ІНСТРУКЦІ = 71;

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

КСЕЛЬЯНЗ

(XELJANZ^®)

<= /p>

Склk= 2;д:

діюч&= #1072; речовина: т= ;офацитиніб;

1 таблетка пролонговаl= 5;ої дії містить тофацитиніk= 3;у цитрат у перерахункm= 1; на тофацити = 85;іб 11 мг;

допо&= #1084;іжні речовини: сорбіт (E 420), гідроксі&#= 1077;тилцелюлоз= а, копо&#= 1074;ідон, магн&#= 1110;ю стеарат, целюлоз= 080; ацетат, гідроксипl= 8;опілцелюло= 079;а, Opadry Pink 03K140024, Opacode= Black.

Ліка&= #1088;ська форма. Т&= #1072;блетки пролонговаl= 5;ої дії.

Осно&= #1074;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: рожеві овальні таблетки з п= 088;освердлени&= #1084; отвором на одному кінц= 10; бічної поло = 89;и таблетки та надрукl= 6;ваним написом «JKI 11» на одній стороні таблетки.<= /span>

Фар&= #1084;акотерапев= ;тична група.

Іму = 85;осупресант&#= 1080;. Інгібітори янус-асоцій = 86;ваної кінази (JAK). Код АТХ L04A F01.

Фарl= 4;акологічні властивостo= 0;.

Фарм&= #1072;кодинаміка= ;.

Механізм дії

Тофацитинo= 0;б є потужним селективниl= 4; інгібітороl= 4; сімейства янус-кіназ (JAK). = 059; ферментних аналізах було показано, що тофацитиніk= 3; інгібує кінази JAK1, JAK2, JAK3 і меншою міро= 02; TyK2. На відміну від інших, тофацитиніk= 3; має високий ступінь селективноl= 9;ті щодо інших кіназ у геномі людини. У клітинах людини тофацитиніk= 3; переважно п = 88;игнічує передачу сигналів гетеродимеl= 8;ними рецепторамl= 0; цитокінів, які асоціюю = 90;ься з JAK3 та/або JAK1, із функціоналn= 0;ною селективніl= 9;тю щодо рецепторів цитокінів, які передаю = 90;ь сигнали через пари кіназ JAK2. Інгібуваннn= 3; JAK1 і JAK3 тофацитиніk= 3;ом послаблює передачу сигналів інтерлейкіl= 5;ів (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) та інтерферонo= 0;в типу I і II, що призводить до модуляці= 11; імунної та запальної відповіді.

Фармак = 86;динамічна дія

У пацієнтів і = 79; ревматоїднl= 0;м артритом (РА) &= #1083;ікування тофацитиніk= 3;ом тривалістю до 6 місяців було асоційованk= 7; з дозозалеж = 85;им зниженням кількості циркулюючиm= 3; природних к = 83;ітин-кілері&= #1074; CD16/56+ з очікуван&#= 1080;м максимальнl= 0;м зниженням кількості цих клітин приблизно через 8–10 тиж&#= 1085;ів після початку терапії. Ці зміни зазви = 95;ай зникали протягом 2–6 тижнів після припи = 85;ення терапії. Терапія тофацитиніk= 3;ом була асоційованk= 2; з дозозалежнl= 0;м збільшенняl= 4; кількості B-клітин. Зміни кількості циркулюючиm= 3; Т-лімфо&= #1094;итів і підгруп Т-лімфоциті = 74; (CD3+, CD4+ і CD8+) були невеликими = 81; непослідовl= 5;ими.

Піс = 83;я довгострокl= 6;вої терапії (сер= 077;дня тривалість лікування тофацитиніk= 3;ом становить приблизно 5 років) кількість CD4+ і CD8+ клітин, як було показано, знижуваласn= 3; від вихідного рівня в середньому = 85;а 28 % і 27 % відповідно. На відміну від спостережуk= 4;аного зниження після короткочасl= 5;ого дозування, кількість природних клітин-кіле = 88;ів CD16/56+ в середньо&#= 1084;у збільшувалk= 2;ся на 73 % від вихідного рівня. Після довгострокl= 6;вого лікування тофацитиніk= 3;ом подальше збільшення кількості CD19+ h= 2;-клітин не було відз= 085;ачено. Усі ці показ= 085;ики в підгрупах лімфоцитів поверталисn= 3; до вихідног = 86; рівня після тимчасовогl= 6; призупиненl= 5;я терапії. Немає жодни = 93; доказів при = 95;инно-наслід&= #1082;ового зв’язку між кількістю підгруп лімфоцитів = 10; виникненняl= 4; серйозних або опортуністl= 0;чних інфекцій чи оперізуючоk= 5;о герпесу (інформацію щодо моніто = 88;ингу абсолютної кількості лімфоцитів = 76;ив. у розділі «С= 087;осіб застосуванl= 5;я та дози»).

Змі = 85;и загальних рівнів імуноглобуl= 3;інів IgG, IgM та IgA в сироватці крові протягом 6-місячного застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у у пацієнтів із РА були невеликими, не залежали від дози та були подібними д = 86; тих, що спостерігаl= 3;ися під час застосуванl= 5;я плацебо, що вказує на відсутністn= 0; системної с = 91;пресії гуморальноk= 5;о імунітету.

В&#= 1085;аслідок застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у у пацієнтів із РА спосте= 088;ігалося швидке зниження рівня С‑реа = 82;тивного білка (СРБ) у сироватці крові, яке зберігалосn= 3; протягом усього періоду лік = 91;вання. Показники рівня СРБ, як&#= 1110; знижувалисn= 3; під час лікування тофацитиніk= 3;ом, не повертал= ;ися повністю до вихідного рівня протягом 2 тижнів після припинення терапії, що вказує нk= 2; більшу тривалість фармакодинk= 2;мічної активності порівняно з періодом напіввиведk= 7;ння.

Фарм&= #1072;кокінетика= ;.

&#= 1055;ісля пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у в лікарські = 81; формі табле = 90;ок пролонговаl= 5;ої дії по 11 мг йог= ;о максимальнk= 2; концентрацo= 0;я в плазмі крові досяг = 72;ється через 4 години, а період напіввиведk= 7;ння становить близько 6 год&#= 1080;н. Рівноважні концентрацo= 0;ї досягаютьсn= 3; протягом 48 годин із незначною кумуляцією = 87;репарату після застосуванl= 5;я один раз на д&#= 1086;бу. В рівноважноl= 4;у стані значе = 85;ня AUC і C_max тофацитиніk= 3;у, застосовувk= 2;ного один раз на добу щоденн = 86; в лікарській формі табле = 90;ок пролонговаl= 5;ої дії по 11 мг, ек= вівалентні відповідниl= 4; показникам при застосуванl= 5;і тофацитиніk= 3;у у формі таблеток, вкритих плі = 74;ковою оболонкою, п= 086; 5 мг два рази на добу щоде= 085;но.

Всмоктуван = 85;я та розподіл

Заст&= #1086;сування тофацитиніk= 3;у в лікарські = 81; формі табле = 90;ок пролонговаl= 5;ої дії по 11 мг разом із вживанням ї = 78;і з високим вмістом жир = 91; не призводило до змін значень AUC, тоді як значення C_max збільшувалl= 0;ся на 27 %.

Піс = 83;я внутрішньоk= 4;енного введення препарату об’єм розподілу становить 87 л. Приблизн&#= 1086; 40 % цирк= улюючого тофацитиніk= 3;у зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров= 10;. Тофацитиніk= 3; зв’язуєтьсn= 3; переважно з альбуміно= ;м і, ймовірно, не зв’язуєтьсn= 3; з a1-кисл&= #1080;м глікопротеo= 1;ном. Тофацитиніk= 3; рівномірно розподіляєm= 0;ься між еритроцитаl= 4;и й плазмою крові.

Біотрансфо = 88;мація та виведенн= 03;

Механізми кліренсу тофацитиніk= 3;у є такими: приблизно 70 % прийнятої дози препарату метаболізуn= 8;ться в печінці та 30 % виводиться нирками в незміненомm= 1; вигляді. Метаболізм тофацитиніk= 3;у опосередкоk= 4;ується здебільшогl= 6; ізоферментl= 6;м CYP3A4 з незначно= 02; участю ізоферментm= 1; CYP2C19. У досліджен= ;ні тофацитиніk= 3;у, міченого ра = 76;іоактивним ізотопом, у людини біль = 96; ніж 65 % загальної циркулюючоo= 1; радіоактивl= 5;ості припадало н = 72; незмінену діючу речовину, а р&#= 1077;шту 35 % було віднесено н = 72; рахунок 8 метаболітo= 0;в, на кожен з яких припадає менш ніж 8 % загальної радіоактивl= 5;ості. Усі метабол= 10;ти спостерігаl= 3;ися у тварин і, за прогнозами, вони матимуть менш ніж 10-кратну ефек&= #1090;ивність порівняно з незміненим тофацитиніk= 3;ом стосовно інгібуваннn= 3; JAK1/3. Жодних док= 072;зів стереоконвk= 7;рсії в зразках у людини вияв = 83;ено не було. Фармакологo= 0;чна активність тофацитиніk= 3;у пов’язана з вихідною мо = 83;екулою. In vitro тофацитиніk= 3; є субстрато = 84; для гена множинної лікарської резистентнl= 6;сті-1 (MDR1), але не для білка резистентнl= 6;сті раку молочної за = 83;ози, транспортнl= 0;х поліпептидo= 0;в органічних аніонів (OATP1B1/1B3) або транспортеl= 8;ів органічних катіонів (OCT1/2).

Фармакокін = 77;тика у пацієнті = 74;

Фер = 84;ентативна активність ізоферментo= 0;в системи CYP у пацієнтів і = 79; ревматоїднl= 0;м артритом (РА) знижується через хронічне запалення. У пацієнтів і = 79; РА кліренс тофацитиніk= 3;у в разі пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я не змінюєть = 89;я з часом, що вказує на те, що терапія т= 086;фацитинібо&= #1084; не нормалізує активність = 10;зоферменті&#= 1074; системи CYP.

Поп = 91;ляційний фармакокінk= 7;тичний аналіз у пацієнтів і = 79; РА показує, що системна експозиція (AUC) тофацитиніk= 3;у в разі крайніх значень діа = 87;азону маси тіла пацієнта (40 кг; 140 кг) була аналогічноn= 2; (із відхиленняl= 4;и в межах 5 %) так= ій у пацієнта з масою тіла 70 кг. За оцінками, у літніх пацієнтів віком 80 рокі= 074; значення AUC були менш ні= 078; на 5 % вищими порівняно з такими значеннями = 91; пацієнтів віком у середньому 55 років. У жін&= #1086;к оціночні значення AUC були на 7 % нижчими порівняно і = 79; чоловіками. Наявні дані також указують на те, що немає істотних відмінностk= 7;й у значеннях AUC тофацитиніk= 3;у між пацієнт = 72;ми європеоїднl= 6;ї, негроїдної та монголої = 76;ної раси. Спостерігаk= 4;ся приблизно лінійний зв’язок між масою тіла пацієнта та об’ємом розподілу тофацитиніk= 3;у, що призводило до вищих значень максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї (C_max) і нижчих значень залишкової концентрацo= 0;ї (C_min) у пацієнтів і = 79; невеликою масою тіла. Однак така відмінністn= 0; не вважається клінічно зн = 72;чущою. Міжіндивідm= 1;альна варіабельнo= 0;сть (коефіцієнт варіації у відсотках) для значень AUC тофацитиніk= 3;у визначаласn= 3; приблизно я = 82; 27 %.

Рез = 91;льтати популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу у па= 094;ієнтів з активним ПсА або анкі= 083;озуючим спондилітоl= 4; (АС) узгоджувалl= 0;ся з такими у па&#= 1094;ієнтів із РА.

Порушення функції нирок

У пацієнтів і = 79; порушенням функції нир = 86;к легкого (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв), помo= 0;рного (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) і тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) знаm= 5;ення AUC були відповідно на 37 %, 43 % і 123 % вищи&#= 1084;и, ніж у пацієнтів і = 79; нормальною функцією ни = 88;ок (див. розділ &la= quo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). У пацієнтів і = 79; термінальнl= 6;ю стадією нир = 82;ової недостатноl= 9;ті (ТСНН) внесок діалізу в зk= 2;гальний кліренс тофацитиніk= 3;у був відносн = 86; невеликим. Після однократноk= 5;о застосуванl= 5;я дози 10 мг середнє значення AUC у пацієнтів і = 79; ТСНН, визначене н = 72; основі конц = 77;нтрацій, виміряних у день без діалізу, бул= 086; приблизно н = 72; 40 % (90 % ДІ: 1,5–95 %) ви= 097;им порівняно з = 090;аким у пацієнтів = 079; нормальною функцією нирок. У клінічних д = 86;слідженнях тофацитиніk= 3; не оцінювал = 80; у пацієнтів і = 79; вихідним значенням кліренсу креатиніну (розрахован = 80;м за формулою Кокрофта – Ґ= 086;лта) менш ніж 40 мл/хв (див. розділ «Спо= ;сіб застосуванl= 5;я та дози»).

Порушення функції печінки

У пацієнтів і = 79; порушенням функції печінки легкого (клас A за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) та помірног = 86; ступеня (клас B за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) значення AUC збільшувалl= 0;ся на 3 % та 65 % відl= 7;овідно порівняно і = 79; цими значеннями = 91; пацієнтів і = 79; нормальною функцією печінки. У клінічних дослідженнn= 3;х тофацитиніk= 3; не оцінювали у = 087;ацієнтів із порушенням функції печінки тяж = 82;ого ступеня (клас C за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) (див. розділи&n= bsp;«Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Оl= 9;обливості застосуванl= 5;я») та у пацієнт= 110;в із позитивним результатоl= 4; тесту на гепатит B або гепатит C під час скринін = 75;у.

Взаємо = 76;ії

Тофацит= иніб не є інгібітороl= 4; або індукто = 88;ом ізоферментo= 0;в системи CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2= C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4) і не n= 8; інгібітороl= 4; ізоформ уридиндифоl= 9;фатглюкурl= 6;нілтрансфе= 088;ази (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 та UGT2B7). Тофацитиніk= 3; не є інгібітороl= 4; MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 або білка множи = 85;ної лікарської резистентнl= 6;сті (MRP) у клінічно значущих концентрацo= 0;ях.

&#= 1055;орівняння фармакокінk= 7;тики тофац= 080;тинібу у формі таб= 083;еток пролонговаl= 5;ої дії і таблеток, вк= 088;итих плівковою оболонкою<= /u>

Б= ;ула продемонстl= 8;ована еквівалентl= 5;ість фармакокінk= 7;тики (за значеннями AUC і C_max) то= ;фацитинібу у формі таблеток п = 88;олонговано&#= 1111; дії по 1= 1 мг, який застосовувk= 2;ли один раз на добу, і тофацитиніk= 3;у у формі таблеток, вк= 088;итих плівковою оболонкою, п= 086; 5 мг, який застосовувk= 2;ли два рази на добу.

К= ;лінічні характерисm= 0;ики.

= 055;оказання.

Р= ;евматоїдни = 81; артрит

Тофа = 94;итиніб у комбінаці= 11; з метотрексаm= 0;ом показаний для лікування активного ревматоїднl= 6;го артриту помірного й тяжкого сту = 87;еня у дорослих пацієнтів з неналежною відповіддю на лікуванн= 03; одним або кільком = 72; протире= 074;матичними препаратамl= 0;, що модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я, або в яких спостерігаn= 8;ться непереносиl= 4;ість цих препаратів. Тофацитиніk= 3; можна призн = 72;чати як монотерапіn= 2; в разі непереносиl= 4;ості метотрексаm= 0;у або недоцільноl= 9;ті лікування метотрексаm= 0;ом (див. розділи &= laquo;Особливост= ;і застосуванl= 5;я» та «Взаємод= 10;я з іншими лік= 072;рськими засобами та інші види взаємодій»).

Псор&= #1110;атичний артрит

Тофа = 94;итиніб у комбінаці= 11; з метотрексаm= 0;ом показаний для лікування активного псоріатичнl= 6;го артриту (ПсА) у дорослих пацієнтів з неналежною відповіддю на попередн= 02; терапію протиревмаm= 0;ичними препаратамl= 0;, що модифікуютn= 0; перебіг зах = 74;орювання, або з непере= 085;осимістю цих препаратів.

А&#= 1085;кілозуючий спондиліт<= /u>

Тl= 6;фацитиніб показаний для лікування дорослих пацієнтів і = 79; активним анкілозуючl= 0;м спондилітоl= 4; (АС), у яких не була досягнута н = 72;лежна відповідь н = 72; стандартну терапію.

<= /o:p>

Проm= 0;ипоказання.

Гo= 0;перчутливі= 089;ть до діючої речовини аб = 86; будь-якої з допоміжних речовин препарату, з= 072;значених у розділі «С= 082;лад».

Аl= 2;тивна форма туберкульоk= 9;у, серйозні ін = 92;екції, зокрема сепсис, або опортуністl= 0;чні інфекції (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»).

Тn= 3;жка печінкова недостатніl= 9;ть (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Вk= 2;гітність і лактація (див. розділ «&= #1047;астосуванн= ;я у період вагітності або годуван = 85;я груддю»).

Взаємо= 076;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Потенційна здатність інших лікарських засобів впливати на фармакокінk= 7;тику (ФК) тофацитиніk= 3;у

Оскільки тофацитиніk= 3; метаболізуn= 8;ться ізоферментl= 6;м CYP3A4, імовірне виникнення взаємодій і = 79; лікарськимl= 0; засобами, як= 110; пригнічуютn= 0; або індукують CYP3A4. Експозиція тофацитиніk= 3;у збільшуєтьl= 9;я в разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад = 079; кетоконазоl= 3;ом) або коли одн= 086;часне застосуванl= 5;я одного чи кі= 083;ькох лікарських засобів (наприклад флуконазолm= 1;) призводить як до помірного п = 88;игнічення CYP3A4, так і до потужного пригніченнn= 3; CYP2C19 (див. розділ = «i= 7;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Експозиц&= #1110;я тофацитиніk= 3;у зменшуєтьсn= 3; в разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з потужними індукторамl= 0; ізоферментo= 0;в системи CYP (наприклад, з рифампіцинl= 6;м). Малоймовірl= 5;о, що окремо ін= 075;ібітори CYP2C19 або Р-глікопрот = 77;їну істотно змі = 85;юватимуть ФК тофацитиніk= 3;у.

Одночасн&= #1077; застосуванl= 5;я з кетоконазоl= 3;ом (потужним інгібітороl= 4; CYP3A4), флуконазолl= 6;м (помірним інгібітороl= 4; CYP3A4 і потужним інгібітороl= 4; CYP2C19), такролімусl= 6;м (легким інгібітороl= 4; CYP3A4) і циклоспориl= 5;ом (помірним інгібітороl= 4; CYP3A4) підвищува = 83;о значення AUC тофацитиніk= 3;у, тоді як рифампіцин (потужний індуктор ізоферментo= 0;в системи CYP) знижував значення AUC тофацитиніk= 3;у. Одночасне застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у з потужними індукторамl= 0; ізоферментo= 0;в системи CYP (наприклад, з рифампіцинl= 6;м) може призвести д = 86; втрати або зниження клінічної відповіді (див. рисунок). Одночасне застосуванl= 5;я потужних індукторів CYP3= A4 з тофацитиніk= 3;ом не рекомендуєm= 0;ься. Одночасне застосуванl= 5;я з кетоконазоl= 3;ом і флуконазолl= 6;м призводило до підвищення значень C_max тофацитиніk= 3;у, тоді як такролімус, циклоспориl= 5; і рифампіци = 85; знижували значення C_max тофацитиніk= 3;у. Одночасне застосуванl= 5;я з метотрекс = 72;том у дозі 15–25 мг один раз на тиждень не впливало на = 060;К тофацитиніk= 3;у у пацієнтів із РА (див. рисунок).

0

0,5<= /span>

1

1,5<= /span>

2

2,5<= /span>

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

g= 0;нгібітор CYP3A

Кетокона= зол

g= 0;нгібітор CYP3A та CYP2C19

Флуконаз= ол

g= 0;ндуктор CYP

Рифампіц= ин

Метотрек= сат

Такролім= ус

Циклоспо= рин

Дозу тофацитині= ;бу слід зменшити ^а=

Дозу тофацитині= ;бу слід зменшити ^а=

Ефективн&= #1110;сть може знизитися=

Коригува&= #1085;ня дози не потрібне

Одночасн&= #1086;го застосуван= ня тофацитині= бу

з такролімус= ом слід уникати

Одночасн&= #1086;го застосуван= ня тофацитині= бу

з циклоспори= ном слід уникати

h= 2;ідношення стосовно контрольно= ї групи

Су= 087;утній

лі= 082;арський засіб

ФК

Ві= 076;ношення та 90 % ДІ= ;

Ре= 082;омендації<= /b>

= Прим= ;ітка. Під контрольноn= 2; групою маються на увазі пацієнти, як= 110; отримували лише тофаци = 90;иніб.

^а= Доk= 9;у тофацитиніk= 3;у слід зменшити до 5 мг (у формі таблетки, вкритої плівковою оболонкою) один раз на добу щоденн = 86; пацієнтам, які отримують дозу 11 мг (у формі таблетки пролонговаl= 5;ої дії) один раз на добу щоденно (див. розділ «Спl= 6;сіб застосуванl= 5;я та дози»).

Рис. Вплиk= 4; інших лікарських засобів на фармакокінk= 7;тику тофацитиніk= 3;у

Потенціl= 1;на здатність тофацитиніk= 3;у впливати на = 060;К інших лікарських засобів

Одночасн&= #1077; застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у не впливало на ФК пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів –левоноргеl= 9;трелу й етинілестрk= 2;діолу – у здорових жінок-добро = 74;ольців.

У пацієнтів і = 79; РА одночасн = 77; застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у з метотрекс = 72;том у дозі 15–25 мг один раз на тиждень знижувало значення AUC і C_=
max метотрексаm= 0;у на 10 % і 13 % відповідно. Ступінь зниження експозиції метотрексаm= 0;у не вимагає зміни індивідуалn= 0;но підібраної дози метотр = 77;ксату.

Особли = 74;ості застосуванl= 5;я.

П&#= 1077;реліченим нижче група = 84; пацієнтів тофацитиніk= 3; слід застосовувk= 2;ти лише за відсутностo= 0; відповідниm= 3; альтернатиk= 4;них методів лікування:

- пацієнти віком від 65 років;

- пацієнти з атеросклерl= 6;тичними серцево-суд = 80;нними захворюванl= 5;ями в анамнезі або іншими факторами ризику серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; (наприклад, куріння на д= 072;ний час чи куріння протягом тривалого часу в анамнезі);

- пацієнти з факторами ризику розвитку зл = 86;якісних новоутвореl= 5;ь (наприклад, наявність злоякісногl= 6; новоутвореl= 5;ня на даний час чи в анамнезі).=

Заст = 86;сування пацієнтам віком від 65 років

Враховуючl= 0; підвищений ризик виникнення = 89;ерйозних інфекцій, інфаркту міокарда, зл= 086;якісних новоутвореl= 5;ь і смерті з будь-якої причини у разі застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у пацієнтам в= 10;ком від 65 років, тофацитиніk= 3; слід застосовувk= 2;ти таким паціє = 85;там лише за відсутностo= 0; відповідниm= 3; альтернатиk= 4;них методів лікування (див. додатко&#= 1074;у інформацію = 85;ижче).

Засто= сування в комбінаці= 11; з іншими лікарськимl= 0; засобами

З = 72;стосування тофацитиніk= 3;у в комбінаці= 11; з біологічниl= 4;и препаратамl= 0;, такими як антагоні = 89;ти ФНП, антагоністl= 0; інтерлейкіl= 5;у (IL)-1R, антагоністl= 0; IL-6R, моноклоналn= 0;ні антитіла до CD2= 0, антагоністl= 0; IL‑17, антагоністl= 0; IL‑12/IL‑23, антиінтегрl= 0;ни, селективні модулятори костимуляцo= 0;ї та потужні імунодепреl= 9;анти, такі як азатіоприн, 6-меркаптопу= 088;ин, циклоспориl= 5; і такроліму = 89;, не вивчалос= ;я, тому слід уникати таких комбі = 85;ацій у зв’язку з можливістю посилення імуносупреl= 9;ії та підвищеним ризиком розвитку інфекцій.

У клінічних дослідженнn= 3;х РА спостерігаl= 3;ася вища частот = 72; виникнення побічних реакцій у разі застосуванl= 5;я комбінації тофацитиніk= 3;у з метотрекс = 72;том порівняно з = 090;акою при монотер = 72;пії тофацитиніk= 3;ом.

Засто= 089;ування тофацитиніk= 3;у в комбінаці= 11; з інгібітораl= 4;и фосфодіестk= 7;рази 4 не вивчалос= 03; в клінічних дослідженнn= 3;х.

Ве&= #1085;озна тромбоембоl= 3;ія (ВТЕ)

У пацієнтів, які отримув = 72;ли тофацитиніk= 3;, спостерігаl= 3;ися серйозні ус = 82;ладнення у вигляді ВТЕ, включно з тромбоемб= ;олією легеневої артерії (ТЕЛА), деякі з яких були летальними, = 090;ромбозу венозних синусів головного мозку і тромбозу глибоких ве = 85; (ТГВ) (див. розділ «Побічні реакції»). У рандомізовk= 2;ному післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів і = 79; РА віком від 50 р&#= 1086;ків з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево‑суk= 6;инних ускладнень спостерігаk= 4;ся дозозалежнl= 0;й підвищений ризик розвитку ВТ = 45; під час застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у порівняно з таким при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; ФНП (див. роз= 076;іл «Побічні реакції» та &la= quo;Фk= 2;рмакологіч= 085;і властивостo= 0;»).

&= #1059; пошуковому апостеріорl= 5;ому аналізі в ме= 078;ах цього дослідженнn= 3;, проведеномm= 1; за участю паці= 08;нтів із відомими факторами ризику ВТЕ, випадки нас = 90;ання ВТЕ в подальшому спостерігаl= 3;ися частіше у пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3; і в яких через 12 місяців терапії рівень D-димера становив ≥ 2 &ti= mes;верхньої межі норми ( = 42;МН), порівняно з пацієнтами = 79; рівнем D-димера < 2 × = ВМН; ця тенденці= 03; не спостері= ;галась у пацієнтів, які отримували = 10;ФНП. Інтерпретаm= 4;ія обмежуєтьсn= 3; низькою кіл= 00;кістю подій ВТЕ та обмеженими результатаl= 4;и аналізів на D&#= 8209;димер (який оцінювався лише на вихідному р= 10;вні, через 12 місяців і наприкінці дослідженнn= 3;). У пацієнтів, які не мали ВТЕ під час дослідженнn= 3;, середні рів = 85;і D-димера були значущо знижені на 12-му місяці порівняно з вихідним рівнем у всі= 093; групах терапії. Однак рівні D-димера ≥ 2 × ВМН на 12-му місяці спостерігаl= 3;ися приблизно в 30&= nbsp;% пацієнтів без подальших подій ВТЕ, що &= #1074;казує на обмежену специфічніl= 9;ть аналізу на D‑&#= 1076;имер у цьому дослідженнo= 0;.

Пацієнта&= #1084; із серйозни = 84;и несприятлиk= 4;ими серцево-суд = 80;нними подіями або факторами ризику розвитку злоякісних новоутвореl= 5;ь (див. також нижче «Серй = 86;зні несприятлиk= 4;і серцево-суд = 80;нні події (включно з інфарктом міокарда)» т= 072; «Злоякісні новоутвореl= 5;ня та лімфопроліm= 2;еративні захворюванl= 5;я») тофацитиніk= 3; слід застосовувk= 2;ти лише за відс= 091;тності відповідниm= 3; альтернатиk= 4;них методів лікування.=

Паціє= 085;там з факторами ризику ВТЕ, відмінними від серйозн = 80;х несприятлиk= 4;их серцево-суд = 80;нних подій або факторів ризику злоякісних новоутвореl= 5;ь, тофацитиніk= 3; слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю.

Факто= 088;и ризику ВТЕ, в&#= 1110;дмінні від серйозн = 80;х несприятлиk= 4;их серцево-суд = 80;нних подій або факторів ризику злоякісних новоутвореl= 5;ь, охоплюють попередні події ВТЕ; до груп ризику належать пацієнти, які перенес= ;ли серйозну операцію, іммобілізаm= 4;ію; пацієнти, як= 110; застосовуюm= 0;ь комбінованo= 0; гормональнo= 0; контрацептl= 0;ви або замісну гормональнm= 1; терапію; пацієнти зі спадковими порушеннямl= 0; згортання крові. Під час терапії тофацитиніk= 3;ом слід період = 80;чно виконувати повторне обстеження пацієнтів для оцінки ризику ВТЕ.

&= #1055;ацієнтам із РА та з відомими факторами р = 80;зику ВТЕ слід виконати аналіз для визначення рівня D-димера приблизно через 12 місяців після почат = 82;у терапії. Якщ= 086; результат тесту на D-дим&= #1077;р становить ≥ 2 × ВМН, то, перш ніж прийняти рішення про продовженнn= 3; терапії тофацитиніk= 3;ом, слід переконатиl= 9;я, що клінічна користь від такої терапії перевищує пов’язані з = 085;ею ризики.

Пацієнта&= #1084; з ознаками й симптомами ВТЕ слід негайно виконати обстеження та в разі підозри на ВТЕ припинити застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у незалежно від дози чи показання, з= 072; яким він застосовувk= 2;вся.

Тромбоз вен сітківк = 80;

Повідомл&= #1103;лося про тромбоз вен сітківк = 80; у пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3; (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам слід рекомендувk= 2;ти негайно звернутися по медичну допомогу в разі виникнення симптомів, щ= 086; можуть вказувати н = 72; тромбоз вен сітківк = 80;.

Серйознo= 0; інфекції

Повідомля = 83;ося про серйозн= 10; й іноді лета= 083;ьні інфекції, спричинені бактеріальl= 5;ими, мікобактерo= 0;альними, інвазивнимl= 0; грибковими, вірусними або іншими умовно патогеннимl= 0; (опортуніст = 80;чними) мікроорганo= 0;змами, у пацієнтів, які отримув = 72;ли терапію т= ;офацитиніб = 86;м (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик опортуністl= 0;чних інфекцій вищий в азіа= 090;ському географічнl= 6;му регіоні (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з р= 077;вматоїдним артритом, як= 110; отримують кортикостеl= 8;оїди, можуть бути схильними до виникнен= ;ня інфекцій.

Не слід розпочинатl= 0; терапію тофацитиніk= 3;ом пацієнтам з активними інфекціями, зокрема локалізоваl= 5;ими.

Перед початком терапії слі = 76; ретельно зв = 72;жити ризики й користь від застосуванl= 5;я препарату пацієнтам:

• з рецидивуючl= 0;ми інфекціями;

• з наявністю в анамнезі серйозних або опортун= 10;стичних інфекцій;=

• які проживали в районах ендемічних мікозів або подорожуваl= 3;и до них;

• які мають супутні захворюванl= 5;я, що можуть робити пацієнтів б= 10;льш схильними до розвитку інфекцій.=

Під час та після терапії тофацитиніk= 3;ом слід ретельно спостерігаm= 0;и за станом пацієнта дл= 03; раннього виявлення о = 79;нак і симптомів інфекції. Якщо у пацієнта розвиваєтьl= 9;я серйозна інфекція, опортуністl= 0;чна інфекція аб = 86; сепсис, тера= 087;ію цим препаратом слід тимчасово призупинитl= 0;. Пацієнту, в якого під ча= 089; терапії тоф = 72;цитинібом розвиваєтьl= 9;я нова інфекція, по= 090;рібно негайно виконати повне діагностичl= 5;е обстеження, яке підходить для пацієнт= 10;в з ослаблени = 84; імунітетом, розпоч&#= 1072;ти відповідну антимікробl= 5;у терапію та ретельно спостерігаm= 0;и за станом та= 082;ого пацієнта.

Оскільки у людей похилого віку та в популяції хворих на цукровий діабет зага = 83;ом частота випадків виникнення інфекцій підвищуєтьl= 9;я, слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти препарат пі = 76; час лікування людей літнь = 86;го віку й пацієнтів з діабетом (див. розділ &la= quo;Побічні реакції»).= Можливість застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у пацієнтам в= 10;ком від 65 років сл= ід розглядати лише в разі відсутностo= 0; належних альтернатиk= 4;них методів терапії.

Ризик інфікуваннn= 3; може підвищуватl= 0;ся зі збільшен = 85;ям ступеня лімфопенії, тому під час оцінювання індивідуалn= 0;ного ризику виникнення інфекції = 91; пацієнта слід ураховуватl= 0; дані щодо кo= 0;лькості лімфоцитів. Критерії припинення терапії та виконання моніторингm= 1; при лімфопенії наведено в розділі «Сп= ;осіб застосуванl= 5;я та дози».

Тубер= кульоз

Перед початком терапії слі = 76; ретельно зв = 72;жити ризики й користь від застосуванl= 5;я препарату пацієнтам:

• які були в контакті із хворим на туберкульоk= 9;;

• які проживали в районах ендемічногl= 6; туберкульоk= 9;у або подорожуваl= 3;и до них.

Перед початком застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у та під час його застосуванl= 5;я пацієнтам с = 83;ід виконувати обстеження = 10; аналізи для&nbs= p;виявлення латентної або активно= 11; інфекції.

Паціє= 085;ти з латентним туберкульоk= 9;ом, у яких був отриманий позитивний результат аналізу, перед початком застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у мають пройт = 80; курс стандартноo= 1; антимікобаl= 2;теріальної терапії.

Доцільні&= #1089;ть протитуберl= 2;ульозної терапії перед застосуванl= 5;ям тофацитиніk= 3;у також слід розглянути для пацієнтів і = 79; негативним результатоl= 4; тесту на туберкульоk= 9;, але в яких в анамнезі бу = 74; латентний або активни = 81; туберкульоk= 9; і немає = 087;ідтверджен&= #1085;я того, що пацієнт пройшов нал = 77;жний курс лікування, або для пацієнтів, у яких результат тесту негат = 80;вний, але присутн= ;і фактори ризику інфікуваннn= 3; туберкульоk= 9;ом. Рекомендуєm= 0;ься проконсульm= 0;уватися з медичним працівникоl= 4;, який має досвід лікування туберкульоk= 9;у, щоб допомог = 90;и прийняти рішення про доцільністn= 0; початку протитуберl= 2;ульозної терапії для кожного конкретногl= 6; пацієнта. Потрібно ретельно відстежуваm= 0;и ознаки й симптоми ро = 79;витку туберкульоk= 9;у, зокрема у пk= 2;цієнтів, у яких до початку терапії був = 086;триманий негативний результат тесту на лат= 077;нтну туберкульоk= 9;ну інфекцію.

Реакт= ивація вірусної інфекції=

У пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3;, спостерігаl= 3;ися випадки реактиваціo= 1; вірусних інфекцій і k= 4;ипадки реактиваціo= 1; вірусу герпесу (зокрема оперізуючоk= 5;о герпесу) (див. розділ «Побічні реакції»). &#= 1057;еред пацієнтів, які отримували терапію тоф = 72;цитинібом, захворюванo= 0;сть на оперізую = 95;ий герпес підвищуєтьl= 9;я в таких підгрупах:

• паці= ;єнти з Японії або Кореї;

• пацієнти з абсолютно= 02; кількістю лейкоцитів менше 1000 клітин/мм^{3
(див. розділ
«Спосіб
застосуванl=
5;я
та дози»);}

• пацієнти і = 79; довготрива&= #1083;им ревматоїднl= 0;м артритом, як= 110; раніше отримували два або більше біологічниm= 3; протиревмаm= 0;ичних препарати, щ= 086; модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я; =

• п= ;ацієнти, які отримували цей препара = 90; у дозі 10 мг два рази на добу.

Вплив тофацитиніk= 3;у на реактиваціn= 2; хронічного вірусного гепатиту невідомий. Пацієнти з позитивни= ;м результатоl= 4; скринінговl= 6;го тесту на гепатит B або C не допускалисn= 3; до участі в клінічних дослідженнn= 3;х. Перед початком і під час терапії тофацитиніk= 3;ом слід виконувати скринінговk= 7; обстеження на вірусний гепатит відповідно до клінічни = 93; рекомендацo= 0;й.

Повід= 086;млялося про щонайменше один підтве = 88;джений випадок прогресуючl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії (ПМЛ) m= 1; пацієнтів з ревматоїднl= 0;м артритом, як= 110; отримували тофацитиніk= 3; у постмаркетl= 0;нговий період. ПМЛ може бути ле= 090;альною, що слід враховуватl= 0; при диференційl= 5;ій діагностицo= 0; у імунодепреl= 9;ивних пацієнтів у разі появи н= 086;вих або погіршення = 91;же наявних нев = 88;ологічних симптомів.

Серйо= зні несприятлиk= 4;і серцево-суд = 80;нні події (включ= 085;о з інфарктом міокарда)=

У пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3;, спостерігаl= 3;ися серйозні несприятлиk= 4;і серцево-суд = 80;нні події.

У рандомізовk= 2;ному післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів і = 79; РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево‑суk= 6;инних ускладнень спостерігаl= 3;ося підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда пі = 76; час застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у порівняно з іФНП (див. роз&= #1076;іл «Побічні реакції»). Па&#= 1094;ієнтам віком від 65 років, пацієнтам, які курять н= 072; даний час чи курили прот= 03;гом тривалого часу в минул= 086;му, а також пацієнтам з = 072;теросклеро&= #1090;ичними серцево-суд = 80;нними захворюванl= 5;ями в анамнезі а= 073;о іншими факторами ризику серцево-суд = 80;нних ускладнень тофацитиніk= 3; слід застосовувk= 2;ти лише за відсутностo= 0; відповідниm= 3; альтернатиk= 4;них методів лікування.

Злоякісl= 5;і новоутвореl= 5;ня та лімфопроліm= 2;еративні захворюванl= 5;я

Тофацити&= #1085;іб може впливати на здатність о = 88;ганізму перешкоджаm= 0;и розвитку злоякісних новоутвореl= 5;ь.

У рандомізовk= 2;ному післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів і = 79; РА віком від 50 р&#= 1086;ків з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево‑суk= 6;инних ускладнень спостерігаl= 3;ося підвищення частоти виникнення злоякісних новоутвореl= 5;ь, особливо НМ = 56;Ш, раку легень = 110; лімфоми, під час застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у порівняно з іФНП (див. розділ «Поб= ;ічні реакції»).

НМРШ, рак легень і лімфома у пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3;, також спостерігаl= 3;ися в інших клінічних дослідженнn= 3;х і в післяреєстl= 8;аційний період.

У пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3;, спостерігаl= 3;ися інші злоякісні новоутвореl= 5;ня в клінічних дослідженнn= 3;х і в післяреєстl= 8;аційний період, зокрема рак молочної залози, меланома, ра= 082; передміхурl= 6;вої залози та ра= 082; підшлунковl= 6;ї залози.

Паціє= 085;там віком від 65 років, пацієнтам, які курять н= 072; даний час аб= 086; курили прот= 03;гом тривалого часу в минулому, а також пацієнтам з іншими факт = 86;рами ризику злоякісних новоутвореl= 5;ь (наприклад і= 079; наявними злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями або злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями в анамнезі, крім успішн = 86; вилікуваноk= 5;о немеланомнl= 6;го раку шкіри) тофацитиніk= 3; слід застосовувk= 2;ти лише за відсутностo= 0; відповідниm= 3; альтернатиk= 4;них методів лікування. Вс&= #1110;м пацієнтам, особливо ти = 84;, хто має підвищений ризик розвитку раку шкіри, рекомендуєm= 0;ься періодично проводити огляд шкіри (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

= 030;нтерстиціа&= #1083;ьна хвороба легень

Також рекомендуєm= 0;ься з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти цей лікарсь = 82;ий засіб пацієнтам з хронічними захворюванl= 5;ями легень в анамнезі, оскільки вони можуть бути більш схильними д = 86; розвитку інфекцій. По= 074;ідомлялося про випадки інтерстиціk= 2;льної хвороби легень (деяк= 110; з них мали летальні наслідки) у пацієнтів, які отримув = 72;ли тофацитиніk= 3; у клінічних дослідженнn= 3;х щодо показання Р = 40; і в післяреє= 089;траційний період, хоча роль інгібуваннn= 3; янус-кіназ (JAK) = 91; цих випадка = 93; невідома. Відомо, що пацієнти азійського походження = 79; РА мають вищий ризик розвитку інтерстиціk= 2;льної хвороби легень, тому застосовувk= 2;ти цей препара = 90; таким пацієнтам слід з обере= 078;ністю.

= 055;ерфорація стінок шлунково-ки = 96;кового тракту

У клінічних дослідженнn= 3;х повідомлялl= 6;ся про випадки перфорації стінок шлунково-ки = 96;кового тракту, хоча роль інгібуваннn= 3; JAK у цих випадках не = 74;ідома. Тофацитиніk= 3; слід застосовувk= 2;ти з обережніс= ;тю пацієнтам, у яких може бути підвищ = 77;ний ризик перфорації стінок шлун = 82;ово-кишково&= #1075;о тракту (наприклад, пацієнтам і = 79; дивертикулo= 0;том в анамнезі; п&#= 1072;цієнтам, які одночасно отримують кортикостеl= 8;оїди та/або нестероїднo= 0; протизапалn= 0;ні препарати). Пацієнтам, у яких з’явилися н = 86;ві ознаки й симптоми з боку шлунково-ки = 96;кового тракту, слід негайн= ;о виконати об = 89;теження для ранньог = 86; виявлення перфорації стінок шлунково-ки = 96;кового тракту.

= Переломи<= /u>

= 059; пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3;, спостерігаl= 3;ися переломи. То= 092;ацитиніб слід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти пацієнтам з відомими факторами ризику переломів, як-от особам літнього віку, жінкам і пацієнтам, які застосо = 74;ують кортикостеl= 8;оїди, незалежно від показан = 85;я до застосуванl= 5;я та дози препарату.=

Печі= ;нкові ферменти<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116549889'>

Терапія тофацитиніk= 3;ом була асоційованk= 2; зі збільшенняl= 4; частоти випадків підвищення рівня печінкових ферментів у деяких паці= 08;нтів (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Слід з обере= 078;ністю розглядати питання про початок тер = 72;пії тофацитиніk= 3;ом у пацієнтів із підвищен = 80;ми рівнями аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ) або аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;зи (АСТ), особлив&= #1086; на тлі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я потенційно гепатотоксl= 0;чних лікарських засобів, так= 080;х як метотрек = 89;ат. Після початку терапії рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; рутинний моніторинг біохімічниm= 3; показників функції печінки і якнайшвидшk= 7; з’ясувати причини будь-якого спостережуk= 4;аного підвищення рівня печінкових = 92;ерментів для виявлен= ;ня можливих випадків ме = 76;икаментозн&#= 1086;го ураження печінки. Якщ= 086; є підозра на медикаментl= 6;зне ураження печінки, застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у слід припинити, доки цей діагноз не буде виключено.

Гіпер= чутливість=

У післяреєстl= 8;аційний період повідомлялl= 6;ся про випадки виникнення реакцій гіперчутлиk= 4;ості, пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям тофацитиніk= 3;у. Алергічні реакції включали ан = 75;іоневротич&#= 1085;ий набряк і кропив’янкm= 1;; виникали серйозні реакції. У разі виникнення будь-якої серйозної алергічної або анафіла= ;ктичної реакції застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у слід негайн = 86; припинити.

= 051;абораторні параметри<= /span>

Лімфоцитl= 0;

Тера&= #1087;ія тофацитиніk= 3;ом була асоційованk= 2; зі збільшенняl= 4; частоти виникнення лімфопенії порівняно з плацебо. Кількість лімфоцитів менше 750 клітин/мм^{3
була
асоційованk=
2;
з підвищено=
;ю
частотою ви
=
85;икнення
серйозних
інфекцій.
Рекомендуєm=
0;ься
не починати
та не
продовжуваm=
0;и
терапію
тофацитиніk=
3;ом
пацієнтам, у
яких підтве
=
88;джена
абсолютна
кількість
лімфоцитів
становить
менше
750 клітин/мм^{3.
Кількість
лімфоцитів
слід
контролюваm=
0;и
на вихідном
=
91;
рівні та
кожні
3 місяці
після цього.
Рекомендацo=
0;ї
щодо
коригуваннn=
3;
дози залежн
=
86;
від кількос=
;ті
лімфоцитів
див. у розділ&#=
1110; «Спосіб
застосуванl=
5;я
та дози».}}

Нейтрофіли=

Терапія тофацитиніk= 3;ом була асоційованk= 2; зі збільшенняl= 4; частоти виникнення нейтропеніo= 1; (кількість нейтрофіліk= 4; менше 2000 клітин/мм^{3)
порівняно з
плацебо. Не
рекомендуєm=
0;ься
розпочинатl=
0;
терапію
тофацитиніk=
3;ом
пацієнтам і
=
79; абсолютною
кількістю
нейтрофіліk=
4;
(АКН) менше
1000 клітин/мм^{3.
АКН слід
контролюваm=
0;и
на вихідном
=
91;
рівні, після
4–8 тижнів
терапії та
кожні
3 місяці піс
=
83;я
цього.
Рекомендацo=
0;ї
щодо
коригуваннn=
3;
дози залежн
=
86;
від АКН див. у
розділі «Сп=
;осіб
застосуванl=
5;я
та дози».}}

Гемоглобін=

Терапія тофацитиніk= 3;ом була асоційованk= 2; зі зниженням рівня гемоглобінm= 1;. Не рекоменд = 91;ється розпочинатl= 0; терапію тофацитиніk= 3;ом пацієнтам і = 79; рівнем гемоглобінm= 1; менше 9 г/дл. Рівень гемоглобінm= 1; слід контролюваm= 0;и на вихідном = 91; рівні, після 4–8 тижнів терапії та кожні 3 місяці після цього. Рекомендацo= 0;ї щодо коригуваннn= 3; дози залежн = 86; від рівня ге= 084;оглобіну див. у розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози».

Моніторинг рівня ліпід= 10;в

Терапія тофацитиніk= 3;ом була асоційованk= 2; зі збільшенняl= 4; рівнів ліпідів, нап= 088;иклад, загальний холестерин, холестерин ліпопротеїl= 5;ів низької щільності (ЛПНЩ) і холестерин ліпопротеїl= 5;ів високої щільності (ЛПВЩ). Максимальнl= 0;й ефект зазвичай спостерігаk= 4;ся протягом 6 тижнів після початку тер = 72;пії. Оцінку ліпідного профілю потрібно ви = 82;онувати через 8 тижнів після &#= 1087;очатку терапії тофацитиніk= 3;ом. Лікування гіперліпідk= 7;мії слід проводити відповідно до клінічни = 93; рекомендацo= 0;й. Підвищені рівні загального холестеринm= 1; та холестеринm= 1; ЛПНЩ, асоційованo= 0; з тофацитин= ;ібом, можна зменшити до рівня, який був до початку терапії, за допомогою застосуванl= 5;я статинів.

Гіп&#= 1086;глікемія у пацієнті = 74;, які отримують лікування цукрового діабету

Повід= 086;млялося про випадки гіпоглікемo= 0;ї після початку терапії тофацитиніk= 3;ом у пацієнтів, які отримували препарати для лікуван = 85;я цукрового діабету. У разі розвитку гі = 87;оглікемії може бути необхідна корекція дози протидіабеm= 0;ичного препарату.

Вакцинаm= 4;ія

Перед початком терапії тофацитиніk= 3;ом усім пацієнтам рекомендуєm= 0;ься виконати вс= 10; щеплення відповідно до чинних рекомендацo= 0;й щодо імунізації. = 028; рекомендацo= 0;ї не застосовувk= 2;ти живі вакцин = 80; одночасно з тофацитиніk= 3;ом. Під час прийняття рішення про застосуванl= 5;я живих вакци = 85; перед початком терапії тоф = 72;цитинібом слід брати до уваги наявну рані = 96;е імуносупреl= 9;ію у пацієнта.

Д = 86;цільність профілактиm= 5;ного щеплення пр = 86;ти оперізуючоk= 5;о герпесу слі = 76; розглядати відповідно до рекомендацo= 0;й щодо вакцин = 72;ції. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам і = 79; довгот&#= 1088;ивалим РА, які раніше отри = 84;ували два або більше біологічні протиревма&#= 1090;ичні препарати, щ= 086; модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я. Якщо прийнято рішення про застосуванl= 5;я живої вакцини проти оперізуючоk= 5;о герпесу, її слід призначати лише пацієнтам і = 79; відомою наявністю вітряної віспи в анамнезі аб = 86; пацієнтам, які є серопозит= ;ивними щодо вірусу вітряної віспи. Якщо анамнез вітряної віспи вважається сумнівним або недосто = 74;ірним, рекомендуєm= 0;ься виконати тест на антитіла до = 074;ірусу вітряної віспи.

В = 72;кцинацію живими вакцинами слід виконувати щонайменше за 2 тижні, але бажано з= 072; 4 тижні до початку тер = 72;пії тофацитиніk= 3;ом або відповідно до чинних рекомендацo= 0;й щодо вакцинації та суміснос = 90;і вакцин з імуномодулn= 2;ючими лікарськимl= 0; засобами. Наразі нема= 08; даних щодо в= 090;оринної передачі інфекції через живі вакцини пацієнтам, які отримують тофацитиніk= 3;.

Ш&= #1083;унково-кишl= 2;ова непрохідніl= 9;ть під час заст= 086;сування лікарської форми пролонговаl= 5;ої дії, що не деформуєтьl= 9;я

С = 83;ід з обережністn= 2; застосовувk= 2;ти тофацитиніk= 3; у формі таблеток пролонговаl= 5;ої дії пацієнт = 72;м із наявним тяжким звуженням шлунково-ки = 96;кового тракту (обумовлени = 84; захворюванl= 5;ями або ятрогенним). Надходили поодинокі повідомленl= 5;я про симптом = 80; обструкції = 91; пацієнтів із відомими стриктурамl= 0; у зв’язку із застосуванl= 5;ям інших лікарських засобів у лікарській формі пролонговаl= 5;ої дії, що не деформуєтьl= 9;я.

Допоміжl= 5;і речовини

Цей лікарський засіб містить сорбіт. Слід брати до уваги адитивний ефект від одночасногl= 6; застосуванl= 5;я препаратів, що містять сорбіт (або фруктозу), і с&= #1087;оживання сорбіту (або фруктози) з їжею.

Вміст сорбіту в лікарських засобах для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я може впливати на біодоступнo= 0;сть інших препа = 88;атів для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я, які застосовуюm= 0;ься одночасно.

Кожна таблетка пролонговаl= 5;ої дії містить 152= ,23 мг сорбіту. Якщо у Вас встановленk= 2; непереносиl= 4;ість деяких цукрів, проконсульm= 0;уйтеся з лікарем, перш ніж приймати це = 81; лікарський засіб.

Застосува= ння у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітність<= /u>

Стандарт&= #1085;их і належним чином контрольовk= 2;них досліджень застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у вагітним жінками не проводилосn= 0;. Було показано, що тофацитиніk= 3; спричиняє тератогеннo= 0; ефекти в щурів і кроликів і впливає на пологи, а також пери/постна = 90;альний розвиток потомства.

Як запобіжний захід застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у під час вагітності протипоказk= 2;но (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Жінки репродуктиk= 4;ного віку / контрацепцo= 0;я для жінок

Жінкам репродуктиk= 4;ного віку слід рекомендувk= 2;ти використовm= 1;вати належні засоби контрацепцo= 0;ї під час терапії тоф = 72;цитинібом і протягом щонайменше 4 тижнів піс = 83;я прийому ост = 72;нньої дози.

Годуваl= 5;ня груддю

На підставі опубліковаl= 5;их даних, тофацитиніk= 3; виділяєтьсn= 3; з грудним молоком людини. Впли= 074; тофацитиніk= 3;у на дитину, яка перебуває н = 72; грудному вигодовуваl= 5;ні, згідно з опубліковаl= 5;ими даними та даними післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я, невідомий і обмежуєтьсn= 3; невеликою кількістю випадків бе = 79; причинно пов’язаних побічних реакцій. Не можна виключити ризик для дитини, яка перебуває н = 72; грудному вигодовуваl= 5;ні. Як запобіжний захід, засто= 089;ування тофацитиніk= 3;у під час грудного ви = 75;одовування протипоказk= 2;не (див. розділ &la= quo;Протипоказ&= #1072;ння»).

Репродуl= 2;тивна функція

Формальн&= #1080;х досліджень впливу цьог = 86; лікарськог&= #1086; засобу на фертильнісm= 0;ь людини не проводилосn= 3;. У щурів тофацитиніk= 3; спричиняв порушення ф = 77;ртильності в самок, але не в самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Т= ;офацитиніб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортнl= 0;ми засобами та працювати з = 110;ншими механізмамl= 0;.

Споl= 9;іб застосуванl= 5;я та дози.

Розпочинат = 80; і проводити терапію слі = 76; під контролем медичного працівника, який має досвід діагностувk= 2;ння та лікуванн= 03; захворюванn= 0;, які вимагають п = 88;изначення тофацитиніk= 3;у.

Дози

Ревма= тоїдний артрит (РА), псоріатичнl= 0;й артрит (ПсА) та анкілозуючl= 0;й спондиліт(А = 57;)

Рекоменд&= #1086;вана доза – одна таблетка пр = 86;лонгованої дії дозуван = 85;ям 11 мг, яку приймають один раз на добу щоденн = 86;; цю дозу не мо&#= 1078;на перевищуваm= 0;и.

У разі застосуванl= 5;я в комбінаці= 11; з метотрекс = 72;том корекція дози не потрібна.

Дозволяє&= #1090;ься переходити = 79; тофацитиніk= 3;у в лікарські = 81; формі табле = 90;ок, вкритих плівковою оболонкою, п= 086; 5 мг із застосуванl= 5;ям два рази на добу на тофацитиніk= 3; в лікарські = 81; формі таблеток пролонговаl= 5;ої дії по 11 мг із застосуванl= 5;ям один раз на добу й навпаки наступного дня після останньої дози того чи іншого лікарськогl= 6; засобу. Порівняння фармакокінk= 7;тики тофацитиніk= 3;у в лікарськи = 93; формах табл = 77;ток пролонговаl= 5;ої дії і таблеток, вкритих плівковою оболонкою, див. у розділі «Фа= ;рмакологіч = 85;і властивостo= 0;».

Тимчасов = 77; призупиненl= 5;я та повне припинення застосуванl= 5;я препарату<= /span>

Я= ;кщо у пацієнта виникла серйозна інфекція, терапію тофацитиніk= 3;ом слід тимчасово призупинитl= 0;, доки не буде досягнутий контроль ін = 92;екції.

Призупин&= #1077;ння застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у може бути потрібне дл= 03; лікування дозозалежнl= 0;х відхилень в= 10;д норми за результатаl= 4;и лабораторнl= 0;х аналізів, зокрема лімфопенії, нейтропеніo= 1; та анемії. Як показано в т= 072;блицях 1, 2 і 3 нижче, рекомендацo= 0;ї щодо тимчасовогl= 6; призупиненl= 5;я застосуванl= 5;я препарату або остаточ = 85;ого припинення терапії залежать ві = 76; ступеня тяжкості відхилень від норми зk= 2; результатаl= 4;и лабораторнl= 0;х аналізів (ди= 074;. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»).

Рекоменд&= #1091;ється не починати = 083;ікування препаратом пацієнтам, у яких абсолютна кількість лімфоцитів (АКЛ) становить менше 750 клітин/мм^3.

Таблиця 1

Низька абсолютна кількість лімфоцитів (див. розділ &la= quo;Особливо= 089;ті застосуванl= 5;я»)

Лабораторн= ;е значення (клітин/мм³⁾	Рекомендац= ;ії
А&#= 1050;Л понад або дорівнює 750	Д&#= 1086;зу слід залишити на поточному рівні.
А&#= 1050;Л 500–750	У разі стійкого зн&#= 1080;ження показника у зазначеном= 091; діапазоні (2 рази поспіль під час рутинного тестування) &= #1089;лід призупинит= 080; застосуван= 085;я тофацитині= 073;у в лікарській формі таблеток пр&#= 1086;лонгованої дії по 11 мг. Коли АКЛ перевищить значення 750 к= літин/мм³, терапію слід поновити з урахування= 084; клінічної картини.
А&#= 1050;Л менше 500	Якщо таке лабораторн= 077; значення підтверджу= 108;ться повторним тестування= 084;, виконаним протягом 7 днів після попередньо= 075;о аналізу, терапію цим препаратом слід припинити.

Реко= ;мендується не починати = 090;ерапію пацієнтам, у яких абсолютна кількість нейтрофіліk= 4; (АКН) становить менше 1000 клітин/мм³.=

Табли = 94;я 2

Низьк = 72; абсолютна кількість нейтрофіліk= 4; (див. розділ &la= quo;Особливо= 089;ті застосуванl= 5;я»)

Лабораторн = 77; значення (клітин/мм³)	Рекомендац= 10;ї
АКН = 087;онад 1000	Доз = 91; слід залишити на поточному рівні.
АКН 500–1000	У разі стійкого зн&#= 1080;ження показника у зазначеном= 091; діапазоні (2 рази поспіль під час рутинного тестування) слід призуп&#= 1080;нити застосуван= 085;я тофацитині= 073;у в лікарській формі таблеток пр&#= 1086;лонгованої дії по 11 мг. Кол = 80; АКН перевищить значення 1000 клітин/мм³, терапію слід поновити з урахування= 084; клінічної картини.
АКН = 084;енше 500	Якщ = 86; таке лабораторн= 077; значення підтверджу= 108;ться повторним тестування= 084;, виконаним протягом 7 днів після попередньо= 075;о аналізу, терапію цим препаратом слід припинити. <= /span>

Реко= ;мендується не починати = 090;ерапію пацієнтам, у яких рівень гемоглобінm= 1; нижче 9 г/дл.

Таблиця 3

Низький рівень гемоглобінm= 1; (розділ «Особлив= ;ості застосуванl= 5;я»)

Лабораторн= ;е значення (г/дл)=

Рекомендац= ;ії

Рівень знижується не більш ніж на 2 г/дл і ста= ;новить не менш ніж 9,0 г/дл

Дозу слід залишити на поточному рівні.

Рівень знижується більш ніж на 2 г/дл або ста= новить менш ніж 8,0 г/дл

(що підтверджу= 108;ться повторним т&#= 1077;стуванням)

Дозуванн= ;я слід призупинит= 080;, доки рівень гемоглобін= 091; не нормалі = 79;ується.

Взаєм= одії

З = 72;гальну добову дозу тофацитиніk= 3;у слід зменши = 90;и вдвічі пацієнтам, які отримують п = 86;тужні інгібітори ізоферментm= 1; 3A4 системи цит= охрому P450 (CYP) (наприклад, кетоконазоl= 3;), а також пацієнтам, які одночас = 85;о отримують о = 76;ин або кілька лікарських засобів, що спричиняютn= 0; як помірне інгібуваннn= 3; CYP3A4, так і потужне інгібуваннn= 3; CYP2C19 (наприклад, &= #1092;луконазол) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»), а саме:

• дозу тофацитиніk= 3;у слід зменшити до однієї таблетки, вк= 088;итої плівковою оболонкою, п= 086; 5 мг один раз на добу щоденно пацієнтам, які отримую = 90;ь таблетку п = 88;олонговано&#= 1111; дії п= 086; 11 мг один раз на добу.

Припи= 085;ення терапії пр = 80; АС

Наявн= 110; дані свідчать пр = 86; те, що клінічне по = 82;ращення при АС спостерігаn= 8;ться протягом 16 тижні= 074; після початку терапії тофацитиніk= 3;ом. Для пацієнтів, у яких протягом цього періо = 76;у не спостерігаn= 8;ться клінічного покращення, слід розглянути доцільністn= 0; продовженнn= 3; терапії.

Особл= 080;ві групи пацієнтів<= /span>

Паціє= 085;ти літнього віку

Пацієнта&= #1084; віком від 65 років корек = 94;ія дози не потрібна. Дані щодо застосуванl= 5;я препарату пацієнтам віком понад 75 років наразі обмежені. Рекомендацo= 0;ї щодо застосуванl= 5;я пацієнтам віком понад 65 років див. у розділі «Ос= ;обливості застосуванl= 5;я».

Печін= 082;ова недостатніl= 9;ть

При легкому порушенні функції печінки (кла= 089; A за шкалою Чайлда – П’ю) корекція дози не потрібна.=

При помірному порушенні функції печінки (кла= 089; В за шкалою Чайлда – П’ю) дозу слід зменшити до однієї таблетки, вк= 088;итої плівковою оболонкою, п= 086; 5 мг один раз на добу щоденно, якщ= 086; в разі нормальної функції печінки рекомендовk= 2;на доза станов = 80;ть одну таблетку пролонговаl= 5;ої дії по 11 мг один раз на добу (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

При тяжкому пор = 91;шенні функції печінки (кла= 089; С за шкалою Чайлда – П’ю) застосовувk= 2;ння тофацитиніk= 3;у протипоказk= 2;не (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Нирко= 074;а недостатніl= 9;ть

При легкому (клі= 088;енс креатину 50–80 мл/хв) або помірному (кліренс креатину 30–49 мл/хв) поруше&#= 1085;ні функції нирок корекція дози не потрібна.=

При тяжкому (кліренс креатину < 30 мл/хв) поруше&#= 1085;ні функції нирок (включ= 085;о з пацієнтам = 80;, які перебуваютn= 0; на гемодіал= 10;зі) дозу слід зменшити до однієї табл = 77;тки, вкритої плівковою оболонкою, п= 086; 5 мг один раз на добу щоденно, якщ= 086; в разі норма= 083;ьної функції нирок рекомендовk= 2;на доза становить о = 76;ну таблетку пр = 86;лонгованої дії по 11 мг один раз на добу (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Пацієнти з тяжким порушенням функції нир = 86;к повинні отримувати зменшену дозу навіть після завершення гемодіалізm= 1; (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Спосі= 073; застосуванl= 5;я

Для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я.

Т = 86;фацитиніб застосовуюm= 0;ь перорально під час їди а&#= 1073;о незалежно від прийому їжі.

Тофац= 080;тиніб, таблетки п = 88;олонговано&#= 1111; дії п= 086; 11 мг, слід ковт= ;ати цілими, щоб забезпечитl= 0; правильну доставку в організм повної дози. Не можна роздавлюваm= 0;и, розламуватl= 0; або жувати таблетки.

Діти

Безпе= 082;а та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у у формі таблеток п = 88;олонговано&#= 1111; дії д= 110;тям (віком від 0 до= 18 років) не встановленo= 0;. Дані відсутні.=

Перk= 7;дозування.

У разі передозуваl= 5;ня рекомендуєm= 0;ься відстежуваm= 0;и у паціє&#= 1085;та ознаки й симптоми побічних реакцій. Специфічноk= 5;о антидота на випадок пер = 77;дозування тофацитиніk= 3;у не існує. Показане симптоматиm= 5;не й підтримуваl= 3;ьне лікування.=

Дані фармакокінk= 7;тики під час однократноk= 5;о застосуванl= 5;я доз до 100 мг включно у здорових добровольцo= 0;в вказують на те, що слід очікувати, щ= 086; понад 95 % введе= ;ної дози буде виведено протягом 24 годин.

Побo= 0;чні реакції.

Рk= 7;зюме профілю без = 87;еки

Ревма= тоїдний артрит

Найча= 089;тішими серйозними побічними реакціями були серйозні інфекції (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). У досліджен= ;ні довгострокl= 6;вої безпеки у всієї популяції пацієнтів, яким показа = 85;ий цей препара = 90;, найчастішиl= 4;и серйозними інфекціями, про які повідомлялl= 6;ся під час застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у, були пневмонія (1,7 %= ), оперізуючиl= 1; герпес (0,6 %), ін = 92;екції сечовивіднl= 0;х шляхів (0,4 %), флегмона (0,4 %), = 76;ивертикулі&#= 1090; (0,3 %) та апендицит (0,2 %= ). Серед опорт = 91;ністичних інфекцій, зареєстровk= 2;них під час застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у, були туберк = 91;льоз та інші мікобактерo= 0;альні інфекції, криптококоk= 9;, гістоплазмl= 6;з, кандидоз ст = 88;авоходу, мультидермk= 2;томний оперізуючиl= 1; герпес, цитомегалоk= 4;ірусні інфекції, BK-вірусні інфекції та лістеріоз. Д= 077;які пацієнти мали дисеміноваl= 5;і, а не локаліз= 086;вані форми захворюванl= 5;я. Також можут= 00; виникати інші серйозні інфекції, пр= 086; які не повідомлялl= 6;ся в клінічних дослідженнn= 3;х (наприклад, кокцидіоїдl= 6;мікоз).

Найча= 089;тішими побічними реакціями, про які повідомлялl= 6;ся протягом перших 3 місяців терапії в подвійно сліпих дослідженнn= 3;х, контрольовk= 2;них за допомого= 02; плацебо або метотрексаm= 0;у, були головний біль (3,9 %), інфекції верхніх дих = 72;льних шляхів (3,8 %), вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів (3,3 %), діарея (2,9 %), нудота (2,7 %) та артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (2,2 %).

Частка пацієнтів, яким було припинено терапію то = 92;ацитинібом через побічні реакції протягом перших 3 міс= 03;ців, у подвійно сліпих дослідженнn= 3;х, контрольовk= 2;них за допомого= 02; плацебо або метотрексаm= 0;у, становила 3,8 %. Найчастішиl= 4;и інфекціями, які призводили до припинення терапії протягом перших 3 місяців, у контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х, були оперізуючиl= 1; герпес (0,19 %) і пневмонія (0,15 = %).

Псоріатичн= ий артрит

Загал= 086;м профіль безпеки, що спостерігаk= 4;ся у пацієнтів = 079; активним Пс = 40;, які отримували тофацитиніk= 3;, узгоджувавl= 9;я з профілем безпеки, що спостерігаk= 4;ся у пацієнтів із РА, які отримували тофацитиніk= 3;.

Анкілозуюч= ий спондиліт

Загалом профіль безпеки, що спостерігаk= 4;ся у пацієнтів = 079; активним АС, які отримували тофацитиніk= 3;, узгоджувавl= 9;я з профілем безпеки, що спостерігаk= 4;ся у пацієнтів із РА, які отримували тофацитиніk= 3;.

Список побічних реакцій

Побічні реакції, перелічені нижче, були зареєстровk= 2;ні в клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів із РА, ПсА, АС і виразковим = 82;олітом (ВК). Реакції класифіковk= 2;но за системно-ор = 75;анними класами

і такими загальнопрl= 0;йнятими категоріямl= 0; частоти виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥&n= bsp;1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) або частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). У кожній груп= 10; за частотою побічні реакції перелічені = 74; порядку зни = 78;ення їхньої серйозностo= 0;.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Інфек= ційні та паразитарнo= 0; захворюванl= 5;я: часто: пневмонія, грип, оперізуючиl= 1; герпес, інфе= 082;ції сечовивіднl= 0;х шляхів, синусит, бро= 085;хіт, назофарингo= 0;т, фарингіт; нечасто: туб= 077;ркульоз, дивертикулo= 0;т, пієлонефриm= 0;, флегмона, простий герпес, вірусний гастроентеl= 8;ит, вірусна інфекція; рідко: сепсис, уросепсис, дисеміноваl= 5;ий туберкульоk= 9;, бактерієміn= 3;, пневмонія, спричинена P= neumocystis jirovecii, пневмоні= 03; пневмококоk= 4;а, пневмонія бактеріальl= 5;а, цитомегалоk= 4;ірусна інфекція, ар= 090;рит бактеріальl= 5;ий; дуже рідко: туберкульоk= 9; центральноo= 1; нервової системи, менінгіт кр = 80;птококовий, некротизуюm= 5;ий фасциїт, енцефаліт, с= 090;афілококов&= #1072; бактерієміn= 3;, інфекція, спричинена комплексом M= ycobacterium avium, атипова мікобактерo= 0;альна інфекція.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Добро= якісні, злоякісні т = 72; неуточнені новоутвореl= 5;ня (включно з кістами й поліпами): нечасто: рак легень, немеланомнl= 0;й рак шкіри; рідко: лімфома.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Розла= ди з боку кровоносноo= 1; та лімфатичноo= 1; систем: часто: лімфопенія, анемія; нечасто: лейкопенія, нейтропеніn= 3;.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Розла= ди з боку імунної системи: частота невідома: гіперчутлиk= 4;ість*, ангіоневроm= 0;ичний набряк*, кропив’янкk= 2;^*.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Розла= ди харчування та порушенн= 03; обміну речовин: нечасто: дисліпідемo= 0;я, гіперліпідk= 7;мія, зневодненнn= 3;.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Психі= чні розлади: нечасто: безсоння.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Розла= ди з боку нервової системи: часто: головний біль; нечасто: парестезія.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Розла= ди з боку серця: нечасто: інфаркт міокарда.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Судин= ні розлади: часто: артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;; нечасто: вен= 086;зна тромбоембоl= 3;ія**.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Розла= ди з боку системи дихання, органів гру = 76;ної клітки та середостінl= 5;я: часто: кашель; нечасто: диспное, набряк прид = 72;ткових пазух носа.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Розла= ди з боку шлунково-ки = 96;кового тракту: часто: біль у животі, блюв= 072;ння, діарея, нудота, гастрит, диспепсія.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Розла= ди з боку гепатобіліk= 2;рної системи: нечасто: стеатоз печінки, підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівнів трансамінаk= 9;, підвищення рівня гамма-глута = 84;ілтрансфер&#= 1072;зи; рідко: відхилення від норми результатіk= 4; функціоналn= 0;ної проби печін = 82;и.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Р&#= 1086;злади з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто: висип, акне; нечасто: еритема, свербіж.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Розла= ди з боку опорно-рухо = 74;ого апарату та с= 087;олучної тканини: часто: артралгія; нечасто: набряк суглобів, тендиніт; рідко: м’язо= 074;о-скелетний біль.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Загал= ьні розлади та реакції в місці введе = 85;ня: часто: периферичнl= 0;й набряк; нечасто: лихоманка,

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>підви= 097;ена втомлюваніl= 9;ть.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Обсте= ження: часто: підвищений рівень креатинфосm= 2;окінази в крові; нечасто: під= 074;ищений рівень креатиніну = 74; крові, підви= 097;ення рівня холестеринm= 1; в крові, підвищення рівня холестеринm= 1; ліпопротеїl= 5;ів низької щільності, збільшення маси тіла.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Травм= и, отруєння та ускладненнn= 3; процедур: не= ;часто: розтягненнn= 3; зв’язок, розтягненнn= 3; м’язів.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>

* = ; Дані, отримані зі спонтанних повідомленn= 0;.

** Термін «венозна тромбоембоl= 3;ія» охоплює ТЕЛ = 40;, ТГВ, тромбоз вен сітківк = 80; та тромбоз венозних синусів головного мозку.

Опи&= #1089; окремих побічних реакцій

Венозна тромбоембоl= 3;ія (ВТЕ)

Ревматоїд = 85;ий артрит

У великому (N =3D 4362) l= 8;андомізова= 085;ому післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів і = 79; РА віком від 50 років, які мали принаймні один додатковий фактор ризику серцево-суд = 80;нних ускладнень, ВТЕ спостер= 10;галася з підвищено= 02; частотою та = 076;озозалежни&= #1084; чином у пацієнтів, які отримув = 72;ли терапію тофацитиніk= 3;ом, порівняно з пацієнтами, які отримували = 10;нгібітори ФНП. Більшіс= 090;ь із цих явищ були серйозними, = 072; деякі мали летальні наслідки. Частота виникнення (= 079; 95 % ДІ) ТЕЛА у групах зас = 90;осування тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу та іФНП становила 0,17 (0,08&= #8211;0,33), 0,50 (0,32–0,74) і 0,06 (0,01–0,17) вип= адку на 100 пацієнто‑= 088;оків відповідно. Порівняно з іФНП коефіц= 10;єнт ризик= 091; (HR) для ТЕЛА становив 2,93 (0,79–1= 0,83) і 8,26 (2,49–27,43) для тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу й тоф&#= 1072;цитинібу 10 мг два рази на добу відповідно. = 041;ільшість (97 %) пацієнтів, у яких під час лікування тофацитиніk= 3;ом спостерігаl= 3;и ТЕЛА, мали фактори риз = 80;ку ВТЕ.

Анкіл= 086;зуючий спондиліт

Згідно з об’єднани = 84;и даними рандомізовk= 2;них контрольовk= 2;них клінічних досліджень фази 2 та фаз= 080; 3, не спостерігаl= 3;ося випадків ВТ = 45; у 420 пацієнті&#= 1074; (233 пацієнто-р&= #1086;ки спостережеl= 5;ня), які отримували тофацитиніk= 3; протягом періоду до 48 тижнів.

Інфекці= ;ї загалом

Ревматоїд = 85;ий артрит
У контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х фази 3 частота вин = 80;кнення інфекцій через 0–3 місяці після почат = 82;у терапії у групах монотерапіo= 1; тофацитиніk= 3;ом у дозі 5 мг два рази на добу (загало= 084; 616 пацієнтів) і 10 мг два рази на добу (загалом 642 пацієнти) с= ;тановила 16,2 % (100 пацієнтів) та 17,9 % (115 пацієнтів) = відповідно, порівняно з 18,9 % (23 па= 094;ієнти) у групі плацебо (загалом 122 пацієнти). У контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х фази 3 із застосуванl= 5;ям супутньої терапії про = 90;иревматичн&#= 1080;ми препаратамl= 0;, що модифіку= 02;ть перебіг захворюванl= 5;я, частота виникнення інфекцій протягом 0–3 місяців після початку терапії у групі тофацитиніk= 3;у в дозі 5 мг два рази на добу (загало= 084; 973 пацієнти) або 10&nbs= p;мг два рази на добу (загало= 084; 969 пацієнтів) &= #1087;люс протиревмаm= 0;ичні препарати, щ= 086; модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я, становила 21,3 % (207 пацієнтів) і 21,8 % (211 паціє= нтів) відповідно, порівняно з 18,4 % (103 пацієнт = 80;) у групі плацебо плю = 89; протиревма&= #1090;ичні препарати, щ= 086; модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я (загалом 559 пацієнтів).<= u>

Найча= 089;тішими інфекціями були інфекції ве = 88;хніх дихальних шляхів і назофарингo= 0;т (3,7 % і 3,2 % відповідно).

&= #1047;агальна частота виникнення інфекцій у п= 086;пуляції для оцінювання довгострокl= 6;вої безпеки, до якої включали пацієнтів, щ= 086; отримували = 90;офацитиніб за всіма схваленими показаннямl= 0; (загалом 4867 пацієнтів), становила 46,1 пацієнта з відповідниl= 4;и побічними реакціями н = 72; 100 пацієнто-р&#= 1086;ків (43,8 і 47,2 пацієнта з відповідниl= 4;и побічними реакціями для схем доз= 091;вання 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно). У пацієнтів (загалом 1750), як= 110; отримували препар&#= 1072;т як монотерапіn= 2;, показники частоти виникнення інфекцій ст = 72;новили 48,9 і 41,9 пацієнт= 072; з відповідниl= 4;и реакціями н = 72; 100 пацієнто-р&#= 1086;ків для схем дозування 5 мг та 10 мг два рази на добу відповідно. Для пацієнтів (загалом 3117), як= 110; отримували супутню терапію про = 90;иревматичн&#= 1080;ми препаратамl= 0;, що модифіку= 02;ть перебіг захворюванl= 5;я, показники частоти виникнення інфекцій ст = 72;новили 41,0 і 50,3 пацієнт= 072; з відповідниl= 4;и реакціями н = 72; 100 пацієнто-р&#= 1086;ків для схем дозування 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно.

Анкілозую = 95;ий спондиліт

Зг= ;ідно з об’єднанимl= 0; даними клін= 10;чних досліджень фази 2 та фази 3, протя= 075;ом плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; періоду три = 74;алістю до 16 тижнів частота виникнення = інфекцій у групі, яка отримувала тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу (185 пацієнтів),= становила 27,6 %, а в групі плацебо (187 пацієнтів) цей показни = 82; становив 23,0 %. Згідно з об’єднанимl= 0; даними клінічних досліджень фази 2 та фази 3, серед 316 пацієн= ;тів, які отримували тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу протягом 48 тижнів, ча&#= 1089;тота виникнення інфекцій ст = 72;новила 35,1 %.

Серйозні інфекції=

Ревматоїдн= 080;й артрит

У 6-місячних і 24-місячних контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х частота виникнення серйозних інфекцій у групі монотерапіo= 1; тофацитині&#= 1073;ом у дозі 5 мг два рази на добу станов = 80;ла 1,7 пацієнта з відповідниl= 4;и явищами на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків. У групі монотерапіo= 1; тофацитиніk= 3;ом у дозі 10 мг два рази на добу частот = 72; виникнення відповідниm= 3; явищ станов = 80;ла 1,6 пацієнта на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків; у групі плацебо ця частота становила 0 явищ на 100 па&= #1094;ієнто-рокіk= 4;, а в групі метотрексаm= 0;у – 1,9 пацієнта з відповідниl= 4;и явищами на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків.

У дослідженнn= 3;х тривалістю 6, 12 або 24 місяці частота виникнення серйозних інфекцій у г= 088;упах, які отримували тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу або 10 мг два рази на добу плюс п= 088;отиревмати&= #1095;ні препарати, щ= 086; модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я, становила 3,6 і 3,4 пацієнтk= 2; з відповідниl= 4;и явищами на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків відповідно порівняно з 1,7 пацієнт = 72; з відповідниl= 4;и явищами на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків у групі плацебо плю = 89; протиревма&= #1090;ичні препарати, щ= 086; модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я.

У популяції для оцінювання довгострокl= 6;вої безпеки, до якої включали пацієнтів, щ= 086; отримували = 90;офацитиніб за всіма схваленими показаннямl= 0;, загальна частота виникнення серйозних інфекцій становила 2,4 і 3,0 пацієнта з відповідниl= 4;и явищами на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків для груп тофацитиніk= 3;у в дозах 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. До найчастішиm= 3; серйозних інфекцій належали пневмонія, оперізуючиl= 1; герпес, інфекції сечовивіднl= 0;х шляхів, флегмона, гастроентеl= 8;ит і дивертику = 83;іт. Повідомлялl= 6;ся про випадки = 074;иникнення опортуністl= 0;чних інфекцій (див. розділ &la= quo;Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я»).

У великому (N =3D 4362) рандомізовk= 2;ному післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів з = 056;А віком від 50 років з принаймні одним додатковим серцево-суд = 80;нним фактором ризику спостерігаl= 3;ося дозозалежнk= 7; збільшення серйозних інфекцій пр = 80; застосуванl= 5;і тофацитиніk= 3;у порівняно з = 074;ідповідним показником при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; ФНП (див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»). Частота виникнення (= 079; 95 % ДІ) серйозн= их інфекцій у групі тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу та інгібіторіk= 4; ФНП становила 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) та 2,44 (2,02; 2,92) ви= 087;адку на 100 пацієнто-ро = 82;ів відповідно. = 042;ідношення ризиків серйозних інфекцій пр = 80; застосуванl= 5;і тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази н= ;а добу і тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу порі= 074;няно з іФНП становило 1,17 (0,92; 1,50) і 1,48 (1,17; 1,87) відповідно.

Анкілозую = 95;ий спондиліт<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>

Згідн= 086; з об’єднанимl= 0; даними клінічних д = 86;сліджень фази 2 та фази 3, серед 316 пацієнтів, які от&#= 1088;имували тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу протягом до 48 тижнів, був зареєстровk= 2;ний один випадо = 82; серйозної інфекції (асептичний менінгіт), тобто показник частоти ста = 85;овив 0,43 пацієнта з відповідниl= 4;и явищами на 100 &= #1087;ацієнто-роl= 2;ів.

Серйозні інфекції у = 087;ацієнтів літнього віку

Із 4271 пацієнта, які брали участь у дослідженнn= 3;х РА I–VI, загалом 608 пацієнтів із РА були віком від 65 років, у том&= #1091; числі 85 паці= 108;нтів віком від 75 років. Частота виникнення серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років, які отримували тофацитиніk= 3;, була вищою, ніж у пацієнтів віком до 65 років (4,8 на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків порівняно з 2,4 на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків відповідно).

У великому (N =3D 4362) рандомізовk= 2;ному післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів з = 056;А віком від 50 років з принаймні одним додатковим = 92;актором ризику серц = 77;во-судинних ускладнень спостерігаl= 3;ося збільшення серйозних і = 85;фекцій у пацієнтів віком від 65 років при застосуванl= 5;і тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу порі= 074;няно з відповідн = 80;м показником при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; ФНП або тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Частота виникнення (з 95 % ДІ) = серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років у груп= 110; застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу та іФНП станов = 80;ла 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) і 3,73 (2,81; 4,85) вl= 0;падку на 100 пацієнто-ро = 82;ів відповідно.

Відношення ризиків серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років при застосуванl= 5;і тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу і тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу порівняно з інгібітораl= 4;и ФНП становило 1,08 (0,74, 1,58) і 1,55 (1,10, 2,19) відповідно.

Серйозні інфекції, як= 110; спостерігаl= 3;ися в післяреєс = 90;раційних неінтервенm= 4;ійних дослідженнn= 3;х безпеки

Дані післяреєстl= 8;аційного неінтервенm= 4;ійного дослідженнn= 3; безпеки, в якому оцінювали тофацитиніk= 3; у пацієнтів із РА з реєстру (US Corrona), вказують, що кількісно в = 80;ща частота виникнення серйозних інфекцій спостерігаl= 3;ася для схеми 11 мг, таблетки пр = 86;лонгованої дії, один раз на добу, ніж 5 мг, таблетки, вкриті плів = 82;овою оболонкою, два рази на добу. Приблизний показник за = 93;ворюваност&#= 1110; (95 % ДІ) (тобто без поправк = 80; на вік або стать) залеж= 085;о від застосовувk= 2;ної лікарської форми препарату через 12 міся= 094;ів після початку терапії становив 3,45 (1,93; 5,69) та 2,78 (1,74; 4,21), а через 36 місяців – 4,71 (3,08; 6,91) і 2,79 (2,01; 3,77) випад&= #1082;у на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків у групах, які отримували 11&n= bsp;мг тофацитиніk= 3;у в лікарські = 81; формі табле = 90;ок пролонговаl= 5;ої дії один раз на добу або 5 &#= 1084;г тофацитиніk= 3;у в лікарські = 81; формі табле = 90;ок, вкритих плівковою оболонкою, два рази на добу відпов= 10;дно. Нескориговk= 2;ний коефіцієнт ризику становив 1,30 (95 % ДІ: 0,67; 2,50) через 12 місяців і 1,93 (95&= nbsp; % ДІ: 1,15; 3,24) через 36 місяців пр= 080; застосуванl= 5;і 11 мг тофацит= 080;нібу в лікарські = 81; формі табле = 90;ок пролонговаl= 5;ої дії один раз на добу порівняно з 5 мг m= 0;офацитиніб= 091; в лікарські = 81; формі табле = 90;ок, вкритих плівковою оболонкою, два рази на добу. Ці твер&#= 1076;ження базуються н = 72; даних, отриманих у невеликої кількості пацієнтів і = 79; явищами, які відмічалисn= 3; з відносно великими до = 74;ірчими інтерваламl= 0; та протягом обмеженого часу спостережеl= 5;ня.

Реактиваці= я вірусної інфекції

Пацієнти японського чи корейськогl= 6; походження, які отримують тофацитиніk= 3;, або пацієнт = 80; із довготри = 74;алим ревматоїднl= 0;м артритом, як= 110;раніше отрl= 0;мували два чи більш= 077; біологічні = 87;ротиревмат&#= 1080;чні препарати, щ= 086; модифікуютn= 0; перебіг захворюванl= 5;я, або пацієнт = 80; з АКЛ менше 1000 клітин/мм^{3,
або пацієнт
=
80;,
які
отримують
тофацитиніk=
3;
у дозі 10 мг
два рази на
добу, можуть
мати підвищ
=
77;ний
ризик
розвитку
оперізуючоk=
5;о
герпесу (див.
розділ «Осо=
;бливості
застосуванl=
5;я»).}

У великому (N =3D 4362) рандомізовk= 2;ному післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів і = 79; РА віком ві= 076; 50 років з принаймні одним додатковим фактором ри = 79;ику серцево-суд = 80;нних ускладнень спостерігаl= 3;ося підвищення кількості випадків оп = 77;різуючого герпесу у групі застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у порівняно з = 090;акими у групі застосуванl= 5;я іФНП. Частот= 072; виникнення (95 % ДІ) оперізуючоk= 5;о герпесу в групі засто = 89;ування тофацитиніk= 3;у в дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу й інгібіторіk= 4; ФНП станови = 83;а 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) і 1,18 (0,90; 1,52) вl= 0;падку на 100 пацієнто-ро = 82;ів відповідно.

Лабораторн= і аналізи=

Лімфоцити

У контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х РА підтверджеl= 5;е зниження АК = 51; менше 500 кліт&#= 1080;н/мм³ спостерігаl= 3;ося в 0,3 % пацієнтів, а АКЛ у діапаз= 086;ні між 500 і 750 клітин/м= 084;³ – у 1,9 % пацієнтів з об’єднаної популяції пацієнтів, які отримували дози 5 мг два рази на добу та 10 мг два рази на добу.

У популяції для оцінки довгострокl= 6;вої безпеки у па= 094;ієнтів із РА підтверджеl= 5;е зниження АК = 51; до рівня менше 500 клітин/мм^{3
спостерігаl=
3;ося
в 1,3 %
пацієнтів, а
АКЛ у діапаз=
086;ні
між 500 і
750 клітин/мм^{3 –
у 8,4 %
пацієнтів з
об’єднаної
популяції
пацієнтів,
які
отримували
дози 5 мг два
рази на добу
та 10 мг два
рази на добу.}}

Підтве&#= 1088;джена АКЛ менше 750 клітин/мм^{3
була
асоційованk=
2;
з підвищено=
02;
частотою ви
=
85;икнення} серйозних інфекцій (див. розділ &la= quo;Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я»).

Нейтрофіли

У контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х РА підтверджеl= 5;е зниження АК = 53; до значень м= 077;нше 1000 клітин/мм^{3
спостерігаl=
3;ося
в 0,08 %
пацієнтів з
об’єднаної
популяції
пацієнтів,
які
отримували
дози 5 мг два
рази на добу
та 10 мг два
рази на добу.
Підтверджеl=
5;ого
зниження АК
=
53;
до рівня мен=
096;е
500 клітин/мм³} не відмічалосn= 3; в жодній групі терапії. Чіт= 082;ого зв’язку між нейтропеніn= 8;ю та виникнен = 85;ям серйозних інфекцій не було.<= /o:p>

У популяції для оцінки довгострокl= 6;вої безпеки у па= 094;ієнтів із РА характер і частота вин = 80;кнення підтверджеl= 5;ого зниження АК = 53; залишалися на тому самому рівн= 10;, який спосте = 88;ігався в контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х (див. розділ &la= quo;Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я»).

Тромбоцити

До участі у контрольовk= 2;них клінічних дослідженнn= 3;х фази 3 (вивчення показань РА, ПсА, АС) допускалисn= 3; лише пацієнти з кількістю тромбоцитіk= 4; ≥ 100 000 клітин/мм= ³, тому наразі немає інформації = 97;одо застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у пацієнтам і = 79; кількістю тромбоцитіk= 4; менше 100 000 клітин/мм= ³ до початку терапії тофацитиніk= 3;ом.

Печін= 082;ові ферменти

Підтв= 077;рджені випадки підвищення рівня печін = 82;ових ферментів у три рази вищ= 077; верхньої межі норми (3 × ВМН) у пацієнтів і = 79; РА спостері = 75;алися нечасто. У пацієнтів, у яких спостерігаl= 3;ося підвищення рівнів печінкових ферментів, зміна схеми терапії (наприклад, зменшення дози супутн= 00;ого протиревмаm= 0;ичного препарату, щ= 086; модифікує перебіг захворюванl= 5;я, призупиненl= 5;я застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у або зниженн= 03; дози тофацитиніk= 3;у) допомагала зменшити аб = 86; нормалізувk= 2;ти рівні печін = 82;ових ферментів.

У контрольовk= 2;ній частині дос = 83;ідження фази 3 з вивчення монотерапіo= 1; при РА (0–3 місяці) (дослідженн= 03; I) підвищення = 88;івня аланінамінl= 6;трансфераз= 080; (АЛТ) до значень понад 3 × ВМi= 3; спостерігаl= 3;ося в 1,65 %, 0,41 % і 0 % пацієнтів, які отримували плацебо, тоф= 072;цитиніб 5 мг і тофацитин= ;іб 10 мг два рази на добу відповідно. = 059; цьому дослідженнo= 0; підвищення рівня аспар = 90;атамінотра&#= 1085;сферази (АСТ) до значень понад 3 × ВМi= 3; спостерігаl= 3;ося в 1,65 %, 0,41 % і 0 % пацієнтів, які отримували плацебо, тоф= 072;цитиніб 5 мг і тофацитиніk= 3; 10 мг два рази на добу відповідно.

У дослідженнo= 0; фази 3 з вивчення монотерапіo= 1; при РА (0–24 місяці) (дослідженн= 03; VI) підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМi= 3; відмічалосn= 3; в 7,1 %, 3,0 % і 3,0 % пацієнтів, які отримув = 72;ли метотрексаm= 0;, тофацитиніk= 3; 5 мг і тофацитиніk= 3; 10 мг два рази на добу відповідно. = 059; цьому дослідженнo= 0; підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМi= 3; спостерігаl= 3;ося в 3,3 %, 1,6 % і 1,5 % пацієнтів, які отримув = 72;ли метотрексаm= 0;, тофацитиніk= 3; 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно.

У контрольовk= 2;ній частині досліджень фази 3 у пацієнтів і = 79; РА, які отримували супутню терапію про = 90;иревматичн&#= 1080;ми препаратамl= 0;, що модифіку= 02;ть перебіг захворюванl= 5;я (0–3 місяці) (дослідженн= 03; II–V), підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМi= 3; відмічалосn= 3; в 0,9 %, 1,24 % і 1,14 % пацієнтів, які приймал = 80; плацебо, тофацитиніk= 3; 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. = 059; цих дослідженнn= 3;х підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМi= 3; спостерігаl= 3;ося в 0,72 %, 0,5 % і 0,31 % пацієнтів, які отримували = 87;лацебо, тофацитиніk= 3; 5 мг і тофацитиніk= 3; 10 мг два рази на добу відповідно.

У довгострокl= 6;вих подовжених дослідженнn= 3;х у пацієнтів із РА при монотерапіo= 1; підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМi= 3; відмічалосn= 3; в 1,1 % і 1,4 % пацієнтів, я= 082;і отримували тофацитиніk= 3; 5 мг або 10 мг два рази на добу відповідно. Підвищення рівня АСТ до значень понад 3&= nbsp;× ВМН спостерігаl= 3;ося в < 1,0 % пацієнтів у = 075;рупах тофацитиніk= 3;у 5 мг і 10 мг два рази на добу.

У довгострокl= 6;вих подовжених дослідженнn= 3;х у пацієнтів із РА, які отримували супутню терапію про = 90;иревматичн&#= 1080;ми препаратамl= 0;, що модифіку= 02;ть перебіг захворюванl= 5;я, підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМi= 3; спостерігаl= 3;ося в 1,8 % та 1,6 % пацієнтів, які отримув = 72;ли тофацитиніk= 3; у дозах 5 мг або 10 мг два рази на добу відповідно. Підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМi= 3; спостерігаl= 3;ося в < 1,0 % пацієнтів у групах тофацитиніk= 3;у 5 мг і 10 мг два рази на добу. <= /span>

У великому (N =3D 4362) рандомізовk= 2;ному післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів і = 79; РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ри = 79;ику серцево-суд = 80;нних ускладнень підвищення активності АЛТ до значень 3 × ВМН або вищи= 093; спостерігаl= 3;ося в 6,01 %, 6,54 % та 3,77 % пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3; у дозі 10 мг два рази на добу &#= 1072;бо інгібітори ФНП відповідно. Підвищення активності АСТ до значень 3 × ВМН або вищи= 093; спостерігаl= 3;ося в 3,21 %, 4,57 % та 2,38 % пацієнтів, які отримув = 72;ли тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3; у дозі 10 мг два рази на добу &#= 1072;бо інгібітори ФНП відповідно.

Ліпіди

&= #1059; контрольовk= 2;них подвійно сліпих клінічних дослідженнn= 3;х РА перший мо= 085;іторинг підвищення рівнів ліпідів (загального холестеринm= 1;, холестеринm= 1; ЛПНЩ, холестеринm= 1; ЛПВЩ, триглі= 094;еридів) виконували через 1 місяць після початку тер = 72;пії тофацитиніk= 3;ом. Підвищення рівнів спос = 90;ерігалося в цій часові= 081; точці й зали= 096;алося стабільним після цього.

Зміни ліпідного профілю від вихідного р= 10;вня до завершення дослідженнn= 3; (6–24 місяці) у &= #1082;онтрольова= ;них клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів із РА підсумованl= 6; нижче.

·          Середн&#= 1110;й рівень холестеринm= 1; ЛПНЩ збільш = 80;вся на 15 % у групі тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу й на 20 % у групі тофа= 094;итинібу 10 мг два рази на добу протягом 12 місяців терапії, а через 24 місяці терапії цей рівень збільшився на 16 % у групі тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу й на 19 % у групі тофа= 094;итинібу 10 мг два рази на добу.

·          Середн&#= 1110;й рівень холестеринm= 1; ЛПВЩ збільш = 80;вся на 17 % у групі тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу й на 18 % у групі тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу протягом 12 місяців терапії, а через 24 місяці терапії цей рівень збільшився на 19 % у групі тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу й на 20 % у групі тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу.

Після припинення терапії тофацитиніk= 3;ом рівні ліпідів поверталисn= 3; до вихідног = 86; рівня.

Серед= 085;є співвідношk= 7;ння холестеринm= 1; ЛПНЩ / холестеринm= 1; ЛПВЩ і співвідношk= 7;ння аполіпопроm= 0;еїну B (ApoB) / аполіпопроm= 0;еїну A1 (ApoA1) практично не змінювалосn= 0; у пацієнтів, які отримув = 72;ли тофацитиніk= 3;.

У контрольовk= 2;ному клінічному дослідженнo= 0; РА підвищен= 10; рівні холестеринm= 1; ЛПНЩ і АроВ знизилися д = 86; рівнів, наявних перед початком лікування, у відповідь н = 72; терапію статинами.

У популяціях для оцінки довгострокl= 6;вої безпеки у па= 094;ієнтів із РА підвищення рівнів ліпідів залишалосn= 3; на тому самому рівн= 10;, який спосте = 88;ігався в контрольовk= 2;них клінічних д = 86;слідженнях.<= o:p>

Нижче підсумованo= 0; зміни ліпідного профілю від вихідного рівня до завершення 24 місяців, які спостерігаl= 3;ися у великому (N =3D 4362) рандомізовk= 2;ному післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів і = 79; РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-суд = 80;нних ускладнень.

= 226;     Середній рівень холестеринm= 1; ЛПНЩ на 12-й місяць збільшився на 13,80 %, 17,04 % та 5,50 % у пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3; у дозі 10 мг два рази на добу й іФНП відповідно. На 24-й місяць збільшення становило 12,71 %, 18= ,14 % та 3,64 % відпові&#= 1076;но.

= 226;      Середній рівень холестеринm= 1; ЛПВЩ на 12-й місяць збільшився на 11,71 %, 13,63 % та 2,82 % у пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3; у дозі 10 мг два рази на добу й іФНП відповідно. На 24-й місяць збільшення становило 11,58 %, 13= ,54 % та 1,42 % відпові&#= 1076;но.

Інфар= кт міокарда

Ревма= 090;оїдний артрит

У вели&= #1082;ому (N =3D 4362) рандомізовk= 2;ному післяреєстl= 8;аційному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів і = 79; РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ри = 79;ику серцево-суд = 80;нних ускладнень частота виникнення (95&= nbsp;% ДІ) нелеталь= 085;ого інфаркту міокарда у пацієнтів, які отримували тофацитиніk= 3; у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3; 10 мг два рази на добу й іФНП, становила 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) та 0,16 (0,07; 0,31) ви= 087;адку на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків відповідно. Повідомлялl= 6;ся про декільк = 72; випадків інфаркту міокарда з летальними наслідками, причому час = 90;ота їхнього виникненнn= 3; була аналогічноn= 2; у пацієн&= #1090;ів, які отримували тофацитиніk= 3;, і у п= 072;цієнтів, які отримували іФНП (див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»). Дослідженнn= 3; вимагало спостережеl= 5;ня щонайменше за 1500 пацієнтам&#= 1080; протягом 3 років.

Злояк= існі новоутвореl= 5;ня, за винятком НМРШ

Ревма= 090;оїдний артрит

У великому (N =3D 4= 362) післяреєстl= 8;аційному рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; безпеки за участю пацієнтів і = 79; РА віком від 50= років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-суд = 80;нних ускладнень = 95;астота виникнення (95&= nbsp;% ДІ) раку легень у пацієнтів= ;, які отримували = 90;офацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофаци= 090;иніб 10 мг два рази на добу й іФНП, станов= 080;ла 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) і 0,13 (0,05; 0,26) вl= 0;падку на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків відповідно (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Дослідженнn= 3; вимагало спостережеl= 5;ня щонайменше за 1500 пацієнтам&#= 1080; протягом 3 років.

Ч = 72;стота виникнення (95&= nbsp;% ДІ) лімфоми під час застосуванl= 5;я тофацитиніk= 3;у 5 мг два рази на добу, тофацитиніk= 3;у 10 мг два рази на добу й іФНП становила 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) і 0,02 (0,00; 0,10) виl= 7;адку на 100 пацієнто-р&#= 1086;ків відповідно (див. розділ &la= quo;Особливост&= #1110; застосуванl= 5;я»).

П&= #1086;відомлення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції
Повідомл&= #1077;ння про підозрю = 74;ані побічні реакції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу має важливе зна = 95;ення. Це дає змогm= 1; проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосуванl= 5;і цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам а = 73;о їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.

Терl= 4;ін придатностo= 0;. 3 роки.

Умови зберігання.=

Не потребує спеціальниm= 3; умов зберігання. Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці дл= 03; захисту від вологи. Зберігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

У= ;паковка.

По 7 таблk= 7;ток пролонговk= 2;ної дії у блістері, по 4 блістери у картонній коробці.

Кате&= #1075;орія відпуску. За рецептом.=

В= ;иробник.

Пm= 2;айзер Менюфекчурl= 0;нг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.=

Місц&= #1077;знаходженн= ;я виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Мусвальдаl= 3;ь 1, 79108 Фрайбург Ім Брайсгау, Німеччина / Mooswaldallee 1, = 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.