731 пацієнту без ішемічної хвороби серця, які мали в анамнезі випадки інсульту = або ТІА протягом попередніх 6 місяців, спостерігалася більша частота випадків гемор= агічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг, порів= няно з групою плацебо (55 випадків, 2,3 %, у групі аторвастатину порівняно з 33 = випадками, 1,4 %, у групі плацебо; СР: 1,68, 95 % ДІ: 1,09, 2,59; р =3D 0,0168). Часто= та випадків летального геморагічного інсульту була подібною в обох групах лікування (17= та 18 для груп аторвастатину та плацебо відповідно). Частота випадків нелетальног= о геморагічного інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (= 38, 1,6 %), порівняно з групою плацебо (16, 0,7 %). Деякі початкові характеристики,= у тому числі наявність випадків геморагічного та лакунарного інсульту під час вклю= чення до дослідження, асоціювалися з вищою частотою випадків геморагічного інсуль= ту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (див. розділ «Побічні реакції»= ).

Серед 39828 пацієнтів, які отримували аторвастатин у клінічних дослідж= еннях, 15813 (40 %) пацієнтів були віком від 65 років, а 2800 (7 %) пацієнтів були= віком від 75 років. Не спостерігалося жодної загальної відмінності щодо безпеки т= а ефективності застосування препарату пацієнтам літнього віку та пацієнтам молодшого віку,= так само, як не було зареєстровано жодних відмінностей у відповіді на лікування= між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами згідно з іншим клінічним д= освідом, проте не можна виключати більшу чутливість деяких старших пацієнтів. Оскіль= ки пацієнти літнього віку (віком від 65 років) схильні до міопатії, слід з обережністю = призначати їм аторвастатин.

Печінкова недостатність

Астин^{®<=
/sup>
протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке=
підвищення
рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Фармаколог=
ічні
властивості» та «Протипоказання»).}

До початку лікування

Аторвастатин= слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. = До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід ви= значати рівень креатинкінази (КК) при:

- порушенні = функції нирок;

- гіпофункції щитовидної залози;

- спадкових = розладах м’язової системи у сімейному або особистому анамнезі;

- перенесени= х у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;

- перенесени= х у минулому захворюваннях печінки та/або зловживанні алкоголем.

Для пацієнті= в літнього віку (віком від 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оц= інювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.=

Підвищення р= івня препарату у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії (див. розділ «В= заємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та застосування особ= ливим популяціям пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»), у тому числі пацієнта= м зі спадковими хворобами.

У таких випа= дках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та очікуваної користі від лі= кування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікуванн= я рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування розпочи= нати не слід.

Вимірювання рівня КК

Рівень КК не= слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких= можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити інте= рпретацію результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК= (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5‒7 днів необхідно провести повтор= не визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти пов= инні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судо= м чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У разі появи= цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у = цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 раз= ів), лікування слід припинити.

Доцільність = припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає п’ятикра= тного перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденн= о стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникне= ння симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування = аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімал= ьної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клі= нічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або вста= новлено діагноз рабдоміолізу (або є підозра на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Ризик розвит= ку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськи= ми засобами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами т= аких препаратів можуть бути потужні інгібітори CYP 3A4 або транспортних білків: = циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, ворикона= зол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори протеази ВІЛ, у тому числі ритонавір= , лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір. При одночасному застосуванні з гемфібрози= лом та іншими похідними фібрової кислоти, боцепревіром, еритроміцином, ніацином та= езетимібом, телапревіром або з комбінацією телапревір/ритонавір також зростає ризик вин= икнення міопатій. Якщо можна, слід застосовувати інші лікарські засоби (що не взаєм= одіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхід= но проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно = зважити користь та ризики. Якщо пацієнти приймають лікарські засоби, що підвищують = концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину д= о мінімальної. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути= можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується про= водити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

не можна при= значати одночасно з фузидовою кислотою, яку застосовують системно, або впродовж 7 д= нів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, для яких системне засто= сування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід призупини= ти на весь період застосування фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фуз= идову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в= тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з = іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід рекомендувати негайно звертатися за = медичною допомогою у разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісно= ї чутливості у м’язах.

Терапію статинами можна продовжити через 7 днів після = отримання останньої дози фузидової кислоти.

За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове си= стемне застосування фузидової кислоти, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, н= еобхідність одночасного застосування Астину^® та фузидової кислоти слід розгл= ядати тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельним наглядом ліка= ря.

Інтерстиціал= ьна хвороба легенів (ІХЛ)

Під час ліку= вання деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані винят= кові випадки розвитку ІХЛ. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непро= дуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіл= а та гарячка). У разі виникнення підозри на ІХЛ слід припинити лікування статина= ми.

Терапія ліпідомодифікуючими препаратами повинна бути однією зі складов= их комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичн= их захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як д= оповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти, що обмежує споживання насич= ених жирів та холестерину, а також від застосування інших немедикаментозних захо= дів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або декількома факторами = ризику розвитку ішемічної хвороби серця прийом Астину^®= можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.

Обмеження застосування

Аторвастатин= не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвище= ння рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).<= /p>

У поодиноких випадках повідомлялося,= що статини індукують de novo або загострюю= ть вже існуючу міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Побічну реакцію»)= . У разі загострення симптомів слід припинити прийом лікарського засобу. Повідомляло= ся про рецидиви при повторному застосуванні того самого або іншого статину.

Допоміжні речовини

До складу препарату входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пац= ієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галак= този, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

<= /o:p>

Застосування у період вагітності або= годування груддю

Вагітність

Оцінка ризик= ів

Астин^® протипоказаний вагітним жінкам, оскі= льки не встановлена безпека його застосування вагітним і немає явної користі при= йому ліпідознижувальних препаратів під час вагітності. Оскільки інгібітори ГМГ-К= оА-редуктази знижують синтез холестерину та, можливо, синтез інших біологічно активних р= ечовин, які є похідними холестерину, Астин^® може шкідливо впливати на пл= ід. Прийом Астину^® слід припинити, як тільки встановлена вагітність (див. р= озділ «Протипоказання»).

Розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформ= ацій та викиднів для вказаної популяції невідомий. У загальній популяції США роз= рахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів при клінічно визна= них вагітностях становить 2–4 % та 15–20 % відповідно.

Контрацепція

Аторвастатин може завдавати шкоди плоду при застосуван= ні вагітною жінкою. Жінки репродуктивного віку мають бути проінформовані про необхідніс= ть ефективної контрацепції під час лікування цим препаратом.

Клінічні дані

Обмежені опубліковані дані обсерваційних досліджень, метааналізів та к= лінічних випадків щодо застосування аторвастатину кальцію не показали підвищеного ри= зику виникнення серйозних вроджених мальформацій або викиднів.

Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньо= утробної експозиції інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Проспективне спост= ереження приблизно 100 випадків вагітностей у жінок, які лікувалися симвастатином чи= ловастатином, показало, що частота випадків вроджених аномалій плода, викиднів та внутріш= ньоутробних смертей/мертвонароджень не перевищувала частоти, очікуваної для загальної п= опуляції. Кількість випадків є достатньою, щоб виключити ≥ 3‒4-кратне під= вищення вроджених аномалій розвитку плода порівняно з фоновою частотою. У 89 % вагі= тних, за якими вели проспективне спостереження, лікування препаратом розпочиналос= я до вагітності та припинялося під час І триместру після виявлення вагітності.

Період годування груддю

Астин^® протипоказаний під час годування гру= ддю. Відсутня інформація про вплив препарату на дитину, яку годують груддю, або = на лактацію. Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко, однак було показано, що= інший лікарський засіб цього класу потрапляє у грудне молоко; аторвастатин наявни= й у молоці щурів. Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні небажані реак= ції у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, жінкам, які потребують лік= ування препаратом Астин^®, не слід годувати груддю (див. розділ «Протипо= казання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні = автотранспортом або іншими механізмами

Препарат зді= йснює дуже незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом= або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози<= /p>

Гіперліпідем= ія і змішана дисліпідемія

Рекомендован= а початкова доза Астину^® становить 10 або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів= , які потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45 %), те= рапія може бути розпочата із дозування 40 мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон преп= арату знаходиться у межах від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати = разовою дозою у будь-який час та незалежно від вживання їжі. Початкову та підтримую= чі дози Астину^® слід підбирати індивідуально, залежно від мети лікування= та відповіді. Після початку лікування та/або після титрування дози препарату слід проанал= ізувати рівні ліпідів протягом періоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином відко= ригувати дозу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у дітей віко= м від 10 до 17 років

Рекомендована початкова доза Астину^®= становить 10 мг/добу, звичайний діапазон доз становить від 10 до 20 мг= перорально 1 раз на добу. Дози препарату слід підбирати індивідуально, відповідно до м= ети лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.=

Гомозиготна = сімейна гіперхолестеринемія

Доза Астину<= sup>® для пацієнтів з гомозиготною= сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80 мг на добу. Астин^®слід застосовувати як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лік= ування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступ= ні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія

Астин^{®<=
/sup>
можна застосовувати із секвестрантами жовчних кислот. Загалом комбінацію ін=
гібіторів
ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід призначати з обережністю (див=
. розділи
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особли=
вості
застосування»).}

Дозування дл= я пацієнтів із порушеннями функції нирок

Захворювання= нирок не впливає ні на концентрації у плазмі крові, ні на зниження рівня холестер= ину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину; отже, коригування дози препарату для пацієн= тів із порушеннями функції нирок не потрібне (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кл= аритроміцин, ітраконазол, летермовір або певні інгібітори протеаз

Слід уникати лікування препаратом Астин^® па= цієнтам, які приймають циклоспорин або інгібітори протеази ВІЛ типранавір + ритонаві= р, або інгібітор протеази вірусу гепатиту C глекапревір + пібрентасвір, або летерм= овір при одночасному застосуванні з циклоспорином. Пацієнтам з ВІЛ, які приймают= ь лопінавір + ритонавір, Астин^®слід застосо= вувати у найнижчій необхідній дозі. Пацієнтам, які приймають кларитроміцин, ітрако= назол, елбасвір + гразопревір, або пацієнтам з ВІЛ, які приймають комбінації сакві= навір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонаві= р або летермовір, терапевтичну дозу Астину^®слід обмежити 20 мг, а також рекомендується проводити належні клінічні= обстеження для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату. Пацієнта= м, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір, лікування Астином^®<= /span>слід обмежити дозою до 40 мг. При супутньому призначенні аторвастатину= з іншими інгібіторами протеаз рекомендується проведення відповідних клінічних обстеж= ень для забезпечення застосування найменшої необхідної дози Астину^®(див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види вз= аємодій» та «Особливості застосування»).

Діти

Гетерозиготн= а сімейна гіперхолестеринемія.

Безпека та ефективність застосування аторвастатину встановлені для дітей віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімей= ною гіперхолестеринемією як доповнення до дієти для зниження загального холестерину, рівня ЛПНЩ та р= івня аполіпопротеїну В, коли= після адекватної спроби дієтотерапії відмічаються:

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = &nb= sp; = холестерин ЛПНЩ ³<= /span> 190 мг/дл (4,91 м= моль/л) або

o&nb= sp; у сімейному = анамнезі наявна сімейна холестеринемія або ранні серцево-судинні захворювання у роди= чів першого або другого ступеня або

o <= /span>наявні два або біл= ьше інших факторів ризику серцево-судинних захворювань.

Показання для застосування аторвастатину підтверджене на основі досліджень:

· = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; Плацебо-= контрольоване клінічне дослідження тривалістю 6 місяців за участю 187 хлопців, а також ді= вчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років. Пацієнти, які отримувал= и лікування аторвастатином у дозі 10 мг або 20 мг щодня, мали загалом подібний профіль = небажаних реакцій до такого у пацієнтів, які отримували плацебо. У цьому вузькому кон= трольованому дослідженні не було виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве= дозрівання хлопців або на тривалість менструального циклу у дівчат.<= /p>

· = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; = ; &n= bsp; Трирічне= відкрите неконтрольоване дослідження за участю 163 дітей віком від 10 до 15 років з = гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, для яких підбирали дозу для досягнення цільо= вого рівня холестерину ЛПНЩ ˂ 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безпека та ефективн= ість застосування аторвастатину при зниженні холестерину ЛПНЩ зазвичай відповіда= ють показникам, які спостерігалися у дорослих пацієнтів, незважаючи на обмеження плану конт= рольованого дослідження.

Для дівч= ат після початку менструацій необхідна консультація щодо контрацепції, якщо це дореч= но для пацієнта.

Довгостр= окової ефективності терапії аторвастатином, розпочатоїв дитинстві для зменшення захворюваності та см= ертності у дорослому віці, не встановлено.

Безпека та ефективність терапії аторвастатином не вста= новлена для дітей віком до 10 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.=

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Клінічна ефе= ктивність аторвастатину у дозах до 80 мг/добу протягом 1 року була оцінена у неконтро= льованому дослідженні у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до як= ого було включено 8 дітей.

Передозування

Специфічного лікування передозування препаратом Астин<= sup>® немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та, якщо н= еобхідно, застосовувати підтримуючі заходи. Через високий ступінь зв’язування препара= ту з білками плазми не слід очікувати значного підсилення кліренсу Астину^{®<=
/sup>
за допомогою гемодіалізу.}

Побічні реакції

У зв’язку з тим, що клінічні дослідження проводяться в= різних умовах, частоту виникнення небажаних реакцій, що спостерігаються під час кл= інічних досліджень лікарського засобу, не можна безпосередньо порівнювати з показни= ками, отриманими під час клінічних досліджень іншого препарату, та вони можуть не= відповідати показникам частоти, що спостерігаються у клінічній практиці.

Згідно з інф= ормацією клінічних досліджень, у пацієнтів, які отримували лікування аторвастатином,= найчастіше спостерігалися такі небажані реакції, що призводили до припинення застосува= ння препарату та траплялися з частотою, вищою (9,7 % та 9,5 % пацієнтів відповідно), ніж = у групі плацебо: міалгія (0,7 %), діарея (0,5 %), нудота (0,4 %), підвищення рівня = аланінамінотрансферази (АЛТ) (0,4 %) та печінкових ферментів (0,4 %).

Найчастішими= побічними реакціями (≥ 2 % порівняно з плацебо), незалежно від причини, у паціє= нтів, які отримували плацебо у дослідженнях (N =3D 8755), були: назофарингіт (8,3= %), артралгія (6,9 %), діарея (6,8 %), біль у кінцівках (6,0 %) та інфекції сечовивідних = шляхів (5,7 %).

Таблиця 4

Клінічні небажані реакції, що виникали у 2 % пацієнтів та більше, які = отримували лікування будь-якою дозою аторвастатину, та з частотою, вищою, ніж у групі = плацебо, незалежно від причинного зв’язку (% пацієнтів)

Небажана р= еакція*	Будь-яка д= оза N=3D8755	10 мг N=3D= 3908	20 мг N=3D= 188	40 мг N=3D604	80 мг N=3D4055	Плацебо N=3D7311
Назофарингіт	8,3	12,9	5,3	7	4,2	8,2
Артралгія	6,9	8,9	11,7	10,6<= /o:p>	4,3	6,5
Діарея	6,8	7,3	6,4	14,1<= /o:p>	5,2	6,3
Біль у кінцівках	6	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Інфекція сечовивідних шляхів	5,7	6,9	6,4	8	4,1	5,6
Диспепсія	4,7	5,9	3,2	6	3,3	4,3
Нудота	4	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
М’язово-скелетний біль	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
М’язові спазми	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3
Міалгія	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Безсоння	3	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Фаринголарингеальний біль	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1

До інших небажаних реакцій, про які повідомляли у процесі плацебо-конт= рольованих досліджень, належать:

загальні порушення: відчуття нездужання, пірексія;

з боку травної системи: шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз;=

з боку скелетно-м’язової системи: м’язово-скелетний біль, підвищена втомлюваність м’язів, біль у шиї, н= абряк суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена р= озривом сухожилля);

з боку метаболізму та харчування: підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печі= нки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності креатинфос= фокінази, гіперглікемія;

з боку нервової системи: жахливі сновидіння;

з боку дихальної системи: носова кровотеча;

з боку шкіри та її придатків: кропив’янка;

з боку органів зору:= нечіткість зору, порушення зору;

з боку органів слуху та р= івноваги: шум у вухах;

з боку сечостатевої системи: лейкоцитоурія;

з боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Частоту вини= кнення побічних реакцій визначали таким чином: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); рідко (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000).

З боку нерво= вої системи: часто – головний біль; нечасто = – запаморочення, парестезія, гіп= естезія, дисгевзія, амнезія; рідко – периферична нейропатія; частота невідома – міастенія гр= авіс.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – запор; нечасто – панкреатит, блювання.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Arial Unicode MS";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK;mso-no-proo= f: yes'>

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:= часто – біль у суглобах, біль у спині;= рідко – міопа= тія, міозит, рабдоміоліз.

Загальні порушення: нечасто – астенія, біль у грудях, периф= еричні набряки, стомлюваність.

Порушення метаболізму та харчування: нечасто – гіпоглікемія, збільшення маси = тіла, анорексія.

З боку печінки та жовчного міхура: дуже рідко – печінкова недостатність.

З боку шкіри та сполучної тканини: нечасто – шкірні висипання, свербіж, алопеція; рідко – ангіоневротичний набряк, буль= озний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса – Джонсона т= а токсичний епідермальний некроліз, ліхеноїдна реакція.

З боку дихальної системи, орга= нів грудної клітки та середостіння: часто – біль у= горлі та гортані.

З боку системи крові та судин:= рідко – тромбоцитопенія, васкуліт.

З боку імунної системи: часто – алергічні реакції; дуже рідко – анафілаксія.

З боку органів зору: нечасто – затум= анення зору; частота невідома – очна міастенія.

Зміни результатів лабораторних= аналізів: часто – відхилення результатів функці= ональних проб печінки (підвищення активності трансаміназ сироватки крові), підвищенн= я активності креатинфосфокінази крові; нечасто – позитивний результат аналізу на вміст лейкоцитів у сеч= і.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у пацієнтів= , які приймали аторвастатин, спостер= ігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираж= еними, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще під= вищення активності трансаміназ сироватки крові (підвищення ВМН більш ніж у 3 рази) = спостерігали у 0,8 % пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підвищення мало дозозалежний характер та було оборотним у всіх = пацієнтів.

У 2,5 % паці= єнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали зростання активності КК сироватки к= рові, що більш ніж у 3 рази перевищувала ВМН. Це збігається зі спостереженнями пр= и застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази= у процесі клінічних досліджень. У 0,4 % пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалися рівні, що перевищували ВМН біль= ш ніж у 10 разів.

Повідомляли про розвиток побічних реакцій, що виникли у процесі клініч= них досліджень: інфекції сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт.<= /p>

Побічні реакції під час клінічних досліджень застосування аторвастатин= у у дітей

У процесі 26-тижневого контрольованого дослідження у хлопців, а також = у дівчат після початку менструацій з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (у= віці від 10 до 17 років) профіль безпеки та переносимості аторвастатину у дозі в= ід 10 до 20 мг на добу як доповнення до дієти для зниження загального холестерину= , рівня холестерину ЛПНЩ та рівня аполіпопротеїну В був загалом подібним до профілю= плацебо.

Досвід після= реєстраційного застосування аторвастатину.

Протягом післяреєстраційного застосування аторвастатину були виявлені = нижчезазначені небажані реакції. Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній ос= нові, не завжди можна достовірно оцінити їхню частоту або встановити причинно-нас= лідковий зв’язок із застосуванням препарату.

До небажаних= реакцій, пов’язаних із лікуванням аторвастатином, зареєстрованих після виходу препар= ату на ринок, незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку, належать реакції= : анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у тому числі ексудативна мульт= иформна еритема, синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), рабдомі= оліз, міозит, підвищена втомлюваність, розрив сухожилля, летальна та нелетальна п= ечінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія, панкреатит = та інтерстиціальна хвороба легень.

Надходили рі= дкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопаті= ї, пов’язаної із застосуванням статинів (див. розділ «Особливості застосування»); про ког= нітивні розлади (наприклад, втрата пам’яті, безпам’ятність, амнезія, порушення пам’= яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів. Ці когнітивні= розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Повідомлення загалом не = належали до категорії серйозних небажаних реакцій, ці прояви були оборотними після п= рипинення прийому статинів, з різним періодом до початку прояву симптому (від першого= дня до кількох років) та зникнення симптому (медіана тривалості становила 3 тиж= ні).

Під час заст= осування деяких статинів були описані такі небажані явища: розлад статевої функції; = виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо під час тривалого лікува= ння.

Побічні реакції, про які повідомлялося під час постмар= кетингових спостережень

З боку кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: алергічні р= еакції, анафілаксія (у т. ч. анафілактичний шок).

Порушення метаболізму та харчування: збільшення м= аси тіла.

З боку нервової системи: головний біль, гіпестезія, дисгевзія.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі.

З боку органів слуху та лабіринту: шум у вухах.

З боку шкіри та підшкірної тканини: кропив’янка.=

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.

Загальні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.=

Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищення активності АЛТ, підвищення активності КК у плазмі крові.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу= має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/р= изик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним праці= вникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі= випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засоб= у через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: = https://aisf.dec.gov.ua.

Термін прида= тності. 2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у = недоступному для дітей місці.

Упаковка.= По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. за рецептом.<= /span>

Виробник. Мікро Лабс Лімітед

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження= його діяльності

Ділянка №. S= .155 - S.159 та N1, Промислова зона Верна, Фаза ІІІ та Фаза IV, Верна Салкетт, I= n-403 722, Індія

<= /o:p>