ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медично= го застосування лікарського засобу

ДЖУБОНТІ

(JUBBONTI^®)

= Склад:

= діюча речовина: деносу= маб;

= 1 мл розчину містить 60 мг деносумабу;

= допоміжні речовини: кислота оцтова льодяна, сорбіт (E 420), полісорбат 20, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.

= Лікарська форма. Розчин= для ін’єкцій.

= Основні фізико‑хімічні властивості: прозорий або злегка опалесцентний, безбарвний або злегка жовтува= тий, або злегка коричневий розчин з рН від 4,9 до 5,5 та осмоляльністю від 245 д= о 345 мОсмоль/кг.

= Фармакотерапевтична група. Лікарс= ькі засоби для лікування захворювань кісток. Лікарські засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Інші лікарські засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток.

= Код АТХ M05B X04.

= Фармакологіч= ні властивості

= Фармакодинаміка<= /span>

= Механізм дії

= Деносумаб – це моноклональне антитіло людини (IgG2), вироблене на клітинній лінії ссавців (Chinese hamster ovary cells) з допомогою технології рекомбінантної ДНК, мішенню для якого є RANKL, з яким препарат зв’язується з високою афінністю та специфічністю, запобігаючи активації його рецептора RA= NK на поверхні прекурсорів остеокластів та остеокластів. Запобігання взаємодії RANKL/RANK пригнічує утворення остеокластів, їх функціонування та життєздатність, таким чином зменшуючи резорбцію як трубчастих, так і губчас= тих кісток.

= Фармакодинамічні ефекти<= /span>

= Лікування деносумабом швидко зменшує рівень кісткового ремоделювання, досягаючи найнижчого рівня сироваткового маркера резорбції кісток – С&= #8209;телопептидів колагену 1 типу (CTX) (85 % зменшення) – через 3 дні. Знижений рівень утримується протягом усього інтервалу між застосуванням доз= . В кінці кожного періоду після введення дози препарату ефект зниження рівня CTX був частково послаблений: з максимального зниження більш ніж на 87 % до зниження приблизно більш ніж на 45 % (у діапазоні від 45 до 80 %)= , що відображає оборотність ефектів деносумабу відносно ремоделювання кісткової тканини після зниження сироваткового рівня препарату. При продовженні терап= ії ці ефекти зберігалися.

= Маркери ремоделювання кісткової тканини загалом досягали рівнів, на як= их вони були до початку лікування препаратом, протягом 9 місяців після введення останньої дози. Після повторного ініціювання рівень інгібування CTX деносумабом був подібним до того, що спостерігався у пацієнтів, які вперше розпочали лікування деносумабом.

= Імуногенність

= Під час клінічних досліджень не спостерігалося вироблення нейтралізуюч= их антитіл до деносумабу. Менше 1 % пацієнтів, які лікувалися деносумабом= не більше 5 років, мали позитивні тести (за даними чутливого імунологічно= го методу) на ненейтралізуючі зв’язуючі антитіла без ознак змін фармакокінетик= и, токсичності або клінічного ефекту.

= Клінічна ефективність та безпека у жінок у постменопаузальний період з остеопорозом

= Ефективність та безпека деносумабу, який застосовували 1 раз кожні 6 місяців протягом 3 років, досліджувались у жінок у постменопаузальний період (7808 жінок віком 60–91 рік, з яких 23,= 6 % мали поширені переломи хребців) з вихідними Т‑показниками мінеральної щільності кісток (МЩК) в поперековому відділі хребта або тазостегновому зчленуванні між -2,5 і -4,0 і середньою абсолютною 10‑річною ймовірні= стю перелому 18,60 % (децили: 7,9–32,4 %) щодо основних остеопоротичн= их переломів і 7,22 % (децили: 1,4–14,9 %) щодо перелому шийки стегн= а. Жінки з іншими захворюваннями або ті, хто лікувався препаратами, що можуть впливати на кістки, були виключені з дослідження. Жінки отримували добавки кальцію (принаймні 1000 мг) і вітаміну D (принаймні 400 МО) щодня.

= Вплив на переломи хребців<= /span>

= Деносумаб значно знижує ризик виникнення нових переломів хребців на 1,= 2 і 3 році застосування (р < 0,0001) (див. таблицю 1).

Таблиця 1. Вплив деносумабу на ризик нових переломів хребців

Період застосування	Частка жінок з переломом (%)	Зниження абсолютного ризику (%) (95 % ДІ)	Зниження відносного ризику (%) (95 % ДІ)
Плацебо n =3D 3906	Деносумаб n =3D 3902
0–1 рік	2,2	0,9	1,4 (0,8; 1,9)	61 (42; 74)**
0–2 роки	5,0	1,4	3,5 (2,7; 4,3)	71 (61; 79)**
0–3 роки	7,2	2,3	4,8 (3,9; 5,8)	68 (59; 74)*

= *p < 0,0001, **p < 0,0001 – розвідуваль= ний аналіз

= Вплив на переломи шийки стегна <= /span>

= Деносумабпродемонстрував відносне зниження на 40 % (0= ,5 % зниження абсолютного ризику) ризику перелому шийки стегна протягом 3 р= оків (р < 0,05). Частота переломів шийки стегна була 1,2 % в г= рупі плацебо в порівнянні з 0,7 % в групі деносумабу через 3 роки.

= При апостеріорному аналізі у жінок > 75 років зниження відносного ризику на 62 % спостерігалося при застосуванні деносумабу (= 1,4 % зниження абсолютного ризику, р < 0,01).

= Вплив на всі клінічні переломи<= /span>

= Деносумаб значно знизив виникнення переломів усіх типів/груп (див. таблицю 2).

Таблиця 2. Вплив деносумабу на ризик клінічних переломів протягом 3 років

Типи переломів	Частка жінок з переломом (%)⁺<= /span>	Зниження абсолютного ризику (%) (95 % ДІ)	Зниження відносного ризику (%) (95 % ДІ)
Плацебо n =3D 3906	Деносумаб n =3D 3902
Будь‑який клінічний перелом¹<= /o:p>	10,2	7,2	2,9 (1,6; 4,2)	30 (19; 41)***
Клінічний вертебральний перелом	2,6	0,8	1,8 (1,2; 2,4)	69 (53; 80)***
Невертебральний перелом²	8,0	6,5	1,5 (0,3; 2,7)	20 (5; 33)**
Головний невертебральний перелом³	6,4	5,2	1,2 (0,1; 2,2)	20 (3; 34)*
Головний остеопоротичний перелом⁴	8,0	5,3	2,7 (1,6; 3,9)	35 (22; 45)***

= * p Ͱ= 4; 0,05, ** p =3D 0,0106 (вторинна кінцева точка, включена в регулювання кратності), *** р ≤ 0,0001 <= /o:p>

= ⁺ Частота подій базується на розрахунку згідно з м= етодом Каплана – Мейєра протягом 3 років.

= ¹ Включає клінічні вертебральні та невертебральні переломи.

= ² Виключає переломи хребців, черепа, обличчя, нижн= ьої щелепи, п'ясті, фаланг пальців рук і ніг.

= ³ Включає таз, дистальний відділ стегна, проксимал= ьний відділ великогомілкової кістки, ребра, проксимальний відділ плечової кістки, передпліччя і стегно.

= ⁴ Включає клінічні вертебральні переломи, переломи шийки стегна, передпліччя і плечової кістки, як це визначено ВООЗ.

= У жінок з вихідним рівнем МЩК шийки стегна ≤ ‑2,5 ден= осумаб знижує ризик невертебральних переломів (35 % зниження відносного ризик= у, 4,1 % зниження абсолютного ризику, р < 0,001, розвідуваль= ний аналіз).

= Зниження частоти виникнення нових вертебральних переломів, переломів ш= ийки стегна і невертебральних переломів через застосування деносумабу протягом 3 років були послідовними незалежно від 10‑річного вихідного риз= ику переломів.

= Вплив на мінеральну щільність кісток

= Порівняно з плацебо на 1, 2 і 3 році деносумаб значно підвищував = МЩК у всіх анатомічних ділянках. Деносумаб підвищив МЩК на 9,2 % в поперековому відділі хребта, на 6,0 % в тазостегновому зчленуванні, на= 4,8 % в шийці стегнової кістки, на 7,9 % у вертлюзі стегнової кістки, на 3,5= % у дистальному 1/3 відділі променевої кістки і на 4,1 % у всьому організмі протягом 3 років (всі р < 0,0001). <= /span>

= У клінічних дослідженнях ефектів припинення застосування деносумабу МЩК повернулась приблизно до рівнів, які спостерігались перед лікуванням, і залишалася вищою, ніж у групі плацебо, протягом 18 місяців після остан= ньої дози. Ці дані вказують на те, що подальше лікування деносумабом необхідне д= ля підтримання ефекту лікарського засобу. Повторне застосування деносумабу при= звело до підвищення МЩК, подібного до такого при першому застосуванні деносумабу.=

= Відкрите розширене дослідження лікування постменопаузального остеопоро= зу

= Загалом 4550 жінок (2343 з яких застосовували деносумаб і 2207&nb= sp;– плацебо), які пропустили не більше однієї дози препарату в базовому дослідженні, описаному вище, і завершили візит, передбачений дослідженням на 36 місяці, брали участь в 7‑річному багатонаціональному багатоцентровому відкритому непорівняльному розширеному дослідженні довгострокової безпеки і ефективності застосування деносумабу. Всі жінки в розширеному дослідженні повинні були отримувати 60 мг деносумабу = кожні 6 місяців, а також щоденно кальцій (принаймні 1 г) і вітамін = ;D (принаймні 400 МО). Загалом 2626 пацієнток (58 % жінок, включених в розширене дослідження, тобто 34 % жінок, включених в базове дослідження) завершили розширене дослідження.

= У пацієнтів, які отримували деносумаб протягом періоду тривалістю= до 10 років, МЩК збільшилась від вихідних даних основного дослідження на = 21,7 % в поперековому відділі хребта, на 9,2 % в тазостегновому зчленуванні, = на 9,0 % в шийці стегнової кістки, 13,0 % у вертлюзі і на 2,8 %= в дистальному 1/3 відділі променевої кістки. Наприкінці дослідження у пацієнтів, які лікувалися протягом 10 років, середній Т‑показник= МЩК поперекового відділу хребта становив -1,3.

= Частота виникнення переломів оцінювалась як кінцева точка безпеки, одн= ак ефективність запобігання переломам оцінити не можна внаслідок великої кільк= ості випадків припинення лікування та відкритого формату дослідження. У пацієнті= в, які приймали деносумаб протягом 10 років (n =3D 1278), сумар= на кількість нових випадків вертебральних та невертебральних переломів становила приблиз= но 6,8 % та 13,1 % відповідно. У пацієнтів, які з будь‑яких пр= ичин не завершили дослідження, частота виникнення переломів протягом періоду лікування була більш високою.

= Тринадцять встановлених випадків остеонекрозу щелепи (ОНЩ) і два встановлені випадки атипових переломів стегнової кістки спостерігались в хо= ді розширеного дослідження.

= Клінічна ефективність та безпека у чоловіків з остеопорозом=

= Ефективність та безпеку деносумабу, який застосовували 1 раз на 6 місяців протягом 1 року, досліджували у 242 чоловіків у ві= ці 31–84 роки. Суб’єкти з рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2 були виключені з дослідження. Всі чоловіки отримували добавки кальцію (принаймні 1000 мг) і вітаміну D (принаймні 800 МО) щодня.

= Основним показником ефективності була відсоткова зміна показника МЩК поперекового відділу хребта, ефективність щодо переломів не оцінювали. Порівняно з плацебо деносумаб значно збільшив МЩК в усіх анатомічних ділянк= ах протягом 12 місяців: на 4,8 % в поперековому відділі хребта, на 2= ,0 % в тазостегновому зчленуванні, на 2,2 % в шийці стегнової кістки, на 2,= 3 % у вертлюзі стегнової кістки і на 0,9 % у дистальному 1/3 відділі променевої кістки (всі р < 0,05). Деносумаб збільшив показник = МЩК поперекового відділу хребта від вихідних даних у 94,7 % чоловіків на кінець 1 року. Значне збільшення МЩК в поперековому відділі хребта, тазостегновому зчленуванні, шийці стегнової кістки і вертлюзі стегнової кіс= тки спостерігалося через 6 місяців (р < 0,0001).

= Гістологія кісток у жінок у постменопаузальний період та чоловіків з остеопорозом

= Гістологію кісток оцінювали у 62 жінок в постменопаузальний періо= д з остеопорозом або низькою кістковою масою, які раніше не отримували терапії з приводу остеопорозу або які перейшли з попередньої терапії алендронатом та після 1–3 років лікування із застосуванням деносумабу. П’ятдесят дев’я= ть жінок взяли участь в піддослідженні кісткової біопсії на 24 місяці (n =3D 41) і/або 84 місяці (n =3D 22) розширеного дослідження, проведеного за участю жінок в постменопаузальний період з остеопорозом. Гістологію кісток також оцінювали у 17 чоловіків з остеопорозом після 1 року лікування деносумабом. Результати біопсії кі= сток показали кістку нормальної форми та якості без ознак дефектів мінералізації, незрілої кістки або фіброзу кісткового мозку. Результати гістоморфометрії в розширеному дослідженні показали, що у жінок в постменопаузальний період з остеопорозом антирезорбтивні ефекти деносумабу, які вимірювались за частотою активації і швидкості формування кісток, підтримувались протягом тривалого часу.

= Клінічна ефективність та безпека у пацієнтів з втратою кісткової ткани= ни, пов’язаної з андрогенною депривацією<= /span>

= Ефективність та безпеку деносумабу, який застосовували 1 раз на 6 місяців протягом 3 років, досліджували у чоловіків з гістологіч= но підтвердженим неметастатичним раком передміхурової залози, які отримували андроген деприваційну терапію (АДТ) (1468 чоловіків віком 48–97 років). Ці пацієнти були схильні до підвищеного ризику перелому (визначається як вік > 70 років або вік < 70 рокі= в і Т‑показник МЩК в поперековому відділі хребта, тазостегновому зчленува= нні або шийці стегнової кістки < ‑1,0, або наявність остеопоротич= ного перелому в анамнезі). Всі чоловіки отримували добавки кальцію (принаймні 1000 мг) і вітаміну D (принаймні 400 МО) щодня. <= /span>

= Порівняно з плацебо деносумаб значно підвищив МЩК в усіх анатомічних д= ілянках протягом 3 років: на 7,9 % в поперековому відділі хребта, на 5,7&= nbsp;% в тазостегновому зчленуванні, на 4,9 % в шийці стегнової кістки, на 6,= 9 % у вертлюзі стегнової кістки, на 6,9 % у дистальному 1/3 відділі променевої кістки і на 4,7 % у всьому організмі (всі р < 0,0001). У проспективно запланованому розвідувальному анал= ізі спостерігалося значне збільшення МЩК в поперековому відділі хребта, тазосте= гновому зчленуванні, шийці стегнової кістки і вертлюзі стегнової кістки через 1 місяць після застосування початкової дози.

= Деносумаб продемонстрував значне зниження відносного ризику нових переломів хребців: 85 % (1,6 % зниження абсолютного ризику) через 1 рік, 69 % (2,2 % зниження абсолютного ризику) через 2 роки і 62 % (2,4 % зниження абсолютного ризику) через 3 роки (всі р < 0,01).

= Клінічна ефективність та безпека у пацієнтів з втратою кісткової маси,= пов'язаною з ад’ювантною терапією інгібітором ароматази

= Ефективність та безпеку деносумабу, який застосовували 1 раз кожні 6 місяців протягом 2 років, досліджували у жінок з неметастатични= м раком молочної залози (252 жінки віком 35–84 роки) і з базовим рівнем Т= ‑показника МЩК між ‑1,0 та ‑2,5 в поперековому відділі хребта, тазостегнов= ому зчленуванні або шийці стегнової кістки. Всі жінки отримували добавки кальцію (принаймні 1000 мг) і вітаміну D (принаймні 400 МО) щодня.

= Лікування втрати кісткової маси, пов'язаної із системною терапією глюкокортикоїдами

= Ефективність та безпеку застосування деносумабу досліджували у 795 пацієнтів (70 % становили жінки і 30 % – чоловіки) віком= від 20 до 94 років, які отримували ≥ 7,5 мг перорального преднізону щоденно (або його еквівалент).

= Були вивчені дві субпопуляції: пацієнти, які продовжують прийом глюкокортикоїдів (≥ 7,5 мг преднізону на добу або його еквівалент протягом ≥ 3 місяців до включення в дослідження; n =3D 505), та пацієнти, які недавно розпочали приймати глюкокорт= икоїди (≥ 7,5 мг преднізону на добу або його еквівалент протягом < 3 місяців до включення в дослідження; n =3D 290). Пацієнти були рандомізовані (1:1) для отримання або деносумабу по 60 мг підшкірно один раз кожні 6 місяців, або ризедронату по 5 мг перорально один раз на добу (активний контроль) протягом 2 років. Паці= єнти щодня отримували кальцій (принаймні 1000 мг) і вітамін D (принайм= ні 800 МО).

= Вплив на мінеральну щільність кісток

= У субпопуляції, що продовжувала прийом глюкокортикоїдів, деносумаб&nbs= p;продемонстрував більш значне підвищення МЩК поперекового відділу хребта в порівнянні з ризедронатом через 1 рік (деносумаб – 3,6 %, ризедронат = ;– 2,0 %; p < 0,001) та через 2 роки (деносумаб – = 4,5 %, ризедронат – 2,2 %; р < 0,001). У субпопуляції, що розпочала прийом глюкокортикоїдів, деносумаб продемонстрував більш значне підвищення МЩК поперекового відділу хребта в порівнянні з ризедронатом через 1 рік (деносумаб – 3,1 %, ризедронат – 0,8 %; p < 0,001) та через 2 роки (деносумаб – 4,6 %, ризедронат – 1,5 %; р < 0,001).

= Окрім того, деносумаб продемонстрував значно більший середній відсоток підвищення МЩК від вихідного рівня порівняно з ризедронатом в ділянці тазостегнового зчленування, шийки стегнової кістки і вертлюга стегнової кіс= тки.

= Дослідження не було призначене для демонстрації різниці в переломах. Ч= ерез 1 рік частота виникнення нових рентгенологічних переломів хребців становила 2,7 % (деносумаб) проти 3,2 % (ризедронат). Частота виникнення невертебральних переломів становила 4,3 % (деносумаб) проти= 2,5 % (ризедронат). Через 2 роки відповідні цифри становили 4,1 % проти= 5,8 % для нових рентгенологічних переломів хребців і 5,3 % проти 3,8 % = для невертебральних переломів. Більшість переломів відбулася в субпопуляції, що продовжувала прийом глюкокортикоїдів.

= Дитяча популяція<= /span>

= У непорівняльному клінічному дослідженні фази III оцінювали безпе= ку та ефективність застосування, а також фармакокінетику в дітей з недосконалим остеогенезом віком від 2 до 17 років, з яких 52,3 % були чоловічої статі та 88,2 % належали до європеоїдної раси. Загалом підшк= ірні ін’єкції деносумабу в дозі 1 мг/кг маси тіла до максимальної 60 мг кожні 6 місяців протягом 36 місяців отримали 153 пацієнти. Шістдесят пацієнтів перейшли на режим введення препарату один раз кожні 3 місяці.

= Через 12 місяців у групі прийому кожні 3 місяці зміна отрима= ного методом найменших квадратів (LS) середнього значення (стандартна помилка&nb= sp;– SE) Z-показника МЩК у поперековому відділі хребта щодо вихідного рівня становила 1,01 (0,12).

= Найпоширенішими небажаними явищами, зареєстрованими в групі прийому препарату кожні 6 місяців, були: артралгія (45,8 %), біль у кінці= вках (37,9 %), біль у спині (32,7 %) і гіперкальціурія (32,0 %). = Про гіперкальціємію повідомляли як у групі прийому кожні 6 місяців (19 %), так і в групі прийому кожні 3 місяці (36,7 %). У гру= пі прийому препарату кожні 3 місяці зафіксовані серйозні небажані явища г= іперкальціємії (13,3 %).

= У розширеному дослідженні (N =3D 75) серйозні небажані явища гіперкальціємії (18,5 %) спостерігалися в групі прийому препарату кожні 3 місяці.

= Дослідження були припинені достроково через виникнення загрозливих для життя небажаних явищ і випадки госпіталізації внаслідок розвитку гіперкальціємії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

= В одному багатоцентровому рандомізованому подвійно сліпому плацебо-кон= трольованому дослідженні з паралельними групами, проведеному за участю 24 пацієнтів дитя= чого віку з остеопорозом, індукованим глюкокортикоїдами, віком від 5 до 17 років= , що оцінювало зміну Z-показника МЩК поперекового відділу хребта порівняно з вихідним рівнем, безпека та ефективність не були встановлені, тому деносума= б не слід застосовувати за цим показанням.

= Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання нада= вати результати досліджень деносумабу в усіх підмножинах педіатричної популяції = при лікуванні втрати кісткової маси, пов’язаної з аблятивною терапією статевими гормонами, і у підмножинах педіатричної популяції віком до 2 років при лікуванні остеопорозу. Див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отрима= ння інформації щодо застосування в педіатрії.

= Фармакокінетика<= /span>

= Абсорбція

= Після підшкірного введення у дозі 1,0 мг/кг, що приблизно відпові= дає затвердженій дозі 60 мг з огляду на показники AUC, експозиція становил= а 78 % від рівня, отриманого при внутрішньовенному введенні цієї ж дози деносумабу. Після підшкірного введення 60 мг деносумабу максимальна сироваткова ко= нцентрація деносумабу (C_max), становить 6 мкг/мл (діапазон 1–17 мкг/мл) та досягається за 10 днів (діапазон 2–28 днів).

= Біотрансформація<= /span>

= Деносумаб складається виключно з амінокислот та вуглеводів, як і приро= дний імуноглобулін. Тому малоймовірно, що він виводиться шляхом печінкового метаболізму. Вважається, що його метаболізм та виведення відбуваються тими ж шляхами, що і кліренс імуноглобуліну, після розпаду препарату на невеликі пептиди та окремі амінокислоти.

= Виведення

= Після досягнення C_max сироватковий рівень знижується протягом 3 місяців (діапазон 1,5–4,5 місяця) у зв’язку з періодом напіввиведення, що становить 26 днів (діапазон 6–52 дні). У 53 % пацієнтів через 6 місяців п= ісля застосування деносумаб не виявлявся.

= При багаторазовому застосуванні деносумабу в режимі 60 мг підшкір= но 1 раз кожні 6 місяців не спостерігалося ані його кумуляції, ані з= мін його фармакокінетики з часом. На фармакокінетику деносумабу не впливало формування зв’язків антитіл з деносумабом, фармакокінетика деносумабу була однаковою у жінок і чоловіків. Вік (28–87 років) пацієнта, його расова приналежність, стан хвороби (втрата кісткової маси або остеопороз, рак передміхурової залози або рак молочної залози) не мали суттєвого впливу на фармакокінетику деносумабу.

= Спостерігалася тенденція до збільшення маси тіла та зменшення експозиц= ії деносумабу з огляду на показники AUC та C_max. Однак така тенденція не вважається клінічно значущою, оскільки фармакодинамічний ефект оцінюється за маркерами ремоделювання кісток та збільшенням МЩК, що були постійними у різ= них вагових категоріях хворих.

= Лінійність/нелінійність<= /span>

= У ході досліджень дозозалежності був виявлений нелінійний зв’язок фармакокінетики деносумабу з його дозою зі зменшенням кліренсу препарату при збільшенні його дози або концентрації, але приблизне пропорційне дозозалежне зростання експозиції деносумабу спостерігається при застосуванні доз від 60 мг.

= Ниркова недостатність<= /span>

= У дослідженні за участю 55 пацієнтів з різними стадіями ниркової недостатності, включаючи пацієнтів, які потребували діалізу, рівень ниркової недостатності не впливав на фармакокінетику деносумабу.

= Печінкова недостатність<= /span>

= Спеціальних досліджень за участю пацієнтів з печінковою недостатністю = не проводили. Загалом моноклональні антитіла не виводяться шляхом печінкового = метаболізму, тому очікується, що печінкова недостатність не впливатиме на фармакокінетику деносумабу.

= Дитяча популяція<= /span>

= Лікарський засіб Джубонті не можна призначати пацієнтам дитячого = віку (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакологічні властивості»)= .

= У дослідженні фази III в дітей із недосконалим остеогенезом (N&nb= sp;=3D 153) максимальні концентрації деносумабу в сироватці в пацієнтів усіх віков= их груп спостерігалися на день 10. У групі прийому деносумабу кожні 3 місяці й кожні 6 місяців середні мінімальні залишкові концентра= ції деносумабу в сироватці були вищими в дітей віком від 11 до 17 рок= ів; найнижчі середні залишкові концентрації реєстрували в дітей віком від = 2 до 6 років.

= Дані доклінічних досліджень<= /span>

= В дослідженнях токсичності однократної та багатократних доз на яванськ= их макаках дози деносумабу, які призводили до системної відповіді, вищі в 100–150 разів від рекомендованих для людини, не впливали на фізіологію серцево‑судинної системи, репродуктивну функцію самців або самок або = на виникнення специфічної токсичності для органів‑мішеней.

= Стандартні тести для визначення потенціалу генотоксичності деносумабу = не виконувались, оскільки такі тести не є релевантними для цієї молекули. Проте малоймовірно, що деносумаб має будь‑який потенціал генотоксичності.

= Канцерогенний потенціал деносумабу не оцінювався в довготривалих дослідженнях на тваринах.

= У доклінічних дослідженнях миші із заблокованим геном RANK або RANKL демонстрували порушення утворення лімфовузлів у плода та не мали лактації у зв’язку з пригніченням дозрівання молочних залоз (лобуло-альвеолярний розви= ток залоз під час вагітності).

= У дослідженні на яванських макакак, яким вводили деносумаб протягом періоду, еквівалентному І триместру вагітності, при дозуванні на рівні AUC, до 99 разів вищому за дозування для людини (60 мг кожні 6 місяців), не було виявлено негативного впливу на організми матері та плода. В цьому досліджені лімфатичні вузли плода не вивчали.

= В іншому дослідженні на яванських макакак, яким вводили деносумаб прот= ягом вагітності при дозуванні на рівні AUC, у 119 разів вищому за дозування= для людини (60 мг кожні 6 місяців), було виявлено: підвищення рівнів мертвонародження та постнатальної летальності; порушення росту кісток, які проявлялися зниженням міцності кісток, зниженням гематопоезу та затримкою прорізування зубів; відсутність периферичних лімфатичних вузлів та зниження неонатального росту плода. Максимальна доза, яка не призводила до виникнення спостережуваних небажаних ефектів, не була встановлена. Через 6 місяців після народження зміни, пов’язані з кістками, показали повернення до норми,= не відмічалося впливу на прорізування зубів. Однак ефекти з боку лімфатичних вузлів та прикус залишалися, а у однієї тварини спостерігалася мінімальна а= бо середня мінералізація численних тканин (зв’язок з лікуванням не очевидний).= Не було доказів шкоди для матері до пологів; небажані реакції у матері нечасто виникали під час пологів. Розвиток молочних залоз макак не відрізнявся від норми.

= У доклінічних дослідженнях якості кісток на мавпах при тривалому лікув= анні деносумабом уповільнення ремоделювання пов’язувалося з покращенням міцності кісток та нормальними гістологічними параметрами кісток. Рівень кальцію тимчасово знижувався, а рівень гормонів паращитовидної залози тимчасово підвищувався у мавп після оваріектомії, які отримували деносумаб.

= У самців мишей, які шляхом генної модифікації мали експресію huRANKL (технологія knock‑in mice) і піддавалися транскортикальному перелому, деносумаб затримував організацію хрящової тканини та ремоделювання кістково= го мозоля у порівнянні з контролем, але біохімічна міцність не зазнавала небажаного впливу.

= Нокаутні миші (див. розділ «Застосування у період вагітності або годув= ання груддю») із заблокованим геном RANK або RANKL демонстрували зменшення маси тіла, послаблення росту кісткової тканини, порушення зон росту та відсутніс= ть прорізування зубів. Ослаблення росту кісткової тканини, порушення зон росту= та відсутність прорізування зубів також відмічалися в дослідженнях на новонароджених щурах, яким вводили інгібітори RANKL, і ці зміни були частко= во оборотними після відміни інгібітору RANKL.

= У новонароджених мишей інгібування RANKL (цільова терапія деносумабом) високими дозами конструкта остеопротегерину, зв’язаного з Fc (OPG Fc), було пов’язано з пригніченням росту кісток та прорізуванням зубів. Ці зміни були частково оборотні в цій моделі, коли дозування інгібіторів RANKL було припинено. У приматів підліткового віку, які отримували деносумаб в дозі, в 27 та 150 разів (доза 10 та 50 мг/кг) вищій за клінічну дозу, були патологічно змінені зони росту. Таким чином, лікування деносумабом може порушувати ріст кісткової тканини у дітей з відкритими зонами росту та може пригнічувати прорізування зубів.

= Клінічні характеристики

= Показання

= Лікарський засіб Джубонті призначений для:

·&nb= sp; Лікування остеопорозу у жінок у постменопаузальний період та у чоловік= ів із підвищеним ризиком переломів. У жінок у постменопаузальний період лікарс= ький засіб Джубонті значно зменшує ризик переломів хребців, переломів нехребцевої локалізації та переломів стегна.

·&nb= sp; Лікування втрати кісткової маси у чоловіків з підвищеним ризиком переломів, які отримують гормоносупресивну терапію у зв’язку з раком передміхурової залози (див. підрозділ «Фармакодинаміка»). У чоловіків з рак= ом передміхурової залози, які отримують гормоносупресивну терапію, лікарський засіб Джубонті значно знижує ризик переломів хребців.

·&nb= sp; Лікування втрати кісткової маси, пов’язаної з тривалою системною терап= ією глюкокортикоїдами, у дорослих пацієнтів із підвищеним ризиком переломів (ди= в. підрозділ «Фармакодинаміка»).

<= /o:p>

= Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь‑якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

= Гіпокальціємія (див. розділ «Особливості застосування»).

= Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

= У дослідженні взаємодії було встановлено, що деносумаб не впливає на фармакокінетику мідазоламу, що метаболізується за допомогою цитохрому Р450 3А4 (CYP3A4). Це свідчить про відсутність впливу деносумабу = на фармакокінетику лікарських засобів, що метаболізуються CYP3A4.

= Клінічних даних стосовно взаємодії деносумабу та гормональної замісної терапії (естрогенів) немає, однак потенційна можливість фармакодинамічної взаємодії вважається низькою.

= За даними дослідження (при переході з попередньої терапії алендронатом= на лікування деносумабом) у жінок у постменопаузальний період з остеопорозом фармакокінетика та фармакодинаміка деносумабу не змінилися після попередньо= го застосування алендронату.

= Особливості застосування

= Простежуваність<= /span>

= Для покращення простежуваності біологічних лікарських засобів <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-f= ont-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareast-language:UK;mso-no-proof: yes'>має бути чітко зафіксовано назву та номер серії застосованого лікарського засобу.

= Поповнення кальцію та вітаміну D

= Для всіх пацієнтів дуже важливим є адекватне вживання кальцію та вітаміну D.

= Застережні заходи при застосуванні

= Гіпокальціємія

= Важливо ідентифікувати пацієнтів з ризиком виникнення гіпокальціємії. Корегують гіпокальціємію за допомогою адекватного вживання кальцію та вітаміну D до початку лікування препаратом. Рекомендований клінічний моніторинг рівнів кальцію у крові пацієнтів, схильних до розвитку гіпокальціємії, в перші два тижні після отримання початкової дози. Якщо у б= удь‑якого пацієнта на тлі лікування препаратом можна запідозрити симптоми гіпокальціє= мії (див. розділ «Побічні реакції» для ознайомлення з симптомами), слід визначи= ти рівень кальцію. Пацієнтам слід рекомендувати повідомляти про симптоми, які вказують на гіпокальціємію.

= В умовах постмаркетингового спостереження були отримані повідомлення п= ро тяжку симптоматичну гіпокальціємію (що призводила до госпіталізації, загрозливих для життя подій та летальних випадків), яка в більшості випадків виникала в перші тижні після початку лікування, але може також виникати пізніше.

= Супутнє лікування глюкокортикоїдами є додатковим фактором ризику гіпокальціємії.

= Ниркова недостатність<= /span>

= У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або у тих, хто перебуває на діалізі, збільшується ризик розвитку гіпокальціємії. Ризик розвитку гіпокальціємії та супутнього підвищення рівнів паратиреоїдного гормону зростають зі збільшенням ступеня ниркової недостатності. Повідомлялося про тяжкі та летальні випадки. Для цих пацієнтів особливо важливі адекватне вживання кальцію, вітаміну D та регулярний моніторинг рівня кальцію (див. вище).

= Інфекції шкіри

= У пацієнтів, які приймають деносумаб, можуть виникнути інфекції шкіри (переважно целюліт), що призводять до госпіталізації (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам необхідно негайно звернутися за медичною допомогою, як= що у них з’являться симптоми целюліту.

= Остеонекроз щелепи (ОНЩ)

= Отримані рідкісні повідомлення про ОНЩ у пацієнтів, які перебувають на лікуванні остеопорозу деносумабом (див. розділ «Побічні реакції»).

= Пацієнтам з ураженнями м’яких тканин ротової порожнини, які не загоюют= ься, слід на один місяць відкласти початок / новий курс лікування.

= Перед лікуванням деносумабом хворим із супутніми факторами ризику потр= ібна попередня консультація стоматолога з проведенням відповідних профілактичних заходів та індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.

= Фактори, які слід взяти до уваги при оцінці ризику розвитку у пацієнта ОНЩ:

= · &nb= sp; сила дії лікарського засобу, який гальмує резорбцію кістки (більший ризик для бі= льш потужних сполук), шлях введення (більший ризик для парентерального введення= ) та кумулятивна доза препарату для лікування резорбції кістки;

= · &nb= sp; рак, супутні стани (наприклад анемія, коагулопатії, інфекції), паління;

= · &nb= sp; супутня терапія: кортикостероїди, хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу, радіотерапія голови та шиї;

= · &nb= sp; погана гігієна порожнини рота, захворювання періодонту, невідповідне протезування зубів, хвороба зубів в анамнезі, інвазивні стоматологічні процедури (наприк= лад екстракції зубів).

= Всі пацієнти повинні дотримуватися відповідних правил гігієни порожнини рота, проходити регулярні профілактичні огляди у стоматолога та негайно повідомляти про будь‑які симптоми з боку ротової порожнини, включаючи рухливість зубів, біль або набряки, рани, які не загоюються, або виділення з ран протягом лікування деносумабом.

= Якщо після уважного розгляду прийнято рішення про необхідність проведе= ння інвазивних стоматологічних процедур, їх не слід проводити у дні безпосередн= ьо перед або відразу після введення деносумабу.

= Виникнення ОНЩ потребує ведення лікарем пацієнта разом із стоматологом= або хірургом, який має досвід лікування ОНЩ, клінічної оцінки та складання плану лікування пацієнта. Необхідно розглянути можливість тимчасової зупинки лікування, поки остеонекроз щелепи не буде подолано та фактори ризику не бу= дуть пом’якшені.

= Остеонекроз зовнішнього слухового каналу

= Повідомлялося про випадки остеонекрозу зовнішнього слухового каналу, що виникали при лікуванні деносумабом. До можливих чинників ризику виникнення остеонекрозу зовнішнього слухового каналу належать застосування стероїдів і хіміотерапія та/або локальні чинники ризику, такі як інфекція або травма. Вірогідність виникнення остеонекрозу зовнішнього слухового каналу необхідно враховувати у разі лікування деносумабом пацієнтів з порушеннями з боку вух= а, включаючи хронічні інфекції вуха.

= Атипові переломи стегна<= /span>

= У хворих, які лікувались деносумабом, повідомлялось про випадки атипов= их переломів стегна (див. розділ «Побічні реакції»). Атипові переломи стегна можуть виникати при незначних травмах або при відсутності травм у підвертлю= жній або діафізальній ділянці стегна. Ці явища характеризуються специфічними радіографічними показниками. Про атипові переломи стегна також повідомлялос= ь у пацієнтів з певними коморбідними станами (наприклад дефіцитом вітаміну = ;D, ревматоїдним артритом, гіпофосфатазією) та при застосуванні певних медичних препаратів (наприклад біфосфонатів, глюкокортикоїдів, інгібіторів протонної помпи). Та= кі явища також виникали без антирезорбтивної терапії. Подібні переломи, про які повідомлялося у зв’язку з прийомом біфосфонатів, часто є білатеральними; та= ким чином, протягом терапії деносумабом необхідно обстежувати протилежне стегно= у пацієнтів з підтвердженим переломом тіла стегнової кістки.

= Потрібно розглянути відміну деносумабу для пацієнтів з підозрою на атиповий перелом стегна під час оцінки стану пацієнта на основі індивідуаль= ного співвідношення користь/ризик.

= Під час лікування деносумабом пацієнтів слід попередити про необхідніс= ть повідомляти про нові або незвичайні випадки болю у стегновій кістці, стегні= або у паховій ділянці. Пацієнтів, які мають такі симптоми, необхідно обстежити = на наявність неповних переломів стегна.

= Тривале лікування препаратами антирезорбтивної дії

= Тривале лікування препаратами антирезорбтивної дії (включаючи як деносумаб, так і біфосфонати) може призводити до підвищення ризику виникнен= ня побічних ефектів, таких як остеонекроз щелепи й атипові переломи стегна, внаслідок суттєвого пригнічення процесу ремоделювання кісткової тканини (ди= в. розділ «Спосіб застосування та дози»).

= Припинення лікування

= Після припинення застосування деносумабу очікується зниження мінеральн= ої щільності кісткової тканини (див. розділ «Фармакологічні властивості»), що призводить до підвищеного ризику переломів. Рекомендується моніторинг мінеральної щільності кісткової тканини, а також слід розглянути альтернати= вне лікування відповідно до клінічних рекомендацій.

= Супутнє застосування з іншими лікарськими засобами, що містять деносум= аб

= Пацієнти, які лікуються Джубонті, не повинні одночасно приймати інші лікарські засоби, що містять деносумаб (для профілактики уражень кісткової системи у дорослих хворих з метастазами у кістки із солідних новоутворень).=

= Гіперкальціємія в пацієнтів дитячого віку

= Лікарський засіб Джубонті не можна призначати пацієнтам дитячого = віку (до 18 років). Повідомлялося про тяжкі випадки гіперкальціємії. Під час клінічних досліджень у деяких пацієнтів виникали такі ускладнення, як гостра ниркова недостатність.

= Застереження щодо допоміжних речовин

= Цей лікарський засіб містить 47 мг сорбіту в 1 мл розчину.

= Необхідно враховувати адитивну дію одночасно застосовуваних препаратів= , що містять сорбіт (або фруктозу), і прийом сорбіту (або фруктози), який отриму= ють з їжею.

= Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг= ) на 60 мг, тобто практично вільний від натрію.

= Застосування= у період вагітності або годування груддю

= Вагітність

= Існують обмежені дані щодо застосування деносумабу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах вказують на наявність репродуктивної токсичності (д= ив. підрозділ «Дані доклінічних досліджень»).

= Лікарський засіб Джубонті не рекомендований до застосовування вагітним= та жінкам репродуктивного віку, які не використовують засоби контрацепції. Жін= кам слід рекомендувати уникати вагітності під час лікування лікарським засобом = Джубонті та протягом щонайменше 5 місяців після цього. Будь‑які ефекти лі= карського засобу Джубонті, ймовірно, будуть сильнішими в другому і третьому триместрах вагітності, оскільки моноклональні антитіла транспортуються через плаценту = лінійно з розвитком вагітності, причому найбільша кількість переноситься протягом третього триместру.

= Годування груддю<= /span>

= Невідомо, чи екскретується деносумаб у грудне молоко людини. Досліджен= ня на генетично модифікованих мишах, у яких RANKL відключено через видалення г= ена (нокаутних мишах), дають змогу припустити, що відсутність RANKL (мішень для деносумабу, див. підрозділ «Фармакодинаміка») впливає на дозрівання молочних залоз, що призводить до порушень годування груддю після пологів (див. підро= зділ «Дані доклінічних досліджень»). Рішення про відмову від грудного вигодовува= ння або від лікування лікарським засобом Джубонті слід приймати, зважуючи перев= аги грудного вигодовування для немовляти та лікування лікарським засобом Джубон= ті для матері.

= Фертильність

= Даних про вплив деносумабу на фертильність людини немає. Дослідження на тваринах не вказують на наявність прямих або непрямих негативних ефектів що= до фертильності (див. підрозділ «Дані доклінічних досліджень»).

= Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

= Лікарський засіб Джубонті не має або має дуже незначний вплив на швидк= ість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.=

= Спосіб застосування та дози

= Дозування

= Рекомендована доза – одна підшкірна ін’єкція 60 мг деносумаб= у 1 раз кожні 6 місяців, що вводиться у стегно, живіт або зовнішню поверхню пл= еча.

= Пацієнти як доповнення до лікування повинні отримувати препарати та харчові добавки, що містять кальцій та вітамін D (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

= Оптимальна загальна тривалість лікування остеопорозу шляхом застосуван= ня препаратів антирезорбтивної дії (включаючи як деносумаб, так і біфосфонати)= не була визначена. Необхідно періодично переглядати питання щодо потреби у безперервному лікуванні, враховуючи користь і потенційний ризик від застосування деносумабу для кожного окремого пацієнта, особливо через 5 або більше років лікування (див. розділ «Особливості застосування»).=

= Пацієнти літнього віку (віком ≥ 65 років)

= Змінювати дозу препарату для лікування пацієнтів літнього віку не потрібно.

= Ниркова недостатність

= Змінювати дозу препарату для лікування хворих з нирковою недостатністю= не потрібно (див. розділ «Особливості застосування» щодо рекомендацій стосовно контролю за вмістом кальцію).

= Немає даних щодо пацієнтів із тривалою системною терапією глюкокортикоїдами і тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ < 30 мл/хв).

= Печінкова недостатність

= Безпека та ефективність застосування деносумабу для лікування пацієнті= в з печінковою недостатністю не вивчалися (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

= Спосіб застосування<= /span>

= Для підшкірного введення.

= Введення лікарського засобу має проводити особа, яка пройшла належний інструктаж з техніки ін’єкційного введення. Інструкції щодо застосування, п= оводження та утилізації наведені нижче.

= Особливі запобіжні заходи при поводженні з лікарським засобом і його утилізації:

= · &nb= sp; Перед введенням розчин необхідно перевірити. Не вводьте розчин, якщо він каламутн= ий або містить видимі частинки.

= · &nb= sp; Не струшувати.

= · &nb= sp; Для запобігання дискомфорту у місці ін’єкції необхідно дати попередньо наповнен= ому шприцу нагрітися до кімнатної температури (до 25 °C) перед ін’єкцією та вводити лікарський засіб повільно.

= · &nb= sp; Потрібно ввести весь вміст попередньо наповненого шприца.

= Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

= Вказівки щодо застосування лікарського засобу Джубонті та проведення і= н’єкції Обов’язково прочитайте та зрозумійте цю інформацію із застосування перед ти= м, як робити ін’єкції за допомогою попередньо наповненого шприца. <= /span>

= Нижче представлена схема шприца (рис. 1).

= Рис. 1

Важлива інформація, яку потрібно знати перед введенням лікарського засобу Джубонті.

·     &nbs= p;   Цей лікарський засіб призначено лише для підшкірних ін’єкцій (вводиться безпосередньо в жировий прошарок під шкірою).

·     &nbs= p;   Не використовуйте попередньо наповнений = шприц, якщо будь-яку із захисних пломб на зовнішній коробці або ущільнення пластикового лотка пошкоджено.

·     &nbs= p;   Не струшуйте попередньо наповнений шприц ні в якому разі.<= /p>
·     &nbs= p;   <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'>Не використовуйте, якщо попередньо напо= внений шприц упав на тверду поверхню або впав після зняття ковпачка голки.<= /o:p>

·     &nbs= p;   Попередньо наповнений шприц має запобіжник, який активується, щоб закрити голку після завершення ін’єкції. Запобіжник допомагає запобігти травмам від уколу гол= кою в будь-кого, хто працює з попередньо наповненим шприцом після ін’єкції.

·     &nbs= p;   Не торкайтеся крилець запобіжника перед використанням. Це може призвес= ти до передчасної активації запобіжника.

·     &nbs= p;   <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'>Не намагайтеся повторно використовувати = або розбирати попередньо наповнений шприц.

·     &nbs= p;   <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'>Не тягніть поршень назад.

Зб= ерігання лікарського засобу Джубонті.

· &nbs= p; Зберігайте у холодильнику при температурі 2–8 °С.

· &nbs= p; Не заморожуйте.

· &nbs= p; За потреби попередньо наповнений шприц можна зберігати при кімнатній темпе= ратурі не вище 25 °C не більше 30 діб.

· &nbs= p; Через 30 днів викиньте попередньо наповнений шприц, якщо він зберігався при кімнатній температурі.

· &nbs= p; До початку використання зберігайте попередньо наповнений шприц в оригінальній упаковці для зах= исту від світла.

· &nbs= p; Зберігайте у недоступному для дітей місці.

Підготовка до введення лікарського засобу Джубонті

Крок 1. = Доведіть до кімнатної температури

Дістаньте коробку з попередньо наповненим шприцом із холодильника та залиште її невідкритою приблизно на 15–30 хвилин для досягнення кімн= атної температури (рис. 2).

Рис. 2=

Крок 2. Підготуйте вит= ратні матеріали

Перек= онайтеся, що у вас є наведені нижче витратні матеріали (рис. 3), що не входять до упаковки.

· &nbs= p; Спиртова серветка.

· &nbs= p; Ватний диск або марлевий тампон.

· &nbs= p; Контейнер для утилізації гострих предметів.

· &nbs= p; Пластир.

Рис. 3

Крок 3. Розпакуйте

Відкрийте блістер, відклеївши кришку = (рис. 4). Вийміть попередньо наповнений шприц, тримаючи його посередині, як показано.

Не знімайте ковпачок із голки, доки не = будете готові до виконання ін’єкції.

Рис. 4=

Крок 4. Виконайте пере= вірку безпеки

Подивіться через оглядове вікно попер= едньо наповненого шприца (рис. 5). Рідина всередині повинна являти собою прозор= ий або злегка опалесцентний, безбарвний або злегка жовтуватий чи злегка кори= чневий розчин. Ви можете побачити бульбашки повітря в рідині, що є нормальним явищем.

Не намагайтеся видалити повітря.

· &nbs= p; <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'>Не використовуйте попередньо наповнений шприц, якщо рідина каламутна або містить видимі частинки.

· &nbs= p; <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'>Не використовуйте попередньо наповнений шприц, якщо є підозра, що він пошкоджений або протікає.=

· &nbs= p; <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt'>Не використовуйте попередньо наповнений= шприц після завершення терміну придатності, який зазначено на етикетці попередн= ьо наповненого шприца та на коробці.

У всіх цих випадках зверніться до лік= аря, медсестри або фармацевта.

Рис. 5=

Крок 5. Виберіть місце ін’єкції

Ін’єк= цію слід робити в передню частину стегон або нижню частину живота (рис. 6), але не в ділянку 5 см навк= оло пупка.

Не= виконуйте ін’єкцію в ніжну= , червону, злущену, тверду, вкриту синцями шкіру або в ділянки зі шрамами чи розтяжк= ами.

Якщо ваш опікун, лікар або медсестра = робить вам ін’єкцію, вони також можуть виконати її у плече.

Рис. 6=

Введення лікарського засобу Джубонті

Крок 6. = Очистьте місце ін’єкції

Вимийте руки вод= ою з милом.

Очистьте вибране= місце для ін’єкції спиртовою серветкою (рис. 7). Перш ніж виконувати ін’єкцією, зачекайте поки воно висохне.

Не= торкайтеся очищеної ділянк= и перед ін’єкцією та не дуйте на неї повітрям.

Рис. 7= =

Крок 7. Зніміть ковпач= ок голки=

Міцно потягніть прямо, щоб зняти ковпачок голки з попередньо наповненого шприца (рис. 8). Ви можете побачити краплю рідини на кінці го= лки. Це нормально.

Не надягайте ковпачок голки назад. Викиньте ковпачок голки.=

Рис. 8

Крок 8. Введіть голку<= /span>=

Обережно затисніть шкіру в місці ін’єкції і утримуйте її протягом усієї ін’єкції. Іншою рукою введіть голку в шкіру під кутом приблизно 45 градусів, як показано (рис. 9).

Не натискайте на поршень під час введен= ня голки.

Рис. 9

Крок 9. Почніть викону= вати ін’єкцію

Продовжуйте утримувати шкіру затисненою. Повільно натискайте на поршень до упору. Це забезпечить введення повної дози (рис. 10).

Рис. 10=

<= /p>

Крок 10. Завершіть ін’= єкцію

Переконайтеся, що голова поршня перебуває між крильцями запобіжни= ка, як показано (рис. 11). Це гарантуватиме, що запобіжник було активовано, а голку буде закрито після завершення ін’єкції.

Рис. 11

Крок 11. Відпустіть по= ршень

Тримаючи попередньо наповнений шприц у місці ін’єкції, повільно відпускайте поршень, доки голку не буде закрито запобіжником (рис. 12).

Вилучіть попередньо наповнений шприц із місця ін’єкції та відпуст= іть затиснуту шкіру. У місці ін’єкції може проступити кров. Ви можете притиснути ватний диск або марлевий тампон до місця ін’єкції до зупинки кровотечі.=

Не= тріть місце ін’єкції. У разі необхідності заклейте місце ін’єкції невеликим пластиром.

Рис. 12

Після ін’єкції

Крок 12. Утилізуйте попередньо наповнений шприц

Помістіть попе= редньо наповнений шприц у контейнер для утилізації гострих предметів відразу піс= ля використання (рис. 13).

Не викидайте попередньо напов= нений шприц разом із побутовими відходами.

Дізнайтесь у свого лікаря або фармацевта щодо правильної утилізац= ії контейнера для утилізації гострих предметів. Можуть застосовуватися місце= ві правила утилізації.

Рис. 13

= Діти

= Лікарський засіб Джубонті не можна призначати дітям (віком до 18 років) через ризик розвитку тяжкої гіперкальціємії, можливе інгібув= ання росту кісток та затримка прорізування зубів (див. розділ «Особливості застосування» і підрозділ «Дані доклінічних досліджень»). Актуальні дані що= до дітей віком від 2 до 17 років наведено у підрозділах «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика».

= Передозування

= В ході клінічних досліджень не було отримано даних стосовно передозува= ння препарату. У клінічних дослідженнях деносумаб застосовували в дозах до 180 мг кожні 4 тижні (кумулятивна доза – до 1080 мг за 6 місяців) і не спостерігалося інших, окрім уже наведених, побічних ефектів.

= Побічні реакції

= Резюме профілю безпеки<= /span>

= Найбільш поширені побічні ефекти при застосуванні деносумабу (які спостерігались в більш ніж одного пацієнта з десяти) є скелетно‑м’язо= вий біль і біль в кінцівках. Нечасті випадки целюліту; рідкісні випадки гіпокальціємії, гіперчутливості, остеонекрозу щелепи й атипових переломів стегнової кістки (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакці= ї»: Опис окремих побічних реакцій) спостерігалися у пацієнтів, які приймають деносумаб.

= Табличний список побічних реакцій

= В таблиці 3 описано побічні реакції, щодо яких були повідомлення = в ході клінічних випробувань фази II і III при застосуванні хворим з остеопорозом і раком молочної залози або раком простати, які отримують гормональну терапію, і/або спонтанні повідомлення.

= Побічні реакції класифіковані у такі групи відповідно до частоти їх ви= никнення (див. таблицю 3): дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рі= дко (< 1/10000) та частота невідома (не можна оцінити за наявними даним= и). У межах кожної групи побічні реакції вказані за частотою та класом систем о= рганів та представлені в порядку зменшення частоти виникнення.

Таблиця 3. Побічні реакції у пацієнтів з остеопор= озом і раком молочної залози або раком простати, які отримують гормоносупресивну терапію

Клас системи органів за MedDRA	Категорія частоти	Побічна реакція
Інфекційні та паразитарні захворювання	Часто	Інфекції сечовидільної системи
Часто	Інфекції верхніх дихальних шляхів
Нечасто	Дивертикуліт¹
Нечасто	Целюліт¹
Нечасто	Інфекції вуха
Розлади з боку імунної системи	Рідко	Медикаментозна гіперчутливість¹
Рідко	Анафілактична реакція¹
Метаболічні та аліментарні розлади	Рідко	Гіпокальціємія¹
Розлади з боку нервової системи	Часто	Ішіас
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Часто	Запор
Часто	Дискомфорт у животі
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Часто	Висипання
Часто	Екзема
Часто	Алопеція
Нечасто	Лишаєподібні висипання, викликані лікарським засобом¹
Дуже рідко	Алергічний васкуліт
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Дуже часто	Біль у кінцівках
Дуже часто	Біль у м’язах та кістках¹
Рідко	Остеонекроз щелепи¹
Рідко	Атипові переломи стегна¹
Частота невідома	Остеонекроз зовнішнього слухового каналу²

= ¹ Див. підрозділ «Опис окремих побічних реакцій».<= o:p>

= ² Див. розділ «Особливості застосування».

= В узагальненому аналізі даних усіх плацебо‑контрольованих дослід= жень II і III фази повідомлялося про захворюваність грипом, яка становила 1,2&nb= sp;% при застосуванні деносумабу і 0,7 % при застосуванні плацебо. Однак цей дисбаланс був встановлений в узагальненому аналізі даних і не виявлений при стратифікованому аналізі.

= Опис окремих побічних реакцій<= /span>

= Гіпокальціємія

= У двох плацебо‑контрольованих клінічних дослідженнях III фази, проведених за участю жінок в постменопаузі з остеопорозом, приблизно 0,05&n= bsp;% (2 з 4050) пацієнток мали зниження сироваткових рівнів кальцію (менше 1,88 ммоль/л) після введення деносумабу. Зниження сироваткових рівнів кальцію (менше 1,88 ммоль/л) не повідомлялось ні в двох плацебо‑= контрольованих клінічних дослідженнях фази III у пацієнтів, які отримують гормональну тера= пію, ні в плацебо‑контрольованому клінічному дослідженні фази III у чолові= ків з остеопорозом.

= За даними постмаркетингового спостереження повідомляли про рідкісні випадки тяжкої симптоматичної гіпокальціємії, що призводила до госпіталізац= ії, загрозливих для життя подій та летальних випадків, переважно у пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення гіпокальціємії, які приймали деносумаб, та переважно у перші тижні після початку терапії.

= Випадки клінічних проявів тяжкої симптоматичної гіпокальціємії включали пролонгацію інтервалу QT, тетанію, судоми і зміни психічного стану (див. ро= зділ «Особливості застосування»). Симптоми гіпокальціємїї, які було виявлено у х= оді клінічних досліджень із застосуванням деносумабу, включали парестезії або жорсткість м’язів, посмикування, спазми і м’язові cудоми.=

= Шкірні інфекції

= У плацебо‑контрольованих клінічних дослідженнях фази III загальна частота інфекцій шкіри була подібною у групі плацебо і групі, де приймали деносумаб: у жінок в постменопаузі з остеопорозом (плацебо [1,2 %, 50 з 4041] у порівнянні з деносумабом [1,5 %, 59 з 4050]); у чоловіків= з остеопорозом (плацебо [0,8 %, 1 з 120] у порівнянні з деносумабом = ;[0 %, 0 з 120]); у пацієнтів з раком грудної залози або простати, які отримують гормональну терапію (плацебо [1,7 %, 14 з 845] у порівнянні з деносума= бом [1,4 %, 12 з 860]). Шкірні інфекції, що призвели до госпіталізації, становили 0,1&n= bsp;% (3 з 4041) у жінок в постменопаузі з остеопорозом, які отримували плацебо, в порівнянні з 0,4 % (16 з 4050) у жінок, які приймали деносумаб. У більшості випадків це був целюліт. Інфекції шкіри, які повідомлялись як серйозні побічні реакції, були подібними у групі плацебо (0,6 %, 5 з 8= 45) та групі, в якій приймали деносумаб (0,6 %, 5 з 860), в дослідженнях р= аку грудної залози і простати.

= Остеонекроз щелепи (ОНЩ)

= Про випадки виникнення ОНЩ повідомлялося рідко, у 16 хворих, під = час клінічних досліджень за участю пацієнтів з остеопорозом та раком грудної за= лози або раком простати, які отримували гормональну терапію, загалом 23148 паціє= нтів (див. розділ «Особливості застосування»). 13 із цих випадків сталися у жіно= к в постменопаузі з остеопорозом під час клінічного випробування фази III з продовженням подальшого лікування деносумабом до 10 років. Частота випадків виникнення остеонекрозу щелепи становила 0,04 % через 3 роки, 0,06 % через 5 років та 0,44 % через 10 ро= ків лікування деносумабом. Ризик виникнення остеонекрозу щелепи зростав зі збільшенням періоду лікування деносумабом.

= Ризик розвитку ОНЩ був оцінений в ретроспективному когортному дослідже= нні за участю 76192 жінок у постменопаузальний період, які вперше розпочали лікува= ння деносумабом. Частота виникнення ОНЩ становила 0,32 % (95 % довірч= ий інтервал [ДІ]: 0,26; 0,39) у пацієнток, які застосовували деносумаб до 3 ро= ків, та 0,51 % (95 % ДІ: 0,39; 0,65) у пацієнток, які застосовували деносумаб до 5 років спостереження.

= Атипові переломи стегна

= У пацієнтів, яким застосовували деносумаб згідно з програмою клінічних= випробувань лікування остеопорозу, рідко повідомлялося про атипові переломи стегна (див. розділ «Особливості застосування»).

= Дивертикуліт

У фазі III одного плацебо= ‑контрольованого клінічного дослідження за участю пацієнтів з раком простати, які отримували= андроген-деприваційну терапію, спостерігали дисбаланс щодо дивертикуліту як побічної реакції (1,2= % – у групі деносумабу, 0 % – у групі плацебо). Частота виникнення = дивертикуліту була порівнянна між групами лікування у жінок в постменопаузальний період а= бо чоловіків з остеопорозом і у жінок з лікуванням неметастатичного раку молочної залози інгібітором ароматази.

= Медикаментозна гіперчутливість

= При постмаркетингових спостереженнях у пацієнтів, що отримували лікува= ння деносумабом, спостерігалися рідкісні явища медикаментозної гіперчутливості, включаючи висипання, кропив’янку, набряк обличчя, еритему та анафілактичні реакції.

= М’язово‑скелетний біль

= При постмаркетингових спостереженнях у хворих, які отримували лікуванн= я деносумабом, повідомляли про м’язово‑скелетний біль, включаючи тяжкі випадки. У клінічних випробуваннях м’язово‑скелетний біль спостерігали дуже част= о в обох групах дослідження: лікування деносумабом та плацебо. Нечасто повідомл= яли про м’язово‑скелетний біль, що призводив до припинення лікування, у клінічному дослідженні.

= Лишаєподібні висипання, викликані лікарським засобом

= Лишаєподібні висипання, викликані лікарським засобом (наприклад реакці= ї, подібні до плескатого лишаю), відмічались у пацієнтів у постмаркетинговий період.

= Інші спеціальні групи пацієнтів<= /span>

= Дитяча популяція<= /span>

= Лікарський засіб Джубонті не можна призначати пацієнтам дитячого віку = (до 18 років). Повідомлялося про тяжкі випадки гіперкальціємії (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Під час клінічних досліджень у деяких пацієн= тів виникали такі ускладнення, як гостра ниркова недостатність.

= Ниркова недостатність<= /span>

= У клінічних дослідженнях пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (клі= ренс креатиніну < 30 мл/хв) або пацієнти, які отримують діаліз, піддаються більшому ризику гіпокальціємії за відсутності добавок кальцію. Адекватне споживання кальцію і вітаміну D має важливе значення для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю або пацієнтів, які отримують діал= із (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарсько= го засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представни= кам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

= Термін придатності

= 3 роки.

= Умови зберігання

Збер= ігати при температурі 2–8 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці. <= /p>

= Лікарський засіб дозволяється зберігати при температ= урі не вище 25 °C, не більше 30 діб, в оригінальній упаковці для захисту від св= ітла.

= Несумісність<= /span>

= Через відсутність досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

= Упаковка

= По 1 мл (60 мг) у попередньо наповненому шприцу із зах= исним пристроєм; по 1 шприцу в блістері у картонній коробці.

= Категорія відпуску<= /span>

= За рецептом.

= Виробник

= Новартіс Фармасьютікал Мануфактурінг ГмбХ.

= Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності=

= Біохеміштрассе 10, Унтерлангкампфен, Лангкампфен, 6336, Австрія.