ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського засобу

ФЕБУСТАТ

Склад:

діюча
речовина: febuxostat;

1 таблетка,
вкрита
плівковою
оболонкою,
містить
фебуксостату
(у вигляді
гемігідрату)   80 мг
або 120 мг;

допоміжні
речовини: лактози
моногідрат, целюлоза
мікрокристалічна,
натрію кроскармелоза,
гідроксипропілцелюлоза,
кремнію
діоксид
колоїдний безводний,
магнію
стеарат;

оболонка таблетки: Opadry II Yellow
(частково
гідролізований
полівініловий
спирт, титану
діоксид (Е 171),
тальк,
макрогол 3350,
заліза
діоксид
жовтий (Е172).

Лікарська
форма. Таблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою.

Основні
фізико-хімічні
властивості: жовтого
кольору, продовгуваті,
двоопуклі
таблетки,
вкриті плівковою
оболонкою, з
позначкою
«80» або «120» з
одного боку.

Фармакотерапевтична
група.

Лікарські
засоби для
лікування
подагри. Лікарські
засоби, що
пригнічують
утворення
сечової
кислоти. Код
АТХ М04А А03.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм
дії

Сечова
кислота є
кінцевим
продуктом
метаболізму
пуринів у
людини і
утворюється
під час такої
реакції:
гіпоксантин
→ ксантин →
сечова
кислота.
Ксантиноксидаза
є каталізатором
обох етапів
цієї реакції.
Фебуксостат
є похідним
2-арилтіазолу,
терапевтична
дія якого
пов’язана зі
зменшенням
концентрації
сечової
кислоти в сироватці
крові шляхом
селективного
пригнічення
ксантиноксидази.
Фебуксостат
– це потужний
і
селективний
непуриновий
інгібітор
ксантиноксидази
(NP-SIXO), його Кі
(константа
пригнічення) in vitro
становить
менше 1
наномоля.
Було
показано, що
фебуксостат
значною
мірою
пригнічує
активність
як окисненої,
так і
відновленої
форми
ксантиноксидази.
У
терапевтичних
концентраціях
фебуксостат
не пригнічує інші
ферменти, що
беруть
участь у
метаболізмі
пуринів або
піримідинів,
таких як
гуаніндезаміназа,
гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза,
оротатфосфорибозилтрансфераза,
оротидин-монофосфатдекарбоксилаза
або
пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клінічна
ефективність
та безпека

Подагра

Ефективність
фебуксостату
була підтверджена
у фазі 3 трьох
основних
досліджень
(два основних
дослідження
APEX і FACT та
додаткове
дослідження
CONFIRMS, описані
нижче), які
включали 4101
пацієнта із
гіперурикемією
і подагрою. У
кожному з цих
основних
досліджень
фази 3
фебуксостат
більш
ефективно
знижував
сироваткову концентрацію
сечової
кислоти і
підтримував
її на
належному
рівні порівняно
з
алопуринолом.
Первинною
кінцевою
точкою
ефективності
в
дослідженнях
APEX і FACT була частка
пацієнтів, у
яких
протягом
останніх
трьох місяців
концентрація
сечової
кислоти у
сироватці крові
не перевищувала
6,0 мг/дл (357
мкмоль/л). У
додатковому
дослідженні
CONFIRMS фази 3,
результати
якого стали
доступні
після першої
реєстрації
препарату
фебуксостат, первинною
кінцевою
точкою
ефективності
була частка
пацієнтів, у
яких
концентрація
сечової
кислоти у
сироватці крові
не
перевищувала
6,0 мг/дл на
момент
останнього
візиту. У ці
дослідження
не включали
пацієнтів,
які
перенесли
трансплантацію
органів (див.
розділ
«Особливості
застосування»).

Дослідження
APEX.
Дослідження
ефективності
фебуксостату
з контролем
плацебо та
алопуринолу
фази 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy
Study of Febuxostat, APEX) було
рандомізованим,
подвійним
сліпим,
багатоцентровим
тривалістю 28
тижнів.
Всього було
рандомізовано
1072 пацієнти:
плацебо (n=134),
фебуксостат
80 мг 1 раз на
добу (n=267),
фебуксостат
120 мг 1 раз на
добу (n=269),
фебуксостат
240 мг 1 раз на
добу (n=134) або
алопуринол (300
мг 1 раз на
добу (n=258) для пацієнтів
з вихідною
сироватковою
концентрацією
креатиніну ≤1,5 мг/дл або 100 мг
1 раз на добу (n=10)
для
пацієнтів із
вихідною
сироватковою
концентрацією
креатиніну >1,5
мг/дл і ≤ 2,0 мг/дл). Для
оцінки
безпеки
фебуксостат
призначали в
дозі 240 мг (у 2 рази
вище
максимальної
рекомендованої
дози).

Дослідження
APEX показало
статистично
достовірну
перевагу
обох режимів
лікування фебуксостатом
80 мг 1 раз на
добу і
фебуксостатом
120 мг 1 раз на
добу
порівняно з
алопуринолом
у звичайній
дозі 300 мг (n=258)/100 мг
(n=10) у зменшенні
сироваткової
концентрації
сечової
кислоти
нижче 6 мг/дл (357
мкмоль/л) (див.
таблицю 1 і
рисунок 1).

Дослідження
FACT.
Дослідження
ефективності
фебуксостату
з
алопуринол-контролем
(The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фази
3 було
рандомізованим,
подвійним
сліпим, багатоцентровим
тривалістю 52
тижні. Всього
було
рандомізовано
760 пацієнтів:
фебуксостат
80 мг 1 раз на
добу (n=256),
фебуксостат
120 мг 1 раз на
добу (n=251) та алопуринол
300 мг 1 раз на
добу (n=253).

Дослідження
FACT показало
статистично
достовірну
перевагу
обох режимів
–
фебуксостат
80 мг 1 раз на
добу і
фебуксостат
120 мг 1 раз на добу
– порівняно з
алопуринолом
у звичайній дозі
300 мг у
зменшенні і
підтримці
сироваткової
концентрації
сечової кислоти
нижче 6 мг/дл (357
мкмоль/л).

У
таблиці 1
представлено
результати
оцінки
первинної
кінцевої
точки
ефективності.

Таблиця
1

Частка
пацієнтів із
концентрацією
сечової
кислоти в
сироватці крові
< 6,0 мг/дл

(357
мкмоль/л) під
час трьох
останніх
щомісячних
візитів

Дослідження

фебуксостат

80 мг 1
раз на добу

фебуксостат
120 мг 1 раз на
добу

алопуринол

300/100 мг 1
раз на добу 1

APEX

(28
тижнів)

48 % *

(n=262)

65 % *, # (n=269)

22 %

(n=268)

FACT

(52
тижні)

53 %*

(n=255)

62 %*

(n=250)

21 %

(n=251)

Об’єднані
результати

51 %*

(n=517)

63 %*, #

(n=519)

22 %

(n=519)

1 Результати
у пацієнтів,
які отримували
100 мг 1 раз на
добу (n=10:
пацієнти з
вихідною
сироватковою
концентрацією
креатиніну >1,5
мг/дл і ≤2,0
мг/дл) або 300 мг 1
раз на добу (n=509), у
процесі аналізу
були
об’єднані.

*p < 0,001
порівняно з
алопуринолом,
# p <0,001
порівняно з
дозою 80 мг.

При
застосуванні
фебуксостату
зменшення
сироваткової
концентрації
сечової кислоти
було швидким
та
утримувалось
довго. Зменшення
концентрації
сечової
кислоти в
сироватці крові
до <6,0 мг/дл (357
мкмоль/л)
відзначалося
вже на другому
тижні
дослідження
і
зберігалося
надалі
протягом
лікування.

Дослідження
CONFIRMS.
Дослідження
CONFIRMS було
рандомізованим,
контрольованим
дослідженням
фази 3
тривалістю 26 тижнів,
яке
проводилося
для оцінки
безпеки та
ефективності
фебуксостату
в дозах 40 мг і 80
мг порівняно
з
алопуринолом
у дозах 300 мг і 200
мг для
пацієнтів з
подагрою і
гіперурикемією.
Всього було
рандомізовано
2269 пацієнтів:
фебуксостат
40 мг 1 раз на
добу (n=757),
фебуксостат
80 мг 1 раз на
добу (n=756) та
алопуринол 300/200
мг 1 раз на
добу (n=756).
Щонайменше 65 %
пацієнтів
мали
порушення
функції
нирок від
легкого до
помірного
ступеня (із
кліренсом
креатиніну
30–  89
мл/хв).
Профілактика
нападів
подагри була обов’язковою
протягом 26
тижнів.

Частка
пацієнтів із
концентрацією
сечової
кислоти в
сироватці крові
<6,0 мг/дл                     (357
мкмоль/л) в
останній
візит
становила 45 %
для фебуксостату
40 мг, 67 % – для
фебуксостату
80 мг і 42 % – для
алопуринолу
300/200 мг
відповідно.

Первинна
кінцева
точка у
підгрупі
пацієнтів із
порушеннями
функції
нирок

У
дослідженні
APEX оцінювали
ефективність
препарату за
участю 40
пацієнтів із
порушеннями
функції
нирок (тобто
з вихідною
сироватковою
концентрацією
креатиніну    >1,5
мг/дл і ≤2,0 мг/дл). Таким
пацієнтам,
рандомізованим
у групу
алопуринолу,
дозу
препарату
зменшували
до 100 мг 1 раз на
добу.
Первинна
кінцева точка
ефективності
була
досягнута у
групах
фебуксостату
у 44 % пацієнтів
(80 мг 1 раз на
добу), 45 % (120 мг 1 раз
на добу) і 60 % (240 мг 1
раз на добу) порівняно
з 0 % у групах
алопуринолу
100 мг 1 раз на
добу і плацебо.

При
цьому
клінічно
значущих
відмінностей
у зниженні
сироваткової
концентрації
сечової
кислоти у
відсотках у
здорових добровольців
відзначено
не було
незалежно
від
функціонального
стану нирок (58 %
у групі з
нормальною
функцією
нирок і 55 % у
групі з
тяжкими
порушеннями
функції
нирок).

Проспективний
аналіз,
проведений
за участю
пацієнтів з
подагрою і
порушеннями
функції
нирок за
допомогою дослідження
CONFIRMS, показав, що
фебуксостат
був значно
ефективнішим:
рівень
сечової
кислоти в
сироватці крові
знижувався
до рівня <6,0
мг/дл порівняно
з таким при
застосуванні
алопуринолу
300 мг/200 мг у
пацієнтів з
подагрою і
порушеннями
функції
нирок від
легкого до
середнього
ступеня (65 %
випробовуваних).

Первинна
кінцева
точка у
підгрупі
пацієнтів зі
сироватковою
концентрацією
сечової кислоти
≥
10 мг/дл

Вихідна
сироваткова
концентрація
сечової
кислоти ≥10
мг/дл
відзначалася
приблизно у      40 %
пацієнтів
(комбіновані
дослідження
APEX і FACT). Серед цих пацієнтів
первинна
кінцева
точка ефективності
(сироваткова
концентрація
сечової
кислоти <
6,0 мг/дл в
останні 3
візити) була
досягнута у
підгрупах прийому
фебуксостату
у 41 % пацієнтів
(80 мг 1 раз на добу),
у 48 % пацієнтів (120
мг 1 раз на
добу) і у 66 %
пацієнтів (240
мг 1 раз на добу)
порівняно з  9 % у
групі
алопуринолу
300 мг/100 мг 1 раз на
добу і 0 % у групі
плацебо.

За
даними
дослідження
CONFIRMS, частка
пацієнтів, які
досягли
первинної
кінцевої точки
ефективності
(сироваткова
концентрація
сечової
кислоти <6,0
мг/дл в
останній
візит), у
групі
пацієнтів з вихідною
сироватковою
концентрацією
сечової
кислоти ≥10
мг/дл, які
отримували
фебуксостат
40 мг 1 раз на
добу,
становила
відповідно 27 %
(66/249),
фебуксостат
80 мг 1 раз на
добу – 49 % (125/254) та
алопуринол 300
мг/200 мг 1 раз на
добу – 31 % (72/230).

Клінічні
результати:
відсоток
пацієнтів, які
потребують
терапії
нападів
подагри

Дослідження
APEX. Протягом
8-тижневого
профілактичного
періоду пацієнти
з
терапевтичної
групи
фебуксостату
120 мг (36 %), які
потребували
терапії
нападів подагри,
порівнювалися
з пацієнтами,
які застосовували
фебуксостат
80 мг (28 %),
алопуринол       300
мг (23 %) та
плацебо (20 %).
Частота
нападів була
вищою після
профілактичного
періоду і з
часом
поступово знижувалася.
Від 46 % до 55 %
пацієнтів
проводилося лікування
нападів
подагри з 8
тижня і з 28
тижня. Напади
подагри, що
виникли
протягом
останніх      4-х
тижнів
випробувань
(24–28 тижні),
спостерігалися
у 15 % пацієнтів
(фебуксостат
80 мг, 120 мг), 14 %
пацієнтів
(алопуринол 300
мг) і 20 %
пацієнтів
(плацебо).

Дослідження
FACT. Протягом
8-тижневого
профілактичного
періоду
пацієнти з
терапевтичної
групи фебуксостату
120 мг (36 %), які
потребували
терапії нападів
подагри,
порівнювалися
з пацієнтами
обох терапевтичних
груп, де
застосовували
фебуксостат
80 мг (22 %) та
алопуринол 300
мг (21 %). Після
8-тижневого
профілактичного
періоду
частота
нападів
збільшилася
і з часом
поступово
знизилася (64 % і
70 % пацієнтів,
які отримували
лікування з
приводу
нападів подагри
з 8–52 тижня).
Напади
подагри
протягом останніх
4-х тижнів
випробувань
(49–52 тижні) спостерігалися
у 6–8 %
пацієнтів
(фебуксостат
80 мг, 120 мг), і у 11 %
пацієнтів
(алопуринол 300
мг).

Частка
пацієнтів,
які потребували
лікування
загострень
подагри
(дослідження
APEX і FACT), була
нижчою у
групах, де
середня
концентрація
сечової кислоти
в сироватці крові
після
лікування
зменшувалася
до <6,0 мг/дл, <5,0 мг/дл
або <4,0 мг/дл порівняно
з групами, у
яких
середній рівень
сечової
кислоти
становив ≥ 6,0
мг/дл в останні
32 тижні
лікування (з 20–24 тижня по 49–52
тиждень).

Під
час
дослідження
CONFIRMS частка
пацієнтів, які
потребували
лікування
нападів
подагри (1 день
кожні 6
місяців),
становила 31 % і 25
% у групах, які отримували
відповідно
фебуксостат
80 мг і алопуринол.
Відмінностей
у
співвідношенні
пацієнтів,
які
потребували
лікування нападів
подагри, між
групами, які
застосовували
фебуксостат
80 мг і 40 мг, не
відзначалося.

Довгострокові
розширені
відкриті
дослідження

Дослідження
EXCEL (C02-021).
Дослідження
EXCEL було
трирічним,
відкритим, мультицентровим,
рандомізованим,
розширеним,
алопуринол-контрольованим
дослідженням
безпеки фази
3, яке
проводилося
для оцінки
безпеки за
участю
пацієнтів,
які пройшли
основні дослідження
фази 3 (APEX або FACT).
Всього у
дослідження
було
включено 1086
пацієнтів: фебуксостат
80 мг 1 раз на
добу (n=649),
фебуксостат
120 мг 1 раз на
добу (n=292) та
алопуринол 300/100
мг 1 раз на добу
(n=145). Приблизно
для 69 %
пацієнтів
корекція терапії
для
досягнення
остаточного
стабільного
лікування не
була
потрібна.
Пацієнти, рівень
сироваткової
концентрації
сечової кислоти
у яких при
триразовому
послідовному
вимірюванні
становив >6,0
мг/дл, були
виключені з
дослідження.

Рівні
сироваткової
концентрації
сечової
кислоти з
плином часу
не змінилися
(наприклад, у 91 %
і 93 % пацієнтів,
які спочатку
застосовували
фебуксостат
у дозах відповідно
80 мг і 120 мг,
рівні
сироваткової
концентрації
сечової
кислоти
становили < 6,0
мг/дл на 36-му
місяці).

За
даними трирічного
спостереження
у менш ніж 4 %
пацієнтів,
які
потребували
лікування
нападів, зафіксовано
зменшення
частоти
нападів
подагри на 16–24
місяці і 30–36
місяці (тобто
більш ніж у 96 %
пацієнтів
необхідність
у лікуванні
нападів відсутня).

У 46 % і 38 % пацієнтів,
які
отримували
остаточне
стабільне
лікування
фебуксостатом
відповідно в
дозі 80 мг або 120
мг 1 раз на
добу,
спостерігалося
повне зникнення
первинного
пальпованого
тофусу від
початку до
останнього
візиту.

Дослідження
FOCUS (TMX-01-005) було п’ятирічним,
відкритим,
мультицентровим,
розширеним
дослідженням
безпеки фази
2, що проводилося
за участю
пацієнтів,
які
закінчили 4-тижневий
прийом
фебуксостату
з подвійним
сліпим
дозуванням у
випробуванні
TMX-00-004. Дослідження
включало 116
пацієнтів,
які отримували
спочатку
фебуксостат
80 мг 1 раз на добу.
Для 62 %
пацієнтів
для
підтримки
рівня сироваткової
концентрації
сечової
кислоти
менше 6,0 мг/дл
корекція
дози не була
потрібна, а 38 %
пацієнтів
потребували
корекції
дози для досягнення
остаточної
стабільної
концентрації.

Частка
пацієнтів із
рівнем
сироваткової
концентрації
сечової
кислоти
менше 6,0 мг/дл
(357 мкмоль/л) на
момент
останнього
візиту становила
більше 80 % (81–100 %)
для кожної з
груп за дозою
фебуксостату.

У
фазі 3
клінічних
досліджень у
пацієнтів,
які
отримували
фебуксостат,
спостерігалися
незначні
зміни печінкових
показників (5,0 %).
Частота
даних змін була
схожа з такою
при
застосуванні
алопуринолу
(4,2 %) (див. розділ
«Особливості
застосування»).
У
довгострокових
відкритих
розширених
дослідженнях
у пацієнтів,
які отримували
фебуксостат
(5,5 %) або
алопуринол (5,8 %)
протягом
тривалого
часу,
відзначалося
підвищення
рівня ТТГ (> 5,5
мкМО/мл) (див.
розділ
«Особливості
застосування»).

Синдром
лізису
пухлини (СЛП)

Ефективність
та безпеку
застосування
фебуксостату
для
профілактики
і лікування
при СЛП оцінювали
в
дослідженні
FLORENCE (FLO-01).
Фебуксостат
продемонстрував
найкращу і
більш швидку
дію щодо зниження
рівня уратів порівняно
з
алопуринолом.

FLORENCE
являло собою
рандомізоване
(1:1), подвійне
сліпе, опорне
дослідження
фази III,
проведене
для
порівняння
фебуксостату
в дозуванні 120
мг 1 раз на
добу та
алопуринолу
в дозуванні
200–600 мг на добу
(середня
добова доза
алопуринолу
[±
стандартне відхилення]:
349,7 ± 112,90 мг) в
умовах
контролю
концентрації
сечової
кислоти в
сироватці
крові.
Вибрані
пацієнти
повинні були
бути кандидатами
для
лікування
алопуринолом
або не мати
доступу до
расбурикази.
Первинні кінцеві
точки являли
собою площу
під кривою концентрації
сечової
кислоти в сироватці
(AUC sUA1-8) і зміну
рівня
креатиніну в
сироватці (sC), з
першого по
восьмий день
кожна.

До
дослідження
було
включено 346
пацієнтів із
гематологічними
злоякісними
новоутвореннями,
які
отримували
хіміотерапію
і мали
середній/високий
ступінь
ризику розвитку
СЛП. Середнє
значення AUC sUA1-8 (мг
× ч/дл) було
значно
нижчим при
прийомі фебуксостату
(514,0 ± 225,71 порівняно
з 708,0 ± 234,42;
середнє
найменших
квадратів
для різниці:
-196,794 [95 % довірчого
інтервалу
(ДІ): -238,600; -154,988]; p <  0,0001). Крім
того,
середній
сироватковий
рівень сечової
кислоти був
значно
нижчий при
застосуванні
фебуксостату,
починаючи з
перших 24
годин
лікування і в
будь-який
наступний момент
часу.
Статистично
значимих
відмінностей
за середнім
вмістом
сироваткового
креатиніну (%)
між
фебуксостатом
і
алопуринолом
не було

(-0,83 ± 26,98
порівняно з -4,92
± 16,70
відповідно;
середнє найменших
квадратів
для різниці: 4,0970
[95 % ДІ: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). З
урахуванням
вторинних
кінцевих точок,
статистично
значимих
відмінностей
за частотою
розвитку
лабораторно підтвердженого
СЛП не було (8,1 %
і 9,2 % для фебуксостату
й
алопуринолу
відповідно;
відносний
ризик: 0,875 [95 % ДІ: 0,4408;
1,7369]; p=0,8488) і клініки
синдрому
розпаду
пухлини не
було (1,7 % і 1,2 % для фебуксостату
й
алопуринолу
відповідно;
відносний
ризик: 0,994 [95 % ДІ: 0,9691;
1,0199]; p=1,0000). Частота
всіх ознак і
симптомів, що
виникли під
час
лікування, а
також
побічних реакцій,
становила 67,6 %
порівняно з 64,7 %
і 6,4 % порівняно
з 6,4 % для
фебуксостату
й
алопуринолу
відповідно. У
дослідженні
FLORENCE фебуксостат
продемонстрував
найкращу і швидшу
дію щодо
зниження
рівня
сечової
кислоти в сироватці
крові
порівняно з
алопуринолом.
Дані щодо
порівняння
фебуксостату
й
расбурикази дотепер
відсутні.
Ефективність
та безпека застосування
фебуксостату
не були
встановлені
для пацієнтів
із гострим
тяжким СЛП,
наприклад для
пацієнтів, у
яких інші
види терапії
для зниження
уратів не
діють.

Довгострокові
дослідження

Дослідження
CARES
проводилося
як
багатоцентрове,
рандомізоване,
подвійне
сліпе
випробування
не меншої
ефективності
з
порівнянням
фебуксостату
й
алопуринолу
щодо їх
впливу на серцево-судинні
захворювання
включно з інфарктом
міокарда,
госпіталізацією
з приводу
нестабільної
стенокардії,
процедури
заміни
коронарних
судин або
судин
головного
мозку, інсульту,
транзиторної
ішемічної
атаки з госпіталізацією,
захворювання
периферичних
судин або
цукрового
діабету з
ознаками мікросудинного
або
макросудинного
захворювання.
Для
досягнення
рівня
сечової кислоти
у сироватці крові
менше 6 мг/дл
дозу
фебуксостату
титрували зі
40 мг до 80 мг
(незалежно
від функції
нирок), а дозу
алопуринолу
титрували з
кроком по 100 мг із
300 до 600 мг у
пацієнтів з
нормальною
функцією нирок
та незначною
нирковою
недостатністю,
і з 200 до 400 мг – у
пацієнтів з
помірною
нирковою
недостатністю.

Первинною
кінцевою
точкою у
дослідженні
CARES був час
першого
виникнення
значних
небажаних
явищ з боку
серцево-судинної
системи, комбінованого
показника
нелетального
інфаркту
міокарда,
нелетального
інсульту,
смерті через
серцево-судинну
патологію та
нестабільної
стенокардії
з невідкладною
заміною
коронарних
судин.

Кінцеві
точки
(первинні та
вторинні)
були проаналізовані
у вибірці
пацієнтів,
яким було
призначено
лікування
(вибірка ІТТ),
включно з
усіма пацієнтами,
яких було
рандомізовано
і які отримали
принаймні
одну дозу
досліджуваного
лікарського засобу
у подвійному
сліпому
режимі.

Всього
56,6 % пацієнтів
достроково
припинили
досліджуване
лікування, а 45 %
пацієнтів не
виконали
усіх візитів
у рамках дослідження.

Загалом
спостереження
вели за 6190
пацієнтами
протягом 32
місяців
(медіана), а
медіана тривалості
експозиції
становила 728
днів для пацієнтів
у групі фебуксостату
(n=3098) та 719 днів у
групі
алопуринолу
(n=3092).

Первинна
кінцева
точка
значних
небажаних
явищ з боку
серцево-судинної
системи
з’являлася з
подібною
частотою у групах
лікування
фебуксостатом
та алопуринолом
(відповідно 10,8 %
vs. 10,4 % пацієнтів;
відносний
ризик [ВР] 1,03;
двобічний
повторюваний
95 % ДІ 0,87–1,23).

В
аналізі
окремих
компонентів
показника
значних
небажаних
явищ з боку
серцево-судинної
системи частота
летальних
випадків
через
серцево-судинні
патології
була вищою у
групі фебуксостату,
ніж у групі
алопуринолу
(4,3 % vs. 3,2 %
пацієнтів; ВР
1,34; 95 % ДІ 1,03–1,73). Частота
виникнення 13
інших
значних
небажаних явищ
з боку
серцево-судинної
системи була
подібною у
групі
фебуксостату
та групі алопуринолу,
тобто
нелетальний інфаркт
міокарда (3,6 % vs. 3,8 %
пацієнтів; ВР
0,93; 95 % ДІ 0,72–1,21),
нелетальний
інсульт (2,3 % vs. 2,3 %
пацієнтів; ВР
1,01; 9 5% ДІ 0,73-1,41) та
невідкладна
заміна судин
у зв’язку з
нестабільною
стенокардією
(1,6 % vs. 1,8 %
пацієнтів; ВР
0,86; 95 % ДІ 0,59-1,26).
Рівень
смертності з
усіх причин
був також
вищий у групі
фебуксостату,
ніж у групі
алопуринолу
(7,8 % vs. 6,4 %
пацієнтів; ВР
1,22; 95 % ДІ 1,01–1,47), що
пояснюється
головним
чином вищим
рівнем
смертності
через
серцево-судинні
патології у
цій групі.

Частота
прийняття
рішень про
госпіталізацію
з приводу
серцевої
недостатності,
госпіталізації
у зв’язку з
аритміями, що
не пов’язані
з ішемією,
явищ
венозної
тромбоемболії
та госпіталізації
з приводу
транзиторної
ішемічної
атаки була
співставною
у групі фебуксостату
та групі
алопуринолу.

Фармакокінетика.

У
здорових
добровольців
максимальна
концентрація
у плазмі крові
(Сmax) та площа
під кривою (AUC)
збільшувалися
пропорційно
дозі після
одноразового
та багаторазового
застосування
фебуксостату
у дозах від 10
мг до 120 мг. При
дозах від 120 мг
до 300 мг збільшення
AUC було
більшим, ніж
пропорційно дозі.
При
застосуванні
доз 10–240 мг
кожні 24 години
накопичення
фебуксостату
не відмічалося.
Передбачуваний
середній
термінальний
період
напіввиведення
(t1/2)
фебуксостату
становив
приблизно 5–8
годин. Був
проведений
популяційний
аналіз фармакокінетики/фармакодинаміки
за даними,
отриманими
за участю 211
пацієнтів із
гіперурикемією
і подагрою,
які застосовували
фебуксостат у
дозах 40–240 мг 1
раз на добу. В
цілому
отримані значення
фармакокінетичних
параметрів відповідають
таким у здорових
добровольців,
які є хорошою
моделлю для
оцінки
фармакокінетики/фармакодинаміки
препарату у
пацієнтів з
подагрою.

Всмоктування.
Фебуксостат
швидко (tmax
(час
досягнення
максимальної
концентрації)
1,0–1,5 години) і
добре
(принаймні 84 %)
всмоктується.
При
одноразовому
та багаторазовому
застосуванні
фебуксостату
перорально у
дозах 80 мг або 120
мг 1 раз на
добу Сmax
відповідно
становить 2,8–3,2
мкг/мл та 5,0–5,3
мкг/мл. Абсолютну
біодоступність
таблеток
фебуксостату
не
аналізували.
При
багаторазовому
застосуванні
у дозі 80 мг 1 раз
на добу або
при
одноразовому
застосуванні
у дозі 120 мг у
поєднанні з
жирною їжею Сmax
зменшувалася
на 49 % та 38 %, а AUC – на 18
% та 16 %
відповідно.
Однак це не
супроводжувалося
клінічно
значущими
змінами
ступеня
зменшення
рівня
сечової
кислоти у
сироватці
крові (при
багаторазовому
застосуванні
у дозі 80 мг).
Таким чином
ФЕБУСТАТ можна
застосовувати
незалежно
від вживання
їжі.

Розподіл.
Передбачуваний
об’єм
розподілу у
рівноважному
стані (Vss/F) для
фебуксостату
змінюється
від 29 до 75 л після
перорального
застосування
у дозі 10–300 мг.
Ступінь
зв’язування фебуксостату
з білками
плазми крові
(головним
чином з альбуміном)
становить 99,2 % і
не
змінюється
при підвищенні
дози з 80 мг до 120
мг. Для
активних метаболітів
фебуксостату
ступінь
зв’язування
з білками
плазми крові
коливається
від 82 до 91 %.

Метаболізм. Фебуксостат
активно
метаболізується
шляхом
кон’югації
за участю
уридиндифосфатглюкуронілтрансферази
(УДФ-глюкуронілтрансферази)
та окиснення
за участю
ферментів
системи
цитохрому Р 450
(CYP). Усього
ідентифіковано
4
фармакологічно
активних
гідроксильних
метаболіти
фебуксостату,
3 з них були
виявлені у
плазмі крові людини.
Дослідження in vitro на
мікросомах
печінки
людини
засвідчили, що
ці окиснені
метаболіти
утворюються
переважно
під дією CYP1А1, CYP1А2,
CYP2С8 або CYP2С9, тоді
як
фебуксостату
глюкуронід
утворюється
головним
чином під
дією УДФ-глюкуронілтрансферази
1А1, 1А8 та 1А9.

Виведення.
Фебуксостат
виводиться з
організму
через
печінку та
нирками.
Після
перорального
застосування
14С-фебуксостату
у дозі 80 мг
приблизно 49 %
виводилося
із сечею у
вигляді
незміненого
фебуксостату
(3 %),
ацилглюкуроніду
діючої
речовини (30 %),
відомих
окиснених
метаболітів
та їх
кон’югатів (13 %)
та інших
невідомих
метаболітів         (3
%). Крім
ниркової
екскреції,
приблизно 45 %
дози
виводилося з
калом у вигляді
незміненого
фебуксостату
(12 %), ацилглюкуроніду
діючої
речовини (1 %),
відомих окиснених
метаболітів
та їх
кон’югатів (25 %)
та інших
невідомих
метаболітів
(7 %).

Ниркова
недостатність

При
багаторазовому
застосуванні
фебуксостату
у дозі 80 мг не
було
відмічено
змін Сmax
фебуксостату
у пацієнтів з
легкою,
помірною або
тяжкою
нирковою
недостатністю
порівняно з
пацієнтами з
нормальною
функцією
нирок.
Середня
загальна AUC
фебуксостату
збільшувалася
приблизно у 1,8
раза: від 7,5 мкг
× година/мл у
пацієнтів з нормальною
функцією
нирок до 13,2 мкг
× година/мл у
пацієнтів з
тяжкою нирковою
недостатністю.
Cmax та AUC
активних
метаболітів
підвищувалися
у 2 і 4 рази
відповідно.
Проте
пацієнтам з
нирковою
недостатністю
легкого або
помірного
ступеня
корекція
дози
лікарського
засобу не
потрібна.

Печінкова
недостатність

При
багаторазовому
застосуванні
фебуксостату
в дозі 80 мг не
було
відмічено
суттєвих
змін Сmax та AUC
фебуксостату
та його
метаболітів
у пацієнтів з
легкою
(клас А за
шкалою
Чайлда–П’ю) та
помірною
(клас В за
шкалою
Чайлда–П’ю)
печінковою
недостатністю
порівняно з
пацієнтами з
нормальною
функцією
печінки. Дослідження
лікарського
засобу у
пацієнтів з тяжкою
печінковою
недостатністю
(клас С за
шкалою Чайлда–П’ю)
не
проводилося.

Вік

При
багаторазовому
пероральному
застосуванні
не було зафіксовано
суттєвих
змін AUC
фебуксостату
та його метаболітів
у пацієнтів
літнього
віку порівняно
з молодими
здоровими
добровольцями.

Стать

При
багаторазовому
пероральному
застосуванні
Сmax та AUC
фебуксостату
у жінок були
на 24 % та 12 % вищими
відповідно,
ніж у
чоловіків.
Однак Сmax та AUC,
скориговані
за масою
тіла, були
схожі для
обох груп,
тому зміна
дози
фебуксостату
залежно від
статі не
потрібна.

Клінічні
характеристики.

Показання.

ФЕБУСТАТ
80 мг та ФЕБУСТАТ
120 мг:

Лікування
хронічної
гіперурикемії
при захворюваннях,
що
супроводжуються
відкладанням
кристалів
уратів, у
тому числі
при наявності
тофусів
та/або
подагричного
артриту в
даний час чи
в анамнезі.

ФЕБУСТАТ
120 мг:

Лікування
та
профілактика
гіперурикемії
у дорослих
пацієнтів,
які
піддаються
хіміотерапії
з приводу
гематологічних
злоякісних
новоутворень
з помірним
або високим
ризиком
синдрому
лізису
пухлини (СЛП).

ФЕБУСТАТ
показаний
дорослим пацієнтам.

Протипоказання.

Гіперчутливість
до активної
речовини або
до будь-якої з
допоміжних
речовин
препарату.

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій.

Меркаптопурин/азатіоприн

Відповідно
до механізму
своєї дії
фебуксостат
пригнічує
ксантиноксидазу,
тому
супутнє  застосування
не
рекомендується.
Пригнічення
ксантиноксидази
може
призводити
до підвищення
концентрації
обох
препаратів у плазмі
крові, що
може
викликати
токсичну
реакцію.

Дослідження
взаємодії
фебуксостату
з препаратами,
що
метаболізуються
ксантиноксидазою,
за участю
людей не
проводилися.

Моделювання
та
імітаційний
аналіз даних,
отриманих у
доклінічному
дослідженні
на щурах,
вказують на
те, що у
випадку
супутнього
застосування
фебуксостату
дозу меркаптопурину/азатіоприну
слід
зменшити до 20 %
або менше від
раніше
призначеної
дози. Пацієнтів
слід
ретельно
контролювати,
а дозу
меркаптопурину/азатіоприну
потрібно
згодом
коригувати
на основі
оцінки терапевтичної
відповіді та
настання
можливих
токсичних
ефектів.

Дослідження
взаємодії
фебуксостату
під час
цитотоксичної
хіміотерапії
не
проводилися.
У процесі
опорного
дослідження
пацієнтам із
СЛП з декількома
режимами
хіміотерапії
призначався
фебуксостат
у дозі 120 мг,
включаючи моноклональні
антитіла.
Однак під час
цього дослідження
взаємодії
лікарський засіб–лікарський
засіб і
лікарський засіб–захворювання
не
досліджувалися.
Тому можливість
взаємодії з
будь-якими
цитотоксичними
препаратами,
що сумісно
призначаються,
виключати не
можна.

Розиглітазон/субстрати
CYP2C8

Фебуксостат
є слабким
інгібітором
CYP2C8 in vitro. У
процесі
дослідження
у здорових
добровольців
паралельне
застосування
120 мг
фебуксостату
1 раз на добу
та
одноразової
перорально
прийнятої
дози
розиглітазону
4 мг не
впливало на
фармакокінетику
розиглітазону
і його метаболіту
N-дезметилрозиглітазону,
що демонструє,
що
фебуксостат
не пригнічує
фермент CYP2C8 in vivo. Таким
чином,
одночасне
введення
фебуксостату
і
розиглітазону
або інших
субстратів CYP2C8
не вимагає
корекції
дози для цих
препаратів.

Теофілін

Проведено
дослідження
взаємодії
фебуксостату
за участю здорових
добровольців
для оцінки
впливу пригнічення
ксантиноксидази
на збільшення
рівня
теофіліну в
циркулюючій
крові, що спостерігалося
з іншими
інгібіторами
ксантиноксидази.
Результати
дослідження
показали, що
при одночасному
застосуванні
фебуксостату
у дозі 80 мг та
теофіліну у
дозі 400 мг не
було жодних
фармакокінетичних
взаємодій
або впливу на
безпеку
теофіліну.
Таким чином,
фебуксостат
у дозі 80 мг
можна
застосовувати
одночасно з
теофіліном
без
особливих
застережень.
Даних щодо застосування
дози
фебуксостату
120 мг немає.

Напроксен
та інші
інгібітори
глюкуронізації

Метаболізм
фебуксостату
залежить від
активності
ферменту
УДФ-глюкуронілтрансферази.
Лікарські
засоби, що
пригнічують
процес
глюкуронізації,
наприклад НПЗЗ
та
пробенецид,
теоретично
можуть впливати
на виведення
фебуксостату.
У здорових
добровольців
при
одночасному
застосуванні
фебуксостату
та
напроксену
по 250 мг 2 рази на
добу
спостерігалося
посилення
дії фебуксостату
(Cmax  становить
28 %, AUC  – 41 %, t1/2 – 26
%). У процесі клінічних
досліджень
застосування
напроксену
та інших
НПЗЗ/інгібіторів
циклооксигенази
2 (ЦОГ-2) не
супроводжувалося
клінічно
значущим збільшенням
побічних
реакцій.

Фебуксостат
можна
одночасно
застосовувати
з
напроксеном
без зміни їх
дози.

Індуктори
глюкуронізації

Потужні
індуктори
ферменту
УДФ-глюкуронілтрансферази
можуть
посилювати
метаболізм
та
зменшувати
ефективність
фебуксостату.
У пацієнтів,
які
застосовують
потужні
індуктори
глюкуронізації,
рекомендується
контролювати
рівень
сечової
кислоти у
плазмі крові через
1–2 тижні
одночасної
терапії. При
відміні
індуктора
глюкуронізації
можливе підвищення
рівня
фебуксостату
у плазмі
крові.

Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин

Фебуксостат
можна
одночасно
застосовувати
з колхіцином
або
індометацином
без зміни
дози препаратів.

Також
не потрібно
змінювати
дозу фебуксостату
при
одночасному
застосуванні
з гідрохлоротіазидом.

Одночасне
застосування
фебуксостату
з варфарином
не вимагає
зміни дози
останнього.
Застосування
здоровим добровольцям
фебуксостату
(80 мг або 120 мг 1
раз на добу) з
варфарином
не впливає на
фармакокінетику
останнього.
Одночасне
застосування
з фебуксостатом
також не
впливало на
міжнародне нормалізоване
відношення
(МНВ) та
активність
фактора VІІ.

Дезипрамін/субстрати
CYP2D6

За
даними,
отриманими in vitro,
фебуксостат
є слабким
інгібітором
CYP2D6. У процесі
досліджень
за участю
здорових
добровольців,
які
отримували 120
мг фебуксостату
1 раз на добу,
спостерігалося
збільшення AUC
дезипраміну
(субстрат CYP2D6)
на 22 %, що
свідчить про
слабку
пригнічувальну
дію
фебуксостату
на фермент  CYP2D6 in vivo.

Таким
чином, при
одночасному
застосуванні
фебуксостату
та
субстратів CYP2D6
немає необхідності
змінювати їх
дози.

Антацидні
засоби

При
одночасному
застосуванні
з антацидами,
що містять
магнію
гідроксид та
алюмінію
гідроксид,
відмічається
затримка
всмоктування
фебуксостату
(приблизно на
1 годину) та
зменшення Сmax
на 32 %, однак AUC
фебуксостату
суттєво не
змінюється,
тому
фебуксостат
можна
застосовувати
з антацидними
засобами.

Особливості
застосування.

Серцево-судинні
захворювання

Лікування
хронічної
гіперурикемії

Слід
уникати
застосування
фебуксостату
пацієнтам з
наявними
значними
серцево-судинними
захворюваннями
(наприклад,
інфаркт
міокарда,
інсульт або
нестабільна
стенокардія),
окрім
випадків,
коли
відсутні
інші можливості
лікування.

У
дослідженнях
APEX та FACT у
загальній
групі фебуксостату
порівняно з
групою
алопуринолу повідомлялося
про
збільшення
кількості порушень
з боку
серцево-судинної
системи (Anti-Platelet Trialists’
Collaboration (APTC))
(визначення
кінцевих
точок у групі
сумісного
аналізу
антитромбоцитарної
терапії (APTC), у т.
ч. з
летальним
наслідком у
зв’язку зі
серцево-судинним
захворюванням,
інфаркту
міокарда без
летального
наслідку,
інсульту без
летального
наслідку) (1,3
порівняно із
0,3 випадку на 100
пацієнто-років),
на відміну
від дослідження
CONFIRMS (див. розділ
«Фармакодинаміка»
для детального
опису
дослідження).
Частота порушень
з боку
серцево-судинної
системи (APTC), про
які
повідомлялося
у комбінованих
дослідженнях
фази 3
(дослідження
APEX, FACT та CONFIRMS),
становила 0,7
порівняно із
0,6 випадку на 100
пацієнто-років.
У рамках
довгострокових
широкомасштабних
досліджень
частота
серцево-судинних
порушень, про
які
повідомлялося,
становила 1,2 та
0,6 випадку на 100
пацієнто-років
для
фебуксостату
та алопуринолу
відповідно.
Відмінності
не були
статистично
достовірні,
причинно-наслідковий
зв’язок між
вказаними
порушеннями
та
застосуванням
фебуксостату
був відсутній.
Факторами
ідентифікованого
ризику у таких
пацієнтів
були
виявлені
захворювання,
що виникли в
результаті
атеросклерозу
та/або
інфаркту
міокарда, або
застійної
серцевої
недостатності
в анамнезі.

У
післяреєстраційному
дослідженні CARES частота
виникнення
значних
небажаних явищ
з боку
серцево-судинної
системи при
застосуванні
фебуксостату
була
аналогічною
алопуринолу
ВР 1,03; 95 % ДІ 0,89–1,21),
проте
спостерігалася
вища
смертність
від
серцево-судинних
захворювань
(4,3 % порівняно з
3,2 % пацієнтів;
ВР 1,34; 95 % ДІ 1,03–1,73).

Профілактика
і лікування
гіперурикемії
у пацієнтів
із ризиком
розвитку СЛП

Пацієнти,
які
піддаються
хіміотерапії
з приводу
гематологічних
злоякісних
новоутворень
з помірним
або високим
ризиком СЛП
та
застосовують
фебуксостат,
при
наявності
клінічних
показань
знаходяться
під наглядом
кардіолога.

Алергія/гіперчутливість
на лікарські
засоби

Були
рідкісні
повідомлення
про серйозні
алергічні
реакції/реакції
гіперчутливості,
у тому числі
загрозливого
для життя синдрому
Стівенса–Джонсона,
токсичного
епідермального
некролізу та
гострих
анафілактичних
реакцій/шоку.
У більшості
випадків
такі реакції
спостерігалися
протягом
першого
місяця застосування
фебуксостату.
У кількох
пацієнтів
спостерігалися
порушення функції
нирок та/або
гіперчутливість
до
алопуринолу
в анамнезі.
Тяжкі
реакції гіперчутливості,
у тому числі
реакції, що
супроводжуються
еозинофілією
і системними
симптомами
(DRESS-синдром), у
деяких
випадках
були пов’язані
з гарячкою,
гематологічною,
нирковою або
печінковою недостатністю.

Пацієнти
повинні бути
проінформовані
про ознаки та
симптоми
гіперчутливості/алергії,
а також за
ними слід
спостерігати
щодо розвитку
таких
реакцій. При
появі
серйозних алергічних
реакцій/реакцій
гіперчутливості,
в тому числі синдрому
Стівенса–Джонсона,
застосування
фебуксостату
треба
негайно
припинити,
оскільки
раннє
припинення
застосування
покращує
прогноз. Якщо
у пацієнта
розвинулася
алергічна
реакція/реакція
гіперчутливості,
у тому числі
синдром
Стівенса–Джонсона,
та гострі
анафілактичні
реакції/шок,
то повторне
призначення
фебуксостату
протипоказано.

Загострення
(напад)
подагри

Лікування
фебуксостатом
слід
розпочинати
тільки у
період після
загострення
хвороби.
Фебуксостат
може
спровокувати
напад подагри
на початку
лікування за
рахунок зміни
рівня
сечової
кислоти у
сироватці крові
через вихід
уратів із
депо. На
початку
лікування
фебуксостатом
рекомендується
призначити
нестероїдні
протизапальні
засоби (НПЗЗ)
або колхіцин
на термін не
менше 6
місяців для
профілактики
нападів
подагри.

При
розвитку
нападу
подагри на
тлі застосування
фебуксостату
лікування
продовжують.
Одночасно
проводять
відповідну
індивідуальну
терапію
загострення
подагри. При
тривалому
застосуванні
фебуксостату
частота та
тяжкість
нападів подагри
зменшуються.

Відкладення
ксантинів

У
пацієнтів з
прискореним
утворенням
уратів
(наприклад, на
тлі
злоякісних
новоутворень
та їх лікування
або при
синдромі
Леша-Ніхана)
можливе
суттєве
збільшення
абсолютної
концентрації
ксантинів у
сечі, що у
рідкісних
випадках
супроводжується
їх
відкладенням
у сечовивідних
шляхах. Цього
не
спостерігалося
в опорному
клінічному
дослідженні
фебуксостату
при СЛП.
Через
обмеженість
досвіду
застосування
фебуксостат
не показаний
пацієнтам
при синдромі
Леша–Ніхана.

Меркаптопурин/азатіоприн

Не
рекомендується
застосовувати
фебуксостат
пацієнтам,
які супутньо
лікуються
меркаптопурином/азатіоприном,
оскільки
інгібування
ксантиноксидази
фебуксостатом
може
викликати
підвищення
концентрації
меркаптопурину/азатіоприну
у плазмі
крові, що
може
призвести до
тяжкої
токсичності.
Дослідження
взаємодії у
людей не
проводилися.

Якщо поєднання
препаратів
неможливо
уникнути, рекомендується
зменшити
дозу
меркаптопурину/азатіоприну.
З огляду на
моделювання
та
імітаційний
аналіз даних,
отриманих у
доклінічному
дослідженні
на щурах зі
супутнім
застосуванням
фебуксостату,
дозу
меркаптопурину/азатіоприну
слід
зменшити до 20 %
або менше від
раніше
призначеної
дози задля
уникнення
можливих
гематологічних
ефектів.
Пацієнтів
слід
ретельно
контролювати,
а дозу
меркаптопурину/азатіоприну
потрібно
згодом
коригувати
на основі
оцінки терапевтичної
відповіді та
настання
можливих
токсичних
ефектів.

Пацієнти,
які перенесли
трансплантацію
органів

Досвіду
застосування
фебуксостату
цій категорії
пацієнтів
немає, тому
застосування
препарату не
показано.

Теофілін

Одноразове
одночасне
застосування
фебуксостату
у дозі 80 мг та
теофіліну у
дозі 400 мг не
показало
жодних
фармакокінетичних
взаємодій.
Фебуксостат
у дозі 80 мг
можна
застосовувати
одночасно з
теофіліном
без ризику
підвищення
концентрації
теофіліну у
плазмі крові.
Даних щодо
дози
фебуксостату
120 мг немає.

Захворювання
печінки

У процесі
комбінованої
фази 3
клінічних
досліджень у
5,0 % пацієнтів,
які
отримували
фебуксостат, спостерігалися
незначні
зміни
печінкових
показників,
тому
рекомендується
перевіряти
функціональні
печінкові
показники до
призначення
фебуксостату
та під час
лікування
при
наявності показань.

Захворювання
щитовидної
залози

У 5,5 %
пацієнтів,
які
отримували
фебуксостат протягом
тривалого
часу,
спостерігалося
підвищення
показника
ТТГ (> 5,5 мкМО/мл)
під час
довгострокових
відкритих
розширених досліджень.
Тому
лікарський
засіб слід з
обережністю
застосовувати
пацієнтам із
порушеннями
функції
щитовидної
залози.

Лактоза

Лікарський
засіб
містить
лактозу.
Пацієнтам із
рідкісними
спадковими
захворюваннями,
пов’язаними
з
непереносимістю
галактози, повною
лактазною
недостатністю
або
порушенням
всмоктування
глюкози/галактози
препарат не
показаний.

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю.

Вагітність

Обмежений
досвід
застосування
фебуксостату
під час
вагітності
свідчить про
відсутність
несприятливого
впливу на
перебіг
вагітності
та здоров’я
плода/новонародженого.
У процесі
досліджень
на тваринах
не було
помічено його
прямого або
непрямого
побічного
впливу на
перебіг
вагітності,
розвиток
ембріона/плода
та перебіг
пологів.
Потенційний
ризик для людини
невідомий.
Фебуксостат
не слід застосовувати
під час
вагітності.

Період годування
груддю

Невідомо,
чи проникає
фебуксостат
у грудне
молоко
людини.
Дослідження
на тваринах показали,
що
фебуксостат
проникає у
грудне молоко
та виявляє
негативний
вплив на
розвиток
новонароджених,
яких годують
цим молоком.
Ризик
потрапляння
препарату в грудне
молоко не
може бути
виключений.
Фебуксостат
не слід
застосовувати
у період годування
груддю.

Фертильність

Дослідження
фертильності
на тваринах
при
застосуванні
препарату у
дозі 48
мг/кг/добу не
виявили
залежності
побічних
реакцій від
дози. Дія
фебуксостату
на
репродуктивну
функцію
людини
невідома.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами.

Були
повідомлення
про розвиток
сонливості,
запаморочення,
парестезій та
порушення
чіткості
зору на тлі
застосування
фебуксостату.
Тому
пацієнтам,
які застосовують
ФЕБУСТАТ,
рекомендується
бути
обережним
при
керуванні
автотранспортними
засобами та
роботі з
іншими
механізмами
до того часу,
поки вони не
будуть
впевнені у
відсутності
вищезазначених
побічних
реакцій.

Спосіб
застосування
та дози.

Дозування

Подагра

Рекомендована
доза
ФЕБУСТАТУ
становить 80 мг
1 раз на добу,
приймати
перорально,
незалежно
від вживання
їжі. Якщо
концентрація
сечової
кислоти в
сироватці
крові
перевищує 6
мг/дл (357
мкмоль/л)
після 2–4
тижнів
лікування,
слід розглянути
підвищення
дози
ФЕБУСТАТУ до
120 мг 1 раз на
добу. Ефект
лікарського
засобу
виявляється
досить
швидко, що
робить можливим
повторне
визначення
концентрації
сечової
кислоти
через 2 тижні.
Метою
лікування є
зменшення
концентрації
сечової
кислоти у
сироватці крові
та підтримка
її на рівні
менше 6 мг/дл (357
мкмоль/л).

Рекомендована
тривалість застосування
препарату
для профілактики
нападів
подагри – не
менше 6
місяців.

Синдром
лізису
пухлини (СЛП)

Рекомендована
доза
ФЕБУСТАТУ
становить 120 мг
1 раз на добу,
приймати
перорально,
незалежно
від вживання
їжі.

Застосування
препарату ФЕБУСТАТ
слід
розпочинати
за два дні до
початку
цитотоксичної
терапії і
продовжувати
щонайменше 7
діб, однак
тривалість
терапії
можна
подовжити до
9 діб
відповідно
до
тривалості
хіміотерапії
та клінічної
оцінки.

Пацієнти
літнього
віку

Для
цієї
категорії
пацієнтів
корекція дози
не потрібна.

Ниркова
недостатність

У
пацієнтів з
тяжкими
порушеннями
функції
нирок
(кліренс
креатиніну <30
мл/хв) ефективність
та безпеку
лікарського
засобу
вивчено
недостатньо.
Пацієнтам із
порушеннями
функції
нирок
легкого або
помірного
ступеня
корекція
дози не
потрібна.

Печінкова
недостатність

Дослідження
ефективності
та безпеки
фебуксостату
у пацієнтів з
тяжкою
печінковою
недостатністю
(клас С за
шкалою
Чайлда–П’ю)
не
проводилося.

Подагра

При
порушенні
функції
печінки
легкого ступеня
рекомендована
доза
становить 80
мг. Досвід
застосування
лікарського
засобу при
порушенні
функції
печінки
помірного
ступеня
обмежений.

СЛП

Із
опорного
дослідження
фази III (FLORENCE) були
виключені
тільки
суб’єкти із
печінковою
недостатністю
тяжкого
ступеня. Для
пацієнтів, які
були
включені в
дослідження,
корекція дози
у зв’язку зі
станом
функції
печінки не
потрібна.

Спосіб
застосування

Для
перорального
застосування.

ФЕБУСТАТ
застосовується
перорально,
незалежно від
вживання їжі.

Діти.

Безпека
та
ефективність
застосування
ФЕБУСТАТУ
дітям віком
до 18 років не
встановлені.
Дані щодо
застосування
відсутні.

Передозування.

У
разі
передозування
показана
симптоматична
та
підтримуюча
терапія.

Побічні
реакції.

Резюме
профілю
безпеки

Найчастішими
побічними
реакціями у
клінічних
дослідженнях
(4072 пацієнти, які
застосовували
дозу від 10 мг
до 300 мг) та в
процесі
нагляду у
пацієнтів з подагрою
були
загострення
(напади)
подагри, порушення
функції
печінки,
діарея,
нудота, головний
біль,
висипання та
набряки. Ці
побічні
реакції мали
у більшості
випадків легкий
або середній
ступінь
тяжкості. Були
повідомлення
про рідкісні
випадки
серйозних
реакцій
гіперчутливості
на
фебуксостат (деякі
з них
супроводжувалися
системними реакціями) та про
рідкісні
явища
раптової
серцевої смерті.

У
таблиці 2 зазначені
побічні
реакції, які
виникали при
застосуванні
фебуксостату
пацієнтам та класифіковані
таким чином:
часто (від ≥ 1/100
до < 1/10),
нечасто
(від ≥ 1/1000 до < 1/100) та
рідко (від ≥ 1/10000
до < 1/1000). Частота
розвитку
ґрунтується
на
дослідженнях
щодо
пацієнтів із подагрою.

У
кожній групі
за частотою
розвитку
побічні
реакції представлено
у порядку
зменшення
ступеня тяжкості.

Таблиця 2

Побічні
реакції, що
спостерігалися
у фазі 3 комбінованих
розширених
довгострокових
досліджень
та в період
спостереження
у пацієнтів
із подагрою.

З
боку крові
та
лімфатичної
системи

Рідко

Панцитопенія,
тромбоцитопенія,
агранулоцитоз*

З
боку
імунної
системи

Рідко

Анафілактичні
реакції*,
гіперчутливість
до
препарату*

З
боку
ендокринної
системи

Нечасто

Підвищення
рівня
тиреостимулюючого
гормону
крові

З
боку органів
зору

Рідко

Затуманений
зір

З
боку
харчування
та обміну
речовин

Часто***

Загострення
(напади)
подагри

Нечасто

Цукровий
діабет,
гіперліпідемія,
зниження
апетиту,
збільшення
маси тіла

Рідко

Зниження
маси тіла,
підвищення
апетиту, анорексія

З
боку психіки

Нечасто

Зниження
лібідо,
безсоння

Рідко

Нервозність

З
боку
нервової
системи

Часто

Головний
біль

Нечасто

Запаморочення,
парестезії,
геміпарез,
сонливість,
зміна
смакового
сприйняття,
гіпестезія,
послаблення
нюху

З боку органів
слуху та
лабіринту

Рідко

Шум у
вухах

З боку
серцевої
системи

Нечасто

Фібриляція
передсердь,
відчуття
серцебиття,
відхилення
від норми на
ЕКГ, блокада
лівої ніжки
пучка Гіса
(див. розділ «Синдром
лізису
пухлини»),
синусова
тахікардія
(див. розділ «Синдром
лізису
пухлини»)

Рідко

Раптова
серцева
смерть

З боку
судинної
системи

Нечасто

Артеріальна
гіпертензія,
припливи,
припливи з
відчуттям
жару, кровотечі
(див. розділ
«Синдром
лізису пухлини»)

З
боку
дихальної
системи

Нечасто

Задишка,
бронхіт,
інфекції
верхніх
дихальних
шляхів,
кашель

З
боку
шлунково-кишкового
тракту

Часто

Діарея**,
нудота

Нечасто

Біль
у животі,
здуття
живота,
гастроезофагеальна
рефлюксна
хвороба,
блювання,
сухість у
роті,
диспепсія,
запор, часті
випорожнення,
метеоризм,
дискомфорт
у шлунку або
кишечнику

Рідко

Панкреатит,
виразки в
ділянці
рота

З
боку
печінки та
жовчовивідних
шляхів

Часто

Порушення
функції
печінки**

Нечасто

Жовчнокам’яна
хвороба

Рідко

Гепатит,
жовтяниця*,
печінкова
недостатність*

З
боку шкіри
та
підшкірно-жирової
тканини

Часто

Висипання
(у тому числі
висипання з
більш
низькою
частотою
виникнення,
див. нижче)

Нечасто

Дерматит,
кропив’янка,
свербіж,
зміна забарвлення
шкіри,
пошкодження
шкіри,
петехії, п’ятнисті
висипання,
макулопапульозні
висипання,
папульозні
висипання

Рідко

Токсичний
епідермальний
некроліз*,
синдром
Стівенса–Джонсона*,
ангіонабряк*,
реакції на
препарат, що
супроводжуються
еозинофілією
та
системними
симптомами*,
генералізовані
висипання (серйозні)*,
еритема,
ексфоліативні
висипання,
фолікулярні
висипання,
везикульозні
висипання,
пустульозні
висипання,
сверблячі
висипання*,
еритематозні
висипання,
кореподібні
висипання,
алопеція,
підвищена
пітливість

З
боку
опорно-рухового
апарату та
сполучної
тканини

Нечасто

Біль
у суглобах,
артрит, біль
у м’язах,
скелетно-м’язовий
біль,
слабкість у
м’язах,
судоми
м’язів,
скутість
м’язів,
бурсит

Рідко

Рабдоміоліз*,
скутість
суглобів,
скелетно-м’язова
скутість

З
боку нирок
та
сечовивідних
шляхів

Нечасто

Ниркова
недостатність,
сечокам’яна
хвороба,
гематурія,
полакіурія,
протеїнурія

Рідко

Тубулоінтерстиціальний
нефрит*,
наполегливі
позиви до
сечовипускання

З
боку
репродуктивної
системи та
молочних
залоз

Нечасто

Еректильна
дисфункція

З
боку
організму
загалом

Часто

Набряки

Нечасто

Підвищена
втомлюваність,
біль у
грудях, відчуття
дискомфорту
у грудях

Рідко

Спрага

Додаткові
методи
досліджень

Нечасто

Підвищення
рівня
амілази у
крові,
зменшення
кількості
тромбоцитів,
зменшення
кількості
лейкоцитів
у крові,
зменшення
кількості
лімфоцитів
у крові,
підвищення
рівня креатину
в крові,
підвищення
рівня
креатиніну
у крові,
зниження
рівня
гемоглобіну
крові,
підвищення
рівня
сечовини в
крові, підвищення
рівня
тригліцеридів
у крові, підвищення
рівня
холестерину
в крові,
зниження
гематокриту,
підвищення
рівня
лактатдегідрогенази
(ЛДГ) у крові,
підвищення
рівня калію
у крові

Рідко

Підвищення
рівня
глюкози у
крові,
подовження
активованого
часткового
тромбопластинового
часу,
зниження
кількості
еритроцитів
у крові,
підвищення
рівня
лужної фосфатази
у крові,
підвищення
рівня
креатинфосфокінази
у крові*

*
Побічні
реакції, що
спостерігалися
в межах спостереженнь.

**
Діарея та
відхилення
результатів
функціональних
проб печінки
від норми,
які вимагали
терапії, що
спостерігалися
в дослідженнях
фази 3,
розвивалися
частіше у
пацієнтів,
які
отримували
супутню
терапію
колхіцином.

*** Див.
розділ
«Фармакодинаміка»
щодо частоти
загострень
(нападів)
подагри, що
спостерігалися
у фазі 3
індивідуальних
рандомізованих
контрольованих
досліджень.

Опис
окремих
побічних
реакцій

Зафіксовано
рідкісні
випадки
серйозних
реакцій гіперчутливості
на
фебуксостат,
у тому числі
синдром
Стівенса–Джонсона,
токсичний
епідермальний
некроліз та
анафілактичні
реакції/шок.
Синдром
Стівенса–Джонсона
та токсичний
епідермальний
некроліз
характеризуються
прогресуючим
шкірним
висипанням із
бульозним
ураженням
шкіри або
слизових
оболонок та
подразненням
слизової
оболонки
очей. Реакції
гіперчутливості
на
фебуксостат
можуть
проявлятися
такими
симптомами:
шкірними
реакціями, що
характеризуються
інфільтрованими
макуло-папульозними
висипаннями,
генералізованими
або ексфоліативними
висипаннями,
а також
ураженнями
шкіри,
набряком
обличчя,
гарячкою,
гематологічними
порушеннями,
такими як
тромбоцитопенія
та
еозинофілія,
та ураженням
окремих
органів або
кількох
органів
(печінка та
нирки, у тому
числі
тубулоінтерстиціальний
нефрит).

Загострення
(напади)
подагри
зазвичай спостерігалися
невдовзі
після
початку лікування
та протягом
перших
місяців
лікування.
Частота
нападів
подагри
знижувалася
з часом. При
застосуванні
фебуксостату
рекомендується
профілактика
гострих
нападів
подагри.

СЛП

Резюме
профілю
безпеки

У
процесі
рандомізованого,
подвійного
сліпого опорного
дослідження
фази 3 FLORENCE       (FLO-01),
у якому
порівнювали
фебуксостат
та алопуринол
(346 пацієнтів,
які
піддаються
хіміотерапії
з приводу
гематологічних
злоякісних новоутворень
з помірним
або високим
ризиком СЛП),
тільки у 22 (6,4 %)
пацієнтів
спостерігалися
побічні
реакції – у 11 (6,4 %)
пацієнтів у
кожній групі
лікування. Більшість
побічних
реакцій були
легкого або
помірного
ступеня.

У
цілому в процесі
дослідження FLORENCE
будь-яких
додаткових
підозр щодо
безпеки
застосування
фебуксостату
пацієнтам із
подагрою не
було, за
винятком
нижчезазначених
трьох
побічних
реакцій (див.
таблицю 2).

Порушення з
боку
серцевої
системи:

Нечасто:
блокада
лівої ніжки
пучка Гіса,
синусова
тахікардія.

Порушення з
боку судинної
системи:

Нечасто:
кровотечі

Повідомлення
про
підозрювані
побічні реакції

Повідомлення
про
підозрювані
побічні реакції
після
реєстрації
лікарського
засобу
відіграють
важливу роль.
Це дає змогу
продовжувати
спостереження
за
співвідношенням
користь/ризик
щодо даного
лікарського
засобу.
Працівників
охорони
здоров’я
просять
повідомляти
про будь-які
підозрювані
побічні
реакції.

Термін
придатності. 3 роки.

Не
застосовувати
препарат
після
закінчення
терміну
придатності,
зазначеного
на упаковці.

Умови
зберігання.

Спеціальні
умови
зберігання
не вимагаються.
Зберігати у
недоступному
для дітей місці.

Упаковка.

По 14
таблеток,
вкритих
плівковою
оболонкою, у
блістері; по 2
блістери в
картонній
коробці.

Категорія
відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Еспарма
ГмбХ.

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця провадження
його діяльності.

Валенродер
Штрассе 8-10, 13435
Берлін,
Німеччина.

Заявник.

Еспарма
ГмбХ.

Місцезнаходження
заявника.

Білефельдер
штрассе 1, 39171
Зюльцеталь,
Німеччина.