ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА

(VORICONAZOLE= ZENTIVA)

Склад:

діюча речовина: <= /b>= вориконазол;

1 флакон містить вориконазолу 200 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропіл= -бета-декстрин, натрію хлорид, кислота

хлористо= воднева концентрована (для регулювання рН).

Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору ліофілізований порошок.

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засо= би для системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТХ J02A C03.<= o:p>

Фармакологічні властивості.=

Фармакодинаміка.<= o:p>

Механізм дії. Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилюван= ня 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є голов= ною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14α-метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповіда= ти за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що ворикон= азол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фармакокінетика/фармакодинаміка. У ході досліджень медіана середні= х та максимальних концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний діапазон 2027–6302 нг/мл) відповідно.
Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж = до ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фармакокінетика/фармакодин= аміка. У ході досліджень медіана= для середніх та максимальних концентрацій у плазмі крові кожного окремого паціє= нта становила 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193–4380 нг/мл) = та 3742 нг/мл (інтерквартильний розмах

2027–6302 нг/мл) відповідно. Позитивний зв’язок між середніми, максимальними або мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у ході терапевтичних досліджень та такий зв’язок не був продемонстрований у дослідженнях профілактики.

Фармакокінетичний/фармакод= инамічний аналіз інформації з досліджень ідентифікував позитивний зв’язок між плазмов= ими концентраціями вориконазолу та відхиленнями у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози не вивчали у дослідженнях профілактики.

Клінічна ефективність та безпека. Вориконазол in vitro демонструє широкий спектр протигрибкової активності проти видів Candida = (включаючи резистентний до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами = С. glabrata і С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи = такі види як Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкових засобів є обмеженою.

Клінічна ефективність (що визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу була продемонстрована для різних видів Aspergillus, включаючи A. = flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, рі= зних видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii<= /i>, різних видів Scedosporium= , включаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів<= i> Fusarium.

Інші грибкові інфекції, пр= оти яких ефективний вориконазол (часто як із частковою, так і з повною відповід= дю), включають окремі інфекції, спричинені різними видами Alternaria, = Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus&nbs= p;coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomat= is, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae,

Scopulariopsis brevicaulis, = та різними видами Trichosporon, вкл= ючаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria= , Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу 0,05–2 мкг/мл.

Продемонстровано іn vitro активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix,= але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.

Контрольні точки. Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші нале= жні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включають = С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше 1 мг/л.

Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. gla= brata MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, н= іж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можлив= их зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом= з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

                                                =         Межі чутливості EUCAST

                                                =                                                                            =                    Таблиця 1

Види Candida та Aspergillus

≤ S (чутливий)

> R (резистентний)

Candida albicans¹

0,06<= /span>

0,25<= /span>

Candida dubliniensis¹

0,06<= /span>

0,25<= /span>

Candida glabrata

Доказові дані недостатні (ДДН)

ДДН

Candida krusei

ДДН

ДДН

Candida parapsilosis¹

0,125=

0,25<= /span>

Candida tropicalis¹

0,125=

0,25<= /span>

Candida guilliermondii²

ДДН

ДДН

Межові значення для Candid= a, не пов’язані з видом³

ДДН

ДДН

Aspergillus fumigatus⁴

1

1

Aspergillus nidulans⁴

1

1

Aspergillus flavus

ДДН⁵<= o:p>

ДДН⁵<= o:p>

Aspergillus niger

ДДН⁵<= o:p>

ДДН⁵<= o:p>

Aspergillus terreus

ДДН⁵<= o:p>

ДДН⁵<= o:p>

Межові значення,= не пов’язані з видом⁶

ДДН

ДДН

¹Штами з величинами МІК, що перевищують меж= ові значення «чутливий/проміжний» (Susceptible/Intermediate — S/I), є рідкісними, або про них ще не повідомляли. Ідентифікацію будь-якого з так= их штамів та тестування його чутливості до протигрибкових засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердження отриманого результату штам потр= ібно направити до референтної лабораторії. Штам слід уважати резистентним, док= и не буде отримано доказів клінічної відповіді підтверджених ізолятів з МІК, вищими поточного межового значення резистентності. У разі інфекцій, спричинених зазначеними нижче видами, удавалося досягти клінічної відпові= ді на рівні 76 %, якщо МІК були нижчими або дорівнювали епідеміологічним граничним значенням. Отже, популяції C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis та C. tropicalis дикого типу вважаються чутливими.

²Епідеміологічні граничні значення (epidemiological cut-off values — ECOFF) для цих видів загалом вищі,= ніж для C. albicans.

³Межові значення, не пов’язані з видом, були встановлені головним чином на основі ФК/ФД даних і не залежать від розпод= ілу МІК конкретного виду Candida. Їх використовують лише для організмів, для яких не існує власних межових значень.

⁴Зона технічної невизначеності (ЗТН) становить 2. Реєструвати як «R» з такою приміткою: «У деяких клінічн= их ситуаціях (неінвазивні форми інфекції) вориконазол можна застосовувати за умови забезпечення достатньої експозиції».

⁵ECOFF для цих видів загалом вищі, ніж для = A. fumigatus, на одне двократне розведення.

⁶Межові значення, не пов’язані з видом, не встановлені.<= /span>

=

Клінічний досвід застосува= ння. У рамках даного розділу задовільний результат застосування препарату визначено як повна або часткова відповідь.

Інфекції, спричинені Aspergillus, – ефективність у пацієнтів з аспергільозом з несприятливим прогнозо= м. Вориконазол проявляє in vitro фунгіцидну активність проти різних видів Aspergillus. Ефективність вориконазолу та його переваги для виживаності пацієнтів порівняно зі стандартним препаратом амфотерицином В як терапії першої лінії гострого інвазивного аспергільозу б= ули продемонстровані у відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні з участю 277 пацієнтів зі зниженим імунітетом, які отримували лікування протягом 12 тижнів. Вориконазол вводили внутрішньовенно із навантажувальною дозою 6 мг/кг кожні 12 годин протягом перших 24 годин, після чого застосовували підтримуючу дозу 4 мг/кг кожні 12 годин протягом 7 днів. Шлях введення міг бути потім змінений на пероральне застосування у дозі 200 мг кожні 12 годин. Медіана тривалості терапії вориконазолом внутрішньовенно становила 10 днів (2–= 85 днів). Після терапії внутрішньовенно медіана тривалості перорального застосування вориконазолу становила 76 днів (2–232 дні).

Задовільна загальна відпов= ідь (повне або часткове зникнення всіх асоційованих симптомів, ознак та рентгенографічних/бронхоскопічних змін, що були наявні до початку лікування) спостерігалася у 53 % пацієнтів, які застосовували вориконазол, порівн= яно з 31 % пацієнтів, які застосовували препарат порівняння. Виживаність пацієнтів за 84-денний період на тлі застосування вориконазолу була статист= ично значущо вищою, ніж на тлі застосування препарату порівняння, та було продемонстровано клінічно і статистично значущі переваги вориконазолу як що= до тривалості періоду часу до настання летального наслідку, так і щодо тривало= сті періоду часу до відміни препарату через його токсичність. Це дослідження підтвердило результати попереднього проспективного дослідження, в рамках як= ого було одержано позитивний результат застосування препарату пацієнтам із факторами ризику несприятливого прогнозу, включаючи реакцію «трансплантат п= роти хазяїна» та особливо – церебральні інфекції (зазвичай асоційовані зі 100&nb= sp;% летальністю). У цих дослідженнях препарат вивчали при лікуванні аспергільозу придаткових пазух носа, церебрального, легеневого та дисемінованого аспергільозу у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку та паренхіматозних органів, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, злоякісними пухлинами та СНІДом.

Кандидемія у пацієнтів без нейтропенії. Ефективність вориконазолу порівняно зі схемою лікування амфотерицино= м B із подальшим застосуванням флуконазолу як терапії першої лінії кандидемії б= ула продемонстрована у ході відкритого порівняльного дослідження. У дослідженні взяли участь 370 пацієнтів без нейтропенії (віком від 12 років) з документально підтвердженою кандидемією, з яких 248 одержували терапію вориконазолом. 9 пацієнтів групи застосування вориконазолу та 5 пацієн= тів групи застосування амфотерицину В із подальшим призначенням флуконазолу так= ож мали мікологічно підтверджені інфекції глибоких тканин. Пацієнтів з нирковою недостатністю не включали у дослідження. Медіана тривалості лікування в обох досліджуваних групах становила 15 діб. За результатами первинного анал= ізу сприятливу відповідь на лікування згідно з оцінкою Комітету з контролю даних сліпого дослідження було визначено як зникнення/зменшення всіх клінічних оз= нак та симптомів інфекції разом з ерадикацією Candida з крові та інфікован= их ділянок глибоких тканин через 12 тижнів після завершення терапії. Результат для пацієнтів, які не оцінювалися через 12 тижнів після завершення терапії, розглядався як несприятливий. За результатами цього ана= лізу сприятливий результат лікування спостерігався у 41 % пацієнтів в обох групах терапії.

У рамках вторинного аналіз= у, в якому були використані оцінки Комітету з контролю даних дослідження на моме= нт останньої точки часу, що може бути оцінена (завершення терапії або через 2,= 6 або 12 тижнів після завершення терапії), частота сприятливої відповіді на терапію вориконазолом та амфотерицином В із подальшим застосуванням флукона= золу становила 65 % та 71 % відповідно. Частота сприятливого результату лік= ування за оцінкою дослідників у кожній із цих точок часу, що можуть бути оціненими, наведена в таблиці 2.

Таблиця 2

Завершення терапії

178 (72 %)

88 (72 %)

2 тижні після завершення терапії

125 (50 %)

62 (51 %)

6 тижнів після завершення терапії =

104 (42 %)

55 (45 %)

12 тижнів після завершення терапії

104 (42 %)

51 (42 %)

Тяжкі рефрактерні інфекції, спричинені видами Candida= . У клінічному дослідженні в= зяли участь 55 пацієнтів з тяжкими рефрактерними системними інфекціями, спричиненими видами Candida (включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивного кандидозу), у яких попередня протигрибко= ва терапія, зокрема флуконазолом, була неефективною. Сприятлива відповідь на лікування вориконазолом спостерігалася у 24 пацієнтів (у 15 – повна відповідь, у 9 – часткова відповідь). У пацієнтів, інфікованих резистентним= и до флуконазолу штамами, що не належали до виду Candida albicans, сприятливий результат лікування вориконазолом спостерігався у 3 із 3 пацієнтів, інфікованих С. krusei (у всіх – повна відпові= дь) та у 6 з 8 пацієнтів, інфікованих С. glabrata (у 5 – повна відповідь, у 1 – часткова відповідь). Дані щодо клінічної ефективності підтверджувалися обмеженими даними з визначення чутливості збудників до препарату.

Інфекції, спричинені різними видами Scedosporium та Fusarium. Була продемонстрована ефективніс= ть вориконазолу проти таких рідкісних патогенних грибків:

– види Scedosporium: сприятлива відповідь на терапію вориконазолом спостерігалася у 16 з 28 пацієнтів, інфікованих S. apiospermum (у 6 пацієнтів – повна відповідь, у 10 – часткова), та у 2 з 7 пацієнтів, інфікованих S. prolificans (в обох – часткова відповідь). Крім того, сприятлива відповідь спостерігалася в 1 з 3 пацієнтів, інфікованих більш ніж одним патогенним організмом, включаючи різні види Scedosporium;=

– види Fusarium: у 7 з 17 пацієнтів терапія вориконазолом була успішною (3 повних, 4 часткових відповіді). У 3 із 7 пацієнтів спостерігалося інфекційне захворювання очей, у 1 –інфекційне захворюва= ння придаткових пазух носа та 3 пацієнти мали дисеміноване інфекційне захворювання. Ще 4 пацієнти з фузаріозом були інфіковані декількома збудниками; у 2 із цих пацієнтів спостерігався сприятливий результат лікува= ння.

У більшості пацієнтів, які застосовували вориконазол для лікування вказаних вище рідкісних інфекційних захворювань, спостерігалася непереносимість або резистентність до протигрибкових засобів, що застосовувалися раніше.

Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин = без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Вориконазол порівнювали з ітраконазолом у якості зас= обу первинної профілактики у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідже= нні у дорослих і підлітків, які є реципієнтами алогенної трансплантації стовбур= ових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазив= ної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілакти= ку досліджуваним препаратом протягом 100 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (безперервно протягом > 14 днів) і виживання без попередньо підтвердже= ної або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції протягом 180 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. До модифікованої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клі= тин, з яких 45 % пацієнтів мали гострий мієлоїдний лейкоз. Кондиціонування = було призначено 58 % усіх пацієнтів. Профілактика з використанням досліджуваного препарату розпочиналась одразу після трансплантації стовбуро= вих гемопоетичних клітин: 224 пацієнти отримували вориконазол і 241 пацієнт отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазол= у і 68 днів для ітраконазолу. Коефіцієнти ефективності та інші вторинні кінцеві точки представлені в таблиці нижче.

                                                =                                                                            =

N=3D241

Ефективність на день 180= *

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Ефективність на день 100=

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Тривалість профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 днів

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015=

Коефіцієнт виживання до = дня 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)

0,9107=

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)<= /span>

0,5390=

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–0,8 % <= /span>

(–2,8 %, 1,3 %= )

0,4589=

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції в період застосування досліджуваного препарату

0

3 (1,2 %)

–1,2 % <= /span>

(–2,6 %, 0,2 %= )

0,0813=

* Первинний критерій ефективності дослідженн= я.

** Різниця у співвідношеннях, значення 95&nb= sp;% ДІ та P-значення, отримані= після поправки на рандомізацію.

Показники виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинна кінцева точка досліджен= ня, тобто «ефективність на день 180», для пацієнтів із гострим мієлоїдним лейко= зом і кондиціонуванням представлені в таблиці нижче.

Гострий мієлоїдний лейкоз

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **

Ефективність на день 180= *

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Мієлоаблативний режим кондиціонуванн= я

=

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **

Ефективність на день 180= *

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первинна кінцева точка дослідження.

** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.

*** Різниця у співвідношен= нях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.
Вторинна профілактика інвазивної грибкової інфекції – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Вориконазол досліджували як засіб вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні дорослих реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Первинною кінцевою точкою була частота розвитку попередньо підтверджених або підозрюв= аних інвазивних грибкових інфекцій протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів з попередніми інвазивними грибковими інфекціями, в тому числі 31 з аспергільо= зом, 5 з кандидозом і 4 з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-групі становила 95,5 дня.

Попередньо підтверджені або підозрювані інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнт= ів протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) і один випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання на день 180 становив 80,0 % (32/40), а протягом 1 року становив 70,0 % (28/40).

Тривалість терапії.= Під час клінічних дослідже= нь 705 пацієнтів застосовували вориконазол довше 12 тижнів, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.

Діти. 53 пацієнти дитячого = віку від 2 до 18 років отримували лікування вориконазолом у двох проспективних відкритих непорівняльних багатоцентрових клінічних дослідженнях. В одному дослідженні взяв участь 31 пацієнт із можливим, підтвердженим або вірогідним інвазивним аспергільозом, з яких у 14 пацієнтів був підтверджений або вірогідний інвазивний аспергільоз. Цих пацієнтів включили в аналізи ефективності даних модифікованої вибірки пацієнтів, яким було призначено лікування. У другому дослідженні взяли участь 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокре= ма кандидемією та кандидозом стравоходу, які потребували проведення основної або резервної терапії. З цих пацієнтів 17 було включено в аналізи ефективності даних модифікованої виб= ірки пацієнтів, яким було призначено лікування. У пацієнтів з інвазивним аспергільозом сукупна частота загальної відповіді че= рез 6 тижнів становила 64,3 % (9 із 14); частота загальної відповіді у пацієнтів віком від 2 до 12 років становила 40 % (2 з 5), а в пацієнтів віком від 12 до 18 років – 77,8 % (7 із 9). У пацієнтів= із кандидемією частота загальної відповіді на момент завершення лікуван= ня становила 85,7 % (6 із 7), а для пацієнтів з кандидозом стравоходу – 70&nbs= p;% (7 із 10). Сукупна частота відповіді (у пацієнтів із кандидемією та кандидо= зом стравоходу разом) становила 88,9 % (8 із 9) у пацієнтів віком від 2 до 12 років та 62,5 % (5 із 8) у пацієнтів віком від 12 до 18 років.

Клінічні дослідження щодо визначення інтервалу QT_с. Для оцінки впливу дослідних засобів на інтер= вал QT_с здорових добровольців було проведене плацебо-контрольоване рандомізоване перехресне дослідження з однократним застосуванням досліджува= ного препарату. У ході дослідження застосовували 3 дози вориконазолу та кетокона= золу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QT_c порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування 800 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QT_c не досягло ≥ 60 мс відносно початкового рівня. Перевищення потенційно кліні= чно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігало= ся.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетику вориконазолу досліджували у здорових добровольців, в особли= вих груп пацієнтів та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин= ) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме – швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазо= лу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (A= UC_τ) в середньому у 2,5 раза. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (= або 100 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції= , що відповідає застосуванню дози 3 мг/кг внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає застосуванню дози 4 мг/кг внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його концентрації у плазмі кров= і, близькі до рівноважних, досягаються впродовж перших 24 годин терапії. = Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуван= ні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на шосту&n= bsp;добу.

Абсорбція. Вориконазол швидко та май= же повністю абсорбується після перорального застосування з C_max чер= ез 1–2 години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосува= нні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні C_max та AUCτ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку = не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об’єм розподілу вориконаз= олу у рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про = його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %. Вориконазол був ідентифікований у кількостях= , що можна виявити у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнт= ів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохро= му P450. Вориконазол характеризується високою варіабельністю фармакокінетики у різних осіб.

Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2= C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризуєть= ся генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15–20 % паціє= нтам монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 3–5 %. Дослідження, проведені з участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUC_τ) в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «шви= дких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають у середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ні= ж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаб= оліт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої до= зи виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препара= ту та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з орган= ізму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування препарату.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінетиці період напіввиведення не використовується для оцінки кумуля= ції або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.=

Стать. У дослідженні багаторазов= ого перорального застосування вориконазолу рівні C_max та AUC_=
64; у здорових молодих жінок були відповідно на 83 % та на 113 % вище, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45 років). У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього ві= ку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від ста= ті учасників досліджень. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препар= ату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції = дози препарату залежно від статі немає.

Пацієнти літнього віку. У дослідженні багаторазов= ого застосування препарату перорально рівні C_max та AUC_{τ
у здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно =
на
61 % та на 86 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18–45&n=
bsp;років).
Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів C_max=
та AUC_τ у здорових жінок літнього
віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18–45&nbs=
p;років).}

У дослідженнях не здійснювалася корекція дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок м= іж плазмовими концентраціями та віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. Рекомендована доза препарату для перорально= го застосування дітям базується на фармакокінетичному аналізі даних, отриманих= від 112 дітей віком 2–12 років зі зниженим імунітетом та 26 дітей віком 12–17 років зі зниженим імунітетом. Застосування багаторазових д= оз 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та багатораз= ових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосування) оцінювали під час трьох фармакокінетичних досліджень з участю дітей. Навантажува= льні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший день, що супроводжувалися наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки), оцінювалися під час одного фармакокінетичного дослідження з участю дітей. У даної категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена індивідуальна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичн= их параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUCτ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUC_τу дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUC_&#=
964;у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/= кг 2 рази на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUC_τу дорос= лих після застосування 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. A= UC_τу дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перорально була порівнянна з AUC_τ=
;у дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально= .

Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіл= а. При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Експозиція вориконазолу у більшості дітей старшого віку була порівнянною такій у дорослих при однаков= ому режимі дозування. Однак у деяких дітей старшого віку з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з такою у дорослих. Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу подібний до такого у ді= тей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінетичний аналіз популяції діти віком = 12–14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (рівень креатиніну у сироватці крові < 2,5 мг/дл) відбувається накопичення натрію

β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру (див. ро= зділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки.= Після разового перорально= го застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цир= озом печінки (клас А та В за класифікацією Чайлда–П’ю) рівень AUC був на 233&nbs= p;% вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У ході дослідження багатор= азового застосування препарату перорально рівень AUC_τ був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю), = які застосовували підтримуючу дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієн= тів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяж= ким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) відсутні (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

&nb= sp;

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Ворикона= зол застосовувати дорослим і дітям віком від 2 років для лікування:<= /span>

– інвазивного аспергільозу;

– кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

– тяжких інвазивних інфекцій, спричи= нених Candida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;=

– тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium і = Fusarium.

Пацієнта= м із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, вор= иконазол застосовувати як стартову терапію.

Протипоказання.<= /i>

– Гіперчутливість до вориконазолу аб= о до будь-якої допоміжної речовини препарату.

– Одночасне застосування разом із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки підвищення плазм= ових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу = QT_с та зрідка – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування з рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові (див. роз= діл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг на добу або в= ище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також знач= но підвищує концентрації ефавірензу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).

– Одночасне застосування з ви= сокими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентр= ації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).
– Одночасне застосування з алкалоїда= ми ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із сироліму= сом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати концентрації сиролімусу у пла= змі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із препарат= ами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із венетоклаксом на початку = та під час фази титрування дози венетоклаксу, оскільки вориконазол, ймовірно, суттєво підвищує плазмові концентрації венетоклаксу та збільшує ризик синдр= ому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій.

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу, а вориконазол має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450, зокрема речовин, які метаболізуються CYP3A4, оскільки вориконазол є сильним інгібітором CYP3A4, хоча збільшення AUC зале= жить від субстрату (див. таблицю нижче).

Дослідже= ння лікарської взаємодії проводили з участю здорових добровольців чоловічої ста= ті, які застосовували вориконазол 200 мг 2 рази на добу перорально та багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до інших груп пацієнтів та способів застосування.

Ворикона= зол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують інтервал QT_с. У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанці= й, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінід= ин, цизаприд, пімозид та івабрадин), їх одночасне застосування протипоказано.

Інформац= ію щодо взаємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено у таблиці = 1. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90 % геометричного середнього коефіцієнта.

Символи = та скорочення, використані в таблиці, та їх значення: ↔ – знаходиться у межах
80-125 %; ↑ – вище 80-125 %; ↓ – нижче 80-125 %;= * – двобічні взаємодії; AUC_τ – площа під кривою над дозовим інтервалом; AUC_t – площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається; AUC_0-∞ – площа під кривою від часу «0» до нескінченності; н/з – не застосовно.

Взаємоді= ї в таблиці наведено у такому порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного клінічного та біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакок= інетичних взаємодій.

                                                =                                                                            =                     Таблиця 1

Лікарський засіб

(механізм взаємодії)

Взаємодія

Середнє геометричне змін, %

Рекомендації щодо одночасного застосування

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин, терфенадин та івабрадин (CYP3A4-субстрати)

Хоча відповідні дослідження не проводили, підвищення концентрацій цих речовин у плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QT_ста рідко – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует»

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Карбамазепін та барбітурати тривалої дії, наприклад фенобарбітал, мефобарбітал (потужні індуктори CYP450)

Незважаючи на відсутність відповідних досліджень, очікується, що карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть значно знижувати плазмові концентрації вориконазолу

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Ефавіренз (ненуклеозидний інгібітор зворот= ної транскриптази) (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)=

400 мг 1 раз на добу разом із вориконазолом у дозі 200 мг 2 рази на добу*

300 мг 1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу*

C_max ефавірензу ↑ 38 = ;%

AUC_τ ефавірензу ↑ 44 %

C_max вориконазолу ↓ 61 %=

AUC_τ вориконазолу ↓ 77 %=

Порівняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:

C_max ефавірензу ↔

AUC_τ ефавірензу ↑ 17 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

C_max вориконазолу ↑ 23 %=

AUC_τ вориконазолу ↓ 7 %<= o:p>

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у д= озі 400 мг 1 раз на добу чи вище протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

При одночасному застосув= анні вориконазолу та ефавірензу підтримуючу дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавірензу слід зменшити до 300&n= bsp;мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід повернутися до початк= ової дози ефавірензу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»)

Алкалоїди ріжків, наприклад ерготамін та дигідроерготамін (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідних досліджень не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації алкалоїдів ріжків і призводити до розвитку ерготизму

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Рифабу= тин (потужний індуктор CYP450)

&= nbsp;

300&nb= sp;мг 1 раз на добу

&= nbsp;

300&nb= sp;мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на добу*)<= o:p>

&= nbsp;

&= nbsp;

300&nb= sp;мг 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на добу*)<= o:p>

&= nbsp;

C_max вориконазолу ↓ 69 %=

AUC_τ вориконазолу ↓ 78 %=

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

C_max вориконазолу ↓ 4 %<= /o:p>

AUC_τ вориконазолу ↓ 32 %=

C_max рифабутину ↑ 195&nbs= p;%

AUC_τ рифабутину ↑ 331 %<= o:p>

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

C_max вориконазолу ↑ 104&n= bsp;%

AUC_τ вориконазолу ↑ 87 %=

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу = та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик.

Підтримувальна доза вориконазолу може бути підвищена до 5 мг/кг внутрішньовенно 2&n= bsp;рази на добу або з 200 мг до 350 мг перорально 2 рази на добу (= від 100 мг до 200 мг перорально 2 рази на добу для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»= ).

П= ри одночасному застосуванні рифабутину та вориконазолу рекомендовано проводи= ти ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реак= цій, пов’язаних із рифабутином (таких як увеїт)

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) (по= тужний індуктор CYP450)

C_max вориконазолу ↓ 93 %=

AUC_τ вориконазолу ↓ 96 %=

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Ритонавір

(інгібітор протеаз) (потужний індуктор CYP= 450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

Високі дози

(400 мг 2 рази на добу)

Низькі дози

(100 мг 2 рази на добу)*

C_max та AUC_τ ритонавіру = ↔

C_max вориконазолу ↓ 66&nb= sp;%

AUC_τ вориконазолу ↓ 82 %=

C_max ритонавіру ↓ 25 %

AUC_τ ритонавіру ↓ 13 %
C_max вориконазолу ↓ 24 %=

AUC_τ вориконазолу ↓ 39 %=

Одночасне застосування вориконазолу та вис= оких доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасного застосування вориконазолу та н= изьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик

Препарати звіробою

(індуктор CYP450; індуктор<= /o:p>

P-глікопротеїну)

300 мг тричі на добу (одноч= асне застосування із 400 мг вориконазолу разово)

У незалежному опублікованому дослідженні AUC_0-∞ вориконазолу ↓ 59 %

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

Венетоклакс

(CYP3A= субстрат)

Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може спричинити значне підвищення плазмової концентрації венетоклаксу

Одночасне застосування вориконазолу протипоказан= е на початку та під час фази титрування дози венетоклаксу (див. розділ «= Протипоказання»). Необхідно зменшити дозу венетокла= ксу, як зазначено в інструкції для медичного застосування для венетоклаксу під= час стабільного щоденного дозування. Рекомендується ретельний моніторинг ознак токсичності.

Еверолімус

(субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну)

Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може спричинити значне підвищення плазмової концентрації еверолімусу

Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу = не рекомендується, оскільки вориконазол може спричиняти значне підвищення концентрації еверолімусу (див. розділ «Особливості застосування»)

Налоксегол (субстрат CYP3A4)

Застосування вориконазолу не вивчали, але є вірогідність, що він значно збільшує плазмові концентрацію налоксеголу

Одночасне застосування вориконазолу та налоксеголу не рекомендується, оскільки наразі недостатньо даних для надання чіт= ких указівок щодо дозування налоксеголу в такій ситуації (див. розділ «Особливості застосування»)

Флуконазол

(інгібітор CYP2C9, CYP2C1= 9 та CYP3A4), 200 мг 1 раз на добу

C_max вориконазолу ↑ 57 %=

AUC_τ вориконазолу ↑ 79 %=

C_max флуконазолу – н/з=

AUC_τ флуконазолу – н/з

Не встановлено, яке зниження доз= и та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу необхідне для уникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазо= лу рекомендується проводити моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із вориконазолом

Феніто= їн

(субст= рат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

300 мг 1 раз на добу

300 мг 1 раз на добу (одноч= асно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу)*

C_max вориконазолу ↓ 49 %=

AUC_τ вориконазолу ↓ 69 %=

C_max фенітоїну ↑ 67 = %

AUC_τ фенітоїну ↑ 81 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

C_max вориконазолу ↑ 34 %=

AUC_τ вориконазолу ↑ 39 %=

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну у плазмі крові

Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 5&= nbsp;мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 400 мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг на добу перорально 2 рази на добу –пацієнтам із масою тіла нижче 40 кг)= (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Летермовір

(індуктор CYP2C9 і CYP2C19)

Вориконазол C_max ↓ 39 %

вориконазол AUC_0-12 ↓ 44 %

вориконазол C₁₂ ↓ 51 %

Якщо не можна уникнути одночасного застосування вориконазолу та летермовіру, необхідний монітори= нг щодо можливої втрати ефективності вориконазолу

Антико= агулянти

Варфарин (субстрат CYP2C9)

(разова доза 30 мг варфарину одночасно з 300&n= bsp;мг вориконазолу 2 рази на добу)

Інші пероральні кумарини, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9 = та CYP3A4)

Максимально протромбіновий час збільшувався приблизно вдвічі

Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів та таким чином спричинити подовження протромбінового часу

Рекомендується ретельно контролювати протромбіновий час та інші відповідні показники згортання крові і здійсню= вати відповідну корекцію доз антикоагулянтів

Івакафтор (субстрат CYP3A4)

Взаємодію вориконазолу з івакафтором не вивчали, але слід не виключати вірогідність збільшення концентрації у плазмі крові івакафтору, що може збільшити ризик виникнення побічних реакцій

Рекомендується зниження дози івакафтору

Бензод= іазепіни, наприклад мідазолам, триазолам, алпразолам (субстрати CYP3A4)<= /span>

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, = очікується, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4, та призводити до подовження седативного ефекту

Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів

Толваптан (субстрат CYP3A)

&= nbsp;

Застосування вориконазолу не вивчали, але є вірогідність, що він значно збільшує плазмові концентрацію толваптану

Якщо необхідне одночасне застосування вориконазолу = зі толваптаном, дозу останнього слід зменшити

Імуносупресанти

(субстрати CYP3A4)

Сиролімус

(разова доза 2 мг)

Циклоспорин
(при застосуванні реципієнтам, я= кі знаходяться у стабільному стані після трансплантації нирок та постійно застосовують циклоспорин)

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

Такрол= імус

(разов= а доза 0,1 мг/кг)

У незалежному опублікованому дослідженні:<= o:p>

C_max сиролімусу ↑ у 6,6 р= аза, AUC_0-∞ сиролімусу ↑ в

11 разів

C_max циклоспорину ↑ 13 %

AUC_τ циклоспорину ↑ 70 %=

C_max такролімусу ↑ 117 %

AUCt такролімусу ↑ 221 %

Одночасне застосування протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

На початку терапії вориконазолом пацієнтам= , які вже застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспорину в 2 рази та ретельне спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється з нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень циклоспорину та у разі нео= бхідності – підвищити його дозу

На початку терапії вориконазолом пацієнтам= , які вже застосовують такролімус, рекомендується зниження дози такролімусу до третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рівень такролімусу асоціювався із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень такролімусу і у ра= зі необхідності – підвищити його дозу

Опіати тривалої дії

(субст= рати CYP3A4)

&= nbsp;

Оксико= дон (10 мг разово)

У незалежному опублікованому дослідженні:<= o:p>

C_max оксикодону ↑ в 1,7 раза

AUC_0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза=

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону= та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону).

Рекомендується ретельний моніторинг побічних реакці= й, асоційованих з опіатами

Метадон (субстрат CYP3A4)

(32-100 мг 1 раз на добу)

C_max R-метадону (активного) ↑ 31 %

AUC_τ R-метадону (активного) ↑ 47 %

C_max S-метадону ↑ 65 %

AUC_τ S-метадону↑ 103 %

Рекомендується постійний нагляд щодо розви= тку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційованих із підвищеними плазмо= вими концентраціями метадону, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону

Нестер= оїдні протизапальні препарати (НПЗП)

(субст= рати CYP2C9)

&= nbsp;

Ібупро= фен (400 мг разово)

&= nbsp;

Диклоф= енак (50 мг разово)<= /span>

C_max S-ібупрофену ↑ 20 %

AUC_0-∞ S-ібупрофену ↑ 100 %

C_max диклофенаку ↑ 114 %

AUC_0-∞ диклофенаку ↑ 78 %

Рекомендується моніторинг розвитку побічних реакцій= та проявів токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція до= зи НПЗП

Омепра= зол

(інгіб= ітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4)

40&nbs= p;мг 1 раз на добу*

C_max омепразолу ↑ 116 %

AUC_τ омепразолу ↑ 280 %<= /p>
C_max вориконазолу ↑ 15 %

AUC_τ вориконазолу ↑ 41 %=

Метаболізм інших інгібіторів протонної пом= пи, що є субстратами CYP2C19, також може пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їх плазмових концентрацій

Корекція дози вориконазолу не рекомендується.<= /o:p>

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози омепразолу вдвічі

Перора= льні контрацептиви

(субстрати CYP3A4, інгібітори CYP2C19)

<= /p>
Норетистерон/етинілестрад= іол

(1 мг/0,035 мг 1 раз на добу)

C_max етинілестрадіолу ↑ 36 %<= /p>
AUC_τ етинілестрадіолу ↑ 61 %

C_max норетистерону ↑ 15 %

AUC_τ норетистерону ↑ 53 %

C_max вориконазолу ↑ 14 %

AUC_τ вориконазолу ↑ 46 %=

Рекомендується моніторинг розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів та вориконазолу

Опіати короткої дії <= /span>

(субстрати CYP3A4)

Альфентаніл
(20 мкг/кг разово, одночасно з налоксоном)

Фентаніл

(5 мкг/кг разово)

У незалежному опублікованому дослідженні:<= o:p>

AUC_0-∞ альфентанілу ↑ у 6 разів

У незалежному опублікованому дослідженні:<= o:p>

AUC_0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 раза=

Слід розглянути можливість зниже= ння дози альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіа= тів короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу).

Рекомендується моніторинг стану = пацієнта щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванн= ям опіатів

Статин= и, наприклад ловастатин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол, імовірно, здатний підвищувати плазмові рівні статинів, які метаболізуються CYP3A4, що може призводити до рабдоміолізу

Рекомендується розглянути можливість зниження дози статинів

Похідні сульфонілсечовини, наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати CYP2C9)

Хоча відповідні дослідження не проводили, = відомо, що вориконазол може підвищувати рівень похідних сульфонілсечовини у плазмі крові і таким чином спричиняти гіпоглікемію

Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкози крові. Рекомендовано розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечо= вини

Алкало= їди барвінку, наприклад вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень алкалоїдів барв= інку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротоксичних ефектів

Рекомендується розглянути доцільність зниження дози алкалоїдів барвінку

Інші інгібітори ВІЛ-протеази, наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4)

Клінічні дослід= ження не проводили. Результати досліджень in vitro свідчать про те, що вориконазол може пригнічувати метабо= лізм інгібіторів ВІЛ-протеази, та метаболізм вориконазолу може пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази

Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності. Може бути доцільною корекція дози

Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), наприк= лад делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP45= 0)

Клінічні дослід= ження не проводили. Дослі= дження іn vitro свідчать про = те, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ та вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. За результатами досліджень впливу ефавірен= зу на вориконазол можна припустити, що метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ

Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності. Може бути доцільною корекція дози

Циметидин

(неспецифічний інгібітор CYP450, підвищує рН шлунко= вого соку)

(400 мг 2 рази на добу)=

C_max вориконазолу ↑ 18 %

AUC_τ вориконазолу ↑ = 23 %

Не вимагає корекції дози

Дигокс= ин

(субст= рат P-глікопротеїну)

(0,25&= nbsp;мг 1 раз на добу)=

C_max дигоксину ↔

AUC_τ дигоксину ↔

Не вимагає корекції дози

Індинавір

(інгібітор та субстрат CYP3A4) =

(800 мг 3 рази на добу)

C_max вориконазолу ↔

AUC_τ вориконазолу ↔

C_max індинавіру ↔

AUC_τ індинавіру ↔

Не вимагає корекції дози

Антибіотики групи макролідів

Еритроміцин

(інгібітор CYP3A4)

(1 г 2 рази на добу)<= /span>

Азитроміцин

(500 мг 1 раз на добу)

C_max і AUC_τ вориконазолу ↔

C_max і AUC_τ вориконазолу ↔

Дія вориконазолу на еритроміцин або азитроміцин невідома

Не вимагає корекції дози

Мікофе= нолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази)

(1 г р= азово)

C_max та AUCt мікофенолової кислоти ↔

Не вимагає корекції дози

Кортикостероїди

Предні= золон

(субст= рат CYP3A4)

(60&nb= sp;мг разово)

C_max преднізону ↑ 11 %

AUC_0-∞ преднізону ↑34 %=

Не вимагає корекції дози

Пацієнти, які отримують тривале лікування вориконаз= олом і кортикостероїдами (включаючи інгаляційні кортикостероїди, наприклад, будесонід та інтраназальні кортикостероїди), повинні перебувати під ретел= ьним наглядом щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування, так= і після припинення застосування вориконазолу (див. розділ «Особливості застосування»).

Ранітидин (підвищує рН шлункового соку)

(150 мг 2 рази на добу)

C_max та AUC _τ вориконазолу ↔

Не вимагає корекції дози

Флуклоксацилін=

[Індуктор CYP450]<= /span>

Повідомлялося про значне зниження концентрації вориконазолу в плазмі крові.

Якщо одночасне застосування вориконазолу з флуклоксациліном не можна виключити, слід проводити моніторинг на предмет потенційної втрати ефективності вориконазолу (наприклад, за допомогою терапевтичного моніторингу); може знадобитися збільшення дози вориконазол= у.

Особливості застосування.

Гіперчутливість. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.

Тривалість застос= ування. Не слід застосову= вати вориконазол внутрішньовенно довше ніж 6 місяців.

Серцево-судинна сист= ема. Вориконазол асоціюється з подовжен= ням інтервалу QT_с. При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими чинниками ризику як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліє= мія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть сприяти розвитку зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієн= там із потенційно проаритмічними станами, такими як:

– вроджене або набуте подовження інтервалу Q= T_с;

– кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;

– синусова брадикардія;

– наявність симптомних аритмій;

– одночасне застосування лікарських засобів, які можу= ть подовжувати інтервал QT_с.

Слід здійснювати моніторинг таких електролітних поруш= ень як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, а у разі необхідності проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування. З участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу= на інтервал QT_с разового застосування вориконазолу в дозах, що до <= o:p>

4 разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного учасника дослідження цей інтервал не перевищував потенційно клінічно значущ= ий поріг у 500 мс.

Реакції, пов’язані із введенням препарату шляхом інфузії.

При введенні препарату шляхом інфу= зії спостерігалися реакції, що пов’язують із введенням препарату шляхом інфузії, головним чином припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути можливість припинення терапії.

Гепатотоксичність. У ході досліджень при застосуванні вориконазолу нечасто спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включа= ючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатніст= ь, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включа= ючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів у разі відсутності інших ідентифікованих чинників ризику. Порушення функції печінки були оборотними = та зазвичай зникали після відміни терапії.

Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують вориконазол, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема аспартатамінотрансфераза (АТС) та аланінамі= нотрансфераза (АЛТ)) на початку застосування препарату та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношен= ня ризик/користь лікування продовжується, частота обстеження може бути зменшен= ою до

1 разу на місяць за умови відсутно= сті змін результатів печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування препарату слід припинити, за винятком випадків, коли після медичної оцінки співвідношення ризик-користь = доцільно продовжити застосування препарату.

Моніторинг функціонального стану п= ечінки слід проводити як у дітей, так і в дорослих.

Побічні реакції з= боку органів зору. Повідомляли про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва. =

Побічні реакції з= боку нирок. Повідомляли про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні препарату пацієнтам із тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують ворикона= зол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні нефротоксичних лікарських засобів та/аб= о при супутніх станах.

Моніторинг функції нирок. Сл= ід проводити моніторинг стану пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг стану па= цієнтів, особливо дитячого віку, з такими факторами ризику розвитку гострого панкреа= титу як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбуров= их клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Серйозні побічні = реакції з боку шкіри.

§ = Фототоксичність. Застосування вориконазолу додатково пов’язували з появою таких реакцій фототоксичності як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Існує потенційно збільшений ризик реакцій/токсичності шкіри при одночасному застосуванні фоточутливих засобів (наприклад, метотрексат і т. д.). Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосування вориконазолу рекомендується уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з вис= оким фактором захисту (SPF).

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:Wingdings;mso-fareast-font-= family: Wingdings;mso-bidi-font-family:Wingdings;mso-ansi-language:UK'>§&nb= sp; Плоскоклітинна карцинома шкіри (включаючи хворобу Боу= ена). Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітин= ну карциному шкіри, були пацієнти, які раніше мали прояви реакцій фототоксично= сті. У випадку появи реакцій фототоксичності необхідно провести міждисциплінарні консультації лікарів, припинити застосування вориконазолу, а також розгляну= ти можливість застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до дерматолога. Якщо лікування вориконазолом продовжується, лікар-дерматолог м= ає систематично та регулярно оглядати пацієнта з метою раннього виявлення та лікування можливих передракових уражень. У разі виявлення передракових ураж= ень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування вориконазолу необхідно припинити (див. розділ «Довготривале лікування» нижче).
§ = Тяж= кі шкірні побічні реакції.<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi-language:UK'> При застосуванні вориконазолу повідомляли про випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечними для життя або летальни= ми. За станом пацієнтів з проявами висипу необхідно ретельно спостерігат= и і припинити застосування вориконазолу у випадку наявності ознак прогресу захворювання.

Довготривале лікування. У разі необхідності застосування препарату (лікування або профілактика) понад 180 = днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику; лікарям слід розглянути можливість обмежити експозицію препарату.

Про розвиток нижчезазначених тяжких побічних реакцій повідомляли у зв’язку з тривалим засто= суванням препарату.

Були повідомлення про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри, пов’язані з довготривалим застосуванням вориконазолу.

У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантації, спостерігався неінфекційний періостит з підвищеними рівнями фтору і лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні ознаки вказують на наявність періоститу, слід провести міждисциплінарні консультації лікарів та розглянути необхідність припинення застосування вориконазолу.

Повідомлення про реакції з боку надниркових залоз

Були повідомлення про недостатність надниркових залоз у пацієнтів, які отримували інші азоли (наприклад, кетоконазол), а також про оборотну недостатність надниркових залоз у пацієн= тів, які отримували вориконазол.

Пацієнти, які отримують тривале лі= кування вориконазолом і кортикостероїдами (включаючи інгаляційні кортикостероїди, наприклад будесонід та інтраназальні кортикостероїди), повинні перебувати п= ід ретельним наглядом щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікува= ння, так і після припинення застосування вориконазолу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам, які приймають вориконазол і кортикостероїди (включаючи інгаляційні кортикостероїди, такі як будесонід та інтраназальні кортикостероїди) тривалий час, необхідно контролювати стан надниркових зало= з як під час лікування, так і після відміни вориконазолу.

Випадки неінфекційного періоститу з підвищенням рівнів фторидів і лужної фосфатази<= /span> спостерігалися у пацієнтів після трансплантації. У р= азі появи болю в кістках і рентгенографічної картини, характерної для періостит= у, після консультації з відповідними фахівцями слід розглянути можливість припинення застосування препарату.

Діти.<= span lang=3DUK style=3D'color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> Безпека та ефект= ивність застосування препарату дітям віком до 2 років не встановлені. Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. Як дорослим, так і діт= ям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2–12 років перорал= ьна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та = дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати препарат внутрішньовенно.

§ Серйозні побічні = реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається прогресування уражень у = бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для захи= сту від сонячних променів. Дітям, які мають ознаки фотостаріння, наприклад, веснянки або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування препарату.

Профілактика. У разі виникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) = слід розглянути можливість припинення використання вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потуж= ний індуктор CYP450).= При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик.<= /span>

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібі= тор та субстрат CYP3A4).= При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу – зменшити до 30= 0 мг кожні 24 години.

Рифабутин (потужний індуктор CYP45= 0). При одночасному застосуванні вори= коназолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, які може спричинити рифабутин (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тіль= ки користь не переважає ризик.

Ритонавір (потужний індуктор CYP45= 0; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для паціє= нта від застосування вориконазолу не переважає ризик.

Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну= ). Одночасне застос= ування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На цей час інформації щодо дозового режиму недостатньо.

Налоксегол (субстрат CYP3A4)

Не рекомендується одночасне застосування вориконазолу та налоксеголу, оскільки очікується, що вориконазол значно збільшить концентрацію налоксеголу в плазмі. В даний час даних недостатньо, щоб дозволи= ти рекомендації щодо дозування налоксеголу в цій ситуації (див. розділ = «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4).<= /u> При одночасному застосуванні мета= дону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побі= чних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT_с), оскільки рівні метадону підвищуються = при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у знижен= ні дози метадону.

Опіати короткої дії (субстрати CYP= 3A4). При одночасному застосуванні опіа= тів короткої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структ= урою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл). Може бути необхідним моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіат= ів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази, а відповідно до опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рівня AUC_0-∞ фентанілу.

Опіати тривалої = дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розгляну= ти можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним моніто= ринг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів.<= /p>
Флуконазол (інгібітор CYP= 2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу = та флуконазолу призводить до значущого підвищення С_max та AUC_τ вориконазолу у здорових добровольців. Невід= омо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу м= огло забезпечити зникнення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом.

Вміст натрію. Кожен фла= кон препарату містить 88,74 мг натрію, що слід враховувати при застосуванні препарату пацієнтам, яким необхідно контролювати споживання натрію.

Циклодекстрини. Порошок для розчи= ну для інфузій містить циклодекстрини (3200 мг циклодекстринів у кожному флак= оні, що еквівалентно 160 мг/мл при відновленні у 20 мл), що може вплинути на властивості (наприклад, токсичність) активної речовини та інших лікарських засобів.

Оскільки циклодекстрини виводяться нирками, у пацієнтів із порушеннями функції нирок середнього та тяжкого ступеня може виникнути накопичення циклодекстрину.

= ;

Застосування у період вагітності а= бо годування груддю.

Вагітність. Не існує достатнь= о даних щодо застосування вориконазолу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності.

Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.

Вориконазол не слід застосовувати = у період вагітності, за винятком випадків, коли користь для матері перевищує потенці= йний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які м= ожуть завагітніти, у період застосування препарату слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю. Екскрецію вориконазолу у грудне молоко не досліджували, тому годування груд= дю слід припинити на період терапії препаратом.

Фертильність. Дослідження на тв= аринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість ре= акції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вориконазол має помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Застосування препарату може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зор= у, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної діяльності, наприкл= ад керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.=

Спосіб застосування та дози.<= /o:p>

Перед початком застосування препарату та протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та при необхідності провести їх корекцію.<= o:p>

Рекомендовано   вводити    препарат із максимальною   швидкістю 3 мг/кг/год   протягом

1-3 годин. =

Лікування.

Дорослі. Для досягнення= в перший день плазмових концентрацій, близьких до рівноважних, терапію препар= атом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз, які застосовую= ть перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність препарату при його пероральному застосуванні (96 %), при наявності клінічних показань мож= на змінювати шлях введення препарату з внутрішньовенного на пероральний і навп= аки.

Детальні рекомендації щодо дозуван= ня наведені в таблиці 2.

                                                =                                                                            =                    Таблиця 2

Схема застосування

Внутрішньовенно

Перора= льно

Пацієнти з масою тіла 40 кг або більше*=

Пацієнти з масою тіла менше 40 кг*

Навантажувальні дози

(протягом перших 24 годин лікування)

6 мг/кг кожні 12 годин<= /span>

400 мг кожні 12 годин

200 мг кожні 12 годин

Підтримувальні дози

(через= 24 години від початку лікування)=

4 мг/кг 2 рази на добу

200 мг 2 рази на добу

100 мг 2 рази на добу

* У тому числі пацієнти віком від 15 років.=

Тривалість лікування. Тривал= ість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної = відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ри= зику.

Корекція дози для дорослих. <= /i>

Якщо пацієнти не здатні переносити внутрішньовенне застосування препарату в дозі 4 мг/кг 2 рази на д= обу, слід зменшити дозу препарату до 3 мг/кг 2 рази на добу.

Якщо у пацієнта адекватна відповід= ь на лікування відсутня, підтримувальну дозу можна збільшити до 300 мг 2&nb= sp;рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу препарату= можна збільшити до 150 мг 2 рази на добу перорально.<= /p>
Пацієнтам із непереносимістю засто= сування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримувальної дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 1= 00 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше ніж 40 кг).

У разі п= ояви побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів.

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами.

Одночасно з вориконазолом можна застосовувати рифабутин або фенітоїн за умови підвищення підтримувальної до= зи вориконазолу до 5 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно.

Одночасно з вориконазолом можна за= стосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримувальної дози вориконазолу до 400 = ;мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 = мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу.

Пацієнти літнього віку. Не= має необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

У пацієнтів із нирковою недостатні= стю від помірного до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) відбувається накопичення натрію β-циклодекстрину сульфобутилового ефір= у. Таким пацієнтам слід застосовувати вориконазол перорально, за винятком випа= дків, коли користь від застосування вориконазолу внутрішньовенно перевищує ризики= . У таких пацієнтів необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у сироватці крові. При його підвищенні слід розглянути доцільність зміни шляху застосування вориконазолу на пероральний.

Кліренс вориконазолу при гемодіалі= зі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом се= ансу гемодіалізу тривалістю 4 години, незначна, тому немає необхідності в корекц= ії дози препарату.

Кліренс натрію β-циклодекстри= ну сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55 мл/хв. =

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Пацієнтам із цирозом печінки легко= го та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда–П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримувальну дозу необхідно зменшити вдвічі.

Дослідження застосування вориконаз= олу пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) не проводили.

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (АСТ, АЛТ, лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищують верхню ме= жу норми) обмежена.

Застосування препарату асоціювалося з підвищенням рів= ня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими = як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печі= нки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. С= лід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами з порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату.

Метод застосуванн= я.

Перед застосуванням у вигляді внутрішньовенної інфузії препарат слід відновити та розвести. Препарат не призначений для болюсного введення.

Для отримання 20 мл прозорого концентрату, що містить 10 мг/мл вориконазолу, порошок слід розчинити у 19 мл води для ін’єкцій або у 19 мл розчину натрію хлориду 9 = ;мг/мл (0,9 %) для інфузій. Не слід використовувати флакон із препаратом, якщо розчинник не всмоктується у флакон під силою вакууму. Рекомендується використовувати стандартний (не автоматичний) шприц місткістю 20 мл для забезпечення внесення точного об’єму (19 мл) води для ін’єкцій або роз= чину натрію хлориду для інфузій 9 мг/мл (0,9 %).

Препарат призначений лише для разо= вого використання; використовувати можна тільки прозорий розчин, вільний від механічних домішок.

Для одержання розчину, придатного = для інфузії, необхідний об’єм одержаного після розчинення концентрату слід дода= ти до сумісного з препаратом рекомендованого розчину для інфузій (детальна інформація наведена нижче) для одержання розчину вориконазолу із концентрац= ією 0,5–5 мг/мл.

Необхідн= і об’єми концентрату препарату (10 мг/мл).

                                                =                                                                            =                     Таблиця 3

Маса тіла (кг)

Об’єм концентрату препарату (10 мг/мл), необхідний для одержа= ння:

дози 3 мг/кг (кількість флаконів)

дози 4 мг/кг (кількість флаконів)

дози 6 мг/кг (кількість флаконів)

дози 8 мг/кг (кількість флаконів)

дози 9 мг/кг (кількість флаконів)

10=

–<= o:p>

4&= nbsp;мл (1)

–<= o:p>

8&= nbsp;мл (1)

9&= nbsp;мл (1)

15=

–<= o:p>

6&= nbsp;мл (1)

–<= o:p>

12= мл (1)

13= ,5 мл (1)

20=

–<= o:p>

8&= nbsp;мл (1)

–<= o:p>

16= мл (1)

18= мл (1)

25=

–<= o:p>

10= мл (1)

–<= o:p>

20= мл (1)

22= ,5 мл (1)

30=

9&= nbsp;мл (1)

12= мл (1)

18= мл (1)

24= мл (2)

27= мл (2)

35=

10= ,5 мл (1)

14= мл (1)

21= мл (2)

28= мл (2)

31= ,5 мл (2)

40=

12= мл (1)

16= мл (1)

24= мл (2)

32= мл (2)

36= мл (2)

45=

13= ,5 мл (1)

18= мл (1)

27= мл (2)

36= мл (2)

40= ,5 мл (2)

50=

15= мл (1)

20= мл (1)

30= мл (2)

40= мл (2)

45= мл (2)

55=

16= ,5 мл (1)

22= мл (2)

33= мл (2)

44 мл (3)

49,5 мл (3)

60=

18= мл (1)

24= мл (2)

36= мл (2)

48 мл (3)

54 мл (3)

65=

19= ,5 мл (1)

26= мл (2)

39= мл (2)

52 мл (3)

58,5 мл (3)

70=

21= мл (2)

28= мл (2)

42= мл (3)

–

–

75=

22= ,5 мл (2)

30= мл (2)

45= мл (3)

–<= o:p>

–<= o:p>

80=

24= мл (2)

32= мл (2)

48= мл (3)

–<= o:p>

–<= o:p>

85=

25= ,5 мл (2)

34= мл (2)

51= мл (3)

–<= o:p>

–<= o:p>

90=

27= мл (2)

36= мл (2)

54= мл (3)

–<= o:p>

–<= o:p>

95=

28= ,5 мл (2)

38= мл (2)

57= мл (3)

–<= o:p>

–<= o:p>

10= 0

30= мл (2)

40= мл (2)

60= мл (3)

–<= o:p>

–<= o:p>

Відновлений розчин можна розвести = такими розчинами:

– 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хл= ориду для ін’єкцій; =

– складним розчин= ом натрію лактату для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та лактатним розчином Рінгера для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,45 % роз= чином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози д= ля внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози у 20 мЕкв калію хл= ориду для внутрішньовенних інфузій;

– 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,9 % розч= ином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій.

Сумісність вориконазолу з іншими розчинниками невідома.

Будь-які залишки невикористаного р= озчину слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Інформація щодо застосування препарату для профілактики наведена нижче.

Профілактика у дорослих і дітей=

Профілактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибко= вих інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливо лише у ра= зі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».

Дозування.

Рекоменд= ований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах. Див. таблиці 2 і 4.

Тривалість профілактики.

Безпека та ефективність застосування вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені у клінічних випробуваннях.

Застосування вориконазолу як профілактика протягом бі= льше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення кори= сті і ризику.

Коригування дози (стосується як лікування, так і проф= ілактики).

Коригування дози у разі недостатньої ефективності або розвитку пов’язаних з лікуванням побічних реакцій не рекомендується при використанні препарату з метою профілактики.

Діти.

Препарат застосовувати дітям віком від 2 років. Безпе= ка та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлені.

Інформація щодо застосування препарату для профілакти= ки дітям наведена вище.

Діти віком 2–12 років та діти віком 12–14 років із ма= сою тіла < 50 кг. Рекомендується така схема лікування.

                                                =                                                                            =                     Таблиця 4

= Схема застосування

Внутрішньовенно

Перорально

Навантажувальна доза (протягом перших= 24 годин)

9 = ;мг/кг кожні 12 годин

Не рекомендується

= Підтримуюча доза

= (після перших 24 годин) <= /span>

8 = ;мг/кг 2 рази на добу

9 = ;мг/кг 2 рази на добу (максимальна доза становить 350 мг 2 рази на добу)

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенно= го застосування, а можливість застосовувати препарат перорально слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відзначит= и, що внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу приблизно у 2 рази більшу за експозицію при застосуванні дози 9 мг/кг перорально. Не для болюсної ін’єкції.

Дітям віком 12–14= років з масою тіла ≥ 50 кг та віком 15–17 років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози для д= ітей віком 2–12 років та дітям віком 12–14 = років з масою тіла < 50 кг. Якщо відповідь па= цієнта на лікування недостатня, дозу препарату внутрішньовенно можна збільшувати п= о 1 мг/кг. Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу препарату внутрішньовенно необхідно знижувати по 1= мг/кг.

Застосування препарату пацієнтам в= іком 2–12 років із нирковою або печінковою недостатністю не досліджували.

Передозування.

Повідомлялося про три випадки нена= вмисного передозування. Усі три випадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенному застосуванні препарату в дозах, які до 5 разів перев= ищували рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомлялося, була фотофо= бія тривалістю 10 хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалі= зі становить 121 мл/хв. Кліренс натрію
β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру при гемодіалізі становить 55 мл/хв.

При передозуванні гемодіаліз може = сприяти виведенню вориконазолу та натрію
β-циклодекстрину сульфобутилового ефіру з організму.=

Побічні реакції.=

Профіль безпеки вориконазо= лу в дорослих ґрунтується на інформації з інтегрованої бази даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осіб (включаючи 1603 дорослих пацієнтів, які брали участь у терапевтичних дослідженнях) та ще 270 дорослих пацієнті= в з досліджень профілактики. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітною і вкл= ючає пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропенії з кандидемією або аспергільозом та здорових добровольців.

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомля= ли, належали розлади зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, голов= ний біль, периферичні набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

Загалом побічні реакції були від л= егкого до помірного ступеня тяжкості. Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жо= дних клінічно значущих відмінностей залежно від віку, раси або статі.=

Побічні реакції наведені за системами і класами орган= ів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) = та частота невідома (неможливо оцінити, базуючись на наявній інформації). У ме= жах кожної групи побічні реакції представлені у порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Інфекції та інвазії: часто - синусит; нечасто - псевдомембранозний коліт.

Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісту та поліпи):

Часто: плоскоклітинна карцинома (включаючи хворобу Боуена)*.

З боку системи крові: часто – агрануло= цитоз¹, панцитопенія, тромбоцитопенія², лейкопенія, анемія; нечасто - не= достатність кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія; рідко - синдром дисеміновано= го внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи: нечасто – гіперч= утливість; рідко - анафілактоїдні реакції.

З боку ендокринної системи:= нечасто - недост= атність надниркових залоз, гіпотиреоз; рідко - гіпертиреоз.

З боку метаболізму:<= /i> дуже часто - периферичний набряк; часто - гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки:<= span lang=3DUK style=3D'color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> часто - депресія, галюцинації, тривожні стани, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто - гол= овний біль; часто - судоми, тремор, парестезія, гіпертонус³, сонливіст= ь, синкопе, запаморочення; нечасто - набряк головного мозку, енцефалопатія4, екстрапірамідні симптоми⁵, периферична нейропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія; рідко - ністагм, печінкова енцефалопатія, синдром Гі= йєна–Барре.

З боку органів зору:= дуже часто - пог= іршання зору⁶ (включаючи нечіткість зору, хроматопсію та фотофобію); час= то - крововиливи в сітківку; нечасто - окулогірний криз, розлади з боку зорового нерва⁷ (включаю= чи неврит зорового нерва), набряк диска зорового нерва⁸, склерит, блефарит, диплопія; рідко - атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.

З боку органів слуху: нечасто - знижен= ня слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серцево-судинної сис= теми: часто - надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія, фібриляція шлуночків, артеріальна гіпотен= зія, флебіт; нечасто - шлуночкова екстрасистолія, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, тромбофлебіт, лімфангіт; рідко - шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм, тромбо= флебіт.

З боку дихальної системи: дуже часто - порушення дихання⁹;= часто - гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

З боку травного тракту: дуже часто - біл= ь у животі, нудота, блювання, діарея; часто - диспепсія, запор, хейліт, гінгіві= т; нечасто - панкреатит, дуоденіт, глосит, набряк язика, гастроентерит, перито= ніт.

З боку гепатобіліарної сист= еми: дуже часто – відхилення від норми результатів печінкових проб (включаючи АСТ, АЛТ, лужну фосфатазу, гамма-глутамілтранспептидазу, лактатдегідрогеназу, білірубін); ч= асто - жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит¹⁰; нечасто - печінк= ова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчокам’яна хвороба.<= /span>

З боку шкіри та підшкірної тканини: дуже часто – висипання; часто - ексфоліативний дерматит, макулопапульо= зні висипи, свербіж, алопеція, еритема, фототоксичність.; нечасто - синдром Стівенса–Джонсона, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк, псоріаз, кропив’янка, алергічний дерматит, макульозні висипи, папульозні висипи, пурпура, екзема; рідко - токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, токсиде= рмія; част= ота невідома - шкірний червоний вовчак*, веснянки*, лентиго*.

З боку кістково-м’язової системи: часто - біль у спині; нечасто – артрит, періостит*.

З боку сечовидільної систем= и: часто - гостра н= иркова недостатність, гематурія; нечасто -гострий некроз канальців, протеїнурія, альбумінурія, нефрит.

Загальні розлади та реакції= у місці введення: дуже часто – пірексія; часто - біль у грудях, набряк обличчя^{11,
астенія, озноб; нечасто - грипоподібні захворювання, реакції у місці введен=
ня.}

Лабораторні показники: часто - підвищен= ня рівня креатиніну в крові; нечасто - подовження інтервалу QT_с на електрокардіограмі, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.

* = Побічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок.

^=
1= Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.

^=
2 Включаючи = імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

^=
3 Включаючи ригідн= ість потиличних м’язів і тетанію.

^=
4 Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.<= /span>

^=
5 Включаючи акатиз= ію та паркінсонізм.

^=
6 Див. пункт «Погі= ршання зору» в розділі «Побічні реакції».

^=
7 Після виходу пре= парату на ринок повідомляли про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

^=
8 Див. розділ «Осо= бливості застосування».

^=
9 Включаючи задишк= у та задишку при фізичному навантаженні.

^=
10 Включаючи медика= ментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.

^=
11 Включаючи набряк= навколо очей, набряк губ і набряк ротової порожнини.

Оп= ис окремих побічних реакцій ~~= =~~

З боку органів зору. У ході досліджень дуже часто спостерігалося погіршання зору (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, дальтонізм, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане із застосуванням вориконазолу. Таке погіршання зору мало тимчасов= ий і повністю оборотний характер і в більшості випадків спонтанно зникало протяг= ом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомляли = про послаблення симптомів. Випадки погіршання зору в цілому були легкими, рідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними реакціями. Погіршання зору може бути пов’язане з високими концентраціями у плазмі крові та/або дозами препарату.

Механізм виникнення розлад= ів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки з участю здорових добровольців. Електроретинографія вимірює електричні потенціали сітківки ока. Зміни на електроретинограмі не прогресу= вали протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазол= у.

Після виходу препарату на ринок повідомляли про тривалі поб= ічні реакції з боку органів зору (див. розділ «Особливості застосування»)= .

Реакції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосову= вали вориконазол у ході клінічних досліджень, дуже часто спостерігалися реакції = з боку шкіри, але такі пацієнти = одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного тяжко= го захворювання. Більшість випадків висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Під час застосування препарату Вориконазол Зентіва виник= али тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса–Джонсона (нечасто), токсич= ний епідермальний некроліз (рідко), медикаментозну реакцію з= еозинофілією і системними проявами (DRESS)= (рідко) та мультиформну еритему (рідко) (див. розділ «Особливості застосування»).

При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, а у разі прогресування уражень застосування препарату Вориконазол Зентіва слід припинити.

Повідомляли про випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як веснянки, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри у пацієнтів, які застосовували Вориконазол Зентіва впродовж тривалого часу; механізм цього явища не встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).

Функціональні проби печінки. При застосуванні вориконазолу в ході клінічної програми загальна час= тота випадків підвищення у > 3 рази від верхньої межі норми (не обов’язк= ово вважалося побічною реакцією) рівня трансаміназ становила 18,0 % (319/1= 768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у дітей, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення від норми показників функції печінки мо= же бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжки= ми основними захворюваннями застосування вориконазолу було пов’язане з випадка= ми серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, гепатит= і печінкову недостатність із летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції, пов’язані з введенням препарату шляхом інфузії. = Повідомлялося про розвиток реакцій анафілактоїдного типу, включаючи припливи, пропасницю, підвищене потовиділення, тахікардію, відчуття стиснення за грудниною, диспное, непритомність, нудоту, свербіж та висипання. Симптоми виникали одразу після початку інфузії (див. розділ «Особливості застосування»).=

Профілактика. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>У відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні застосування вориконазолу та ітраконазолу з ме= тою первинної профілактики у дорослих та підлітків, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтверджен= ої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції повне припинення застосування вориконазолу у зв’язку з побічними реакціями спостерігалося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов’язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до повного припинення застосування досліджуваного препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазол, і у 18 пацієнтів (7,1 = %), які отримували ітраконазол.

Діти. Безпеку вориконазолу вивч= али з участю 288 дітей віком 2–12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119), які застосовували вориконазол для профілактики (183) та терапії (105) в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивча= ли з участю 158 дітей віком від 2 до 12 років у рамках благодійно-дослідницьких програм. У цілому профіль безпеки вориконазолу в д= ітей був аналогічним такому в дорослих. Однак спостерігалася тенденція, пов’язан= а з частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно= з дорослими (частота підвищення рівнів трансаміназ у дітей становила 14,2&nbs= p;% порівняно з 5,3 % у дорослих), відзначена у клінічних дослідженнях як побічна реакція. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо ви= щою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми повідо= мляли про наступні побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія = (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомляли про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні препара= ту у постмаркетинговий період.

Звітування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це= дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризика= ми, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичним працівникам слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства. <= /span>

Термін придатності. 3 роки.
&nb= sp;

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних вимог зберігання.

Хімічна і фізична стабільність відновленого та розчиненого продукту була продемонстрована протягом 72 годин при кімнатній температурі і при температурі 2 – 8 °С.

З мікробіологічної точки зору (піс= ля розведення і розчинення) продукт повинен бути використати негайно. Якщо роз= чин не використаний одразу, зазвичай терміни зберігання не повинні перевищувати= 24 години при 2 °C – 8 °C (у холодильнику), якщо відновлення і розведення не проводилося у контрольованих та валідованих асептичних умовах= .

&nb= sp;

Несумісн= ість.

Інфузію препарату не можна здійсню= вати одночасно з іншими засобами для внутрішньовенного введення, використовуючи спільну крапельницю або канюлю. Після закінчення інфузії препарату крапельн= ицю можна використати для внутрішньовенного введення інших лікарських засобів.<= o:p>

Препарати крові та короткочасні ін= фузії концентрованих розчинів електролітів: електролітні розлади, такі як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокаль= ціємія, слід скоректувати до початку терапії вориконазолом. Вориконазол не слід застосовувати одночасно з будь-яким препаратом крові або будь-якою короткочасною інфузією концентрованих розчинів електролітів, навіть якщо інфузія обох розчинів здійснюється через окремі крапельниці.

Повне парентеральне харчування (ПП= Х): повне парентеральне харчування не слід припиняти при застосува= нні препарату, але слід здійснювати через окремі крапельниці. При інфузії через багатоканальний катетер ППХ слід здійснювати через окремий порт, а не через порт, через який здійснюється інфузія препарату. Препарат не можна розводити 4,2 % розчином натрію бікарбонату для інфузій. Сумісність із цим розчи= ном у інших концентраціях невідома.

Цей преп= арат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім тих, що зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

&nb= sp;

Упаковка. По 200 мг порошку у скляному флаконі тип I, об’ємом 25 мл, закупореному сірою гумовою пробкою і алюмінієвим ковпачком та пластиковим ковпачком червоного кольору. По 1 скля= ному флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.

Анфарм Е= ллас С.А.

ФАРМАТЕН С.А.

&nb= sp;

Місцезнаходження виробників та адр= еса місця провадження їх діяльності.

61 км НАТ.РД.АФІНИ-ЛАМІЯ, Схіматарі Віотіас, 32009, Греція.

6, Дерве= накіон, Палліні Аттікі, 15351, Греція.

У разі виникнення небажаних проявів, побічних реакцій або у разі відсутності терапевтичної дії необхідно повідомити за адресою ТОВ «ЗЕНТІВА УКРАЇНА», 02660, м. Київ, Броварський проспект, 5 «И», тел./= факс: +38 044 517-75-00, електронна адреса PV-Ukraine@.com<= /a>

Види Candida та Aspergillus		≤ S (чутливий)	> R (резистентний)
Candida albicans¹	0,06<= /span>	0,25<= /span>
Candida dubliniensis¹	0,06<= /span>	0,25<= /span>
Candida glabrata	Доказові дані недостатні (ДДН)	ДДН
Candida krusei	ДДН	ДДН
Candida parapsilosis¹	0,125=	0,25<= /span>
Candida tropicalis¹	0,125=	0,25<= /span>
Candida guilliermondii²	ДДН	ДДН
Межові значення для Candid= a, не пов’язані з видом³	ДДН	ДДН
Aspergillus fumigatus⁴	1	1
Aspergillus nidulans⁴	1	1
Aspergillus flavus	ДДН⁵<= o:p>	ДДН⁵<= o:p>
Aspergillus niger	ДДН⁵<= o:p>	ДДН⁵<= o:p>
Aspergillus terreus	ДДН⁵<= o:p>	ДДН⁵<= o:p>
Межові значення,= не пов’язані з видом⁶	ДДН	ДДН
¹Штами з величинами МІК, що перевищують меж= ові значення «чутливий/проміжний» (Susceptible/Intermediate — S/I), є рідкісними, або про них ще не повідомляли. Ідентифікацію будь-якого з так= их штамів та тестування його чутливості до протигрибкових засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердження отриманого результату штам потр= ібно направити до референтної лабораторії. Штам слід уважати резистентним, док= и не буде отримано доказів клінічної відповіді підтверджених ізолятів з МІК, вищими поточного межового значення резистентності. У разі інфекцій, спричинених зазначеними нижче видами, удавалося досягти клінічної відпові= ді на рівні 76 %, якщо МІК були нижчими або дорівнювали епідеміологічним граничним значенням. Отже, популяції C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis та C. tropicalis дикого типу вважаються чутливими. ²Епідеміологічні граничні значення (epidemiological cut-off values — ECOFF) для цих видів загалом вищі,= ніж для C. albicans. ³Межові значення, не пов’язані з видом, були встановлені головним чином на основі ФК/ФД даних і не залежать від розпод= ілу МІК конкретного виду Candida. Їх використовують лише для організмів, для яких не існує власних межових значень. ⁴Зона технічної невизначеності (ЗТН) становить 2. Реєструвати як «R» з такою приміткою: «У деяких клінічн= их ситуаціях (неінвазивні форми інфекції) вориконазол можна застосовувати за умови забезпечення достатньої експозиції». ⁵ECOFF для цих видів загалом вищі, ніж для = A. fumigatus, на одне двократне розведення. ⁶Межові значення, не пов’язані з видом, не встановлені.<= /span> =

	Завершення терапії	178 (72 %)	88 (72 %)
2 тижні після завершення терапії	125 (50 %)	62 (51 %)
6 тижнів після завершення терапії =	104 (42 %)	55 (45 %)
12 тижнів після завершення терапії	104 (42 %)	51 (42 %)

		N=3D241
Ефективність на день 180= *	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Ефективність на день 100=	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Тривалість профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 днів	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015=
Коефіцієнт виживання до = дня 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107=
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	–0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)<= /span>	0,5390=
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції до дня 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	–0,8 % <= /span> (–2,8 %, 1,3 %= )	0,4589=
Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції в період застосування досліджуваного препарату	0	3 (1,2 %)	–1,2 % <= /span> (–2,6 %, 0,2 %= )	0,0813=


Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Ефективність на день 180= *	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

	=
Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Ефективність на день 180= *	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

Схема застосування	Внутрішньовенно	Перора= льно
Пацієнти з масою тіла 40 кг або більше*=	Пацієнти з масою тіла менше 40 кг*
Навантажувальні дози (протягом перших 24 годин лікування)	6 мг/кг кожні 12 годин<= /span>	400 мг кожні 12 годин	200 мг кожні 12 годин
Підтримувальні дози (через= 24 години від початку лікування)=	4 мг/кг 2 рази на добу	200 мг 2 рази на добу	100 мг 2 рази на добу

Маса тіла (кг)	Об’єм концентрату препарату (10 мг/мл), необхідний для одержа= ння:
дози 3 мг/кг (кількість флаконів)	дози 4 мг/кг (кількість флаконів)	дози 6 мг/кг (кількість флаконів)	дози 8 мг/кг (кількість флаконів)	дози 9 мг/кг (кількість флаконів)
10=	–<= o:p>	4&= nbsp;мл (1)	–<= o:p>	8&= nbsp;мл (1)	9&= nbsp;мл (1)
15=	–<= o:p>	6&= nbsp;мл (1)	–<= o:p>	12= мл (1)	13= ,5 мл (1)
20=	–<= o:p>	8&= nbsp;мл (1)	–<= o:p>	16= мл (1)	18= мл (1)
25=	–<= o:p>	10= мл (1)	–<= o:p>	20= мл (1)	22= ,5 мл (1)
30=	9&= nbsp;мл (1)	12= мл (1)	18= мл (1)	24= мл (2)	27= мл (2)
35=	10= ,5 мл (1)	14= мл (1)	21= мл (2)	28= мл (2)	31= ,5 мл (2)
40=	12= мл (1)	16= мл (1)	24= мл (2)	32= мл (2)	36= мл (2)
45=	13= ,5 мл (1)	18= мл (1)	27= мл (2)	36= мл (2)	40= ,5 мл (2)
50=	15= мл (1)	20= мл (1)	30= мл (2)	40= мл (2)	45= мл (2)
55=	16= ,5 мл (1)	22= мл (2)	33= мл (2)	44 мл (3)	49,5 мл (3)
60=	18= мл (1)	24= мл (2)	36= мл (2)	48 мл (3)	54 мл (3)
65=	19= ,5 мл (1)	26= мл (2)	39= мл (2)	52 мл (3)	58,5 мл (3)
70=	21= мл (2)	28= мл (2)	42= мл (3)	–	–
75=	22= ,5 мл (2)	30= мл (2)	45= мл (3)	–<= o:p>	–<= o:p>
80=	24= мл (2)	32= мл (2)	48= мл (3)	–<= o:p>	–<= o:p>
85=	25= ,5 мл (2)	34= мл (2)	51= мл (3)	–<= o:p>	–<= o:p>
90=	27= мл (2)	36= мл (2)	54= мл (3)	–<= o:p>	–<= o:p>
95=	28= ,5 мл (2)	38= мл (2)	57= мл (3)	–<= o:p>	–<= o:p>
10= 0	30= мл (2)	40= мл (2)	60= мл (3)	–<= o:p>	–<= o:p>