=

ІНСТР&= #1059;КЦІЯ

для медичного застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу

АЛУНБРИГ^®<= o:p>

(ALUNBRIG^®)

Скла= д:

діюча речовина: brigatinib;

1 таблетка містить 30 мг або 90 мг, або 180 мг бригатин&#= 1110;бу;

доп = 86;міжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мі&#= 1082;рокристалі= чна (РН-102); натрію крохмальгл= 110;колят (тип А); кремнo= 0;ю діоксид колоїдний гідрофобни= 081;; магнію стеарат (рослинного походження);<= o:p>

плі = 74;кова оболонка: Оpadry ІІ білий*.

padry ІІ біло&= #1075;о: тальк, поліетилен&= #1075;ліколь, спирт полівініло= 074;ий, титану діоксид (Е171).

&= #1051;ікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

&#= 1054;сновні фізико-хімі= 095;ні властивост= 110;:

таблет&#= 1082;а, вкрита плівковою оболонкою, по 30 мг: кругла,= від білого до майже білого кольору з тисненням «U3» з одного боку та без тиснення з іншого боку;<= o:p>

таблет&#= 1082;а, вкрита плівковою оболонкою, по 90 мг: овальн&= #1072;, від білого до майже білого кольору з тисненням «U7» з одного боку та без тиснення з іншого боку;<= o:p>

таблет&#= 1082;а, вкрита плівковою оболонкою, по 180 мг: овальн&= #1072;, від білого до майже білого кольору з тисненням «U13» з одного боку та без тиснення з іншого боку. =

Фа&= #1088;макотерапе= ;втична група.

Антинеопла= ;стичні та імуномодул= 102;ючі засоби. Протипухли= 085;ні засоби. Інші неопластич= 085;і засоби. Інгібітори &#= 1087;ротеїнкіна= зи. Бригатиніб.

Ко&= #1076; АТХ L01E D04.

Фарм= акологічні властивост= 110;.

Фарм= ;акодинамік = 72;.

Механіз&#= 1084; дії. Алунбри&= #1075;^® є інгібіторо= 084; тирозинкін= 072;зи, мішенями як&#= 1086;го є кіназа анапластич= 085;ої лімфоми (ALK), c-ros онкоген 1 (ROS1) та інсулінопо= 076;ібний рецептор фа&#= 1082;тору росту 1 (IGF-1R). У дослідженн= 103;х in vitro та in vivo бриг= ;атиніб інгібував аутофосфор= 080;лювання ALK і ALK-опосередко= ;ване фосфорилюв= 072;ння низхідного сигнальног= 086; білка STAT3.

В дослідженн= 103;х іn vitro бригатиніб інгібував проліферац= 110;ю клітинних ліній, що експресуют= 100; рекомбінан= 090;ні білки EML4-ALK і NPM-ALK, і продемонст= 088;ував дозозалежн= 077; інгібуванн= 103; ксенотранс= 087;лантатного росту EML4-ALK-позитивно&= #1075;о недрібнокл= 110;тинного раку легенів (НДК&= #1056;Л) у мишей. В дослідженн= 103;х іn vitro та= in vivo бригатиніб інгібував життєздатн= 110;сть клітин, що експресуют= 100; мутантні форми EML4-ALK, асоц= ;ійовані з резистентн= 110;стю до інгібіторі= 074; ALK, включаючи G120= 2R та L1196M.

Кардіо= електрофізo= 0;ологія. У дослідженн= 110; 101 при застосуван= 085;і лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® потенц&#= 1110;ал подовження інтервалу QT оцінювався у 123 пацієнтіk= 4; з прогресую&#= 1095;ими злоякісним= 080; новоутворе= 085;нями після засто&#= 1089;ування бригатиніб= 091; в дозах від 30 мг до 240 мг оди= 085; раз на добу. Максимальн= 072; середня зміна QTcF (інтервалу QT, скоригован= 086;го за формулою Фрідеріція) від вихідного р&#= 1110;вня становила менше 10 мс. Аналіз QT-експ= ;озиції не вказав на подовження інтервалу QTc, що залежить від концентрац= 110;ї.

Клінічн&#= 1072; ефективніс= 090;ь та безпека.<= /u>

ALTA 1L= . Безпек= ;у та ефективніс= 090;ь Алунбригу^®= оцінювали в рандомізов= 072;ному (1 : 1), відкритому багатоцент= 088;овому дослідженн= 110; ALTA 1L у 275 доросли = 93; пацієнтів з прогресуюч= 080;м ALK-позитивним НДКРЛ, які раніше не отримували цільову терапію ALK. Критерії ві&#= 1076;бору дозволяли зараховува= 090;и пацієнтів з підтвердже= 085;ою транслокац= 110;єю ALK на підставo= 0; результаті= 074; тестування місцевого стандарту та функціонал= 100;ного статусу (ФС) 0̵= 1;2 за ECOG. У дослідженн= 103; були включені па&#= 1094;ієнти, які раніше пройшли не більше 1 курс= у хіміотерап= 110;ї місцевопош= 080;реного або метастатич= 085;ого раку. Неврол&= #1086;гічно стабільні пацієнти з лікованими або неліковани= 084;и метастазам= 080; центрально= 111; нервової системи (ЦНС), включно з лептоменін= 075;еальними метастазам= 080;, були також залучені. Пацієнти з наявністю в анамнезі інтерстиці= 072;льної хвороби легень, медикамент= 086;зного пневмоніту або променевог= 086; пневмоніту були виключені.

Пацієнти були рандомізов= 072;ні у співвідно&#= 1096;енні 1 : 1 для отримання Алунбригу^®= в дозі 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосуван= 085;я дози 90 мг одиl= 5; раз на добу (N =3D = 137) або кризотиніб= 091; в дозі 250 мг перорально двічі на добу (N =3D 138). Стратифіка= 094;ія була викона&#= 1085;а за метастазам= 080; в мозку (присутніст&#= 1100;/відсутніст= ;ь) і попередньо= 102; хіміотерап= 110;єю з приводу місцевопош= 080;реного або метастатич= 085;ого захворюван= 085;я (так/ні).

Пац= ієнтам групи засто&#= 1089;ування кризотиніб= 091;, у яких спостеріга= 083;ося прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, було запропонов= 072;но перехресне переведенн= 103; до групи лікування А&#= 1083;унбригом^{®.
З усіх 121
пацієнта,
які були
рандомізов=
072;ні
до групи при&=
#1081;ому
кризотиніб=
091;
та
припинили
досліджува=
085;е
лікування
до моменту
остаточног=
086;
аналізу, 99 (82 %)
осіб
отримували
подальшу
терапію ALK
інгібітора=
084;и
тирозинкін=
072;зи.
Вісімдесят (6=
6 %)
пацієнтів,
рандомізов=
072;них
до групи
застосуван=
085;я
кризотиніб=
091;,
отримували
подальше
лікування А&#=
1083;унбригом^{®,
включно з 65 (54 %)
особами,
яких було
переведено
на інше
лікування в
дослідженн=
110;.}}

Головною кінцевою точкою була виживаніст= 100; без прогресува= 085;ня (ВБП), що оцінювалас= 103; незалежним комітетом з оцінки в сліпому реж&#= 1080;мі (BIRC) з використан= 085;ям критеріїв оцінки відп&#= 1086;віді у пацієнтів із солідними пухлинами (RECIST, ред. 1.1). Додаткові показники результату, що оцінювалис= 103; BIRC, включали підтвердже= 085;у частоту об’єктивно= 111; відповіді (ЧОВ), тривалість відповіді (ТВ), час до відповіді, частоту контролю захворюван= 085;я (ЧКЗ), внутрішньо= 095;ерепну ЧОВ, внутріш&= #1085;ьочерепну ВБП та внутрішньо= 095;ерепну ТВ. Наслідки, які оцінюва&#= 1083;и дослідники, включали ВБП та загал&= #1100;ну виживаніст= 100;.

Вихідні демографіч= 085;і дані та характерис= 090;ики захворюван= 085;я у випробуван= 085;і ALTA 1L: медіана віку 59 років (діапазон від 27 до 89; 32 % бул= 080; віком стано&#= 1074;ив 65 років і білn= 0;ше), 59 % належали д = 86; європеоїдн= 086;ї раси, а 39 % — до монголоїдн= 086;ї раси, 55 % були жінками, 39 % мали ФС 0 за ECOG, а= ; 56 % — ФС 1 за ECOG, 58 % ніколи не палили, 93 % мал= 080; захворюван= 085;я IV стадії, 96 % мали аденокарци= 085;ому, 30 % мали метастази в мозок на початковом= 091; рівні, 14 % раніше проходили променеву терапію гол&#= 1086;вного мозку, а 27 % раніше отри&#= 1084;ували хіміотерап= 110;ю. Ділянки позагрудно= 075;о метастазув= 072;ння включали головний мо&#= 1079;ок (30 % пацієнтів), кістки (31 % пацієнтів) і печінку (20 % пацієнтів). Середня від&#= 1085;осна інтенсивні= 089;ть дози Алунбр&#= 1080;гу® становила 97 %, = 072; кризотиніб= 091; — 99 %.

При первинному аналізі, проведеном= 091; при середні&#= 1081; тривалості спостереже= 085;ня, яка станови&#= 1083;а 11 місяців, у групі застосуван= 085;я Алунбригу^®=, в дослідженн= 110; ALTA 1L було досягнуто первинної к&#= 1110;нцевої точки, а саме статистичн= 086; значущого покращення показника ВБП за оцінкою BIRC.=

Про= міжний аналіз ефективнос= 090;і, визначений протоколом, станом на дату припинення &#= 1079;бору даних 28 червня 2019 = 088;. було проведено при медіані тривалості спостереже= 085;ня 24,9 місяця у групі засто&#= 1089;ування Алунбригу^®=. Медіана ВБП за оцінкою BIRC = 074; популяції ITT становила 24 місяці у групі застосуван= 085;я Алунбригу^®= та 11 місяців m= 1; групі прийо&#= 1084;у кризотиніб= 091; (співвіднош&#= 1077;ння ризиків 0,49 [95 % ДІ (0,35, 0,68)], p < 0,0001).

Нижче наведено результати остаточног= 086; аналізу, визначеног= 086; протоколом, з датою отри&= #1084;ання подальшої інформації від останнь&#= 1086;го пацієнта 29 січня 2021 р. при медіа= 085;і подальшого спостереже= 085;ня 40,4 міс= 103;ця у групі застосуван= 085;я Алунбригу^®=.

Таблиц&= #1103; 1: Результати= оцінки ефективнос= 090;і, отримані у випробуван= 085;і ALTA IL (популяція = ITT (популяція для оцінки всіх рандом&#= 1110;зованих пацієнтів))<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Показни= к ефективнос&= #1090;і	= 040;лунбриг^® N = =3D 137	= 050;ризотиніб<= /b> N = =3D 138
Медіана тривалості спостереже&= #1085;ня (місяців)	40,4 (&#= 1076;іапазон: 0,0–52,4)<= /span>	15,= 2 (&#= 1076;іапазон: 0,1–51,7)<= /span>
*Первинн= і параметри ефективнос&= #1090;і*
ВБП (BIRC)
Кіл= 100;кість пацієнтів з випадками, n (%)<= /span>	73 = (53,3= %)<= /span>	93 = (67,4= %)<= /span>
Про= 075;ресуюче захворюван&= #1085;я, n (%)	66 = (48,2= %)<= /span><= sup>b 08D0C9EA79F9BACE118C8200AA004BA90B0200000008000000040000007400= 340062000000	88 = (63,8= %)<= /span><= sup>c 08D0C9EA79F9BACE118C8200AA004BA90B0200000008000000040000007400= 340063000000
Сме= 088;ть, n (%)	7 (= 5,1= %)<= /span>	5 (= 3,6= %)<= /span>
Мед= 110;ана (місяці) (95% ДІ)	24,0 (18,5, 43,2)	11,1 (9,1, 13,0)
Спі= 074;відношення ризиків (95% ДІ)<= /span>	0,48 (0,35, 0,66)
Лог= 088;ангове р-значення^c<= /sup>	< 0,0001
*Вторинн= і параметри ефективнос&= #1090;і*
Підтвер= джений показник об= ’єктивної відповіді (BIRC)<= /span>
Рес= 087;онденти, n (%) (95 % ДI)	102 (74,5 %)= (66= ,3, 81,5)	86 (62,3 %)= (53= ,7, 70,4)
p-зна&= #1095;ення^c,d	0,0= 330
Пов= 085;а відповідь,%	24,= 1= %	13,= 0= %
Час= 090;кова відповідь,%	50,= 4= %	49,= 3= %
Тривалі= сть підтвердже&= #1085;ої відповіді (BIRC)<= /span>
Мед= 110;ана, місяці (95% ДІ)<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>	33,2 (22,1, НО)=	13,8 (10,4, 22,1)
Загальн= а виживаніст&= #1100;
Кіл= 100;кість випадків, n (%)<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>	41 = (29,9= %)<= /span>	51 = (37,0= %)<= /span>
Мед= 110;ана (місяці) (95% ДІ)	= 053;О (НО, НО)	= 053;О (НО, НО)
Спі= 074;відношення ризиків (95% ДІ)<= /span>	0,81 (0,53, 1,22)
Лог= 088;ангове р-значення^d<= /sup>	0,3= 311
Заг= 072;льна виживаніст&= #1100; через 36 місяців	70,= 7= %	67,= 5= %

BIRC — Незалежний комітет з оцінки в сліпому реж&#= 1080;мі; НО — Не оцінюється; ДІ — Довірчий інтервал.

Результати у цій таблиці ґрунтуютьс= 103; на остаточн&#= 1086;му аналізі ефективнос= 090;і з датою отри&= #1084;ання подальшої інформації від останнь&#= 1086;го пацієнта 29 січня 2021 р.<= /p>

^=
a Тривалістn= 0; подальшого спостереже= 085;ня протягом всього дослідженн= 103;.

^=
b Включає 3 пацієнтів з паліативно= 102; променевою терапією мозку.

^=
c Включає 9 пацієнтів з паліативно= 102; променевою терапією мозку.

^=
d Стратифіко= 074;ано за наявністю метастазів &#= 1062;НС на початковом= 091; рівні та поп&= #1077;редньою хіміотерап= 110;єю місцево пош&#= 1080;реного або метастатич= 085;ого захворюван= 085;я для логарифміч= 085;ого рангового тестування й тесту Кокрана – Ма&= #1085;теля – Хенселя, відповідно.

e За тестом Кокрана – Ма&= #1085;теля – Хенселя.

f Пацієнтам групи прийому кризотиніб= 091;, у яких спостеріга= 083;ося прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, було запропонов= 072;но перехресне переведенн= 103; до групи лікування А&#= 1083;унбригом^®.

Таблиц&= #1103; 2: Оцінка BIRC внутрішньо= 095;ерепної ефективнос= 090;і для пацієнтів з дослідженн= 103; ALTA 1L

= 055;оказник ефективнос&= #1090;і	= 055;ацієнти з вимірювани&= #1084;и метастазам&= #1080; в головному мозку на поч= ;атку терапії
= 040;лунбриг^® N = =3D 18	= 050;ризотиніб<= /b> N = =3D 23
Підтвер= джений показник внутрішньо&= #1095;ерепної об’єктивно&= #1111; відповіді<= /b>
Рес= 087;онденти, n (%) (95 % ДI)	14 (77,8%) (52= ,4, 93,6)	6 (= 26,1%) (10= ,2, 48,4)
p-зна&= #1095;ення^a,b	0,0= 014
Пов= 085;а відповідь,%	27,= 8%	0
Час= 090;кова відповідь,%	50%=	26,= 1%
Тривалі= сть підтвердже&= #1085;ої внутрішньо&= #1095;ерепної відповіді ^c<= /sup>
Мед= 110;ана, місяці (95% ДІ)<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>	27,9 (5,7, НО)<= /o:p>	9,2= (3,9, НО)<= /span>
	= 055;ацієнти з будь-якими метастазам&= #1080; мозку на вихідному рівні
= 040;лунбриг^® N = =3D 47	= 050;ризотиніб<= /b> N = =3D 49
Підтвер= джений показник внутрішньо&= #1095;ерепної об’єктивно&= #1111; відповіді<= /b>
Рес= 087;онденти, n (%) (95 % ДI)	31 = (66%) (50= ,7, 79,1)	7 (14,3 %)<= o:p> (5,= 9, 27,2)
p-зна&= #1095;ення^a,b	< 0,0001
Пов= 085;а відповідь,%	44,= 7%	2,0= = %
Час= 090;кова відповідь,%	21,= 3 %	12,= 2%
Тривалі= сть підтвердже&= #1085;ої внутрішньо&= #1095;ерепної відповіді ^c<= /sup>
Мед= 110;ана, місяці (95% ДІ)<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>	27,1 (16,9, 42,8)	9,2= (3,9, НО)<= /span>
Внутріш= ньочерепна ВБП^d
Кількіс= ть пацієнтів з випадками, n (%)<= /span>	27 = (57,4= %)<= /span>	35 = (71,4= %)<= /span>
Про= 075;ресуюче захворюван&= #1085;я, n (%)	27 = (57,4= %)<= /span>e	32 = (65,3= %)<= /span>f
Сме= 088;ть, n (%)	0	3 (= 6,1%)
Медіана (місяці) (95% ДІ)	24,0 (12,9, 30,8)	5,5= (3,7, 7,5)
Співвід= ношення ризиків (95% ДІ)<= /span>	0,29 (0,17, 0,51)
Логранг= ове р-значення=	< 0,0001

ДІ — довірчий інтервал, НО — не підлягає оцінюванню

Ре&= #1079;ультати у цій таблиці ґрунтуютьс= 103; на остаточн&#= 1086;му аналізі ефективнос= 090;і з датою отри&= #1084;ання подальшої інформації від останнь&#= 1086;го пацієнта 29 січня 2021 р.

^аС = 90;ратифікова&#= 1085;о за наявністю попередньо= 111; хіміотерап= 110;ї місцево-пош&#= 1080;реного або метаста&#= 1090;ичного захворюван= 085;я для логарифміч= 085;ого рангового тестування й тесту Кокр&= #1072;на-Мантеля- = 61;енселя відповідно.

^b За тестом Кокрана-Ман&#= 1090;еля-Хенселя= ;.

^cВи= 084;ірюється від дати першої підтвердже= 085;ої внутрішньо= 095;ерепної відповіді до дати прог&= #1088;есування внутрішньо= 095;ерепної хвороби (нові внутрішньо= 095;ерепні ураження, зростання діаметру внутрішньо= 095;ерепного ураження ≥ 20% від найнижчого рівня, або однозначне прогресува= 085;ня внутрішньо= 095;ерепних нецільових уражень) або смерть або цензуруван= 085;я.

^d Вимірюєтьс= 103; від дати рандомізац= 110;ї до дати прогресува= 085;ня внутрішньо= 095;ерепної хвороби (нові внутрішньо= 095;ерепні ураження, зр&= #1086;стання діаметру внутрішньо= 095;ерепного ураження ≥20% від найнижчого рівня, або однозначне прогресува= 085;ня внутрішньо= 095;ерепних нецільових уражень) або смерть або цензуруван= 085;я.

^e Включає 1 пацієнта з паліативно= 102; променевою терапією мозку.

^f Включає 3 пацієнтів з паліативно= 102; променевою терапією мозку.

ALTA<= /i>. Безпеку та ефективніс= 090;ь лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг^® оцінювали в рандомізов= 072;ному (1 : 1), відкритому багатоцент= 088;овому випробуван= 085;і ALTA у 222 дорослих пацієнтів з &= #1084;ісцевопоши= ;реним чи метастатич= 085;им ALK-позитивним НДКРЛ, з прогресією після терапії кризотиніб= 086;м. До дослідженн= 103; залучали пацієнтів з підтвердже= 085;ою перебудово= 102; гена ALK за результата= 084;и валідовано= 075;о тесту, з функ= ціональним статусом 0–2 за ECOG і після п&#= 1086;передньої хіміотерап= 110;ї. Крім того, були включе&#= 1085;і пацієнти з метастазам= 080; в центральн&#= 1110;й нервовій системі (ЦНС) за умови, що вони були неврологіч= 085;о стабільним= 080; і не потребувал= 080; підвищення дози кортикосте= 088;оїдів. Пацієнти з наявністю в анамнезі інтерстиці= 072;льної хвороби лег&#= 1077;нь (ІХЛ) або медикамент= 086;зного пневмоніту були виключ&#= 1077;ні.

Пацієнт&#= 1080; були рандомізов= 072;ні у співвідно&#= 1096;енні 1 : 1 для отримання л&#= 1110;карського засобу Алун&#= 1073;риг^® в дозі 90 мг одиl= 5; раз на добу (схема з застосуван= 085;ям дози 90 мг, N =3D 112) або 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фа&#= 1079;ою застосуван= 085;я дози 90 мг одиl= 5; раз на добу (схема з застосуван= 085;ям дози 180 мг, N =3D 110). Сk= 7;редня тривалість спостереже= 085;ня становила 22,9 місяця. Стратифіка= 094;ія була виконана за метастазам= 080; в мозку (присутніст&#= 1100;/відсутніст= ;ь) і найкращою попередньо= 102; відповіддю на терапію кризотиніб= 086;м (повна або ча= сткова відповідь, будь-яка інша відповідь / н= евідома).

Головни&#= 1084; критерієм ефективнос= 090;і була підтвердже= 085;а частота об’&#= 1108;ктивної відповіді (ЧОВ), що оцінювалас= 103; досліднико= 084; з використан= 085;ям критеріїв оцінки відповіді у пацієнтів з солідними пухлинами (RECIST, версія 1.1). Додаткові к&#= 1088;итерії ефективнос= 090;і включали підтвердже= 085;у ЧОВ, яка оцінювалас= 100; незалежним оглядовим комітетом (Н&= #1054;К), час до наста&= #1085;ня відповіді, виживаніст= 100; без прогресува= 085;ня (ВБП), тривалість відповіді (ТВ), загальна виживаніст= 100; та внутрішньо= 095;ерепна ЧОВ і внутрі&= #1096;ньочерепна ТВ за оцінкою НОК. =

Вихідні демографіч= 085;і дані та характерис= 090;ики захворюван= 085;я у випробуван= 085;і ALTA: середній вік 54 роки (діапазон від 18 до 82; 23 % бул= 080; віком від 65 років), 67 % належали до європеоїдн= 086;ї раси, а 31 % — до монголоїдн= 086;ї раси, 57 % були жінками, 36 % мали ФС 0 за ECOG, а= ; 57 % — ФС 1 ECOG, 7 % — ФС2 за ECOG, 60 % ніколи не палили, 35 % були колишніми курцями, 5 % ку = 88;или, 98 % мали захворюван= 085;я на стадії IV, 97 % мали аденокарци= 085;ому, а 74 % раніше отримували хіміотерап= 110;ю. Найбільш поширені ек&#= 1089;траторакал= ьні ділянки метастазув= 072;ння включали головний мозок у 69 % (з них 62 % пацієнтів отримали попереднє опроміненн= 103; головного мозку), кістковий мозок у 39 % і печінку в 26 % випадків.

Результати ефективнос= 090;і, отримані у випробуван= 085;і ALTA, підсумован= 110; в таблиці 1.

Табл = 80;ця 3. &#= 1056;езультати ефективнос= 090;і, отримані у випробуван= 085;і ALTA (популяція = 074;сіх хворих, включаючи тих, що вибули та не = отримали повний курс лікування (популяція ІТТ)):

По= 082;азник ефективнос&= #1090;і

Оц= 110;нка дослідника<= o:p>

Оц= 110;нка НОК

Схема 90 мг¹

N=3D112

Сх= 077;ма 180 мг²

N=3D110

Сх= 077;ма 90 мг¹

N=3D112

Сх= 077;ма 180 мг²

N=3D110

Ча= 089;тота об’єктивно&= #1111; відповіді

(%)

46%

56%

51%

56%

Д= 030;³

(35; 57)

(45; 67)

(41; 61)

(47; 66)

Ча= 089; до відповіді

Медіана (місяці)

1,8

1,9

1,8

1,9

Тр= 080;валість відповіді

Медіана (місяці)

12,0

13,8

16,4

15,7

95% ДІ

(9,2; 17,7)

(10,2; 19,3)

(7,4; 24,9)

(12,8; 21,8)

Ви= 078;иваність без прогресува&= #1085;ня

Медіана (місяці)

9,2

15,6

9,2

16,7

95% ДІ

(7,4; 11,1)

(11,1; 21)

(7,4; 12,8)

(11,6; 21,4)

За= 075;альна виживаніст&= #1100;

Медіана (місяці)

29,5

34,1

НЗ

НЗ

95% ДІ

(18,2; НО)

(27,7; НО)

НЗ

НЗ

Й= 084;овірність

12-м= ісячної виживаност&= #1110; (%)

70,3%

80,1%

НЗ

НЗ

ДІ – довірчий інтервал, НО = – не підлягає оцінюванню, НЗ –= не застосовно.

¹ Схема 90 м = 75; один раз на добу;

^{2 180 мг один
раз на добу з
7-денною
вступною
фазою
застосуван=
085;я
дози 90 мг одиl=
5;
раз на добу;}

^{3 Довірчи=
й
інтервал
для ЧОВ за
оцінкою
дослідника
становить 97,5%,
а для ЧОВ за
оцінкою НОК
– 95%.}

Оцінки НОК внутрішньо= 095;ерепної ЧОВ і тривал&= #1110;сть внутрішньо= 095;ерепної відповіді у пацієнтів у випробуван= 085;і ALTA з вимірювани= 084;и метастазам= 080; головного мозку (максимальн&#= 1080;й діаметр ≥ 10 мl= 4;) на вихідному рівні наведені в таблиці 4.

Таблиця 4. Еф= ективність у пацієнтів з вимірювани= 084;и метастазам= 080; головного мозку на вихідному р&#= 1110;вні у випробуван= 085;і ALTA

=

По= 082;азник ефективнос&= #1090;і за оцінкою НОК

Па= 094;ієнти з вимірювани&= #1084;и метастазам&= #1080; в головному мозку на вихідному рівні

Сх= 077;ма 90 мг¹

(N=3D26)

Сх= 077;ма 180 мг²

(N=3D18)

Ча= 089;тота об’єктивно&= #1111; відповіді при внутрішньо&= #1095;ерепному ураженні

(%)

50%

67%

95% ДІ

(30; 70)

(41; 87)

Ча= 089;тота контролю захворюван&= #1085;я при внутрішньо&= #1095;ерепному ураженні

(%)

85%

83%

95% ДІ

(65; 96)

(59; 96)

Тр= 080;валість відповіді при внутрішньо&= #1095;ерепному ураженні³,<= o:p>

Медіана (місяці)

9,4

16,6

95% ДІ

(3,7; 24,9)

(3,7; НО)

ДІ – довірчий інтервал, НО = – не підлягає оцінюванню.

¹ Схема 90 м = 75; один раз на добу

^{2 180 мг один
раз на добу з
7-денною
вступною
фазою
застосуван=
085;я
дози 90 мг одиl=
5;
раз на добу<=
/sup>}

^{3 Випадки
включають
прогресува=
085;ня
внутрішньо=
095;ерепного
захворюван=
085;я
(нові
ураження,
зростання
діаметра
внутрішньо=
095;ерепного
цільового
ураження ≥ 20%
від
найнижчого
рівня або
очевидне
прогресува=
085;ня
внутрішньо=
095;ерепних
нецільових &#=
1091;ражень)
або смерть.}

У пацієнтів з будь-якими метастазам= 080; в мозку на початку дослідженн= 103; частота контролю внутрішньо= 095;ерепного захворюван= 085;я становила 77,8% (95% ДІ 67,2 – 86,3) в груп= 110; дози 90 мг (N=3D81) і 85,1% (95% ДІ 75 – 92,3) в групo= 0; дози 180 мг (N=3D74).

=

Дослід= ження 101. В окремому дослідженн= 110; з підбором дози 25 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, у яких сталося прогресува= 085;ня захворюван= 085;я під час попередньо= 075;о лікування кризотиніб= 086;м, отримували &#= 1083;ікарський засіб Алунб&#= 1088;иг^® в дозі 180 мг оди = 85; раз на добу з= 7-денною вступною фазою застосуван= 085;я дози 90 мг одиl= 5; раз на добу. З них 19 пацієнт= ;ів досягли підтвердже= 085;ої об’єктивно= 111; відповіді за оцінкою дослідника (7= 6 %; 95 % довірчий інтервал (ДІ): 55, 91), а медіана тривалості відповіді за оцінкою за методом Каплана — Ме&= #1108;ра серед 19 пацієнтів, які мали від&= #1087;овідь, становила 26,1 місяця (95 % ДІ: 7,9, 26,= 1). Медіана ВБП за оцінкою за методом Каплk= 2;на — Меєра стан&= #1086;вила 16,3 місяця (95 % ДІ: 9,2= , не оцінюється), а ймовірніст= 100; 12-місячної виживаност= 110; – 84,0 % (95 % ДІ: 62,8, 93,7).

Діти.

Європейськ= ;а агенція з лікарських засобів звільнила заявника від зобов’я&#= 1079;ання подати результати досліджень &#= 1083;ікарського засобу Алунбриг^® в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з карциномою легень (дрібнокліт&#= 1080;нною та недрібно&#= 1082;літинною карциномою) (див. розділ «= ;Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

=

Фарм= акокінетикk= 2;.

Абсорбц&#= 1110;я. У дослідженн= 110; 101 після перорально= 075;о прийому одн&#= 1086;кратної дози бригатиніб= 091; (30–240 мг) медіана часу до досягнення пікової кон&#= 1094;ентрації (T_max) у пацієнтів становила 1–4 години після застосуван= 085;я. Після однократно= 111; дози та в рівноважно= 084;у стані системна експозиція була пропорційн= 072; дозі в діапа&= #1079;оні доз 60–240 мг один раз на добу. При повторному застосуван= 085;і спостеріга= 083;ось помірне накопиченн= 103; (середнє геометричн= 077; коефіцієнт= 072; накопиченн= 103;: від 1,9 до 2,4).

Середнє &= #1075;еометричне значення C_max бригатиніб= 091; в рівноважно= 084;у стані при застосуван= 085;і доз 90 мг та 180 мг один раз на добу станов&#= 1080;ло 552 і 1452 нг/мл відповідно, а відповідне значення AUC_0-τ= становило 8165 = 10; 20276 год∙нг/мл відповідно. Бригатиніб є субстратом транспортн= 080;х білків P-gp і BCRP.<= /span>

У здорових осіб вживання їжі з великим вмі&#= 1089;том жирів знижувало C_max= бригатиніб= 091; на 13 % без впливу на AUC порівняно з прийомом натще на ніч. Бригатиніб можна застосовув= 072;ти незалежно від прийому їжі.

Розподі&#= 1083;. Бр&= #1080;гатиніб помірно зв’&#= 1103;зувався (91 %) з білками плазми людини, причому ступінь зв’язуванн= 103; не залежала від концентрац= 110;ї. Співвіднош= 077;ння концентрац= 110;й в крові та плазмі становить 0,69. = 059; пацієнтів, які отримували бригатиніб в дозі 180 мг один раз на добу, геомет&= #1088;ичний середній уявний об’єм розподілу (V_z/=F) бригатиніб= 091; в рівноважно= 084;у стані становив 307 л, що свідчить про помірний розподіл в тканинах.

Біотран&#= 1089;формація. До&= #1089;лідження in vitro показали, що бригатиніб метаболізу= 108;ться головним чином під впливом CYP2C8 і CYP3A4 і меншою мір&= #1086;ю — CYP3A5.

Після перорально= 075;о прийому однократно= 111; дози 180 мг [¹⁴C]б&#= 1088;игатинібу здоровими особами N-деметилюва&= #1085;ня і кон’югаці&#= 1103; цистеїну були двома основними шляхами метаболічн= 086;го кліренсу. 48 %, 27 % = 10; 9,1 % радіоактив= 085;ої дози екскретува= 083;ось з сечею і калом разом у вигляді незміненог= 086; бригатиніб= 091;, N-десметил-бр= игатинібу (AP26123) і цистеїново= 075;о кон’югату бригатиніб= 091; відповідно. <= o:p>

Незміне&#= 1085;ий бригатиніб був основним циркулюючи= 084; радіоактив= 085;им компоненто= 084; (92 %) разом з AP26123 (3,5 %). Крім того, в дослідженн= 103;х in vitro спостеріга= 074;ся первинний метаболіт. У пацієнтів в рівноважно= 084;у стані AUC AP26123 в плазмі становило < 10 % експозиції бригатиніб= 091;. В кіназних та клітинни&#= 1093; аналізах in vitro метаболіт AP26123 інгібував ALK k= 9; приблизно в 3 рази нижчою активністю, ніж бригатиніб. <= o:p>

Виведен&#= 1085;я. У пацієнтів, які отримували бригатиніб в дозі 180 мг один раз на добу, середнє геометричн= 077; значення перорально= 075;о кліренсу (CL/F) бригатиніб= 091; в рівноважно= 084;у стані становило 8,9 l= 3;/год, а медіана періоду напіввивед= 077;ння з плазми становила 24 години.

Первинн&#= 1080;й шлях екскреції бригатиніб= 091; — з калом. У шести здорових осіб чоловічої статі, які отримали однократну пероральну дозу 180 мг [¹⁴C]б&#= 1088;игатинібу, 65 % прийнятої дози виводилось з калом, а 25 % — з сечею. На незмінений бригатиніб припадає 41 % і 86 % загальної радіоактив= 085;ості в калі та сечі відпов&#= 1110;дно, а залишки є метаболіта= 084;и.

Особлив&#= 1110; групи пацієнтів.

Поруше= ння функції печінки. Фармак= окінетику бригатиніб= 091; вивчали у зд&= #1086;рових осіб з нормальною функцією печінки (N =3D 9) і пацієнтів з легким порушенням функції печ&#= 1110;нки (клас А за шкалою Чайлда — П’ю,= N =3D 6), помірним порушенням функції печінки (кла&= #1089; B за шкалою Чайлда — П’ю,= N =3D 6) або тяжким порушенням функції печінки (кла&= #1089; C за шкалою Чайлда — П’ю,= N =3D 6).

Між здоровими особами з нормальною функцією печінки та пацієнтами з легким (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) або помірним (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) порушенням функції печінки не було відзна&#= 1095;ено відмінност= 077;й у фармакокін= 077;тиці бригатиніб= 091;.

Значенн&#= 1103; AUC_0–INF незв’язано= 075;о засобу було на 37 % вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції печ&#= 1110;нки (клас C за шкалою Чайлда — П’ю) порівняно зі здоровими особами з нормальною функцією печінки (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Поруше= ння функції нирок. Дані популяційн= 086;го фармакокін= 077;тичного аналізу вказують на те, що між пацієнтами з нормально&#= 1102; функцією нирок та пацієнтами &#= 1079; легким чи помірним порушенням функції нирок [розрахунко&#= 1074;а швидкість клубочково= 111; фільтрації (&= #1088;ШКФ) ≥ 30 мл/хв) нема= 108; відмінност= 077;й у фармакокін= 077;тиці бригатиніб= 091;. У фармакокін= 077;тичному дослідженн= 110; значення AUC_0–=
INF незв’язано= 075;о засобу було на 94 % вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ < 30 мл/хв, N =3D 6) у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ ≥= 90 мл/хв, N =3D 8)] (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Раса і стать. Дані популяційн= 086;го фармакокін= 077;тичного аналізу вказують на те, що раса і стать не маю&= #1090;ь впливу на фармакокін= 077;тику бригатиніб= 091;.

Вік, маса тіла та концентрац= 110;ї альбуміну. Дані популяційн= 086;го фармакокін= 077;тичного аналізу вказують на те, що вік, маса тіла та = концентрацo= 0;ї альбуміну не мають клінічно значущого впливу на фармакокін= 077;тику бригатиніб= 091;.

Клінічні характерис= 090;ики.

Показання.

Алунбриг^®у вигляді монотерапі= 111; призначени= 081; для лікуван&#= 1085;я дорослих пацієнтів з &= #1087;оширеним недрібнокл= 110;тинним раком легень (НДКРЛ), позит= ;ивним до кінази анапластич= 085;ої лімфоми (ALK), які раніше не отримували лікування інгібіторо= 084; ALK.

Алунбр= иг^® у вигляді монотерапі= 111; призначени= 081; для лікуван&#= 1085;я дорослих пацієнтів з прогресуюч= 080;м НДКРЛ, позитивним до ALK, які раніше отримували кризотиніб.

Про = 90;ипоказання.<= /span>

Гі&#= 1087;ерчутливіс= ть до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу ліка&#= 1088;ського засобу Алунбриг^®.

Взає= модія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій.

Засоби, які можуть підвищуват= 080; концентрац= 110;ї бригатиніб= 091; в плазмі крові

Інгібі= тори CYP3A. До = 89;лідження in vitro показали, що бригатиніб є субстратом CYP3A4/5. У здорових осіб супутнє застосуван= 085;я повторних доз ітраконазо= 083;у, потужного інгібітору CY= P3A, 200 мг двічі на добу з бригатиніб= 086;м в однократн&#= 1110;й дозі 90 мг підвищувал= 086; C_max бригатиніб= 091; на 21 %, площу пі&#= 1076; фармакокін= 077;тичною кривою AUC_0–INF на 101 % (у 2 рази) і AUC= _0–120 на 82 % (менш ніж у 2 рази) у порівнянні з монотерапі= 108;ю бригатиніб= 086;м в дозі 90 мг на добу. Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг^® з потужними інгібітора= 084;и CYP3A, включаючи &#= 1076;еякі противірус= 085;і засоби (наприклад, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір), = макролідні антибіотик= 080; (наприклад, кларитромі= 094;ин, телітроміц= 080;н, тролеандом= 080;цин), протигрибк= 086;ві засоби (наприклад, кетоконазо= 083;, вориконазо= 083;) і нефазодон. Якщо одночасног= 086; застосуван= 085;я потужних інгібіторі= 074; CYP3A не можна уникнути, дозу лікарс&#= 1100;кого засобу Алун&#= 1073;риг^®сл= ід знизити приблизно на 50 % (тобто з 180 мг до 90 мг або = 079; 90 мг до 60 мг). Після припинення &#= 1079;астосуванн= я потужного інгібітору CY= P3A слід поновити лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг^® в дозі, яка добре переносила= 089;ь до початку т&= #1077;рапії потужним інгібіторо= 084; CYP3A.

Фізіоло&#= 1075;ічно обґрунтова= 085;е моделюванн= 103; фармакокін= 077;тики продемонст= 088;увало, що помірні інгібітори CY= P3A (наприклад, дилтіазем і &= #1074;ерапаміл) можуть збільшуват= 080; площу під фармакокін= 077;тичною кривою (AUC) бригатиніб= 091; приблизно на 40 %. При застосуван= 085;і лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг^® в комбінації з помірними інгібітора= 084;и CYP3A корекція д= 086;зи не потрібна. Якщо Алунбриг^®застосовує= ;ться одночасно з помірними інгібітора= 084;и CYP3A, пацієнти мають знаходитис= 100; під ретельним наглядом.

Слід уникати вживання грейпфрута або грейпфруто= 074;ого соку, оскільки це може підвищ&#= 1080;ти концентрац= 110;ю бригатиніб= 091; в плазмі крові (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Інгібі= тори CYP2C8. До= 089;лідження in vitro показали, що бригатиніб є субстратом CYP2C8. У здорових осіб супутнє застосуван= 085;я повторних доз гемфібрози= 083;у, потужного інгібітору CYP2C8, 600 мг двічі н= 072; добу з бригатиніб= 086;м в однократн&#= 1110;й дозі 90 мг знижувало C_max= бригатиніб= 091; на 41 %, AUC_0–INF на 12 % і AUC_0–120 на 15 % у порівнянні з монотерапі= 108;ю бригатиніб= 086;м в дозі 90 мг на добу. Ефект гемфібрози= 083;у на фармакок&#= 1110;нетику бригатиніб= 091; не є клінічн&= #1086; значущим, а механізм зниження експозиції бригатиніб= 091; невідомий. При супутнь&#= 1086;му застосуван= 085;і з потужними інгібітора= 084;и CYP2C8 корекція дози не потрібна.

Інгібі= тори P-gp і BCRP. Д= ;ослідження in vitro пок= ;азали, що бригатиніб є субстратом P-= глікопротеo= 1;ну (P-gp) і білка резистентн= 086;сті до раку молочної залози (BCRP). Враховуючи те, що бригатиніб проявляє високу розчинніст= 100; і високу проникніст= 100;, інгібуванн= 103; P-gp і BCRP не призводить до клінічно значущих змін у системній експозиції бригатиніб= 091;. При супутньому застосуван= 085;і Алунбригу^® з інгібітора= 084;и P-gp і BCRP корекція дози не потрібна.

Засоби, які можуть знижувати концентрац= 110;ю бригатиніб= 091; в плазмі крові

Індукт= ори CYP3A. У здорових осіб супутнє застосуван= 085;я повторних доз рифампіцин= 091;, потужного індуктора CYP3A, 600 мг двічі на добу з бригатиніб= 086;м в однократн&#= 1110;й дозі 180 мг знижувало C_max= бригатиніб= 091; на 60 %, AUC_0–INF на 80 % (m= 1; 5 разів) і AUC_0–120 на 80 % (у 5 разів) m= 1; порівнянні з монотерапі= 108;ю бригатиніб= 086;м в дозі 180 мг на добу. Слід уникати одн&#= 1086;часного застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун= ;бриг^® з потужними індукторам= 080; CYP3A, включаючи &#= 1088;ифампіцин, карбамазеп= 110;н, фенітоїн, рифабутин, фенобарбіт= 072;л і звіробій.

Фіз= іологічно обґрунтова= 085;е моделюванн= 103; фармакокін= 077;тики продемонст= 088;увало, що помірні індуктори CYP3A можуть зменшувати &#= 1087;лощу під фармакокін= 077;тичною кривою (AUC) бригатиніб= 091; приблизно на 50 %. Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я Алунбригу^&r=
eg; з помірними індукторам= 080; CYP3A, включаючи, &= #1087;оміж інших, ефаві&= #1088;енз, модафініл, бозентан, етравірин і нафцилін. Як&= #1097;о неможливо уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я помірних індукторів CY= P3A, дозу Алунбр&#= 1080;гу^® можна збільшити з кроком 30 мг після 7 днів лікування поточною дозою Алунб&#= 1088;игу^® відповідно до переносимо= 089;ті максимум до &= #1076;воразової дози Алунбригу^®=, яка була переносимо= 102; до початку введення по&#= 1084;ірного індуктора CYP3A. Після відміни помірного індуктора CYP3A застосуван= 085;я Алунбригу^®= слід відновити у дозі, яка була переносимо= 102; до початку застосуван= 085;я помірного індуктора CYP3A.

&nb= sp;

Засоби, плазмові концентрац= 110;ї яких можуть змінюватис= 103; під впливом бригатиніб= 091;

Субстр= ати CYP3A. До = 89;лідження на гепатоцита= 093; in vitro показали, що бригатиніб є індуктором CYP3A4. У пацієнтів з раком одночасне застосуван= 085;я кількох добових доз 1= 80 мг Алу= нбригу^® з разовою перорально= 102; дозою 3 мг мідазоламу, чутливого субстрату CYP3A, знижувало C_max= мідазоламу на 16 %, AUC_0-INF на 26 % тk= 2; AUC_0‑last на 30 % у порівнянні з відповідн&#= 1080;ми показникам= 080; при застосу&#= 1074;анні тільки перорально= 111; дози 3 мг мідазоламу. &= #1041;ригатиніб може знижувати плазмові рівні одночасно застосовув= 072;них лікарських засобів, які = метаболізуn= 2;ться головним чином під впливом CYP3A. Тому слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг^® із субстратам= 080; CYP3A з вузьким т&#= 1077;рапевтични= м діапазоном (такими як альфентані= 083;, фентаніл, хінідин, циклоспори= 085;, сиролімус, такролімус), оскільки їх ефективніс= 090;ь може зменшитись.

Алунбри&#= 1075;^® також може індукувати інші ферменти і транспорте= 088;и (наприклад, CYP2C, P-gp) за допомогою тих самих механізмів, що відповідаю= 090;ь за індукува&#= 1085;ня CYP3A (наприклад, активацію прегнан-X-рец= ептора).

Субстр= ати транспорте= 088;ів. Одн = 86;часне застосуван= 085;я бригатиніб= 091; з субстрата&#= 1084;и P-gp (наприклад, дигоксином, дабігатран= 086;м, колхіцином, правастати= 085;ом), білком резистентн= 086;сті до раку молочної залози (BCRP) (наприклад, метотрекса= 090;ом, розувастат= 080;ном, сульфасала= 079;ином), транспорте= 088;ом органічних катіонів 1 (OCT1), білком екструзії лікарських засобів і токсинів 1 (MATE1) і= ; 2K (MATE2K) може збільшити концентрац= 110;ї цих засобів у плазмі крові. При одночасном= 091; застосуван= 085;і Алунбригу^® із субстратам= 080; цих транспорте= 088;ів з вузьким терапевтич= 085;им діапазоном (такими як дигоксин, дабігатран, метотрекса= 090;) пацієнти ма&#= 1102;ть знаходитис= 100; під ретельним наглядом.

&nb= sp;

Особливост= ;і застосуван= 085;я.

Побічні реакції з боку легень.<= /span> У пацієнтів, які отримують л&#= 1110;карський засіб Алунб&#= 1088;иг^®, можуть виникати тяжкі, небезпечні для життя та смертельні побічні реакції з боку легень, включно з тими, що вказують на &= #1030;ХЛ/пневмонo= 0;т (див. розділ «= ;Побічні реакції»).

Більшіс&#= 1090;ь побічних реакцій з боку легень &= #1074;иникали протn= 3;гом перших 7 днів лікування. Побічні реакції з боку легень 1= –2-го ступеня зникали після перериванн= 103; лікування або модифікаці= 111; дози. Літній вік і більш короткий проміжок часу (менше н= іж 7 днів) між останньою дозою кризотиніб= 091; і першою дозою лікар&#= 1089;ького засобу Алун&#= 1073;риг^® асоціювали= 089;я зі збільшення= 084; частоти вин&#= 1080;кнення таких побічних реакцій з боку легень. Ці фактори слід враховуват= 080; при признач&#= 1077;нні терапії лік&#= 1072;рським засобом Алу&#= 1085;бриг^®. Пацієнти з наявністю в анамнезі ІХ&#= 1051; або медикамент= 086;зного пневмоніту були виключ&#= 1077;ні з опорних досліджень.

У деяких пацієнтів пневмоніт виник пізні&#= 1096;е під час лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг^®.

Пацієнт&#= 1080; потребують спостереже= 085;ня щодо появи нових симптомів а&#= 1073;о загостренн= 103; симптомів з боку органів дих&#= 1072;ння (задишки, кашлю тощо), особливо в перший тиждень лікування. Стан будь-якого пацієнта, у якого на фоні загост&#= 1088;ення симптомів з боку органів дихання спостеріга= 102;ться ознаки пневмоніту, вимагає негайного дослідженн= 103;. Якщо виникає підозра на наявність пневмоніту, застосуван= 085;я Алунбригу^® слід призупинит= 080; і оцінити стан пацієнта з метою виявлення інших причин розв&#= 1080;тку симптомів (наприклад, легеневої е&#= 1084;болії, прогресува= 085;ня пухлини та інфекційно= 111; пневмонії). Дозу слід модифікува= 090;и відповідни= 084; чином (див. розділ «Спо&#= 1089;іб застосуван= 085;я та дози»).

Артеріа&#= 1083;ьна гіпертензі= 103;. У пацієнтів, які отримують Алунбриг^®, були зареєстров= 072;ні випадки артеріальн= 086;ї гіпертензі= 111; (див. розділ «= ;Побічні реакції»).

Під час лікування препаратом &#= 1040;лунбриг^® слід регулярно вимірювати артеріальн= 080;й тиск. Артеріальн= 091; гіпертензі= 102; необхідно л&#= 1110;кувати відповідно до стандартни= 093; рекомендац= 110;й з контролю артеріальн= 086;го тиску. Часто&= #1090;у серцевих скорочень слід вимірювати частіше, якщо не можна уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу, що викликає брадикарді= 102;. У разі розвитку тя&#= 1078;кої гіпертензі= 111; (3-го ступеня чи більше) за= стосування Алунбригу^® слід призупинит= 080; до повернення гіпертензі= 111; до 1-го ступеня чи вихідного рівня. Дозу с= лід модифікува= 090;и відповідни= 084; чином (див. ро= ;зділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Брадика&#= 1088;дія. У пацієнтів, які отримують Алунбриг^® (ди&= #1074;. розділ «Побічні реакції»), були зареєстров= 072;ні випадки брадикарді= 111;. Слід з обережніст= 102; застосовув= 072;ти Алунбриг^® в комбінації з іншими препаратам= 080;, які здатні спричиняти брадикарді= 102;. Необхідно регулярно вимірювати частоту серцевих ск&#= 1086;рочень і артеріальн= 080;й тиск.

Якщо виникає симптомати= 095;на брадикарді= 103;, слід призупинит= 080; лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг^® і оцінити дію супутніх лікарських засобів, які здатні спричиняти брадикарді= 102;. Після відно&#= 1074;лення слід відповідно модифікува= 090;и дозу (див. розділ «Спо&#= 1089;іб застосуван= 085;я та дози»). У разі розвитку небезпечно= 111; для життя брадикарді= 111;, якщо не виявлено жодного супутнього лікарськог= 086; засобу, що сприяє розвитку бр&#= 1072;дикардії, або у випадку рецидиву, лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг^® слід припинити (див. розділ «= ;Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Порушен&#= 1085;я зору. У пацієнтів, які отримують Алунбриг^®, були зареєстров= 072;ні випадки порушення зору (див. розділ «Поб&#= 1110;чні реакції»). Слід рекомендув= 072;ти пацієнтам повідомлят= 080; про будь-які порушення зору. У разі появи нових симптомів чи загостренн= 103; тяжких симп&#= 1090;омів з боку органів зору слід ро&= #1079;глянути можливість офтальмоло= 075;ічного огляду та зн&= #1080;ження дози (див. розділ «Спо&#= 1089;іб застосуван= 085;я та дози»).

Підвище&#= 1085;ня рівня креатинфос= 092;окінази (КФК). У пацієнтів, які отримують Алунбриг^®, були зареєстров= 072;ні випадки підвищення рівня КФК (див. розділ «= ;Побічні реакції»). Слід рекомендув= 072;ти пацієнтам повідомлят= 080; про будь-які випадки незрозуміл= 086;го болю у м’язах, чутливості чи слабкості. Під час лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг^® слід регулярно вимірювати рівень КФК. Я= кщо підвищення рівня КФК значуще і якщо це пов’язано з болем у м’язах або слабкістю, застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг^® слід призупинит= 080; і модифікува= 090;и дозу відповідни= 084; чином (див. розділ «Спо&#= 1089;іб застосуван= 085;я та дози»).

Підвище&#= 1085;ня рівнів ферментів підшлунков= 086;ї залози. У пацієнтів, які отримують Алунбриг^®, були зареєстров= 072;ні випадки підвищення рівнів амілази та ліпази (див. розділ «Поб&#= 1110;чні реакції»). Під час лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг^® слід регулярно вимірювати рівні амілази та ліпази. У разі значного відхилення лабораторн= 080;х показників застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг^® слід призупинит= 080; і модифікува= 090;и дозу відпов&#= 1110;дним чином (див. розділ «Спо&#= 1089;іб застосуван= 085;я та дози»).

Гепатот&#= 1086;ксичність. У пацієнтів, які отримують Алунбриг^®, були зареєстров= 072;ні випадки підвищення рівнів печінкових ферментів [а&= #1089;партатамін= ;отрансфера = 79;и (АСТ), аланінамін= 086;трансфераз&= #1080; (АЛТ)] та білірубіну (див. розділ «= ;Побічні реакції»). До початку терапії лік&#= 1072;рським засобом Алунбриг^® сл&= #1110;д перевірити функцію печінки, включаючи визначення &#= 1088;івнів АСТ, АЛТ та загального білірубіну, а потім пров&= #1086;дити ці дослідженн= 103; кожні два тижні протягом перших 3 місяців лік&#= 1091;вання. Надалі слід періодично проводити ц&#= 1110; аналізи. У ра= зі значного ві&#= 1076;хилення лабораторн= 080;х показників лікування слід призупинит= 080; і модифікува= 090;и дозу відповідни= 084; чином (див. розділ «Спо&#= 1089;іб застосуван= 085;я та дози»).

Гіпергл&#= 1110;кемія. У пацієнтів, яким застосовув= 072;ли Алунбриг^®, були зареєстров= 072;ні випадки підвищення рівня глюкози в сироватці крові. До початку терапії лік&#= 1072;рським засобом Алунбриг^® слід перевірити рівень конц&#= 1077;нтрації глюкози нат&#= 1097;е в сироватці крові та періодично виконувати це дослідженн= 103; в ході лікування.

За необхіднос= 090;і слід ініціювати або оптиміз&#= 1091;вати антигіперг= 083;ікемічне лікування. Якщо не вдається до&#= 1089;ягти належного гіпергліке= 084;ічного контролю за допомогою оптимально= 111; медикамент= 086;зної корекції, застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг^® слід призупинит= 080; до досягнення &#= 1075;іперглікем= ічного контролю: пі&= #1089;ля відновленн= 103; можна розгл&#= 1103;нути зниження дози, як описано в та&= #1073;лиці 5, або припинити застосуван= 085;я препарату А&#= 1083;унбриг^® назавжди.

Взаємод&#= 1110;я лікарських засобів. Сл&= #1110;д уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг^® з потужними інгібітора= 084;и CYP3A. Якщо одночасног= 086; застосуван= 085;я сильних інгібіторі= 074; CYP3A не можна уникнути, дозу препар&#= 1072;ту Алунбриг^® слід знизити з 180 м = 75; до 90 мг або з 90 мг до 60 мг. Піс= 083;я припинення застосуван= 085;я сильного інгібітору CY= P3A, слід поновити лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг^® в дозі, яка добре переносила= 089;ь до початку т&= #1077;рапії сильним інгібіторо= 084; CYP3A.

= 057;лід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг® з сильними та помірними індукторам= 080; CYP3A (див. розділ = «Взаємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»). = Якщо неможливо уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я помірних індукторів CY= P3A, дозу Алунбр&#= 1080;гу^® можна збільшити з кроком 30 мг після 7 днів лікування поточною дозою Алунб&#= 1088;игу^® відповідно до переносимо= 089;ті максимум до &= #1076;воразової дози Алунбр&#= 1080;гу^®, яка була переносимо= 102; до початку введення по&#= 1084;ірного індуктора CYP3A. Після відміни пом&#= 1110;рного індуктора CYP3A застосуван= 085;я Алунбригу^®= слід відновити у дозі, яка була переносимо= 102; до початку застосуван= 085;я помірного індуктора CYP3A.

Фоточу= 090;ливість та фотодермат= 086;з.

= 59; пацієнтів, які приймали Ал&#= 1091;нбриг^®, спостеріга= 083;ася фоточутлив= 110;сть до сонячного світла (див. р= ;озділ «Побічні реакції»). Пацієнтам слід рекоме&#= 1085;дувати уникати тривалого перебуванн= 103; на сонці під час застосуван= 085;я Алунбригу^®= та протягом не менше 5 днів після припинення лікування. П&= #1110;д час перебув&#= 1072;ння на відкритому повітрі пацієнтам слід рекоме&#= 1085;дувати носити головний убір та захисний одяг, а також використов= 091;вати сонцезахис= 085;ий крем широкого спектра дії ультрафіол= 077;ту A (UVA)/ ультрафіол= 077;ту B (UVB) та бальзам для губ (SPF ≥ 30) для захисту від потенційни= 093; сонячних опіків. При тяжких реакціях фоточутлив= 086;сті (≥ 3 ступеня) А = 83;унбриг^® слід відмінити. Дозу слід ві&= #1076;повідно модифікува= 090;и (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Фертиль&#= 1085;ість. Жі&= #1085;кам репродукти= 074;ного віку слід рекомендув= 072;ти застосовув= 072;ти ефективну негормонал= 100;ну контрацепц= 110;ю під час лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг^® і протягом щонайменше 4 місяців після прийо&#= 1084;у останньої дози. Чоловікам, які мають па&= #1088;тнерок репродукти= 074;ного віку, слід рекомендув= 072;ти застосовув= 072;ти ефективну контрацепц= 110;ю під час лікування і протягом щонайменше 3 місяців після прийому останньої д&#= 1086;зи лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг^® (див. розділ «= ;Застосуван = 85;я у період вагітності або годуван&#= 1085;я груддю»).

Лактоза.<= /span> Ал&= #1091;нбриг^® містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереноси= 084;ості галактози, лактазною недостатні= 089;тю або мальабс&#= 1086;рбцією глюкози та г&= #1072;лактози не слід приймати цей лікарський засіб.

= 053;атрій

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) у таблетці, тобто, по суті, не містить натрію.

&#= 1047;астосуванн= я у період вагітності або годуван&#= 1085;я груддю.

Жінки репродукти= 074;ного віку / контра= цепція у чоловіків і жінок.

Жінкам репродукти= 074;ного віку, які отримують Алунбриг^®, слід рекомендув= 072;ти уникати вагітності, а чоловікам, які отримують А&#= 1083;унбриг^®, — не зачинати дитину під час лікування. Жінкам репродукти= 074;ного віку слід рекомендув= 072;ти застосовув= 072;ти ефективну негормонал= 100;ну контрацепц= 110;ю під час лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг^® і протягом щонайменше 4 місяців після прийо&#= 1084;у останньої дози. Чоловікам, які мають па&= #1088;тнерок репродукти= 074;ного віку, слід рекомендув= 072;ти застосовув= 072;ти ефективну контрацепц= 110;ю під час лікування і протягом щонайменше 3 місяців після прийому останньої д&#= 1086;зи лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг^®.

Вагітні&#= 1089;ть.

У разі застосуван= 085;я вагітними жінками Алу&#= 1085;бриг^® може шкідливо впливати на плід. Дослідженн= 103; на тваринах продемонст= 088;ували репродукти= 074;ну токсичніст= 100;.

Клінічн&#= 1110; дані щодо застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг^® ва&= #1075;ітним жінкам відсутні. Алунбриг^® не = слід застосовув= 072;ти в період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан матері потребує лікування цим препаратом. Якщо Алунбриг^® за&= #1089;тосовуєтьс= ;я під час вагітності або якщо пацієнтка вагітніє під час застосуван= 085;я цього лікарськог= 086; засобу, вона має знати пр&= #1086; потенційну небезпеку для плода.

Годуван&#= 1085;я груддю.

Невідом&#= 1086;, чи екскрету&#= 1108;ться Алунбриг^® у грудне молоко матері. Наявні дані не виключаю&#= 1090;ь можливості проникненн= 103; в грудне молоко матері. Під час лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг^® годування груддю слід припинити.

Фертиль&#= 1085;ість.

Клінічн&#= 1110; дані стосовно впливу ліка&#= 1088;ського засобу Алун&#= 1073;риг^® на фертильніс= 090;ь людини відсутні. За даними досліджень токсичност= 110; при повторному &#= 1074;веденні у самців тварин, Алунбриг^® може зменшувати фертильніс= 090;ь у чоловіків.<= /span> Клінічн&#= 1072; значущість цих даних для фертиль&#= 1085;ості людини невідома.

&#= 1047;датність впливати на швидкість реакції при керуванні автотрансп= 086;ртом або іншими механізмам= 080;.

Алунбри&#= 1075;^® ма&= #1108; незначний вплив на зда&= #1090;ність керувати автотрансп= 086;ртом або управля&#= 1090;и механізмам= 080;. Проте під час керування автотрансп= 086;ртом або іншими м&= #1077;ханізмами необхідно дотримуват= 080;ся обережност= 110;, оскільки під час застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг^® у пацієнтів можуть виникати по&#= 1088;ушення зору, запамороче= 085;ня або втомлювані= 089;ть.

Спос= іб застосуван= 085;я та дози.

Лікування препаратом Алунбриг^® має розпочинат= 080; і контролюва= 090;и лікар з досв&= #1110;дом застосуван= 085;я протираков= 080;х лікарських засобів.

ALK-позитивни&#= 1081; статус НДКРЛ слід встановити &#= 1076;о початку терапії лі = 82;арським засобом Алунбриг^®. Для відбору пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ необхідно використов= 091;вати відповідни= 081; валідовани= 081; аналіз на виявлення ALK. Аналіз для підтвердже= 085;ня ALK-позитивног= ;о статусу НДК&#= 1056;Л повинні проводити лабораторі= 111;, які довели свою кваліфікац= 110;ю у проведенні досліджень із застосуван= 085;ям специфічно= 111; методики.

Дози

Рекомендов= ;ана початкова доза Алунбригу^®ст= ановить 90 мг один раз на добу протягом пе&#= 1088;ших 7 днів з подальшим застосуван= 085;ям дози 180 мг оди = 85; раз на добу.

Якщо застосуван= 085;я Алунбригу^® перериваєт= 100;ся на 14 днів чи більше з інших причи&#= 1085;, ніж виникнення побічних реакцій, лік&= #1091;вання слід поновити в дозі 90 мг одиl= 5; раз на добу протягом 7 днів перед тим, як збільшити дозу до такої, що раніше добре переносила= 089;ь.

Якщо прийоl= 4; дози пропущено а&#= 1073;о виникає блювання після прийому дози, не слід вводити додаткову дозу, а наступну до&#= 1079;у приймати в запланован= 080;й час.

Лікування слід продовжува= 090;и доти, доки не= спостеріга = 90;иметься клінічна користь.

Коригуванн= ;я дози

Може виникати потреба у пе&= #1088;ериванні лікування а&#= 1073;о у зменшенні дози, що пов’язано з індивідуал= 100;ною безпекою та переносимі= 089;тю. Рівні зниження дози Алунбригу^® на= ведені в таблиці 5.

Таблиця 5. Рекомендов= 072;ні рівні зниження дози Алунбр&#= 1080;гу^®

= 044;оза

= 056;івні зниження дози

= 055;ерший

= 044;ругий

= 058;ретій

90 мг один раз на добу ( = 87;ерші 7 днів)

зменшит= и до 60 мг один раз на добу

повніст= ю припинити<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

не застосовує&= #1090;ься

180 мг один раз на добу

зменшит= и до 120 мг один раз на добу

зменшит= и до 90 мг один раз на добу

зменшит= и до 60 мг один раз на добу

Застос= ування лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг^® слід повністю припинити, якщо пацієнт не в = змозі переносити дозу 60 мг одиl= 5; раз на добу.

Рекомендац= ;ії щодо модифікаці= 111; дози Алунбр&#= 1080;гу^® для контрол&#= 1102; побічних реакцій нав&#= 1077;дені в таблиці 6.

Таблиця 6. Рекомендов= 072;ні модифікаці= 111; дози Алунбригу^® у разі побічн&#= 1080;х реакцій

&#= 1055;обічні реакції

&#= 1058;яжкість*

&#= 1052;одифікація дози

Інтерст= иціальна хвороба легенів (ІХЛ= ;) / пневмоніт<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Ступінь= 1

· &nbs= p;       Якщо реакц= 110;я виникає протягом перших 7 дніk= 4; лікування, слід відмов= итися від прийому Алунбригу^® дl= 6; відновленн&#= 1103; пацієнта до стану перед початком терапії, потім відновити п= рийом препарату в тій же дозі, = 72;ле не підвищув= ати до 180 мг один раз на добу.

· &nbs= p;       Якщо ІХЛ/пневмон= іт виникає після перших 7 дніk= 4; лікування, слід відмовитис&= #1103; від прийому Алунбригу^® дl= 6; відновленн&= #1103; пацієнта до стану перед початком терапії, а потім відно= вити прийом препарату в тій же дозі.

· &nbs= p;       Якщо ІХЛ/пневмон= іт рецидивує, прийом Алун= 073;ригу^® сl= 3;ід повністю припинити.=

Ступінь= 2

· &nbs= p;       Якщо ІХЛ/пневмон= іт виникає протягом перших 7 дніk= 4; лікування, слід відмовитис&= #1103; від прийому Алунбригу^® дl= 6; відновленн&#= 1103; пацієнта до початковог&= #1086; рівня, а потім відновити п= рийом з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5, і н= 077; збільшуват&= #1080; до 180 мг один раз на добу.

· &nbs= p;       Якщо ІХЛ/пневмон= іт виникає після перших 7 дніk= 4; лікування, слід відмовитис&= #1103; від прийому Алунбригу^® дl= 6; відновленн&= #1103; пацієнта до стану перед початком терапії. Прийом Алунбригу^&re=
g; слід відновити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

· &nbs= p;       Якщо ІХЛ/пневмон= іт рецидивує, прийом Алун= бригу^® слід повністю припинити.=

Ступінь= 3 або 4

· &nbs= p;       Прийом Алунбригу^® слід повністю припинити.=

Гіперте= нзія

Артеріа= льна гіпертензі&= #1103; 3-го ступеня (САТ ≥ 160 мм рт. ст. або

ДАТ ≥ 100 мм рт. ст., показане медичне втручання, з= ;астосуванн= 03; більше одного лікарськог&= #1086; засобу або призначенн&= #1103; більш інтенсивно&= #1111; терапії, ніж раніше)

· &nbs= p;       Застосува = 85;ня Алунбригу^® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення артеріальн&= #1086;ї гіпертензі&= #1111; до 1-го ступеня або нижче (САТ < 140 мм рт. ст. і

Дh= 0;Т < 90 мм рт. ст.), а потім поновити в тій самій до= ;зі.

· &nbs= p;       Якщо гіпертонія 3-го ступеня рецидивує, слід відмовитис&= #1100; від прийому Алунбригу^®, поки гіпертонія не відновитьс&= #1103; до ступеня ≤= ; 1, а потім відновити його з наступної нижчої дози= відповідно до таблиці 5 або повністю припинити прийом.<= /o:p>

Артеріа= льна гіпертензі&= #1103; 4-го ступеня (небезпечні для життя наслідки, показане негайне втручання)=

· &nbs= p;       Застосува = 85;ня Алунбригу^® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення гіпертензі&= #1111; до 1-го ступеня або нижче (САТ < 140 мм рт. ст. і ДА&#= 1058; < 90 мм рт. ст.), а потім поновити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5, аб = 86; повністю припинити.=

· &nbs= p;       У разі рецидиву артеріальн&= #1086;ї гіпертензі&= #1111; 4-го ступеня застосуван&= #1085;я Алунбригу^® сl= 3;ід повністю припинити.=

Брадика= рдія (серцеві скорочення менше 60 уд/хв)

Симптом= атична брадикарді&= #1103;

· &nbs= p;       Слід відкласти прийом Алунбригу^® дl= 6; відновленн&= #1103; до безсимптом&= #1085;ої брадикарді&= #1111; або до частоти серцевих скорочень у= стані спокою 60 уд/х= 074; чи вище.<= /o:p>

· &nbs= p;       Якщо супутній лікарський засіб, який l= 9;причиняє брадикарді&= #1102;, виявлено та припинено його застосуван&= #1085;я або його дозу скоригован&= #1086;, прийом Aлунбригу^® сl= 3;ід продовжити в тій самій дозі після відновленн&= #1103; до безсимптом&= #1085;ої брадикарді&= #1111; або до частоти серцевих скорочень у стані спокою 60 уд/х= 074; чи вище.<= /o:p>

· &nbs= p;       Якщо не був виявлений супутній лікарський засіб, що викликає брадикарді&= #1102; або лікування такими засобами не було припин= ене, або дозу засобів не було скоригован&= #1086;, після повернення до безсимптом&= #1085;ої брадикарді&= #1111; або до частоти серцевих скорочень у стані спокою 60 уд/х= 074; чи вище слід поновити застосуван&= #1085;я Алунбригу^® з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

Брадика= рдія з небезпечни&= #1084;и для життя наслідками, показане негайне втручання<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

· &nbs= p;       Якщо супутній лікарський засіб, що сприяє розв= итку брадикарді&= #1111; з небезпечни&= #1084;и для життя наслідками, був виявлений, лікування н= им було припинене або дозу йог= ;о було скоригован&= #1086;, після повернення до безсимпт= омної брадикарді&= #1111; або до частоти серцевих скорочень у стані спокою 60 уд/х= 074; чи вище слід поновити застосуван&= #1085;я Алунбригу^® з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

· &nbs= p;       Алунбриг^® сl= 3;ід остаточно відмінити, якщо не виявлено супутній лікарський засіб, що маn= 8; вплив.

· &nbs= p;       У разі рецидиву за= стосування лікарськог&= #1086; засобу Алунбриг^® сl= 3;ід повністю припинити.=

Підвище= ння рівня КФК

3-й або 4-й ступінь підвищення рівня КФК (> 5,0 &ti= mes; ВМН) з болем = 91; м’язах або слабкістю ступеня ≥ 2

· &nbs= p;       Застосува = 85;ня Алунбригу^® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення = підвищення рівня КФК до 1-го ступеня чи нижче (≤ 2,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити в тій самій дозі.

· &nbs= p;       У разі рецидиву підвищення рівня КФК 3-г = 86; або 4-го ступеня з болем у м’язах або слабкістю ступеня ≥ 2 застосуван&= #1085;я Алунбригу^® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення = підвищення рівня КФК до 1-го ступеня чи нижче (≤ 2,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

Підвище= ння рівнів ліпази та амілази

Підвище= ння рівнів ліпази та амілази 3-го ступеня (> 2,0 × ВМН)=

· &nbs= p;       Застосува = 85;ня Алунбригу^® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення до 1-го ступе = 85;я чи нижче (≤ 1,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити в тій самій дозі.

· &nbs= p;       У разі рецидиву підвищення рівнів ліпази або амілази 3-го ступеня застосуван&= #1085;я Алунбригу^® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення до 1-го ступе = 85;я чи нижче (≤ 1,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

Підвище= ння рівнів ліпази або амілази 4-го = 89;тупеня (> 5,0 × ВМН)

· &nbs= p;       Застосува = 85;ня Алунбригу^® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення до 1-го ступе = 85;я чи нижче (≤ 1,5 × ВМН), а потім поновити терапію з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

Гепатот= оксичність

Підвище= ння рівнів АЛТ або АСТ 3-го ступеня чи більше (> 5,0 × ВМН) та білірубіну = ≤ 2,0 × ВМН

· &nbs= p;       Застосува = 85;ня Алунбригу^® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення до вихідног= о рівня або до рівня 3 × ВМН, а потім поновити те= рапію з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

Підвище= ння рівнів АЛТ або АСТ 2-го ступеня або нижче (> 3 × ВМi= 3;) із супутнім підвищення&= #1084; рівня загального білірубіну,=

що перевищує ВМН більш ніж в 2 рази з= 072; відсутност&= #1110; холестазу або гемолізу

· &nbs= p;       Прийом Алунбригу^® сl= 3;ід повністю припинити.=

Гіпергл= ікемія

3-го ступеня (більше 250 мг/дл або 13,9 ммоль/л) або вище

· &nbs= p;       Якщо адекватног&= #1086; гіпергліке&= #1084;ічного контролю неможливо досягти при оптимально&= #1084;у лікуванні, слід відмовитис&= #1103; від прийому= Алунбригу^®, поки не буде досягнуто належного контролю гіпергліке&= #1084;ії. Після норма= лізації стану може бути відновлени&= #1081; прийом Алунбригу^® в наступній нижчій дозі за таблицею= 5 або остаточно припинено його застосуван&= #1085;я.

Зорове порушення<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Ступінь= 2 або 3

· &nbs= p;       Слід утриматись від прийому Алунбригу^® дl= 6; відновленн&= #1103; до ступеня 1 або вихідного р= івня, а потім відновити прийом у наступному нижчому рівні дози згідно з таблицею 5.

Ступінь= 4

· &nbs= p;       Прийом Алунбригу^® слід повністю припинити.=

Інші побічні реакції

Ступінь= 3

· &nbs= p;       Застосува = 85;ня Алунбригу^® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення до вихідног= о рівня, а потім поновити на тому самому рівні дози.

· &nbs= p;       У разі рецидиву випадку 3-го ступеня застосуван&= #1085;я Алунбригу^® сl= 3;ід призупинит&= #1080; до повернення до вихідног= о рівня, а потім поновити на наступному нижчому рівні дози, як описано в таблиці 5, аб = 86; припинити назавжди.

Ступінь= 4

· &nbs= p;       Слід утриматись від прийому Алунбригу^® дl= 6; відновленн&= #1103; до вихідного рівня, а потім відно= вити прийом у наступному нижчому рів= ні дози згідно з таблицею 5.

· &nbs= p;       Якщо реакц= 110;я 4-го ступеня повторюєть&= #1089;я, слід відмовитис&= #1100; від прийому Алунбригу^® дl= 6; відновленн&= #1103; до початковог&= #1086; рівня, а потo= 0;м відновити в наступному нижчому рів= ні дози відповідно до таблиці 5 або остаточно припинити прийом препарату.=

уд/хв — удари на хвилину

КФК — креатинфос&= #1092;окіназа

ДАТ — діастолічн&= #1080;й артеріальн&= #1080;й тиск

САТ — систолічни&= #1081; артеріальн&= #1080;й тиск

ВМН — верхня межа норми

*Згідно із Загальними критеріями термінолог= 110;ї для класифікац= 110;ї побічних реакцій Нац&#= 1110;онального інституту раку США. Редакція 4.0 (NCI CTCAE, ред. 4).

<= /p>
Осо = 73;ливі групи пацієнтів

Паці= єнти літнього віку

Обмежені дані з безпеки (див. розділ «Побічні реакції») та ефективнос= 090;і застосуван= 085;я Алунбригу^® для пацієнт&#= 1110;в віком від 65 років свідчать про те, що пацієнти літнього віку не потребують коригуванн= 103; дози. Дані щодо застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу пацієнтам віком від 85 років відсутні.

Пору= шення функції печінки

Пацієнти з легким (клас A за шкалою Чайлда — П’ю) чи помірним (клас B за шкалою Чайл&#= 1076;а — П’ю) порушенням функції печінки не потребують корекції дози Алунбр&#= 1080;гу^®. Пацієнтам з тяжким порушенням функції печ&#= 1110;нки (клас C за шкалою Чайл&#= 1076;а — П’ю) рекомендує= 090;ься знижена початкова доза 60 мг одиl= 5; раз на добу протягом перших 7 днів з наступним застосуван= 085;ям дози 120 мг оди = 85; раз на добу (д= ;ив. розділ «Фармаколо = 75;ічні властивост= 110;»).

Пору= шення функції нирок

Пацієн= ти з легким або помірним порушенням функції нирок (розрахунко&#= 1074;а швидкість к&#= 1083;убочкової фільтрації (рШКФ) ≥ 30 мл/хв) не потребую&#= 1090;ь корекції дози Алунбригу^®. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нир&#= 1086;к (рШКФ < 30 мл/хв) рекомендує= 090;ься знижена поч&#= 1072;ткова доза 60 мг одиl= 5; раз на добу протягом пе&#= 1088;ших 7 днів з наступним застосуван= 085;ям дози 90 мг одиl= 5; раз на добу (див. розділ «Фармаколо = 75;ічні властивост= 110;»). Пацієнти з тяжким порушенням функції нир&#= 1086;к потребують ретельного спостереже= 085;ня щодо появи нових симптомів або погіршення &#= 1085;аявних симптомів з боку органів дихання, що можуть вказувати на ІХЛ/пневмон&#= 1110;т (наприклад задишка, каш&= #1077;ль), особливо впродовж першого тижня застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу (див. розділ «Особливос = 90;і застосуван= 085;я»).
Сп&#= 1086;сіб застосуван= 085;я

Алунбри&#= 1075;^® призначени= 081; для перорально= 075;о застосуван= 085;я. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою. Алунбриг^® можна приймати незалежно від прийому їжі.

Слід уникати вжи&#= 1074;ання грейпфрута або грейпфруто= 074;ого соку, які можуть підвищити концентрац= 110;ю бригатиніб= 091; в плазмі крові (див. розділ «Вза&#= 1108;модія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»).<= o:p>

Діти. Без = 87;ека та ефективніс= 090;ь застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® для дітей віком до 18 років не встановлен= 110;. Дані відсут&#= 1085;і.

=

Передозува= ;ння.

Специфі&#= 1095;ного антидоту при передозува= 085;ні ліка&= #1088;ського засобу Алунбриг^® немає. У разі передозува= 085;ня необхідно контролюва= 090;и стан пацієнта щодо появи побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції») та надати відповідне підтримува= 083;ьне лікування.

=

Побічні реакції.

Найбільш частими побічними реакціями (≥<= /span> 25= %), зареєстров= 072;ними у пацієнтів, які отримув&#= 1072;ли Алунбриг® в рекомендов= 072;них дозах, були підвищення рівня АСТ, підвищення рівня КФК, гіперглік = 77;мія, підвищення рівня ліпази, &#= 1075;іперінсулі= немія, ді&#= 1072;рея, підвищення рівня &#= 1040;ЛТ, підвищення рівня амілази, анемія, нудота, втомлюван= 10;сть, гіпофо = 89;фатемія, зменшення кількості лімфоцитів, <= /span>каше= ;ль, підвищення рівня лужної фосфатази, <= span style=3D'color:black;mso-color-alt:windowtext;font-weight:normal;mso-bidi= -font-weight: bold'>висип, збільшення активовано= 075;о часткового тромбоплас= 090;инового часу (&= #1040;ЧТЧ), міалгі= 03;, головний біль, артеріаль = 85;а гіпертензі= 103;, зменшення кількості лейкоцитів, <= /span>задишка та блювання.

Найбіл&= #1100;ш частими серйоз= ними побічними реакціями (> 2 %), зареєстров= 072;ними у пацієнтів, які отримув&#= 1072;ли Алунбриг^® у рекомендов= 072;них дозах, окрім випадків, пов’язаних із прогресува= 085;ням новоутворе= 085;ня, були = пневмонія, пневмоніт, задишка та гарячка.

Нижче навеk= 6;ено дані про вплив Алунбригу^®, що спостеріга= 074;ся при застосуван= 085;і рекомендов= 072;них схем дозування в ході проведення трьох клінічних досліджень: випробуван= 085;я фази 3 (ALTA 1L) за участю пацієнтів з &= #1087;оширеним ALK-позитивним= ; НДКРЛ, раніше не лікованих інгібіторо= 084; ALK (N =3D 136), випробув= ання фази 2 (ALTA) за участю пацієнтів з A= LK-позитивним НДКРЛ з прогресува= 085;ням після застосуван= 085;я кризотиніб= 091; (N =3D 110) та випробуван= 085;я фази 1/2 підвищення дози / розшир= ене випробуван= 085;я у пацієнтів з прогресую&#= 1095;ими злоякісним= 080; новоутворе= 085;нями (N =3D 28). Протягом цих дослідж&#= 1077;нь середня тривалість впливу на пацієнтів, які отримували Алунбриг^® з= ;а рекомендов= 072;ною схемою дозування, становила 21,8 місяця.

Зареєстров= ;ані побічні реакції н&#= 1072;ведені в таблиці 3 та класифіков= 072;ні за системам&#= 1080; органів і частотою виникнення. Частоту визначено т&#= 1072;ким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10) і нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100). В межах кожної групи побічні реакції пре&#= 1076;ставлені в порядку частоти виникнення.

Таблиц&= #1103; 3. Побічні реакції, зареєстров= 072;ні у пацієнтів, які отримували Алунбриг^® у <= /span>до&#= 1079;і 180 мг (N =3D 274) (згідно= ; із Загальними критеріями термінолог= 110;ї для класифі&#= 1082;ації побічних реакцій (CTCAE), редакція 4.03)=

Системи органів

Частота виникнення=

&#= 1055;обічні реакції ¹в = 89;і ступені

&#= 1055;обічні реакції
ступеня 3–4

Інф= 077;кції та інвазії=

Дуж= 077; часто

Пневмон= ія^2,3

Інф= 077;кції верхніх дихальних шляхів

Час= 090;о

Пне= 074;монія²

Пор= 091;шення з боку крові та лімфатично&= #1111; системи

Дуж= 077; часто

Ане= 084;ія

Зме= 085;шення кількості лімфоцитів<= /span>

Збі= 083;ьшення АЧТЧ

Зме= 085;шення кількості лейкоцитів<= /span>

Зменшен= ня кількості нейтрофілі&= #1074;

Зме= 085;шення кількості лімфоцитів<= /span>

Час= 090;о

Зме= 085;шення кількості тромбоциті&= #1074;

Збі= 083;ьшення АЧТЧ

Анемія=

Нечасто=

Зменшен= ня кількості нейтрофілі&= #1074;

Пор= 091;шення обміну речовин = 110; аліментарн&= #1110; порушення<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Дуж= 077; часто

Гіп= 077;рглікемія<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Гіперін= сулінемія⁴=

Гіп= 086;фосфатемія<= /span>

Гіп= 086;магніємія<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Гіперка= ліємія

Гіп= 086;натріємія<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Гіп= 086;каліємія

Зни= 078;ення апетиту

Час= 090;о

Гіп= 086;фосфатемія<= /span>

Гіп= 077;рглікемія<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Гіп= 086;натріємія<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Гіп= 086;каліємія

Зни= 078;ення апетиту

Пси= 093;ічні розлади

Часто

Без= 089;оння

Пор= 091;шення з боку нервової системи

Дуж= 077; часто

Гол= 086;вний біль⁵

Пер= 080;ферична нейропаті= 03;⁶

Зап= 072;морочення<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Час= 090;о

Пор= 091;шення пам’яті

Дис= 075;евзія

Головни= й біль⁶

Перифер= ична нейропатія<= sup>7

Нечасто=

Запамор= очення

Пор= 091;шення з боку органів зору

Дуж= 077; часто

Зорове порушення⁸

Час= 090;о

Зорове порушення⁸

Пор= 091;шення з боку серця= ;

Час= 090;о

Брадика= рдія⁹

Под= 086;вження інтервалу QT на електрокар&= #1076;іограмі

Тахікар= дія¹⁰

При= 089;корене серцебиття<= /span>

Под= 086;вження інтервалу QT на електрокар&= #1076;іограмі

Неч= 072;сто

Брадика= рдія⁹

Пор= 091;шення з боку судин= ;

Дуж= 077; часто

Гіперте= нзія¹¹

Гіперте= нзія¹¹

Пор= 091;шення з боку орган&#= 1110;в дихання, грудної = 082;літки та середостін&= #1085;я

Дуж= 077; часто

Кашель=

Задишка= ¹²

Час= 090;о

Пневмон= іт¹³

Пневмон= іт¹³

Задишка= ¹²

Пор= 091;шення з боку шлунково-ки= шкового тракту

Дуж= 077; часто

Під= 074;ищення рівня ліпази

Діарея=

Під= 074;ищення рівня амілази

Нуд= 086;та

Блю= 074;ання

Біль у живот= 110;¹⁴

Закреп=

Стомати= т¹⁵

Під= 074;ищення рівня ліпази

Час= 090;о

Сухість у роті

Дис= 087;епсія

Мет= 077;оризм

Під= 074;ищення рівня амілази

Нуд= 086;та

Біль у животі¹⁴

Діарея=

Неч= 072;сто

Пан= 082;реатит

Блюванн= я

Стомати= т¹⁵

Дис= 087;епсія

Пан= 082;реатит

Пор= 091;шення з боку печінки і жовчовивід&= #1085;их шляхів

Дуж= 077; часто

Під= 074;ищення рівня АСТ

Під= 074;ищення рівня АЛТ

Під= 074;ищення рівня лужної фосфатази<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Час= 090;о

Під= 074;ищення рівня лактатдегі&= #1076;рогенази в крові

Гіп= 077;рбілірубін&= #1077;мія

Під= 074;ищення рівня АЛТ

Під= 074;ищення рівня АСТ

Підвище= ння рівня лужної фосфатази<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Нечасто=

Гіпербі= лірубінеміn= 3;

Пор= 091;шення з боку шкіри і підшкірної клітковини<= /span>

Дуж= 077; часто

Висип¹⁶<= /span>

Свербіж= ¹⁷

Час= 090;о

Сух= 110;сть шкіри

Реа= 082;ція фоточутлив&= #1086;сті¹⁷

Висип¹⁶<= /span>

Реа= 082;ція фоточутлив&= #1086;сті¹⁷

Неч= 072;сто

Сух= 110;сть шкіри

Свербіж= ¹⁷

Пор= 091;шення з боку скелетно-м’= язової системи та сполучної тканини

Дуж= 077; часто

Під= 074;ищення рівня КФК в крові

Міалгія= ¹⁸

Артралг= ія

Під= 074;ищення рівня КФК в крові

Час= 090;о

Скелетн= о-м’язовий біль у грудях

Біл= 100; у кінцівках=

Ске= 083;етно-м’язов= а скутість

Неч= 072;сто

Біль у кінцівках<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Скелетн= о-м’язовий біль у грудях

Міалгія= ¹⁸

Пор= 091;шення з боку нирок і сечовивідн&= #1080;х шляхів

Дуж= 077; часто

Під= 074;ищення рівня креатиніну в крові

Заг= 072;льні розлади та реакції в місці введе= ння

Дуж= 077; часто

Втомлюв= аність²⁰

Набряки= ²¹

Гар= 103;чка

Час= 090;о

Біл= 100; у грудях несерцевог&= #1086; походження<= /span>

Дискомф= орт у грудях

Біл= 100;

Втомлюв= аність²⁰

Неч= 072;сто

Гарячка=

Набряки= ²¹

Біль у грудях несерцевог&= #1086; походження<= /span>

Рез= 091;льтати лабораторн&= #1080;х досліджень<= /span>

Час= 090;о

Підвище= ний рівень холестерин&= #1091; в крові²¹

Зме= 085;шення маси тіла

Неч= 072;сто

Зме= 085;шення маси тіла

¹ Частота виникнення = побічних реакцій, асоційован&= #1080;х зі змінами хімічних та гематологі&= #1095;них лабораторн&= #1080;х показників, була визначена на підставі частоти випадків па= тологічногl= 6; відхилення лабораторн&= #1080;х показників від вихідного рівня.

² Включає атипову пневмонію, пневмонію, а= ;спіраційну пневмонію, к= ;риптококов = 91; пневмонію, інфекцію нижніх дихальних шляхів, = 74;ірусну інфекцію нижніх дихальних шляхів, легеневу інфекцію.

³ Включає випадки 5-го ступеня.

⁴ Ступінь не застосовує&= #1090;ься.

⁵ Включає головний біль, синусовий головний біль, диско= 084;форт у голові, мігрень, головний біль напруги.

⁶ Включає парестезію, периферичн&= #1091; сенсорну нейропатію, дизестезію, гіперстезі&= #1102;, гіпестезію, невралгію, периферичн&= #1091; нейропатію, нейротокси&= #1095;ність, периферичн&= #1091; моторну нейропатію, полінейроп&= #1072;тію, відчуття печіння, постгерпет&= #1080;чну невралгію.=

⁷ Включає порушення візуальног&= #1086; сприйняття глибини, катаракту, набутий дальтонізм,= диплопію, глаукому, підвищення внутрішньо&= #1086;чного тиску, набряк макули, світлобояз&= #1085;ь, фотопсію, набряк сітківки, затуманенн&= #1103; зору, зниження гостроти зору, дефект поля зору, погіршення зору, відшаруван&= #1085;я склистого тіла, плаваючі помутніння = склистого тіла, переміжну сліпоту.

⁸ Включає брадикарді&= #1102;, синусову брадикарді&= #1102;.

⁹ Включає синусову тахікардію, тахікардію,= передсердн = 91; тахікардію, підвищення частоти серцевих скорочень.=

¹⁰ Включає підвищення артеріальн&= #1086;го тиску, діаст= ;олічну гіпертензі&= #1102;, гіпертензі&= #1102;, систолічну гіпертензі&= #1102;.

¹¹ Включає задишку, задишку при фізичному навантажен&= #1085;і.

¹² Включає інтерстиці&= #1072;льну хворобу легень, пнев= ;моніт.

¹³ Включає дискомфорт у животі, здуття живота, біль у животі, біль у нижніх відділах живота, біль у верхніх відділах живота, дискомфорт в епігастрал&= #1100;ній ділянці.

¹⁴ Включає афтозний стоматит, стоматит, афтозну виразку, утворення виразок = 091; ротовій порожнині, утворення пухирців на= слизовій оболонці ротової порожнини<= span style=3D'color:black;mso-color-alt:windowtext;mso-ansi-language:UK'>.

¹⁵ Включає акнеформни&= #1081; дерматит, еритему, екс= ;фоліативни = 81; висип, висип= ;, еритематоз&= #1085;ий висип, макульозни&= #1081; висип, макулопапу&= #1083;ьозний висип, папульозни&= #1081; висип, сверблячий висип, пустульозн&= #1080;й висип, дерматит, алергічний дерматит, = 082;онтактний дерматит, генерал= ізовану еритему, фолікулярн&= #1080;й висип, кропив’янк&= #1091;, медикамент&= #1086;зний висип, токсикодер&= #1084;ію.

¹⁶ Включає свербіж, алергічний свербіж, генералізо&= #1074;аний свербіж, генітальни&= #1081; свербіж, вульвовагі&= #1085;альний свербіж.

¹⁷= 042;ключає реакції фоточутлив&= #1086;сті, поліморфни&= #1081; світловий висип, сонячний дерматит.

¹⁸ Включає скелетно-м’язови= ;й біль, міалгію, м’я= ;зові спазми, напруження м’язів, посмикуван&= #1085;я м’язів, скелетно-м’= язовий дискомфорт<= /span>.

¹⁹ Включає астенію, втомлювані&= #1089;ть.

²⁰ Включає набряк повік, набряк обличчя, периферичн&= #1080;й набряк, пері= ;орбітальни = 81; набряк, опу= 093;лість обличчя= ;, генералізо&= #1074;аний набряк, периферичн&= #1091; опухлість, ангіоневро&= #1090;ичний набряк, набр= ;як губ, пе = 88;і= 086;рбітальну опухлість, о= ;пухлість шкіри, опухлість повік.

²¹ Включає підвищення рівня холестерин&= #1091; в крові, гіперхолес&= #1090;еролемію.

&= nbsp;

Опис ок= ремих побічних реакцій

Поб= 10;чні реакції з боку легень

У дослідженн= 110; ALTA 1L ранній початок ІХЛ/пневмон&#= 1110;ту будь-якого ступеня спостеріга= 074;ся у 2,9 % пацієнті= 074; (протягом 8 днів), а ІХЛ/пневмон&#= 1110;т 3–4-го ступеня спостеріга= 074;ся у 2,2 % пацієнтів. Не було зареєстров= 072;но летальних випадків ІХЛ/пневмон&#= 1110;ту. Крім того, у 3,7 % пацієнтів п&#= 1085;евмоніт виникав на пізній стадії лікування.

У випробуван= 085;і ALTA 6,4 % пацієнтів перенесли побічні реакції з бо&= #1082;у легень будь-якого ступеня, включно з ІХЛ/пневмон&#= 1110;том, пневмонією та задишкою, на початку лікування (протягом 9 днів, медіан&= #1072; початку: 2 дні= ;); 2,7 % пацієнтів мали побічн&#= 1110; реакції з боку легень 3–4-го ступеня тяжкості, а 1 пацієнт (0,5 %) мав смертельну пневмонію. Після розвитку по&#= 1073;ічних реакцій з боку легень 1–2-го ступеня вжиті заходи включали призупинен= 085;я застосуван= 085;я Алунбригу^® з подальшим поновлення= 084; лікування або зниженн&#= 1103; дози засобу. Ранні побічні реакції з боку легень також спост&#= 1077;рігались у пацієнтів (= N =3D 137), які взяли участь у дослідженн= 110; з підвищення= 084; дози (дослід&= #1078;ення 101), включно з трьома смертельни= 084;и випадками (гіпоксія, гострий респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром і пневмонія).= К= 088;ім того, 2,3 % пацієнтів у випробуван= 085;і ALTA перенесли пневмоніт пізніше в ході лікування, при цьому 2 пацієнти мали пневмоніт 3-го ступеня (див. розділи= «Сп&#= 1086;сіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особли= вості застосуван= 085;я»).

Пац= 10;єнти літнього віку

Повідомлял= ;ося про ранні легеневі побічні реакції у 10,1 % пацієнтів у віці = ≥ 65 років порівняно з <= /span>3,1 % пацієнтів до 65 років.

Гіпертензі= ;я

Артеріальн= ;а гіпертензі= 103; була зареєстров= 072;на у 30 % пацієнті = 74;, які отримували Алунбриг^® за схемою 180 мг, при цьому 11 % мали гіпертензі= 102; 3-го ступеня. При застосу&#= 1074;анні дози 180 мг зниження дози потреб&#= 1091;вали 1,5 % пацієнтів. У всіх пацієнтів середній систолічни= 081; і діастоліч&#= 1085;ий артеріальн= 080;й тиск збільшився з часом (див. розділи «Сп&#= 1086;сіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особли= вості застосуван= 085;я»).

Бра = 76;икардія

Брадикарді= ;я була зареєстров= 072;на у 8,4 % пацієнтів, які отримували Алунбриг^® з&#= 1072; схемою 180 мг.<= /o:p>

Частот&= #1072; серцевих скорочень менше 50 ударів за хвилину спостеріга= 083;ась у 8,4 % пацієнтів, які отримували дозу 180 мг (див. розділи «Сп&#= 1086;сіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особли= вості застосуван= 085;я»).

Зорове порушення

Побічні реакції з боку органів зору були зареєстров= 072;ні у 14 % пацієнтів, які отримували Алунбриг^® з&#= 1072; схемою 180 мг. Серед них були відзначені три побічні реакції 3-го ступеня (1,1 %), включно з набряком макули та катара= ктою.

Знижен&= #1085;я дози внаслідок порушення зору відбул&#= 1086;сь у двох пацієнтів (<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>0,7 %), які отримували дозу 180 мг (див. розділи «Сп&#= 1086;сіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особли= вості застосуван= 085;я»).

Пер = 80;ферична нейропатія

Периферичн= ;а нейропатія була зареєстров= 072;на у 20 % пацієнтів, які отримували лікування за схемою 180 м = 75;. 33 % пацієнтів одужали від периферичн= 086;ї нейропатії. Медіанна тривалість периферичн= 086;ї нейропатії становила 6,6 місяц= 103;, а максимальн= 072; тривалість — 28,9 місяця.

Під = 74;ищення рівня креатинфос= 092;окінази (КФК)

У випробуван= ;нях ALTA 1L та ALTA підвищення рівня КФК було зареєстров= 072;не у 64 % пацієнтів, які отримували Алунбриг® з = 72; схемою 180 мг. Частота випадків підвищення рівня КФК 3–4-го ступеня становила 18 %. Медіана часу до початку підвищення рівня КФК становила 28 днів.

Знижен&= #1085;я дози внаслідок підвищення рівня КФК відбулось у <= /span>10 % пацієнтів, які отримували дозу 180 мг (див. розділи «Сп&#= 1086;сіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особли= вості застосуван= 085;я»).

Під = 74;ищення рівнів ферментів підшлунков= 086;ї залози

Підвищення= ; рівнів амілази та ліпази було зареєстров= 072;не у 47 % і = 54 % пацієнтів відповідно, які отримували Алунбриг^® з&#= 1072; схемою 180 мг. Частота випадків підвищення рівнів амілази та ліпази 3-го і 4-го ступеня становила 7,7 % і 15 % відповідн = 86;. Медіана часу до початку підвищення рівнів амілази та ліпази становила 16 днів і 29 днів відповідно.

Знижен&= #1085;я дози внаслідок підвищення рівнів ліпази та амілази відбулось у <= /span>4,7% і 2,9% пацієнтів відповідно, які отримували дозу 180 мг (див. розділи «Сп&#= 1086;сіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особли= вості застосуван= 085;я»).

Під = 74;ищення рівнів печінкових ферментів

Підвищення= ; рівнів АЛТ і АСТ було зареєс= тровано у <= /span>49 % і 68 % пацієнтів відповідно, які отримували Алунбриг^® з&#= 1072; схемою 180 мг. Частота випадків підвищення рівнів АЛТ і АСТ 3-го і 4-го ступен= ів становила 4,7 % і 3,6 % відповідно.

Зниження дози внаслі&= #1076;ок підвищення рівнів АЛТ <= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>та АСТ відбулось у 0= ,7 % та 1,1 % пацієнтів відповідно, які отримували дозу 180 мг (д&#= 1080;в. розділи «Сп&#= 1086;сіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особли= вості застосуван= 085;я»).

Гіп = 77;рглікемія

У 61 % пацієнтів спосте= рігалася гіпергліке= 084;ія. Гіпергліке= 084;ія 3-го ступеня виникла у 6,6 % пацієнтів.

Жодном&= #1091; з пацієнтів не знизили дозу внаслі&#= 1076;ок гіпергліке= 084;ії.

Фоточу= 090;ливість та фотодермат= 086;з

Оk= 3;’єднаний аналіз семи клінічних досліджень з даними 804 пацієнтів, які отримували Алунбр= иг^® за різними схемами, показав, що фоточутлив= 110;сть та фотодермат= 086;з спостеріга= 083;ися у 5,8 % пацієнтів, а = у 0,7 % пацієнтів ці побічні реакції були 3–4 ступеня. Знижували дозу для 0,4 % пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосуван= 085;я та дози» та «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

<= /o:p>

Повідо= 084;лення про підозрюван= 110; побічні реа&#= 1082;ції

Повідом&#= 1083;ення про побічні реакції після реєст&#= 1088;ації лікарськог= 086; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвіднош= 077;ння користь/риз&#= 1080;к при застосу&#= 1074;анні цього лікарськог= 086; засобу. Меди&= #1095;ним та фармацевти= 095;ним працівника= 084;, а також пацієнтам або їхнім законним представни= 082;ам слід повідомлят= 080; про усі випадки підозрюван= 080;х побічних ре&#= 1072;кцій та відсутност= 110; ефективнос= 090;і лікарськог= 086; засобу через автоматизо= 074;ану інформацій= 085;у систему з фармаконаг= 083;яду за посиланн&#= 1103;м: https://= aisf.dec.gov.ua.

Те&#= 1088;мін придатност= 110;.

3 роки.

=

Умови зберігання. <= /span>Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступно= 084;у для дітей місці!

Упаковк&#= 1072;. =

Алунбри&#= 1075;^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 30 мг: по 14 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній коробці;

Алунбри&#= 1075;^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 90 мг: по 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці;

Алунбри&#= 1075;^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 180 мг: по 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.

=

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробн= ик. Так = 77;да Ірландія Лімітед, Ірландія / Takeda Ireland Limited, Ireland.

Місцезн&#= 1072;ходження виробника та його адре&= #1089;а місця провадженн= 103; діяльності.

Бр&#= 1077;й Бізнес Парк, Кілруддері, Ко. Уіклоу, А98 CD 36, Ірландія / Bray Business Park, Kilruddery, Со. Wicklow, А98 CD 36, Ireland.<= /span>

=

=

=

ІНСТР&= #1059;КЦІЯ

для медичного застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу

АЛУНБРИГ^®<= o:p>

(ALUNBRIG^®)

=

Скла= д:

діюча речовина: brigatinib;

1 таблетка містить 30 мг або 90 мг, або 180 мг бригатин&#= 1110;бу;

доп = 86;міжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокрист= 072;лічна (РН-102); натрію крохмальгл= 110;колят (тип А); кремнію діоксид кол&#= 1086;їдний гідрофобни= 081;; магнію стеарат (рос&= #1083;инного походження);<= o:p>

плі = 74;кова оболонка: Оpadry ІІ білий*.

padry ІІ білого: тал&= #1100;к, поліеm= 0;иленглікол= 100;, спирт полівініло= 074;ий, титану діоксид (Е171).

=

&= #1051;ікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

&#= 1054;сновні фізико-хімі&#= 1095;ні властивост= 110;:

таблет&#= 1082;а, вкрита плівковою оболонкою, по 30 мг: кругла, від білого до майже білого кольору з тисненням «U3» з одного боку та без тиснення з іншого боку;<= o:p>

таблет&#= 1082;а, вкрита плівковою оболонкою, по 90 мг: овальна, від білого до майже білого кольору з тисненням «U7» з одного боку та без тиснення з іншого боку;<= o:p>

таблет&#= 1082;а, вкрита плівковою оболонкою, по 180 мг: овальна, від білого до майже білого кольору з тисненням «U13» з одного боку та без тиснення з іншого боку. =

Фа&= #1088;макотерапе= ;втична група.

Антинеопла= ;стичні та імуномодул= 102;ючі засоби. Протипухли= 085;ні засоби. Інші неопластич= 085;і засоби. Інгібітори протеїнкін= 072;зи. Бригатиніб.

Ко&= #1076; АТХ L01E D04.

Фарм= акологічні властивост= 110;.

Фарм= ;акодинамік = 72;.

Механіз&#= 1084; дії. Алунбриг^® є інгібіторо= 084; тирозинкін= 072;зи, мішенями як&#= 1086;го є кіназа анапластич= 085;ої лімфоми (ALK), c-ros онкоген 1 (ROS1) та інсулінопо= 076;ібний рецептор фактору росту 1 (IGF-1R). У дослідженн= 103;х in vitro та in vivo бриг= ;атиніб інгібував аутофосфор= 080;лювання ALK і ALK-опосередко= ;ване фосфорилюв= 072;ння низхідного сигнальног= 086; білка STAT3.

В дослідженн= 103;х іn vitro бригатиніб інгібував проліферац= 110;ю клітинних ліній, що експресуют= 100; рекомбінан= 090;ні білки EML4-ALK і NPM-ALK, і продемонст= 088;ував дозозалежн= 077; інгібуванн= 103; ксенотранс= 087;лантатного росту EML4-ALK-позитивно&= #1075;о недрібнокл= 110;тинного раку легенів (НДКРЛ) у мишей. В дослідженн= 103;х іn vitro та= in vivo бригатиніб інгібував життєздатн= 110;сть клітин, що експресуют= 100; мутантні форми EML4-ALK, асоц= ;ійовані з резистентн= 110;стю до інгібіторі= 074; ALK, включаючи G120= 2R та L1196M.

Кардіо= електрофізo= 0;ологія. У дослідженн= 110; 101 при застосуван= 085;і лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® потенціал подовження інтервалу QT оцінювався у 123 пацієнтіk= 4; з прогресуюч= 080;ми злоякісним= 080; новоутворе= 085;нями після застосуван= 085;я бригатиніб= 091; в дозах від 30 мг до 240 мг оди= 085; раз на добу. Максимальн= 072; середня зміна QTcF (інтервалу QT, скоригован= 086;го за формулою Фрідеріція) від вихідного рівня становила менше 10 мс. Ан = 72;ліз QT-експозиції не вказав на подовження інтервалу QTc, що залежить від концентрац= 110;ї.

Клінічн&#= 1072; ефективніс= 090;ь та безпека.<= /u>

ALTA 1L= . Безпеку та ефективніс= 090;ь Алунбригу^®= оцінювали в рандомізов= 072;ному (1 : 1), відкритом&= #1091; багатоцент= 088;овому дослідженн= 110; ALTA 1L у 275 доросли = 93; пацієнтів з прогресуюч= 080;м ALK-позитивним= ; НДКРЛ, які раніше не отримували цільову тер&#= 1072;пію ALK. Критерії відбору дозволяли зараховува= 090;и пацієнтів з підтвердже= 085;ою транслокац= 110;єю ALK на підставo= 0; результаті= 074; тестування місцевого стандарту та функціонал= 100;ного статусу (ФС) 0̵= 1;2 за ECOG. У дослідженн= 103; були включе&#= 1085;і пацієнти, які раніше пройшли не більше 1 курсу хіміотерап= 110;ї місцевопош= 080;реного або метастатич= 085;ого раку. Неврол&= #1086;гічно стабільні пацієнти з лікованими або неліковани= 084;и метастазам= 080; центрально= 111; нервової системи (ЦНС), включно з ле&= #1087;томенінгеа= ;льними метастазам= 080;, були також залучені. Пацієнти з наявністю в анамнезі інтерстиці= 072;льної хвороби легень, меди&= #1082;аментозног= ;о пневмоніту або променевог= 086; пневмоніту були виключені.

Пацієнти були рандомізов= 072;ні у співвідно&#= 1096;енні 1 : 1 для отримання Алунбригу^®= в дозі 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосуван= 085;я дози 90 мг одиl= 5; раз на добу (N =3D = 137) або кризотиніб= 091; в дозі 250 мг перорально двічі на добу (N =3D 138). Стратифіка= 094;ія була викона&#= 1085;а за метастазам= 080; в мозку (присутніст&#= 1100;/відсутніст= ;ь) і попередньо= 102; хіміотерап= 110;єю з приводу місцевопош= 080;реного або метаста&#= 1090;ичного захворюван= 085;я (так/ні).

Пац= ієнтам групи застосуван= 085;я кризотиніб= 091;, у яких спостеріга= 083;ося прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, було запропонов= 072;но перехресне переведенн= 103; до групи лікування Алунбригом®. З усіх 121 пацієнта, які були рандомізов= 072;ні до групи прийому кризотиніб= 091; та припинили д&#= 1086;сліджуване лікування до моменту остаточног= 086; аналізу, 99 (82 %) осіб отримували подальшу терапію ALK інгібітора= 084;и тирозинкін= 072;зи. Вісімдесят (6= 6 %) пацієнтів, рандомізов= 072;них до групи застосуван= 085;я кризотиніб= 091;, отримували подальше лікування Алунбригом®, включно з 65 (54 %) особами, яких було переведено на інше ліку&= #1074;ання в дослідженн= 110;.

Головною кінцевою точкою була виживаніст= 100; без прогресува= 085;ня (ВБП), що оцінювалас= 103; незалежним комітетом з оцінки в сліпому реж&#= 1080;мі (BIRC) з використан= 085;ям критеріїв оцінки відп&#= 1086;віді у пацієнтів із солідними пухлинами (RECIST, ред. 1.1). Додаткові показники результату, що оцінювалис= 103; BIRC, включали підтвердже= 085;у частоту об’єктивно= 111; відповіді (ЧОВ), тривалі= ;сть відповіді (ТВ), час до відповіді, частоту контролю захворюван= 085;я (ЧКЗ), внутрішньо= 095;ерепну ЧОВ, внутрішньо= 095;ерепну ВБП та внутр&= #1110;шньочерепн= ;у ТВ. Наслідки, які оцінюва&#= 1083;и дослідники, включали ВБП та загал&= #1100;ну виживаніст= 100;.

Вихідні демографіч= 085;і дані та характерис= 090;ики захворюван= 085;я у випробуван= 085;і ALTA 1L: медіана віку 59 років (діапазон від 27 до 89; 32 % бул= 080; віком становив 65 років і більше), 59 % належали до європеоїдн= 086;ї раси, а 39 % — до монголоїдн= 086;ї раси, 55 % були жінками, 39 % мали ФС 0 за ECOG, а= ; 56 % — ФС 1 за ECOG, 58 % ніколи не палили, 93 % мал= 080; захворюван= 085;я IV стадії, 96 % мал= и аденокарци= 085;ому, 30 % мали метастази в мозок на початковом= 091; рівні, 14 % раніше проходили п&#= 1088;оменеву терапію гол&#= 1086;вного мозку, а 27 % раніше отри&#= 1084;ували хіміотерап= 110;ю. Ділянки позагрудно= 075;о метастазув= 072;ння включали головний мо&#= 1079;ок (30 % пацієнтів), кістки (31 % пацієнтів) і печінку (20 % пацієнтів). Середня відносна інтенсивні= 089;ть дози Алунбригу® становила 97 %, = 072; кризотиніб= 091; — 99 %.

При первинному аналізі, проведеном= 091; при середні&#= 1081; тривалості спостереже= 085;ня, яка станови&#= 1083;а 11 місяців, у групі застосуван= 085;я Алунбригу^®=, в дослідженн= 110; ALTA 1L було досягнуто первинної к&#= 1110;нцевої точки, а саме статистичн= 086; значущого покращення показника ВБП за оцінкою BIRC.=

Про= міжний аналіз ефективнос= 090;і, визначений протоколом, станом на дату припинення збору даних 28 червня 2019 = 088;. було проведено при медіані тривалості спостереже= 085;ня 24,9 місяця у групі застосуван= 085;я Алунбригу^®=. Медіана ВБП за оцінкою BIRC = 074; популяції ITT становила 24 місяці у групі застосуван= 085;я Алунбригу^®= та 11 місяців m= 1; групі прийому кризотиніб= 091; (співвіднош&#= 1077;ння ризиків 0,49 [95 % ДІ (0,35, 0,68)], p < 0,0001).

Нижче наведено результати остаточног= 086; аналізу, визначеног= 086; протоколом, з датою отри&= #1084;ання подальшої інформації від останнь&#= 1086;го пацієнта 29 січня 2021 р. при медіані подальшого спостереже= 085;ня 40,4 міс= 103;ця у групі застосуван= 085;я Алунбригу^®=.

Таблиц&= #1103; 1: Результати= оцінки ефективнос= 090;і, отримані у випробуван= 085;і ALTA IL (популяція = ITT (популяція для оцінки всіх рандом&#= 1110;зованих пацієнтів))<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Показни= к ефективнос&= #1090;і

= 040;лунбриг^®

N = =3D 137

= 050;ризотиніб<= /b>

N = =3D 138

Медіана тривалості спостереже&= #1085;ня (місяців)

40,4
(&#= 1076;іапазон: 0,0–52,4)<= /span>

15,= 2

(&#= 1076;іапазон: 0,1–51,7)<= /span>

Первинн= і параметри ефективнос&= #1090;і

ВБП (BIRC)

Кіл= 100;кість пацієнтів з випадками, n (%)<= /span>

73 = (53,3= %)<= /span>

93 = (67,4= %)<= /span>

Про= 075;ресуюче захворюван&= #1085;я, n (%)

66 = (48,2= %)<= /span><= sup>b 08D0C9EA79F9BACE118C8200AA004BA90B0200000008000000040000007400= 340062000000

88 = (63,8= %)<= /span><= sup>c 08D0C9EA79F9BACE118C8200AA004BA90B0200000008000000040000007400= 340063000000

Сме= 088;ть, n (%)

7 (= 5,1= %)<= /span>

5 (= 3,6= %)<= /span>

Мед= 110;ана (місяці) (95% ДІ)

24,0 (18,5, 43,2)

11,1 (9,1, 13,0)

Спі= 074;відношення ризиків (95% ДІ)<= /span>

0,48 (0,35, 0,66)

Лог= 088;ангове р-значення^c<=
/sup>

< 0,0001

Вторинн= і параметри ефективнос&= #1090;і

Підтвер= джений показник об’єктивно&= #1111; відповіді (BIRC)<= /span>

Рес= 087;онденти, n (%)

(95 % ДI)

102 (74,5 %)
(66= ,3, 81,5)

86 (62,3 %)
(53= ,7, 70,4)

p-зна&= #1095;ення^c,d

0,0= 330

Пов= 085;а відповідь,%

24,= 1 %

13,= 0 %

Час= 090;кова відповідь,%

50,= 4 %

49,= 3 %

Тривалі= сть підтвердже&= #1085;ої відповіді (BIRC)<= /span>

Мед= 110;ана, місяці (95% ДІ)<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

33,2 (22,1, НО)=

13,8 (10,4, 22,1)

Загальн= а виживаніст&= #1100;

Кіл= 100;кість випадків, n (%)<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

41 = (29,9 %)

51 = (37,0 %)

Мед= 110;ана (місяці) (95% ДІ)

= 053;О (НО, НО)

= 053;О (НО, НО)

Спі= 074;відношення ризиків (95% ДІ)<= /span>

0,81 (0,53, 1,22)

Лог= 088;ангове р-значення^d<=
/sup>

0,3= 311

Заг= 072;льна виживаніст&= #1100; через 36 місяців

70,= 7 %

67,= 5 %

BIRC — Незалежний комітет з оцінки в сліпому реж&#= 1080;мі; НО — Не оцінюється; ДІ — Довірчий інтервал.

Результати у цій таблиці ґрунтуютьс= 103; на остаточн&#= 1086;му аналізі ефективнос= 090;і з датою отри&= #1084;ання подальшої інформації від останнь&#= 1086;го пацієнта 29 січня 2021 р.<= /p>
^a Тривалістn= 0; подальшого спостереже= 085;ня протягом всього дослідженн= 103;.

^b Включає 3 пацієнтів з паліативно= 102; променевою терапією мозку.

^c Включає 9 пацієнтів з паліативно= 102; променевою терапією мозку.

^d Стратифіко= 074;ано за наявністю метастазів &#= 1062;НС на початковом= 091; рівні та попередньо= 102; хіміотерап= 110;єю місцево поширеного або метаста&#= 1090;ичного захворюван= 085;я для логарифміч= 085;ого рангового тестування й тесту Кокрана – Мантеля – Хенселя, відповідно.

e За тестом Кокрана – Мантеля – Хенселя.

f Пацієнтам групи прийому кризотиніб= 091;, у яких спостеріга= 083;ося прогресува= 085;ня захворюван= 085;я, було запропонов= 072;но перехресне переведенн= 103; до групи лікування Алунбригом®.

Таблиц&= #1103; 2: Оцінка BIRC внутрішньо= 095;ерепної ефективнос= 090;і для пацієнтів з дослідженн= 103; ALTA 1L

= 055;оказник ефективнос&= #1090;і

= 055;ацієнти з вимірювани&= #1084;и метастазам&= #1080; в головному мозку на початку терапії

= 040;лунбриг^®

N = =3D 18

= 050;ризотиніб<= /b>

N = =3D 23

Підтвер= джений показник внутрішньо&= #1095;ерепної об’єктивно&= #1111; відповіді<= /b>

Рес= 087;онденти, n (%)

(95 % ДI)

14 (77,8%)
(52= ,4, 93,6)

6 (= 26,1%)

(10= ,2, 48,4)

p-зна&= #1095;ення^a,b

0,0= 014

Пов= 085;а відповідь,%

27,= 8%

0

Час= 090;кова відповідь,%

50%=

26,= 1%

Тривалі= сть підтвердже&= #1085;ої внутрішньо&= #1095;ерепної відповіді ^c<=
/sup>

Мед= 110;ана, місяці (95% ДІ)<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

27,9 (5,7, НО)<= /o:p>

9,2= (3,9, НО)<= /span>

= 055;ацієнти з будь-якими метастазам&= #1080; мозку на вихідному рівні

= 040;лунбриг^®

N = =3D 47

= 050;ризотиніб<= /b>

N = =3D 49

Підтвер= джений показник внутрішньо&= #1095;ерепної об’єктивно&= #1111; відповіді<= /b>

Рес= 087;онденти, n (%)

(95 % ДI)

31 = (66%)

(50= ,7, 79,1)

7 (14,3 %)<= o:p>

(5,= 9, 27,2)

p-зна&= #1095;ення^a,b

< 0,0001

Пов= 085;а відповідь,%

44,= 7%

2,0= = %

Час= 090;кова відповідь,%

21,= 3 %

12,= 2%

Тривалі= сть підтвердже&= #1085;ої внутрішньо&= #1095;ерепної відповіді ^c<=
/sup>

Мед= 110;ана, місяці (95% ДІ)<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

27,1 (16,9, 42,8)

9,2= (3,9, НО)<= /span>

Внутріш= ньочерепна ВБП^d

Кількіс= ть пацієнтів з випадками, n (%)<= /span>

27 = (57,4 %)

35 = (71,4 %)

Про= 075;ресуюче захворюван&= #1085;я, n (%)

27 = (57,4 %)e

32 = (65,3 %)f

Сме= 088;ть, n (%)

0

3 (= 6,1%)

Медіана (місяці) (95% ДІ)

24,0 (12,9, 30,8)

5,5= (3,7, 7,5)

Співвід= ношення ризиків (95% ДІ)<= /span>

0,29 (0,17, 0,51)

Логранг= ове р-значення=

< 0,0001

ДІ — довірчий інтервал, НО — не підлягає оцінюванню

Ре&= #1079;ультати у цій таблиці ґрунтуютьс= 103; на остаточн&#= 1086;му аналізі ефективнос= 090;і з датою отри&= #1084;ання подальшої інформації від останнь&#= 1086;го пацієнта 29 січня 2021 р.

^аС = 90;ратифікова&#= 1085;о за наявністю попередньо= 111; хіміотерап= 110;ї місцево-пош&#= 1080;реного або метаста&#= 1090;ичного захворюван= 085;я для логарифміч= 085;ого рангового тестування й тесту Кокр&= #1072;на-Мантеля- = 61;енселя відповідно.

^b За тестом Кокрана-Ман&#= 1090;еля-Хенселя= ;.

^cВи= 084;ірюється від дати першої підтвердже= 085;ої внутрішньо= 095;ерепної відповіді до дати прог&= #1088;есування внутрішньо= 095;ерепної хвороби (нові внутрішньо= 095;ерепні ураження, зростання діаметру внутрішньо= 095;ерепного ураження ≥ 20% від найнижчого рівня, або однозначне прогресува= 085;ня внутрішньо= 095;ерепних нецільових уражень) або смерть або цензуруван= 085;я.

^d Вимірюєтьс= 103; від дати рандомізац= 110;ї до дати прогресува= 085;ня внутрішньо= 095;ерепної хвороби (нові внутрішньо= 095;ерепні ураження, зр&= #1086;стання діаметру внутрішньо= 095;ерепного ураження ≥20% від найнижчого рівня, або однозначне прогресува= 085;ня внутрішньо= 095;ерепних нецільових уражень) або смерть або цензуруван= 085;я.

^e Включає 1 пацієнта з паліативно= 102; променевою терапією мозку.

^f Включає 3 пацієнтів з паліативно= 102; променевою терапією мозку.

ALTA<= /i>. Безпеку та ефективніс= 090;ь лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® оцінювали в рандомізов= 072;ному (1 : 1), відкритом&= #1091; багатоцент= 088;овому випробуван= 085;і ALTA у 222 дорослих пацієнтів з місцевопош= 080;реним чи метастат&#= 1080;чним ALK-позитивним НДКРЛ, з прогресією після терапії кризотиніб= 086;м. До дослідже&#= 1085;ня залучали пацієнтів з підтвердже= 085;ою перебудово= 102; гена ALK за результата= 084;и валідовано= 075;о тесту, з функціонал= 100;ним статусом 0–2 з= ;а ECOG і після попередньо= 111; хіміотерап= 110;ї. Крім того, були включені пацієнти з метастазам= 080; в центральні= 081; нервовій системі (ЦНС) за умови, що вони були неврологіч= 085;о стабільним= 080; і не потребувал= 080; підвищення дози кортикосте= 088;оїдів. Пацієнти з наявністю в анамнезі інтерстиці= 072;льної хвороби легень (ІХЛ) або медикамент= 086;зного пневмоніту були виключені.

Пацієнт&#= 1080; були рандомізов= 072;ні у співвідно&#= 1096;енні 1 : 1 для отримання лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг^® в дозі 90 мг одиl= 5; раз на добу (схема з застосуван= 085;ям дози 90 мг, N =3D 112) або 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосуван= 085;я дози 90 мг одиl= 5; раз на добу (схема з застосуван= 085;ям дози 180 мг, N =3D 110). Середня тривалість спостереже= 085;ня становила 22,9 місяця. Стратифіка= 094;ія була викона&#= 1085;а за метастазам= 080; в мозку (присутніст&#= 1100;/відсутніст= ;ь) і найкращою попередньо= 102; відповіддю на терапію кризотиніб= 086;м (повна або ча= сткова відповідь, будь-яка інша відповідь / невідома).

Головни&#= 1084; критерієм ефективнос= 090;і була підтвердже= 085;а частота об’єктивно= 111; відповіді (ЧОВ), що оцінювалас= 103; досліднико= 084; з використан= 085;ям критеріїв оцінки відповіді у пацієнтів з солідними пухлинами (RECIST, версія 1.1). Додаткові критерії ефективнос= 090;і включали підтвердже= 085;у ЧОВ, яка оцінювалас= 100; незалежним оглядовим комітетом (НОК), час до настання відповіді, виживаніст= 100; без прогрес&#= 1091;вання (ВБП), тривалість відповіді (ТВ), загальна виживаніст= 100; та внутрішньо= 095;ерепна ЧОВ і внутрішньо= 095;ерепна ТВ за оцінкою НОК. =

Вихідні демографіч= 085;і дані та характерис= 090;ики захворюван= 085;я у випробуван= 085;і ALTA: середній вік 54 роки (діапазон від 18 до 82; 23 % бул= 080; віком від 65 років), 67 % належали до європеоїдн= 086;ї раси, а 31 % — до монголоїдн= 086;ї раси, 57 % були жінками, 36 % мали ФС 0 за ECOG, а= ; 57 % — ФС 1 ECOG, 7 % — ФС2 за ECOG, 60 % ніколи не палили, 35 % були колишніми к&#= 1091;рцями, 5 % курили, 98 % мали захворюван= 085;я на стадії IV, 97 % мали аденокарци= 085;ому, а 74 % раніше отримували хіміотерап= 110;ю. Найбільш поширені екстратора= 082;альні ділянки метастазув= 072;ння включали головний мозок у 69 % (з них 62 % пацієнтів отримали попереднє опроміненн= 103; головного мозку), кістковий мозок у 39 % і печінку в 26 % випадків.

Результати ефективнос= 090;і, отримані у випробуван= 085;і ALTA, підсумован= 110; в таблиці 1.

Табл = 80;ця 3. &#= 1056;езультати ефективнос= 090;і, отримані у випробуван= 085;і ALTA (популяція всіх хворих, включаючи тих, що вибули та не отримали повний курс лікування (популяція ІТТ)):

По= 082;азник ефективнос&= #1090;і

Оц= 110;нка дослідника<= o:p>

Оц= 110;нка НОК

Схема 90 мг¹

N=3D112

Сх= 077;ма 180 мг²

N=3D110

Сх= 077;ма 90 мг¹

N=3D112

Сх= 077;ма 180 мг²

N=3D110

Ча= 089;тота об’єктивно&= #1111; відповіді

(%)

46%

56%

51%

56%

Д= 030;³

(35; 57)

(45; 67)

(41; 61)

(47; 66)

Ча= 089; до відповіді

Медіана (місяці)

1,8

1,9

1,8

1,9

Тр= 080;валість відповіді

Медіана (місяці)

12,0

13,8

16,4

15,7

95% ДІ

(9,2; 17,7)

(10,2; 19,3)

(7,4; 24,9)

(12,8; 21,8)

Ви= 078;иваність без прогресува&= #1085;ня

Медіана (місяці)

9,2

15,6

9,2

16,7

95% ДІ

(7,4; 11,1)

(11,1; 21)

(7,4; 12,8)

(11,6; 21,4)

За= 075;альна виживаніст&= #1100;

Медіана (місяці)

29,5

34,1

НЗ

НЗ

95% ДІ

(18,2; НО)

(27,7; НО)

НЗ

НЗ

Й= 084;овірність

12-м= ісячної виживаност&= #1110; (%)

70,3%

80,1%

НЗ

НЗ

ДІ – довірчий інтервал, НО = – не підлягає оцінюванню, НЗ –= не застосовно.

¹ Схема 90 м = 75; один раз на добу;

^{2 180 мг один
раз на добу з
7-денною
вступною
фазою
застосуван=
085;я
дози 90 мг одиl=
5;
раз на добу;}

^{3 Довірчи=
й
інтервал
для ЧОВ за
оцінкою
дослідника
становить 97,5%,
а для ЧОВ за
оцінкою НОК &=
#8211;
95%.}

Оцінки НОК внутрішньо= 095;ерепної ЧОВ і тривал&= #1110;сть внутрішньо= 095;ерепної відповіді у пацієнтів у випробуван= 085;і ALTA з вимірювани= 084;и метастазам= 080; головного мозку (максимальн&#= 1080;й діаметр ≥ 10 мl= 4;) на вихідному рівні наведені в таблиці 4.

Таблиця 4. Ефективніс= 090;ь у пацієнтів з вимірюван&#= 1080;ми метастазам= 080; головного мозку на вих&= #1110;дному рівні у випробуван= 085;і ALTA

=

По= 082;азник ефективнос&= #1090;і за оцінкою НОК

Па= 094;ієнти з вимірювани&= #1084;и метастазам&= #1080; в головному мозку на вихідному рівні

Сх= 077;ма 90 мг¹

(N=3D26)

Сх= 077;ма 180 мг²

(N=3D18)

Ча= 089;тота об’єктивно&= #1111; відповіді при внутріш= ньочерепноl= 4;у ураженні

(%)

50%

67%

95% ДІ

(30; 70)

(41; 87)

Ча= 089;тота контролю захворюван&= #1085;я при внутріш= ньочерепноl= 4;у ураженні

(%)

85%

83%

95% ДІ

(65; 96)

(59; 96)

Тр= 080;валість відповіді при внутрішньо&= #1095;ерепному ураженні³,<= o:p>

Медіана (місяці)

9,4

16,6

95% ДІ

(3,7; 24,9)

(3,7; НО)

ДІ – довірчий інтервал, НО – не підлягає оцінюванню.

¹ Схема 90 м = 75; один раз на добу

^{2 180 мг один
раз на добу з
7-денною
вступною
фазою
застосуван=
085;я
дози 90 мг одиl=
5;
раз на добу<=
/sup>}

^{3 Випадки
включають
прогресува=
085;ня
внутрішньо=
095;ерепного
захворюван=
085;я
(нові уражен&=
#1085;я,
зростання
діаметра
внутрішньо=
095;ерепного
цільового
ураження ≥ 20%
від
найнижчого &#=
1088;івня
або
очевидне
прогресува=
085;ня
внутрішньо=
095;ерепних
нецільових
уражень) або
смерть.}

У пацієнтів з будь-якими метастазам= 080; в мозку на початку дослідженн= 103; частота контролю внутрішньо= 095;ерепного захворюван= 085;я становила 77,8% (95% ДІ 67,2 – 86,3) в груп= 110; дози 90 мг (N=3D81) і 85,1% (95% ДІ 75 – 92,3) в групo= 0; дози 180 мг (N=3D74).

=

Дослід= ження 101. В окремому дослідженн= 110; з підбором дози 25 пацієн= ;тів з ALK-позитивним НДКРЛ, у яких сталося прогресува= 085;ня захворюван= 085;я під час попе&= #1088;еднього лікування кризотиніб= 086;м, отримували лікарський засіб Алунбриг^® в дозі 180 мг один раз на добу з 7-деl= 5;ною вступною фазою застосуван= 085;я дози 90 мг одиl= 5; раз на добу. З них 19 пацієнтів досягли підтвердже= 085;ої об’єктивно= 111; відповіді з&#= 1072; оцінкою дослідника (7= 6 %; 95 % довірчий інтервал (ДІ): 55, 91), а медіана тривалості відповіді за оцінкою за методом Каплана — Меєра серед 19 пацієнтів, які мали відповідь, становила 26,1 місяця (95 % ДІ: 7,9, 26,= 1). Медіана ВБП за оцінкою за методом Каплана — Меєра становила 16,3 місяця (95 % ДІ: 9,2, не оцінюється), а ймовірніст= 100; 12-місячної виживаност= 110; – 84,0 % (95 % ДІ: 62,8, 93,7).

Діти.

Європейськ= ;а агенція з лікарських засобів звільнила заявника від зобов’язан= 085;я подати результати досліджень лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з карциномою легень (дрібнокліт&#= 1080;нною та недрібно&#= 1082;літинною карциномою) (див. розділ «= ;Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

=

Фарм= акокінетикk= 2;.

Абсорбц&#= 1110;я. У дослідженн= 110; 101 після перорально= 075;о прийому однократно= 111; дози бригатиніб= 091; (30–240 мг) медіан&= #1072; часу до досягнення пікової концентрац= 110;ї (T_max) у пацієнтів становила 1–4 години після засто&#= 1089;ування. Після однократно= 111; дози та в рів= новажному стані системна експозиція була пропорційн= 072; дозі в діапазоні доз 60–240 мг оди&#= 1085; раз на добу. При повторному застосуван= 085;і спостеріга= 083;ось помірне накопиченн= 103; (середнє геометричн= 077; коефіцієнт= 072; накопиченн= 103;: від 1,9 до 2,4).

Середнє геометричн= 077; значення C_max бригатиніб= 091; в рівноважно= 084;у стані при застосуван= 085;і доз 90 мг та 180 мг один раз на добу станов&#= 1080;ло 552 і 1452 нг/мл відповідно, а відповідне значення AUC_0-τ= становило 8165 = 10; 20276 год∙нг/мл відповідно. Бригатиніб є субстратом транспортн= 080;х білків P-gp і BCRP.<= /span>

У здорових осіб вживання їжі з великим вмі&#= 1089;том жирів знижувало C_max= бригатиніб= 091; на 13 % без впливу на AUC порівняно з прийомом натще на ніч. Бригатиніб можна засто&#= 1089;овувати незалежно від прийому їжі.

Розподі&#= 1083;. Бригатиніб помірно зв’язувавс= 103; (91 %) з білками плазми людини, причому ступінь зв’язуванн= 103; не залежала від концентрац= 110;ї. Співвіднош= 077;ння концентрац= 110;й в крові та плазмі стан&#= 1086;вить 0,69. У пацієнтів, які отримували бригатиніб в дозі 180 мг один раз на добу, геометричн= 080;й середній уявний об’єм розподілу (V_z/=F) бригатиніб= 091; в рівноважно= 084;у стані становив 307 л, що свідчить про помірний розподіл в тканинах.

Біотран&#= 1089;формація. Дослідженн= 103; in vitro показали, що бригатиніб метаболізу= 108;ться головним чином під впливом CYP2C8 і CYP3A4 і меншою мір&= #1086;ю — CYP3A5.

Після перорально= 075;о прийому однократно= 111; дози 180 мг [¹⁴C]б&#= 1088;игатинібу здоровими особами N-деметилюва&= #1085;ня і кон’югація цистеїну були двома основними шляхами метаболічн= 086;го кліренсу. 48 %, 27 % = 10; 9,1 % радіоактив= 085;ої дози екскретува= 083;ось з сечею і калом разом у вигляді незміненог= 086; бригатиніб= 091;, N-десметил-бр= игатинібу (AP26123) і цистеїно= ;вого кон’югату бригатиніб= 091; відповідно. <= o:p>

Незміне&#= 1085;ий бригатиніб був основним циркулюючи= 084; радіоактив= 085;им компоненто= 084; (92 %) разом з AP26123 (3,5 %). Крім того, в дослідженн= 103;х in vitro спостеріга= 074;ся первинний метаболіт. У пацієнтів в рівноважно= 084;у стані AUC AP26123 в плазмі становило < 10 % експозиції бригатиніб= 091;. В кіназних та клітинних аналізах in vitro метаболіт AP26123 інгібував ALK k= 9; приблизно в 3 рази нижчою активністю, ніж бригатиніб. <= o:p>

Виведен&#= 1085;я. У пацієнтів, які отримували бригатиніб в дозі 180 мг один раз на добу, середнє геометричн= 077; значення перорально= 075;о кліренсу (CL/F) бригатиніб= 091; в рівноважно= 084;у стані становило 8,9 l= 3;/год, а медіана періоду напіввивед= 077;ння з плазми становила 24 години.

Первинн&#= 1080;й шлях екскреції бригатиніб= 091; — з калом. У шести здорових осіб чоловічої статі, які отримали однократну пероральну дозу 180 мг [¹⁴C]б&#= 1088;игатинібу, 65 % прийнятої дози виводилось &#= 1079; калом, а 25 % — з сечею. На незмінений бригатиніб припадає 41 % і 86 % загальної радіоактив= 085;ості в калі та сечі відповідно, а залишки є метаболіта= 084;и.

Особлив&#= 1110; групи пацієнтів.

Поруше= ння функції печінки. Фармак= окінетику бригатиніб= 091; вивчали у зд&= #1086;рових осіб з нормальною функцією печінки (N =3D 9) і пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлда — П’ю,= N =3D 6), помірним порушенням функції печінки (клас B за шкалою Чайлда — П’ю,= N =3D 6) або тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда — П’ю,= N =3D 6).

Між здоровими особами з нормальною функцією печінки та пацієнтами з легким (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) або помірним (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) порушенням функції печінки не було відзна&#= 1095;ено відмінност= 077;й у фармакокін= 077;тиці бригатиніб= 091;.

Значенн&#= 1103; AUC_0–INF незв’язано= 075;о засобу було на 37 % вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда — П’ю) порівняно зі здоровими особами з нормальною функцією печінки (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Поруше= ння функції нирок. Дані популяційн= 086;го фармакокін= 077;тичного аналізу вказують на те, що між пацієнтами з нормально&#= 1102; функцією нирок та пацієнтами &#= 1079; легким чи помірним порушенням функції нир&#= 1086;к [розрахунко&#= 1074;а швидкість клубочково= 111; фільтрації (рШКФ) ≥ 30 мл/хв) немає відмінност= 077;й у фармакокін= 077;тиці бригатиніб= 091;. У фармакокі&#= 1085;етичному дослідженн= 110; значення AUC_0–=
INF незв’язано= 075;о засобу було на 94 % вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ < 30 мл/хв, N =3D 6) у порівнянні з пацієнтами з нормально&#= 1102; функцією нирок (рШКФ ≥= 90 мл/хв, N =3D 8)] (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Раса і стать. Дані популяційн= 086;го фармакокін= 077;тичного аналізу вказують на те, що раса і стать не маю&= #1090;ь впливу на фармакокін= 077;тику бригатиніб= 091;.

Вік, маса тіла та концентрац= 110;ї альбуміну. Дані популяційн= 086;го фармакокін= 077;тичного аналізу вказують на те, що вік, маса тіла та = концентрацo= 0;ї альбуміну не мають клінічно значущого впливу на фармакокін= 077;тику бригатиніб= 091;.

Клінічні характерис= 090;ики.

Показання.

А&= #1083;унбриг^® = 091; вигляді монотерапі= 111; призначени= 081; для лікуван&#= 1085;я дорослих пацієнтів з поширеним н&#= 1077;дрібнокліт= инним раком легень (НДКРЛ), позит= ;ивним до кінази анапластич= 085;ої лімфоми (ALK), які раніше не отримували лікування інгібіторо= 084; ALK.

А&= #1083;унбриг^® = 091; вигляді монотерапі= 111; призначени= 081; для лікуван&#= 1085;я дорослих пацієнтів з прогресуюч= 080;м НДКРЛ, позитивним до ALK, які раніше отримували кризотиніб.

Про = 90;ипоказання.<= /span>

Гі&#= 1087;ерчутливіс= ть до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу лікарськог= 086; засобу Алунбриг^®.

Взає= модія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій.

Засоби, які можуть підвищуват= 080; концентрац= 110;ї бригатиніб= 091; в плазмі крові

Інгібі= тори CYP3A. До = 89;лідження in vitro показали, що бригатиніб є субстратом CYP3A4/5. У здорових осіб супутнє застосуван= 085;я повторних доз ітраконазо= 083;у, потужного інгібітору CY= P3A, 200 мг двічі на добу з бригатиніб= 086;м в однократн&#= 1110;й дозі 90 мг підвищувал= 086; C_max бригатиніб= 091; на 21 %, площу під фармакокін= 077;тичною кривою AUC_0–INF на 101 % (у 2 рази) і AUC= _0–120 на 82 % (менш ніж у 2 рази) у порівнянні з монотерап&#= 1110;єю бригатиніб= 086;м в дозі 90 мг на добу. Слід ун= икати одночасног= 086; застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® з потужними інгібітора= 084;и CYP3A, включаючи деякі противірус= 085;і засоби (наприклад, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір), макролідні антибіотик= 080; (наприклад, кларитромі= 094;ин, телітроміц= 080;н, тролеандом= 080;цин), протигрибк= 086;ві засоби (наприклад, кетоконазо= 083;, вориконазо= 083;) і нефазодон. Якщо одночасног= 086; застосуван= 085;я потужних інгібіторі= 074; CYP3A не можна уникнути, дозу лікарськог= 086; засобу Алун&#= 1073;риг^®сл= ід знизити приблизно на 50 % (тобто з 180 мг до 90 мг або = 079; 90 мг до 60 мг). Після припинення застосуван= 085;я потужного інгібітору CY= P3A слід поновити лікування препаратом Алунбриг^® в дозі, яка добре переносила= 089;ь до початку т&= #1077;рапії потужним інгібіторо= 084; CYP3A.

Фізіоло&#= 1075;ічно обґрунтова= 085;е моделюванн= 103; фармакокін= 077;тики продемонст= 088;увало, що помірні інгібітори CY= P3A (наприклад, дилтіазем і &= #1074;ерапаміл) можуть збільшуват= 080; площу під фа&= #1088;макокінети= ;чною кривою (AUC) бригатиніб= 091; приблизно на 40 %. При застосуван= 085;і лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® в комбінації з помірними інгібітора= 084;и CYP3A корекція дози не потрібна. Якщо Алунбриг^®застосовує= ;ться одночасно з помірними інгібітора= 084;и CYP3A, пацієнти мають знаходитис= 100; під ретельним наглядом.

Слід уникати вживання грейпфрута або грейпфр&#= 1091;тового соку, оскільки це може підвищ&#= 1080;ти концентрац= 110;ю бригатиніб= 091; в плазмі кро&= #1074;і (див. розділ «Спосі= б застосуван= 085;я та дози»).

Інгібі= тори CYP2C8. До= 089;лідження in vitro показали, що бригатиніб є субстратом CYP2C8. У здорових осіб супутнє застосуван= 085;я повторних доз гемфібрози= 083;у, потужного інгібітору CYP2C8, 600 мг двічі н= 072; добу з бригатиніб= 086;м в однократн&#= 1110;й дозі 90 мг знижувало C_max= бригатиніб= 091; на 41 %, AUC_0–INF на 12 % і AUC_0–120 на 15 % у порівнянні з монотерапі= 108;ю бригатиніб= 086;м в дозі 90 мг на добу. Ефект гемфібрози= 083;у на фармакокін= 077;тику бригатиніб= 091; не є клінічн&= #1086; значущим, а механізм зниження експозиції бригатиніб= 091; невідомий. При супутнь&#= 1086;му застосуван= 085;і з потужними інгібітора= 084;и CYP2C8 корекція дози не потрібна.

Інгібі= тори P-gp і BCRP. Д= ;ослідження in vitro показали, що бригатиніб є субстратом P-= глікопротеo= 1;ну (P-gp) і білка резистентн= 086;сті до раку молочної залози (BCRP). Враховуючи те, що бригат= иніб проявляє високу розчинніст= 100; і високу проникніст= 100;, інгібуванн= 103; P-gp і BCRP не призвl= 6;дить до клінічно значущих змін у систе&= #1084;ній експозиції бригатиніб= 091;. При супутнь&#= 1086;му застосуван= 085;і Алунбригу^® з інгібітора= 084;и P-gp і BCRP корекція дози не потрібна.

Засоби, які можуть знижувати концентрац= 110;ю бригатиніб= 091; в плазмі крові

Індукт= ори CYP3A. У здорових осіб супутнє застосуван= 085;я повторних доз рифампіцин= 091;, потужного індуктора CYP3A, 600 мг двічі на добу з бригатиніб= 086;м в однократн&#= 1110;й дозі 180 мг знижувало C_max= бригатиніб= 091; на 60 %, AUC_0–INF на 80 % (m= 1; 5 разів) і AUC_0–120 на 80 % (у 5 разів) m= 1; порівнянні з монотерапі= 108;ю бригатиніб= 086;м в дозі 180 мг на добу. Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алун= ;бриг^® з потужними індукторам= 080; CYP3A, включаючи рифампіцин, карбамазеп= 110;н, фенітоїн, рифабутин, ф&= #1077;нобарбітал і звіробій.

Фіз= іологічно обґрунтова= 085;е моделюванн= 103; фармакокін= 077;тики продемонст= 088;увало, що помірні індуктори CYP3A можуть зменшувати площу під фармакокін= 077;тичною кривою (AUC) бригатиніб= 091; приблизно на 50 %. Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я Алунбригу^&r=
eg; з помірними індукторам= 080; CYP3A, включаючи, &= #1087;оміж інших, ефавіренз, модафініл, бозентан, етравірин і нафцилін. Як&= #1097;о неможливо уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я помірних індукторів CY= P3A, дозу Алунбр&#= 1080;гу^® можна збільшити з кроком 30 мг після 7 днів лікування поточною дозою Алунб&#= 1088;игу^® відповідно до переносимо= 089;ті максимум до &= #1076;воразової дози Алунбригу^®=, яка була переносимо= 102; до початку введення по&#= 1084;ірного індуктора CYP3A. Після відміни помірного індуктора CYP3A застосуван= 085;я Алунбригу^®= слід відновити у дозі, яка була переносимо= 102; до початку застосуван= 085;я помірного індуктора CYP3A.

&nb= sp;

Засоби, плазмові концентрац= 110;ї яких можуть змінюватис= 103; під впливом бригатиніб= 091;

Субстр= ати CYP3A. До = 89;лідження на гепатоцита= 093; in vitro показали, що бригатиніб є індуктором CYP3A4. У пацієнтів з раком одночасне застосуван= 085;я кількох добових доз 1= 80 мг Алунбригу^®= з разовою перорально= 102; дозою 3 мг мідазоламу, чутливого субстрату CYP3A, знижувало C_max= мідазоламу на 16 %, AUC_0-INF на 26 % тk= 2; AUC_0‑last на 30 % у порівнянні з відповідни= 084;и показникам= 080; при застосуван= 085;і тільки перорально= 111; дози 3 мг мідазоламу. Бригатиніб може знижувати плазмові рівні одночасно застосовув= 072;них лікарських засобів, які = метаболізуn= 2;ться головним чином під впливом CYP3A. Тому слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® із субстратам= 080; CYP3A з вузьким терапевтич= 085;им діапазоном (такими як альфентані= 083;, фентаніл, хінідин, циклоспори= 085;, сиролімус, такролімус), оскільки їх ефективніс= 090;ь може зменши&#= 1090;ись.

Алунбри&#= 1075;^® також може індукувати інші ферменти і транспорте= 088;и (наприклад, CYP2C, P-gp) за допомогою тих самих механізмів, що відповідаю= 090;ь за індукува&#= 1085;ня CYP3A (наприклад, активацію прегнан-X-рец= ептора).

Субстр= ати транспорте= 088;ів. Одн = 86;часне застосуван= 085;я бригатиніб= 091; з субстрата&#= 1084;и P-gp (наприклад, дигоксином, дабігатран= 086;м, колхіцином, правастати= 085;ом), білком рези&#= 1089;тентності до раку молочної залози (BCRP) (нап&= #1088;иклад, метотрекса= 090;ом, розувастат= 080;ном, сульфасала= 079;ином), транспорте= 088;ом органічних катіонів 1 (OCT1), білком екструзії лікарських засобів і токсинів 1 (MATE1) і= ; 2K (MATE2K) може збільшити концентрац= 110;ї цих засобів у плазмі крові. При одночасном= 091; застосуван= 085;і Алунбригу^® із субстратам= 080; цих транспорте= 088;ів з вузьким терапевтич= 085;им діапазоном (такими як дигоксин, дабігатран, метотрекса= 090;) пацієнти ма&#= 1102;ть знаходитис= 100; під ретельним наглядом.

&nb= sp;

Особливост= ;і застосуван= 085;я.

Побічні реакції з боку легень.<= /span> У пацієнтів, які отримують лікарський засіб Алунбриг^®, можуть виникати тяжкі, небезпечні для життя та смертельні побічні реакції з боку легень, включно з тими, що вказують на ІХЛ/пневмон&#= 1110;т (див. розділ «Побічні реакції»).

Більшіс&#= 1090;ь побічних реакцій з боку легень &= #1074;иникали протягом перших 7 днів лікування. Побічні реакції з боку легень 1–2-го ступеня зникали після перериванн= 103; лікування або модифікаці= 111; дози. Літній вік і більш короткий проміжок часу (менше ніж 7 днів) міk= 8; останньою дозою кризотиніб= 091; і першою доз&= #1086;ю лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® асоціювали= 089;я зі збільшення= 084; частоти вин&#= 1080;кнення таких побічних реакцій з боку легень. Ці фактори слід враховуват= 080; при признач&#= 1077;нні терапії лікарським засобом Алунбриг^®. Пацієнти з наявністю в анамнезі ІХЛ або медикамент= 086;зного пневмоніту були виключені з опорних досліджень.

У деяких пацієнтів пневмоніт виник пізні&#= 1096;е під час лікування препаратом Алунбриг^®.

Пацієнт&#= 1080; потребують спостереже= 085;ня щодо появи нових симптомів або загостренн= 103; симптомів з боку органів дихання (задишки, каш= лю тощо), особливо в перший тиждень лікування. Стан будь-якого пацієнта, у якого на фон&= #1110; загостренн= 103; симптомів з боку органів дих&#= 1072;ння спостеріга= 102;ться ознаки пневмоніту, вимагає негайного дослідженн= 103;. Якщо виника&#= 1108; підозра на наявність пневмоніту, застосуван= 085;я Алунбригу^® слід призупинит= 080; і оцінити стан пацієнта з метою виявлення інших причин розвитку си&#= 1084;птомів (наприклад, легеневої емболії, прогресува= 085;ня пухлини та інфекційно= 111; пневмонії). Дозу слід модифікува= 090;и відповідни= 084; чином (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Артеріа&#= 1083;ьна гіпертензі= 103;. У пацієнтів, які отримують Алунбриг^®, були зареєстров= 072;ні випадки артеріальн= 086;ї гіпертензі= 111; (див. розділ «Побічні реакції»).

Під час лікування препаратом Алунбриг^® слід регулярно вимірювати артеріальн= 080;й тиск. Артеріальн= 091; гіпертензі= 102; необхідно л&#= 1110;кувати відповідно до стандартни= 093; рекомендац= 110;й з контролю артеріальн= 086;го тиску. Часто&= #1090;у серцевих скорочень слід вимірювати частіше, якщо не можна уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу, що викликає брадикарді= 102;. У разі розвитку тя&#= 1078;кої гіпертензі= 111; (3-го ступеня чи більше) за= стосування Алунбригу^® слід призупинит= 080; до повернення гіпертензі= 111; до 1-го ступеня чи вихідного рівня. Дозу с= лід модифікува= 090;и відповідни= 084; чином (див. ро= ;зділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Брадика&#= 1088;дія. У пацієнтів, які отримують Алунбриг^® (ди&= #1074;. розділ «Побічні реакції»), були зареєс&#= 1090;ровані випадки брадикарді= 111;. Слід з обере&= #1078;ністю застосовув= 072;ти Алунбриг^® в комбінації з іншими препаратам= 080;, які здатні спричиняти брадикарді= 102;. Необхідно регулярно вимірювати частоту серцевих скорочень і артеріальн= 080;й тиск.

Якщо виникає симптомати= 095;на брадикарді= 103;, слід призупинит= 080; лікування препаратом Алунбриг^® і оцінити дію супутніх лікарських засобів, які здатні спричиняти брадикарді= 102;. Після відновленн= 103; слід відповідно модифікува= 090;и дозу (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»). У разі розвитку небезпечно= 111; для життя брадикарді= 111;, якщо не виявлено жодного супутнього лікарськог= 086; засобу, що сприяє розвитку брадикарді= 111;, або у випадку рецидиву, лікування препаратом Алунбриг^® слід припинити (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Порушен&#= 1085;я зору. У пацієнтів, які отримують Алунбриг^®, були зареєстров= 072;ні випадки порушення зору (див. розділ «Побічні реакції»). Слід рекоме&#= 1085;дувати пацієнтам повідомлят= 080; про будь-які порушення зору. У разі появи нових симптомів чи загостренн= 103; тяжких симптомів з боку органів зору слід розглянути можливість офтальмоло= 075;ічного огляду та зниження дози (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Підвище&#= 1085;ня рівня креатинфос= 092;окінази (КФК). У пацієнтів, які отримують Алунбриг^®, були зареєстров= 072;ні випадки підвищення рівня КФК (див. розділ «Побічні реакції»). Сл= ід рекомендув= 072;ти пацієнтам повідомлят= 080; про будь-які випадки незрозуміл= 086;го болю у м’яза&= #1093;, чутливості чи слабкості. Під час ліку&= #1074;ання препаратом Алунбриг^® слід регулярно вимірювати рівень КФК. Якщо підвищення рівня КФК значуще і якщо це пов’&= #1103;зано з болем у м’язах або слабкістю, застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® слід призупинит= 080; і модифікува= 090;и дозу відповідни= 084; чином (див. розділ «Спо&#= 1089;іб застосуван= 085;я та дози»).

Підвище&#= 1085;ня рівнів ферментів підшлунков= 086;ї залози. У пацієнтів, які отримують Алунбриг^®, були зареєстров= 072;ні випадки підвищення рівнів амілази та ліпази (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування препаратом &#= 1040;лунбриг^® слід регулярно вимірювати рівні амілази та ліпази. У разі значного відхилення лабораторн= 080;х показників застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® слід призупинит= 080; і модифікува= 090;и дозу відпов&#= 1110;дним чином (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Гепатот&#= 1086;ксичність. У пацієнтів, які отримують Алунбриг^®, були зареєстров= 072;ні випадки підвищення рівнів печінкових ферментів [аспартатам&#= 1110;нотрансфер= ази (АСТ), аланінамін= 086;трансфераз&= #1080; (АЛТ)] та білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»). До початку терапії лікарським &#= 1079;асобом Алунбриг^® слід перевірити функцію печінки, включаючи визначення рівнів АСТ, АЛТ та загального білірубіну, а потім проводити ці дослідже&#= 1085;ня кожні два тижні протягом перших 3 міся= ців лікування. Надалі слід періодично проводити ці аналізи. У разі значного відхилення лабораторн= 080;х показників лікування слід призупинит= 080; і модифікув&#= 1072;ти дозу відповідни= 084; чином (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Гіпергл&#= 1110;кемія. У пацієнтів, яким застосовув= 072;ли Алунбриг^®, були зареєстров= 072;ні випадки підвищення рівня глюкози в сироватці крові. До початку тер&#= 1072;пії лікарським засобом Алунбриг^® слід перевірити рівень концентрац= 110;ї глюкози натще в сироватці крові та періодично виконувати це дослідженн= 103; в ході лікування.

За необхіднос= 090;і слід ініціювати або оптиміз&#= 1091;вати антигіперг= 083;ікемічне лікування. Якщо не вдається досягти належного гіпергліке= 084;ічного контролю за допомогою оптимально= 111; медикамент= 086;зної корекції, застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® слід призупинит= 080; до досягнення гіпергліке= 084;ічного контролю: після відновленн= 103; можна розглянути зниження дози, як описано в та&= #1073;лиці 5, або припинити застосуван= 085;я препарату Алунбриг^® назавжди.

Взаємод&#= 1110;я лікарських засобів. Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® з потужними інгібітора= 084;и CYP3A. Якщо одночасног= 086; застосуван= 085;я сильних інгібіторі= 074; CYP3A не можна уникнути, дозу препарату Алунбриг^® слід знизити з 180 м = 75; до 90 мг або з 90 мг до 60 мг. Піс= 083;я припинення застосуван= 085;я сильного інгібітору CY= P3A, слід поновити лікування препаратом Алунбриг^® в дозі, яка добре переносила= 089;ь до початку т&= #1077;рапії сильним інгібіторо= 084; CYP3A.

= 057;лід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алунбриг® з сильними та помірними індукторам= 080; CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»). = Якщо неможливо уникнути одночасног= 086; застосуван= 085;я помірних індукторів CY= P3A, дозу Алунбр&#= 1080;гу^® можна збільшити з кроком 30 мг після 7 днів лікування поточною дозою Алунбригу® відповідно до переносимо= 089;ті максимум до &= #1076;воразової дози Алунбригу^®=, яка була переносимо= 102; до початку введення по&#= 1084;ірного індуктора CYP3A. Після відміни пом&#= 1110;рного індуктора CYP3A застосуван= 085;я Алунбригу^®= слід відновити у дозі, яка була переносимо= 102; до початку застосуван= 085;я помірного індуктора CYP3A.

Фоточу= 090;ливість та фотодермат= 086;з.

= 59; пацієнтів, які приймали Алунбриг^®, спостеріга= 083;ася фоточутлив= 110;сть до сонячног&#= 1086; світла (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам слід рекомендув= 072;ти уникати три&#= 1074;алого перебуванн= 103; на сонці під час застосу&#= 1074;ання Алунбригу^®= та протягом не менше 5 днів після припинення лікування. Під час перебуванн= 103; на відкрито&#= 1084;у повітрі пацієнтам слід рекомендув= 072;ти носити головний убір та захисний одяг, а також використов= 091;вати сонцезахис= 085;ий крем широкого спектра дії ультрафіол= 077;ту A (UVA)/ ультрафіо&= #1083;ету B (UVB) та бальзам для губ (SPF ≥ 30) для захисту від потенційни= 093; сонячних оп&#= 1110;ків. При тяжких реакціях фоточутлив= 086;сті (≥ 3 ступеня) Алунбриг^® слід відмінити. Дозу слід відповідно модифікува= 090;и (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Фертиль&#= 1085;ість. Жінкам репродукти= 074;ного віку слід рекомендув= 072;ти застосовув= 072;ти ефективну негормонал= 100;ну контрацепц= 110;ю під час лікування п&#= 1088;епаратом Алунбриг^® і протягом щонайменше 4 місяців після прийо&#= 1084;у останньої дози. Чоловікам, які мають па&= #1088;тнерок репродукти= 074;ного віку, слід рекомендув= 072;ти застосовув= 072;ти ефективну контрацепц= 110;ю під час лікування і протягом щонайменше 3 місяців після прийому останньої д&#= 1086;зи лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® (див. розділ «Застосува= 085;ня у період вагітності або годування груддю»).

Лактоза.<= /span> Алунбриг^® містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереноси= 084;ості галактози, лактазною недостатні= 089;тю або мальабсорб= 094;ією глюкози та галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

= 053;атрій

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) у таблетці, тобто, по суті, не містить натрію.

&#= 1047;астосуванн= я у період вагітності або годуван&#= 1085;я груддю.

Жінки репродукти= 074;ного віку / контрацепц= 110;я у чоловіків і жінок.

Жінкам репродукти= 074;ного віку, які отримують Алунбриг^®, слід рекомендув= 072;ти уникати вагітності, а чоловікам, які отримують Алунбриг^®, — не зачинати дитину під час лікування. Жінкам репродукти= 074;ного віку слід рекомендув= 072;ти застосовув= 072;ти ефективну негормонал= 100;ну контрацепц= 110;ю під час лікування препаратом Алунбриг^® і протягом щонайменше 4 місяців після прийо&#= 1084;у останньої дози. Чоловікам, які мають па&= #1088;тнерок репродукти= 074;ного віку, слід рекомендув= 072;ти застосовув= 072;ти ефективну контрацепц= 110;ю під час лікування і протягом щонайменше 3 місяців після прийому останньої д&#= 1086;зи лікарськог= 086; засобу Алунбриг^®.

Вагітні&#= 1089;ть.

У разі застосуван= 085;я вагітними жінками Алу&#= 1085;бриг^® може шкідливо впливати на плід. Дослідженн= 103; на тваринах продемонст= 088;ували репродукти= 074;ну токсичніст= 100;.

Клінічн&#= 1110; дані щодо застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® вагітним жінкам відсутні. Алунбриг^® не слід застосовув= 072;ти в період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан матері потребує лікування цим препаратом. Якщо Алунбриг^® застосовує= 090;ься під час вагітності або якщо пацієнтка вагітніє під час застосуван= 085;я цього лікарськог= 086; засобу, вона має знати про потенційну небезпеку для плода.

Годуван&#= 1085;я груддю.

Невідом&#= 1086;, чи екскретуєт= 100;ся Алунбриг^® у грудне молоко матері. Наявні дані не виключаю&#= 1090;ь можливості проникненн= 103; в грудне мол&= #1086;ко матері. Під час лікування препаратом Алунбриг^® годування груддю слід припинити.

Фертиль&#= 1085;ість.

Клінічн&#= 1110; дані стосовно впливу лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® на фертильніс= 090;ь людини відсутні. За даними досліджень токсичност= 110; при повторному &#= 1074;веденні у самців тварин, Алунбриг^® може зменшувати фертильніс= 090;ь у чоловіків.<= /span> Клінічн&#= 1072; значущість цих даних для фертиль&#= 1085;ості людини невідома.

&#= 1047;датність впливати на швидкість реакції при керуванні автотрансп= 086;ртом або іншими механізмам= 080;.

Алунбри&#= 1075;^® ма&= #1108; незначний вплив на здатність керувати автотрансп= 086;ртом або управляти механізмам= 080;. Проте під час керування автотрансп= 086;ртом або іншими механізмам= 080; необхідно дотримуват= 080;ся обережност= 110;, оскільки під час застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® у пацієнтів можуть виникати порушення зору, запамороче= 085;ня або втомлювані= 089;ть.

Спос= іб застосуван= 085;я та дози.

Лікування препаратом Алунбриг^® має розпочинат= 080; і контролюва= 090;и лікар з досв&= #1110;дом застосуван= 085;я протираков= 080;х лікарських засобів.

ALK-позитивни&#= 1081; статус НДКРЛ слід встановити &#= 1076;о початку терапії лі = 82;арським засобом Алу&#= 1085;бриг^®. Для відбору пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ необхідно використов= 091;вати відповідни= 081; валідовани= 081; аналіз на виявлення ALK. Аналіз для підтвердже= 085;ня ALK-позитивног= ;о статусу НДК&#= 1056;Л повинні проводити лабораторі= 111;, які довели свою кваліфікац= 110;ю у проведенні досліджень із застосуван= 085;ям специфічно= 111; методики.

Дози

Рекомендов= ;ана початкова доза Алунбригу^®ст= ановить 90 мг один раз на добу протягом пе&#= 1088;ших 7 днів з подальшим застосуван= 085;ям дози 180 мг оди = 85; раз на добу.

Якщо застосуван= 085;я Алунбригу^® перериваєт= 100;ся на 14 днів чи більше з інших причи&#= 1085;, ніж виникнення побічних реакцій, лік&= #1091;вання слід поновити в дозі 90 мг одиl= 5; раз на добу протягом 7 днів перед тим, як збільшити дозу до такої, що раніше добре переносила= 089;ь.

Якщо прийоl= 4; дози пропущено або виникає блювання після прийому дози, не слід вводити дод&#= 1072;ткову дозу, а наступну дозу приймати в з&= #1072;планований час.

Лікування слід продовжува= 090;и доти, доки не= спостеріга = 90;иметься клінічна користь.

Коригуванн= ;я дози

Може виникати потреба у перериванн= 110; лікування або у зменшенні дози, що пов’язано з індивідуал= 100;ною безпекою та переносимі= 089;тю. Рівні зниження дози Алунбригу^® наведені в таблиці 5.

Таблиця 5. Рекомендов= 072;ні рівні зниження до&#= 1079;и Алунбригу^®

= 044;оза

= 056;івні зниження дози

= 055;ерший

= 044;ругий

= 058;ретій

90 мг один раз на добу
(перші 7 днів)

зменшит= и до 60 мг один раз на добу

повніст= ю припинити<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

не застосовує&= #1090;ься

180 мг один раз на добу

зменшит= и до 120 мг один раз на добу

зменшит= и до 90 мг один раз на добу

зменшит= и до 60 мг один раз на добу

Застос= ування лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® слід повністю припинити, якщо пацієнт не в = змозі переносити дозу 60 мг одиl= 5; раз на добу.

Рекомендац= ;ії щодо модифікаці= 111; дози Алунбр&#= 1080;гу^® для контролю побічних реакцій наведені в т&= #1072;блиці 6.

Таблиця 6. Рекомендов= 072;ні модифікаці= 111; дози Алунбр&#= 1080;гу^® у разі побічних реакцій

&#= 1055;обічні реакції

&#= 1058;яжкість*

&#= 1052;одифікація дози

Інтерст= иціальна хвороба легенів (ІХЛ= ;) / пневмоніт<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Ступінь= 1

· &nbs= p;       Якщо реакція виникає протягом перших 7 дніk= 4; лікування, слід відмовитис&= #1103; від прийому= Алунбригу^® дl= 6; відновленн&= #1103; пацієнта до стану перед початком терапії, потім відновити прийом преп= арату в тій же дозo= 0;, але не підвищуват&= #1080; до 180 мг один раз на добу.

· &nbs= p;       Якщо ІХЛ/пневмон= іт виникає після перших 7 дніk= 4; лікування, слід відмовитис&= #1103; від прийому Алунбригу^® дl= 6; відновленн&= #1103; пацієнта до стану перед початком терапії, а потім відновити прийом преп= арату в тій же дозo= 0;.

· &nbs= p;       Якщо ІХЛ/пневмон= іт рецидивує, прийом Алунбригу^® слід повністю припинити.=

Ступінь= 2

· &nbs= p;       Якщо ІХЛ/пневмон= іт виникає протягом перших 7 дніk= 4; лікування, слід відмовитис&= #1103; від прийому Алунбригу^® дl= 6; відновленн&= #1103; пацієнта до початковог&= #1086; рівня, а потім відновити прийом з наступної н= ижчої дози, як описано в таблиці 5, і н= 077; збільшуват&= #1080; до 180 мг один раз на добу.

· &nbs= p;       Якщо ІХЛ/пневмон= іт виникає після перших 7 дніk= 4; лікування, слід відмовитис&= #1103; від прийому Алунбригу^® дl= 6; відновленн&= #1103; пацієнта до стану перед початком терапії. Прийом Алунбригу^&re=
g; слід відновити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

· &nbs= p;       Якщо ІХЛ/пневмон= іт рецидивує, прийом Алун= бригу^® слід повністю припинити.=

Ступінь= 3 або 4

· &nbs= p;       Прийом Алунбригу^® слід повністю припинити.=

Гіперте= нзія

Артеріа= льна гіпертензі&= #1103; 3-го ступеня (САТ ≥ 160 мм рт. ст. або

ДАТ ≥ 100 мм рт. ст., показане медичне втручання, з= ;астосуванн= 03; більше одного лікарськог&= #1086; засобу або призначенн&= #1103; більш інтенсивно&= #1111; терапії, ніж раніше)

· &nbs= p;       Застосува = 85;ня Алунбригу^® слід призупинит&= #1080; до повернення артеріальн&= #1086;ї гіпертензі&= #1111; до 1-го ступеня або нижче (САТ < 140 мм рт. ст. і

Дh= 0;Т < 90 мм рт. ст.), а потім поновити в тій самій до= ;зі.

· &nbs= p;       Якщо гіпертонія 3-го ступеня рецидивує, слід відмовитис&= #1100; від прийому Алунбригу^®, поки гіпертонія не відновитьс&= #1103; до ступеня ≤= ; 1, а потім відновити його з наступної нижчої дози відповідно до таблиці 5 або повніст= ю припинити прийом.<= /o:p>

Артеріа= льна гіпертензі&= #1103; 4-го ступеня (небезпечні для життя наслідки, показане негайне втручання)=

· &nbs= p;       Застосува = 85;ня Алунбригу^® слід призупинит&= #1080; до повернення гіпертензі&= #1111; до 1-го ступеня або нижче (САТ < 140 мм рт. ст. і ДА&#= 1058; < 90 мм рт. ст.), а потім поновити з наступної н= ижчої дози, як описано в таблиці 5, аб = 86; повністю припинити.=

· &nbs= p;       У разі рецидиву артеріальн&= #1086;ї гіпертензі&= #1111; 4-го ступеня застосуван&= #1085;я Алунбригу^® слід повністю припинити.=

Брадика= рдія (серцеві скорочення менше 60 уд/хв)

Симптом= атична брадикарді&= #1103;

· &nbs= p;       Слід відкласти прийом Алунбригу^® дl= 6; відновленн&= #1103; до безсимптом&= #1085;ої брадикарді&= #1111; або до частоти серцевих скорочень у стані спокою 60 уд/х= 074; чи вище.<= /o:p>

· &nbs= p;       Якщо супутній лікарський засіб, який спричиняє брадикарді&= #1102;, виявлено та припинено й= ого застосуван&= #1085;я або його дозу скоригован&= #1086;, прийом Aлунбригу^® слід продовжити в тій самій дозі після відновленн&= #1103; до безсимптом&= #1085;ої брадикарді&= #1111; або до частоти серцевих скорочень у стані споко= ю 60 уд/хв чи вище.

· &nbs= p;       Якщо не був виявлений супутній лікарський засіб, що викликає брадикарді&= #1102; або лікуван= ня такими засобами не було припинене, або дозу засобів не було скоригован&= #1086;, після повер= нення до безсимптом&= #1085;ої брадикарді&= #1111; або до частоти серцевих скорочень у стані споко= ю 60 уд/хв чи вище слід поновити застосуван&= #1085;я Алунбригу^® з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

Брадика= рдія з небезпечни&= #1084;и для життя наслідками, показане негайне втручання<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

· &nbs= p;       Якщо супутній лікарський засіб, що сприяє розв= итку брадикарді&= #1111; з небезпечни&= #1084;и для життя наслідками, був виявлений, лікування ним було припинене або дозу його було скоригован&= #1086;, після повернення до безсимптом&= #1085;ої брадикарді&= #1111; або до частоти серцевих ск= орочень у стані спокою 60 уд/х= 074; чи вище слід= ; поновити застосуван&= #1085;я Алунбригу^® з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

· &nbs= p;       Алунбриг^® слід остаточно відмінити, якщо не виявлено супутній лікарський засіб, що маn= 8; вплив.

· &nbs= p;       У разі рецидиву застосуван&= #1085;я лікарськог&= #1086; засобу Алунбриг^® слід повністю припинити.=

Підвище= ння рівня КФК

3-й або 4-й ступінь підвищення рівня КФК (> 5,0 &ti= mes; ВМН) з болем = 91; м’язах або слабкістю ступеня ≥ 2

· &nbs= p;       Застосува = 85;ня Алунбригу^® слід призупинит&= #1080; до повернення підвищення рівня КФК до 1-го ступеня чи нижче (≤ 2,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити в т= ;ій самій дозі.

· &nbs= p;       У разі рецидиву підвищення рівня КФК 3-г = 86; або 4-го ступеня з болем у м’язах або слабкістю ступеня ≥ 2 застосуван&= #1085;я Алунбригу^® слід призупинит&= #1080; до повернення підвищення рівня КФК до 1-го ступеня чи нижче (≤ 2,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити з н= ;аступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

Підвище= ння рівнів ліпази та амілази

Підвище= ння рівнів ліпази та амілази 3-го ступеня (> 2,0 × ВМН)=

· &nbs= p;       Застосува = 85;ня Алунбригу^® слід призупинит&= #1080; до повернення до 1-го ступе = 85;я чи нижче (≤ 1,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити в тій самій дозі.

· &nbs= p;       У разі рецидиву підвищення рівнів ліпази або амілази 3-го ступеня застосуван&= #1085;я Алунбригу^® слід призупинит&= #1080; до повернення до 1-го ступе = 85;я чи нижче (≤ 1,5 × ВМН) або до вихідного рівня, а потім поновити з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

Підвище= ння рівнів ліпази або амілази 4-го = 89;тупеня (> 5,0 × ВМН)

· &nbs= p;       Застосува = 85;ня Алунбригу^® слід призупинит&= #1080; до повернення до 1-го ступе = 85;я чи нижче (≤ 1,5 × ВМН), а потім поновити терапію з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

Гепатот= оксичність

Підвище= ння рівнів АЛТ або АСТ 3-го ступеня чи більше (> 5,0 × ВМН) та білірубіну ≤ 2,0 × ВМН

· &nbs= p;       Застосува = 85;ня Алунбригу^® слід призупинит&= #1080; до повернення до вихідног= о рівня або до рівня 3 × ВМН, а потім поновити терапію з наступної нижчої дози, як описано в таблиці 5.

Підвище= ння рівнів АЛТ або АСТ 2-го ступеня або нижче (> 3 × ВМi= 3;) із супутнім підвищення&= #1084; рівня загального білірубіну,=

що перевищує ВМН більш ніж в 2 рази з= 072; відсутност&= #1110; холестазу або гемолізу

· &nbs= p;       Прийом Алунбригу^® слід повністю припинити.=

Гіпергл= ікемія

3-го ступеня (більше 250 мг/дл або 13,9 ммоль/л) або вище

· &nbs= p;       Якщо адекватног&= #1086; гіпергліке&= #1084;ічного контролю неможливо досягти при оптимально&= #1084;у лікуванні, слід відмовитис&= #1103; від прийому= Алунбригу^®, поки не буде досягнуто належного контролю гіпергліке&= #1084;ії. Після нормалізац&= #1110;ї стану може бути відновлени&= #1081; прийом Алунбригу^® в наступній нижчій дозі за таблицею= 5 або остаточ= но припинено його застосуван&= #1085;я.

Зорове порушення<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Ступінь= 2 або 3

· &nbs= p;       Слід утриматись від прийому Алунбригу^® дl= 6; відновленн&= #1103; до ступеня 1 або вихідного р= івня, а потім відновити прийом у наступному нижчому рівні дози згідно з таблицею 5.

Ступінь= 4

· &nbs= p;       Прийом Алунбригу^® слід повністю припинити.=

Інші побічні реакції

Ступінь= 3

· &nbs= p;       Застосува = 85;ня Алунбригу^® слід призупинит&= #1080; до повернення до вихідног= о рівня, а потім поновити на тому самому рівні дози.

· &nbs= p;       У разі рецидиву випадку 3-го ступеня застосуван&= #1085;я Алунбригу^® слід призупинит&= #1080; до повернення до вихідног= о рівня, а потім поновити на наступному нижчому рівні дози, як описано в таблиці 5, аб = 86; припинити назавжди.

Ступінь= 4

· &nbs= p;       Слід утриматись від прийому Алунбригу^® дl= 6; відновленн&= #1103; до вихідного рівня, а потім відно= вити прийом у наступному нижчому рів= ні дози згідно з таблицею 5.

· &nbs= p;       Якщо реакція 4-го ступеня повторюєть&= #1089;я, слід відмовитис&= #1100; від прийому Алунбригу^® дl= 6; відновленн&= #1103; до початковог&= #1086; рівня, а потo= 0;м відновити в наступному нижчому рівні дози відповідно до таблиці 5 або остаточно п= рипинити прийом препарату.=

уд/хв — удари на хвилину

КФК — креатинфос&= #1092;окіназа

ДАТ — діастолічн&= #1080;й артеріальн&= #1080;й тиск

САТ — систолічни&= #1081; артеріальн&= #1080;й тиск

ВМН — верхня межа норми

*Згідно із Загальними критеріями термінолог= 110;ї для класифікац= 110;ї побічних реакцій Нац&#= 1110;онального інституту раку США. Редакція 4.0 (NCI CTCAE, ред. 4).

<= /p>
Осо = 73;ливі групи пацієнтів

Паці= єнти літнього віку

Обмежені дані з безпеки (див. розділ «Побічні реакції») та ефективнос= 090;і застосуван= 085;я Алунбригу^® для пацієнтів віком від 65 років свідчать пр&#= 1086; те, що пацієнти літнього віку не потребують коригуванн= 103; дози. Дані щодо застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу пацієнтам віком від 85 років відсутні.

Пору= шення функції печінки

Пацієнти з легким (клас A за шкалою Чайлда — П’ю) чи помірним (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) порушенням функції печінки не потребують корекції дози Алунбр&#= 1080;гу^®. Пацієнтам з тяжким порушенням функції печ&#= 1110;нки (клас C за шкалою Чайлда — П’ю) рекомендує= 090;ься знижена початкова доза 60 мг одиl= 5; раз на добу протягом перших 7 днів з наступним застосуван= 085;ям дози 120 мг оди = 85; раз на добу (д= ;ив. розділ «Фармаколо = 75;ічні властивост= 110;»).

Пору= шення функції нирок

Пацієн= ти з легким або помірним порушенням функції нирок (розрахунко&#= 1074;а швидкість к&#= 1083;убочкової фільтрації (рШКФ) ≥ 30 мл/хв) не потребую&#= 1090;ь корекції дози Алунбригу^®. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нир&#= 1086;к (рШКФ < 30 мл/хв) рекомендує= 090;ься знижена поч&#= 1072;ткова доза 60 мг одиl= 5; раз на добу протягом пе&#= 1088;ших 7 днів з наступним застосуван= 085;ям дози 90 мг одиl= 5; раз на добу (див. розділ «Фармаколо = 75;ічні властивост= 110;»). Пацієнти з тяжким порушенням функції нир&#= 1086;к потребують ретельного спостереже= 085;ня щодо появи нових симптомів або погіршення наявних симптомів з боку органі&#= 1074; дихання, що можуть вказувати на ІХЛ/пневм&= #1086;ніт (наприклад задишка, кашель), особ= ливо впродовж першого тижня застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу (див. розділ «Особливос = 90;і застосуван= 085;я»).
Сп&#= 1086;сіб застосуван= 085;я

Алунбри&#= 1075;^® призначени= 081; для перорально= 075;о застосуван= 085;я. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою. Алунбриг^® можна приймати незалежно від прийому їжі.

Слід уникати вживання грейпфрута або грейпфр&#= 1091;тового соку, які можуть підвищити концентрац= 110;ю бригатиніб= 091; в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»).<= o:p>

Діти. Без = 87;ека та ефективніс= 090;ь застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Алунбриг^® для дітей віком до 18 років не встановлен= 110;. Дані відсутні.

=

Передозува= ;ння.

Специфі&#= 1095;ного антидоту при передозува= 085;ні ліка&= #1088;ського засобу Алунбриг^® немає. У разі передозува= 085;ня необхідно контролюва= 090;и стан пацієнта щодо появи побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції») та надати відповідне підтримува= 083;ьне лікування.

=

Побічні реакції.

Найбільш частими побічними реакціями (≥<= /span> 25= %), зареєстров= 072;ними у пацієнтів, які отримув&#= 1072;ли Алунбриг® в рекомендов= 072;них дозах, були підвищення рівня АСТ, підвищення рівня КФК, гіперглік = 77;мія, підвищення рівня ліпази, &#= 1075;іперінсулі= немія, ді&#= 1072;рея, підвищення рівня &#= 1040;ЛТ, підвищення рівня амілази, анемія, нудота, втомлюван= 10;сть, гіпофо = 89;фатемія, зменшення кількості лімфоцитів, <= /span>каше= ;ль, підвищення рівня лужної фосфатази, <= span style=3D'color:black;mso-color-alt:windowtext;font-weight:normal;mso-bidi= -font-weight: bold'>висип, збільшення активовано= 075;о часткового тромбоплас= 090;инового часу (&= #1040;ЧТЧ), міалгі= 03;, головний біль, артеріаль = 85;а гіпертензі= 103;, зменшення кількості лейкоцитів, <= /span>задишка та блювання.

Найбіл&= #1100;ш частими серйоз= ними побічними реакціями (> 2 %), зареєстров= 072;ними у пацієнтів, які отримув&#= 1072;ли Алунбриг^® у рекомендов= 072;них дозах, окрім випадків, пов’язаних із прогресува= 085;ням новоутворе= 085;ня, були = пневмонія, пневмоніт, задишка та гарячка.

Нижче наведено дані про вплив Алунбригу^®, що спостеріга= 074;ся при застосуван= 085;і рекомендов= 072;них схем дозування в ході проведення трьох клінічних досліджень: випробуван= 085;я фази 3 (ALTA 1L) за участю пацієнтів з поширеним ALK-позитивним НДКРЛ, раніше не лікованих і&#= 1085;гібітором ALK (N =3D 136), випробуван= 085;я фази 2 (ALTA) за участю пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ з прогресува= 085;ням після застосуван= 085;я кризотиніб= 091; (N =3D 110) та випробуван= 085;я фази 1/2 підвищення дози / розшир= ене випробуван= 085;я у пацієнтів з прогресую&#= 1095;ими злоякісним= 080; новоутворе= 085;нями (N =3D 28). Протягом цих дослідж&#= 1077;нь середня тривалість впливу на пацієнтів, які отримували Алунбриг^® з= ;а рекомендов= 072;ною схемою дозування, становила 21,8 місяця.

Зареєстров= ;ані побічні реакції наведені в таблиці 3 та класифіков= 072;ні за системам&#= 1080; органів і частотою виникнення. Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥= 1/10), часто (≥ 1/100 R= 12; < 1/10) і нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100). В межах кожної групи побічні реакції пре&#= 1076;ставлені в порядку частоти виникнення.

Таблиц&= #1103; 3. Побічні реакції, зареєстров= 072;ні у пацієнтів, які отримували Алунбриг^® у <= /span>до&#= 1079;і 180 мг (N =3D 274) (згідно= ; із Загальними критеріями термінолог= 110;ї для класифі&#= 1082;ації побічних реакцій (CTCAE), редакція 4.03)=

Системи органів

Частота виникнення=

&#= 1055;обічні реакції ¹в = 89;і ступені

&#= 1055;обічні реакції
ступеня 3–4

Інф= 077;кції та інвазії=

Дуж= 077; часто

Пневмон= ія^2,3

Інф= 077;кції верхніх дихальних шляхів

Час= 090;о

Пне= 074;монія²

Пор= 091;шення з боку крові та лімфатично&= #1111; системи

Дуж= 077; часто

Ане= 084;ія

Зме= 085;шення кількості лімфоцитів<= /span>

Збі= 083;ьшення АЧТЧ

Зме= 085;шення кількості лейкоцитів<= /span>

Зменшен= ня кількості нейтрофілі&= #1074;

Зме= 085;шення кількості лімфоцитів<= /span>

Час= 090;о

Зме= 085;шення кількості тромбоциті&= #1074;

Збі= 083;ьшення АЧТЧ

Анемія=

Нечасто=

Зменшен= ня кількості нейтрофілі&= #1074;

Пор= 091;шення обміну речовин = 110; аліментарн&= #1110; порушення<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Дуж= 077; часто

Гіп= 077;рглікемія<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Гіперін= сулінемія⁴=

Гіп= 086;фосфатемія<= /span>

Гіп= 086;магніємія<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Гіперка= ліємія

Гіп= 086;натріємія<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Гіп= 086;каліємія

Зни= 078;ення апетиту

Час= 090;о

Гіп= 086;фосфатемія<= /span>

Гіп= 077;рглікемія<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Гіп= 086;натріємія<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Гіп= 086;каліємія

Зни= 078;ення апетиту

Пси= 093;ічні розлади

Часто

Без= 089;оння

Пор= 091;шення з боку нервової системи

Дуж= 077; часто

Гол= 086;вний біль⁵

Пер= 080;ферична нейропаті= 03;⁶

Зап= 072;морочення<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Час= 090;о

Пор= 091;шення пам’яті

Дис= 075;евзія

Головни= й біль⁶

Перифер= ична нейропатія<= sup>7

Нечасто=

Запамор= очення

Пор= 091;шення з боку органів зору

Дуж= 077; часто

Зорове порушення⁸

Час= 090;о

Зорове порушення⁸

Пор= 091;шення з боку серця= ;

Час= 090;о

Брадика= рдія⁹

Под= 086;вження інтервалу QT на електрокар&= #1076;іограмі

Тахікар= дія¹⁰

При= 089;корене серцебиття<= /span>

Под= 086;вження інтервалу QT на електрокар&= #1076;іограмі

Неч= 072;сто

Брадика= рдія⁹

Пор= 091;шення з боку судин= ;

Дуж= 077; часто

Гіперте= нзія¹¹

Гіперте= нзія¹¹

Пор= 091;шення з боку орган&#= 1110;в дихання, грудної = 082;літки та середостін&= #1085;я

Дуж= 077; часто

Кашель=

Задишка= ¹²

Час= 090;о

Пневмон= іт¹³

Пневмон= іт¹³

Задишка= ¹²

Пор= 091;шення з боку шлунково-ки= шкового тракту

Дуж= 077; часто

Під= 074;ищення рівня ліпази

Діарея=

Під= 074;ищення рівня амілази

Нуд= 086;та

Блю= 074;ання

Біль у живот= 110;¹⁴

Закреп=

Стомати= т¹⁵

Під= 074;ищення рівня ліпази

Час= 090;о

Сухість у роті

Дис= 087;епсія

Мет= 077;оризм

Під= 074;ищення рівня амілази

Нуд= 086;та

Біль у животі¹⁴

Діарея=

Неч= 072;сто

Пан= 082;реатит

Блюванн= я

Стомати= т¹⁵

Дис= 087;епсія

Пан= 082;реатит

Пор= 091;шення з боку печінки і жовчовивід&= #1085;их шляхів

Дуж= 077; часто

Під= 074;ищення рівня АСТ

Під= 074;ищення рівня АЛТ

Під= 074;ищення рівня лужної фосфатази<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Час= 090;о

Під= 074;ищення рівня лактатдегі&= #1076;рогенази в крові

Гіп= 077;рбілірубін&= #1077;мія

Під= 074;ищення рівня АЛТ

Під= 074;ищення рівня АСТ

Підвище= ння рівня лужної фосфатази<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri;mso-ansi-language:UK'>

Нечасто=

Гіпербі= лірубінеміn= 3;

Пор= 091;шення з боку шкіри і підшкірної клітковини<= /span>

Дуж= 077; часто

Висип¹⁶<= /span>

Свербіж= ¹⁷

Час= 090;о

Сух= 110;сть шкіри

Реа= 082;ція фоточутлив&= #1086;сті¹⁷

Висип¹⁶<= /span>

Реа= 082;ція фоточутлив&= #1086;сті¹⁷

Неч= 072;сто

Сух= 110;сть шкіри

Свербіж= ¹⁷

Пор= 091;шення з боку скелетно-м’= язової системи та сполучної тканини

Дуж= 077; часто

Під= 074;ищення рівня КФК в крові

Міалгія= ¹⁸

Артралг= ія

Під= 074;ищення рівня КФК в крові

Час= 090;о

Скелетн= о-м’язовий біль у грудях

Біл= 100; у кінцівках=

Ске= 083;етно-м’язов= а скутість

Неч= 072;сто

Біль у кінцівках<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Скелетн= о-м’язовий біль у грудях

Міалгія= ¹⁸

Пор= 091;шення з боку нирок і сечовивідн&= #1080;х шляхів

Дуж= 077; часто

Під= 074;ищення рівня креатиніну в крові

Заг= 072;льні розлади та реакції в місці введе= ння

Дуж= 077; часто

Втомлюв= аність²⁰

Набряки= ²¹

Гар= 103;чка

Час= 090;о

Біл= 100; у грудях несерцевог&= #1086; походження<= /span>

Дискомф= орт у грудях

Біл= 100;

Втомлюв= аність²⁰

Неч= 072;сто

Гарячка=

Набряки= ²¹

Біль у грудях несерцевог&= #1086; походження<= /span>

Рез= 091;льтати лабораторн&= #1080;х досліджень<= /span>

Час= 090;о

Підвище= ний рівень холестерин&= #1091; в крові²¹

Зме= 085;шення маси тіла

Неч= 072;сто

Зме= 085;шення маси тіла

¹ Частота виникнення побічних реакцій, асо= ;ційованих зі змінами хімічних та гематологі&= #1095;них лабораторн&= #1080;х показників, була визнач= ена на підставі частоти випадків патологічн&= #1086;го відхилення лабораторн&= #1080;х показників від вихідного рівня.

² Включає атипову пневмонію, пневмонію, аспіраційн&= #1091; пневмонію, криптококо&= #1074;у пневмонію, інфекцію нижніх дихальних шляхів, = 74;ірусну інфекцію нижніх дихальних шляхів, легеневу інфекцію.

³ Включає випадки 5-го ступеня.

⁴ Ступінь не застосовує&= #1090;ься.

⁵ Включає головний біль, синусовий головний біль, диско= 084;форт у голові, мігрень, головний біль напруги.

⁶ Включає парестезію, периферичн&= #1091; сенсорну нейропатію, дизестезію, гіперстезі&= #1102;, гіпестезію, невралгію, периферичн&= #1091; нейропатію, нейротокси&= #1095;ність, периферичн&= #1091; моторну нейропатію, полінейроп&= #1072;тію, відчуття печіння, постгерпет&= #1080;чну невралгію.=

⁷ Включає порушення візуальног&= #1086; сприйняття глибини, катаракту, набутий дальтонізм,= диплопію, глаукому, підвищення внутрішньо&= #1086;чного тиску, набряк макули, світлобояз&= #1085;ь, фотопсію, набряк сітківки, затуманенн&= #1103; зору, зниження гостроти зору, дефект поля зору, погіршення зору, відшаруван&= #1085;я склистого тіла, плаваючі помутніння склистого тіла, переміжну сліпоту.

⁸ Включає брадикарді&= #1102;, синусову брадикарді&= #1102;.

⁹ Включає синусову тахікардію, тахікардію,= передсердн = 91; тахікардію, підвищення частоти серцевих скорочень.=

¹⁰ Включає підвищення артеріальн&= #1086;го тиску, діаст= ;олічну гіпертензі&= #1102;, гіпертензі&= #1102;, систолічну гіпертензі&= #1102;.

¹¹ Включає задишку, задишку при фізичному навантажен&= #1085;і.

¹² Включає інтерстиці&= #1072;льну хворобу легень, пнев= ;моніт.

¹³ Включає дискомфорт у животі, здуття живота, біль у животі, біль у нижніх відділах живота, біль у верхніх відділах живота, дискомфорт в епігастрал&= #1100;ній ділянці.

¹⁴ Включає афтозний стоматит, стоматит, афтозну виразку, утворення виразок = 091; ротовій порожнині, утворення пухирців на= слизовій оболонці ротової порожнини<= span style=3D'color:black;mso-color-alt:windowtext;mso-ansi-language:UK'>.

¹⁵ Включає акнеформни&= #1081; дерматит, еритему, екс= ;фоліативни = 81; висип, висип= ;, еритематоз&= #1085;ий висип, макульозни&= #1081; висип, макулопапу&= #1083;ьозний висип, папульозни&= #1081; висип, сверблячий висип, пустульозн&= #1080;й висип, дерматит, алергічний дерматит, = 082;онтактний дерматит, генерал= ізовану еритему, фолікулярн&= #1080;й висип, кропив’янк&= #1091;, медикамент&= #1086;зний висип, токсикодер&= #1084;ію.

¹⁶ Включає свербіж, алергічний свербіж, генералізо&= #1074;аний свербіж, генітальни&= #1081; свербіж, вульвовагі&= #1085;альний свербіж.

¹⁷= 042;ключає реакції фоточутлив&= #1086;сті, поліморфни&= #1081; світловий висип, сонячний дерматит.

¹⁸ Включає скелетно-м’язови= ;й біль, міалгію, м’язові спазми, напр= ;уження м’язів, посмикуван&= #1085;я м’язів, скел= ;етно-м’язов= 080;й дискомфорт<= /span>.

¹⁹ Включає астенію, втомлювані&= #1089;ть.

²⁰ Включає набряк повік, набряк обличчя, периферичн&= #1080;й набряк, періорбіта&= #1083;ьний набряк, опу= 093;лість обличчя= ;, генералізо&= #1074;аний набряк, периферичн&= #1091; опухлість, ангіоневро&= #1090;ичний набряк, набр= ;як губ, пе = 88;і= 086;рбітальну опухлість, опухлість шкіри, опухл= ;ість повік.

²¹ Включає підвищення рівня холестерин&= #1091; в крові, гіперхолес&= #1090;еролемію.

&= nbsp;

Опис окремих побічних реакцій

Поб= 10;чні реакції з боку легень

У дослідженн= 110; ALTA 1L ранній початок ІХЛ/пневмон&#= 1110;ту будь-якого ступеня спостеріга= 074;ся у 2,9 % пацієнті= 074; (протягом 8 днів), а ІХЛ/пневмон&#= 1110;т 3–4-го ступеня спостеріга= 074;ся у 2,2 % пацієнтів. Н&= #1077; було зареєстров= 072;но летальних випадків ІХ&#= 1051;/пневмоніту= ;. Крім того, у 3,7 % пацієнтів пневмоніт виникав на пізній стадії лікування.

У випробуван= 085;і ALTA 6,4 % пацієнтів перенесли побічні реакції з боку легень будь-якого ступеня, включно з ІХЛ/пневмон&#= 1110;том, пневмонією &#= 1090;а задишкою, на початку лікування (протягом 9 днів, медіана початку: 2 дні= ;); 2,7 % пацієнтів мали побічні реакції з боку легень 3–4-го ступеня тяжкості, а 1 пацієнт (0,5 %) мав смертельну пневмонію. Після розвитку побічних реакцій з боку легень 1–2-го ступеня вжиті заходи вклю&#= 1095;али призупинен= 085;я застосуван= 085;я Алунбригу^® з подальшим поновлення= 084; лікування або зниженн&#= 1103; дози засобу. Ранні побічні реакції з боку легень також спост&#= 1077;рігались у пацієнтів (= N =3D 137), які взяли участь у дослідженн= 110; з підвищення= 084; дози (дослід&= #1078;ення 101), включно з трьома смертельни= 084;и випадками (гіпоксія, гострий респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром і пневмонія).= К= 088;ім того, 2,3 % пацієнтів у випробуван= 085;і ALTA перенесли пневмоніт пізніше в ході лікування, при цьому 2 пацієнти мали пневмоніт 3-го ступеня (див. розділи «Спосіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особли= вості застосуван= 085;я»).

Пац= 10;єнти літнього віку

Повідомлял= ;ося про ранні легеневі побічні реакції у 10,1 % пацієнтів у віці = ≥ 65 років порівняно з <= /span>3,1 % пацієнтів до 65 років.

Гіпертензі= ;я

Артеріальн= ;а гіпертензі= 103; була зареєстров= 072;на у 30 % пацієнті = 74;, які отримували Алунбриг^® за схемою 180 мг, при цьому 11 % мали гіпертензі= 102; 3-го ступеня. При застосуван= 085;і дози 180 мг зни = 78;ення дози потребувал= 080; 1,5 % пацієнтів. У всіх пацієнтів середній систолічни= 081; і діастолічн= 080;й артеріальн= 080;й тиск збільшився з часом (див. розділи «Сп&#= 1086;сіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особли= вості застосуван= 085;я»).

Бра = 76;икардія

Брадикарді= ;я була зареєстров= 072;на у 8,4 % пацієнтів, які отримували Алунбриг^® з&#= 1072; схемою 180 мг.<= /o:p>

Частот&= #1072; серцевих скорочень менше 50 ударів за хвилину спостеріга= 083;ась у 8,4 % пацієнтів, які отримували дозу 180 мг (див. розділи «Сп&#= 1086;сіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особли= вості застосуван= 085;я»).

Зорове порушення

Побічні реакції з боку органів зору були зареєстров= 072;ні у 14 % пацієнтів, які отримували Алунбриг^® з&#= 1072; схемою 180 мг. Серед них були відзначені три побічні реакції 3-го ступеня (1,1 %), включно з набряком макули та катара= ктою.

Знижен&= #1085;я дози внаслідок порушення зору відбул&#= 1086;сь у двох пацієнтів (<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>0,7 %), які отримували дозу 180 мг (див. розділи «Сп&#= 1086;сіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особли= вості застосуван= 085;я»).

Пер = 80;ферична нейропатія

Периферичн= ;а нейропатія була зареєстров= 072;на у 20 % пацієнтів, які отримували лікування за схемою 180 м = 75;. 33 % пацієнтів одужали від периферичн= 086;ї нейропатії. Медіанна тривалість периферичн= 086;ї нейропатії становила 6,6 місяц= 103;, а максимальн= 072; тривалість — 28,9 місяця.

Під = 74;ищення рівня креатинфос= 092;окінази (КФК)

У випробуван= ;нях ALTA 1L та ALTA підвищення рівня КФК було зареєстров= 072;не у 64 % пацієнтів, які отримували Алунбриг® з = 72; схемою 180 мг. Частота випадків підвищення рівня КФК 3–4-го ступеня становила 18 %. Медіана часу до початку підвищення рівня КФК становила 28 днів.

Знижен&= #1085;я дози внаслідок підвищення рівня КФК відбулось у <= /span>10 % пацієнтів, які отримували дозу 180 мг (див. розділи «Сп&#= 1086;сіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особли= вості застосуван= 085;я»).

Під = 74;ищення рівнів ферментів підшлунков= 086;ї залози

Підвищення= ; рівнів амілази та ліпази було зареєстров= 072;не у 47 % і = 54 % пацієнтів відповідно, які отримували Алунбриг^® з&#= 1072; схемою 180 мг. Частота випадків підвищення рівнів амілази та ліпази 3-го і 4-го ступеня с= ;тановила 7,7 % і 15 % відповідн = 86;. Медіана часу до початку підвищення рівнів амілази та ліпази становила 16 днів і 29 днів відповідно.

Знижен&= #1085;я дози внаслідок підвищення рівнів ліпази та амілази відбулось у <= /span>4,7% і 2,9% пацієнтів відповідно, які отримували дозу 180 мг (див. розділи «Сп&#= 1086;сіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особли= вості застосуван= 085;я»).

Під = 74;ищення рівнів печінкових ферментів

Підвищення= ; рівнів АЛТ і АСТ було зареєс= тровано у <= /span>49 % і 68 % пацієнтів відповідно, які отримували Алунбриг^® з&#= 1072; схемою 180 мг. Частота випадків підвищення рівнів АЛТ і АСТ 3-го і 4-го ступен= ів становила 4,7 % і 3,6 % відповідно.

Зниження дози внаслі&= #1076;ок підвищення рівнів АЛТ <= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>та АСТ відбулось у 0= ,7 % та 1,1 % пацієнтів відповідно, які отримували дозу 180 мг (д&#= 1080;в. розділи «Сп&#= 1086;сіб застосуван= 085;я та дози» та «= Особли= вості застосуван= 085;я»).

Гіп = 77;рглікемія

У 61 % пацієнтів спосте= рігалася гіпергліке= 084;ія. Гіпергліке= 084;ія 3-го ступеня виникла у 6,6 % пацієнтів.

Жодном&= #1091; з пацієнтів не знизили дозу внаслі&#= 1076;ок гіпергліке= 084;ії.

Фоточу= 090;ливість та фотодермат= 086;з

Оk= 3;’єднаний аналіз семи клінічних досліджень з даними 804 пацієнтів, які отримували Алунбр= иг^® за різними схемами, показав, що фоточутлив= 110;сть та фотодермат= 086;з спостеріга= 083;ися у 5,8 % пацієнті= 074;, а у 0,7 % пацієнтів ці побічні реакції були 3–4 ступеня. Знижували дозу для 0,4 % пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосуван= 085;я та дози» та «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

<= /o:p>

Повідо= 084;лення про підозрюван= 110; побічні реа&#= 1082;ції

Повідом&#= 1083;ення про побічні реакції після реєст&#= 1088;ації лікарськог= 086; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвіднош= 077;ння користь/риз&#= 1080;к при застосу&#= 1074;анні цього лікарськог= 086; засобу. Меди&= #1095;ним та фармацевти= 095;ним працівника= 084;, а також пацієнтам або їхнім законним представни= 082;ам слід повідомлят= 080; про усі випадки під&#= 1086;зрюваних побічних реакцій та відсутност= 110; ефективнос= 090;і лікарськог= 086; засобу чере&#= 1079; автоматизо= 074;ану інформацій= 085;у систему з фармаконаг= 083;яду за посиланням: <= /span>https://= aisf.dec.gov.ua.

Те&#= 1088;мін придатност= 110;.

3 роки.

=

Умови зберігання. <= /span>Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступно= 084;у для дітей місці!

Упаковк&#= 1072;. =

Алунбри&#= 1075;^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 30 мг: по 14 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній коробці;

Алунбри&#= 1075;^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 90 мг: по 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці;

Алунбри&#= 1075;^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 180 мг: по 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.

=

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробни&#= 1082;. Т&= #1072;кеда Австрія ГмбХ, Австрія / Takeda Austria GmbH, Austria.

Місцезн&#= 1072;ходження виробника та його адре&= #1089;а місця провадженн= 103; діяльності.

Ст. Петер-Штрас&#= 1089;е 25, 4020 Лінц, Австрія / St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.