ІНСТ&#= 1056;УКЦІЯ

= для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ДАЗА&#= 1058;ИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА

(DASATINIB ACCORD HEALTHCARE)<= o:p>

С&= #1082;лад:

діюча речови&= #1085;а: k= 6;азатинібу моногідрат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить даз = 72;тинібу моногідрат еквівалентl= 5;о дазатинібу 70 мг;

допомі&#= 1078;ні речовини= : лактоза, моногідрат, целюлоза мікрокристk= 2;лічна (тип РН 101), натрію кроскармелl= 6;за, гідроксипрl= 6;пілцелюлоз= 072;-LM, целюлоза мікрокристk= 2;лічна (тип РН 112), магнію стеарат, Opadry 03K18416 білий в т.ч. гіпромелозk= 2; (гідроксипр&= #1086;пілметилце= ;люлоза) (Е 464), титану ді= 086;ксид (Е 171), триацети = 85;.

Лікарс= 00;ка m= 2;орма. i= 8;аблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основнo= 0; фізико-= хімічні властивост= 110;: білі або майже білі, двоопуклі, круглі, вкриті плів = 82;овою оболонкою таблетки з тисненням «IV3&= raquo; з одного бок= 091; та гладкі з іншого.

Фармак = 86;терапевтич&#= 1085;а k= 5;рупа. h= 0;нтинеоплас= 090;ичні засоби. Інгібітори протеїнкінk= 2;зи. Дазатиніб. Код ATХ L01E A02.

Фарма= кологічні властивос = 90;і

Ф&= #1072;рмакодинам= ;іка

Дазатиніб пригнічує активність = 90;ирозинкіна&#= 1079;и BCR-ABL, кіназ сіме&#= 1081;ства SRC, а також низки інших онкогенних кіназ, включ= 085;о з c-KIT, кінази рецептора ефрину (EPH) та рецептора т = 88;омбоцитарн&#= 1086;го фактора росту β (PDGFβ). Дазатиніб є потужним субнаномолn= 3;рним інгібітороl= 4; тирозинкін&#= 1072;зи BCR-ABL з ефективн= 110;стю в концентрацo= 0;ї 0,6–0,8 нМ. Він зв’язуєтьсn= 3; як з неактивною, так і з активною конформаціn= 8;ю ферменту BCR‑ABL.

Механі = 79;м дії

У досліджен= нях in vitro дазатині= 073; проявляє ак = 90;ивність у лініях клітин лейкозу, які &#= 1084;оделюють як чутливі, так і резистентнo= 0; до іматиніб = 91; варіанти захворюванl= 5;я. Ці доl= 2;лінічні дослідженнn= 3; демонструю&#= 1090;ь, що дазатині = 73; може долати резистентнo= 0;сть до іматиніб = 91;, яка виникає внаслідок гіперекспрk= 7;сії тирозинкінk= 2;зи BCR-ABL, мутацій її кіназного д = 86;мену, активації а = 83;ьтернативн&#= 1080;х сигнальних шляхів за уч= 072;стю кіназ сімейства SRC (LYN, H= CK) та гіперекспрk= 7;сії гена множинної лікарської резистентнl= 6;сті. Крім того, дазатиніб інгібує кінази сімейства SRC в субнаномолn= 3;рних концентрацo= 0;ях.

В умовах in vivo, в окремих експерименm= 0;ах з використанl= 5;ям дослідних мишей із хронічним м= 10;єлобластнм лейкозом (ХМ= 051;), дазатиніб запобігав прогресуваl= 5;ню захворюванl= 5;я до бластної фази та подовжував виживання м = 80;шей. Експерименm= 0;и проводилисn= 3; з використанl= 5;ям клітинних ліній ХМЛ, от&#= 1088;иманих від пацієнтів і імплантоваl= 5;их у різні ділянки організму, з= 086;крема в центральн = 91; нервову систему.

&n= bsp;

Кліні= ;чна ефективнісm= 0;ь та безпека=

У І фазі кліl= 5;ічного дослідженнn= 3; гематологіm= 5;ні та цитогене = 90;ичні відповіді спостерігаl= 3;ися у всіх фазах ХМЛ, а також при гостром = 91; лімфобластl= 5;ому лейкозі (ГЛЛ) із філадель = 92;ійською хромосомою (Ph+) у перших 84 пац= ієнтів, які отримув = 72;ли лікування т = 72; перебували під спостер = 77;женням протягом 27 місяців. Відповіді були стійки = 84;и на всіх фаза= 093; ХМЛ та при Ph-по= ;зитивному гострому лімфобластl= 5;ому лейкозі (Ph+ ГЛЛ= ;).

Було проведено чотири простих, неконтрольl= 6;ваних, відкритих клінічних дослідженнn= 3; ІІ фази для визначення безпеки та ефективносm= 0;і дазатинібу = 91; пацієнтів з ХМЛ у хроніч= 085;ій фазі, фазі акселераціo= 1; або мієлоїдній бластній фазі, у яких с&= #1087;остерігала= ;ся резистентнo= 0;сть або неперен = 86;симість попередньоo= 1; терапії, включно з іматинібом. = 050;рім того, було проведено одне рандомізовk= 2;не непорівнялn= 0;не дослідженнn= 3; у пацієнтів і = 79; хронічною фазою захворюванl= 5;я, у яких початкове лікування іматинібом = 91; дозі 400 мг або 600 мг не дало результатіk= 4;. Початкова доза становила 70 мг дазатині = 73;у двічі на добу. Дозволено було змінюв = 72;ти дозування для підвище = 85;ня ефективносm= 0;і або контрол= 02; токсичност&= #1110; (див. розділ «<= span style=3D'letter-spacing:-.05pt'>Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Було проведено два рандомізовk= 2;ні відкриті дослідженнn= 3; III фази для оцінки ефективносm= 0;і дазатинібу, що застосовувk= 2;вся один раз на день, порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям двічі на день. Крім того, було проведено о = 76;не відкрите рандомізовk= 2;не порівняльнk= 7; дослідженнn= 3; III фази у дорослих пацієнтів з = 091;перше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній фазі.

Ефективніс&= #1090;ь дазатинібу = 74;изначаєтьс&#= 1103; за показник = 72;ми гематологіm= 5;ної та цитогенетиm= 5;ної відповіді. Стійкість відповіді т = 72; розрахункоk= 4;і коефіцієнтl= 0; виживання є додатковим доказом клінічної переваги дазатинібу.

Загалом у клінічних дослідженнn= 3;х брали участ= 00; 2 712 пацієнтів; = 79; них 23 % були віком ≥ 65 років і 5 % віком ≥ 75 років.

ХМЛ у хроніч= ;ній фазі — вперш= 077; діагностовk= 2;ний

Міжнародне відкрите багатоцентl= 8;ове рандомізовk= 2;не порівняльнk= 7; дослідженнn= 3; III фази проводилосn= 3; за участю дорослих пацієнтів з = 091;перше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній фазі. Пацієнти були рандомізовk= 2;ні для отриман = 85;я дазатинібу 100 мг один раз на добу або іматинібу 400 мг один раз на добу. Первинною кінцевою точкою був показни= 082; підтверджеl= 5;ої повної цитогенетиm= 5;ної відповіді п= ротягом 12 місяців. Вторинні кінцеві точки включ = 72;ли час до досяг= 085;ення підтверджеl= 5;ої повної цитогенетиm= 5;ної відповіді (п= 086;казник тривалості реакції), час до підтверд = 78;еної повної цитогенетиm= 5;ної відповіді, п= 086;казник основної молекулярнl= 6;ї відповіді, час до досяг= 085;ення основної молекулярнl= 6;ї відповіді, виживан= 085;я без прогресуваl= 5;ня та загальне виживання. Інші релевантні результати ефективносm= 0;і включали показники п = 86;вної цитогенетиm= 5;ної відповіді т = 72; повної молекулярнl= 6;ї відповіді. Д= ;ослідження триває.

Загалом 519 пацієнтів було рандомізовk= 2;но в групи лікування: 259 п= ;ацієнтів у групу даза= 090;инібу та 260 в групу іматинібу. Вихідні характерисm= 0;ики пацієнтів б = 91;ли добре збалансоваl= 5;і між двома групами лікування з = 72; віком (середній ві= 082; становив 46 років у груп= 110; дазатинібу та 49 років у групі іматинібу з 10 % та 11 % пацієнтів віком від 65 років відповідно), статтю (жінк= 080; — 44 % та 37 % відповідно) та расою (європеоїдн = 72; — 51 % та 55 %; азійська — 42 % та 37 % відповідно). На початковомm= 1; етапі розподіл балів за шкалою Гасф = 86;рда (Hasford score) був подібним у групах лікування дазатинібоl= 4; та іматинібом (низький ризик: 33 % та 34 %; проміжний ризик: 48 % та 47 %; високий ризик: 19 % та 19 % відповідно).

Через щонайменше 12 місяців спостережеl= 5;ня 85 % пацієнтів, рандомізовk= 2;них до групи дазатинібу, та 81 % пацієнтів, рандомізовk= 2;них до групи іматинібу, продовжуваl= 3;и отримувати лікування п = 77;ршої лінії. Припинення протягом 12 місяців через прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я відбулося у 3 % пацієнтів, які отримували дазатиніб, і у 5 % пацієнтів, які отримували іматиніб.=

Через щонайменше 60 місяців спостережеl= 5;ня 60 % пацієнтів, рандомізовk= 2;них до групи дазатинібу, = 110; 63 % пацієнтів, рандомізовk= 2;них до групи іматинібу, все ще отримували лікування першої ліні= 11;.

Припинення лікування протягом 60 місяців чер = 77;з прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я відбулося у 11 % пацієнтів, які отримували дазатиніб, т= 072; у 14 % пацієнтів= ;, які отримували іматиніб.=

За результатаl= 4;и дослідженнn= 3; ІІІ фази щодо ефективносm= 0;і у пацієнтів = 110;з хронічною фазою вперш = 77; діагностовk= 2;ного ХМЛ, статист= 080;чно значно більша частка пацієнтів у групі дазатинібу досягла під = 90;вердженої повної цитогенетиm= 5;ної відповіді п = 86;рівняно з пацієнтам = 80; в групі іматинібу п = 88;отягом перших 12 місяців лікування. Ефективнісm= 0;ь дазатинібу була послідовно продемонстl= 8;ована в різних підгрупах, з= 086;крема за віком, статтю та базовою оці = 85;кою за шкалою Га= 089;форда.

За результатаl= 4;и 60-місячного с&= #1087;остереженн= ;я, медіана час = 91; до підтверд = 78;еної повної цитогенетиm= 5;ної відповіді с = 90;ановила 3,1 місяця в групі дазатинібу та 5,8 місяця в групі іматинібу с = 77;ред пацієнтів, я= 082;і досягли ціє= 11; відповіді. Медіана час = 91; до основної молекулярнl= 6;ї відповіді с = 90;ановила 9,3 місяця в групі дазатинібу = 10; 15,0 місяця в групі іматинібу с = 77;ред пацієнтів, які досягли відповідноk= 5;о рівня відпо = 74;іді. Отримані дані узгодж = 91;ються з результат = 72;ми, зафіксованl= 0;ми на 12-му, 24-му та 36-l= 4;у місяці спостережеl= 5;ня.

Час до досяг= ;нення основної молекулярнl= 6;ї відповіді (з= 072; оцінкою методом Кап = 83;ана — Меєра) був с&= #1090;абільно коротшим у пацієнтів, які отримували дазатиніб, порівняно з пацієнтами, які отримув = 72;ли іматиніб.

Показники п= ідтвердженl= 6;ї повної цитогенетиm= 5;ної відповіді у групах лікування дазатинібоl= 4; та іматиніб = 86;м відповідно = 74;продовж 3 місяців (54 % та 30= %), 6 місяців (70 % та 56= %), 9 місяців (75 % та 63= %), 24 місяці (80 % та 74 %), 36 місяців (83 % та 77 %= ), 48 місяців (83 % та 7= 9 % ) та 60 місяців (83 % та 79 %) відповідалl= 0; первинній кінцевій то = 95;ці. Показники о = 89;новної молекулярнl= 6;ї відповіді у групах лікування дазатинібоl= 4; та іматиніб = 86;м відповідно = 74;продовж 3 місяців (8 % і 0,4 %), 6 місяців (27 % і 8 %), 9 місяців (39 % і 18 %), 12 місяців (46 % і 28 %), 24 місяців (64 % і 46 %), 36 місяців (67 % і 55 %), 48 місяців (73 % і 60 %) o= 0; 60 місяців (76 % і 64 %) &#= 1090;акож відповідалl= 0; первинній кінцевій то = 95;ці.

Показники о= сновної молекулярнl= 6;ї відповіді (в= 089;і рандомізовk= 2;ні пацієнти у дослідженнo= 0; ІІІ фази з уперш= 077; діагностовk= 2;ним ХМЛ у хроніч= 085;ій фазі) за певними часовими точками бул = 80; стабільно вищими у пацієнтів, які отримували дазатиніб, порівняно з пацієнтами, які отримув = 72;ли іматиніб.

Частка пацієнтів, які досягли співвідношk= 7;ння BCR-ABL ≤ 0,01% (зниженн= 103; на 4 ступені) у будь-який час, була вищ&#= 1086;ю у групі дазатинібу порівняно з групою іматинібу (54,1 % порівняно з 45 = %). Частка пацієнтів, у яких співвідношk= 7;ння BCR-ABL було ≤ 0,0032 % (зниження на 4,5 ступеня) у будь-який час, була вищою у груп= 110; дазатинібу порівняно з групою іматинібу (44 % порівняно з 34 = %).

Показники MR4.5 з плином час= 091; були стабільно в = 80;щими у пацієнтів, які отримували дазатиніб, порівняно з пацієнтами, які отримували = 10;матиніб (всі рандомізовk= 2;ні пацієнти у дослідженнo= 0; ІІІ фази з уперш= 077; діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній ф = 72;зі).

Рівень осно= вної молекулярнl= 6;ї відповіді у будь-який ча= 089; у кожній групі ризик = 91;, визначений за шкалою Га= 089;форда, був вищим у групі дазатинібу порівняно з групою іматинібу (низький ризик: 90 % та 69 %; проміжний ризик: 71 % та 65 %; високий ризик: 67 % та 54 % відповідно).

У додатковомm= 1; аналізі більше пацієнтів (84 %), які отримували дазатиніб, досягли ранньої молекулярнl= 6;ї відповіді (визначеної як рівень BCR-ABL ≤ 1= 0 % через 3 місяці) порівняно з пацієнтами, які отримув = 72;ли іматиніб (64 %). Пацієнти з ранньою молекулярнl= 6;ю відповіддю мали нижчий ризик трансформаm= 4;ії, вищий показник виживання без прогресуваl= 5;ня та вищу загальну виживаністn= 0;.

Частота заг= альної виживаностo= 0; за певними часовими точками бул = 72; стабільно вищою у пацієнтів, які отримув = 72;ли дазатиніб і досягли рівня BCR-ABL ≤ 10 % через 3 місяці, ніж у тих, хто цього не досяг (в дослідженнo= 0; ІІІ фази у пацієнтів з уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній ф = 72;зі).

Прогресува&= #1085;ня захворюванl= 5;я визначалосn= 3; як підвищення рівня лейкоцитів, незважаючи на відповідне терапевтичl= 5;е лікування, в= 090;рату повної гематологіm= 5;ної відповіді, часткової ц = 80;тогенетичн&#= 1086;ї відповіді або повної цитогенетиm= 5;ної відповіді, прогресуваl= 5;ня до фази аксе= 083;ерації або бластно= 11; фази, або смерті. За оцінками, 60-місячна виж&= #1080;ваність без прогресуваl= 5;ня становила 88,9 % (= 044;І [д= овірчий інтервал]: 84–92,4 %) в обох група= 093; лікування — да= ;затинібом та іматинібом. = 055;ротягом 60 місяців перехід до ф= 072;зи акселераціo= 1; або бластної фази відбув = 72;вся у меншої кількості пацієнтів, які отримув = 72;ли дазатиніб (n =3D 8; 3= %), порівняно з пацієнтами, які отримували = 10;матиніб (n =3D 15; 5,8 %). Оцінена через 60 місяців загальна виживаністn= 0; становила 90,9 % (ДІ: 86,6–93,8 %) у групі дазатинібу = 90;а 89,6 % (ДІ: 85,2–92,8 %) у групі іматинібу. Н= 077; було виявлено різниці в показниках = 79;агального виживання (К= 056; [к= оефіцієнт ризику] 1,01, 95 % ДІ: 0,58–1,73, р = =3D 0,9800) та виживанн= 03; без прогресуваl= 5;ня (КР 1,00, 95 % ДІ: 0,58–1,72, р =3D 0,9= 998) між дазатинібоl= 4; і іматинібом.

У пацієнтів= , у яких було зафіксованl= 6; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або припине = 85;ня терапії дазатинібоl= 4; чи іматинібом, проводили секвенуванl= 5;я BCR-ABL у зразках крові, якщо такі були до= 089;тупні. В обох група= 093; лікування спостерігаl= 3;ися схожі показники м = 91;тацій. У пацієнтів, які отримували дазатиніб, були виявле = 85;і мутації T315I, F317I/L т= 072; V299L. Інший спектр мутацій був виявлений у групі лікування іматинібом. За даними до= 089;ліджень in vitro, дазатиніб н = 77; виявляє активності проти мутац= 10;ї T315I.

ХМЛ= у хронічній фазі — резистентнo= 0;сть або неперен = 86;симість попередньоo= 1; терапії іматинібом=

Було проведено два клінічних дослідженнn= 3; за участю пацієнтів і = 79; резистентнo= 0;стю або неперен = 86;симістю іматинібу; первинною кінцевою точкою ефек = 90;ивності в цих дослідженнn= 3;х була основн = 72; цитогенетиm= 5;на відповідь.=

Дослідженн&= #1103; 1. Від= 082;рите, рандомізовk= 2;не, непорівнялn= 0;не багатоцентl= 8;ове дослідженнn= 3; проводилосn= 3; за участю пацієнтів, у яких початкове лікування іматинібом 400 мг або 600 мг буl= 3;о неефективнl= 0;м. Вони були рандомізовk= 2;ні (2:1) для отримання дазатинібу (70 мг двічі на д&#= 1086;бу) або іматині = 73;у (400 мг двічі на = 76;обу). Перехід в альтернатиk= 4;ну групу лікування д = 86;зволявся, якщо у пацієнтів спостерігаl= 3;ися ознаки прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або неперен = 86;симості, які не піддавалисn= 3; лікуванню з = 72; допомогою з = 84;іни дози. Первинною кінцевою точкою була основна цитогенетиm= 5;на відповідь ч = 77;рез 12 тижнів. Дост= упні дані щодо 150 пацієнтів: 101 пацієнт був рандомізовk= 2;ний до групи дазатинібу = 10; 49 — до групи іматинібу (всі були резистентнo= 0; до іматинібу). Середній ча = 89; від встановленl= 5;я діагнозу до рандомізацo= 0;ї становив 64 місяці в групі дазатінібу та 52 місяці в групі іматинібу.

Всі пацієнти отримували інтенсивне попереднє лікування. Попередня повна гематологіm= 5;на відповідь н = 72; іматиніб була досягн = 91;та у 93 % загальної популяції пацієнтів. Попередня основна цитогенетиm= 5;на відповідь н = 72; іматиніб бу = 83;а досягнута у 28 % та 29 % пацієнтів в групах дазатинібу та іматиніб = 91; відповідно.

Середня тривалість лікування становила 23 м&= #1110;сяці у групі дазатинібу (44 % пацієнтів отримували лікування протягом > 24 місяців) та 3 місяці у групі іматинібу (10 % пацієнтів отримували лікування протягом > 24 місяців). 93 % пацієнтів у групі дазатинібу та 82 % пацієнтів у групі іматинібу досягли пов = 85;ої гематологіm= 5;ної відповіді д = 86; перехресно&= #1075;о переходу.=

Через 3 місяці в групі дазатинібу = 86;сновна цитогенетиm= 5;на відповідь в = 80;никала частіше (36 %), ніж у групі іматинібу (29 %). Слід зазначити, щ= 086; у 22 % паціє= нтів було зафіксованl= 6; повну цитогенетиm= 5;ну відповідь у групі дазат = 80;нібу, тоді як лише 8 % досягли пов = 85;ої цитогенетиm= 5;ної відповіді у групі іматинібу. При більш тривалому лікуванні т = 72; спостережеl= 5;ні (медіана 24 місяці) осно= 074;на цитогенетиm= 5;на відповідь б = 91;ла досягнута у 53 % пацієнтів, які отримували дазатиніб (п= 086;вна цитогенетиm= 5;на відповідь у 44 = %), і у 33 % пацієнтo= 0;в, які отримували іматиніб (по= 074;на цитогенетиm= 5;на відповідь у 18 = %) до перехрес = 85;ого переходу. Серед пацієнтів, які отримували = 10;матиніб у дозі 400 мг до початку дослідженнn= 3;, основна цитогенетиm= 5;на відповідь б = 91;ла досягнута у 61 % пацієнтів в групі дазатінібу та 50 % у групі іматинібу.=

На основі оцінки методом Кап = 83;ана — Меєра, частка пацієнтів, які підтримуваl= 3;и основну цитогенетиm= 5;ну відповідь п = 88;отягом 1 року, становила 92 % (95 % ДІ: 85–100 %) у групі дазатинібу (= 087;овна цитогенетиm= 5;на відповідь 97 %, 95 % ДІ: 92–100 %) та 74 % (95 % ДІ: 4= 9–100 %) у групі іматинібу (п= 086;вна цитогенетиm= 5;на відповідь 100 %). Частка пацієнтів, які підтримуваl= 3;и основну цитогенетиm= 5;ну відповідь п = 88;отягом 18 місяців, становила 90 % (95 % ДІ: 82–98 %) у групі дазатинібу (= 087;овна цитогенетиm= 5;на відповідь 94 %, 95 % ДІ: 87–100 %) і 74 % (95 % ДІ: 49–= ;100 %) у групі іматинібу (п= 086;вна цитогенетиm= 5;на відповідь 100 %).

На основі оцінки методом Каплана — Меєра, частк= 072; пацієнтів, які мали виживання без прогресуваl= 5;ня протягом 1 року, станов= 080;ла 91 % (95 % ДІ: 85–97 %) у групі дазатинібу та 73 % (95 % ДІ: 54–91 %) у групі іматинібу. Частка пацієнтів, які мали виж= 080;вання без прогресуваl= 5;ня через 2 роки, становила 86 % (95 % ДІ: 78–93 %) у групі = дазатинібу та 65 % (95 % ДІ: 43–87 %) у групі імати = 85;ібу.

Загалом для= 43 % пацієнтів у групі дазатинібу та 82 % у групі іматинібу лікування було неефективнk= 7;, що визначаєтьl= 9;я як прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або перехід на інше лікування (відсутніст= 00; відповіді, н= 077;переносимі&= #1089;ть досліджуваl= 5;ого лікарськогl= 6; засобу тощо).

Швидкість д= осягнення основної молекулярнl= 6;ї відповіді (визначеної як BCR-ABL / контрол&= #1100;ні транскриптl= 0; ≤ 0,1%, за резуль = 90;атами кількісної полімеразнl= 6;ї ланцюгової реакції зі зворотною транскриптk= 2;зою в реальному часі у зразках периферичнl= 6;ї крові) до мом&#= 1077;нту кросинговеl= 8;у становила 29 % у групі дазат = 80;нібу та 12 % у групі і = 84;атинібу.

Дослідженн&= #1103; 2. Від= 082;рите багатоцентl= 8;ове дослідженнn= 3; з однією групою проводилосn= 3; за участю пацієнтів і = 79; резистентнo= 0;стю або неперен = 86;симістю іматинібу (тобто пацієнтів, у яких під час &#= 1083;ікування іматинібом спостерігаl= 3;ася значна токсичністn= 0;, що унеможливлn= 2;вала подальше лікування).

Загалом 387 пацієнтів отримували дазатиніб п = 86; 70 мг двічі на добу (288 пацієн= ;тів із резистен = 90;ністю і 99 пацієнтів із неперено = 89;имістю). Середній ча = 89; від встановленl= 5;я діагнозу до початку лікування становив 61 місяць. Біль= 096;ість пацієнтів (53 %) отримували попереднє лікування іматинібом понад 3 роки. Більшість п = 72;цієнтів із резистентнo= 0;стю (72 %) отримувалl= 0; > 600 мг іматинібу. Окрім іматинібу, 35 % пацієнтів раніше отримували цитотоксичl= 5;у хіміотерапo= 0;ю, 65 % отримували= інтер= ферон, а 10 % пацієнтів було проведено т = 88;ансплантац&#= 1110;ю стовбуровиm= 3; клітин. Трид= 094;ять вісім відсотків пацієнтів мали вихідн= 10; мутації, які &#= 1089;причиняють резистентнo= 0;сть до іматиніб = 91;. Середня тривалість лікування дазатинібоl= 4; становила 24 місяці, при цьому 51 % пацієнтів отримували лікування понад 24 місяц&= #1110;. Основна цитогенетиm= 5;на відповідь б = 91;ла досягнута у 55 % пацієнтів і = 79; резистентнo= 0;стю до іматиніб = 91; і у 82 % пацієнтів і = 79; непереноси&= #1084;істю іматинібу. Протягом щонайменше 24 місяців спо = 89;тереження у 21 з 240 пацієнтів, я= 082;і досягли осн = 86;вної цитогенетиm= 5;ної відповіді, б= 091;ло зафіксованl= 6; прогресува&#= 1085;ня, а медіана тривалості = 86;сновної цитогенетиm= 5;ної відповіді н = 77; була досягнута.

На основі оцінки методом Каплана — Меєра, 95 % (95 % ДІ: 92–98= %) пацієнтів з = 73;ерігали основну цитогенетиm= 5;ну відповідь п = 88;отягом 1 року і 88 % (95 % ДІ: 83–= 93 %) зберігали о = 89;новну цитогенетиm= 5;ну відповідь п = 88;отягом 2 років. Частка пацієнтів які зберіга = 83;и повну цитогенетиm= 5;ну відповідь протягом 1 року становила 97 % (95 % ДІ: 94–99 %) та протягом 2 років — 90 % (95 % ДІ: 86&#= 8211;95 %). Серед пацієнтів, р= 077;зистентних до іматиніб = 91;, які раніше н= 077; досягали ос = 85;овної цитогенетиm= 5;ної відповіді н = 72; терапію іматинібом (n = =3D 188), 42 % досягли її l= 7;ід час лікування д = 72;затинібом.

У 38 % пацієнтів, з= 072;лучених до цього дослідженнn= 3;, було виявлено 45 різних мутацій BCR‑ABL. Повна гематологіm= 5;на відповідь або основна цитогенетиm= 5;на відповідь б = 91;ла досягнута у пацієнтів з різними мут = 72;ціями BCR-ABL, асоційованl= 0;ми з резистентнo= 0;стю до іматиніб = 91;, за винятком T31= 5I. Показники о = 89;новної цитогенетиm= 5;ної відповіді ч = 77;рез 2 роки були подібними незалежно від того, чи мали пацієнти вихідну мутацію BCR-ABL, мутацію P-петлі або не мали жодної мутації (63 %, 61 % та= ; 62 % відповідно).<= o:p>

Серед пацієнтів, резистентнl= 0;х до іматиніб = 91;, оцінений рівень вижи = 74;ання без прогресуваl= 5;ня становив 88 % (95 % ДІ: 84–92%) через 1 рік та 75 % (95 % ДІ: 69–81= %) через 2 роки. Серед пацієнтів з = 085;епереносим&= #1110;стю іматинібу о = 94;інений рівень вижи = 74;ання без прогресуваl= 5;ня становив 98 % (95 % ДІ: 95–100 %) через 1 рік і 94 % (95 % ДІ: 88–99 %) через 2 роки.

Показник основної молекулярнl= 6;ї відповіді через 24 місяц&= #1110; становив 45 % (35 % у пацієнтів, резистентнl= 0;х до іматиніб = 91;, та 74 % у пацієнтів з = 085;епереносим&= #1110;стю іматинібу).

ХМЛ у фазі акселераціo= 1;

Відкрите багатоцентl= 8;ове дослідженнn= 3; з однією групою проводилосn= 3; за участю пацієнтів з = 085;епереносим&= #1110;стю або резистентнo= 0;стю до іматиніб = 91;. Загалом 174 пацієнти отримували дазатиніб п = 86; 70 мг двічі на день (161 пацієнт із резистентнo= 0;стю та 13 — із непер= ;еносимістю іматинібу). Середній ча = 89; від встановленl= 5;я діагнозу до початку лікування становив 82 мі&= #1089;яці. Середня тривалість лікування дазатинібоl= 4; становила 14 місяців, при цьому 31 % пацієнтів отримували лікування протягом > 24 місяців. Пок= 072;зник основної молекулярнl= 6;ї відповіді (оцінена у 41 пацієнта з п= 086;вною цитогенетиm= 5;ною відповіддю) становив 46 % через 24 місяці.

ХМЛ у мієлоїдній бластній фазі

Відкрите багатоцентl= 8;ове дослідженнn= 3; з однією групою проводилосn= 3; за участю пацієнтів і = 79; непереноси&= #1084;істю або резистентнo= 0;стю до іматиніб = 91;. Загалом 109 пацієнтів отримували дазатиніб п = 86; 70 мг двічі на день (99 пацієнтів і = 79; резистентн&= #1110;стю до іматиніб = 91; та 10 пацієнтів і = 79; непереноси&= #1084;істю іматинібу). Середній ча = 89; від встановленl= 5;я діагнозу до початку лікування становив 48 мі&= #1089;яців. Середня тривалість лікування дазатинібоl= 4; становила 3,5 місяця, при цьому 12 % пацієнтів отримували лікування протягом > 24 місяців. Пок= 072;зник основної молекулярнl= 6;ї відповіді (в= 080;значався у 19 пацієнтів = із повною цитогенетиm= 5;ною відповіддю) становив 68 % через 24 місяці.

ХМЛ у лімфоїдній бластній фазі та Ph+ ГЛЛ<= /o:p>

Відкрите багатоцентl= 8;ове дослідженнn= 3; з однією групою проводилосn= 3; за участю пацієнтів з = 061;МЛ у лімфоїдні = 81; бластній фазі або Ph+ ГЛЛ= ;, з резистентнo= 0;стю або неперен = 86;симістю попередньоo= 1; терапії іматинібом. Загалом у дослідженнo= 0; взяли участ= 00; 48 пацієнтів з = ХМЛ у лімфоїдні = 81; бластній фазі, які отр&#= 1080;мували дазатиніб п = 86; 70 мг двічі на добу (42 пацієн= ти з резистентнo= 0;стю та 6 — із непер= еносимістю іматинібу). Середній ча = 89; від встановленl= 5;я діагнозу до початку лікування становив 28 мі&= #1089;яців. Середня тривалість лікування дазатинібоl= 4; становила 3 місяці, при цьому 2 % пацієнтів отримували лікування протягом > 24 місяців. Пок= 072;зник досягнення основної молекулярнl= 6;ї відповіді (у всіх 22 пролікованl= 0;х пацієнтів з = 087;овною цитогенетиm= 5;ною відповіддю) становив 50 % через 24 місяці. Крім того, 46 пацієнтів з Ph+ ГЛЛ отримув = 72;ли дазатиніб п = 86; 70 мг двічі на день (44 пацієн= ти з резистентнo= 0;стю та 2 — із непер= еносимістю іматинібу). Середній ча = 89; від встановленl= 5;я діагнозу до початку лікування становив 18 мі&= #1089;яців. Середня тривалість лікування дазатинібоl= 4; становила 3 місяці, при цьому 7 % пацієнтів отримували лікування протягом > 24 місяців. Пок= 072;зник досягнення = 86;сновної молекулярнl= 6;ї відповіді (всі 25 пролікованl= 0;х пацієнтів з = 087;овною цитогенетиm= 5;ною відповіддю) становив 52 % через 24 місяці. Слід зазначити, щ= 086; основні гем = 72;тологічні відповіді були досягнуті швидко (більшість протягом 35 днів після першого введення дазатинібу R= 12; у пацієнтів і = 79; ХМЛ у лімфоїдні = 81; бластній фазі та протягом 55 днів — у пацієнтів з Ph+ ГЛЛ). Дані отр&= #1080;мані в межах досліджень із застосув = 72;нням початкової дози 70 мг двічі на доб= 091;. Рекомендовk= 2;ну початкову дозу див. у ро&= #1079;ділі «Спос&#= 1110;б застосуванl= 5;я та дози». Ре&#= 1079;ультати пацієнтів, яким було проведено трансплантk= 2;цію кісткового мозку після = 083;ікування дазатинібоl= 4;, не були повністю оцінені.

Клі= нічні дослідженнn= 3; ІІІ фази за участю паці= 08;нтів з ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселераціo= 1; або мієлоїдній = 73;ластній фазі та Ph+ ГЛЛ, = 10;з резистентнo= 0;стю або з непере= 085;осимістю іматинібу<= /span>

Було проведено два рандомізовk= 2;них, відкритих дослідженнn= 3; для оцінки ефективносm= 0;і дазатинібу, = 103;кий застосовувk= 2;ли один раз на добу, порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям двічі на добу. Результати, описані нижче, ґрунт= 091;ються на спостережеl= 5;ні не менше 2 років та 7 років після початку терапії даз = 72;тинібом.

Дослідженн&= #1103; 1. У дослідженнo= 0; за участю пацієнтів і = 79; ХМЛ у хронічній фазі первин = 85;ою кінцевою точкою була = 086;сновна цитогенетиm= 5;на відповідь у пацієнтів, резистентнl= 0;х до іматиніб = 91;. Головною вт = 86;ринною кінцевою точкою була = 086;сновна цитогенетиm= 5;на відповідь з = 72; рівнем загальної добової доз = 80; у пацієнтів, резистентнl= 0;х до іматиніб = 91;. Іншими вторинними кінцевими точками бул = 80; тривалість = 86;сновної цитогенетиm= 5;ної відповіді, в= 080;живання без прогрес = 91;вання та загальну виживаністn= 0;. Загалом 670 пацієнтів, з яких 497 мали резистентнo= 0;сть до іматиніб = 91;, були рандомізовk= 2;ні до груп заст= 086;сування дазатинібу 100 мг один раз на добу, 140 мг один раз на добу, 50 мг двічі на доб= 091; або 70 мг двічі на добу. Середня тривалість лікування для всіх пацієнтів, які продовжуваl= 3;и терапію з мінімальниl= 4; періодом спостережеl= 5;ня 5 років (n =3D 205), становила 59 місяців (діапазон 28–66 місяців). Середня тривалість лікування д = 83;я всіх пацієнтів при 7-річному спостережеl= 5;ні становила 29,8 місяця (діапазон <1–92,9 місяця).

Ефективніс&= #1090;ь була досягнута в усіх групах лікування дазатинібоl= 4;. Режим прийому оди = 85; раз на добу п&#= 1088;одемонстру= вав ефективнісm= 0;ь, порівнянну = 79; такою режим = 91; прийому два рази на добу, за первинно= 02; кінцевою точкою (різниця в ос&#= 1085;овній цитогенетиm= 5;ній відповіді 1,9 %; 95 %= ДІ: –6,8—10,6 %). Водноча= с режим 100 мг один раз на добу показа = 74; кращі показники б = 77;зпеки і переносно = 89;ті.

За оцінкою методом Каплана — Меєра, частк= 072; пацієнтів, які отримували дазатиніб п = 86; 100 мг один раз на добу, у яких протягом 18 місяців зберігаласn= 3; основна цитогенетиm= 5;на відповідь, становила 93 % (95 % ДІ: 88–98 %).

Ефективніс&= #1090;ь також оцінювали у пацієнтів і = 79; непереноси&= #1084;істю іматинібу. У цій популяції пацієнтів, які отримув = 72;ли 100 мг 1 раз на добу, основн= 072; цитогенетиm= 5;на відповідь була досягнута у 77 = %, а повна цитогенетиm= 5;на відповідь — = 091; 67 %.

Дослідженн&= #1103; 2. У дослідженнo= 0; за участю пацієнтів і = 79; ХМЛ у прогре= 089;ивній фазі та Ph+ ГЛЛ первинною кінцевою точкою була основна гематологіm= 5;на відповідь. Загалом 611 пацієнтів були рандомізовk= 2;ні в групи заст= 086;сування дазатинібу 140 мг один раз на добу або 70 мг двічі на добу. Середн= 103; тривалість лікування с = 90;ановила приблизно 6 місяців (діапазон 0,03–31 місяць).

Режим прийому препарату один раз на добу продемонстl= 8;ував порівнянну ефективнісm= 0;ь з режимом прийому дві = 95;і на добу щодо первинної кінцевої точки ефективносm= 0;і (різниця у показнику о = 89;новної гематологіm= 5;ної відповіді 0,8 %; 95 %= ДІ: –7,1—8,7 %); однак режим прийому 140 мг один раз на добу показа = 74; кращу безпеку та переноснісm= 0;ь.

У пацієнтів з ХМЛ у фазі акселераціo= 1;, які отримували 140 мг один раз на добу, медіана три = 74;алості основної гематологіm= 5;ної відповіді т = 72; медіана загальної виживаностo= 0; не була дося= 075;нута, а медіана ви= 078;ивання без прогресуваl= 5;ня становила 25 місяців.

У пацієнтів= із ХМЛ у мієлої= 076;ній бластній фа = 79;і, які отримували лікування з = 72; схемою 140 мг 1 р = 72;з на добу, медіана тривалості = 86;сновної гематологіm= 5;ної відповіді с = 90;ановила 8 місяців, медіана виж = 80;вання без прогресуваl= 5;ня — 4 місяці, а середня загальна виживаністn= 0; — 8 місяців. У пацієнтів і = 79; ХМЛ у лімфоїдній бластній фазі, які отримували 140 мг один раз на добу, медіана тривалості = 86;сновної гематологіm= 5;ної відповіді с = 90;ановила 5 місяців, медіана виж = 80;вання без прогресуваl= 5;ня — 5 місяців, а середня виживаністn= 0; — 11 місяців.

У пацієнтів з Ph+ ГЛЛ, які отримували 140 мг один раз на добу, медіана тривалості = 86;сновної гематологіm= 5;ної відповіді с = 90;ановила 5 місяців, медіана виж = 80;вання без прогресуваl= 5;ня — 4 місяці, а загальна середня виживаністn= 0; — 7 місяців.

Діти

Діти з ХМЛ. = Серед 130 пацієнтів і = 79; ХМЛ у хронічній фазі (ХМЛ-ХФ), які отримували лікування у двох педіат = 88;ичних дослідженнn= 3;х — відкритом = 91; нерандомізl= 6;ваному дослідженнo= 0; I фази та відкритому нерандомізl= 6;ваному дослідженнo= 0; II фази — 84 пацієнти (виключно з дослідженнn= 3; II фази) мали вперше встановленl= 0;й діагноз ХМЛ-ХФ, а 46 пацo= 0;єнтів (17 із дослідженнn= 3; I фази та 29 із дослідженнn= 3; II фази) мали резистентнo= 0;сть до іматиніб = 91; або неперен = 86;симість попередньоk= 5;о лікування іматинібом. Дев’яносто сім зі 130 пацієнтів дитячого віку з ХМЛ-ХФ отримували лікування дазатинібоl= 4; у дозі по 60 мг/l= 4;² один раз на добу (максимальн = 72; доза — 100 мг один раз на добу для пацієнтів з = 074;еликою площею поверхні тіла). Пацієнти отримували лікування д = 86; прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я або неприйнятнl= 6;ї токсичностo= 0;.

Ключовими кінцевими точками ефективносm= 0;і були: повна цитогенетиm= 5;на відповідь, о= 089;новна цитогенетиm= 5;на відповідь т = 72; основна молекулярнk= 2; відповідь.

У педіатричнl= 6;му дослідженнo= 0; І фази після &#= 1097;онайменше 7 років спостережеl= 5;ня серед 17 паціє&= #1085;тів із ХМЛ-ХФ із р&= #1077;зистентніс= ;тю або неперен = 86;симістю іматинібу медіана тривалості = 74;иживання без прогрес = 91;вання становила 53,6 місяця, а пок&#= 1072;зник загальної виживаностo= 0; — 82,4 %.

У педіатричнl= 6;му дослідженнo= 0; ІІ фази у пац&#= 1110;єнтів, які отримували таблетованm= 1; форму препа = 88;ату, оцінена частота 24-місячного в&= #1080;живання без прогресуваl= 5;ня серед 51 пацієнта з у= 087;ерше діагностовk= 2;ним ХМЛ-ХФ становила 94,0 % (82,= 6, 98,0) та 81,7 % (61,4, 92,0) серед= ; 29 пацієнтів і = 79; ХМЛ-ХФ із рез&#= 1080;стентністю= /непереноси = 84;істю іматинібу. Через 24 місяці спостережеl= 5;ня показник загальної виживаностo= 0; у пацієнтів = 079; уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ‑ХФ стан = 86;вив 100 %, а у пацієнтів з резистентнo= 0;стю до іматиніб = 91; або його неп= 077;реносиміст&= #1102; — 96,6 %. У педіатричнl= 6;му дослідженнo= 0; ІІ фази в 1 пацієнта з у= 087;ерше діагностовk= 2;ним ХМЛ‑ХФ та 2 пацієнтів з резистентнo= 0;стю або неперен = 86;симістю іматинібу х = 74;ороба прогресуваl= 3;а до бластної фази.

Було 33 пацієнти дитячого віку з уперш= 077; діагностовk= 2;ним ХМЛ-ХФ, які отримували дазатиніб у вигляді пор = 86;шку для орально= 11; суспензії у дозі 72 мг/м². Т= ака доза спричи = 85;яє на 30 % нижчу експозицію порівняно з рекомендовk= 2;ною дозою. У цих пацієнтів п = 86;вна цитогенетиm= 5;на відповідь становила 87,9 % (95 % ДІ: 71,8–96,6), а осноk= 4;на молекулярнk= 2; відповідь — 45,= 5 % (95 % ДІ: 28,1–63,6) через 12 місяців.

У дітей, які отримували лікування дазатинібоl= 4; і раніше отримували іматиніб, наприкінці лікування були виявлені такі мутаці= 11;: T315A, E255K та F317L. Однак E255K та F317L були

також виявлені до початку лікування. Н= 077; було виявлено мутацій наприкінці лікування у пацієнтів з = 091;перше діагностовk= 2;ним ХМЛ-ХФ.

Діти з ГЛЛ. = Ефекти&#= 1074;ність дазатинібу = 74; комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю оцінювали в основному дослідженнo= 0; за участю ді= 090;ей віком від одного року = 079; уперше діагностовk= 2;ним Ph+ ГЛЛ.

У цьому багатоцентl= 8;овому, відкритому = 76;ослідженні ІІ фази, у якому дазат = 80;ніб додавали до стандартноo= 1; хіміотерапo= 0;ї, 106 пацієнтів д= итячого віку з уперш= 077; діагностовk= 2;ним Ph+ ГЛЛ, з яких у 104 пацієнтів д= 10;агноз був підтверджеl= 5;ий, отримували дазатиніб у добовій доз= 10; 60 мг/м² при б= 077;зперервном&= #1091; прийомі протягом 24 місяців у поєднанні з = 093;іміотерапі&= #1108;ю. Вісімдесят два пацієнт = 80; отримували виключно таблетки дазатинібу = 90;а 24 пацієнти отримували порошок для оральної суспензії принаймні один раз, із н&= #1080;х 8 отримували виключно порошок даз = 72;тинібу для орально= 11; суспензії. Основна схема хіміо = 90;ерапії відповідалk= 2; стандартно&#= 1084;у протоколу хіміотерапo= 0;ї з багатьма препаратамl= 0;. Первинною кінцевою точкою ефективносm= 0;і було 3-річне виживан= 085;я без наслідк= ів, яке становило 65,5 % (55,= 5, 73,7).

Мініма&#= 1083;ьний показник негативної реакції на залишкову хворобу, оцінений ме = 90;одом перегрупувk= 2;ння Ig/TCR (імуноглобу = 83;ін / рецептор Т-клітин), ст = 72;новив 71,7 % до кінця консолідацo= 0;ї у всіх пролікованl= 0;х пацієнтів. С= 077;ред 85 пацієнтів, у яких можна було оцінит = 80; рівень Ig/TCR, пок= 072;зник негативносm= 0;і становив 89,4 %. М= 110;німальні показники негативної реакції на залишкову хворобу нап = 88;икінці індукції та консолідацo= 0;ї, за результатаl= 4;и проточної ц = 80;тометрії, становили 66,0 % та 84,0 % відповідно.

Фармакокін&= #1077;тика

Фармакокін&= #1077;тика дазатинібу = 73;ула оцінена у 229 дорослих здорових осіб та у 84 пацієнтів.=

Всмоктуван&= #1085;я

Дазатиніб швидко всмоктуєтьl= 9;я у пацієнтів після пероральноk= 5;о прийому, мак= 089;имальна концентрацo= 0;я досягаєтьсn= 3; через 0,5–3 години. Післ= 103; пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я збільшення середньої експозиції (AUCτ) приблизно пропорційнk= 7; збільшенню дози в діапазоні доз від 25 мг до 120 мг двічі на добу. Загальний середній кінцевий період напіввиведk= 7;ння дазатинібу = 91; пацієнтів становить приблизно 5–6 годин.

Згідно з даними, отриманими = 91; здорових добровольцo= 0;в, разове застосуванl= 5;я дазатинібу = 74; дозі 100 мг через 30 хвилин післ= 03; прийому їжі = 079; високим вмістом жирів призводило до збільшен = 85;я середнього значення пл = 86;щі під фармакокінk= 7;тичною кривою (AUC) на 14 %. Вж= ивання їжі з низьки= 084; вмістом жир = 91; за 30 хвилин до= прийому дазатинібу = 89;причиняло збільшення середнього значення AUC дазатинібу на 21 %. Виявленl= 0;й вплив їжі не &#= 1087;ризводить до клінічно значущих змін експозиції. Варіабельнo= 0;сть експозиції дазатинібу вища у разі з&#= 1072;стосування натщесерце (= 082;оефіцієнт варіації [КВ] — 47 %) порівнянl= 6; із застосуванl= 5;ям після прийо = 84;у їжі з низьки= 084; вмістом жир = 91; (КВ 39 %) та їжі з високим вмістом жир = 91; (КВ 32 %).

Аналіз фарм= акокінетичl= 5;ої популяції пацієнтів п = 86;казав, що варіабельнo= 0;сть експозиції дазатинібу = 74; основному зумовлена внутрішньоl= 9;уб’єктною варіабельнo= 0;стю біодоступнl= 6;сті (КВ 44 %) і, меншою мірою, міжсу= 073;’єктною варіабельнo= 0;стю біодоступнl= 6;сті та міжсуб’є = 82;тною варіабельнo= 0;стю кліренсу (КВ 30= % і 32 % відповідно). &#= 1042;ипадкові коливання експозиції між прийома = 84;и, ймовірно, не впливають н = 72; кумулятивнm= 1; експозицію, ефективнісm= 0;ь або безпеку.

Розподіл

У пацієнтів дазатиніб має великий уявний об’є = 84; розподілу (2 505 л; КВ 93 %), що свідчить пр = 86; те, що лікарський засіб актив = 85;о розподіляєm= 0;ься у позасудиннl= 6;му просторі. Зг= 110;дно з дослідженнn= 3;ми in vitro, зв’язува&#= 1085;ня дазатинібу = 79; білками плазми кров= 10; у клінічно значущих концентрацo= 0;ях становило приблизно 96 %. =

Біотрансфо&= #1088;мація

Дазатиніб а= ктивно метаболізуn= 8;ться в організмі людини за уч= 072;стю багатьох ферментів, які сприяют= 00; утворенню й = 86;го метаболітіk= 4;. У здорових добровольцo= 0;в, які отримували 100 мг дазатині = 73;у, міченого ізотопом вуглецю (¹⁴C), ч= астка незміненогl= 6; дазатинібу становила 29 % &= #1079;агальної радіоактивl= 5;ості, що циркулюв = 72;ла в плазмі. Дан&#= 1110; щодо концентрацo= 0;ї та активнос = 90;і в плазмі крові, отрим= 072;ні in vitro, вказують на те, що метаболіти дазатинібу, = 081;мовірно, не мають істотного впливу на до= 089;ліджувану фармакологo= 0;чну дію препара = 90;у. Ізофермент CYP3= A4 є основним ферментом, відповідалn= 0;ним за метаболі = 79;м дазатинібу.

Виведення

Середнє значення термінальнl= 6;го періоду напіввиведk= 7;ння дазатинібу становить в= 10;д 3 до 5 годин. Середнє значення уявного клі = 88;енсу після пероральноk= 5;о прийому — 363,8 л= ;/год (КВ 81,3 %).

Препарат виводиться переважно з = 092;екаліями, у вигляді метаболітіk= 4;. Після одноразовоk= 5;о пероральноk= 5;о прийому даз = 72;тинібу, міченого ізотопом вуглецю (¹⁴C), приблизно 89 % дози виводилося протягом 10 днів, при цьому з сече= 102; і калом виводилося 4 % і 85 % радіоактивl= 5;ості відповідно. = 063;астка незміненогl= 6; дазатинібу, що виводилася = 79; організму і = 79; сечею, становила 0,1 % k= 6;ози, з калом — 19 % дози.

Порушення функції печінки та нирок

Вплив печінкової недостатноl= 9;ті на фармакок= 10;нетику разової доз = 80; дазатинібу оцінювали у 8 пацієнтів і = 79; помірним порушенням функцій печінки, які отримували дазатиніб у дозі 50 мг, та у 5 пацієнтів з = 090;яжкими порушеннямl= 0; функцій печінки, які отримували дозу 20 мг, порівняно з= 10; здоровими добровольцn= 3;ми, які отримували дозу 70 мг дазатинібу. Середні значення C_max та AUC дазатинібу, скоригованo= 0; на дозу 70 мг, були знижені на 47 % та 8 % відповідно = 91; пацієнтів з = 087;омірним порушенням печінки порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією печінки. У пацієнтів з = 090;яжким порушенням печінки середні значення C_max та AUC, скоригованo= 0; на дозу 70 мг, були знижен= 10; на 43 % та 28 % відповідно порівняно з пацієнтами = 79; нормальною функцією печінки (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Дазатиніб та його метаболіти мінімально = 74;иводяться нирками.

Діти

Фармакокін&= #1077;тику дазатинібу оцінювали у 104= пацієнтів дитячого віку з лейко= 079;ом або солідними пухлинами (72 пацієнти, як= 110; отримували таблетованm= 1; форму препа = 88;ату, та 32 пацієнти, які отримували порошок для оральної суспензії).

У фармакокі= нетичному дослідженнo= 0; за участю пацієнтів дитячого віку експоз = 80;ція дазатинібу (Cavg, C_min і C_max) була подібною у 21 пацієнта з Х= 060;-ХМЛ і 16 пацієнтів з Ph+ ГЛЛ.

Фармакокін&= #1077;тику таблетованl= 6;ї форми дазат = 80;нібу оцінювали у 72 пацієнтів дитячого ві = 82;у з рецидивом або рефрактернl= 0;м лейкозом чи солідними пухлинами при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і доз від 60 до 120 мг/м² один раз на добу та від 50 до 110 мг/м² двічі на добу. Об’є&#= 1076;наний аналіз дани = 93; двох досліджень = 87;оказав, що дазатині = 73; швидко всмоктуєтьl= 9;я. Середнє значення T_max &#= 1073;уло в межах від 0,5 до 6 годин, а середній період напіввиведk= 7;ння становив ві = 76; 2 до 5 годин при всіх дозах т= 072; в усіх віков= 080;х групах. Фарм= 072;кокінетика дазатинібу = 91; пацієнтів дитячого віку демонструвk= 2;ла дозозалежнk= 7; збільшення = 77;кспозиції, що свідчить про пропорційнo= 0;сть до дози. Сутт&#= 1108;вих відмінностk= 7;й у фармакокінk= 7;тичних показниках = 84;іж дітьми і підлітками не виявлено. Середні геометричнo= 0; значення C_max, A= UC_0‑T та AUC_∞,норl= 4;алізовані за дозою дазатинібу, = 074;иявилися подібними у дітей і підлітків при різних дозах. На основі популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного моделюваннn= 3; очікується, що рекомендовk= 2;не дозування таблеток відповідно до маси тіла (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози») заб&#= 1077;зпечуватим= е експозицію, подібну до експозиції при застосуванl= 5;і таблеток у дозі 60 мг/м². Ці дані слід враховуватl= 0; у разі перехо = 76;у пацієнтів з таблеток на порошок для оральної суспензії або навпаки.

Доклінічні дані з безпеки

Неклінічни&= #1081; профіль безпеки дазатинібу = 86;цінювався в серії досліджень in vitro та in vivo на мишах, щурах, мавпах і кролях.

Була виявлена пе = 88;винна токсичністn= 0; щодо шлунково-ки = 96;кової, кровотворнl= 6;ї та лімфоїдн = 86;ї систем. Шлунково-ки = 96;кова токсичністn= 0; була дозообмежуk= 4;альним чинником у щурів та мавп, оскільки кишечник бу = 74; постійним органом-міш = 77;нню. У щурів мінімальне = 72;бо помірне зниження рі = 74;ня еритроцитіk= 4; супроводжуk= 4;алося змінами в кі= 089;тковому мозку; подібні зміни спостерігаl= 3;ися у мавп, але з меншою частотою. Лімфоїдна токсичністn= 0; у щурів прояв = 83;ялася лімфоїдним виснаженняl= 4; лімфатични&#= 1093; вузлів, селезінки й тимуса, а також зменшенням маси лімфоїдних органів. Зміни з боку шлунково-ки = 96;кової, кровотворнl= 6;ї та лімфоїдної систем були оборотними після припинення лікування.=

Зміни з боку нирок у мавп, які отримували лікування протягом 9 місяців, обмежувалиl= 9;я збільшенняl= 4; фонової мінералізаm= 4;ії нирок. Шкірн= 110; кровотечі спостерігаl= 3;ися у дослідженнo= 0; гострої токсичностo= 0; при перорал= 00;ному застосуванl= 5;і одноразовоo= 1; дози у мавп, але не спостерігаl= 3;ися у дослідженнn= 3;х повторних доз ні у мавп, ні у щурів. У щурів дазатиніб інгібував а = 75;регацію тромбоцитіk= 4; in vitro та подовжував час кровотечі кутикули in vivo, але не спричиняв спонтанної кровотечі.

Активність дазатинібу in vitro у дослідженнn= 3;х з використанl= 5;ям hERG-каналів та волокон Пуркіньє вказувала н = 72; потенційну можливість подовження реполяризаm= 4;ії шлуночків серця (інтервалу QT). Однак у досл= 110;дженні in vivo при застосуванl= 5;і одноразовоo= 1; дози у мавп і&#= 1079; телеметрієn= 2; не було виявлено жодних змін інтервалу QT а&= #1073;о форми хвилі ЕКГ (електрокар = 76;іограма).

Дазатиніб не виявляв м= 091;тагенних властивостk= 7;й у дослідженнn= 3;х бактеріальl= 5;их клітин in vitro (тест Еймса) і не був генотоксичl= 5;им у досліджен = 85;і мікроядер у = 097;урів in vivo. Водночас у дослідженнn= 3;х in vitro дазатині= 073; виявляв кла = 89;тогенну активність щодо клі= ;тин яєчників китайськогl= 6; хом’яка, що діляться.

У стандартн= ому дослідженнo= 0; фертильносm= 0;і та раннього ембріональl= 5;ого розвитку у щ= 091;рів дазатиніб н = 77; впливав на фертильнісm= 0;ь самців або самок, але сп&#= 1088;ичиняв ембріолетаl= 3;ьність при рівнях д= 086;з, близьких до клінічних е = 82;спозицій у людини. У дослідженнn= 3;х ембріональl= 5;ого розвитку да = 79;атиніб також призв = 86;див до загибелі ембріонів, щ= 086; супроводжуk= 4;алося зменшенням кількості живих плоді = 74; у щурів, а також скеле = 90;ними аномаліями = 91; плодів щурі = 74; і кроликів. Ці ефекти виникали пр = 80; дозах, які не спричиняли = 90;оксичності для матері, що вказує на селективну репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0; дазатинібу = 74; період від моменту імплантаціo= 1; до завершення органогенеk= 9;у.

У мишей дазатиніб індукував д = 86;зозалежну імуносупреl= 9;ію, яка ефективно контролюваl= 3;ася зниженням дози та/або зміною режиму дозу = 74;ання. У дослідженнo= 0; фототоксичl= 5;ості in vitro дазатині= 073; продемонстl= 8;ував фототоксичl= 5;ий потенціал, щ= 086; проявлявся нейтральниl= 4; поглинанняl= 4; червоного с = 74;ітла у фібробластk= 2;х мишей. Водно= 095;ас у дослідженнo= 0; in vivo після одноразовоk= 5;о пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я самкам безшерстих мишей при експозиції, що у 3 рази перевищуваl= 3;а клінічну ек = 89;позицію у людини (на основі AUC), фототоксичl= 5;ість не спостері = 75;алася.

У дворічному дослідженнo= 0; канцерогенl= 5;ості дазатиніб вводили щур = 72;м перорально = 91; дозах 0,3, 1 і 3 мг/кг/добу. Найвища доз = 72; забезпечув&= #1072;ла системну експозицію (AUC= ), загалом еквівалентl= 5;у експозиції = 91; людини при рекомендовk= 2;ному діапазоні початкових доз від 100 мг до 140 мг на добm= 1;. Було відзначено статистичнl= 6; значуще збільшення комбінованl= 6;ї частоти виникнення плоскоклітl= 0;нних карцином і папілом у матці та шийці матки = 091; самок, які отримували високі дози, &#= 1072; також адено = 84; простати у с= 072;мців, які отримували низькі дози. Релевантніl= 9;ть цих результ = 72;тів для людини з= 072;лишається невизначенl= 6;ю.

Клінічн= 10; m= 3;арактерист= 080;ки

Показання

ДАЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА показаний для лікуван = 85;я дорослих пацієнтів і = 79;:

· = у= перше діагностовk= 2;ним хронічним мієлобластl= 5;им лейкозом (ХМЛ) із філадельфіl= 1;ською хромосомою (Ph+) у хронічній фазі;

· = Х= МЛ у хронічній фазі, фазі акселераціo= 1; або бластні = 81; фазі з резистентнo= 0;стю або неперен = 86;симістю попередньоo= 1; терапії, включно з іматинібом;

· = г= острим Ph+ лімфобластl= 5;им лейкозом (ГЛЛ) та лімфа&= #1090;ичним бластним ХМ = 51; з резистентнo= 0;стю або непереносиl= 4;істю попередньоo= 1; терапії.

ДАЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА показаний для лікуван = 85;я дітей із:

· = у= перше діагностовk= 2;ним Ph+ ХМЛ у хронічній ф = 72;зі (Ph+ ХМЛ-ХФ) або Ph+ ХМЛ-ХФ з резистентнo= 0;стю або неперен = 86;симістю попередньоo= 1; терапії, вкл= 102;чно з іматинібо = 84;;

· = в= перше діагностовk= 2;ним Ph+ гострим лімфобластl= 5;им лейкозом (ГЛЛ) у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю.

Протипоказ&= #1072;ння

Підвищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до інших компонентіk= 4; лікарськогl= 6; засобу.

Взаємод= 10;я з іншими<= /span> лікар&#= 1089;ькими засобами та інші в&= #1080;ди взаєм&#= 1086;дій

Д= 110;ючі речовини, як= 110; можуть підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю дазатинібу = 74; плазмі кров= 10;

До= ;слідження in vitro вказують на те, що дазатиніб є субстратом CYP3= A4. Одночасне застосуванl= 5;я дазатинібу = 10; лікарських засобів або речовин, які &#= 1108; потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад, кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, еритроміциl= 5;, кларитроміm= 4;ин, ритонавір, телітроміцl= 0;н, грейпфрутоk= 4;ий сік), може під&= #1074;ищити концентрацo= 0;ю дазатинібу = 74; плазмі кров= 10;. Тому пацієнтам, які отримують дазатиніб, н= 077; рекомендуєm= 0;ься системне застосуванl= 5;я потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4 (див. розділ <= span style=3D'letter-spacing:-.05pt'>«Спосі&= #1073; застосуванl= 5;я та дози»).

За даними досліджень in vitro, при клінічно значущих концентрацo= 0;ях зв’язуваннn= 3; дазатинібу = 79; білками плазми кров= 10; становить приблизно 96 %. Дослідженнn= 3; з оцінки взаємодії дазатинібу = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами, що зв’язуютьсn= 3; з білками, не проводилисn= 3;. Здатність дазатинібу витісняти інші препар = 72;ти з місць зв’я= 079;ування з білками (і навпаки) та клінічне зн = 72;чення таких потенційниm= 3; взаємодій невідомі.=

Діючі речовини, як= 110; можуть знижувати концентрацo= 0;ю дазатинібу = 74; плазмі кров= 10;

Ко= ;ли дазатиніб застосовувk= 2;ли після 8 днів щ&= #1086;денного прийому 600 мг рифампіцинm= 1;, потужного індуктора CYP3A4, AUC дазатинібу зменшилася на 82 %. Інші лікарські засоби, які індукують активність CYP3= A4 (наприклад, дексаметазl= 6;н, фенітоїн, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л або рослинн= 10; препарати, щ= 086; містять звіробій зв = 80;чайний [Hypericum perforatum]), також можуть підвищуватl= 0; метаболізм = 10; знижувати концентрацo= 0;ю дазатинібу = 74; плазмі кров= 10;. Тому одночасне застосуванl= 5;я потужних індукторів CYP3= A4 з дазатинібоl= 4; не рекоменд = 91;ється. Пацієнтам, яким показаний рифампіцин = 72;бо інші індуктори CYP3A4, слід застосовувk= 2;ти альтернатиk= 4;ні лікарські засоби, які меншою міро= 02; індукують цей фермент. &#= 1057;упутнє застосуванl= 5;я дексаметазl= 6;ну, слабкого індуктора CYP3A4, = 079; дазатинібоl= 4; дозволено. П= 088;огнозоване зниження AUC дазатинібу приблизно н = 72; 25 % при одночас= ;ному застосуванl= 5;і дексаметазl= 6;ну, ймовірно, не є клінічно значущим.=

Ан= тагоністи H₂-рецепторo= 0;в та інгібітори протонної помпи

До= ;вготривале пригніченнn= 3; секреції соляної кислоти антагоністk= 2;ми H₂-рецепторo= 0;в або інгібітораl= 4;и протонної п = 86;мпи (наприклад, фамотидиноl= 4; та омепразо = 83;ом), ймовірно, зменшить експозицію дазатинібу. = 059; здорових добровольцo= 0;в застосуванl= 5;я фамотидину за 10 годин до прийому однієї дози дазатинібу зменшувало експозицію дазатинібу на 61 %. У дослідженнo= 0; за участю 14 здорових добровольцo= 0;в разова доза дазатинібу 100 мг через 22 години післ= 03; чотирьох днів прийом = 91; омепразолу = 74; дозі 40 мг у стані динамічної рівноваги знизила AUC дазатинібу на 43 %, а C_max дазатинібm= 1; — на 42 %. Слід розглянути можливість застосуванl= 5;я антацидних засобів замість антагоністo= 0;в H₂-рецепторo= 0;в або інгібіторіk= 4; протонної п = 86;мпи для пацієнтів, які приймають дазатиніб (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

А= 085;тацидні засоби

До= ;клінічні дані демонструюm= 0;ь, що розчинністn= 0; дазатинібу залежить ві = 76; рН. У здорових добровольцo= 0;в одночасне застосуванl= 5;я антацидів а = 83;юмінію гідроксиду / &#= 1084;агнію гідроксиду = 79; дазатинібоl= 4; знижувало AUC однієї дози= дазатинібу на 55 % та C_max на 58 %. Однак, коли антацидні засоби приймали за 2 &= #1075;одини до застосуванl= 5;я однієї дози дазатинібу, важливих змін у концентрацo= 0;ї та експозиц= 10;ї дазатинібу не спостерігаl= 3;ося. Отже, антацидні засоби можн = 72; приймати за 2 години до аб= 086; після застосуванl= 5;я дазатинібу (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Діючі речовини, концентрацo= 0;я яких у плазм= 110; крові може змінюватисn= 3; під впливом дазатинібу=

Од= ;ночасне застосуванl= 5;я дазатинібу = 10; субстрату CYP3A4 може збільшити експозицію субстрату CYP3A4. = 059; дослідженнn= 3;х за участю здорових добровольцo= 0;в одноразова доза 100 мг дазатинібу збільшила AUC та C_max симвастатиl= 5;у, відомого субстрата CYP3A4, на 20 % та 37 % відповідно. Не можна виключити, щ= 086; ефект буде більшим після застосуванl= 5;я декількох доз дазатинібу. Тому субстрати CYP3A4 = 79; вузьким терапевтичl= 5;им індексом (наприклад, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, хінідин, бепридил аб = 86; ергоалкало&= #1111;ди, такі як ерго= 090;амін, дигідроергl= 6;тамін) слід призначати = 79; обережністn= 2; пацієнтам, які отримують д = 72;затиніб (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Результати досліджень in vitro свідчать про існування п = 86;тенційного ризику взаємодії і = 79; субстратамl= 0; CYP2C8, такими як глітазони.=

Д= 110;ти

Дослідженн&= #1103; взаємодії дазатинібу = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами проводили тільки у дорослих пацієнтів.=

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я

Клінічно значущі взаємодії<= /span>

Дазатиніб є субстратом та інгібітороl= 4; цитохрому Р450 (CYP) 3А4. Тому існує можли = 74;ість взаємодії у разі його одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з іншими лікарськимl= 0; засобами, як= 110; метаболізуn= 2;ться переважно з = 72; допомогою CYP3A4 або модулюю = 90;ь його активність (див. розділ «Взаєм&= #1086;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосуванl= 5;я дазатинібу = 10; лікарських засобів або речовин, які &#= 1108; потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад, кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, еритроміциl= 5;, кларитроміm= 4;ин, ритонавір, телітроміцl= 0;н, грейпфрутоk= 4;ий сік) може під&#= 1074;ищити експозицію дазатинібу. Тому пацієнтам, я= 082;і отримують дазатиніб, н= 077; рекомендуєm= 0;ься одночасне застосуванl= 5;я потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4 (див. розділ <= span style=3D'letter-spacing:-.05pt'>«Взаєм&= #1086;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосуванl= 5;я дазатинібу = 10; лікарських засобів, що індукують CYP3A4 (наприклад, дексаметазl= 6;н, фенітоїн, карбамазепo= 0;н, рифампіцин, фенобарбітk= 2;л або рослинн= 10; препарати, щ= 086; містять зві = 88;обій звичайний [Hyperic= um perforatum]), може знач= но зменшити експозицію дазатинібу, що підвищує ризик неефе = 82;тивності лікування. У таких випадках слід обират = 80; альтернатиk= 4;ні лікарські з = 72;соби з меншим потенціалоl= 4; індукції CYP3A4 (див. розділ «Взаєм&= #1086;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосуванl= 5;я дазатинібу = 10; субстрату CYP3A4 може підвищ = 80;ти дію субстрату CYP3A4. Тому слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і дазатинібу із субстратамl= 0; CYP3A4 з вузьким терапевтичl= 5;им діапазоном, такими як астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, хінідин, бепридил аб = 86; ергоалкало&= #1111;ди (ерготамін, дигідроергl= 6;тамін) (див. розділ «Взаєм&= #1086;дія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосуванl= 5;я дазатинібу = 81; антагоніст&= #1110;в H₂-рецепторo= 0;в (наприклад, фамотидину), інгібіторіk= 4; протонної помпи (наприклад, омепразолу) або алюміні= 02; гідроксиду / &#= 1084;агнію гідроксиду може знижувати експозицію дазатинібу. = 054;тже, антагоністl= 0; H₂-рецептор&#= 1110;в та інгібітори протонної помпи не рек= 086;мендовано застосовувk= 2;ти одночасно, а препарати н = 72; основі алюм= 10;нію гідроксиду / &#= 1084;агнію гідроксиду слід застосовувk= 2;ти за 2 години до або через 2 години післ= 03; застосуван&= #1085;я дазатинібу (= 076;ив. розділ «Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Ос= обливі групи пацієнтів<= /span>

Згідно з результатаl= 4;и фармакокінk= 7;тичного дослідженнn= 3; одноразовоo= 1; дози, пацієн= 090;и з порушеннямl= 0; функції печінки лег = 82;ого, помірного або тяжкого ступеня мож = 91;ть отримувати рекомендовk= 2;ну початкову д = 86;зу (див. розділ «Фармакокіl= 5;етика»). Водночас, з огляду на обмеження ц= 00;ого клінічного дослідженнn= 3;, застосуван&= #1085;я дазатинібу пацієнтам і = 79; печінковою недостатніl= 9;тю потребує обережностo= 0;.

Важливі побічні реакції

Мієлосупре&= #1089;ія

Лікування дазатинібоl= 4; асоціюєтьсn= 3; з анемією, нейтропеніn= 8;ю та тромбоцитоl= 7;енією. Вони виникають раніше і частіше у пацієнтів і = 79; прогресивн&= #1086;ю фазою ХМЛ аб= 086; Ph+ ГЛЛ, ніж у пацієнтів і = 79; хронічною фазою ХМЛ. У д&= #1086;рослих пацієнтів і = 79; прогресивн&= #1086;ю фазою ХМЛ аб= 086; Ph+ ГЛЛ, які отримують монотерапіn= 2; дазатинібоl= 4;, потрібно проводити з = 72;гальний аналіз кров= 10; щотижня протягом перших 2 міся&#= 1094;ів, а потім — 1 раз на місяць аб= 086; відповідно до клінічни = 93; показників. У дорослих т= 072; дітей із ХМЛ у хронічній фазі слід проводити загальний аналіз кров= 10; кожні 2 тижні протягом 12 тижнів, а пот&#= 1110;м — кожні 3 місяці або відповідно до клінічни = 93; показників. У дітей з Ph+ ГЛi= 1;, які отримують дазатиніб у = 087;оєднанні з хіміотерапo= 0;єю, аналіз кров= 10; потрібно проводити перед початком кожного блоку хіміо = 90;ерапії та відповід = 85;о до клінічни = 93; показників. Під час консолідацo= 0;йних блоків хіміотерапo= 0;ї аналіз кров= 10; слід проводити кожні 2 дні до = відновленнn= 3; показників (див. розділи <= span style=3D'letter-spacing:-.05pt'>«Спосі&= #1073; застосуванl= 5;я та дози» і «Побіч&= #1085;і реакції»). Мієлосупреl= 9;ія є зазвичай оборотною і = 079;дебільшого лікується тимчасовим = 89;касуванням дазатинібу або зменшенням дози препарату.=

Кровотеча

У клінічних дослідженнn= 3;х серед пацієнтів і = 79; хронічною фазою ХМЛ (n =3D 548) m= 1; 5 пацієнтів (1 %), які приймал = 80; дазатиніб, в= 080;никали кровотечі 3 або 4 ступеня. У пацієнтів = 110;з прогресивнl= 6;ю фазою ХМЛ, які приймал = 80; рекомендовk= 2;ну дозу дазати = 85;ібу (n =3D 304), важкий крововилив = 91; центральну нервову систему (ЦНС) спостерігаk= 4;ся у 1 % пацієнтів. Один випадо = 82; був летальним і був пов’яза = 85;ий з тромбоцитоl= 7;енією 4 ступеня за загальн= 080;ми критеріями токсичностo= 0; (ЗКТ).

Шлунково-ки= шкові кровотечі 3 або 4 ступеня виникали у 6 % пацієнтів і = 79; прогресивн&= #1086;ю фазою ХМЛ і зазвичай по = 90;ребували перериваннn= 3; лікування т = 72; переливаннn= 3; крові. Інші кровотечі 3 або 4 ступеня виникали у 2 % пацієнтів і = 79; ХМЛ у прогре= 089;ивній фазі. Більшість побічних реакцій у вигляді кровотеч у цих пацієнтів в основному були пов’яз = 72;ні з тромбоцитоl= 7;енією 3 або 4 ступеня (див. розділ «Побічні реакції»). Крім того, ре&#= 1079;ультати досліджень тромбоцитіk= 4; в умовах in vitro та in vivo свідчать пр = 86; те, що лікування д = 72;затинібом оборотно впливає на активацію тромбоцитіk= 4;.

Слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; у разі призначеннn= 3; дазатинібу пацієнтам, які повинні приймати лікарські засоби, що пригнічуютn= 0; функцію тромбоцитіk= 4;, або антикоагулn= 3;нти.

Затримка рідини

Застосуван&= #1085;я дазатинібу = 87;ов’язано із затримко= 02; рідини. У III фазі клінічного дослідженнn= 3; за участю па= 094;ієнтів з уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хроніч= 085;ій фазі затримку рідини 3 або 4 ступеня було виявлено у 13 пацієнтів (5 %) групи, яка лікувалася дазатинібоl= 4;, а також у 2 пацієнтів (1 %) групи, яка лікувалася іматинібом, через щонай = 84;енше 60 місяців спостережеl= 5;ня (див. розділ «Побічні реакції»). Серед усіх пацієнтів і = 79; хронічною фазою ХМЛ, як&#= 1080;м застосовувk= 2;ли дазатиніб, затримка рідини тяжкого ступеня зафіксованk= 2; у 32 пацієнтів (6 %= ), які приймал = 80; дазатиніб у рекомендовk= 2;ній дозі (n =3D 548). Під час проведе = 85;ня клінічних досліджень = 91; пацієнтів із прогреси = 74;ною фазою ХМЛ аб= 086; з Ph+ ГЛЛ, які приймали дазатиніб у рекомендовk= 2;ній дозі (n =3D 304), затримка рідини 3 або 4 ступеня спостерігаl= 3;ася у 8 % пацієнтів= , зокрема плевральниl= 1; випіт 3 або 4 ступеня — у 7 % пацієнтів т = 72; перикардіаl= 3;ьний випіт 3 або 4 ступеня — в 1 % пацієнтів. Серед цих пацієнтів набряк леге = 85;ь 3 або 4 ступеня та легеневу гіпертензіn= 2; зафіксован&#= 1086; в 1 % пацієнтів= .

Пацієнтам, у яких з’явля= 02;ться симптоми, що вказують на плевральниl= 1; випіт, такі як задишка або сухий кашель, слід зробити рентгеногрk= 2;фію грудної клі = 90;ки. Плевральниl= 1; випіт 3 або 4 ступеня мож = 77; потребуватl= 0; проведення торакоцентk= 7;зу та кисневої терапії. Побічні реакції, пов= 217;язані із затримко= 02; рідини, зазвичай лікували за допомогою підтримуваl= 3;ьних заходів, які включають з = 72;стосування діуретиків та короткі курси стероїдів (див. розділи <= span style=3D'letter-spacing:-.05pt'>«Спосі&= #1073; застосуванl= 5;я та дози» і «Побіч&= #1085;і реакції»). У пацієнтів віком від 65 років частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникають плевральниl= 1; випіт, задишка, кашель, пери= 082;ардіальний випіт і застійна серцева нед = 86;статність, тому вони повинні перебувати під ретельним наглядом. Також повідомлялl= 6;ся про випадки хілотораксm= 1; у пацієнтів = 110;з плевральниl= 4; випотом (див. розділ «Побічні реакції»).

Легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;

Повідомлял&= #1086;ся про випадки легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; [ЛАГ] (прекапіляр = 85;а легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, підтверджеl= 5;а катетеризаm= 4;ією правих відділів серця), пов’язаної = 79; лікуванням дазатинібоl= 4; (див. розділ «Побіч&= #1085;і реакції»). У цих випадка = 93; ЛАГ виникал = 72; після початку терапії дазатинібоl= 4;, у тому числі більш ніж че= 088;ез один рік лікування.

Перед початком терапії дазатинібоl= 4; пацієнтів слід обстежити н = 72; наявність ознак і симп= 090;омів основного серцево-лег = 77;невого захворюванl= 5;я. Ехокардіогl= 8;афію потрібно проводити н = 72; початку лікування кожному пац= 10;єнту із симптомами серцевих захворюванn= 0;, а також пацієнтам і = 79; факторами ризику серц = 77;вих або легеневих захворюванn= 0;. Пацієнтів, у яких після початку лікування зR= 17;являється задишка та втомлюваніl= 9;ть, слід обстеж = 80;ти на наявніст= 00; поширених етіологічнl= 0;х чинників, включаючи плевральниl= 1; випіт, набря= 082; легень, анемію або і= 085;фільтрацію легень. Відповідно до рекомендацo= 0;й щодо лікува = 85;ня негематолоk= 5;ічних побічних реакцій (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»), тр&= #1077;ба зменшити до = 79;у дазатинібу = 72;бо перервати терапію на час обстеже = 85;ня. Якщо пояснення н = 77; було знайдено, аб= 086; якщо не спостерігаn= 8;ться покращення = 87;ісля зменшення дози чи приз= 091;пинення лікування, слід розглянути діагноз ЛАГ. Діагностичl= 5;ий підхід повинен відповідатl= 0; стандартніl= 1; практиці. Якщо діагно = 79; ЛАГ підтверджеl= 5;о, застосуванl= 5;я дазатинібу = 89;лід остаточно припинити. Подальше спостережеl= 5;ня потрібно проводити відповідно до стандарт = 85;их рекомендацo= 0;й. У пацієнтів = 079; ЛАГ, які ліку&#= 1074;алися дазатинібоl= 4;, після припинення терапії дазатинібоl= 4; спостерігаl= 3;ося покращення гемодинаміm= 5;них та клінічни = 93; показників.

Подовження інтервалу QT

Результати дослідженнn= 3; in vitro свідчать, що дазатині = 73; може подовжуватl= 0; реполяризаm= 4;ію шлуночків серця (інтервал QT) (дl= 0;в. підрозділ « = 44;оклінічні дані з безпеки» вище). Серед 258 пацієнтів, які отримув = 72;ли дазатиніб, т= 072; 258 пацієнтів, які отримув = 72;ли іматиніб у рамках дослідженнn= 3; ІІІ фази при вперше діаг = 85;остованому хронічному = 84;ієлобластн&#= 1086;му лейкозі в хронічній фазі, через щ&#= 1086;найменше 60 місяців спо&= #1089;тереження у кожній групі в 1 пацієнта (< 1 %) &#= 1073;уло зареєстровk= 2;но подовження = 10;нтервалу QTc, яке класифікувk= 2;лося як побічна реакція. Медіана зміни інтервалу QTcF (l= 9;кориговано= 075;о за формулою Фредеріція) = 074;ід вихідного рівня становила 3,0 мс у пацієнт= 110;в, які отримували дазатиніб, порівняно з 8,2 мс у пацієнтів, які отримували іматиніб. У одного пацієнта (< 1 %) в кожній груп= 10; спостерігаl= 3;ося збільшення інтервалу QTcF > 5= 00 мс. У 865 пацієнтів і = 79; лейкозом, які отримували дазатиніб у = 084;ежах клінічних досліджень ІІ фази, середнє відхилення = 10;нтервалу QT, скоригованl= 6;го за формулою Фредеріція (QTc= F), від вихідного рівня становило 4–6 мс; найвищий 95= % довірчий інтервал дл= 03; середніх змін щодо ви= 093;ідного рівня стано = 74;ив < 7 мс (див. розділ «Побічні реакції»).

З 2 182 пацієнтів з резистентнo= 0;стю або неперен = 86;симістю попередньоo= 1; терапії іматинібом, які отримув = 72;ли дазатиніб у клінічних дослідженнn= 3;х, у 15 (1 %) спостерігаl= 3;ося подовження інтервалу QTc, яке класифі = 82;увалося як побічна реакція. У 21 з цих пацієнтів (1 %) спостерігаl= 3;ося подовження = 10;нтервалу QTcF > 500 мс.

Дазатиніб слід з обережністn= 2; призначати = 87;ацієнтам, у яких існує або може розвинутисn= 3; подовження = 10;нтервалу QTc. До них належать пацієнти з гіпокаліємo= 0;єю або гіпомагнієl= 4;ією, пацієнти з вродженим синдромом подовженогl= 6; інтервалу QT, пацієнти, які приймають антиаритміm= 5;ні лікарські засоби або інші препар = 72;ти, що призводять до подовження = 10;нтервалу QT, та пацієнти, які отримують кумулятивнm= 1; терапію високими дозами антрацикліl= 5;ів. Гіпокаліємo= 0;ю або гіпомагнієl= 4;ію слід скориг = 91;вати до початку застосуванl= 5;я дазатинібу.

Побічні реакції з боку серця=

Дазатиніб вивчався у рандомізовk= 2;ному клінічному дослідженнo= 0; за участю 519 пацієнтів з = 091;перше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній фазі, включн= 086; з пацієнтам = 80; із серцевими захворюванl= 5;ями в анамнезі. У пацієнтів, які приймал = 80; дазатиніб, в= 080;никали такі побічн= 10; реакції з боку серця, як застійна серцева недостатніl= 9;ть / серцева дисфункція, перикардіаl= 3;ьний випіт, аритмії, серцебиття, подовження інтервалу QT та інфаркт міокарда (у тому числі з летальним наслідком). Побічні реакції з боку серця спостерігаl= 3;ися частіше у пацієнтів і = 79; факторами ризику або серцевими захворюванl= 5;ями в анамнезі. Пацієнти з факторами р = 80;зику (як-от артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, гіперліпідk= 7;мія, цукровий діабет) або з наявністю в анамнезі серцевих захворюванn= 0; (наприклад, раніше проведене черезшкірнk= 7; коронарне в = 90;ручання, встановленk= 2; ішемічна хвороба сер = 94;я) повинні перебувати під пильним наглядом дл= 03; виявлення клінічних о = 79;нак або симптомів с = 77;рцевої дисфункції, таких як біл= 100; у грудях, задишка та п= 110;двищене потовиділеl= 5;ня.

Якщо з’являютьсn= 3; ці клінічні ознаки або с= 080;мптоми, лікарям слі = 76; призупинитl= 0; застосуванl= 5;я дазатинібу та розглянути альтернатиk= 4;не лікування ХМЛ. Після усунення симптомів перед поновленняl= 4; лікування дазатинібоl= 4; потрібно провести функціоналn= 0;ну оцінку. Прийом даза = 90;инібу можна поновлюватl= 0; у початкові = 81; дозі при побічни = 93; реакціях легкого/пом= 10;рного ступеня тяжкості (≤ 2 ступеня) та зі зниженої дози — при тяжких побічних реакціях (≥ 3 ступеня) (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Не&= #1086;бхідно періодично спостерігаm= 0;и за пацієнтами, які продовжуютn= 0; лікування. Пацієнти з неконтрольl= 6;ваними або тяжкими серцево-суд = 80;нними захворюванl= 5;ями не були включені до клінічних досліджень.

Застосуван&= #1085;я інгібіторіk= 4; тирозинкінk= 2;зи BCR-ABL було пов’я= 079;ано з тромботич = 85;ою мікроангіоl= 7;атією (ТМА), включно з окремими в= 080;падками при застосуванl= 5;і дазатинібу (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо у пацієнта, який прийма= 08; дазатиніб, виникають лабораторнo= 0; або клінічн= 10; ознаки ТМА, лікування д = 72;затинібом слід припинити т = 72; провести ретельне обстеження на наявніст= 00; ТМА, зокрема визначення активності ADAM= TS13 та наявност= 10; антитіл до ADAMTS13. Якщо спо= стерігаєтьl= 9;я підвищення = 88;івня антитіл до ADAMTS13 у поєднанні = 079; низькою активністю = 40;DАМТS13, лікування д = 72;затинібом продовжуваm= 0;и не слід

Реактиваці&= #1103; гепатиту В=

У пацієнтів, які є хронічними носіями вірусу гепатиту В, в&#= 1080;никала реактиваціn= 3; гепатиту В п= 110;сля застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; тирозинкінk= 2;зи BCR-ABL. У деяких випадках це призводило = 76;о гострої печінкової недостатноl= 9;ті або фульмін = 72;нтного гепатиту і, як наслідок, до необхідн = 86;сті трансплантk= 2;ції печінки або летального = 88;езультату.

Перед початком лікування д = 72;затинібом пацієнти повинні пройти тестування на інфекцію = 074;ірусу гепатиту В. П&#= 1072;цієнтам із позитивнимl= 0; серологічнl= 0;ми результатаl= 4;и щодо гепати = 90;у В (включаючи тих, що мають захворюванl= 5;я в активній формі), а також пацієнтам, у яких інфекція ві = 88;усу гепатиту В б= 091;ла виявлена пі = 76; час лікування, р= 077;комендуєть&= #1089;я консультацo= 0;я у спеціалістo= 0;в щодо ризику розвитку пе = 95;інкової недостатноl= 9;ті та лікуванн= 03; гепатиту В. Носії вірус = 91; гепатиту В, які потребують лікування д = 72;затинібом, повинні перебувати під пильним наглядом дл= 03; виявлення ознак та сим= 087;томів активної інфекції ві = 88;усу гепатиту В протягом лікування препаратом та протягом декількох місяців після закінчення терапії (див. розділ «Поб= 10;чні реакції»).

Вплив на ріст і розвиток у дітей

Під час досліджень дазатинібу = 91; пацієнтів дитячого віку із Ph+ ХМЛ-ХФ, які мали резист = 77;нтність/неп&= #1077;реносиміст= ;ь іматинібу, а також у пацієнтів дитячого ві = 82;у із Ph+ ХМЛ‑ХФ, які раніше н= 077; отримували лікування, с= 087;ричинені препаратом побічні явища, пов’я= 079;ані з ростом і розвитком кісток, післ= 103; принаймні 2 років лікування зареєстровk= 2;но у 6 (4,6 %) пацієнтів, причому в одного — тяжкого сту = 87;еня (затримка росту 3 ступеня). Заз&#= 1085;ачені випадки включали затримку епіфізарноk= 5;о зрощення, остеопенію, затримку росту та гінекомастo= 0;ю (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»). Отримані результати важко інтерпретуk= 4;ати в контексті хронічних захворюванn= 0;, таких як ХМЛ, і вони потребують тривалого спостережеl= 5;ня.

Під час досліджень = 79;астосуванн&#= 1103; дазатинібу = 74; комбінації = 79; хіміотерапo= 0;єю, проведених = 91; пацієнтів дитячого віку з уперш= 077; діагностовk= 2;ним Ph+ ГЛЛ, спричин= ;ені препаратом = 87;обічні ефекти, пов’= 103;зані з ростом і розвитком кісток, були зареєстровk= 2;ні в 1 (0,6 %) пацієнта після щонайбільшk= 7; 2 років лікування. Ц= 077; була остеопенія 1 ступеня.

Крім того, пo= 0;д час проведення клінічних досліджень = 91; дітей, які отримували дазатиніб, спостерігаl= 3;ася затримка росту (див. розділ «Побічні реакції»). Після щонайбільшk= 7; 2 років лікув = 72;ння була зафіксованk= 2; тенденція д = 86; зниження очікуваногl= 6; зросту тією = 078; мірою, як і при застосу = 74;анні тільки хіміотерапo= 0;ї, без впливу н= 072; очікувану масу тіла та індекс маси тіла (ІМТ) і без зв’язку = 079; гормональнl= 0;ми факторами порушення або іншими відхиленняl= 4;и в результатаm= 3; лабораторнl= 0;х показників. Рекомендуєm= 0;ься моніторинг росту та роз= 074;итку кісток у дітей.

Вміст лакто= зи

ДАЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА міс = 90;ить моногідрат лактози. Пацієнтам і = 79; такими рідкісними спадковими = 87;орушеннями, як неперено = 89;имість галактози, п= 086;вна лактазна недостатніl= 9;ть або глюкозо-гал = 72;ктозна мальабсорбm= 4;ія, не слід приймати це = 81; лікарський засіб.

Вміст натрі= ю

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль &= #1085;атрію (23 мг) на одну таблетку, вкриту плівковою оболонкою, тобто майже вільний від натрію.

h= 7;астосуванн= 103; у період вагітност= 10; або годування груддю

Жінки з репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4; / контрацепцo= 0;я у чоловіків = 110; жінок

Чолові= 082;и та жінки з репродуктиk= 4;ним потенціалоl= 4;, які ведуть статеве життя, під час лікування повинні використовm= 1;вати ефективні методи контрацепцo= 0;ї.

Вагітн= 110;сть

На основі досвіду застосуванl= 5;я дазатинібу = 83;юдям існує підозра, що він може спричиняти вроджені вади розвитку, зо= 082;рема дефекти нервової трубки, а також чинит = 80; шкідливий фармакологo= 0;чний вплив на плі= 076; у разі застосуванl= 5;я під час вагітності.

Дослід= 078;ення на тваринах показали репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0; (див. розділ «&= #1060;армакологі= ;чні властивостo= 0;»).

Дазати= 085;іб не слід застосовувk= 2;ти у період ваг= 110;тності, за винятком випадків, коли клініч = 85;ий стан жінки вимагає лікування дазатинібоl= 4;. Якщо дазатиніб застосовуюm= 0;ь у період вагітності, пацієнтку п = 86;трібно проінформуk= 4;ати про потенційниl= 1; ризик для плода.

Період груk= 6;ного годування =

Інформ= 072;ція про проникненнn= 3; дазатинібу = 91; грудне молоко людини або тварин є нед= 086;статньою. Фізико-хімі = 95;ні та наявні фармакодинk= 2;мічні/токси&#= 1082;ологічні дані вказують на те, що дазати&#= 1085;іб проникає у грудне молоко, тому ризик для немовляти н = 77; може бути виключений. = 055;ід час лікування препаратом = 44;АЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА слі = 76; припинити годування грудьми.

Фертил= 100;ність

Дослід= 078;ення на тваринах (щурі жіночо= 111; та чоловічо= 11; статі) показали, що дазатиніб н = 77; впливає на фертильнісm= 0;ь (див. розділ «&= #1060;армакологі= ;чні властивостo= 0;»). Оскільки потенційниl= 1; вплив дазатинібу = 85;а фертильнісm= 0;ь у людей не може бути повністю виключений, = 083;ікарі та інші медичні працівники повинні про = 82;онсультува&#= 1090;и чоловіків р = 77;продуктивн&#= 1086;го віку щодо можливих ризиків. Так= 110; консультацo= 0;ї можуть вклю = 95;ати розгляд доц= 10;льності консерваціo= 1; сперми.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;

ДАЗАТИ= 053;ІБ АККОРД ХЕЛСКЕА має незначний вплив на здатність керувати автомобілеl= 4; та працюват = 80; з механізмамl= 0;. Пацієнтів необхідно попередити, що під час лікування дазатинібоl= 4; можуть виникнути такі побічн= 10; реакції, як запаморочеl= 5;ня або затуманеннn= 3; зору. Тому слід бути обережними під час керування транспортнl= 0;ми засобами та роботи з механізмамl= 0;.

Спосіб k= 9;астосуванн= 103; та дози

Те&#= 1088;апію повинен розпочати лікар, який має досвід діагностикl= 0; та лікуванн= 03; пацієнтів з лейкозом.=

До&#= 1079;ування

Дорос= ;лі пацієнти<= /u>

Ре&#= 1082;омендована початкова доза дазатинібу при ХМЛ у хронічній фазі — 100 мг дазатинібу 1 раз на добу.

Ре&#= 1082;омендована початкова доза дазатинібу = 91; фазі акселераціo= 1;, мієлоїдній або лімфоїд = 85;ій бластній фазі (прогре= 089;ивній фазі) при ХМЛ або Ph+ ГЛЛ становить 140 мг 1 раз на добу (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Діти (Ph+ ХМЛ у хронічній фазі та Ph+ ГЛЛ)=

До&#= 1079;ування для дітей та підлітків визначаєтьl= 9;я з урахуванняl= 4; маси тіла (див. таблицю 1= ). Дазатиніб застосовуєm= 0;ься перорально 1 раз на добу у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, або порошку для орально= 11; суспензії. Дозу слід перераховуk= 4;ати кожні 3 місяц&#= 1110; на підставі змін маси тіла або частіше, за необхідносm= 0;і. Застосуванl= 5;я таблеток не рекомендуєm= 0;ься дітям з масо= 102; тіла менше 10 кг — таким пацієнтам рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти порошок для оральної суспензії. Збільшення або зменшення дози слід здійснюватl= 0; на основі індивідуалn= 0;ної реакції пацієнта та переносносm= 0;і. Немає досвіду застосуванl= 5;я дазатинібу дітям віком до 1 року.

Та&#= 1073;летки, вкриті плівковою оболонкою, Д= 040;ЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА і да= 079;атиніб у формі поро= 096;ку для орально= 11; суспензії н = 77; є біоеквівалk= 7;нтними. Пацієнти, як= 110; можуть ковтати таблетки і бажають перейти від порошку для оральної суспензії н = 72; застосуванl= 5;я таблеток ДАЗАТИНІБ А = 50;КОРД ХЕЛСКЕА, або пацієнти, як= 110; не можуть ко= 074;тати таблетки і п= 086;требують переходу ві = 76; таблеток до застосуванl= 5;я оральної су = 89;пензії, можуть це зробити за умови дотри = 84;ання відповідниm= 3; рекомендацo= 0;й щодо дозування для обраної = 083;ікарської форми.

Ре&#= 1082;омендована початкова добова доза таблеток дазатинібу для дітей наведена у таблиці 1.

<= o:p>

Та= 073;лиця 1. Дозування таблеток дазатинібу = 76;ля дітей з Ph+ ХМЛ m= 1; хронічній фазі або Ph+ ГЛ&= #1051;

i= 2;аса тіла (кг)^a

h= 4;обова доза (мг)

Від 10 до менше ніж = 20 кг

40 мг

Від 20 до менше ніж 30 кk= 5;

60 мг

Від 30 до менше ніж 45 кk= 5;

70 мг

Від 45 кг

100 мг

^а Таблетки не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти пацієнтам з масою тіла менше 10 кг. Для цієї категорії пацієнтів рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти порошок для оральної суспензії.=

<= o:p>

Тривалість лікування<= /span>

У клінічних дослідженнn= 3;х лікування дазатинібоl= 4; дорослих із Ph+ ХМЛ-ХФ, у фазі акселераціo= 1;, мієлоїдній або лімфоїдній бластній фа = 79;і (прогресивн= 10;й фазі), Ph+ ГЛЛ та дітей

з Ph+ ХМЛ-ХФ тривало до моменту прогресуваl= 5;ня хвороби або виявлення н = 77;переносимо&#= 1089;ті у пацієнта. Вплив припинення лікування н = 72; довгострок&= #1086;ві наслідки захворюванl= 5;я після досягнення = 94;итогенетич&#= 1085;ої або молекулярнl= 6;ї відповіді (з= 086;крема повної цитогенетиm= 5;ної відповіді, основної молекулярнl= 6;ї відповіді т = 72; молекулярнl= 6;ї відповіді MR4.5) не досліджуваk= 4;ся.

У клінічних дослідженнn= 3;х лікування д= 10;тей із Ph+ ГЛЛ дазат= ;инібом проводилосn= 3; безперервнl= 6; шляхом додавання д = 86; послідовниm= 3; блоків основної хіміотерапo= 0;ї протягом щонайбільшk= 7; 2 років. Пацієнтам, яким буде проведена подальша трансплантk= 2;ція стовбуровиm= 3; клітин, даза= 090;иніб можна застосовувk= 2;ти протягом до = 76;аткового року після трансплантk= 2;ції.

Для досягнення рекомендовk= 2;ної дози ДАЗАТИ = 53;ІБ АККОРД ХЕЛСКЕА вип = 91;скається у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, п= 086; 70 мг. Рекомендуєm= 0;ься збільшуватl= 0; або зменшув = 72;ти дозу відповідно до реакції або перенос = 85;ості препарату пацієнтом.=

Поступове збільшення дози

У клінічних дослідженнn= 3;х у дорослих пацієнтів і = 79; ХМЛ та Ph+ ГЛЛ підвищення дози до 140 мг 1 р= 072;з на добу (при хронічній фазі ХМЛ) або 1= 80 мг 1 раз на добу (при прогресивнo= 0;й фазі ХМЛ або Ph+ ГЛЛ) дозволялосn= 3; пацієнтам, які не мали гематологіm= 5;ної або цитогенетиm= 5;ної відповіді при рекомендовk= 2;ній початковій дозі.

Рекомендац&= #1110;ї щодо подальшого збільшення дози для діт= 077;й з Ph+ ХМЛ-ХФ, які не досягают= 00; гематологіm= 5;ної, цитогенетиm= 5;ної та молекулярнl= 6;ї відповіді у визначений час згідно з чинними рекомендацo= 0;ями щодо лікува = 85;ня та які нормально переносять терапію, представлеl= 5;і в таблиці 2.

Таблиця 2. Збільшення дози для дітей з Ph+ ХМЛ-ХФ

h= 4;оза (максимальн&#= 1072; добова доза)<= /span>

i= 5;очаткова доза<= o:p>

i= 5;ідвищена доза<= o:p>

Таблетк&#= 1080;

40 мг

50 мг

60 мг

70 мг

70 мг

90 мг

100 мг

120 мг

Підвищення дози не рекомендуєm= 0;ься дітям з Ph+ ГЛЛ, оскільки у цих пацієнтів застосуванl= 5;я дазатинібу поєднуєтьсn= 3; з хіміотерапo= 0;єю.

Коригуванн&= #1103; дози у разі виникнення побічних реакцій=

Мієлосупре&= #1089;ія

У клінічних дослідженнn= 3;х мієлосупреl= 9;ію контролюваl= 3;и шляхом тимч = 72;сового припинення прийому препарату, зниження дози або пропуску прийомів ок = 88;емих доз. У разі по&= #1090;реби використовm= 1;вали переливаннn= 3; тромбоцитіk= 4; та еритроцитіk= 4;. Гемопоетичl= 5;ий фактор рост = 91; застосовувk= 2;ли пацієнтам з= 10; стійкою міє = 83;осупресією. Рекомендацo= 0;ї щодо коригу = 74;ання дози для дорослих на = 74;едені в таблиці 3, для дітей з Ph+ = ГЛЛ-ХФ — в таблиці 4.

Рекомендац&= #1110;ї щодо коригуваннn= 3; дози для діт= 077;й з Ph+ ГЛЛ при поєднанні препарату з хіміотерапo= 0;єю представлеl= 5;і окремим абзацом під = 090;аблицями.

Таблиця 3. Коригуваннn= 3; дози при нейтропеніo= 1; та тромбоци = 90;опенії у дорослих=

Дорl= 6;слі з ХМЛ у хронічній фазі (початкова д&= #1086;за від 100 мг 1 раз на добу)

АКН^=
1 < 0,5× 10⁹/л та/абl= 6; кількість тромбоциті= 074; < 50×10⁹/л

1. Припинити лікування, поки АКН¹ н= 077; досягне ≥1,0×109/л, а рівень тромбоциті= 074; ≥ 50×10⁹/л.

2. Відновити лікування початковою дозою.

3. Якщо рівень тромбоциті= 074; < 25×10⁹/л та/або АКН¹ знову зменшилася до < 0,5×10⁹/л протягом > 7 днів, діяти, як описано в = пункті 1, та продовжити лікування зменшеною дозою 80 мг 1 ра= 079; на добу для другого епізоду. Для третього епізоду зменшити дозу до 50 мг 1 раз на добу (для пацієнтів з уперше встановлен= 080;м діагнозом) або припинити лікування (у разі резист&#= 1077;нтності або неперен&#= 1086;симості попередньо= 075;о лікування, з&= #1086;крема іматинібом).<= /span>

Дорослі &= #1079; ХМЛ у фазі акселераці= 111;, бластній фазі та Ph+ ГЛЛ (початкова доза від 140 мг 1 раз на добу)=

АКН^=
1 < 0,5× 10⁹/л та/абl= 6;

кілn= 0;кість тромбоциті= 074; < 10×10⁹/л

1. Перевірити зв’язок цитопенії з лейкозом (пункція або біопсія кісткового мозку).

2. Якщо цитопенія не пов’язан&#= 1072; з лейкозом, припинити лікування, поки АКН¹ н= 077; досягне ≥ 1,0×= 10⁹/л, а рівень тромбоциті= 074; ≥ 20×10⁹/л, післ= 03; чого продовжити лікування початковою дозою.

3. Якщо цитопенія з&#= 8217;явилася знову, діяти, як описано в пункті 1, та продовжити лікування з меншої дози — 100 мг 1 раз на добу (другий епізод) та 80 м = 75; 1 раз на добу (третій епізод).

4. Якщо цитопенія пов’язана з лейкозом, розглянути поступове підвищення дози до 180 мг 1 раз на добу.=

¹АКН ̵= 2; абсолютна кількість нейтрофіліk= 4;.

Таблиця 4. Коригуваннn= 3; дози при нейтропеніo= 1; та тромбоци = 90;опенії у дітей з Ph+ ХМЛ-ХФ

1. Якщо цитопенія зберігаєть= 089;я більше 3 тижн= ів, з’ясувати, чи не пов’яз&= #1072;на цитопенія з лейкозом (пункція або біопсія кісткового мозку).

2. Якщо цитопенія не пов’язан&#= 1072; з лейкозом, припинити лікування, доки АКН¹ н= 077; досягне ≥ 1,0×109/л, а рівень тромбоциті= 074; ≥ 75×10⁹/л, післ= 03; чого продовжити лікування початковою дозою або зменшеною дозою.

3. Якщо цитопенія з&#= 8217;явилася знову, повторно провести пункцію або біопсію кісткового мозку та відновити лікування зменшеною дозою.

h= 4;оза (максимальн&#= 1072; добова доза)<= /span>

h= 2;ихідна початкова доза<= o:p>

i= 4;дно-рівневе зменшення дози<= o:p>

h= 4;во-рівневе зменшення дози<= o:p>

i= 8;аблетки

40 мг

20 мг

*

60 мг

40 мг

20 мг

70 мг

60 мг

50 мг

100 мг

80 мг

70 мг

¹АКН — абсолю= ;тна кількість нейтрофіліk= 4;.

* Таблетка з меншою дозо= 02; не випускаєтьl= 9;я.

Якщо при лікуванні педіатричнl= 0;х пацієнтів з Ph+ ХМЛ-ХФ нейтропеніn= 3; або тромбоцитоl= 7;енія ≥ 3 ступеня повторюєтьl= 9;я під час повної гема = 90;ологічної відповіді, застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу ДАЗА = 58;ИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА повинно бут = 80; тимчасово припинено, і згодом може бути відновлено = 91; зниженій дозі. Тимчасове зниження дози при цитопеніях проміжного ступеня слі = 76; здійснюватl= 0; у разі потре= 073;и.

Дітям із Ph+ ГЛЛ модифікаціn= 3; дози не рекомендуєm= 0;ься у випадках гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; від 1 до 4 ступеня. Якщ= 086; нейтропеніn= 3; та/або тромбоцитоl= 7;енія призводять до затримки наступного етапу лікування більш ніж на 14 днів, застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу ДАЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА слі = 76; перервати і відновити у = 090;ій же дозі, як тільки розпочнетьl= 9;я наступний етап лікува = 85;ня. Коли нейтропеніn= 3; та/або тромбоцитоl= 7;енія зберігаютьl= 9;я, а наступний етап лікування затримуєтьl= 9;я ще на 7 днів, то для оцінки клітинностo= 0; та відсотка бластів необхідно провести дослідженнn= 3; кісткового мозку. Якщо клітинністn= 0; кісткового мозку становить < 10 %, лікування дазатинібоl= 4; слід тимчасово п = 88;ипинити до досягнення AКН > 500/мкл (0,5×10⁹/&#= 1083;), після чого лікування може бути відновлено = 91; повному дозуванні. Я= 082;що клітинністn= 0; кісткового мозку стано = 74;ить > 10 %, можна розг= лянути поновлення лікування препаратом = 44;АЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА.

Негематоло&= #1075;ічні побічні реакції

У разі виникнення = 87;ід час застосуванl= 5;я дазатинібу = 87;омірної негематолоk= 5;ічної побічної ре = 72;кції 2 ступеня лікування необхідно призупинитl= 0; до моменту усунення побічної реакції або до повернення до початковогl= 6; стану. Якщо побічна реакція виникла вперше, ліку= 074;ання слід продовжуваm= 0;и такою самою дозою, але якщо побічн = 72; реакція повторюєтьl= 9;я, то дозу потрібно зменшити. У разі виникнення = 87;ід час застосуванl= 5;я дазатинібу = 90;яжкої негематолоk= 5;ічної побічної реакції 3 або 4 ступеня лікування необхідно припинити д = 86; зникнення п = 86;бічної реакції. Потім лікування можна відно = 74;ити відповідниl= 4; чином з меншим дозу = 74;анням залежно від початковогl= 6; ступеня тяж = 82;ості побічної реакції. Для пацієнтів і = 79; хронічною фазою ХМЛ, які отримували 100 мг 1 раз на добу, рекомендуєm= 0;ься зменшити дозу до 80 мг 1 раз на добу з наступним зменшенням = 79; 80 мг до 50 мг 1 раз на добу, якщо потрібно. Дл= 103; пацієнтів і = 79; прогресивнl= 6;ю фазою ХМЛ аб= 086; Ph+ ГЛЛ, які отримували 140 мг 1 раз на добу, рекомендуєm= 0;ься зменшити дозу до 100 мг 1 раз на добу з наступним зменшенням = 79;і 100 мг до 50 мг 1 раз на добу у разі необхідносm= 0;і. Для дітей із ХМЛ у хронічній фазі з негематолоk= 5;ічними побічними реакціями слід дотрим = 91;ватися рекомендацo= 0;й щодо зменшення д = 86;зи дазатинібу, як для гематологіm= 5;них побічних реакцій, нав= 077;дених вище. Для дітей із Ph+ ГЛЛ з негематол = 86;гічними побічними реакціями, у разі необхі = 76;ності, потрібно зменшити дозу на один рівень відповідно = 76;о вищенаведеl= 5;их рекомендацo= 0;й щодо зменше = 85;ня дози для гематологіm= 5;них побічних ре = 72;кцій.

Плевральни&= #1081; випіт

Коли діагностовk= 2;но плевральниl= 1; випіт, засто= 089;ування дазатинібу необхідно призупинитl= 0; до обстеження пацієнта, зникнення симптомів або повернення до початковогl= 6; стану. Якщо епізод не минає протягом приблизно о = 76;ного тижня, слід розглянути доцільністn= 0; призначенн&#= 1103; курсу діуретиків або/і кортикостеl= 8;оїдів (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»). Пі&#= 1089;ля завершення першого епізоду мож = 85;а розглянути поновлення застосуванl= 5;я дазатинібу = 91; тому самому дозуванні. У разі повторного епізоду слі = 76; розглянути можливість поновлення застосуванl= 5;я дазатинібу зі зниження = 84; дози на один рівень. Післ= 103; тяжкого епізоду (3 або = 4 ступеня) лікування можна поновити, зменшивши, я= 082;що потрібно, дозу залежн = 86; від початкової тяжкості по = 73;ічної реакції.

Зменшення дози у разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних інгібіторіk= 4; CYP3A4

Варто уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних інгібіторіk= 4; CYP3A4 та грейпфрутоk= 4;ого соку з лікар= 089;ьким засобом ДАЗ = 40;ТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Якщо можлив = 86;, слід обрати альтернатиk= 4;ний супутній препарат, який не пригнічує або мінімально пригнічує активність ферменту. У разі необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я дазатинібу одночасно і = 79; сильним інгібітороl= 4; CYP3A4 потрібно розглянути зменшення дози до:

• 40 мг на добу &= #8212; для пацієнтів, які приймають 140 мг щодня;

• 20 мг на добу &= #8212; для пацієнтів, які приймають 100 мг щодня;

• 20 мг на добу &= #8212; для пацієнтів, які приймають 70 мг щодня.

Для пацієнтів, які приймають дазатиніб у дозі 60 мг або 40 мг на добу, сл&= #1110;д розглянути тимчасове припинення застосуванl= 5;я дазатинібу до закінчення прийому інг= 10;бітора CYP3A4 або перехі = 76; на нижчу доз= 091; з використанl= 5;ям порошку для оральної суспензії. Починати застосовувk= 2;ти препарат повторно мо = 78;на через 1 тиждень (період виведення препарату з організму) після закінчення прийому інг= 10;бітора CYP3A4.

Зниження дози дазати = 85;ібу здійснюєтьl= 9;я для коригуваннn= 3; площі пі&#= 1076; кривою (AUC) до діапазону, щ= 086; спостерігаn= 8;ться без застосу = 74;ання інгібіторіk= 4; CYP3A4; водночас н= 077;має клінічних даних щодо ефективносm= 0;і таких кориг = 91;вань дози у пацієнтів, які отримую = 90;ь сильні інгібітори CYP3= A4. Якщо ДАЗАТИ = 53;ІБ АККОРД ХЕЛСКЕА погано переноситьl= 9;я пацієнтом після зменш = 77;ння дози, необхідно або скасува = 90;и застосуванl= 5;я сильного інгібітора CYP3= A4, або припини = 90;и застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу ДАЗА = 58;ИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА до закінчення прийому інг= 10;бітора. Після припинення прийому інгібітора перед збільшенняl= 4; дози лікарс= 00;кого засобу ДАЗА = 58;ИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА слі = 76; почекати пр = 80;близно 1 тиждень.

Особливі групи пацієнтів<= /span>

Пацієнти літнього віку

Клінічно значущих фармакокінk= 7;тичних відмінностk= 7;й, пов’язаних = 10;з віком, не спостерігаl= 3;ося. Немає особл = 80;вих рекомендацo= 0;й щодо дозування для пацієнтів літнього ві = 82;у.

Пацієнти з порушеннямl= 0; функції печінки

Пацієнти з порушеннямl= 0; функції печінки лег = 82;ого, помірного або тяжкого ступеня мож = 91;ть приймати рекомендовk= 2;ну початкову д = 86;зу. Проте таким пацієнтам слід застосовувk= 2;ти дазатиніб з обережністn= 2; (див. розділ «&= #1060;армакокіне= ;тика»).

Пацієнти з порушеннямl= 0; функції нирок

Клінічних досліджень застосуванl= 5;я дазатинібу = 91; пацієнтів з= 10; зниженою функцією ни = 88;ок не проводил = 80; (з дослідженнn= 3; за участю па= 094;ієнтів з уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хроніч= 085;ій фазі були виключені пацієнти із = 082;онцентраці&= #1108;ю креатиніну = 91; сироватці к = 88;ові, що більш ніж у 3 рази перевищуваl= 3;а верхню межу норми (ВМН), а з дослідженнn= 3; за участю пацієнтів і = 79; ХМЛ у хронічній фазі з резис= 090;ентністю або неперен = 86;симістю попередньоk= 5;о лікування іматинібом були виключені пацієнти із концентрацo= 0;єю креатиніну = 91; сироватці крові > 1,5×ВМi= 3;). У зв’язку з тим, що нирковий кліренс дазатинібу = 90;а його метаболітіk= 4; становить < 4 %, зниження загального кліренсу не очікується = 91; пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю.

Спосіб застосуванl= 5;я

Лікарський засіб ДАЗАТ = 48;НІБ АККОРД ХЕЛСКЕА зас = 90;осовується перорально. Таблетки, вк= 088;иті плівковою оболонкою, н= 077; можна подрібнюваm= 0;и, розрізати або розжовуватl= 0; — їх потрібн= 086; ковтати цілком, щоб зберегти ст = 72;більність дозування т = 72; мінімізуваm= 0;и ризик контакту зі шкірою. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, н= 077; можна розчиняти, оскільки ек = 89;позиція у пацієнтів, які приймають розчинену таблетку, нижча, ніж у тих, хто ковтає цілу таблетку.=

ДАЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА мож = 85;а приймати з ї= 078;ею або без неї, але завжди слід приймати постійно вр = 72;нці або ввечері (див. розділ «&= #1060;армакокіне= ;тика»). Лікарський засіб ДАЗАТ = 48;НІБ АККОРД ХЕЛСКЕА не слід приймати з грейпфрутоl= 4; або грейпфр = 91;товим соком (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Діти

Застосуван&= #1085;я лікарськогl= 6; засобу ДАЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛС = 50;ЕА, таблеток, вкрити&= #1093; плівковою оболонкою, не рекомендуєm= 0;ься дітям з масо= 102; тіла менше 10 кг (для цієї категорії пацієнтів рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти дазатиніб у формі порош = 82;у для орально= 11; суспензії). Немає досвіду лік = 91;вання дазатинібоl= 4; дітей віком до 1 року.

=

= Передозуваl= 5;ня

Досвід передозуваl= 5;ня дазатинібу = 74; клінічних дослідженнn= 3;х обмежуєтьсn= 3; поодинокимl= 0; випадками. Максимальнk= 7; передозуваl= 5;ня — після приймання д = 86;зи 280 мг на добу протягом одного тижн= 03; — було зафіксованl= 6; у двох пацієнтів; в обох випадках згодом спостерігаl= 3;ося значне зниження кількості тромбоцитіk= 4;. Оскільки дазатиніб а = 89;оціюється з мієлосупреl= 9;ією 3 або 4 ступеня (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»), пацієнтів, я= 082;і отримують д = 86;зу, що перевищу= 08; рекомендов&= #1072;ну, слід ретельно контролюваm= 0;и щодо розвит = 82;у мієлосупреl= 9;ії та надавати відповідну підтримуваl= 3;ьну терапію.

Поб&= #1110;чні l= 8;еакції

Коротк&#= 1080;й опис профіл= 02; безпеки<= o:p>

Дані, наведені нижче, відображаюm= 0;ь вплив дазат = 80;нібу в монотерапіo= 1; у всіх дозах, які пройшли випробуванl= 5;я у клінічних дослідженнn= 3;х (N =3D 2900), що включали 324 дорослих пацієнти з уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній ф = 72;зі, 2 388 дорослих пацієнтів і = 79; резистентнo= 0;стю або неперен = 86;симістю іматинібу з ХМЛ у хроніч= 085;ій або прогрес = 80;вній фазі або із Ph+ ГЛЛ та 188 дітей.

У 2 712 дорослих пацієнтів і = 79; ХМЛ у хронічній ф = 72;зі, з ХМЛ у прогресивнo= 0;й фазі або Ph+ ГЛ&= #1051; медіана тривалості лікування с = 90;ановила 19,2 місяця (діапазон ві= 076; 0 до 93,2 місяця). У рандомізовk= 2;ному клінічному дослідженнo= 0;, проведеномm= 1; у пацієнтів із уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній фазі, медіан= 072; тривалості лікування становила п = 88;иблизно 60 місяців. Медіана тривалості лікування 1 618 дорослих пацієнтів і = 79; ХМЛ у хронічній ф = 72;зі становила 29 місяців (діапазон ві= 076; 0 до 92,9 місяця). Медіана тривалості лікування 1 094 дорослих пацієнтів з ХМЛ у прогре= 089;ивній фазі або з Ph+ ГЛЛ становила 6,2 місяця (діапазон ві= 076; 0,1 до 99,6 місяця). М= ;едіана тривалості лікування серед 188 паціє= нтів у педіатричнl= 0;х клінічних дослідженнn= 3;х становила 26,3 місяця (діапазон ві= 076; 0 до 99,6 місяця). У підгрупі із 130 дітей із ХМЛ у хронічній фазі, які отримували дазатиніб, медіана тривалості лікування становила 42,3 місяця (діап= 072;зон від 0,1 до 99,6 місяця).

У більшості пацієнтів, які отримували = 83;ікування дазатинібоl= 4;, у певний момент під час лікування виникали побічні реакції. Серед загальної популяції з 2&n= bsp;712 дорослих пацієнтів, які отримували дазатиніб, у 520 (19 %) виникли побічні реакції, які призвели до = 087;рипинення лікування.=

Загаль&#= 1085;ий профіль безпеки дазатинібу для дітей з Ph+ ХМЛ-ХФ був подібним до профілю у дорослих пацієнтів, незалежно від лікарської форми, але бе&#= 1079; випадків перикардіаl= 3;ьного випоту, плев= 088;ального випоту, набряку легень або легеневої гіпертензіo= 1; у дітей. Зі 130 дітей із ХМЛ-&#= 1061;Ф, які отримували дазатиніб, у 2 = (1,5 %) пацієнтів виникли побічні реакції, які призвели до припинення лікування.=

Перелі&#= 1082; побічних реакцій<= o:p>

Нижче наведені побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які отримували дазатиніб я = 82; монотерапіn= 2; у клінічних дослідженнn= 3;х та у післяре= 108;страційний період, крім змін у результатаm= 3; лабораторнl= 0;х досліджень. Побічні реакції розподіленo= 0; за системам = 80; органів і частотою. Частота виз = 85;ачається за такими категоріямl= 0;: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 та < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 = 90;а < 1/100); рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними). У кожній груп= 10; за частотою побічні реакції представлеl= 5;і в порядку зменшення тяжкості.=

Таблиц&#= 1103; 5. Зведений пе&= #1088;елік побічних реакцій<= /p>

Інфекц= ії та інвазії

Дуже часто

інфекц= ії (зокрема бактеріаль= 085;і, вірусні, грибкові, неуточнені)

Часто

пневмо= нія (включаючи бактеріаль= 085;у, вірусну та грибкову), інфекція/за&#= 1087;алення верхніх дихальних шляхів, герпесвіру= 089;на інфекція (включаючи цитомегало= 074;ірусну інфекцію), інфекційни= 081; ентероколі= 090;, сепсис (включаючи нечасті випадки з летальними наслідками)

Частот= а невідома

реакти= вація гепатиту В

Поруше= ння з боку систе&= #1084;и крові та лімфатично= 111; системи

Дуже часто

мієлос= упресія (включаючи анемію, нейтропені= 102;, тромбоцито= 087;енію)

Часто

фебрил= ьна нейтропені= 103;

Нечаст= о

лімфад= енопатія, лімфопенія

Рідко

чиста червоноклі= 090;инна аплазія

Поруше= ння з боку імунної системи

Нечаст= о

гіперч= утливість (у тому числі вузлувата е&#= 1088;итема)

Рідко

анафіл= актичний шок

Поруше= ння з боку ендокринно= 111; системи

Нечаст= о

гіпоти= реоз

Рідко

гіперт= иреоз, тиреоїдит

Поруше= ння обміну речовин та харчування

Часто

поруше= ння апетиту^а, гіперурике= 084;ія

Нечаст= о

синдро= м лізису пухлини, дегідратац= 110;я, гіпоальбум= 110;немія, гіперхолес= 090;еринемія

Рідко

цукров= ий діабет

Поруше= ння психіки

Часто

депрес= ія, безсоння

Нечаст= о

тривож= ність, сплутаніст= 100; свідомості, вплив на емоційну нестабільн= 110;сть, зниження лі&#= 1073;ідо

Поруше= ння з боку нервової системи

Дуже часто

головн= ий біль

Часто

нейроп= атія (включаючи периферичн= 091; нейропатію), запамороче= 085;ня, дисгевзія, сонливість

Нечаст= о

кровов= илив у ЦНС^б, синкопе, тремор, амнезія, порушення рівноваги

Рідко

поруше= ння мозкового кровообігу, транзиторн= 072; ішемічна атака, судоми, неврит зорового нерва, параліч VII черепного нерва, деменція, атаксія

Поруше= ння з боку органів зору*

Часто

розлад= и зору (у тому числі порушення зору, нечітк&= #1110;сть зору та зниження гостроти зору), сухіст= ь очей

Нечаст= о

поруше= ння зору, кон’юн&= #1082;тивіт, світлобояз= 085;ь, підвищена сльозотеча

Поруше= ння з боку органів слуху та рівноваги

Часто

шум у вухах

Нечаст= о

втрата слуху, вертиго

Поруше= ння з боку серця<= o:p>

Часто

застій= на серцева недостатні= 089;ть / серцев&#= 1072; дисфункціяв, перикардіа= 083;ьний випіт, аритмія (включаючи тахікардію), пальпітаці= 103;

Нечаст= о

інфарк= т міокарда (зокрема з летальним наслідком), подовження інтервалу QT на ЕКГ, перик= ;ардит, шлуночкова аритмія (включаючи шлуночкову тахікардію), стенокарді= 103;, кардіомега= 083;ія, аномалія зубця Т на ЕКГ, підвищення рівня тропоніну

Рідко

легене= ве серце, міокардит, гострий коронарний синдром, зупинка серця, подовження інтервалу PR на ЕКГ, ішемічна хвороба серця, плевр&= #1086;перикардит= ;

Частот= а невідома

фібрил= яція передсердь&nb= sp;/ тріпотінн&#= 1103; передсердь

Поруше= ння з боку судинної системи

Дуже часто

кровот= еча^г

Часто

гіперт= ензія, припливи

Нечаст= о

гіпото= нія, тромбофлеб= 110;т, тромбоз

Рідко

тромбо= з глибоких вен, емболія, сітчасте лі&#= 1074;едо

Частот= а невідома

тромбо= тична мікроангіо= 087;атія (ТМА)

Поруше= ння з боку дихальної системи, грудної клітки та середостін= 085;я*

Дуже часто

плевра= льний випіт, задишка

Часто

набряк легень, легенева гіпертензі= 103;, легенева інфільтрац= 110;я, пневмоніт, кашель

Нечаст= о

легене= ва артеріальн= 072; гіпертензі= 103;, бронхоспаз= 084;, астма, хілоторакс

Рідко

легене= ва емболія, гострий респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром

Частот= а невідома

інтерс= тиціальне захворюван= 085;я легень

Поруше= ння з боку травної системи

Дуже часто

діарея, блювання, нудота, біль у животі

Часто

шлунко= во-кишкова кровотеча, коліт (зокре&= #1084;а нейтропені= 095;ний коліт), гастрит, запалення с&#= 1083;изової оболонки (включаючи мукозит/сто&#= 1084;атит), диспепсія, здуття живота, запори, ураж&= #1077;ння м’яких тканин ротової порожнини

Нечаст= о

панкре= атит (включаючи гострий панкреатит), виразка верхніх відділів шл&#= 1091;нково-кишко= ;вого тракту, езофагіт, асцит, анальна тріщина, дисфагія, гастроезоф= 072;геальна рефлюксна хвороба

Рідко

гастро= ентеропатіn= 3; з втратою білка, кишко&= #1074;а непрохідні= 089;ть, анальна фістула

Частот= а невідома

леталь= на шлунково-ки&#= 1096;кова кровотеча*

Поруше= ння з боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів

Нечаст= о

гепати= т, холецистит, холестаз

Поруше= ння з боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

шкірні висипи^д

Часто

алопец= ія, дерматит (у тому числі екзема), свер= біж, акне, сухість шкіри, кропив’янк= 072;, гіпергідро= 079;

Нечаст= о

нейтро= фільний дерматоз, фоточутлив= 110;сть, порушення пігментаці= 111;, панікуліт, виразки шкіри, бульозний епідермолі= 079;, пошкодженн= 103; нігтів, долонно-під&#= 1086;шовна еритродизе= 089;тезія, пошкодженн= 103; волосся

Рідко

лейкоц= итокластичl= 5;ий васкуліт, фіброз шкір&#= 1080;

Частот= а невідома

синдро= м Стівенса — Джонсона^е

Поруше= ння з боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини

Дуже часто

скелет= но-м’язовий біль^є

Часто

артрал= гія, міалгія, м’я&= #1079;ова слабкість, м&= #8217;язово-скелk= 7;тна ригідність, м’язовий спазм

Нечаст= о

рабдом= іоліз, остеонекро= 079;, запалення м&#= 8217;язів, тендиніт, артрит

Рідко

затрим= ка епіфізарно= 075;о зрощення^{ж,
затримка
росту^ж}

Поруше= ння з боку нирок і сечовиділь= 085;ої системи

Нечаст= о

поруше= ння функції нирок (включаючи ниркову недостатні= 089;ть), підвищена частота сечовипуск= 072;ння, протеїнурі= 103;

Частот= а невідома

нефрот= ичний синдром

Поруше= ння, пов’язані з вагітністю, післяполог= 086;вим та перинаталь= 085;им періодами

Рідко

аборт

Поруше= ння з боку репродукти= 074;ної системи і молочних залоз

Нечаст= о

гінеко= мастія, порушення менструаль= 085;ого циклу

Загаль= ні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня препарату

Дуже часто

перифе= ричні набряки^з, втома, підвищення температур= 080;, набряки обл&#= 1080;ччя^и

Часто

астені= я, біль, біль у грудях, генералізо= 074;аний набряк^і, озноб

Нечаст= о

нездуж= ання, інші поверхневі набряки^ї<= /o:p>

Рідко

поруше= ння ходи

Поруше= ння за результа&#= 1090;ами лабораторн= 080;х досліджень*

Часто

зменше= ння маси тіла, збільшення маси тіла

Нечаст= о

підвищ= ений рівень креатинфос= 092;окінази, підвищений рівень гамм&#= 1072;-глутамілтр= ;ансферази=

Травми, отруєння та процедурні ускладненн= 103;

Часто

контуз= ії

^а= Включає зниження апетиту, швидке відчуття насичення, підвищення апетиту.=

^б= Включає кровотечу у ЦНС, церебральнm= 1; гематому, крововилив = 91; мозок, екстрадураl= 3;ьну гематому, внутрішньоm= 5;ерепну кровотечу, геморагічнl= 0;й інсульт, суб= 072;рахноїдаль&= #1085;у кровотечу, субдуральнm= 1; гематому та субдуральнm= 1; кровотечу.=

^в= Включає підвищений = 88;івень натрійу= ретичного пептиду, шлуночкову дисфункцію, дисфункцію лівого шлуночка, дисфункцію правого шлу = 85;очка, серцеву недостатніl= 9;ть, гостру серц = 77;ву недостатніl= 9;ть, хронічну серцеву нед = 86;статність, застійну серцеву недостатніl= 9;ть, кардіоміопk= 2;тію, застійну кардіоміопk= 2;тію, діастолічнm= 1; дисфункцію, знижену фра = 82;цію викиду та шлуночкову недостатніl= 9;ть, лівошлуночl= 2;ову недостатніl= 9;ть, правошлуноm= 5;кову недостатніl= 9;ть та гіпокінезіn= 2; шлуночків.=

^г= Не включає шлунково-ки = 96;кові кровотечі т = 72; кровотечі у ЦНС — ці побічні реакції належать до = 087;орушень з боку травної системи та п= 086;рушень з боку нервової системи від = 87;овідно.

^д= Включає медикаментl= 6;зні висипи, еритему, мул= 100;тиформну еритему, еритроз, ексфоліатиk= 4;ний висип, генералізоk= 4;ану еритему, ген= 110;тальний висип, пітницю, мілії, міліарії, пу= 089;тульозний псоріаз, висипи, еритематозl= 5;ий висип, фолікулярнl= 0;й висип, генералізоk= 4;аний висип, макулярний висип, макулопапуl= 3;ьозний висип, папульозниl= 1; висип, свербіж, пус= 090;ульозний висип, везикулярнl= 0;й висип, лущен= 085;я шкіри, подразненнn= 3; шкіри, токсикодерl= 4;ію, везикулярнm= 1; кропив’янкm= 1; та васкулітниl= 1; висип.

^е= У післяреє&= #1089;траційний період були зафіксованo= 0; одиничні випадки синдрому Стівенса — Джонсона. Неможливо визначити, ч= 080; ця шкірно-сл= 080;зова побічна реакція бул = 72; безпосередl= 5;ьо пов’язана і = 79; дазатинібоl= 4;, чи з препаратамl= 0;, які застосо = 74;ували одночасно з ним.

^є= Скелетно-м&= #8217;язовий біль, зафіксованl= 0;й під час лікування або після його припинення.

^ж= Частота зафіксованk= 2; як «часто» в дослідженнn= 3;х пацієнтів дитячого віку.

^з= Гравітаці&#= 1081;ний набряк, локалізоваl= 5;ий набряк, периферичнl= 0;й набряк.

^и= Набряк кон&= #8217;юнктиви, набряк ока, припухлістn= 0; очей, набряк повік, набря= 082; обличчя, набряк губ, макулярний набряк, набряк порожнини рота, орбіта= 083;ьний набряк, періорбітаl= 3;ьний набряк, прип= 091;хлість обличчя.=

^і= Переванта&#= 1078;ення рідиною, затримка рідини, набр= 103;к шлунково-ки = 96;кового тракту, генералізоk= 4;аний набряк, периферичнl= 0;й набряк, набряк, набряк внаслідок с = 77;рцевих захворюванn= 0;, перинефричl= 5;ий випіт, після= 087;роцедурний набряк, вісцеральнl= 0;й набряк.

^ї= Набряк статевих органів, набряк у місці розрі = 79;у, генітальниl= 1; набряк, набряк статевого члена, припухлістn= 0; статевого члена, набря= 082; мошонки, припухлістn= 0; шкіри, набря= 082; яєчок, вульвовагіl= 5;альна припухлістn= 0;.

* Дет= ;ально див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».=

Опис окремих побічних реакцій<= o:p>

Мієлос&#= 1091;пресія

Лікува&#= 1085;ня дазатинібоl= 4; пов’язано з анемією, нейтропеніn= 8;ю та тромбоци = 90;опенією. Ці реакції раніше та частіше вин = 80;кають у пацієнтів із ХМЛ у прогресивнo= 0;й фазі та у пацієнтів і = 79; Ph+ ГЛЛ, ніж у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі (див. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»).

Кровот&#= 1077;ча

У пацієнтів, які отримув = 72;ли дазатиніб, с= 087;остерігали&= #1089;я побічні реакції, пов= 217;язані з геморагічнl= 0;ми ускладненнn= 3;ми — від появи петехій та носових кровотеч до шлунково-ки = 96;кових кровотеч та = 082;ровотеч у ЦНС 3 або 4 ступеня (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Затрим&#= 1082;а рідини

Різні побічні реакції, так= 110; як плевральниl= 1; випіт, асцит, набряк леге = 85;ь і перикардіаl= 3;ьний випіт (із поверхневиl= 4; набряком аб = 86; без нього), узагальненl= 6; класифікуюm= 0;ься як «затримк = 72; рідини». У дослідженнo= 0; за участю пацієнтів і = 79; уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній фазі, після щонайменше 60 місяців спостережеl= 5;ня, зареєстровk= 2;но такі побічн= 10; реакції, пов’язані і = 79; затримкою рідини, спричиненоn= 2; застосуванl= 5;ям дазатинібу: плевральниl= 1; випіт (28 %), поверхневиl= 1; набряк (14 %), легенева гіпертензіn= 3; (5 %), генералізоk= 4;аний набряк (4 %) і перикардіаl= 3;ьний випіт (4 %).

Застій&#= 1085;а серцева недостатніl= 9;ть / дисфун = 82;ція серця та набряк леге = 85;ь спостерігаl= 3;ися у < 2 % пацієнтів. Сукупна час = 90;ота виникнення плевральноk= 5;о випоту (всіх ступенів тяжкості), по&#= 1074;’язаного з прийомом дазатинібу, = 079;більшувала&= #1089;я з часом: 10 % — чk= 7;рез 12 місяців, 14 % —= ; через 24 місяці, 19 % — чере= ;з 36 місяців, 24 % — чере= ;з 48 місяців і 28 % — чере= ;з 60 місяців. Загалом 46 пацієнтів, які приймал = 80; дазатиніб, мали повторні випадки пле = 74;рального випоту: у 17 пацієнтів зафіксованl= 6; 2 окремі епіз = 86;ди, у 6 пацієнтів — 3 епізоди, у 18 = 212; 4–8 епізодів, а у 5 пацієнтів зафіксованl= 6; більше 8 епіз&#= 1086;дів плевральноk= 5;о випоту.

Медіан&#= 1072; часу до виникнення першого плевральноk= 5;о випоту першого або другого ступеня, спричиненоk= 5;о застосуванl= 5;ям дазатинібу, становила 114 тижнів (діапазон: від 4 до 299 тижнів). Менш ніж у 10 % пацієнтів і = 79; плевральниl= 4; випотом спостерігаl= 3;ися тяжкі випад = 82;и (3 або 4 ступеня), індуковані дазатинібоl= 4;.

Медіан&#= 1072; часу до появ= 080; першого плевральноk= 5;о випоту ≥ 3 ступеня, спричиненоk= 5;о застосуванl= 5;ям дазатинібу, становила 175 тижнів (діап= 072;зон: 114–274 тижні). Медіана тривалості плевральноk= 5;о випоту (усіх ступенів), спричиненоk= 5;о прийомом дазатинібу, становила 283 дні (~ 40 тижнів= ).

Плевра&#= 1083;ьний випіт зазвичай бу = 74; оборотним і = 079;никав після тимчасовогl= 6; призупиненl= 5;я прийому даз = 72;тинібу та застосуванl= 5;я діуретиків = 72;бо інших відповідниm= 3; підтримуваl= 3;ьних заходів (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» й « = 54;собливості застосуванl= 5;я»). Серед паціє = 85;тів, які приймал = 80; дазатиніб і мали плевра = 83;ьний випіт, спричинениl= 1; застосуванl= 5;ям препарату (n =3D 73), 45 пацієнт&= #1072;м (62 %) було тимчасово припинено застосуванl= 5;я препарату, тоді як для 30 пацієнтів (41 %) було зменшено дозу. Крім того, 34 (47 %) пацієнти от = 88;имували діуретики, 23 пацієнти — (32 %) кортикостеl= 8;оїди, а 20 пацієнтів (27 %) приймали і кортикостеl= 8;оїди, і діуретики. Дев’яти пацієнтам (12 %) було проведено терапевтичl= 5;ий торакоцентk= 7;з.

У 6 % паці= 08;нтів, які отримували дазатиніб, лікування б = 91;ло припинено ч = 77;рез виникнення плевральноk= 5;о випоту, інду= 082;ованого препаратом. Плевральниl= 1; випіт не вплинув на д= 086;сягнення терапевтичl= 5;ої відповіді. Серед пацієнтів і = 79; плевральниl= 4; випотом, які отримували дазатиніб, 96 % k= 6;осягли підтверджеl= 5;ої повної цитогенетиm= 5;ної відповіді, 82 %&= nbsp;— основної молекулярнl= 6;ї відповіді, а 50 % досягли молекулярнl= 6;ї відповіді MR 4.5, попри тимчасове припинення прийому пре = 87;арату або коригуваннn= 3; дози.

Щодо пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі і з ХМЛ у прогресивнo= 0;й фазі або Ph+ ГЛЛ див. також розді = 83; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

Повідо&#= 1084;лялося про випадки хілотораксm= 1; у пацієнтів із плевраль = 85;им випотом. У де&#= 1103;ких випадках хілоторакс зникав післ= 03; остаточногl= 6; чи тимчасовогl= 6; припинення застосуванl= 5;я дазатинібу або після зн= 080;ження дози дазатинібу, але в більшості випадків по = 90;рібне було додаткове лікування.=

Л&#= 1077;генева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;

Повідо&#= 1084;лялося про виникнення = 83;егеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; (ЛАГ), пов’язаної = 79; прийомом дазатинібу. = 059; таких випадках ЛА = 43; фіксували після початку терапії дазатинібоl= 4; і навіть після більш ніж року лікування. Пацієнти, у яких виникл = 72; ЛАГ під час лікування дазатинібоl= 4;, часто приймали інші препар = 72;ти одночасно або мали супутні пат = 86;логії на додаток д= 086; основного злоякісногl= 6; захворюванl= 5;я. Після припинення прийому дазатинібу = 91; пацієнтів з ЛАГ спостерігаl= 3;ося покращення гемодинаміm= 5;них та клінічни = 93; показників.

Подовж&#= 1077;ння інтервалу = QT

У III фазі дослідженнn= 3; за участю пацієнтів і = 79; уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній ф = 72;зі після мінімум 12 місяців контролю (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я») один пацієн = 90; (< 1 %) у групі прийому дазатинібу мав інтерва = 83; QTcF > 500 мс. Після мінімум 60 місяців кон = 90;ролю не було більше виявлено пацієнтів і = 79; інтервалом QTcF > 500 мс.

У 5 клінічних дослідженнn= 3;х ІІ фази за участю пацієнтів з резистентнo= 0;стю або неперен = 86;симістю попередньоo= 1; терапії іматинібом ЕКГ проводи = 83;ося перед початком і протягом всього ліку = 74;ання у заздалегідn= 0; визначені часові точк = 80;, з централізоk= 4;аним зчитуванняl= 4; результатіk= 4; у всіх 865 пацієнтів, які отримув = 72;ли дазатиніб у дозі 70 мг двічі на добу. Інтерв= 072;л QT був скоригованl= 0;й для серцевого ритму за фор= 084;улою Фредеріція. = 042; усіх часови = 93; точках післ= 03; введення дози на 8 ден= 100; середні зміни інтервалу QTcF щ= ;одо початковогl= 6; значення становили 4–6 мс з верхньо= 102; межею 95 % дові&= #1088;чого інтервалу < 7 мс. З 2 182 пацієнтів і = 79; резистентнo= 0;стю або неперен = 86;симістю попередньоk= 5;о лікування іматинібом, які отримув = 72;ли дазатиніб у клінічних дослідженнn= 3;х, у 15 пацієнтів (1 %) подовження інтервалу QTс було зафіксованl= 6; як побічна реакція. Два= 076;цять один (1 %) пацієнт мав QTcF > 500 мс (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Побічн&#= 1110; реакції з боку серця=

Пацієн&#= 1090;и з факторами ризику або захворюванl= 5;ями серця в анамнезі повинні перебувати під ретельним наглядом дл= 03; виявлення о = 79;нак і симптомів серцевої дисфункції, = 103;кі потребують своєчасної діагностикl= 0; та відповідноk= 5;о лікування (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Реакти&#= 1074;ація гепатиту В=

Була зафіксованk= 2; реактиваціn= 3; гепатиту В, п&#= 1086;в’язана з інгібітораl= 4;и тирозинкінk= 2;зи BCR‑ABL. У деяких випадках виникали гостра печі = 85;кова недостатніl= 9;ть або фульмінантl= 5;ий гепатит, які вимагали трансплантk= 2;ції печінки або призводили до летального наслідку (ди= 074;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

У дослідженнo= 0; III фази оптимізаціo= 1; дози у паціє= 085;тів із ХМЛ у хронічній фазі з резистентнo= 0;стю або неперен = 86;симістю попередньоo= 1; терапії іматинібом (медіана три= 074;алості лікування становила 30 місяців) час= 090;ота плевральноk= 5;о випоту та застійної серцевої недостатноl= 9;ті / серцев = 86;ї дисфункції була нижчою = 091; групі пацієнтів, які отримув = 72;ли дазатиніб у дозі 100 мг один раз на добу, порівняно з групою пацієнтів, які отримув = 72;ли дазатиніб у дозі 70 мг двічі на добу. Виявле= 085;о нижчу частоту виникнення мієлосупреl= 9;ії в групі, яка приймала 100 мг один раз на добу (див. нижче «Відх = 80;лення результатіk= 4; лабораторнl= 0;х досліджень&raqu= o;). Медіана тривалості лікування у = 075;рупі, яка отримувала дозу 100 мг один раз на добу, становила 37 місяців (діа= 087;азон: від 1 до 91 місяm= 4;я). Загальну ча = 89;тоту окремих побічних реакцій, що спостерігаl= 3;ись у групі, яка отримувала рекомендовk= 2;ну початкову дозу 100 мг один раз на добу, наведено в таблиці 6а.

Таблиц&#= 1103; 6a. Окремі побічні реакції, виявлені у дослідженнo= 0; ІІІ фази оптимізаціo= 1; дози (пацієнти з ХМЛ у хроніч= 085;ій фазі з непер= 077;носимістю або резистентнo= 0;стю до іматиніб = 91;)^а

Мінімум 2 роки спостереже= 085;ня

Мінімум 5 років спостереже= 085;ня

Мінімум 7 років спостереже= 085;ня

Усі випадки

3–4 ступеня

Усі випадки

3–4 ступеня

Усі випадки

3–4 ступеня

Переважний прояв

Відсоток (%) пацієнтів<= /o:p>

Діарея=

27

2

28

2

28

2

Затрим= ка рідини

34

4

42

6

48

7

  Пове&#= 1088;хневий набряк

18

0

21

0

22

0

  Плев&#= 1088;альний випіт

18

2

24

4

28

5

  Гене&#= 1088;алізований набряк

3

0

4

0

4

0

  Пери&#= 1082;ардіальний випіт

2

1

2

1

3

1

  Леге&#= 1085;ева гіпертензі= 103;

0

0

0

0

2

1

Кровот= еча

11

1

11

1

12

1

  Шлун&#= 1082;ово-кишкова= ;
  кровотечk= 2;

2

1

2

1

2

1

^аРезультати= ; дослідженl= 5;я оптимізаці= 111; дози у ІІІ фазі представле= 085;і в  популяцo= 0;ї, яку лікували рекомендов= 072;ною початковою дозою 100 мг 1 раз на добу (n =3D = 165).

У дослідженнo= 0; III фази оптимізаціo= 1; дози у паціє= 085;тів із ХМЛ у прогресивнo= 0;й фазі та Ph+ ГЛЛ медіана тривалості лікування становила 14 місяців для ХМЛ у фазі акселераціo= 1;, 3 місяці для м&= #1110;єлоїдно-блk= 2;стної ХМЛ, 4 місяці для лімфоїд = 85;о-бластної ХМЛ і 3 місяці для Ph+ ГЛЛ. Окремі побічні реакції, заф= 110;ксовані при прийомі рекомендовk= 2;ної початкової дози 140 мг один раз на добу, наведені в т= 072;блиці 6б. Також був досліджениl= 1; курс лікува = 85;ня дозою 70 мг двічі на добу. Курс лікування в дозі 140 мг один раз на добу продемонстl= 8;ував профіль ефективносm= 0;і, подібний до = 088;ежиму 70 мг двічі на добу, але мав більш прийн= 03;тний профіль безпеки.=

Таблиц&#= 1103; 6б. Окремі побічні реакції, зафіксованo= 0; у досліджен = 85;і ІІІ фази оптимізаціo= 1; дози: прогре= 089;ивна фаза ХМЛ та Ph+ ГЛЛ^а

140 мг один раз на добу,

n =3D 304

Усі випадки

3–4 ступеня

Переважний прояв

Відсоток (%) пацієнтів<= /o:p>

Діарея=

28

3

Затрим= ка рідини

33

7

  Пове&#= 1088;хневий набряк

15

< 1

  Плев&#= 1088;альний випіт

20

6

  Гене&#= 1088;алізований набряк

2

0

  Заст&#= 1110;йна серцева недостатні= 089;ть / серцев&#= 1072; дисфункціяб

1

0

  Пери&#= 1082;ардіальний випіт

2

1

  Набр&#= 1103;к легень

1

1

Кровот= еча

23

8

  Шлун&#= 1082;ово-кишкова кровотеча

8

6

^а= Результат&#= 1080; дослідженнn= 3; ІІІ фази оптимізаціo= 1; дози в  популяці= ї із застосув = 72;нням рекомендовk= 2;ної початкової = 76;ози 140 мг один раз на добу (n =3D 304), зафіксованo= 0; після дворічного контролю в рамках дослідженнn= 3;.

^б= Включає шлуночкову дисфункцію, серцеву нед = 86;статність, застійну серцеву недостатніl= 9;ть, кардіоміопk= 2;тію, застійну кардіоміопk= 2;тію, діастолічнm= 1; дисфункцію, знижену фра = 82;цію викиду та шлуночкову недостатніl= 9;ть.

Крім того, було проведено два дослідженнn= 3; у 161 педіатричнl= 6;го пацієнта із Ph+ ГЛЛ, які приймали дазатиніб у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю. В основному дослідженнo= 0; брали участ= 00; 106 пацієнтів дитячого віку, які отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю за схемою з безперервнl= 0;м прийомом. У допоміжномm= 1; дослідженнo= 0;, в якому брал= 080; участь 55 діте&= #1081;, 35 з них отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю з переривча = 89;тим режимом прийому (два тижні лікування, п= 086;тім один-два тижні без лікування), а 20 пацієнтів о = 90;римували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю за безперервнl= 0;м режимом прийому. Мед= 110;ана тривалості лікування 126 дітей з Ph+ ГЛЛ, які приймал = 80; дазатиніб з = 72; безперервнl= 6;ю схемою, становила 23,6 місяця (діапазон ві= 076; 1,4 до 33 місяців).

Із 126 пацієнтів дитячого віку з Ph+ ГЛЛ, які отримув = 72;ли лікування з = 72; безперервнl= 6;ю схемою, у 2 (1,6 %) пацієнтів виникли побічні реакції, що п&#= 1088;извели до припинення лікування. Побічні реакції зафіксованo= 0; у цих двох педіатричнl= 0;х дослідженнn= 3;х із частотою = 805; 10 % у пацієнтів= ;, які отримували препарат за безперервнl= 6;ю схемою, наведені в таблиці 7. Слід зазнач = 80;ти, що плевральниl= 1; випіт був виявлений у 7 (5,6 %) пацієнтів у цій групі, і тому не був включений д = 86; таблиці.=

Таблиц&#= 1103; 7. Побічні реакції, вия= 074;лені у ≥ 10 % дітей із Ph+ ГЛЛ, які отримували = 76;азатиніб у безперерв = 85;ому режимі прий = 86;му в поєднанні = 079; хіміотерапo= 0;єю (n =3D 126)^а

Відсоток (%) пацієнтів<= /o:p>

Побічна реакція

Усі випадки

3–4 ступеня

Фебрил= ьна нейтропені= 103;

27,0

26,2

Нудота=

20,6

5,6

Блювот= а

20,6

4,8

Біль у животі

14,3

3,2

Діарея=

12,7

4,8

Пірекс= ія (підвищена температур= 072;)

12,7

5,6

Головн= ий біль

11,1

4,8

Знижен= ня апетиту

10,3

4,8

Втома

10,3

0

^а<= /span>У межах основного дослідженнn= 3; серед 106 пацієнтів 24 = 87;ацієнти принаймні раз отримували дазатиніб у формі порош = 82;у для пероральноo= 1; суспензії, тоді як 8 з них приймали лише порошо = 82; для пероральноo= 1; суспензії.

Відхил&#= 1077;ння результатіk= 4; лабораторнl= 0;х досліджень

Гемато&#= 1083;огія<= o:p>

У дослідженнo= 0; III фази вперше діагностовk= 2;ного ХМЛ у хронічній фазі після принаймні 12 = 084;ісяців спостережеl= 5;ня у пацієнтів, які приймал = 80; дазатиніб, було виявлено такі відхил = 77;ння показників лабораторнl= 0;х досліджень 3 і 4 ступеня: нейтропеніn= 3; (21 %), тромбоцитоl= 7;енія (19 %) та анемія (10 %). Після мінімум 60 місяців кон = 90;ролю загальна частота поя = 74;и нейтропеніo= 1; становила 29 %, тромбоцитоl= 7;енії — 22 % і анемії — 13 %.

Після принаймні 12 місяців спостережеl= 5;ня за пацієнтами = 79; уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній фазі, що отри&#= 1084;ували дазатиніб, мієлосупреl= 9;ія 3 або 4 ступеня= у них зазвича = 81; регресувал&= #1072; після короткої перерви в терапії та/або після зниження дози препарату, тоді як повн= 077; припинення лікування б = 91;ло потрібне 1,6 % пацієнтів. Після мінімум 60 місяців спостережеl= 5;ня загальна частота остаточногl= 6; припинення лікування через мієлосупреl= 9;ію 3 або 4 ступеня= становила 2,3 %.

Цитопе&#= 1085;ії (тромбоцито = 87;енія, нейтропеніn= 3; та анемія) постійно виявлялися = 91; пацієнтів з ХМЛ з резистентнo= 0;стю або неперен = 86;симістю попередньоo= 1; терапії іматинібом. Однак виник = 85;ення цитопенії також чітко залежало ві = 76; стадії захворюванl= 5;я. Частота гематологіm= 5;них відхилень 3 або 4 ступеня представлеl= 5;а в таблиці 8.

Таблиц&#= 1103; 8. Гематологі&#= 1095;ні лабораторнo= 0; відхилення 3 та 4 ступеня з&= #1072; загальними критеріями токсичностo= 0; (ЗКТ) у клінічних дослідженнn= 3;х у пацієнтів = 079; резистентнo= 0;стю або неперен = 86;симістю попередньоo= 1; терапії іматинібом^=
a

Хронічна фаза

(n =3D 165)^б

Фаза акселераці= 111;

(n =3D 157)^c

Мієлоїдна бластна фаза

(n =3D 74)^в

Лімфоїдна бластна фаз&#= 1072; Ph+ ГЛЛ

(n =3D 168)^c

Відсоток (%) пацієнтів<= /o:p>

Гемато= логічні показники

  Нейт&#= 1088;опенія

36

58

77

76

  Тром&#= 1073;оцитопенія=

23

63

78

74

  Анем&#= 1110;я

13

47

74

44

^а= Результат&#= 1080; дослідженнn= 3; оптимізаціo= 1; дози ІІІ фази, зафіксованo= 0; після 2 років контролю в м= 077;жах дослідженнn= 3;.

^б<= /span>Результати дослідженнn= 3; CA180-034 з рекомендовk= 2;ною початковою дозою в 100 мг один раз на добу.

^в= Результат&#= 1080; дослідженнn= 3; CA180-035 із рекомендовk= 2;ною початковою дозою в 140 мг один раз на добу.

Ступ= ;ені ЗКТ:

нейт= ;ропенія — 3 ступінь: ≥ 0,5–< 1,0×10⁹/л; 4 с= ;тупінь: < 0,5×10⁹/л;

тром= ;боцитопені= 03; — 3 ступінь: ≥ 2= 5–< 50×10⁹/л; 4 ступінь: < 25×10<= sup>9/л;

анем= ;ія —3 ступінь: рі&= #1074;ень гемоглобінm= 1; ≥ 65–< 80 г/л; 4 ступінь: < 65 г/л.=

Загаль&#= 1085;а частота цитопенії 3 або 4 ступеня серед паціє = 85;тів, які отримували 100 мг один раз на добу, була подібною через 2 та 5 років, включаючи: н= 077;йтропенію (35 % порівняно з 36 %), тромбоцитоl= 7;енію (23 % порівняно з 24 %) та анемію (13 % порівняно = з 13 %).

Мієлос&#= 1091;пресія 3 або 4 ступеня, що розвиваласn= 3; у частини па= 094;ієнтів, зазвичай ре = 75;ресувала після короткочасl= 5;их перерв у прийомі пре = 87;арату та/або зменшення дозування. Л= 080;ше у 5 % пацієнтів лікування було припинено о = 89;таточно. Більшість пацієнтів продовжуваl= 3;и лікування без подальших ознак мієлосупреl= 9;ії.

Біохім&#= 1110;чні дослідженнn= 3;

У дослідженнo= 0; вперше діагностовk= 2;ного ХМЛ у хронічній фазі після принаймні 12 місяців спостережеl= 5;ня гіпофосфатk= 7;мія 3 або 4 ступеня спостерігаl= 3;ася у 4 % пацієнтів, які приймал = 80; дазатиніб, підвищення рівня трансамінаk= 9;, креатиніну та білірубіну 3 або 4 ступе= 085;я — у ≤ 1 % пацієнтів. Через мінімум 60 місяців спостережеl= 5;ня загальна частота гіпофосфатk= 7;мії 3 або 4 ступеня становила 7 %, підвищення рівня креатиніну 3 або 4 ступеня &= #8212; 1 %, підвищення рівня трансамінаk= 9;и 3 або 4 ступеня= — 1 %. Лікування дазатинібоl= 4; не припинял = 86;ся через ці зміни у біохімічниm= 3; лабораторнl= 0;х показниках.

2-річне с= ;постережен = 85;я

Підвищ&#= 1077;ння рівня трансамінаk= 9; або біліруб= 10;ну 3 чи 4 ступеня спостерігаl= 3;ося у 1 % пацієнтів з = 061;МЛ у хронічній фазі (при резистентнl= 6;сті або неперен = 86;симості попередньоo= 1; терапії іматинібом), і частота підвищувалk= 2;ся від 1 до 7 % у пацієнтів з ХМЛ у прогре= 089;ивній фазі та Ph+ ГЛЛ. Значення зазвичай поверталисn= 0; до норми після зниження дозування а = 73;о тимчасовогl= 6; припинення лікування. У дослідженнo= 0; III фази оптимізаціo= 1; дози підвищення рівня трансамінаk= 9; або білірубіну 3 або 4 ступеня спостерігаl= 3;ося у ≤ 1 % пацієнтів і = 79; ХМЛ у хронічній фазі з аналогічно низькою час = 90;отою в усіх чотирьох групах лікування. У дослідженнo= 0; III фази оптимізаціo= 1; дози при ХМЛ у прогресив = 85;ій фазі і Ph+ ГЛЛ підвищення рівня трансамінаk= 9; або білірубіну 3 або 4 ступеня спостерігаl= 3;ося в 1–5 % пацієнтів у всіх групах лікування.=

Прибли&#= 1079;но у 5 % пацієнтів, які отримували лікування дазатинібоl= 4; і мали нормальні початкові показники кальцію, в певний час протягом дослідженнn= 3; спостерігаl= 3;ася тимчасова гіпокальціn= 8;мія 3 або 4 ступеня. Загалом зниження рівня кальц= 10;ю не було пов’= 103;зане з клінічним = 80; симптомами. = 043;іпокальціє&= #1084;ія 3 або 4 ступеня часто вилік = 86;вувалася завдяки пероральноl= 4;у застосуванl= 5;ю препаратів кальцію. Гіпокальціn= 8;мія, гіпокаліємo= 0;я та гіпофосфатk= 7;мія 3 або 4 ступеня спостерігаl= 3;ися у пацієнтів на всіх фаза= 093; ХМЛ, але частіше у пацієнтів і = 79; мієлоїдним або лімфоїдним бластним кр = 80;зом ХМЛ та Ph+ ГЛЛ. П = 86;відомлялос&#= 1103; про підвищення рівня креат = 80;ніну 3 або 4 ступеня у < 1 % пацієнтів і = 79; ХМЛ у хронічній фазі, частот= 072; підвищувалk= 2;ся від 1 до 4 % у пацієнтів і = 79; ХМЛ у прогре= 089;ивній фазі.

Діти

Профіл&#= 1100; безпеки дазатинібу при монотер = 72;пії у педіатричнl= 0;х пацієнтів і = 79; Ph+ ХМЛ-ХФ був порівнянниl= 4; із профілем безпеки у до= 088;ослих. Профіль безпеки дазатинібу = 91; поєднанні з хіміотерапo= 0;єю у дітей із Ph+ ГЛЛ відпов&#= 1110;дав відомому профілю безпеки дазатинібу = 74; дорослих та очікуваним ефектам хіміотерапo= 0;ї, за винятком нижчої частоти плевральноk= 5;о випоту у пацієнтів д = 80;тячого віку порівняно з дорослими.=

У дослідженнn= 3;х лікування ХМЛ у педіатричнl= 0;х пацієнтів в= 10;дхилення лабораторнl= 0;х показників відповідалl= 0; відомому профілю цих показників = 91; дорослих.

Так сам&= #1086; у дослідженнn= 3;х лікування ГЛЛ у педіатричнl= 0;х пацієнтів в= 10;дхилення лабораторнl= 0;х показників = 74;ідповідали таким показ = 85;икам у дорослих (ц&#= 1077; стосується пацієнтів і = 79; гострим лейкозом, як= 110; приймали основний курс хіміотерапo= 0;ї).

Особли&#= 1074;і групи населення<= /i>

Хоча профіль безпеки дазатинібу = 91; пацієнтів літнього віку був подібним до профілю без = 87;еки в групах молодшої популяції, у пацієнтів віком від 65 років існує більша ймов= 10;рність побічних реакцій, про які повідом = 83;яли часто (таких як втома, плевральниl= 1; випіт, задишка, кашель, кровотеча в нижньому ві = 76;ділі шлунково-ки = 96;кового тракту та порушення апетиту), і більша ймовірністn= 0; появи рідше фіксованих побічних реакцій (таких як здуття живо = 90;а, запаморочеl= 5;ня, перикардіаl= 3;ьний випіт, засті= 081;на серцева недостатніl= 9;ть та втрата маси тіла). Тому пацієнти літнього віку повинн= 10; перебувати під ретельним контролем (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Повідо&#= 1084;лення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

По= 074;ідомлення про побічні реакції після надан = 85;я дозволу на застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це &#= 1076;ає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосуванl= 5;і цього лікар = 89;ького засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідо = 84;ляти про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: = https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатностo= 0;. 2 роки.

Умови k= 9;берігання. Лікарськ= ;ий засіб не потребує спеціальниm= 3; умов зберігання. = 047;берігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упаковк = 72;. По 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у пачці.

Категор= 10;я відпуску. = 047;а рецептом.

Виробни = 82;

Акк&= #1086;рд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера, Польща.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera, Poland.

Місцезн = 72;ходження виробника m= 0;а адрес&#= 1072; місця провадженнn= 3; його діяль&#= 1085;ості

Вул. Лутомєрска 50, 95-200 Паб'яніце, Польща.

Ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Poland.

Заявник

Аккорд Хелскеа C.Л.У., Іспанія.

Accord Healthcare S.L.U., Spain.

Звернення з питань неналежної якості ліка = 88;ського засобу, питань безпеки застосуванl= 5;я та неналежн = 86;го застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу або р= 077;кламації приймаютьсn= 3; цілодобово (24/= 7) за номером т= 077;лефону: +380993100335

або на елект= ;ронну пошту: PVUkraine@accord‑healthcare.com.=

Міс&= #1094;езнаходжен= ;ня заяв= 085;ика

Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселон = 72;, б/н, Едіфісі Ест 6 поверх, 08039 Барселона, Іспанія.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barselona, Spain.

i= 2;аса тіла (кг)^a	h= 4;обова доза (мг)
Від 10 до менше ніж = 20 кг	40 мг
Від 20 до менше ніж 30 кk= 5;	60 мг
Від 30 до менше ніж 45 кk= 5;	70 мг
Від 45 кг	100 мг

	h= 4;оза (максимальн&#= 1072; добова доза)<= /span>
i= 5;очаткова доза<= o:p>	i= 5;ідвищена доза<= o:p>
Таблетк&#= 1080;	40 мг	50 мг
60 мг	70 мг
70 мг	90 мг
100 мг	120 мг

1. Якщо цитопенія зберігаєть= 089;я більше 3 тижн= ів, з’ясувати, чи не пов’яз&= #1072;на цитопенія з лейкозом (пункція або біопсія кісткового мозку). 2. Якщо цитопенія не пов’язан&#= 1072; з лейкозом, припинити лікування, доки АКН¹ н= 077; досягне ≥ 1,0×109/л, а рівень тромбоциті= 074; ≥ 75×10⁹/л, післ= 03; чого продовжити лікування початковою дозою або зменшеною дозою. 3. Якщо цитопенія з&#= 8217;явилася знову, повторно провести пункцію або біопсію кісткового мозку та відновити лікування зменшеною дозою.	h= 4;оза (максимальн&#= 1072; добова доза)<= /span>
	h= 2;ихідна початкова доза<= o:p>	i= 4;дно-рівневе зменшення дози<= o:p>	h= 4;во-рівневе зменшення дози<= o:p>
i= 8;аблетки	40 мг	20 мг	*
60 мг	40 мг	20 мг
70 мг	60 мг	50 мг
100 мг	80 мг	70 мг

Інфекц= ії та інвазії
Дуже часто	інфекц= ії (зокрема бактеріаль= 085;і, вірусні, грибкові, неуточнені)
Часто	пневмо= нія (включаючи бактеріаль= 085;у, вірусну та грибкову), інфекція/за&#= 1087;алення верхніх дихальних шляхів, герпесвіру= 089;на інфекція (включаючи цитомегало= 074;ірусну інфекцію), інфекційни= 081; ентероколі= 090;, сепсис (включаючи нечасті випадки з летальними наслідками)
Частот= а невідома	реакти= вація гепатиту В
Поруше= ння з боку систе&= #1084;и крові та лімфатично= 111; системи
Дуже часто	мієлос= упресія (включаючи анемію, нейтропені= 102;, тромбоцито= 087;енію)
Часто	фебрил= ьна нейтропені= 103;
Нечаст= о	лімфад= енопатія, лімфопенія
Рідко	чиста червоноклі= 090;инна аплазія
Поруше= ння з боку імунної системи
Нечаст= о	гіперч= утливість (у тому числі вузлувата е&#= 1088;итема)
Рідко	анафіл= актичний шок
Поруше= ння з боку ендокринно= 111; системи
Нечаст= о	гіпоти= реоз
Рідко	гіперт= иреоз, тиреоїдит
Поруше= ння обміну речовин та харчування
Часто	поруше= ння апетиту^а, гіперурике= 084;ія
Нечаст= о	синдро= м лізису пухлини, дегідратац= 110;я, гіпоальбум= 110;немія, гіперхолес= 090;еринемія
Рідко	цукров= ий діабет
Поруше= ння психіки
Часто	депрес= ія, безсоння
Нечаст= о	тривож= ність, сплутаніст= 100; свідомості, вплив на емоційну нестабільн= 110;сть, зниження лі&#= 1073;ідо
Поруше= ння з боку нервової системи
Дуже часто	головн= ий біль
Часто	нейроп= атія (включаючи периферичн= 091; нейропатію), запамороче= 085;ня, дисгевзія, сонливість
Нечаст= о	кровов= илив у ЦНС*^б, синкопе, тремор, амнезія, порушення рівноваги
Рідко	поруше= ння мозкового кровообігу, транзиторн= 072; ішемічна атака, судоми, неврит зорового нерва, параліч VII черепного нерва, деменція, атаксія
Поруше= ння з боку органів зору
Часто	розлад= и зору (у тому числі порушення зору, нечітк&= #1110;сть зору та зниження гостроти зору), сухіст= ь очей
Нечаст= о	поруше= ння зору, кон’юн&= #1082;тивіт, світлобояз= 085;ь, підвищена сльозотеча
Поруше= ння з боку органів слуху та рівноваги
Часто	шум у вухах
Нечаст= о	втрата слуху, вертиго
Поруше= ння з боку серця<= o:p>
Часто	застій= на серцева недостатні= 089;ть / серцев&#= 1072; дисфункціяв, перикардіа= 083;ьний випіт, аритмія (включаючи тахікардію), пальпітаці= 103;
Нечаст= о	інфарк= т міокарда (зокрема з летальним наслідком), подовження інтервалу QT на ЕКГ, перик= ;ардит, шлуночкова аритмія (включаючи шлуночкову тахікардію), стенокарді= 103;, кардіомега= 083;ія, аномалія зубця Т на ЕКГ, підвищення рівня тропоніну
Рідко	легене= ве серце, міокардит, гострий коронарний синдром, зупинка серця, подовження інтервалу PR на ЕКГ, ішемічна хвороба серця, плевр&= #1086;перикардит= ;
Частот= а невідома	фібрил= яція передсердь&nb= sp;/ тріпотінн&#= 1103; передсердь
Поруше= ння з боку судинної системи
Дуже часто	кровот= еча*^г
Часто	гіперт= ензія, припливи
Нечаст= о	гіпото= нія, тромбофлеб= 110;т, тромбоз
Рідко	тромбо= з глибоких вен, емболія, сітчасте лі&#= 1074;едо
Частот= а невідома	тромбо= тична мікроангіо= 087;атія (ТМА)
Поруше= ння з боку дихальної системи, грудної клітки та середостін= 085;я
Дуже часто	плевра= льний випіт*, задишка
Часто	набряк легень, легенева гіпертензі= 103;, легенева інфільтрац= 110;я, пневмоніт, кашель
Нечаст= о	легене= ва артеріальн= 072; гіпертензі= 103;, бронхоспаз= 084;, астма, хілоторакс*
Рідко	легене= ва емболія, гострий респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром
Частот= а невідома	інтерс= тиціальне захворюван= 085;я легень
Поруше= ння з боку травної системи
Дуже часто	діарея, блювання, нудота, біль у животі
Часто	шлунко= во-кишкова кровотеча*, коліт (зокре&= #1084;а нейтропені= 095;ний коліт), гастрит, запалення с&#= 1083;изової оболонки (включаючи мукозит/сто&#= 1084;атит), диспепсія, здуття живота, запори, ураж&= #1077;ння м’яких тканин ротової порожнини
Нечаст= о	панкре= атит (включаючи гострий панкреатит), виразка верхніх відділів шл&#= 1091;нково-кишко= ;вого тракту, езофагіт, асцит*, анальна тріщина, дисфагія, гастроезоф= 072;геальна рефлюксна хвороба
Рідко	гастро= ентеропатіn= 3; з втратою білка, кишко&= #1074;а непрохідні= 089;ть, анальна фістула
Частот= а невідома	леталь= на шлунково-ки&#= 1096;кова кровотеча*
Поруше= ння з боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів
Нечаст= о	гепати= т, холецистит, холестаз
Поруше= ння з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	шкірні висипи^д
Часто	алопец= ія, дерматит (у тому числі екзема), свер= біж, акне, сухість шкіри, кропив’янк= 072;, гіпергідро= 079;
Нечаст= о	нейтро= фільний дерматоз, фоточутлив= 110;сть, порушення пігментаці= 111;, панікуліт, виразки шкіри, бульозний епідермолі= 079;, пошкодженн= 103; нігтів, долонно-під&#= 1086;шовна еритродизе= 089;тезія, пошкодженн= 103; волосся
Рідко	лейкоц= итокластичl= 5;ий васкуліт, фіброз шкір&#= 1080;
Частот= а невідома	синдро= м Стівенса — Джонсона^е
Поруше= ння з боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та сполучної тканини
Дуже часто	скелет= но-м’язовий біль^є
Часто	артрал= гія, міалгія, м’я&= #1079;ова слабкість, м&= #8217;язово-скелk= 7;тна ригідність, м’язовий спазм
Нечаст= о	рабдом= іоліз, остеонекро= 079;, запалення м&#= 8217;язів, тендиніт, артрит
Рідко	затрим= ка епіфізарно= 075;о зрощення^{ж, затримка росту^ж}
Поруше= ння з боку нирок і сечовиділь= 085;ої системи
Нечаст= о	поруше= ння функції нирок (включаючи ниркову недостатні= 089;ть), підвищена частота сечовипуск= 072;ння, протеїнурі= 103;
Частот= а невідома	нефрот= ичний синдром
Поруше= ння, пов’язані з вагітністю, післяполог= 086;вим та перинаталь= 085;им періодами
Рідко	аборт
Поруше= ння з боку репродукти= 074;ної системи і молочних залоз
Нечаст= о	гінеко= мастія, порушення менструаль= 085;ого циклу
Загаль= ні розлади та реакції у місці введе&#= 1085;ня препарату
Дуже часто	перифе= ричні набряки^з, втома, підвищення температур= 080;, набряки обл&#= 1080;ччя^и
Часто	астені= я, біль, біль у грудях, генералізо= 074;аний набряк*^і, озноб
Нечаст= о	нездуж= ання, інші поверхневі набряки^ї<= /o:p>
Рідко	поруше= ння ходи
Поруше= ння за результа&#= 1090;ами лабораторн= 080;х досліджень
Часто	зменше= ння маси тіла, збільшення маси тіла
Нечаст= о	підвищ= ений рівень креатинфос= 092;окінази, підвищений рівень гамм&#= 1072;-глутамілтр= ;ансферази=
Травми, отруєння та процедурні ускладненн= 103;
Часто	контуз= ії

	Мінімум 2 роки спостереже= 085;ня	Мінімум 5 років спостереже= 085;ня	Мінімум 7 років спостереже= 085;ня
	Усі випадки	3–4 ступеня	Усі випадки	3–4 ступеня	Усі випадки	3–4 ступеня
Переважний прояв	Відсоток (%) пацієнтів<= /o:p>
Діарея=	27	2	28	2	28	2
Затрим= ка рідини	34	4	42	6	48	7
Пове&#= 1088;хневий набряк	18	0	21	0	22	0
Плев&#= 1088;альний випіт	18	2	24	4	28	5
Гене&#= 1088;алізований набряк	3	0	4	0	4	0
Пери&#= 1082;ардіальний випіт	2	1	2	1	3	1
Леге&#= 1085;ева гіпертензі= 103;	0	0	0	0	2	1
Кровот= еча	11	1	11	1	12	1
Шлун&#= 1082;ово-кишкова= ; кровотечk= 2;	2	1	2	1	2	1
^аРезультати= ; дослідженl= 5;я оптимізаці= 111; дози у ІІІ фазі представле= 085;і в популяцo= 0;ї, яку лікували рекомендов= 072;ною початковою дозою 100 мг 1 раз на добу (n =3D = 165).

	140 мг один раз на добу, n =3D 304
	Усі випадки	3–4 ступеня
Переважний прояв	Відсоток (%) пацієнтів<= /o:p>
Діарея=	28	3
Затрим= ка рідини	33	7
Пове&#= 1088;хневий набряк	15	< 1
Плев&#= 1088;альний випіт	20	6
Гене&#= 1088;алізований набряк	2	0
Заст&#= 1110;йна серцева недостатні= 089;ть / серцев&#= 1072; дисфункціяб	1	0
Пери&#= 1082;ардіальний випіт	2	1
Набр&#= 1103;к легень	1	1
Кровот= еча	23	8
Шлун&#= 1082;ово-кишкова кровотеча	8	6

Відсоток (%) пацієнтів<= /o:p>
Побічна реакція	Усі випадки	3–4 ступеня
Фебрил= ьна нейтропені= 103;	27,0	26,2
Нудота=	20,6	5,6
Блювот= а	20,6	4,8
Біль у животі	14,3	3,2
Діарея=	12,7	4,8
Пірекс= ія (підвищена температур= 072;)	12,7	5,6
Головн= ий біль	11,1	4,8
Знижен= ня апетиту	10,3	4,8
Втома	10,3	0

	Хронічна фаза (n =3D 165)^б	Фаза акселераці= 111; (n =3D 157)^c	Мієлоїдна бластна фаза (n =3D 74)^в	Лімфоїдна бластна фаз&#= 1072; Ph+ ГЛЛ (n =3D 168)^c
Відсоток (%) пацієнтів<= /o:p>
Гемато= логічні показники
Нейт&#= 1088;опенія	36	58	77	76
Тром&#= 1073;оцитопенія=	23	63	78	74
Анем&#= 1110;я	13	47	74	44

С&= #1082;лад:

Фарма= кологічні властивос = 90;і

Кліні= ;чна ефективнісm= 0;ь та безпека=

Клінічн = 10; m= 3;арактерист= 080;ки

Взаємод = 10;я з іншими<= /span> лікар&#= 1089;ькими засобами та інші в&= #1080;ди взаєм&#= 1086;дій

Діючі речовини, як= 110; можуть знижувати концентрацo= 0;ю дазатинібу = 74; плазмі кров = 10;

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я

Спосіб k= 9;астосуванн= 103; та дози

Те&#= 1088;апію повинен розпочати лікар, який має досвід діагностикl= 0; та лікуванн = 03; пацієнтів з лейкозом.=

До&#= 1079;ування

Дорос= ;лі пацієнти<= /u>

Ре&#= 1082;омендована початкова доза дазатинібу при ХМЛ у хронічній фазі — 100 мг дазатинібу 1 раз на добу.

Діти (Ph+ ХМЛ у хронічній фазі та Ph+ ГЛЛ)=

Ре&#= 1082;омендована початкова добова доза таблеток дазатинібу для дітей наведена у таблиці 1.

=

= Передозуваl= 5;ня

Поб&= #1110;чні l= 8;еакції

Умови k= 9;берігання. Лікарськ= ;ий засіб не потребує спеціальниm= 3; умов зберігання. = 047;берігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упаковк = 72;. По 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у пачці.

Категор = 10;я відпуску. = 047;а рецептом.

Виробни = 82;

Місцезн = 72;ходження виробника m= 0;а адрес&#= 1072; місця провадженнn= 3; його діяль&#= 1085;ості

Заявник

Міс&= #1094;езнаходжен= ;ня заяв= 085;ика

Клінічн= 10; m= 3;арактерист= 080;ки

Взаємод= 10;я з іншими<= /span> лікар&#= 1089;ькими засобами та інші в&= #1080;ди взаєм&#= 1086;дій

Діючі речовини, як= 110; можуть знижувати концентрацo= 0;ю дазатинібу = 74; плазмі кров= 10;

Те&#= 1088;апію повинен розпочати лікар, який має досвід діагностикl= 0; та лікуванн= 03; пацієнтів з лейкозом.=

Категор= 10;я відпуску. = 047;а рецептом.