MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D720AA.D52AF390" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D720AA.D52AF390 Content-Location: file:///C:/6A0B9A51/UA171590102_5E11.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii" Реєстраціl= 1;не посвідченнn= 3;

ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

дл= 103; медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

Дар = 91;навір КРКА

(Darunavir KRKA)

 

Скl= 3;ад:

діюча речовина: дарунавір;

1 таб = 83;етка, вкрита плівковою оболонкою, містить 600 мг дарунавіру;

допомі= 078;ні речовини: цk= 7;люлоза мікрокристk= 2;лічна; кросповідоl= 5;, тип А; гідрl= 6;ксипропілц= 077;люлоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; l= 9;иліконізов= 072;на целюлоза мікрокристk= 2;лічна; магнію стеарат; плівкова оболонка: пл= ;івкова суміш (суміш полівінілоk= 4;ого спирту, макроголу, m= 0;итану діоксиду, тk= 2;льку); заліза окси = 76; жовтий; заліза окси = 76; червоний.=

 

Ліка= ;рська форма. Та&#= 1073;летки, вкриті плів = 82;овою оболонкою.=

&= #1054;сновні фізико-хімі = 95;ні властивост= ;і: оранжев= 086;-коричневі овальні двоопуклі таблетки, вк= 088;иті плівковою оболонкою, з гравіюваннn= 3;м «S 2» з одного боку.

 

Фармак&#= 1086;терапе&#= 1074;тична група. Противірус= ні засоби для системного застосуванl= 5;я. Інгібітори протеази. Ко= 076; АТХ J05A E10.

 

Фарм&#= 1072;кологічні властивостo= 0;.

Фармакодиl= 5;аміка.

= 052;еханізм діїДар&= #1091;навір є інгібітороl= 4; димеризаціo= 1; та каталіти = 95;ної активності протеази ві = 88;усу імунодефіцl= 0;ту людини першого тип = 91; (ВІЛ-1) (KD 4,5×10 –12 М= ;). Він вибірково інгібує розщепленнn= 3; поліпротеїl= 5;ів Gag-Pol ВІЛ в інфікованиm= 3; вірусом клітинах та запобігає утворенню п = 86;вноцінних вірусів.

= 055;ротивірусн&= #1072; активність іn vіtro=

Дар&= #1091;навір виявляє активність проти лабор = 72;торних штамів та клінічних ізолятів ВІ = 51;-1 та лабораторнl= 0;х штамів ВІЛ-2 у гостро інфі = 82;ованих лініях Т-клітин, мононуклеаl= 8;них клітинах периферичнl= 6;ї крові та моноцитах/м = 72;крофагах людини із середніми значеннями ЕС50 у межах 1,2–8,5 нМ (0,7–5,0 нг/мл). Дарунавір демонструє антивіруснm= 1; активність in vitro проти широкого спектра вірусів гру = 87;и ВІЛ-1 М (A, B, C, D, E, F, G) та первинних ізолятів групи О із значеннями ЕС50 у межах від <0,1 до 4,3 нМ. Ц= 110; значення ЕС50 значно нижч = 10; 50 % діапазону клітинних токсичних концентрацo= 0;й (від 87 мкМ до >100 м= кМ).

= 056;езистентні&= #1089;ть

In vitro селекцo= 0;я резистентнl= 0;х до дарунавіру вірусів із дикого типу ВІЛ-1 була тривалою (>3 років). Відібрані віруси були не здатні до &#= 1088;осту при наявності дарунавіру = 74; концентрацo= 0;ях більше 400 нМ. Вo= 0;руси, що були відібрані у цьому стані та виявляли знижену чутливість до дарунаві = 88;у (діапазон: 23–50 разів), мали від 2 до 4 заміщень амінокислоm= 0; у гені протеази. Зниження чутливості до дарунаві = 88;у у вірусів, що з’являлися = 91; процесі експерименm= 0;у щодо відбор = 91;, не може бути пояснене появою цих мутацій протеази.

Зас&= #1090;осування антиретровo= 0;русної терапії пок = 72;зало, що вірусологіm= 5;на відповідь н = 72; лікування к = 86;мбінацією дарунавіру = 79; низькою дозою ритон = 72;віру знижуваласn= 3;, якщо на початку лік = 91;вання було 3 або більше мутацій, які спричиняли резистентнo= 0;сть до дарунаві = 88;у (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L або M, T74P, L76V, I8= 4V та L89V), або якщо ці мутації розвивалисn= 3; протягом лікування.

Вір&= #1091;си, ізольовані = 91; пацієнтів, які приймал = 80; дарунавір/р = 80;тонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу і зазнали вірусологіm= 5;ної невдачі вна = 89;лідок зворотної віремії, що на початку лікування були чутливими д = 86; типранавірm= 1;, у переважній більшості випадків залишалися чутливими д = 86; типранавірm= 1; після лікування.

Най&= #1085;ижча частота випадків розвитку резистентнl= 6;сті вірусів ВІЛ спостерігаl= 3;ася у пацієнтів, яким раніше не застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русну терапію та яких вперше лікували дарунавіроl= 4; у комбінаці = 11; з іншими антиретровo= 0;русними препаратамl= 0;.

= 055;ерехресна резистентнo= 0;сть

Бул&= #1086; доведено, що віруси, резистентнo= 0; до більшост = 10; інгібіторі&= #1074; протеази (ІП), залишаютьсn= 3; чутливими д = 86; дарунавіру; = 087;ерехресної резистентнl= 6;сті з іншими ІП не спостерігаl= 3;ося.

Фармакокіl= 5;етика.

Екс&= #1087;озиція дарунавіру вища у пацієнтів, інфікованиm= 3; ВІЛ-1, ніж у здорових до = 73;ровольців. Збільшення експозиції дарунавіру = 91; пацієнтів, інфікованиm= 3; ВІЛ-1, порівняно з = 10; здоровими д = 86;бровольцям&#= 1080; можна пояснити ви = 97;ими концентрацo= 0;ями α1-кислого глікопротеo= 1;ну (AAG) у пацієнтіk= 4;, інфікованиm= 3; ВІЛ-1, внаслід&= #1086;к чого більша кількість дарунавіру зв’язуєтьсn= 3; з AAG плазми, тиl= 4; самим збільшуючи концентрацo= 0;ю дарунавіру = 74; плазмі.

Дар&= #1091;навір метаболізуn= 8;ться переважно ферментами CYP3= A. Ритонавір пригнічує ферменти CYP3A і таким чином суттєво збільшує концентрацo= 0;ю дарунавіру = 74; плазмі.

= 040;бсорбція<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi= -language: UK;mso-fareast-language:UK'>

Піс&= #1083;я пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я дарунавір швидко абсорбуєтьl= 9;я. Максимальнk= 2; концентрацo= 0;я дарунавіру = 74; плазмі за наявності низької доз = 80; ритонавіру досягаєтьсn= 3; через 2,5–4,0 години.

Абс&= #1086;лютна біодоступнo= 0;сть однієї дози дарунавіру 600 мг при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і становить п = 88;иблизно 37 % і збільшуєтьl= 9;я до 82 % при застосуванl= 5;і 100 мг ритонавіру 2 &#= 1088;ази на добу. Загальний фармакокінk= 7;тичний підсилюючиl= 1; ефект ритонавіру = 74;иявляється приблизно у 14-разовому збільшенні системної експозиції дарунавіру після одноразовоk= 5;о пероральноk= 5;о прийому 600 мг дарунавіру = 91; комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

При застосуванl= 5;і натще відносна біодоступнo= 0;сть дарунавіру за наявност = 10; низької доз = 80; ритонавіру була на 30 % нижчою, ніж при застосу = 74;анні під час вживання їж = 10;. Таким чином, таблетки дарунавіру слід приймати ра = 79;ом із ритонавіроl= 4; під час їди. Тип їжі не впливає на експозицію дарунавіру.

= 056;озподіл

При&= #1073;лизно 95 % дарунавіру зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров = 10;. Дарунавір зв’язуєтьсn= 3; насамперед = 79; AAG.

Піс&= #1083;я внутрішньоk= 4;енного введення об’єм розпо = 76;ілу дарунавіру становив 88,1±59,01 (середнє значення ± стандартне відхилення (СВ)) і збільшувавl= 9;я до 131±49,91 (середнє значення ± СВ) при застосуванl= 5;і 100 мг ритонавіру 2 рази на добу.

= 041;іотрансфор&= #1084;ація

В експерименm= 0;ах in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окиснювальl= 5;ому метаболізмm= 1;. Дарунавір інтенсивно = 84;етаболізує&#= 1090;ься в печінці системою CYP, майже виключно ізоферментl= 6;м CYPЗА4. При застосуванl= 5;і 14С-дарунавір&#= 1091; більша частина радіоактивl= 5;ості в плазмі піс= 083;я одноразовоk= 5;о застосуванl= 5;я 400 мг дарунаві= ру та 100 мг ритонавіру припадала н = 72; частку вихідної діючої речо = 74;ини. У людини ідентифікоk= 4;ано щонайменше 3 окиснені метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітіk= 4; щодо дикого типу ВІЛ бул= 072; щонайменше = 91; 10 разів меншою від активності самого дарунавіру.

= 042;иведення<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi= -language: UK;mso-fareast-language:UK'>

Піс&= #1083;я одноразовоk= 5;о застосуванl= 5;я 400/100 мг 14С-дарунавір&#= 1091; з дозою ритонавіру приблизно 79,5 % та 13,9 % введеного 14С-дарунавір&#= 1091; визначалисn= 3; у калі та сечі відповідно. На частку незміненогl= 6; дарунавіру припадало п = 88;иблизно 41,2 % та 7,7 % введеної дози в калі та сечі відп= 086;відно. Кінцевий період напіввиведk= 7;ння дарунавіру становив пр = 80;близно 15 годин при його застосуванl= 5;і у комбінаці = 11; з ритонавіроl= 4;.

Клі&= #1088;енс дарунавіру після внутрішньоk= 4;енного введення тільки дарунавіру (150 мг) становив 32= ,8 л/годину та 5,9 л/годину k= 9; низькою доз = 86;ю ритонавіру.

= 054;собливі групи пацієнтів<= u>

Діти

Фар&= #1084;акокінетик= ;а дарунавіру = 91; комбінації = 79; ритонавіроl= 4; 2 рази на добу у дітей віко= 084; від 6 до 17 рокі= в з масою тіла &#= 8805;20 кг, яким уже застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування, показала, що введення дарунавіру/ = 88;итонавіру у дозах, залежних ві = 76; маси тіла, пр&#= 1080;звело до експозиції, подібної до експозиції = 91; дорослих, як= 110; приймали комбінацію дарунавір/р = 80;тонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Фар&= #1084;акокінетик= ;а дарунавіру = 91; комбінації = 79; ритонавіроl= 4; 2 рази на добу у дітей віко= 084; від 3 до 6 років= ; з масою тіла 15-20 кг, яким уже застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування, показала, що введення дарунавіру/ = 88;итонавіру у дозах, залежних ві = 76; маси тіла, призвело до експозиції, подібної до = 077;кспозиції у дорослих, які приймал = 80; комбінацію дарунавір/р = 80;тонавір у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

Фар&= #1084;акокінетик= ;а дарунавіру = 91; комбінації = 79; ритонавіроl= 4; 1 раз на добу у дітей віком від 12 до 18 рокі= ;в з масою тіла &#= 8805;40 кг, яким раніше не застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування, показала, що введення да = 88;унавіру/рит&= #1086;навіру в дозі 800/100 мг 1 раз на добу призвело до експозиції, = 087;одібної до експозиції = 91; дорослих, як= 110; приймали комбінацію дарунавір/р = 80;тонавір у дозі 800/100 мг 1 р&= #1072;з на добу. Тому аналогічниl= 1; режим дозув = 72;ння 1 раз на добу можна застосовувk= 2;ти для лікуван = 85;я підлітків віком від 12 до= 18 років з масо= 102; тіла > 40 кг, яким раніше застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування т = 72; які не мають мутацій, що спричиняютn= 0; резистентнo= 0;сть до дарунавіру (DRV-RAMs)*, і кількісm= 0;ю РНК ВІЛ-1 у плазмі кров = 10; <100000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/106/л (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фар&= #1084;акокінетик= ;а дарунавіру = 91; комбінації = 79; ритонавіроl= 4; 1 раз на добу у дітей віком від 3 до 6 рокі&= #1074; з масою тіла від 14 кг до <20 кг= ;, яким уже застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування, показала, що введення дарунавіру/ = 88;итонавіру у дозах, залежних ві = 76; маси тіла, пр&#= 1080;звело до експозиції, подібної до експозиції = 91; дорослих, як= 110; приймали комбінацію дарунавір/р = 80;тонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»). Крім того, пі&#= 1076;тверджено схеми дозування дарунавіру/ = 88;итонавіру 1 раз на добу для дітей з масою тіла н= 077; менше 15 кг, яким раніше не застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування або яким вже застосовувk= 2;ли антиретровo= 0;русне лікування, з відсутніми мутаціями, щ= 086; спричиняютn= 0; резистентнo= 0;сть до дарунаві = 88;у (DRV-RAMs)*, і кількісm= 0;ю РНК ВІЛ-1 у пла= змі крові <100000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/106/л (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Пацієнти літнього вікуВід&= #1089;утні значні розб = 10;жності фармакокінk= 7;тичних параметрів дарунавіру = 91; віковому діапазоні (18= 211;75 років). Однак досту = 87;ні лише обмежені дані щодо пацієнтів віком від 65 років.Стать

Бул&= #1086; виявлено дещо вищу (16,8 %) експозицію дарунавіру = 91; ВІЛ-інфіков = 72;них жінок, ніж у чоловіків. Ц= 103; розбіжністn= 0; не вважаєть = 89;я клінічно значущою.

Пацієнти із порушеннямl= 0; функції нирок

Рез&= #1091;льтати дослідженнn= 3; балансу мас із застосув = 72;нням 14С-дарунавір&#= 1091; в комбінаці = 11; з ритонавір = 86;м показали, що &#= 1087;риблизно 7,7 % прийнятої дози дарунавіру було виведено із сечею у незміненомm= 1; вигляді.

Від&= #1089;утні значні відмінностo= 0; фармакокін&#= 1077;тики дарунавіру = 91; пацієнтів і = 79; помірно вираженими порушеннямl= 0; функції нирок (кліренс сироватковl= 6;го креатиніну 30–60 мл/хв) (див. розділи «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Пацієнти із порушеннямl= 0; функції печінки

Дар&= #1091;навір метаболізуn= 8;ться та виводить = 89;я переважно печінкою. Пр= 080; одночасномm= 1; застосуванl= 5;і дарунавіру = 79; ритонавіроl= 4; (600/100 мг) 2 рази на добу було встановленl= 6;, що загальна концентрацo= 0;я дарунавіру = 74; плазмі кров = 10; пацієнтів з легкою (клас А за кла&= #1089;ифікацією Чайлда-П’ю) та помірною (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) печінковою недостатніl= 9;тю була схожою = 079; такою у здорових до = 73;ровольців.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimSun;mso-ansi= -language: UK;mso-fareast-language:UK'>

Одн&= #1072;к концентрацo= 0;я вільної фракції дар = 91;навіру була вищою приблизно н = 72; 55 % (клас А за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) і 1= 00 % (клас В за класифікацo= 0;єю Чайлда-П’ю) відповідно. Клінічна важливість цього підви = 97;ення невідома, тому слід застосовувk= 2;ти дарунавір з обережністn= 2;. Вплив тяжко = 11; печінкової недостатноl= 9;ті на фармакокінk= 7;тику дарунавіру не досліджуваk= 4;ся (див. розділи &= laquo;Протипоказ= ;ання», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та &la= quo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Вагі&= #1090;ність та післяпологl= 6;вий період

Загальна експозиція дарунавіру/ = 88;итонавіру після прийому у дозі 600/100 мг 2 рази на добу та 800/100 мг 1 раз на добу як частини антиретровo= 0;русного лікування була загало = 84; нижчою у період вагітності порівняно з післяпологl= 6;вим періодом. Однак фармакокінk= 7;тичні параметри незв’язаноk= 5;о (тобто актив= 085;ого) дарунавіру були менш зниженими у період вагітності порівняно з післяпологl= 6;вим періодом через підвищення = 85;езв’язаної фракції дарунавіру = 91; період вагі = 90;ності порівняно з післяпологl= 6;вим періодом.=

<= o:p> 

Клінічl= 5;і характерисm= 0;ики.

Пока= ;зання.

Дар&= #1091;навір КРКА у комбінації = 79; низькою дозою ритонавіру та іншими антиретровo= 0;русними лікарськимl= 0; засобами показаний для лікування п = 72;цієнтів з вірусом імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ-1).

Дар&= #1091;навір КРКА, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, п= 086; 600 мг показаний для забезпеченl= 5;я необхідногl= 6; режиму дозування:=

Слі&= #1076; з обережністn= 2; починати лікування п = 88;епаратом Дарунавір К = 56;КА у комбінаці = 11; з низькою дозою ритонавіру, враховуючи історію лікування кожного пацієнта і форми мутац = 10;й, асоційованo= 0; з різними препаратамl= 0;. Слід керуватися результатаl= 4;и генотипногl= 6; або фенотипногl= 6; тестування, якщо можлив = 86;, та історією лікування пацієнта пр = 80; застосуванl= 5;і препарату Д = 72;рунавір КРКА. 

Протипо= казання.

Гіпер= 095;утливість до дарунавіру або до допом= 110;жних речовин, що входять до складу преп = 72;рату.

Тяжка печінкова недостатніl= 9;ть (клас С за кла&= #1089;ифікацією Чайлда-П’ю).

Комбі= 085;ація з рифампіци = 85;ом при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з низькою дозою ритонавіру*.

Супут= 085;є застосуванl= 5;я з комбінаці = 08;ю лопінавір/р = 80;тонавір*.

Супут= 085;є застосуванl= 5;я із рослинни = 84;и препаратамl= 0;, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum)*.

Одночас&= #1085;е застосуванl= 5;я дарунавіру = 79; низькою дозою ритонавіру та активним = 80; субстанціяl= 4;и, кліренс яки = 93; значною мірою визначаєтьl= 9;я активністю ізоферментm= 1; CYPЗА4 та збільшення концентрацo= 0;ї яких у плазм= 110; пов’язано з розвитком серйозних т = 72;/або загрозливиm= 3; для життя побічних еф = 77;ктів. До таких препаратів належать:=

− ------=_NextPart_01D720AA.D52AF390 Content-Location: file:///C:/6A0B9A51/UA171590102_5E11.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

PAGE 

&nb= sp;

1

------=_NextPart_01D720AA.D52AF390 Content-Location: file:///C:/6A0B9A51/UA171590102_5E11.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D720AA.D52AF390--