ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА

(VORICONAZOLE ZENTIVA)

Склад:

діюча речовина: вориконазол;

1 флакон
містить вориконазолу 200 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропіл-бета-декстрин,
натрію хлорид, кислота

хлористоводнева
концентрована (для регулювання рН).

Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору ліофілізований
порошок.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для
системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТХ J02A C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Вориконазол є триазольною протигрибковою
речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання
14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною
ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14α-метил-стеролу корелює з
подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати
за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол
є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних
систем цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фармакокінетика/фармакодинаміка. У ході досліджень медіана середніх та
максимальних концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становила
2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл
(інтерквартильний діапазон 2027–6302 нг/мл) відповідно.

Було продемонстровано, що
вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до
ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фармакокінетика/фармакодинаміка. У ході досліджень медіана для
середніх та максимальних концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта
становила 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193–4380 нг/мл) та
3742 нг/мл (інтерквартильний розмах

2027–6302 нг/мл)
відповідно. Позитивний зв’язок між середніми, максимальними або мінімальними
плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у
ході терапевтичних досліджень та такий зв’язок не був продемонстрований у
дослідженнях профілактики.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний
аналіз інформації з досліджень ідентифікував позитивний зв’язок між плазмовими
концентраціями вориконазолу та відхиленнями у результатах печінкових проб і
порушеннями з боку органів зору. Коригування дози не вивчали у дослідженнях
профілактики.

Клінічна ефективність та
безпека. Вориконазол in vitro
демонструє широкий спектр протигрибкової активності проти видів Candida (включаючи
резистентний до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами С. glabrata
і С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених
видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro
демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі
види як Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих
протигрибкових засобів є обмеженою.

Клінічна ефективність (що
визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу була
продемонстрована для різних видів Aspergillus, включаючи A. flavus,
A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, різних
видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata,
С. krusei, С. parapsilosis та
С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів
С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii,
різних видів Scedosporium,
включаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти
яких ефективний вориконазол (часто як із частковою, так і з повною відповіддю),
включають окремі інфекції, спричинені різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis,
Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,
Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,
Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,
Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, включаючи P. marneffei,
Phialophora richardsiae,

Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи
інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних
штамів спостерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria, Bipolaris,
Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях
вориконазолу 0,05–2 мкг/мл.

Продемонстровано
іn vitro активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix, але
клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.

Контрольні точки. Перед тим як розпочати
терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні
лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та
ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію
можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та
лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть
доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.

Види,
що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis,
С. tropicalis, С. glabrata та
С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча
концентрація (МІК) вориконазолу становить менше  1 мг/л.

Однак
in vitro активність вориконазолу
проти різних видів Candida не є
однаковою. Зокрема, для С. glabrata
MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж
для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих
зусиль для ідентифікації Candida до
рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до
протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з
використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з
питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

Межі
чутливості EUCAST

Таблиця 1

Види Candida
та Aspergillus

Межові
значення мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) (мг/л)

≤ S (чутливий)

> R (резистентний)

Candida albicans1

0,06

0,25

Candida dubliniensis1

0,06

0,25

Candida glabrata

Доказові дані недостатні (ДДН)

ДДН

Candida krusei

ДДН

ДДН

Candida parapsilosis1

0,125

0,25

Candida tropicalis1

0,125

0,25

Candida guilliermondii2

ДДН

ДДН

Межові значення для Candida,
не пов’язані з видом3

ДДН

ДДН

Aspergillus fumigatus4

1

1

Aspergillus nidulans4

1

1

Aspergillus flavus

ДДН5

ДДН5

Aspergillus niger

ДДН5

ДДН5

Aspergillus terreus

ДДН5

ДДН5

Межові значення, не
пов’язані з видом6

ДДН

ДДН

1Штами з величинами МІК, що перевищують межові
значення «чутливий/проміжний» (Susceptible/Intermediate — S/I), є
рідкісними, або про них ще не повідомляли. Ідентифікацію будь-якого з таких
штамів та тестування його чутливості до протигрибкових засобів необхідно
виконати повторно, і у разі підтвердження отриманого результату штам потрібно
направити до референтної лабораторії. Штам слід уважати резистентним, доки не
буде отримано доказів клінічної відповіді підтверджених ізолятів з МІК,
вищими поточного межового значення резистентності. У разі інфекцій,
спричинених зазначеними нижче видами, удавалося досягти клінічної відповіді
на рівні 76 %, якщо МІК були нижчими або дорівнювали епідеміологічним
граничним значенням. Отже, популяції C. albicans,
C. dubliniensis, C. parapsilosis та C. tropicalis
дикого типу вважаються чутливими.

2Епідеміологічні граничні значення
(epidemiological cut-off values — ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж
для C. albicans.

3Межові значення, не пов’язані з видом, були
встановлені головним чином на основі ФК/ФД даних і не залежать від розподілу
МІК конкретного виду Candida.
Їх використовують лише для організмів, для яких не існує власних межових
значень.

4Зона технічної невизначеності (ЗТН)
становить 2. Реєструвати як «R» з такою приміткою: «У деяких клінічних
ситуаціях (неінвазивні форми інфекції) вориконазол можна застосовувати за
умови забезпечення достатньої експозиції».

5ECOFF для цих видів загалом вищі, ніж для A. fumigatus, на одне двократне розведення.

6Межові значення, не пов’язані з видом, не встановлені.

Клінічний досвід застосування. У рамках даного розділу
задовільний результат застосування препарату визначено як повна або часткова
відповідь.

Інфекції,
спричинені Aspergillus, – ефективність у пацієнтів з аспергільозом з несприятливим прогнозом. Вориконазол проявляє in vitro фунгіцидну активність
проти різних видів Aspergillus. Ефективність вориконазолу та його
переваги для виживаності пацієнтів порівняно зі стандартним препаратом
амфотерицином В як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу були
продемонстровані у відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні з
участю 277 пацієнтів зі зниженим імунітетом, які отримували лікування
протягом 12 тижнів. Вориконазол вводили внутрішньовенно із
навантажувальною дозою 6 мг/кг кожні 12 годин протягом перших
24 годин, після чого застосовували підтримуючу дозу 4 мг/кг кожні
12 годин протягом 7 днів. Шлях введення міг бути потім змінений на
пероральне застосування у дозі 200 мг кожні 12 годин. Медіана
тривалості терапії вориконазолом внутрішньовенно становила 10 днів (2–85 днів).
Після терапії внутрішньовенно медіана тривалості перорального застосування
вориконазолу становила 76 днів (2–232 дні).

Задовільна загальна відповідь
(повне або часткове зникнення всіх асоційованих симптомів, ознак та
рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до початку лікування)
спостерігалася у 53 % пацієнтів, які застосовували вориконазол, порівняно
з 31 % пацієнтів, які застосовували препарат порівняння. Виживаність
пацієнтів за 84-денний період на тлі застосування вориконазолу була статистично
значущо вищою, ніж на тлі застосування препарату порівняння, та було
продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу як щодо
тривалості періоду часу до настання летального наслідку, так і щодо тривалості
періоду часу до відміни препарату через його токсичність. Це дослідження
підтвердило результати попереднього проспективного дослідження, в рамках якого
було одержано позитивний результат застосування препарату пацієнтам із
факторами ризику несприятливого прогнозу, включаючи реакцію «трансплантат проти
хазяїна» та особливо – церебральні інфекції (зазвичай асоційовані зі 100 %
летальністю). У цих дослідженнях препарат вивчали при лікуванні аспергільозу
придаткових пазух носа, церебрального, легеневого та дисемінованого
аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку та
паренхіматозних органів, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові,
злоякісними пухлинами та СНІДом.

Кандидемія у пацієнтів без
нейтропенії. Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицином B
із подальшим застосуванням флуконазолу як терапії першої лінії кандидемії була
продемонстрована у ході відкритого порівняльного дослідження. У дослідженні
взяли участь 370 пацієнтів без нейтропенії (віком від 12 років) з
документально підтвердженою кандидемією, з яких 248 одержували терапію
вориконазолом. 9 пацієнтів групи застосування вориконазолу та 5 пацієнтів
групи застосування амфотерицину В із подальшим призначенням флуконазолу також
мали мікологічно підтверджені інфекції глибоких тканин. Пацієнтів з нирковою
недостатністю не включали у дослідження. Медіана тривалості лікування в обох
досліджуваних групах становила 15 діб. За результатами первинного аналізу
сприятливу відповідь на лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних
сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних ознак
та симптомів інфекції разом з ерадикацією Candida з крові та інфікованих
ділянок глибоких тканин через 12 тижнів після завершення терапії.
Результат для пацієнтів, які не оцінювалися через 12 тижнів після
завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього аналізу
сприятливий результат лікування спостерігався у 41 % пацієнтів в обох
групах терапії.

У рамках вторинного аналізу, в
якому були використані оцінки Комітету з контролю даних дослідження на момент
останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2, 6 або
12 тижнів після завершення терапії), частота сприятливої відповіді на
терапію вориконазолом та амфотерицином В із подальшим застосуванням флуконазолу
становила 65 % та 71 % відповідно. Частота сприятливого результату лікування
за оцінкою дослідників у кожній із цих точок часу, що можуть бути оціненими,
наведена в таблиці 2.

Таблиця 2

Точка
часу

Вориконазол
(N=248)

Амфотерицин
B → флуконазол (N=122)

Завершення терапії

178 (72 %)

88 (72 %)

2 тижні після завершення терапії

125 (50 %)

62 (51 %)

6 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

55 (45 %)

12 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

51 (42 %)

Тяжкі рефрактерні інфекції,
спричинені видами Candida. У клінічному дослідженні взяли
участь 55 пацієнтів з тяжкими рефрактерними системними інфекціями,
спричиненими видами Candida (включаючи кандидемію, дисемінований
кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у яких попередня протигрибкова
терапія, зокрема флуконазолом, була неефективною. Сприятлива відповідь на
лікування вориконазолом спостерігалася у 24 пацієнтів (у 15 – повна
відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованих резистентними до
флуконазолу штамами, що не належали до виду Candida albicans,
сприятливий результат лікування вориконазолом спостерігався у 3 із
3 пацієнтів, інфікованих С. krusei (у всіх – повна відповідь)
та у 6 з 8 пацієнтів, інфікованих С. glabrata (у 5 – повна
відповідь, у 1 – часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективності
підтверджувалися обмеженими даними з визначення чутливості збудників до
препарату.

Інфекції,
спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium. Була продемонстрована ефективність
вориконазолу проти таких рідкісних патогенних грибків:

–
види Scedosporium: сприятлива відповідь на терапію вориконазолом спостерігалася у 16 з
28 пацієнтів, інфікованих S. apiospermum (у 6 пацієнтів – повна
відповідь, у 10 – часткова), та у 2 з 7 пацієнтів, інфікованих S.
prolificans (в обох – часткова відповідь). Крім того, сприятлива
відповідь спостерігалася в 1 з 3 пацієнтів, інфікованих більш ніж
одним патогенним організмом, включаючи різні види Scedosporium;

–
види Fusarium: у 7 з 17 пацієнтів терапія вориконазолом була успішною
(3 повних, 4 часткових відповіді). У 3 із 7 пацієнтів
спостерігалося інфекційне захворювання очей, у 1 –інфекційне захворювання
придаткових пазух носа та 3 пацієнти мали дисеміноване інфекційне
захворювання. Ще 4 пацієнти з фузаріозом були інфіковані декількома
збудниками; у 2 із цих пацієнтів спостерігався сприятливий результат лікування.

У більшості пацієнтів, які
застосовували вориконазол для лікування вказаних вище рідкісних інфекційних
захворювань, спостерігалася непереносимість або резистентність до
протигрибкових засобів, що застосовувалися раніше.

Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій –
ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин без
попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Вориконазол порівнювали з ітраконазолом у якості засобу
первинної профілактики у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні
у дорослих і підлітків, які є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових
гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної
грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілактику
досліджуваним препаратом протягом 100 днів після трансплантації
стовбурових гемопоетичних клітин (безперервно
протягом > 14 днів) і виживання без попередньо підтвердженої
або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції протягом 180 днів після
трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. До модифікованої групи
«вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли
465 реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин,
з яких 45 % пацієнтів мали гострий мієлоїдний лейкоз. Кондиціонування було
призначено 58 % усіх пацієнтів. Профілактика з використанням
досліджуваного препарату розпочиналась одразу після трансплантації стовбурових
гемопоетичних клітин: 224 пацієнти отримували вориконазол і
241 пацієнт отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики
досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазолу і
68 днів для ітраконазолу. Коефіцієнти ефективності та інші вторинні
кінцеві точки представлені в таблиці нижче.

Кінцеві
точки дослідження

Вориконазол

N=224

Ітраконазол

N=241

Різниця
у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

P-значення

Ефективність на день 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %,
25,1 %)**

0,0002**

Ефективність на день 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %,
24,2 %)**

0,0006**

Тривалість профілактики
досліджуваним препаратом щонайменше 100 днів

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %,
23,5 %)

0,0015

Коефіцієнт виживання до дня
180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (–6,6 %,
7,4 %)

0,9107

Розвиток попередньо
підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–0,7 %  (–3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Розвиток попередньо
підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–0,8 %

(–2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Розвиток попередньо
підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції в період
застосування досліджуваного препарату

0

3 (1,2 %)

–1,2 %

(–2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Первинний критерій ефективності дослідження.

** Різниця у співвідношеннях, значення 95 %
ДІ та P-значення, отримані після
поправки на рандомізацію.

Показники виникнення
інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинна кінцева точка дослідження,
тобто «ефективність на день 180», для пацієнтів із гострим мієлоїдним лейкозом
і кондиціонуванням  представлені в
таблиці нижче.

Гострий мієлоїдний лейкоз

Кінцева
точка дослідження

Вориконазол

(N=98)

Ітраконазол

(N=109)

Різниця
у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

Виникнення інвазивної
грибкової інфекції – день 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

–0,8 %
(–4,0 %, 2,4 %) **

Ефективність на день 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із
запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ
отримані після поправки на рандомізацію.

Мієлоаблативний режим кондиціонування

Кінцева
точка дослідження

Вориконазол

(N=125)

Ітраконазол

(N=143)

Різниця
у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

Виникнення інвазивної
грибкової інфекції – день 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5 %
(–3,7 %, 2,7 %) **

Ефективність на день 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 %
(8,5 %, 31,7 %)***

* Первинна кінцева точка
дослідження.

** Демонструється не менша
ефективність із запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношеннях
і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Вторинна профілактика
інвазивної грибкової інфекції – ефективність у реципієнтів трансплантації
стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною
інвазивною грибковою інфекцією. Вориконазол досліджували як засіб вторинної профілактики у
відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні дорослих реципієнтів
алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо
підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Первинною
кінцевою точкою була частота розвитку попередньо підтверджених або підозрюваних
інвазивних грибкових інфекцій протягом першого року після трансплантації
стовбурових гемопоетичних клітин. В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів з
попередніми інвазивними грибковими інфекціями, в тому числі 31 з аспергільозом,
5 з кандидозом і 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня
тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила
95,5 дня.

Попередньо підтверджені або
підозрювані інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнтів
протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин,
включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були
рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) і один випадок
зигомікозу. Коефіцієнт виживання на день 180 становив 80,0 % (32/40), а
протягом 1 року становив 70,0 % (28/40).

Тривалість терапії. Під час клінічних досліджень
705 пацієнтів застосовували вориконазол довше 12 тижнів, а
164 пацієнти – довше 6 місяців.

Діти. 53 пацієнти дитячого віку від 2 до 18 років отримували
лікування вориконазолом у двох проспективних відкритих непорівняльних
багатоцентрових клінічних дослідженнях. В одному дослідженні взяв участь
31 пацієнт із можливим, підтвердженим або вірогідним інвазивним
аспергільозом, з яких у 14 пацієнтів був підтверджений або вірогідний
інвазивний аспергільоз. Цих пацієнтів включили в аналізи ефективності даних
модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування. У
другому дослідженні взяли участь 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема
кандидемією та кандидозом стравоходу, які потребували проведення основної або резервної терапії. З цих пацієнтів
17 було включено в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки
пацієнтів, яким було призначено лікування. У
пацієнтів з інвазивним аспергільозом сукупна частота загальної відповіді через
6 тижнів становила 64,3 % (9 із 14); частота загальної відповіді у
пацієнтів віком від 2 до 12 років становила 40 % (2 з 5), а в
пацієнтів віком від 12 до 18 років – 77,8 % (7 із 9). У пацієнтів із
кандидемією частота загальної відповіді на момент завершення лікування
становила 85,7 % (6 із 7), а для пацієнтів з кандидозом стравоходу – 70 %
(7 із 10). Сукупна частота відповіді (у пацієнтів із кандидемією та кандидозом
стравоходу разом) становила 88,9 % (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до
12 років та 62,5 % (5 із 8) у пацієнтів віком від 12 до
18 років.

Клінічні дослідження щодо
визначення інтервалу QTс. Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал
QTс здорових добровольців було проведене плацебо-контрольоване
рандомізоване перехресне дослідження з однократним застосуванням досліджуваного
препарату. У ході дослідження застосовували 3 дози вориконазолу та кетоконазолу
перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження
інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та
8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 мг вориконазолу
відповідно та 7,0 мс після застосування 800 мг кетоконазолу. У
жодного учасника дослідження подовження інтервалу QTc не досягло
≥ 60 мс відносно початкового рівня. Перевищення потенційно клінічно
значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні
характеристики.
Фармакокінетику вориконазолу досліджували у здорових добровольців, в особливих
груп пацієнтів та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах
200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у
пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у
пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні
характеристики, що досліджувалися, а саме – швидкість та рівномірність
абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики були аналогічні
таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є
нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищенні дози
збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при
пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до
300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (AUCτ)
в середньому у 2,5 раза. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або
100 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що
відповідає застосуванню дози 3 мг/кг внутрішньовенно. Пероральна
навантажувальна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла
нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає застосуванню дози
4 мг/кг внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних доз
вориконазолу перорально або внутрішньовенно його концентрації у плазмі крові,
близькі до рівноважних, досягаються впродовж перших 24 годин терапії. Якщо
режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні
вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з
досягненням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на шосту добу.

Абсорбція. Вориконазол швидко та майже
повністю абсорбується після перорального застосування з Cmax через 1–2 години
після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його
перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні
вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax та AUCτ
знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку не
впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об’єм розподілу вориконазолу у
рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його
значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові
оцінюється на рівні 58 %. Вориконазол був ідентифікований у кількостях, що
можна виявити у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у
рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що
вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому
P450. Вориконазол характеризується високою варіабельністю фармакокінетики у
різних осіб.

Дослідження
іn vivo продемонстрували, що CYP2C19
відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується
генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15–20 % пацієнтам
монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед
представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним
метаболізмом становить 3–5 %. Дослідження, проведені з участю здорових
добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних
метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUCτ) в
середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких
метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори»
вориконазолу мають у середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у
групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом
вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених
радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт
характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на
загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція. Вориконазол виводиться з
організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози
виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого
радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 %
радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату
та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша
частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з організму
протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після
перорального застосування препарату.

Тривалість періоду
напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин
після перорального застосування дози 200 мг. Завдяки нелінійній
фармакокінетиці період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції
або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика в особливих
груп пацієнтів.

Стать. У дослідженні багаторазового
перорального застосування вориконазолу рівні Cmax та AUCτ
у здорових молодих жінок були відповідно на 83 % та на 113 % вище,
ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих
відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65
років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від статі
учасників досліджень. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препарату
у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції дози
препарату залежно від статі немає.

Пацієнти літнього віку. У дослідженні багаторазового
застосування препарату перорально рівні Cmax та AUCτ
у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно на
61 % та на 86 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років).
Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів Cmax
та AUCτ у здорових жінок літнього
віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18–45 років).

У дослідженнях не
здійснювалася корекція дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок між
плазмовими концентраціями та віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих
пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у
корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб
застосування та дози»).

Діти. Рекомендована доза препарату для перорального
застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі даних, отриманих від
112 дітей віком 2–12 років зі зниженим імунітетом та 26 дітей
віком 12–17 років зі зниженим імунітетом. Застосування багаторазових доз
3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та багаторазових
доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально
(порошок для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювали
під час трьох фармакокінетичних досліджень з участю дітей. Навантажувальні
дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший день, що
супроводжувалися наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу
внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки),
оцінювалися під час одного фармакокінетичного дослідження з участю дітей. У
даної категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена індивідуальна
варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних
параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція
(AUCτ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг
внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після
застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUCτ
у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/кг 2
рази на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих
після застосування 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUCτ
у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум
350 мг) 2 рази на добу перорально була порівнянна з AUCτ у
дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально.
Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно
буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Вища, ніж для дорослих,
підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу
здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіла.
При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у
дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких
випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Експозиція вориконазолу у
більшості дітей старшого віку була порівнянною такій у дорослих при однаковому
режимі дозування. Однак у деяких дітей старшого віку з низькою масою тіла
спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з такою у дорослих.
Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу подібний до такого у дітей,
а не у дорослих. З огляду на фармакокінетичний аналіз популяції діти віком 12–14 років
з масою тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей (див. розділ
«Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня
(рівень креатиніну у сироватці крові < 2,5 мг/дл) відбувається
накопичення натрію

β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру (див. розділ
«Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки. Після разового перорального
застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом
печінки (клас А та В за класифікацією Чайлда–П’ю) рівень AUC був на 233 %
вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення
функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У ході дослідження багаторазового
застосування препарату перорально рівень AUCτ був подібним у
пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю), які
застосовували підтримуючу дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів
з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату
2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжким
цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) відсутні (див. розділ
«Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації
кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориконазол
застосовувати дорослим і дітям віком від 2 років для лікування:

– інвазивного аспергільозу;

– кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

– тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;

– тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і Fusarium.

Пацієнтам із
прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, вориконазол
застосовувати як стартову терапію.

Протипоказання.

– Гіперчутливість до вориконазолу або до
будь-якої допоміжної речовини препарату.

– Одночасне застосування разом із субстратами CYP3A4, терфенадином,
астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки підвищення плазмових
концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу QTс
та зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування з
рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби
здатні суттєво знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування
стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище,
оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрації
вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно
підвищує концентрації ефавірензу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих
доз див. розділ «Особливості застосування»).

– Одночасне застосування з високими
дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки
застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації
вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих
доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).

– Одночасне застосування з алкалоїдами
ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки
підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до
ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»).

– Одночасне застосування із сиролімусом,
оскільки вориконазол може суттєво підвищувати концентрації сиролімусу у плазмі
крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»).

– Одночасне застосування із препаратами
звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»).

– Одночасне застосування із венетоклаксом на початку та
під час фази титрування дози венетоклаксу, оскільки вориконазол, ймовірно,
суттєво підвищує плазмові концентрації венетоклаксу та збільшує ризик синдрому
лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші
види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій.

Вориконазол пригнічує активність та
метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4.
Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або
знижувати плазмові концентрації вориконазолу, а вориконазол має потенціал
підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими
ізоферментами цитохрому P450, зокрема речовин, які метаболізуються CYP3A4,
оскільки вориконазол є сильним інгібітором CYP3A4, хоча збільшення AUC залежить
від субстрату (див. таблицю нижче).

Дослідження
лікарської взаємодії проводили з участю здорових добровольців чоловічої статі,
які застосовували вориконазол 200 мг 2 рази на добу перорально та
багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також
застосовні до інших груп пацієнтів та способів застосування.

Вориконазол
слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші
лікарські засоби, що пролонгують інтервал QTс. У випадках, коли
вориконазол також має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій,
що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин,
цизаприд, пімозид та івабрадин), їх одночасне застосування протипоказано.

Інформацію
щодо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено у таблиці 1.
Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на
довірчому інтервалі 90 % геометричного середнього коефіцієнта.

Символи та
скорочення, використані в таблиці, та їх значення: ↔ – знаходиться у
межах

80-125 %; ↑ – вище 80-125 %; ↓ – нижче 80-125 %; * –
двобічні взаємодії; AUCτ – площа під кривою над дозовим
інтервалом; AUCt – площа під кривою від часу «0» до часу із
показником, що визначається; AUC0-∞ – площа під кривою від
часу «0» до нескінченності; н/з – не застосовно.

Взаємодії в
таблиці наведено у такому порядку: одночасне застосування протипоказано,
одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного клінічного та
біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних
взаємодій.

Таблиця 1

Лікарський засіб

(механізм взаємодії)

Взаємодія

Середнє геометричне змін, %

Рекомендації щодо одночасного застосування

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин, терфенадин та
івабрадин (CYP3A4-субстрати)

Хоча відповідні дослідження не проводили,
підвищення концентрацій цих речовин у плазмі крові може призводити до
подовження інтервалу QTс та рідко – до розвитку шлуночкової
тахікардії типу «пірует»

Протипоказано (див. розділ
«Протипоказання»)

Карбамазепін та барбітурати тривалої дії,
наприклад фенобарбітал, мефобарбітал (потужні індуктори CYP450)

Незважаючи на відсутність відповідних досліджень,
очікується, що карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть значно
знижувати плазмові концентрації вориконазолу

Протипоказано (див. розділ
«Протипоказання»)

Ефавіренз (ненуклеозидний інгібітор зворотної
транскриптази) (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз на добу разом із вориконазолом у дозі 200 мг
2 рази на добу*

300 мг 1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконазолу
2 рази на добу*

Cmax ефавірензу ↑ 38 %

AUCτ ефавірензу ↑ 44 %

Cmax вориконазолу ↓ 61 %

AUCτ вориконазолу ↓ 77 %

Порівняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:

Cmax ефавірензу ↔

AUCτ ефавірензу ↑ 17 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на
добу:

Cmax вориконазолу ↑ 23 %

AUCτ вориконазолу ↓ 7 %

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі
400 мг 1 раз на добу чи вище протипоказано
(див. розділ
«Протипоказання»)

При одночасному застосуванні
вориконазолу та ефавірензу підтримуючу дозу вориконазолу слід збільшити до
400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавірензу слід зменшити до 300 мг
1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід повернутися до початкової
дози ефавірензу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості
застосування»)

Алкалоїди ріжків, наприклад ерготамін та
дигідроерготамін (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідних досліджень не проводили,
відомо, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації алкалоїдів
ріжків і призводити до розвитку ерготизму

Протипоказано (див. розділ
«Протипоказання»)

Рифабутин
(потужний індуктор CYP450)

300 мг 1
раз на добу

300 мг 1
раз на добу (одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на добу*)

300 мг 1
раз на добу (одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на добу*)

Cmax вориконазолу ↓ 69 %

AUCτ вориконазолу ↓ 78 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на
добу:

Cmax вориконазолу ↓ 4 %

AUCτ вориконазолу ↓ 32 %

Cmax рифабутину ↑ 195 %

AUCτ рифабутину ↑ 331 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на
добу:

Cmax вориконазолу ↑ 104 %

AUCτ вориконазолу ↑ 87 %

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та
рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик.

Підтримувальна
доза вориконазолу може бути підвищена до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази
на добу або з 200 мг до 350 мг перорально 2 рази на добу (від
100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу для пацієнтів з
масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При
одночасному застосуванні рифабутину та вориконазолу рекомендовано проводити
ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій,
пов’язаних із рифабутином (таких як увеїт)

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) (потужний
індуктор CYP450)

Cmax вориконазолу ↓ 93 %

AUCτ вориконазолу ↓ 96 %

Протипоказано (див. розділ
«Протипоказання»)

Ритонавір

(інгібітор протеаз) (потужний індуктор CYP450;
інгібітор та субстрат CYP3A4)

Високі дози

(400 мг 2 рази на добу)

Низькі дози

(100 мг 2 рази на добу)*

Cmax та AUCτ ритонавіру ↔

Cmax вориконазолу ↓ 66 %

AUCτ вориконазолу ↓ 82 %

Cmax ритонавіру ↓ 25 %

AUCτ ритонавіру ↓ 13 %

Cmax вориконазолу ↓ 24 %

AUCτ вориконазолу ↓ 39 %

Одночасне застосування вориконазолу та високих
доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу) протипоказано (див. розділ
«Протипоказання»).

Одночасного застосування вориконазолу та низьких
доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки
користь не переважає ризик

Препарати звіробою

(індуктор CYP450; індуктор

P-глікопротеїну)

300 мг тричі на добу (одночасне
застосування із 400 мг вориконазолу разово)

У незалежному опублікованому дослідженні AUC0-∞
вориконазолу ↓ 59 %

Протипоказано (див. розділ
«Протипоказання»)

Венетоклакс

(CYP3A субстрат)

Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може
спричинити значне підвищення плазмової концентрації венетоклаксу

Одночасне застосування вориконазолу протипоказане
на початку та під час фази титрування дози венетоклаксу (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно зменшити дозу венетоклаксу,
як зазначено в інструкції для медичного застосування для венетоклаксу під час
стабільного щоденного дозування. Рекомендується ретельний моніторинг ознак токсичності.

Еверолімус

(субстрат CYP3A4, субстрат
р-глікопротеїну)

Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може
спричинити значне підвищення плазмової концентрації еверолімусу

Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не
рекомендується, оскільки вориконазол може спричиняти значне підвищення
концентрації еверолімусу (див. розділ «Особливості застосування»)

Налоксегол (субстрат CYP3A4)

Застосування вориконазолу не вивчали, але є
вірогідність, що він значно збільшує плазмові концентрацію  налоксеголу

Одночасне застосування вориконазолу та налоксеголу
не рекомендується, оскільки наразі недостатньо даних для надання чітких
указівок щодо дозування налоксеголу в такій ситуації (див. розділ
«Особливості застосування»)

Флуконазол

(інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та
CYP3A4), 200 мг 1 раз на добу

Cmax вориконазолу ↑ 57 %

AUCτ вориконазолу ↑ 79 %

Cmax флуконазолу – н/з

AUCτ флуконазолу – н/з

Не встановлено, яке зниження дози та/або
частоти застосування вориконазолу та флуконазолу необхідне для уникнення
цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу
рекомендується проводити моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із
вориконазолом

Фенітоїн

(субстрат
CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу

300 мг 1 раз на добу (одночасно з
400 мг вориконазолу 2 рази на добу)*

Cmax вориконазолу ↓ 49 %

AUCτ вориконазолу ↓ 69 %

Cmax фенітоїну ↑ 67 %

AUCτ фенітоїну ↑ 81 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на
добу:

Cmax вориконазолу ↑ 34 %

AUCτ вориконазолу ↑ 39 %

Слід уникати одночасного застосування
вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При
одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити
ретельний контроль рівня фенітоїну у плазмі крові

Фенітоїн можна застосовувати одночасно з
вориконазолом за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 5 мг/кг
внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 400 мг
перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг на добу
перорально 2 рази на добу –пацієнтам із масою тіла нижче 40 кг) (див.
розділ «Спосіб застосування та дози»)

Летермовір

(індуктор CYP2C9 і CYP2C19)

Вориконазол Cmax ↓ 39 %

вориконазол AUC0-12 ↓ 44 %

вориконазол C12 ↓ 51 %

Якщо не можна уникнути
одночасного застосування вориконазолу та летермовіру, необхідний моніторинг
щодо можливої втрати ефективності вориконазолу

Антикоагулянти

Варфарин (субстрат CYP2C9)

(разова доза 30 мг варфарину одночасно з 300 мг
вориконазолу 2 рази на добу)

Інші
пероральні кумарини, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9 та
CYP3A4)

Максимально протромбіновий час збільшувався приблизно вдвічі

Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може
підвищувати плазмові концентрації кумаринів та таким чином спричинити
подовження протромбінового часу

Рекомендується ретельно контролювати
протромбіновий час та інші відповідні показники згортання крові і здійснювати
відповідну корекцію доз антикоагулянтів

Івакафтор (субстрат CYP3A4)

Взаємодію вориконазолу з івакафтором не вивчали, але
слід не виключати вірогідність збільшення концентрації у плазмі крові
івакафтору, що може збільшити ризик виникнення побічних реакцій

Рекомендується зниження дози івакафтору

Бензодіазепіни,
наприклад мідазолам, триазолам, алпразолам (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, очікується,
що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації бензодіазепінів, що
метаболізуються CYP3A4, та призводити до подовження седативного ефекту

Слід розглянути можливість зниження дози
бензодіазепінів

Толваптан (субстрат CYP3A)

Застосування вориконазолу не вивчали, але є
вірогідність, що він значно збільшує плазмові концентрацію  толваптану

Якщо необхідне одночасне застосування вориконазолу зі
толваптаном, дозу останнього слід зменшити

Імуносупресанти

(субстрати CYP3A4)

Сиролімус

(разова доза 2 мг)

Циклоспорин

(при застосуванні реципієнтам, які
знаходяться у стабільному стані після трансплантації нирок та постійно
застосовують циклоспорин)

Такролімус

(разова доза
0,1 мг/кг)

У незалежному опублікованому дослідженні:

Cmax сиролімусу ↑ у 6,6 раза,
AUC0-∞ сиролімусу ↑ в

11 разів

Cmax циклоспорину ↑ 13 %

AUCτ циклоспорину ↑ 70 %

Cmax такролімусу ↑ 117 %

AUCt такролімусу ↑ 221 %

Одночасне застосування протипоказано (див. розділ
«Протипоказання»)

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які
вже застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспорину в
2 рази та ретельне спостереження за його рівнем. Підвищений рівень
циклоспорину асоціюється з нефротоксичними ефектами. Після відміни
вориконазолу слід ретельно контролювати рівень циклоспорину та у разі необхідності
– підвищити його дозу

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які
вже застосовують такролімус, рекомендується зниження дози такролімусу до
третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімусу.
Підвищений рівень такролімусу асоціювався із нефротоксичними ефектами. Після
відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень такролімусу і у разі
необхідності – підвищити його дозу

Опіати
тривалої дії

(субстрати
CYP3A4)

Оксикодон (10 мг
разово)

У незалежному опублікованому дослідженні:

Cmax оксикодону ↑ в 1,7 раза

AUC0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та
інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад
гідрокодону).

Рекомендується ретельний моніторинг побічних реакцій,
асоційованих з опіатами

Метадон (субстрат CYP3A4)

(32-100 мг 1 раз на добу)

Cmax R-метадону (активного) ↑ 31 %

AUCτ R-метадону (активного) ↑ 47 %

Cmax S-метадону ↑ 65 %

AUCτ S-метадону↑ 103 %

Рекомендується постійний нагляд щодо розвитку
побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційованих із підвищеними плазмовими
концентраціями метадону, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути
необхідним зниження дози метадону

Нестероїдні
протизапальні препарати (НПЗП)

(субстрати
CYP2C9)

Ібупрофен (400 мг
разово)

Диклофенак (50 мг
разово)

Cmax S-ібупрофену ↑ 20 %

AUC0-∞ S-ібупрофену ↑ 100 %

Cmax диклофенаку ↑ 114 %

AUC0-∞ диклофенаку ↑ 78 %

Рекомендується моніторинг розвитку побічних реакцій та
проявів токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози
НПЗП

Омепразол

(інгібітор
CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4)

40 мг 1
раз на добу*

Cmax омепразолу ↑ 116 %

AUCτ омепразолу ↑ 280 %

Cmax вориконазолу ↑ 15 %

AUCτ вориконазолу ↑ 41 %

Метаболізм інших інгібіторів протонної помпи, що
є субстратами CYP2C19, також може пригнічуватися вориконазолом, що може
призвести до підвищення їх плазмових концентрацій

Корекція дози вориконазолу не рекомендується.

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже
застосовують омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози
омепразолу вдвічі

Пероральні
контрацептиви

(субстрати CYP3A4,
інгібітори CYP2C19)

Норетистерон/етинілестрадіол

(1 мг/0,035 мг 1
раз на добу)

Cmax етинілестрадіолу ↑ 36 %

AUCτ етинілестрадіолу ↑ 61 %

Cmax норетистерону ↑ 15 %

AUCτ норетистерону ↑ 53 %

Cmax вориконазолу ↑ 14 %

AUCτ вориконазолу ↑ 46 %

Рекомендується моніторинг розвитку побічних реакцій,
пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів та вориконазолу

Опіати короткої дії

(субстрати CYP3A4)

Альфентаніл

(20 мкг/кг разово, одночасно з
налоксоном)

Фентаніл

(5 мкг/кг разово)

У незалежному опублікованому дослідженні:

AUC0-∞ альфентанілу ↑ у 6 разів

У незалежному опублікованому дослідженні:

AUC0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 раза

Слід розглянути можливість зниження дози
альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіатів
короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу).

Рекомендується моніторинг стану пацієнта
щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням
опіатів

Статини, наприклад
ловастатин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не
проводили, відомо, що вориконазол, імовірно, здатний підвищувати плазмові
рівні статинів, які метаболізуються CYP3A4, що може призводити до
рабдоміолізу

Рекомендується розглянути можливість зниження дози
статинів

Похідні
сульфонілсечовини, наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати
CYP2C9)

Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо,
що вориконазол може підвищувати рівень похідних сульфонілсечовини у плазмі
крові і таким чином спричиняти гіпоглікемію

Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкози крові.
Рекомендовано розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечовини

Алкалоїди
барвінку, наприклад вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не
проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень алкалоїдів барвінку
у плазмі крові та призводити до розвитку нейротоксичних ефектів

Рекомендується розглянути доцільність зниження дози
алкалоїдів барвінку

Інші інгібітори ВІЛ-протеази, наприклад
саквінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4)

Клінічні дослідження
не проводили. Результати досліджень
in
vitro свідчать про те, що вориконазол може пригнічувати метаболізм
інгібіторів ВІЛ-протеази, та метаболізм вориконазолу може пригнічуватися
інгібіторами ВІЛ-протеази

Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів
щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх
ефективності. Може бути доцільною корекція дози

Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), наприклад
делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP450)

Клінічні дослідження
не проводили. Дослідження іn
vitro свідчать про те, що
метаболізм вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ та вориконазол може
пригнічувати метаболізм ННІЗТ. За результатами досліджень впливу ефавірензу
на вориконазол можна припустити, що метаболізм вориконазолу може бути
індукований ННІЗТ

Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів
щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх
ефективності. Може бути доцільною корекція дози

Циметидин

(неспецифічний інгібітор CYP450, підвищує рН шлункового
соку)

(400 мг 2 рази на добу)

Cmax вориконазолу ↑ 18 %

AUCτ вориконазолу ↑ 23 %

Не вимагає корекції дози

Дигоксин

(субстрат
P-глікопротеїну)

(0,25 мг
1 раз на добу)

Cmax дигоксину ↔

AUCτ дигоксину ↔

Не вимагає корекції дози

Індинавір

(інгібітор та субстрат CYP3A4)

(800 мг 3 рази на добу)

Cmax вориконазолу ↔

AUCτ вориконазолу ↔

Cmax індинавіру ↔

AUCτ індинавіру ↔

Не вимагає корекції дози

Антибіотики групи макролідів

Еритроміцин

(інгібітор CYP3A4)

(1 г 2 рази на добу)

Азитроміцин

(500 мг 1 раз на добу)

Cmax і AUCτ вориконазолу ↔

Cmax і AUCτ вориконазолу ↔

Дія вориконазолу на еритроміцин або азитроміцин невідома

Не вимагає корекції дози

Мікофенолова
кислота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази)

(1 г разово)

Cmax та AUCt мікофенолової кислоти ↔

Не вимагає корекції дози

Кортикостероїди

Преднізолон

(субстрат
CYP3A4)

(60 мг
разово)

Cmax преднізону ↑ 11 %

AUC0-∞ преднізону ↑34 %

Не вимагає корекції дози

Пацієнти, які отримують тривале лікування вориконазолом
і кортикостероїдами (включаючи інгаляційні кортикостероїди, наприклад,
будесонід та інтраназальні кортикостероїди), повинні перебувати під ретельним
наглядом щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування, так і
після припинення застосування вориконазолу (див. розділ «Особливості
застосування»).

Ранітидин (підвищує рН шлункового соку)

(150 мг 2 рази на добу)

Cmax та AUC τ вориконазолу ↔

Не вимагає корекції дози

Флуклоксацилін

[Індуктор
CYP450]

Повідомлялося про
значне зниження концентрації вориконазолу в плазмі крові.

Якщо одночасне застосування вориконазолу з
флуклоксациліном не можна виключити, слід проводити моніторинг на предмет
потенційної втрати ефективності вориконазолу (наприклад, за допомогою
терапевтичного моніторингу); може знадобитися збільшення дози вориконазолу.

Особливості застосування.

Гіперчутливість.
Вориконазол слід
застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.

Тривалість застосування. Не слід застосовувати вориконазол
внутрішньовенно довше ніж 6 місяців.

Серцево-судинна система. Вориконазол асоціюється з подовженням
інтервалу QTс. При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися
випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими чинниками
ризику як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія
та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть сприяти розвитку
зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам
із потенційно проаритмічними станами, такими як:

– вроджене або набуте подовження інтервалу QTс;

– кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої
недостатності;

– синусова брадикардія;

– наявність симптомних аритмій;

– одночасне застосування лікарських засобів, які можуть
подовжувати інтервал QTс.

Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень
як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, а у разі необхідності
проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж
лікування. З участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на
інтервал QTс разового застосування вориконазолу в дозах, що до

4 разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного
учасника дослідження цей інтервал не перевищував потенційно клінічно значущий
поріг у 500 мс.

Реакції,
пов’язані із введенням препарату шляхом інфузії.

При введенні препарату шляхом інфузії
спостерігалися реакції, що пов’язують із введенням препарату шляхом інфузії,
головним чином припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід
розглянути можливість припинення терапії.

Гепатотоксичність. У ході досліджень при застосуванні
вориконазолу нечасто спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи
клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у
тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися у
першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при
злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи
гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів у разі відсутності інших
ідентифікованих чинників ризику. Порушення функції печінки були оборотними та
зазвичай зникали після відміни терапії.

Моніторинг
функцій печінки.
Пацієнтів, які застосовують вориконазол, слід регулярно оглядати щодо
гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну
оцінку функцій печінки (зокрема аспартатамінотрансфераза (АТС) та аланінамінотрансфераза
(АЛТ)) на початку застосування препарату та щонайменше 1 раз на тиждень
протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки
короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення
ризик/користь лікування продовжується, частота обстеження може бути зменшеною
до

1 разу на місяць за умови відсутності змін
результатів печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб
демонструють значуще підвищення, застосування препарату слід припинити, за
винятком випадків, коли після медичної оцінки співвідношення ризик-користь доцільно
продовжити застосування препарату.

Моніторинг функціонального стану печінки
слід проводити як у дітей, так і в дорослих.

Побічні реакції з боку
органів зору. Повідомляли про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи
нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва.

Побічні реакції з боку
нирок. Повідомляли
про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні препарату
пацієнтам із тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол,
можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні  нефротоксичних лікарських засобів та/або при
супутніх станах.

Моніторинг
функції нирок. Слід
проводити моніторинг стану пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок.
Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня
креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг
функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів,
особливо дитячого віку, з такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту
як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових
клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в
сироватці крові.

Серйозні побічні реакції
з боку шкіри.

§  Фототоксичність. Застосування вориконазолу додатково
пов’язували з появою таких реакцій фототоксичності як веснянки, лентиго,
актинічний кератоз та псевдопорфірія. Існує потенційно збільшений ризик
реакцій/токсичності шкіри при одночасному застосуванні фоточутливих засобів
(наприклад, метотрексат і т. д.). Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час
застосування вориконазолу рекомендується уникати впливу прямих сонячних
променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з високим
фактором захисту (SPF).

§  Плоскоклітинна карцинома шкіри (включаючи хворобу Боуена). Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітинну
карциному шкіри, були пацієнти, які раніше мали прояви реакцій фототоксичності.
У випадку появи реакцій фототоксичності необхідно провести міждисциплінарні
консультації лікарів, припинити застосування вориконазолу, а також розглянути
можливість застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до
дерматолога. Якщо лікування вориконазолом продовжується, лікар-дерматолог має
систематично та регулярно оглядати пацієнта з метою раннього виявлення та
лікування можливих передракових уражень. У разі виявлення передракових уражень
шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування вориконазолу необхідно
припинити (див. розділ «Довготривале лікування» нижче).

§  Тяжкі
шкірні побічні реакції. При застосуванні вориконазолу  повідомляли про випадки тяжких побічних
реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний
епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечними для життя або летальними.
За станом пацієнтів з проявами висипу необхідно ретельно спостерігати і
припинити застосування вориконазолу у випадку наявності ознак прогресу
захворювання.

Довготривале
лікування. У разі
необхідності застосування препарату (лікування або профілактика) понад 180 днів
(6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та
ризику; лікарям слід розглянути можливість обмежити експозицію препарату.

Про розвиток нижчезазначених тяжких
побічних реакцій повідомляли у зв’язку з тривалим застосуванням
препарату.

Були
повідомлення про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри, пов’язані з
довготривалим застосуванням вориконазолу.

У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантації,
спостерігався неінфекційний періостит з підвищеними рівнями фтору і лужної
фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні
ознаки вказують на наявність періоститу, слід провести міждисциплінарні
консультації лікарів та розглянути необхідність припинення застосування
вориконазолу.

Повідомлення про реакції з боку надниркових залоз

Були повідомлення про недостатність
надниркових залоз у пацієнтів, які отримували інші азоли (наприклад,
кетоконазол), а також про оборотну недостатність надниркових залоз у пацієнтів,
які отримували вориконазол.

Пацієнти, які отримують тривале лікування
вориконазолом і кортикостероїдами (включаючи інгаляційні кортикостероїди,
наприклад будесонід та інтраназальні кортикостероїди), повинні перебувати під
ретельним наглядом щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування,
так і після припинення застосування вориконазолу (див. розділ «Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам, які приймають вориконазол і кортикостероїди
(включаючи інгаляційні кортикостероїди, такі як будесонід та інтраназальні
кортикостероїди) тривалий час, необхідно контролювати стан надниркових залоз як
під час лікування, так і після відміни вориконазолу.

Випадки
неінфекційного періоститу з підвищенням рівнів фторидів і лужної фосфатази спостерігалися у пацієнтів після трансплантації. У разі
появи болю в кістках і рентгенографічної картини, характерної для періоститу,
після консультації з відповідними фахівцями слід розглянути можливість
припинення застосування препарату.

Діти. Безпека та ефективність
застосування препарату дітям віком до 2 років не встановлені. Вориконазол
рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. Як дорослим, так і дітям
необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2–12 років пероральна
біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та дуже
низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат
внутрішньовенно.

§  Серйозні побічні реакції
з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності є
вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається прогресування уражень у бік
плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для захисту
від сонячних променів. Дітям, які мають ознаки фотостаріння, наприклад,
веснянки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та
уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування
препарату.

Профілактика. У разі виникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій
(гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і
плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) слід
розглянути можливість припинення використання вориконазолу та застосування
альтернативних протигрибкових препаратів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний
індуктор CYP450). При
одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити
ретельний контроль рівня фенітоїну. Одночасного застосування вориконазолу та
фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик.

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та
субстрат CYP3A4). При
одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід
підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу – зменшити до 300 мг
кожні 24 години.

Рифабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні вориконазолу
та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу
крові та побічних реакцій, які може спричинити рифабутин (таких як увеїт).
Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки
користь не переважає ризик.

Ритонавір (потужний індуктор CYP450;
інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз
ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта
від застосування вориконазолу не переважає ризик.

Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну). Одночасне застосування
еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що
вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На цей час
інформації щодо дозового режиму недостатньо.

Налоксегол (субстрат CYP3A4)

Не рекомендується
одночасне застосування вориконазолу та налоксеголу, оскільки очікується, що
вориконазол значно збільшить концентрацію налоксеголу в плазмі. В даний час даних недостатньо, щоб дозволити
рекомендації щодо дозування налоксеголу в цій ситуації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону та
вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побічних
реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включаючи
подовження інтервалу QTс), оскільки рівні метадону підвищуються при
одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у зниженні
дози метадону.

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів
короткої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози
альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структурою
до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл). Може бути
необхідним моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів
(включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при
одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період
напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази, а відповідно до
опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та
вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC0-∞
фентанілу.

Опіати тривалої дії
(субстрати CYP3A4). При
одночасному застосуванні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розглянути
можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що
метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним моніторинг
побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів.

Флуконазол (інгібітор CYP2C9,
CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу та
флуконазолу призводить до значущого підвищення Сmax та AUCτ вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо,
яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу могло
забезпечити зникнення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу
безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій,
асоційованих із вориконазолом.

Вміст
натрію. Кожен флакон
препарату містить 88,74 мг натрію, що слід враховувати при застосуванні
препарату пацієнтам, яким необхідно контролювати споживання натрію.

Циклодекстрини.
Порошок для розчину для
інфузій містить циклодекстрини (3200 мг циклодекстринів у кожному флаконі,
що еквівалентно 160 мг/мл при відновленні у 20 мл), що може вплинути на
властивості (наприклад, токсичність) активної речовини та інших лікарських
засобів.

Оскільки циклодекстрини виводяться нирками, у
пацієнтів із порушеннями функції нирок середнього та тяжкого ступеня може
виникнути накопичення циклодекстрину.

Застосування у період вагітності або
годування груддю.

Вагітність.
Не існує достатньо даних
щодо застосування вориконазолу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах
продемонстрували наявність репродуктивної токсичності.

Потенційний ризик при застосуванні
препарату для людини невідомий.

Вориконазол не слід застосовувати у період
вагітності, за винятком випадків, коли користь для матері перевищує потенційний
ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які можуть
завагітніти, у період застосування препарату слід застосовувати ефективні
протизаплідні засоби.

Період
годування груддю.
Екскрецію вориконазолу у грудне молоко не досліджували, тому годування груддю
слід припинити на період терапії препаратом.

Фертильність. Дослідження на тваринах
не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції
при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вориконазол має помірний вплив на
здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Застосування
препарату може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору,
змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких
симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної діяльності, наприклад
керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Перед
початком застосування препарату та протягом його застосування необхідно
проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія,
гіпомагніємія та гіпокальціємія, та при необхідності провести їх корекцію.

Рекомендовано    вводити    препарат
із   максимальною   швидкістю  3  мг/кг/год   протягом

1-3 годин.

Лікування.

Дорослі. Для досягнення в
перший день плазмових концентрацій, близьких до рівноважних, терапію препаратом
слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз, які застосовують перорально
або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність препарату при його
пероральному застосуванні (96 %), при наявності клінічних показань можна
змінювати шлях введення препарату з внутрішньовенного на пероральний і навпаки.

Детальні рекомендації щодо дозування
наведені в таблиці 2.

Таблиця 2

Схема застосування

Внутрішньовенно

Перорально

Пацієнти з масою тіла 40 кг або більше*

Пацієнти з масою тіла менше 40 кг*

Навантажувальні дози

(протягом перших 24 годин лікування)

6 мг/кг кожні 12 годин

400 мг кожні 12 годин

200 мг кожні 12 годин

Підтримувальні дози

(через 24 години
від початку лікування)

4 мг/кг 2 рази на добу

200 мг 2 рази на добу

100 мг 2 рази на добу

* У тому числі пацієнти віком від 15 років.

Тривалість
лікування. Тривалість
лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді
пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів
(6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику.

Корекція дози для дорослих.

Якщо пацієнти не здатні переносити
внутрішньовенне застосування препарату в дозі 4 мг/кг 2 рази на добу,
слід зменшити дозу препарату до 3 мг/кг 2 рази на добу.

Якщо у пацієнта адекватна відповідь на
лікування відсутня, підтримувальну дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази
на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу препарату можна
збільшити до 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієнтам із непереносимістю застосування
збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до
досягнення підтримувальної дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг
2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше ніж 40 кг).

У разі появи
побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість
припинити застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних
протигрибкових засобів.

Підбір дози при
одночасному застосуванні з іншими засобами.

Одночасно з вориконазолом можна
застосовувати рифабутин або фенітоїн за умови підвищення підтримувальної дози
вориконазолу до 5 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно.

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати
ефавіренз за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 400 мг
кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг
1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову
дозу ефавірензу.

Пацієнти
літнього віку. Немає
необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку.

Пацієнти
з порушенням функції нирок.

У пацієнтів із нирковою недостатністю від
помірного до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 50 мл/хв)
відбувається накопичення натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру.
Таким пацієнтам слід застосовувати вориконазол перорально, за винятком випадків,
коли користь від застосування вориконазолу внутрішньовенно перевищує ризики. У
таких пацієнтів необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у
сироватці крові. При його підвищенні слід розглянути доцільність зміни шляху
застосування вориконазолу на пероральний.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі
становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу
гемодіалізу тривалістю 4 години, незначна, тому немає необхідності в корекції
дози препарату.

Кліренс натрію β-циклодекстрину
сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55 мл/хв.

Пацієнти
з порушенням функції печінки.

Пацієнтам із цирозом печінки легкого та
помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда–П’ю)
рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому
підтримувальну дозу необхідно зменшити вдвічі.

Дослідження застосування вориконазолу пацієнтам
із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) не
проводили.

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні
пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (АСТ, АЛТ, лужна
фосфатаза та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу
норми) обмежена.

Застосування препарату асоціювалося з підвищенням рівня
показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як
жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки
тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід
здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами з порушенням функції печінки щодо
розвитку токсичних ефектів препарату.

Метод застосування.

Перед застосуванням у вигляді
внутрішньовенної інфузії препарат слід відновити та розвести. Препарат не
призначений для болюсного введення.

Для отримання 20 мл прозорого
концентрату, що містить 10 мг/мл вориконазолу, порошок слід розчинити у
19 мл води для ін’єкцій або у 19 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл
(0,9 %) для інфузій. Не слід використовувати флакон із препаратом, якщо
розчинник не всмоктується у флакон під силою вакууму. Рекомендується
використовувати стандартний (не автоматичний) шприц місткістю 20 мл для
забезпечення внесення точного об’єму (19 мл) води для ін’єкцій або розчину
натрію хлориду для інфузій 9 мг/мл (0,9 %).

Препарат призначений лише для разового
використання; використовувати можна тільки прозорий розчин, вільний від
механічних домішок.

Для одержання розчину, придатного для
інфузії, необхідний об’єм одержаного після розчинення концентрату слід додати
до сумісного з препаратом рекомендованого розчину для інфузій (детальна
інформація наведена нижче) для одержання розчину вориконазолу із концентрацією
0,5–5 мг/мл.

Необхідні об’єми
концентрату препарату (10 мг/мл).

Таблиця 3

Маса тіла (кг)

Об’єм концентрату препарату (10 мг/мл), необхідний для одержання:

дози 3 мг/кг (кількість флаконів)

дози 4 мг/кг (кількість флаконів)

дози 6 мг/кг (кількість флаконів)

дози 8 мг/кг (кількість флаконів)

дози 9 мг/кг (кількість флаконів)

10

–

4 мл
(1)

–

8 мл
(1)

9 мл
(1)

15

–

6 мл
(1)

–

12 мл
(1)

13,5 мл
(1)

20

–

8 мл
(1)

–

16 мл
(1)

18 мл
(1)

25

–

10 мл
(1)

–

20 мл
(1)

22,5 мл
(1)

30

9 мл
(1)

12 мл
(1)

18 мл
(1)

24 мл
(2)

27 мл
(2)

35

10,5 мл
(1)

14 мл
(1)

21 мл
(2)

28 мл
(2)

31,5 мл
(2)

40

12 мл
(1)

16 мл
(1)

24 мл
(2)

32 мл
(2)

36 мл (2)

45

13,5 мл
(1)

18 мл
(1)

27 мл
(2)

36 мл
(2)

40,5 мл
(2)

50

15 мл
(1)

20 мл
(1)

30 мл
(2)

40 мл
(2)

45 мл
(2)

55

16,5 мл
(1)

22 мл
(2)

33 мл
(2)

44 мл (3)

49,5 мл (3)

60

18 мл
(1)

24 мл
(2)

36 мл
(2)

48 мл (3)

54 мл (3)

65

19,5 мл
(1)

26 мл
(2)

39 мл
(2)

52 мл (3)

58,5 мл (3)

70

21 мл
(2)

28 мл
(2)

42 мл
(3)

–

–

75

22,5 мл
(2)

30 мл
(2)

45 мл
(3)

–

–

80

24 мл
(2)

32 мл
(2)

48 мл
(3)

–

–

85

25,5 мл
(2)

34 мл
(2)

51 мл
(3)

–

–

90

27 мл
(2)

36 мл
(2)

54 мл
(3)

–

–

95

28,5 мл
(2)

38 мл
(2)

57 мл
(3)

–

–

100

30 мл
(2)

40 мл
(2)

60 мл
(3)

–

–

Відновлений розчин можна розвести такими розчинами:

– 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду
для ін’єкцій;

– складним розчином
натрію лактату для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та лактатним розчином Рінгера для внутрішньовенних
інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,45 % розчином
натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози для
внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози у 20 мЕкв калію хлориду
для внутрішньовенних інфузій;

– 0,45 % розчином натрію
хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,9 % розчином
натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій.

Сумісність вориконазолу з іншими розчинниками
невідома.

Будь-які залишки невикористаного розчину
слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Інформація щодо застосування препарату для
профілактики наведена нижче.

Профілактика у дорослих і дітей

Профілактику потрібно почати в день
трансплантації; її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика
повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових
інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії.
Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливо лише у разі
триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».

Дозування.

Рекомендований
режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у
відповідних вікових групах. Див. таблиці 2 і 4.

Тривалість профілактики.

Безпека та ефективність застосування вориконазолу
протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені у клінічних
випробуваннях.

Застосування вориконазолу як профілактика протягом більше
180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі
і ризику.

Коригування дози (стосується як лікування, так і профілактики).

Коригування дози у разі недостатньої ефективності або
розвитку пов’язаних з лікуванням побічних реакцій не рекомендується при
використанні препарату з метою профілактики.

Діти.

Препарат застосовувати дітям віком від 2 років. Безпека
та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не
встановлені.

Інформація щодо застосування препарату для профілактики
дітям наведена вище.

Діти віком 2–12 років та діти віком 12–14 років із масою
тіла < 50 кг. Рекомендується така схема лікування.

Таблиця 4

Схема застосування

Внутрішньовенно

Перорально

Навантажувальна доза (протягом перших 24
годин)

9 мг/кг
кожні 12 годин

Не
рекомендується

Підтримуюча доза

(після перших 24 годин)

8 мг/кг
2 рази на добу

9 мг/кг
2 рази на добу (максимальна доза становить 350 мг 2 рази на
добу)

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного
застосування, а можливість застосовувати препарат перорально слід розглянути
лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відзначити,
що внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу
приблизно у 2 рази більшу за експозицію при застосуванні дози 9 мг/кг
перорально. Не для болюсної ін’єкції.

Дітям віком 12–14 років
з масою тіла ≥ 50 кг та віком 15–17 років незалежно від
маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози для дітей віком
2–12 років та дітям віком 12–14 років з
масою тіла < 50 кг. Якщо відповідь пацієнта
на лікування недостатня, дозу препарату внутрішньовенно можна збільшувати по 1 мг/кг.
Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу препарату  внутрішньовенно необхідно знижувати по 1 мг/кг.

Застосування препарату пацієнтам віком 2–12
років із нирковою або печінковою недостатністю не досліджували.

Передозування.

Повідомлялося про три випадки ненавмисного
передозування. Усі три випадки спостерігалися у дітей при
внутрішньовенному застосуванні препарату в дозах, які до 5 разів перевищували
рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомлялося, була фотофобія
тривалістю 10 хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі
становить 121 мл/хв. Кліренс натрію

β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить
55 мл/хв.

При передозуванні гемодіаліз може сприяти
виведенню вориконазолу та натрію

β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру з організму.

Побічні реакції.

Профіль безпеки вориконазолу в
дорослих ґрунтується на інформації з інтегрованої бази даних з безпеки, що
охоплює більше 2000 осіб (включаючи 1603 дорослих пацієнтів, які
брали участь у терапевтичних дослідженнях) та ще 270 дорослих пацієнтів з
досліджень профілактики. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітною і включає
пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із
кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без
нейтропенії з кандидемією або аспергільозом та здорових добровольців.

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомляли,
належали розлади зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний
біль, периферичні набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення
дихання та біль у животі.

Загалом побічні реакції були від легкого
до помірного ступеня тяжкості. Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жодних
клінічно значущих відмінностей залежно від віку, раси або статі.

Побічні реакції наведені за системами і класами органів
та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та
< 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко
(≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та
частота невідома (неможливо оцінити, базуючись на наявній інформації). У межах
кожної групи побічні реакції представлені у порядку зниження їх ступеня
тяжкості.

Інфекції
та інвазії: часто - синусит; нечасто - псевдомембранозний
коліт.

Доброякісні, злоякісні та
невстановлені новоутворення (включаючи кісту та поліпи):

Часто: плоскоклітинна карцинома (включаючи хворобу Боуена)*.

З боку системи крові: часто – агранулоцитоз1,
панцитопенія, тромбоцитопенія2, лейкопенія, анемія; нечасто - недостатність
кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія; рідко - синдром дисемінованого
внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість;
рідко - анафілактоїдні реакції.

З боку ендокринної системи: нечасто - недостатність
надниркових залоз, гіпотиреоз; рідко -  гіпертиреоз.

З боку метаболізму:
дуже часто - периферичний набряк; часто - гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки: часто - депресія,
галюцинації, тривожні стани, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто - головний
біль; часто - судоми, тремор, парестезія, гіпертонус3, сонливість,
синкопе, запаморочення; нечасто - набряк головного мозку, енцефалопатія4,
екстрапірамідні симптоми5, периферична нейропатія, атаксія,
гіпестезія, дисгевзія; рідко - ністагм, печінкова енцефалопатія, синдром Гійєна–Барре.

З боку органів зору: дуже часто - погіршання
зору6 (включаючи нечіткість зору, хроматопсію та фотофобію); часто -
крововиливи в сітківку; нечасто - окулогірний криз, розлади з боку зорового
нерва7 (включаючи
неврит зорового нерва), набряк диска зорового нерва8, склерит,
блефарит, диплопія; рідко - атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.

З боку органів слуху: нечасто - зниження
слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи:
часто - надшлуночкова
аритмія, тахікардія, брадикардія, фібриляція шлуночків, артеріальна гіпотензія,
флебіт; нечасто - шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова тахікардія,
шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі,
тромбофлебіт, лімфангіт; рідко - шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна
атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм, тромбофлебіт.

З боку дихальної системи:
дуже часто - порушення дихання9; часто - гострий
респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

З боку травного тракту: дуже часто - біль у
животі, нудота, блювання, діарея; часто - диспепсія, запор, хейліт, гінгівіт;
нечасто - панкреатит, дуоденіт, глосит, набряк язика, гастроентерит, перитоніт.

З боку гепатобіліарної системи:
дуже часто – відхилення від норми результатів печінкових проб (включаючи АСТ, АЛТ, лужну
фосфатазу, гамма-глутамілтранспептидазу, лактатдегідрогеназу, білірубін); часто
- жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит10; нечасто - печінкова
недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчокам’яна хвороба.

З боку шкіри та підшкірної
тканини: дуже часто – висипання; часто - ексфоліативний дерматит, макулопапульозні
висипи, свербіж, алопеція, еритема, фототоксичність.; нечасто - синдром
Стівенса–Джонсона, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк, псоріаз,
кропив’янка, алергічний дерматит, макульозні висипи, папульозні висипи,
пурпура, екзема; рідко - токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), ангіоневротичний набряк,
актинічний кератоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, токсидермія;
частота
невідома - шкірний червоний вовчак*, веснянки*,
лентиго*.

З боку кістково-м’язової
системи: часто - біль у спині; нечасто – артрит, періостит*.

З боку сечовидільної системи: часто - гостра ниркова
недостатність, гематурія; нечасто -гострий некроз канальців, протеїнурія,
альбумінурія, нефрит.

Загальні розлади та реакції у
місці введення: дуже часто – пірексія; часто - біль у грудях, набряк обличчя11,
астенія, озноб; нечасто - грипоподібні захворювання, реакції у місці введення.

Лабораторні показники: часто - підвищення рівня
креатиніну в крові; нечасто - подовження інтервалу QTс на
електрокардіограмі, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня
холестерину в крові.

* Побічні
реакції, виявлені після виходу препарату на ринок.

1 Включаючи
фебрильну нейтропенію та нейтропенію.

2 Включаючи імунну
тромбоцитопенічну пурпуру.

3 Включаючи ригідність
потиличних м’язів і тетанію.

4 Включаючи
гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.

5 Включаючи акатизію та
паркінсонізм.

6 Див. пункт «Погіршання
зору» в розділі «Побічні реакції».

7 Після виходу препарату
на ринок повідомляли про тривалий неврит зорового нерва               (див. розділ «Особливості
застосування»).

8 Див. розділ «Особливості
застосування».

9 Включаючи задишку та
задишку при фізичному навантаженні.

10 Включаючи медикаментозне
ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та
гепатотоксичність.

11 Включаючи набряк навколо
очей, набряк губ і набряк ротової порожнини.

Опис
окремих побічних реакцій

З боку органів зору. У ході досліджень дуже часто спостерігалося погіршання зору (зокрема
нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, дальтонізм, ціанопсія,
розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних  кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія,
фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість,
випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія),
пов’язане із застосуванням вориконазолу. Таке погіршання зору мало тимчасовий і
повністю оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникало протягом
60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не
спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомляли про
послаблення симптомів. Випадки погіршання зору в цілому були легкими, рідко
призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними
реакціями. Погіршання зору може бути пов’язане з високими концентраціями у
плазмі крові та/або дозами препарату.

Механізм виникнення розладів
зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на сітківку.
Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на
електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на
функцію сітківки з участю здорових добровольців. Електроретинографія вимірює
електричні потенціали сітківки ока. Зміни на електроретинограмі не прогресували
протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазолу.

Після виходу препарату на
ринок повідомляли про тривалі побічні
реакції з боку органів зору (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували
вориконазол у ході клінічних досліджень, дуже часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно
застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного тяжкого
захворювання. Більшість випадків висипань були легкими або помірними за
ступенем тяжкості. Під час застосування препарату Вориконазол Зентіва виникали
тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса–Джонсона (нечасто), токсичний
епідермальний некроліз (рідко), медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS)
(рідко) та мультиформну еритему (рідко) (див. розділ «Особливості
застосування»).

При розвитку висипань слід
ретельно спостерігати за станом пацієнта, а у разі прогресування уражень
застосування препарату Вориконазол Зентіва слід припинити.

Повідомляли про випадки
розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як веснянки, лентиго та
актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування препарату (див. розділ «Особливості
застосування»).

Повідомляли про випадки
плоскоклітинної карциноми шкіри у пацієнтів, які застосовували Вориконазол
Зентіва впродовж тривалого часу; механізм цього явища не встановлений (див.
розділ «Особливості застосування»).

Функціональні проби печінки. При застосуванні вориконазолу в ході клінічної програми загальна частота
випадків підвищення у > 3 рази від верхньої межі норми (не обов’язково
вважалося побічною реакцією) рівня трансаміназ становила 18,0 % (319/1768)
у дорослих і 25,8 % (73/283) у дітей, які застосовували вориконазол для
терапії та профілактики. Відхилення від норми показників функції печінки може
бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату.
Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час
подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції
дози, включаючи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими
основними захворюваннями застосування вориконазолу було пов’язане з випадками
серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, гепатит і
печінкову недостатність із летальним наслідком (див. розділ «Особливості
застосування»).

Реакції, пов’язані з введенням препарату шляхом інфузії. Повідомлялося про розвиток
реакцій анафілактоїдного типу, включаючи припливи, пропасницю, підвищене
потовиділення, тахікардію, відчуття стиснення за грудниною, диспное,
непритомність, нудоту, свербіж та висипання. Симптоми виникали одразу після
початку інфузії (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика. У відкритому порівняльному
багатоцентровому дослідженні застосування вориконазолу та ітраконазолу з метою
первинної профілактики у дорослих та підлітків, що є реципієнтами алогенної
трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої
або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції повне припинення застосування
вориконазолу у зв’язку з побічними реакціями спостерігалося у 39,3 %
пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу.
Пов’язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до повного
припинення застосування досліджуваного препарату у 50 пацієнтів
(21,4 %), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1 %),
які отримували ітраконазол.

Діти. Безпеку вориконазолу вивчали
з участю 288 дітей віком 2–12 років (169) та віком від 12 до
18 років (119), які застосовували вориконазол для профілактики (183) та
терапії (105) в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивчали з
участю 158 дітей віком від 2 до 12 років у рамках
благодійно-дослідницьких програм. У цілому профіль безпеки вориконазолу в дітей
був аналогічним такому в дорослих. Однак спостерігалася тенденція, пов’язана з
частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно з
дорослими (частота підвищення рівнів трансаміназ у дітей становила 14,2 %
порівняно з 5,3 % у дорослих), відзначена у клінічних дослідженнях як
побічна реакція. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота
розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою
порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при
застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми повідомляли
про наступні побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із
вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія (1),
панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня
печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1).
Також повідомляли про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні препарату у
постмаркетинговий період.

Звітування про підозрювані
побічні реакції. Звітування про підозрювані
побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає
змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками,
пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичним працівникам слід звітувати про будь-які
підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Термін
придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Не потребує
спеціальних вимог зберігання.

Хімічна і фізична стабільність
відновленого та розчиненого продукту була продемонстрована протягом 72 годин
при кімнатній температурі і при температурі 2 – 8 °С.

З мікробіологічної точки зору (після
розведення і розчинення) продукт повинен бути використати негайно. Якщо розчин
не використаний одразу, зазвичай терміни зберігання не повинні перевищувати 24
години при 2 °C – 8 °C (у холодильнику), якщо відновлення і
розведення не проводилося у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Несумісність.

Інфузію препарату не можна здійснювати
одночасно з іншими засобами для внутрішньовенного введення, використовуючи
спільну крапельницю або канюлю. Після закінчення інфузії препарату крапельницю
можна використати для внутрішньовенного введення інших лікарських засобів.

Препарати крові та короткочасні інфузії
концентрованих розчинів електролітів: електролітні розлади, такі як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія,
слід скоректувати до початку терапії вориконазолом. Вориконазол не слід
застосовувати одночасно з будь-яким препаратом крові або будь-якою
короткочасною інфузією концентрованих розчинів електролітів, навіть якщо
інфузія обох розчинів здійснюється через окремі крапельниці.

Повне парентеральне харчування (ППХ): повне парентеральне харчування не слід припиняти при застосуванні
препарату, але слід здійснювати через окремі крапельниці. При інфузії через
багатоканальний катетер ППХ слід здійснювати через окремий порт, а не через
порт, через який здійснюється інфузія препарату. Препарат не можна розводити
4,2 % розчином натрію бікарбонату для інфузій. Сумісність із цим розчином
у інших концентраціях невідома.

Цей препарат
не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім тих, що зазначені в
розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка. По 200 мг порошку у скляному флаконі тип I, об’ємом 25 мл, закупореному сірою гумовою пробкою і
алюмінієвим ковпачком та пластиковим ковпачком червоного кольору. По 1 скляному
флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.

Анфарм Еллас
С.А.

ФАРМАТЕН
С.А.

Місцезнаходження виробників та адреса
місця провадження їх діяльності.

61 км
НАТ.РД.АФІНИ-ЛАМІЯ, Схіматарі Віотіас, 32009, Греція.

6, Дервенакіон,
Палліні Аттікі, 15351, Греція.

У разі виникнення небажаних
проявів, побічних реакцій або у разі відсутності терапевтичної дії необхідно
повідомити за адресою ТОВ «ЗЕНТІВА УКРАЇНА»,
02660,
м. Київ, Броварський проспект, 5 «И», тел./факс:
+38 044 517-75-00, електронна адреса [email-masked]