MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D7261B.38BEF490" Äàííûé äîêóìåíò ÿâëÿåòñÿ âåá-ñòðàíèöåé â îäíîì ôàéëå, òàêæå íàçûâàåìîé ôàéëîì âåá-àðõèâà. Åñëè âû âèäèòå ýòî ñîîáùåíèå, çíà÷èò äàííûé áðàóçåð èëè ðåäàêòîð íå ïîääåðæèâàåò ôàéëû âåá-àðõèâà. Ñêà÷àéòå áðàóçåð, ïîääåðæèâàþùèé âåá-àðõèâû, íàïðèìåð Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D7261B.38BEF490 Content-Location: file:///C:/6812A062/UA170030101_CFAB.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНС= ТРУКЦІЯ

для= медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ЕПК= ЛЮЗА™

(EPCLUSA®)

 

Склад:

дію&= #1095;і речовини: софосбуві&#= 1088;, велпатасвіl= 8;;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг софосбувірm= 1; та 100 мг велпатасвіl= 8;у;

доп&= #1086;міжні речовини: коповідон; целюлоза мікрокристk= 2;лічна; натрію крос = 82;армелоза; магнію стеа = 88;ат; плівкова оболонка: Opadry II Red 85F15797 (спирт полівінілоk= 4;ий, титану діоксид (E 171), поліетиленk= 5;ліколь, тальк, заліз= 072; оксид червоний (E 172), з&#= 1072;ліза оксид жовти = 81; (E 172)).

 

Лік= арська форма.

<= span lang=3DUK>Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Осн&= #1086;вні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, ч= 077;рвоного кольору ромбоподібl= 5;ої форми з гравіюваннn= 3;м «GSI» з одного боку та «7916» – з іншого.

<= span lang=3DUK> 

Фар= макотерапеk= 4;тична група.

Противіруl= 9;ні засоби для системног&#= 1086; застосуванl= 5;я. Пр = 86;тивірусні засоби п&#= 1088;ямої дії. Противірусl= 5;і засоби д&#= 1083;я лікування в = 10;русного геп= атиту С (HCV).

<= span lang=3DUK>Код АТХ J05A P55.

 

Фар= макологічнo= 0; властивостo= 0;.

Фармакод= 080;наміка.

Механіз= ;м дії

Софосбу= ;вір – це пангенотипo= 0;чний інгібітор РНК-залежно = 11; РНК-полімер = 72;зи NS5B вірусу гепа= ;титу С (HCV), що є суттєво важливою дл = 03; реплікації вірусу. Софо= 089;бувір – це нуклеотиднl= 0;й пролікарсьl= 2;ий препарат, який піддається внутрішньоl= 2;літинному метаболізмm= 1; до утворенн = 03; фармакологo= 0;чно активного уридинаналl= 6;гового трифосфату (GS&= #8209;461203), який може включатися = 74; РНК HCV полімеразоn= 2; NS5B і діє як термінатор синтезу ланцюга. GS‑461203 (активний метаболіт софосбувірm= 1;) не є інгібіт= 086;ром полімераз ДНК та РНК людини та не &#= 1108; інгібітороl= 4; мітохондріk= 2;льної полімерази РНК.

Велпата= ;свір – це інгібіто = 88; HCV, мішенню якого є біло= 082; HCV NS5A, суттєво важливий дл = 03; реплікації РНК та збирання ві = 88;іонів HCV. Дослідженнn= 3; селективноo= 1; резистентнl= 6;сті та перехресноo= 1; резистентнl= 6;сті in vitro вказують на те, що за своїм механізмом дія велпата = 89;віру спрямована проти NS5A.

Прот = 80;вірусна активність

Значе= 085;ня концентрацo= 0;ї софосбувірm= 1; та велпатасвіl= 8;у з 50%-вою ефекти= ;вністю (EC50) проти повнорозміl= 8;них або химерни = 93; репліконів, що кодують послідовноl= 9;ті NS5B та NS5A із лабор= аторних штамів, представлеl= 5;о в таблиці 1. Значення EC50 для софосбувірm= 1; та велпатасвіl= 8;у проти кліні = 95;них ізолятів представлеl= 5;о в таблиці 2.

 

Таблиця 1. А= ктивність софосбувірm= 1; та велпатасвіl= 8;у проти повно = 88;озмірних або химерни = 93; лабораторнl= 0;х репліконів

Генотип реплікона

Софос= 073;увір EC50, нмольa

Велпа= 090;асвір EC50, нмольa

1a

40

0,014

1b

110

0,016

2a

50

0,005–0,016c

2b

15b

0,002–0,006c

3a

50

0,004

4a

40

0,009

4d

Н/Д

0,004

5a

15b

0,021–0,054d

6a

14b

0,006–0,009

6e

Н/Д

0,130d

Н/h= 4; =3D Немає даних

a   Серед= нє значення з декількох експерименm= 0;ів з одним лабораторнl= 0;м репліконом.

b  <= /span>Для тестування використовm= 1;валися стабільні химерні реплікони 1b, які несуть гени NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a.<= o:p>

c  <= /span>Дані з різних штамів повнорозміl= 8;них репліконів NS5A або химерни = 93; репліконів NS5A, які несуть повнорозміl= 8;ні гени NS5A, що містять поліморфізl= 4;и L31 або M31.

d  Дані з химерного р = 77;плікона NS5A, який несе амінокислоm= 0;и NS5A 9‑184.

 

Таблиця 2. А= ктивність софосбувірm= 1; та велпатасвіl= 8;у проти перех = 10;дних репліконів, що містять NS5A або NS5B із клінo= 0;чних ізолятів

Генотип реплікона

Реплі= 082;они, що містять NS5B із клінічних ізолятів

Реплі= 082;они, що містять NS5A із клінічних ізолятів

Кільк= 110;сть клінічних ізолятів

Медіа= 085;а EC50 софосбувір&#= 1091;, нмоль (діапазон)

Кільк= 110;сть клінічних ізолятів

Медіа= 085;а EC50 велпатасві&#= 1088;у, нмоль (діапазон)

1a

67

62 (29–128)

23

0,019 (0,011–0,078)

1b

29

102 (45–170)

34

0,012 (0,005–0,500)

2a

15

29 (14–81)

8

0,011 (0,006–0,364)

2b

Н/З

Н/Д

16

0,002 (0,0003–0,007)

3a

106

81 (24–181)

38

0,005 (0,002–1,871)

4a

Н/З

Н/Д

5

0,002 (0,001–0,004)

4d

Н/З

Н/Д

10

0,007 (0,004–0,011)

4r

Н/З

Н/Д

7

0,003 (0,002–0,006)

5a

Н/З

Н/Д

42

0,005 (0,001–0,019)

6a

Н/З

Н/Д

26

0,007 (0,0005–0,113)

6e

Н/З

Н/Д

15

0,024 (0,005–0,433)

Н/Д =3D Немає даних

 

П&#= 1088;исутність 40% сироватки к= рові людини не впливала на = 087;роти‑HCV активність = 89;офосбувіру, проте у 13 разів знижу = 74;ало проти‑HCV активність велпатасвіl= 8;у щодо репліконів HCV генотипу 1a.

О&#= 1094;інювання софосбувірm= 1; в комбінаці = 11; з велпатасв = 10;ром не продемонстl= 8;увало жодного антагоністl= 0;чного впливу, який полягав би у скороченні рівнів РНК HCV у клітинах репліконів.

Рези = 89;тентність

В культурах клітин

Б&#= 1091;ли відібрані реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбув = 10;ру в культурах клітин для р= 110;зних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижен= 072; чутливість до софосбувірm= 1; пов’язувалk= 2;ся з первинною NS5B заміною S282T у всіх вивчен = 80;х генотипах репліконів. = 057;айт-спрямов= аний мутагенез з = 72;міщеного фрагменту S282T m= 1; репліконах генотипу 1–6 = 087;ризвів до зниження чутливості до софосбувірm= 1; у 2–18 разів та зн= ;иження здатності д = 86; реплікації вірусу на 89–99% = 91; порівнянні = 79; відповідниl= 4; диким типом. &#= 1059; біохімічниm= 3; аналізах здатність активного трифосфату софосбувірm= 1; (GS‑461203) інгібувати рекомбінанm= 0;ну полімеразу NS5B із генотипів 1b, 2a= , 3a та 4a, що експресує заміщення S282T, була меншою = 074; порівнянні зі здатніст = 02; інгібувати рекомбінанm= 0;ну полімеразу NS5B дикого типу, на що вказувало 8,5–24-кратне збільшення 50%-вої інгібуючої концентрацo= 0;ї (IC50).

В умовах in vitro були відібрані реплікони HCV зі зниженою чутливістю до велпатасвіl= 8;у в культурах клітин для р= 110;зних генотипів, у тому числі 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a та 6a. Варіан= 090;ами відібранимl= 0; в положення = 93;, асоційованl= 0;х з резистентнo= 0;стю NS5A, були 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 та= ; 93. Варіантами, = 072;соційовани&= #1084;и з резистентнo= 0;стю (ВАР) та відібранимl= 0; в 2 або більше генотипах, були F28S, L31I/V та Y93H. Сk= 2;йт-спрямова&#= 1085;ий мутагенез відомих ВАР NS5A продемонс&#= 1090;рував, що замінами, які призводять до > 100-кратного = 79;ниження чутливості до велпатасвіl= 8;у, були M28G, A92K та Y93H/N/R/W  = 91; генотипі 1a, A92K – у генотипі 1b, C92T та Y93H/N – у генотипі 2b, Y93H – у генотипі 3 т = 72; L31V і P32A/L/Q/R – у гено&#= 1090;ипі 6. Жодні окрем = 10; заміни, випробуванo= 0; в генотипах&nbs= p;2a, 4a або 5a, не приз= 074;одили до > 100-кратного = 79;ниження чутливості до велпатасвіl= 8;у. Комбінації таких варіантів часто демон = 89;трували більше зниж = 77;ння чутливості до велпатасвіl= 8;у, ніж окремі В= 040;Р поодинці.

У клінічних д = 86;слідженнях

Пацієнти без цирозу т= 072; пацієнти із компенсоваl= 5;им цирозом

У об’єднаномm= 1; аналізі даних пацієнтів без цирозу або з компенсоваl= 5;им цирозом, які отримували препарат Еп = 82;люза протягом 12 тижнів у ході трьох досліджень = 92;ази 3, 12 пацієнтів (2 з генотипом&nbs= p;1 та 10 з генотипом 3) відповідалl= 0; критеріям для аналізу резистентнl= 6;сті через відсу = 90;ність вірусологіm= 5;ної відповіді. Щ= 077; один пацієн = 90; з інфекцією HCV генотипу 3 н = 72; вихідному рівні був повторно інфікованиl= 1; HCV генотипу 1a за відсутностo= 0; вірусологіm= 5;ної відповіді т = 72; був виключений = 79; аналізу вірусологіm= 5;них даних. У жодного з пацієнтів з інфекцією HCV генотипів 2, 4, 5 або 6 не було зареєстровk= 2;но відсутностo= 0; вірусологіm= 5;ної відповіді.

І&#= 1079; 2 пацієнтів з інфекцією генотипу 1 і = 79; відсутністn= 2; вірусологіm= 5;ної відповіді у одного пацієнта бу = 74; вірус із появою ВАР NS5A Y93N, а у іншого пацієнта бу = 74; вірус із появою ВАР NS5A L31I/V та Y93H за відсутностo= 0; вірусологіm= 5;ної відповіді. О= 073;идва пацієнти мали вірусн = 91; інфекцію на = 074;ихідному рівні із ВАР NS= 5A. Жодних ВАР NS5B до нуклеозиднl= 0;х інгібіторіk= 4; (НІ) у 2 пацієнтів за відсутно = 89;ті відповіді н = 77; спостерігаl= 3;ося.

І&#= 1079; 10 пацієнтів з інфекцією генотипу 3 т = 72; відсутністn= 2; вірусологіm= 5;ної відповіді зміна Y93H спостерігаl= 3;ася у всіх 10 пацієнтів за відсутно = 89;ті відповіді (у 6 поява Y93H відбулася п = 10;сля лікування, а у 4 пацієнті = 74; наявність Y93H з= ;ареєстрова = 85;а на вихідном = 91; рівні та після лікув = 72;ння). Жодних ВАР NS5B до НІ за відсутностo= 0; відповіді у 10 пацієнтів не спостерігаl= 3;ося.

Пацієнти із декомпенсоk= 4;аним цирозом

У одному дослідженнo= 0; фази 3 у пацієнтів і = 79; декомпенсоk= 4;аним цирозом, які отримували = 83;ікарський засіб Епклю = 79;а + рибавірин п&#= 1088;отягом 12 тижнів, 3 пацієнти (1 із вірусом г= 077;нотипу 1 та 2 з вірусом генотипу 3) відповідалl= 0; критеріям для аналізу резистентнl= 6;сті через відсутністn= 0; вірусологіm= 5;ної відповіді. У жодного пацієнта з інфекцією HCV генотипу 2 або 4 в групі лікування лікарським засобом Епк = 83;юза + рибавірин п = 88;отягом 12 тижнів не було зареєстровk= 2;но відсутностo= 0; вірусологіm= 5;ної відповіді.

У 1 пацієнта з інфекцією HCV генотипу 1 т = 72; відсутністn= 2; вірусологіm= 5;ної відповіді н = 77; було ВАР NS5A абl= 6; NS5B за відсутностo= 0; відповіді.

І&#= 1079; 2 пацієнтів і = 79; вірусом генотипу 3 т = 72; відсутністn= 2; вірусологіm= 5;ної відповіді в одного відбулася поява ВАР NS5A Y93H за відсутностo= 0; відповіді. Щ= 077; в одного пацієнта бу = 74; вірус із заміною Y93H на вихідному рівні та відсутністn= 0; вірусологіm= 5;ної відповіді, а також з’явилися низькі рівн = 10; (< 5%) ВАР NS5B до НІ N142T та E237G за відсутностo= 0; відповіді. Д= 072;ні фармакокінk= 7;тики цього пацієнта бу = 83;и обумовлені = 85;едотриманн&#= 1103;м режиму лікування.

У цьому дослідженнo= 0; у 2 пацієнтів, які отримували лікування л = 10;карським засобом Епк = 83;юза™ протягом 12 або 24 тижнів без рибавірину, відбулася поява зміни NS5B S282T із низьким рівнем (< 5%), а також L159F.

Впли = 74; наявності на вихідном = 91; рівні варіа = 85;тів, асоційованl= 0;х із резистентнo= 0;стю HCV, на результати лікування<= u>

Пацієнти без цирозу т= 072; пацієнти із компенсоваl= 5;им цирозом

Б&#= 1091;ли проведені аналізи для вивчення зв’язку між = 042;АР NS5A, що були наявні до вихідного рівня, та рез&#= 1091;льтатом лікування для пацієнтів без цирозу або з компенсоваl= 5;им цирозом у трьох клінічних дослідженнn= 3;х фази 3 (ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 та ASTRAL‑3). Із 1035 пацієнтів, які проходили лікування с = 86;фосбувіром/&= #1074;елпатасвір= ;ом у трьох клінічних дослідженнn= 3;х фази 3, 1023 пацієнти були включе = 85;і в аналіз ВАР NS= 5A; 7 пацієнтів були виключ = 77;ні, оскільки у них не було ані досягнутої = 89;тійкої вірусологіm= 5;ної відповіді (СВВ12), ані відсутностo= 0; вірусологіm= 5;ної відповіді; щ= 077; 5 пацієнтів були виключені через немож = 83;ивість секвенуванl= 5;я гена NS5A. В об’є = 76;наному аналізі даних досліджень фази 3 вірус = 091; 380 з 1023 (37%) пацієнтів характеризm= 1;вався наявністю В = 40;Р NS5A на вихідному рівні. Паціє= 085;ти з інфекцією HCV генотипу 2, 4 та 6 мали вищу наявність В = 40;Р NS5A (70%, 63% та 52% відповідно) = 091; порівнянні = 79; пацієнтами, інфікованиl= 4;и HCV генотипу 1 (23%), генотипу 3 (16%) та генотипу&nbs= p;5 (18%).

В&#= 1040;Р на вихідном = 91; рівні не мал= 080; значного впливу на частоту СВВ12 у пацієнтів = 079; інфекцією HCV г= енотипу 1, 2, 4, 5 та 6, що коротко викладено у = 090;аблиці 3. Пацієнти з інфекцією г = 77;нотипу 3 із ВАР NS5A Y93H на вихідному рівні мали м= 077;ншу частоту СВВ12, ніж пацієнт = 80; без заміни Y93H, після лікув = 72;ння лікарським засобом Епк = 83;юза протягом 12 т= 080;жнів, що коротко викладено в = 090;аблиці 4. У дослідженнo= 0; ASTRAL-3 ВАР Y93H був виявлений н = 72; вихідному рівні в 9% пацієнтів, які отримували лікування л = 10;карським засобом Епк = 83;юза.

 

Таблиця 3. СВВ12 у пацієнтів і = 79; ВАР NS5A на вихідному рівні або бе= 079; за генотипо = 84; HCV (дослідженн = 03; ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 та ASTRAL‑3)

 

= Е&#= 1087;клюза, 12 тижнів

Генот= 080;п 1

Генот= 080;п 3

Генот= 080;пи 2, 4, 5 або 6

Загал= 086;м

Із будь-якими В&= #1040;Р NS5A на вихідно= ;му рівні

97% (73 з 75)

88% (38 з 43)

100% (262 з 262)

98% (373 з 380)

Без ВА= 056; NS5A на вихідному рівні

100% (251 з 251)

97% (225 з 231)

100% (161 з 161)

99% (637 з 643)

 

Табли= ця 4. СВВ12 у пацієнтів і = 79; Y93H на вихідному рівні та без, граничне значення 1% (популяція аналізу резистентнl= 6;сті), дослідженнn= 3; ASTRAL 3

Епклюза, 12 тижнів

Всі суб’єкти

(n=3D274)

Із цирозом<= o:p>

(n=3D80)

Без цирозу<= o:p>

(n=3D197)

Загалом

95,3% (263 з 274)

91,3% (73 з 80)

97,9% (190 з 194)

95% ДІ

92,9–98,0%

82,8–96,4%

92,8–98,6%

СВВ із Y93H

84,0% (21 з 25)

50,0% (2 з 4)

90,5% (19 з 21)

95% ДІ

63,9–95,5%

6,8%–93,2%

69,6–98,8%

СВВ без Y93H

96,4% (242 з 249)

93,4% (71 з 76)

98,8% (171 з 173)

95% ДІ

94,3–98,9%

85,3–97,8%

95,9–99,9%

 

В&#= 1040;Р NS5B до НІ S282T не буk= 4; виявлений н = 72; вихідному рівні в послідовноl= 9;ті NS5B у жодного з пацієнтів у дослідженнn= 3;х фази 3. СВВ12 була досягнута у всіх 77 пацієнтів, у яких на вихідному рівні були В= 040;Р NS5B до НІ, включаючи N142T, L159= F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I та S282G+V321I.

Пацієнт&#= 1080; з декомпенсоk= 4;аним цирозом (кла= 089; B за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю̵= 1;Туркота)

П&#= 1088;оведено аналізи для вивчення зв’язку між = 042;АР NS5A, що були наявні до вихідного рівня, та результатоl= 4; лікування для пацієнтів і = 79; декомпенсоk= 4;аним цирозом в одному дослідженнo= 0; фази 3 (ASTRAL‑4). Із 87 пацієнтів, які проходили лікування л = 10;карським засобом Епк = 83;юза + рибавірин, 85 пацієнтів були включені в аналіз ВАР NS5A; 2 пацієнти були виключені, оскільки у них не було ані досягнутої СВВ12, ані відсутностo= 0; вірусологіm= 5;ної відповіді. С= 077;ред пацієнтів, які отримували лікування л = 10;карським засобом Епк = 83;юза + рибавірин п = 88;отягом 12 тижнів, у 29% (25 з= 85) пацієнтів н = 72; вихідному рівні була вірусна інфекція з В= 040;Р NS5A: 29% (19 з 66), 75% (3 з 4), 15% (2 з 13) т= 072; 50% (1 з 2) пацієнтів і = 79; HCV генотипу 1, 2, 3 та 4 відповідно.

СВВ12 у пацієнтів і = 79; ВАР NS5A або без ВАР NS5A на вихідном = 91; рівні в груп= 110; лікування Е = 87;клюза + рибавірин п = 88;отягом 12 тижнів для цього дослідженнn= 3; показано в т= 072;блиці 5.

 

Таблиця 5. СВВ12 у пацієнтів і = 79; ВАР NS5A або без ВАР NS5A на вихідно&= #1084;у рівні за генотипом HCV (дослідженн = 03; ASTRAL‑4)

&nbs= p;

= Е&#= 1087;клюза + рибавірин 12 = тижнів

Генот= 080;п 1

Генот= 080;п 3

Генот= 080;пи 2 або 4

Загал= 086;м

Із будь-якими В&= #1040;Р NS5A на вихідному рівні

100% (19 з 19)

50% (1 з 2)

100% (4 з 4)

96% (24 з 25)

Без ВА= 056; NS5A на вихідному р&#= 1110;вні

98% (46 з 47)

91% (10 з 11)

100% (2 з 2)=

98% (58 з 60)

 

У одного пацієнта з вірусом генотипу 3, у якого були наявні на вихідному рівні ВАР NS5A тk= 2; у якого не була досягнута СВВ12, на вихід= ному рівні була заміна NS5A Y93H; дан= і фармакокінk= 7;тики цього паціє = 85;та були обумовлені недотриманl= 5;ям режиму лікування.

У трьох пацієнтів у групі лікування лікарським засобом Епк = 83;юза + рибавірин п = 88;отягом 12 тижнів на вихідному рівні були В= 040;Р NS5B до НІ (N142T і L159F), у всіх трьох пацієнтів було досягнуто СВВ12.

Пере = 93;ресна резистентнo= 0;сть

Д&#= 1072;ні досліджень in vitro вказують, що більшість В = 40;Р NS5A, які призводять до резистентнl= 6;сті до ледіпасв = 10;ру та даклатасвіl= 8;у, залишалися чутливими д = 86; велпатасвіl= 8;у. Велпатасвіl= 8; зберігає повну активність = 87;роти асоційованl= 6;го із резистентнo= 0;стю до софосбувірm= 1; заміщення S282T у NS5B, тоді як усі асоційо = 74;ані із резистентнo= 0;стю до велпатасвіl= 8;у заміщення у NS5A повністю чутливі до софосбувірm= 1;. Софосбувір та велпатасвіl= 8; були повністю ак = 90;ивними проти заміщ = 77;нь, асоційованl= 0;х із резистентнo= 0;стю до інших кла= 089;ів противірусl= 5;их препаратів прямої дії з відмінними механізмамl= 0; дії, наприкл= 072;д до ненуклеозиk= 6;них інгібіторіk= 4; NS5B та інгібіто= ;рів протеази NS3. Еф= ;ективність лікарськогl= 6; засобу Епкл = 02;за не оцінювал = 80; у пацієнтів, в яких попереднє лікування з = 72; іншими схемами, що включали інгібітор NS5A, не дало відповіді.

Педіатричн= ;а популяція<= i>

Є&#= 1074;ропейське агентство з лікарських = 79;асобів надало відстроченl= 5;я для виконання зобов’язанl= 5;я подати результати досліджень = 83;ікарського засобу Епкл = 02;за в одній або декількох підгрупах педіатричнl= 6;ї популяції при лікуванні хронічного гепатиту C (див. розділ «Спо= ;сіб застосуванl= 5;я та дози» для отримання інформації щодо застос = 91;вання педіатричнl= 0;м пацієнтам).

Пацієнт&#= 1080; літнього віку

К&#= 1083;інічні дослідженнn= 3; лікарськог&#= 1086; засобу Епкл = 02;за включали 156 пацієнтів&nb= sp;віком від 65 (12% загальної кількості пацієнтів у клінічних дослідженнn= 3;х фази 3). Часто&#= 1090;а відповіді, щ= 086; спостерігаl= 3;ася у пацієнтів віком ≥ 65 років, була такою самою, як і у пацієнтів віком < 65 років в усіх групах лікування.

Фармакок= 110;нетика.

Аб = 89;орбція

Ф&#= 1072;рмакокінет= ичні властивостo= 0; софосбувірm= 1;, GS‑331007 і велпатасвіl= 8;у оцінювалисn= 3; в здорових д= 086;рослих добровольцo= 0;в та у пацієнтів і = 79; хронічним гепатитом C. Після пероральноk= 5;о прийому лік = 72;рського засобу Епкл = 02;за софосбувір швидко абсо = 88;бувався, а медіанна пікова конц = 77;нтрація в плазмі спостерігаl= 3;ася через 1 годину після прийо = 84;у. Медіанна пікова концентрацo= 0;я в плазмі GS‑331007 спостерігаl= 3;ася через 3 години після прийо = 84;у. Медіанна пікова концентрацo= 0;я велпатасвіl= 8;у спостерігаl= 3;ася через 3 години після прийо = 84;у.

Н&#= 1072; основі анал = 10;зу фармакокінk= 7;тики в популяції пацієнтів з інфекцією HCV середнє значення площі під фармакокінk= 7;тичною кривою в рівноважноl= 4;у стані AUC0‑24 для софосбувірm= 1; (n =3D 982), GS‑331007 (n =3D 1428) та велпатасвіl= 8;у (n =3D 1425) становило 1260, 13970 та 2970 нг•год/м= л відповідно. = 047;начення Cmax в рівноважноl= 4;у стані для софосбувірm= 1;, GS‑331007 та велпатасвіl= 8;у становило 566, 868 та 259 нг/мл від= повідно. Значення AUC0‑24= та Cmax для софосбувірm= 1; та GS‑331007 були однаковими = 74; здорових дорослих до = 73;ровольців та пацієнті = 74; із HCV. У порівнянні зі здоровим = 80; добровольцn= 3;ми (n =3D 331), значенн= 103; AUC0‑24 та Cmax длn= 3; велпатасвіl= 8;у були нижче відповідно = 85;а 37% та 41% у HCV-інфікl= 6;ваних пацієнтів.

Вплив прийому їжі

У порівнянні із застосуванl= 5;ям натще, засто= 089;ування разової доз = 80; лікарськог&= #1086; засобу Епкл = 02;за з їжею із середнім вмістом жир = 91; (~600 ккал, 30% жиру) або високим вмістом жир = 91; (~800 ккал, 50% жиру) призводило до підвищення на 34% і 21% відповідно значення AUC0‑in= f та на 31% і 5% відповідно значення Cmax для велпатасвіl= 8;у. Середній аб = 86; високий вміст жиру в їжі підвищував значення AUC0‑in= f софосбувірm= 1; на 60% та 78% відповідно але суттєво не впливав н= 072; значення Cmax софосбувірm= 1;. Середній або високий вміст жиру в їжі не зміню= 074;ав значення AUC0‑in= f GS‑331007, але призв&= #1086;див до зменшенн = 03; на 25% та 37% відповідно значення Cmax. &= #1063;астота відповіді в дослідженнn= 3;х фази 3 була однаковою у HCV-інфіковани&= #1093; пацієнтів, я= 082;і отримували = 83;ікарський засіб Епклю = 79;а разом із їже= 102; або без їжі. Л&= #1110;карський засіб Епклю = 79;а можна застосовувk= 2;ти незалежно від прийому їжі.

Ро = 79;поділ

С&#= 1086;фосбувір приблизно н = 72; 61–65% зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров = 10; людини, і зв’язуваннn= 3; не залежить від концент = 88;ації препарату в діапазоні 1 мкг/мл–20 мк= 075;/мл. Зв’язуваннn= 3; GS‑331007 з білками плазми кров = 10; людини було мінімальниl= 4;. Після разового прийому здоровими добровольцn= 3;ми 400 мг [14C]-софос= ;бувіру співвідношk= 7;ння [14C]-радіоакт&#= 1080;вних сполук у кро= 074;і та плазмі ст= 072;новило приблизно 0,7.=

Велпатас= 074;ір на > 99,5% зв’язуєтьсn= 3; з білками пл= 072;зми крові людин = 80;, і зв’язуваннn= 3; не залежить від концент = 88;ації препарату в діапазоні 0,09 мкг/мл–1,8 мк= ;г/мл. Після разового прийому здоровими добровольцn= 3;ми 100 мг [14C]-велпа= ;тасвіру співвідношk= 7;ння [14C]-радіоакт&#= 1080;вних сполук у кро= 074;і та плазмі ст= 072;новило від 0,52 до 0,67.

Бі = 86;трансформа&#= 1094;ія

С&#= 1086;фосбувір активно метаболізуn= 8;ться в печінці, утворюючи фармакологo= 0;чно активний ну = 82;леозидний аналог трифосфат GS‑46= 1203. Шлях метаболічнl= 6;ї активації включає пос = 83;ідовний гідроліз фрагмента молекули еф = 10;ру карбонової кислоти, каталізоваl= 5;ий катепсином людини A (CatA) або карбоксилеl= 9;теразою 1 (CES1), та розщепленнn= 3; фосфорамідk= 2;ту нуклеотидзk= 4;’язуючим білком 1 із гістидиновl= 0;ми тріадами (HINT1) і= 079; подальшою фосфориляцo= 0;єю шляхом біос = 80;нтезу піримідиноk= 4;ого нуклеотиду. = 044;ефосфорилю&= #1074;ання приводить д = 86; утворення нуклеозиднl= 6;го метаболіту GS&#= 8209;331007, який не піддається ефективномm= 1; зворотному фосфорилювk= 2;нню та якому бракує дії проти HCV in vitro. Софосбувір та GS‑331007 не є субстратамl= 0; або інгібітораl= 4;и ферментів UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6. Після ра&#= 1079;ового прийому [14C]-с&= #1086;фосбувіру у дозі 400 мг на= GS‑331007 припадало приблизно > 9= 0% загальної системної експозиції.

В&#= 1077;лпатасвір є субстрато = 84; CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4 із повільним обміном. Піс= 083;я разового прийому [14C]-в&= #1077;лпатасвіру у дозі 100 мг більшість (> = 98%) радіоактивl= 5;их сполук в плазмі припадала н = 72; вихідний препарат. Ме= 090;аболітами, визначенимl= 0; в плазмі крові людин = 80;, були моногідрокl= 9;ильні та деметиль = 86;вані похідні велпатасвіl= 8;у. Незмінений велпатасвіl= 8; є основною с= 087;олукою, що виділяєтьсn= 3; з калом.

Виведення

П&#= 1110;сля разового пероральноk= 5;о прийому [14C]-с&= #1086;фосбувіру у дозі 400 мг середнє загальне ви = 74;едення [14C]-радіоакт&#= 1080;вних сполук стан = 86;вило більше 92%: приб= ;лизно 80%, 14% та 2,5% виведе = 85;ня з сечею, кало&#= 1084; та видихува = 85;им повітрям відповідно. = 054;сновна частина доз = 80; софосбувірm= 1;, що виводила = 89;я з сечею, була у формі GS‑331007 (78%), т&= #1086;ді як 3,5% виводило= ;сь у вигляді софосбувірm= 1;. Такі дані вказують на те, що нирковий кліренс є ос= 085;овним шляхом виведення GS‑33= 1007. Медіанний термінальнl= 0;й період напіввиведk= 7;ння софосбувірm= 1; та GS‑331007 після прийому лік = 72;рського засобу Епкл = 02;за становив 0,5 та 25 годин відповідно.

П&#= 1110;сля разового пероральноk= 5;о прийому [14C]-в&= #1077;лпатасвіру у дозі 100 мг середнє загальнє ви = 74;едення [14C]-радіоакт&#= 1080;вних сполук стан = 86;вило 95%: приблизно 94% та 0,4% виведенн= ;я з калом та сечею відповідно. = 053;езмінений велпатасвіl= 8; був основно = 02; сполукою у складі калу = 110; становив в середньому 77% прийнятої дози; моногідрокl= 9;ильований велпатасвіl= 8; становив 5,9% та деметильовk= 2;ний велпатасвіl= 8; становив 3,0%. Ці дані вказують на те, що екскреція в = 80;хідного препарату з = 078;овчю була головним шляхом виведення велпатасвіl= 8;у. Медіанний термінальнl= 0;й період напіввиведk= 7;ння велпатасвіl= 8;у після прийому лік = 72;рського засобу Епкл = 02;за становив приблизно 15 годин.

Л= ;інійність/н= 077;лінійність

З&#= 1085;ачення AUC велпатасвіl= 8;у зростає май = 78;е пропорційнl= 6; дозі в діапазоні доз 25–150 мг. Значення AUC софосбувірm= 1; та GS‑331007 майже п&= #1088;опорційні дозам в діапазоні доз 200–1200 мг.

Поте = 85;ційна взаємодія in vitro між лікарськимl= 0; засобами софосбувірm= 1;/велпатасві&#= 1088;у

С&#= 1086;фосбувір і велпатасвіl= 8; є субстрата = 84;и препаратів- = 90;ранспортер&#= 1110;в P-глікопроте= 111;ну та протеїну = 088;езистентно&= #1089;ті раку молочної залози (BCRP), а GS‑331007&= nbsp;не є таким субстратом. Велпатасвіl= 8; також є субстратом OATP= 1B. В умовах in vitro спостерігаk= 4;ся повільний метаболічнl= 0;й обмін велпатасвіl= 8;у ізоферментk= 2;ми CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4.

В&#= 1077;лпатасвір є інгібітороl= 4; транспортеl= 8;ів P-глікопроте= 111;ну, BCRP, OATP1B1 та OATP1B3, отже, його участь = 091; лікарській взаємодії з такими транспортеl= 8;ами в основному обмежуєтьсn= 3; процесом абсорбції. При клінічн = 86; значимих концентрацo= 0;ях у плазмі вел= 087;атасвір не є інгібітороl= 4; печінкових транспортеl= 8;ів: помпи, що експортує жовчні кисл = 86;ти (BSEP), білка-котра = 85;спортера натрій-таур = 86;холату (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 або транспортеl= 8;а органічних = 82;атіонів (OCT) 1; ниркових транспортеl= 8;ів: OCT2, OAT1, OAT3, протеїну, що пов’язуєтьl= 9;я з множинною лікарською = 88;езистентні&#= 1089;тю, 2 (MRP2) або протеї&#= 1085;у множинної резистентнl= 6;сті та виведенн = 03; токсинів (MATE) 1, = 072; також ізоферментo= 0;в CYP чи ферменті= в уридин глюкуронозl= 0;лтрансфера= 079;и (UGT) 1A1.<= o:p>

С&#= 1086;фосбувір та GS‑331007 не є інгібітораl= 4;и транспортеl= 8;ів P-глікопроте= 111;ну, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS‑331007 не є інгібітороl= 4; OAT1, OCT2 та MATE1.

Фарм = 72;кокінетика в окремих популяціях

Расова приналежніl= 9;ть і стать

Ж&#= 1086;дних клінічно зн = 72;чущих фармакокінk= 7;тичних відмінностk= 7;й відповідно до расової приналежноl= 9;ті і статі паці= 108;нта не було вияв= 083;ено для софосбувірm= 1;, GS‑331007 або велпатасвіl= 8;у.

Пацієнти літнього віку

А&#= 1085;аліз фармакокінk= 7;тики в популяції пацієнтів, інфікованиm= 3; HCV, показав, що = 74; межах проан = 72;лізованого вікового діапазону (18–82 роки) вік не мав клінічного = 77;фекту на експозицію софосбувірm= 1;, GS‑331007 або велпатасвіl= 8;у.

Порушення функції нирок

Короткий опис впливу різних ступ = 77;нів порушення функції нирок (RI) на екl= 9;позицію компонентіk= 4; Епклюзи порівняно з такою у суб’= 108;ктів з нормально = 02; функцією нирок описано в тексті нижч = 77; та наведено в таблиці 6.

Таk= 3;лиця 6. Вплив різних ступенів порушення функції нир = 86;к на експозицію (AUC= ) софосбувір= 091;, GS-331007 та велпата&= #1089;віру порівняно з такою = 91; суб’єктів з нормальною функцією нирок

Діючі речовини

Пацієн = 90;и, не інфіковані HC= V

Пацієнти, інфіковані HC= V

Порушення функції нирок легкого сту&#= 1087;еня

(eGFR ≥ 50 та < 80 мл/х&#= 1074;/

1,73 м2)

Порушення функції нирок середнього ступеня

(eGFR ≥ 30 та < 50 мл/х&#= 1074;/

1,73 м2)

Порушення функції нирок тяжкого ступеня

(eGFR < 30 мл/хв/

1,73 м2)

Із термінальн= 086;ю хронічною нирковою недостатні= 089;тю (ТХНН), яка потребує гемодіаліз= 091;

Порушення функції нирок тяжкого ступеня

(eGFR

< 30 мл/хв/

1,73 м2)

Із термінальн= 086;ю хронічною нирковою недостат-ні&#= 1089;тю (ТХНН), яка потребує гемодіаліз= 091;

 

Дозовано за 1 годину до діалізу

Дозовано через 1 годину післ&#= 1103; діалізу

 

Соф&#= 1086;сбувір

1,6 раза↑

2,1 раза↑

2,7 раза↑

1,3 раза↑

1,6  раза= ;↑

~2 рази↑

1,8 раза↑

 

GS‑331007

1,6 раза↑

1,9 раза↑

5,5 раза↑

≥ 10 разів↑

≥ 20 разів↑

~7 разів↑

18 разів↑

 

Вел&#= 1087;атасвір

-

-

1,5 раза↑

-

-

-

1,4 раза↑

 

&nbs= p;

Ф&#= 1072;рмакокінет= ика софосбувірm= 1; досліджува&#= 1083;ась у пацієнтів, не інфікованиm= 3; HCV, із порушенням функції нирок легкого (eGFR ≥ 50 = 090;а < 80 мл/хв/1,73 м2), середнього (eGFR ≥ 30 та < 50 мл/хв/1,73 м2) та тяжкого с= 090;упеня (eGFR < 30 мл/хв/1,73 м2), а також у пацієнтів і = 79; термінальнl= 6;ю хронічною нирковою недостатніl= 9;тю (ТХНН), яка потребує гемодіалізm= 1;, після прийо = 84;у однієї дози софосбувірm= 1; 400 мг порівня&#= 1085;о з пацієнтам = 80; з нормально = 02; функцією нирок (eGFR > 80 мл/хв/1,73 м2). GS‑331007 ефективн= 086; виводився під час гемо= 076;іалізу із коефіцієнтl= 6;м вилучення приблизно 53%. П= ;ід час 4-годинної процедури гемодіалізm= 1; після разов = 86;го прийому софосбувірm= 1; у дозі 400 мг було виведено 18% прийнятої дози.

У H= CV-інфіковани&#= 1093; пацієнтів і = 79; вираженим порушенням функції нир = 86;к, які отримували софосбувір 200 мг з рибавір= 080;ном (n =3D 10) або софосбувір 400 мг з рибавір= 080;ном (n =3D 10) протягом 24 тижнів, або ледіпасвір/ = 89;офосбувір 90/400 мг (n =3D 18) протягом 12 тижнів, фарм= 072;кокінетика софосбувірm= 1; та GS-331007 відпові&= #1076;али тим, що спост&#= 1077;рігалися у пацієнтів, &#= 1085;е інфікованиm= 3; HCV, з порушеннямl= 0; функції нирок тяжкого ступеня.

Ф&#= 1072;рмакокінет= ика велпатасвіl= 8;у вивчалася п = 10;сля застосуванl= 5;ям разової доз = 80; 100 мг велпатасвіl= 8;у в пацієнтів, &#= 1085;е інфікованиm= 3; HCV, з порушення = 84; функції нирок тяжко = 75;о ступеня (eGFR < 30 мл/хв за формулою Кокрофта–Гl= 6;лта).

Фармакокі&#= 1085;етику софосбувірm= 1;, GS-331007 та велпатасвіl= 8;у вивчали у HCV-інфіковаl= 5;их хворих і= ;з термінальнl= 6;ю хронічною нирковою недостатніl= 9;тю (ТХНН), які потребують гемодіалізm= 1;, при лікуванні Епклюзою (n =3D 59) протягом 12 тижнів порівняно з = 090;акою у пацієнтів без порушен = 00; функції нирок у фазі 2/= 3 досліджень софосбувірm= 1;/велпатасві&#= 1088;у.

Порушення функції печінки

Ф&#= 1072;рмакокінет= ику софосбувірm= 1; вивчали піс = 83;я 7-денного застосуванl= 5;я софосбувірm= 1; у дозі 400 мг у п= ;ацієнтів, інфікованиm= 3; HCV, та порушенням функції печінки середнього або тяжкого = 089;тупеня (клас B та C за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю̵= 1;Туркота). У порівнянн = 10; з пацієнтам = 80; з нормально = 02; функцією печінки, значення AUC0‑24= софосбувірm= 1; було на 126% та 143% вище при порушенні функції печінки середнього або тяжкого = 089;тупеня тоді як значення AUC0‑24= GS‑331007 було на 18% т = 72; 9% вище відповідно. = 040;наліз фармакокінk= 7;тики в популяції інфікованиm= 3; HCV пацієнтів вказував на те, що цироз (включаючи декомпенсоk= 4;аний цироз) не мав &= #1082;лінічного впливу на експозицію софосбувірm= 1; та GS‑331007.

Фармакокі&#= 1085;етику велпатасвіl= 8;у вивчали піс = 83;я застосуванl= 5;ям разової доз = 80; 100 мг велпатасвіl= 8;у в пацієнтів, &#= 1085;е інфікованиm= 3; HCV, із порушенням функції печінки середнього або тяжкого = 089;тупеня (клас B та C за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю̵= 1;Туркота). У порівнянн = 10; з пацієнтам = 80; з нормально = 02; функцією печінки, загальна експозиція велпатасвіl= 8;у в плазмі (AUCinf) була однаковою в пацієнтів і = 79; порушенням = 92;ункції печінки середнього або тяжкого = 089;тупеня. Аналіз фармакокінk= 7;тики в популяції інфікованиm= 3; HCV пацієнтів вказував на те, що цироз (в= ключаючи декомпенсоk= 4;аний цироз) не мав значного клінічного впливу на експозицію = 74;елпатасвір&#= 1091; (див. розділ «Спо= ;сіб застосуванl= 5;я та дози»).

Маса тіл&= #1072;

М&#= 1072;са тіла не має клінічно значимого впливу на ек= 089;позицію софосбувірm= 1; або велпатасвіl= 8;у згідно з аналізом фармакокінk= 7;тики в популяції.

Педіатричн= ;а популяція<= i>

Фармакокі&#= 1085;етика софосбувірm= 1;, GS‑331007 і велпатасвіl= 8;у у дітей не до&#= 1089;ліджувалас= ь (див. розділ «Спо= ;сіб застосуванl= 5;я та дози»).

 

Клі= нічні характерисm= 0;ики.

Показанн= 103;.

Лікарсь= ;кий засіб Епклю = 79;а показаний для лікування хронічного вірусного гепатиту C (HCV) у дорослих (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакодиl= 5;аміка»).

 

Протипок= 072;зання.

Г&#= 1110;перчутливі= сть до діючих ре= 095;овин або до будь-я&#= 1082;ої з допоміжни = 93; речовин, зазначених = 91; розділі «Склад».

Застосува&#= 1085;ня із активним = 80; індукторамl= 0; P-глікопроте= 111;ну та CYP

О&#= 1076;ночасний прийом лікарських засобів, які є активними індукторамl= 0; P-глікопроте= 111;ну та/або цитохрому P450 (CYP) (карбамазеп = 10;н, фенобарбітk= 2;л, фенітоїн, ри= 092;ампіцин, рифабутин т = 72; препарати звіробою), ос&#= 1082;ільки це може знач= 085;о знизити концентрацo= 0;ї софосбувірm= 1; та велпатасвіl= 8;у в плазмі та призвести д = 86; втрати ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу Епкл = 02;за (див. розділ &la= quo;Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія &= #1079; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Оскіл= 100;ки препарат Еп = 82;люза містить софосбувір = 10; велпатасвіl= 8;, будь-які взаємодії, щ= 086; були встановленo= 0; для цих акти= 074;них речовин окремо, можл= 080;ві в разі застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Епкл = 02;за.

Поте = 85;ційний вплив лікар = 89;ького засобу Епкл = 02;за на інші ліка= 088;ські засоби

Велпа= 090;асвір є інгібітороl= 4; транспортеl= 8;ів лікарських препаратів: P-&= #1075;лікопротеї= ;ну, протеїну ре = 79;истентност&#= 1110; раку молочної залози (BCRP), тра= 085;спортного поліпептидm= 1; органічних аніонів (OATP) 1B1 та OATP1B3. Одночас&#= 1085;е застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Епкл = 02;за з препаратамl= 0;, які є субстратамl= 0; таких транс = 87;ортерів, може збільшуватl= 0; експозицію = 94;их препаратів. = 055;риклади взаємодії з чутливими субстратамl= 0; P-глікопроте= 111;ну (дигоксину), BCRP (розувастат = 80;ну) та OATP (правастати = 85;у) див. у таблиц&#= 1110; 7.

Поте = 85;ційний вплив інших лікарських засобів на п= 088;епарат Епклюза

С&#= 1086;фосбувір та велпатасвіl= 8; є субстратамl= 0; транспорте&#= 1088;ів P-глікопроте= 111;ну та BCRP. Велпатаl= 9;вір також є субстратом транспортеl= 8;а лікарських препаратів OATP= 1B. В умовах in vitro спостерігаk= 4;ся повільний метаболічнl= 0;й обмін велпатасвіl= 8;у ізоферментk= 2;ми CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4. Лікар&#= 1089;ькі засоби, які є індукторамl= 0; P-глікопроте= 111;ну та/або CYP2B6, CYP2C8 чи CYP3A4 активної ді = 11; (наприклад карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л та фенітоїн, &#= 1088;ифампіцин, рифабутин, п= 088;епарати звіробою), можуть знижувати концентрацo= 0;ї софосбувірm= 1; або велпатасвіl= 8;у в плазмі, призводячи до зменшенн = 03; терапевтичl= 5;ого ефекту софосбувірm= 1;/велпатасві&#= 1088;у. Одночасне застосуванl= 5;я таких лікар = 89;ьких засобів з Еп= 082;люзою протипоказk= 2;не (див. розділ «Про= ;типоказанн = 03;»). Лікарські засоби, які є &= #1110;ндукторами P-глікопроте= 111;ну та/або CYP помір= ;ної дії (наприклад е= 092;авіренз, модафініл, о= 082;скарбазепі&= #1085; або рифапентин), можуть знижувати концентрацo= 0;ю софосбувірm= 1; або велпата = 89;віру в плазмі, що призводить до зменшенн = 03; терапевтичl= 5;ого ефекту ліка = 88;ського засобу Епкл = 02;за. Одночасне застосуванl= 5;я таких лікар = 89;ьких засобів з лікарським засобом Епклюза не р= 077;комендуєть&= #1089;я (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Одночасне застосуванl= 5;я із лікарськ = 80;ми засобами, як= 110; інгібують P-глікопроте= 111;н або BCRP, може пі = 76;вищувати концентрацo= 0;ю софосбувірm= 1; або велпатасвіl= 8;у в плазмі. Лік&#= 1072;рські засоби, які інгібують OATP, CYP2B= 6, CYP2C8 або CYP3A4, можут= 100; підвищуватl= 0; концентрацo= 0;ю велпатасвіl= 8;у в плазмі. Клі&#= 1085;ічно значимі взаємодії медичних препаратів із лікарськ = 80;м засобом Епк = 83;юза, опосередкоk= 4;ані інгібітораl= 4;и P-глікопроте= 111;ну, BCRP, OATP, або CYP450, не очікуються; = 083;ікарський засіб Епклю = 79;а можна засто = 89;овувати одночасно з інгібітораl= 4;и P-глікопроте= 111;ну, BCRP, OATP та CYP.

Пацієнт= 080;, що отримуют = 00; антагоністl= 0; вітаміну К=

Оскільк= 080; функція печінки мож = 77; змінитись під час ліку= 074;ання Епклюзою, дл= 103; таких пацієнтів рекомендуєm= 0;ься вести ретел = 00;ний моніторинг значень між = 85;ародного нормалізовk= 2;ного відношення (МНВ) у пацієнтів.

Вплив прот= 080;вірусних засобів прямої дії н= 072; лікарські засоби, які метаболізуn= 2;ться в печінці=

На фармакокінk= 7;тику лікарських засобів, які метаболізуn= 2;ться в печінці (наприклад, імуносупреl= 9;ивні засоби, такі як інгібітори кальциневрl= 0;ну), можуть впливати зміни функц = 10;онування печінки під час терапії противірусl= 5;ими засобами прямої дії, пов’язані з кліренсом HCV.

Взає = 84;одія препарату Е = 87;клюза з іншими лік= 072;рськими засобами

У &= #1090;аблиці 6 наводиться список встановленl= 0;х або потенційниm= 3; клінічно значимих взаємодій л = 10;карських засобів (де 90% довірчий інтервал [ДІ] співвідношk= 7;ння середнього геометричнl= 6;го, розрахованl= 6;го методом найменших квадратів [GLSM], знаходився = 74; межах «↔», п = 10;двищився «↑» або зниз= 080;вся «↓» в задани= 093; межах взаємодії). О&#= 1087;исані взаємодії л = 10;карських засобів баз = 91;ються на дослідженнn= 3;х, проведених із софосбув = 10;ром/велпата&= #1089;віром або велпатасвіl= 8;ом та софосбув = 10;ром як окремими речовинами, або є прогно= 079;ованими взаємодіямl= 0; лікарських засобів, мож= 083;ивими для софосбувірm= 1;/велпатасві&#= 1088;у. Таблиця не є всеохоплююm= 5;ою.

 

Табли= ця 7. Взаємодія л = 10;карського засобу Епкл = 02;за з іншими лік= 072;рськими засобами

Лікарські засоби за терапевтич= 085;ими напрямками&nb= sp;/ Можливий механізм взаємодії

Вплив на рівень концентрац= 110;ї лікарських &#= 1079;асобів.

&= #1057;ереднє співвіднош= 077;ння (90% довірчий інтервал)a,b

&= #1056;екомендаці= ;ї щодо одноча&#= 1089;ного застосуван= 085;я з лікарськи&#= 1084; засобом Епк&#= 1083;юза

&= #1044;іюча речовина

C= max

A= UC

C= min

Р= 045;ЧОВИНИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ КИСЛОТНІСТ= 068;

 = ;

 

&= #1056;озчинність велпатасві= 088;у знижується зі зростанн&#= 1103;м pH. Очікується= ;, що лікарськ&#= 1110; засоби, які п= ідвищують pH шлунка, змеl= 5;шують концентрац= 110;ю велпатасві= 088;у.

Антаци = 76;ні препарати

&= #1053;априклад алюмінію або магнію гідроксид; кальцію кар&#= 1073;онат

<= o:p> 

(= підвищення pH шлунка)

&= #1042;заємодія не досліджува= 083;ась.

Очікує = 90;ься.

&= #8596; Софосбувір

&= #8595; Велпатасві= 088;

 

&= #1056;екомендуєт= ;ься робити 4-годи= нну перерву між застосуван= 085;ям антацидних препаратів і лікарсько&#= 1075;о засобу Епкл&#= 1102;за.

Антаго = 85;істи рецептора H2

&= #1060;амотидин

(= разова доза 40 мг) / софосбувір&nb= sp;/ велпатасві= 088; (разова доза 400 / 100 мг)c

<= o:p> 

&= #1060;амотидин одночасно з &= #1087;репаратом Епклюзаd<= /span>

<= o:p> 

<= o:p> 

&= #1062;иметидинe<= o:p>

&= #1053;ізатидинe<= o:p>

&= #1056;анітидинe

 

(= підвищення pH шлунка)

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

<= o:p> 

 

&= #8596;

 

&= #8596;

 

 

Анта= ;гоністи рk= 7;цептора H2 можна застосовув= 072;ти одночасно з &= #1072;бо окремо від л&= #1110;карського засобу Епкл&#= 1102;за в дозі, яка не перевищує доз, порівнянни= 093; із дозою фамотидину 40 мг двічі на добу.

 

&= #1042;елпатасвір= ;

&= #8595;

0= ,80 (0,70, 0,91)

&= #8595;

0= ,81 (0,71, 0,91)

 

&= #1060;амотидин

(= разова доза 40 мг) / софосбувір&nb= sp;/ велпатасві= 088; (разова доза 400 / 100 мг)c

<= o:p> 

&= #1055;рийом фамотидину за 12 годин до= прийому препарату Е&#= 1087;клюзаd

 

(= підвищення pH шлунка)

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

<= o:p> 

 

&= #8595;

0= ,77 (0,68, 0,87)

&= #8595;

0= ,80 (0,73, 0,88)

 

 

&= #1042;елпатасвір= ;

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8596;

<= o:p> 

 

Інгібі = 90;ори протонного насоса

&= #1054;мепразол

(= 20 мг один раз на добу) / софосбувір&nb= sp;/ велпатасві= 088; (разова доза 400 / 100 мг натще)c

 

&= #1054;мепразол одночасно з препаратом &#= 1045;пклюзаd

<= o:p> 

&= #1051;ансопразол= ;e

&= #1056;абепразолe=

&= #1055;антопразол= ;e

&= #1045;зомепразол= ;e

 

(= підвищення pH шлунка)

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

&= #8595;

0= ,66 (0,55, 0,78)

&= #8595;

0= ,71 (0,60, 0,83)

 

&= #1054;дночасне застосуван= 085;я з інгібітора= 084;и протонного насоса не рекомендує= 090;ься. Якщо одноча&#= 1089;не застосуван= 085;я необхідне, л&= #1110;карський засіб Епклю&#= 1079;а слід прийма&#= 1090;и з їжею та за 4 години до прийому інгібітора &#= 1087;ротонного насоса в максимальн= 080;х дозах, порів&= #1085;янних із дозою омепразолу 20 мг.

&= #1042;елпатасвір= ;

&= #8595;

0= ,63 (0,50, 0,78)

&= #8595;

0= ,64 (0,52, 0,79)

 

&= #1054;мепразол

(= 20 мг один раз на добу) / софосбувір&nb= sp;/ велпатасві= 088; (разова доза = 400 / 100 мг після їд= ;и)c

<= o:p> 

&= #1055;рийом омепразолу за 4 години до прийому препарату Е&#= 1087;клюзаd

 

(= підвищення pH шлунка)

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

<= o:p> 

&= #8595;

0= ,79 (0,68, 0,92)

&= #8596;

<= o:p> 

 

 

&= #1042;елпатасвір= ;

<= o:p> 

&= #8595;

0= ,67 (0,58, 0,78)

&= #8595;

0= ,74 (0,63, 0,86)

 

А= 053;ТИАРИТМІЧН&= #1030; ЗАСОБИ

&= #1040;міодарон

&= #1042;плив на концентрац= 110;ї аміодарону, велпатасві= 088;у та софосбувір= 091; невідомий.

&= #1054;дночасне застосуван= 085;я аміодарону &#= 1079;а схемою, що містить софосбувір, може призве&#= 1089;ти до серйозної симптомати= 095;ної брадикарді= 111;.

&= #1047;астосовува= ;ти слід, тільки якщо немає інших доступних альтернати= 074;. Рекомендує= 090;ься пильний нагляд, якщо цей лікарсь&#= 1082;ий засіб застосовує= 090;ься із препарат&#= 1086;м Епклюза (див. розділи «О = 89;обливості застосуван= 085;я» та «Побічні реакції»).

&= #1044;игоксин

&= #1042;заємодія досліджува= 083;ася тільки з велпатасві= 088;ом.

Очікує = 90;ься:

&= #8596; Софосбувір

Одночасне застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Епкл&#= 1102;за разом із дигоксином може збільшуват= 080; концентрац= 110;ю дигоксину. Слід проявити обережніст= 100; і контролюв&#= 1072;ти терапевтич= 085;і концентрац= 110;ї дигоксину, якщо він застосовує= 090;ься разом із препаратом &#= 1045;пклюза.

 

 

&= #1044;игоксин (разова доза 0,25 мг)f / велп= атасвір (разова доза 100 мг)

<= o:p> 

<= o:p> 

(= інгібуваннn= 3; P-глікопроте&= #1111;ну)

&= #1042;плив на експозицію велпатасві= 088;у не дослідже&#= 1085;ий

Очікує = 90;ься:

&= #8596; Велпатасві= 088;

Спосте = 88;ігається:

&= #1044;игоксин

<= o:p> 

&= #8593;

1= ,9 (1,7, 2,1)

<= o:p> 

&= #8593;

1= ,3 (1,1, 1,6)

<= o:p> 

А= 053;ТИКОАГУЛЯН&= #1058;И

&= #1044;абігатрану етексилат

<= o:p> 

<= o:p> 

<= o:p> 

<= o:p> 

(= інгібуваннn= 3; P-глікопроте&= #1111;ну)

&= #1042;заємодія не досліджува= 083;ась.

Очікує = 90;ься:

&= #8593; Дабігатран

&= #8596; Софосбувір

&= #8596; Велпатасві= 088;

&= #1056;екомендуєт= ;ься проводити клінічний моніторинг &#= 1097;одо виникнення &#= 1086;знак кровотечі та анемії, якщо дабігатран= 091; етексилат застосовує= 090;ься разом із лік&= #1072;рським засобом Епк&#= 1083;юза. Коагуляцій= 085;а проба дає змогу визна&#= 1095;ити пацієнтів із підвищеним ризиком кровотечі внаслідок підвищеної експозиції дабігатран= 091;.

&= #1040;нтагоністи вітаміну K

&= #1042;заємодія не досліджува= 083;ась

&= #1056;екомендуєт= ;ься пильний моніторинг МНВ із усіма антагоніст= 072;ми вітаміну K. Пр= ;ичина полягає в змінах функцій печінки протягом лікування п&#= 1088;епаратом Епклюза.

А= 053;ТИКОНВУЛЬС&= #1048;ВНІ ЗАСОБИ

&= #1060;енітоїн

&= #1060;енобарбіта= ;л

 = ;

(індукція P-глікопроте&= #1111;ну та CYP)

&= #1042;заємодія не досліджува= 083;ась.

Очікує = 90;ься:

&= #8595; Софосбувір

&= #8595; Велпатасві= 088;

&= #1055;рийом лікарськог= 086; засобу Епкл&#= 1102;за протипоказ= 072;ний ізфенобарб= 110;талом і фенітоїно&#= 1084; (див. розділ  «Пр= 086;типоказанн&= #1103;»).

&= #1050;арбамазепі= ;н

 = ;

(= індукція P-глікопроте&= #1111;ну та CYP)

&= #1042;заємодія не досліджува= 083;ась.

Очікує = 90;ься:

&= #8595; Велпатасві= 088;

&= #1055;рийом лікарськог= 086; засобу Епкл&#= 1102;за протипоказ= 072;ний із карбамаз&#= 1077;піном (див. розділ «= ;Протипоказ = 72;ння»).

Спосте = 88;ігається:

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

↓ 0,52 (0,43, 0,62)

&= #8595; 0,52 (0,46, 0,59)

<= o:p> 

&= #1054;кскарбазеп= ;ін

<= o:p> 

<= o:p> 

(= індукція P-глікопроте&= #1111;ну та CYP)

&= #1042;заємодія не досліджува= 083;ась.

Очікує = 90;ься:

&= #8595; Софосбувір

&= #8595; Велпатасві= 088;

&= #1054;чікується, що супутній прийом  лікарсько= 075;о засобу Епклюза з окскарбазе= 087;іном зменшить концентрац= 110;ю софосбувір= 091; та велпатасві= 088;у, призводячи до зменшення терапевтич= 085;ого ефекту преп&#= 1072;рату Епклюза. Одночасне застосуван= 085;я не рекомендує= 090;ься (див. розділ «Ос = 86;бливості застосуван= 085;я»).

П= 056;ОТИГРИБКОВ&= #1030; ЗАСОБИ

&= #1050;етоконазол= ;

&= #1042;заємодія досліджува= 083;ася тільки з велпатасві= 088;ом.

Очікує = 90;ься:

&= #8596; Софосбувір

Коригуват&#= 1080; дози лікарськог= 086; засобу Епкл&#= 1102;за або кетоконазо= 083;у не потрібно.<= o:p>

 

&= #1050;етоконазол (200 мг двічі нk= 2; добу) / велпатасві= 088; (разова доза 100 мг)d

(= інгібуваннn= 3; P-глікопроте&= #1111;ну та CYP)

<= o:p> 

&= #1030;траконазол= ;e

&= #1042;ориконазол= ;e

&= #1055;осаконазол= ;e

&= #1030;савуконазо= ;лe

&= #1042;плив на експозицію кетоконазо= 083;у не дослідже&#= 1085;ий.

Очікує = 90;ься:

&= #8596; Кетоконазо= 083;

Спосте = 88;ігається:

&= #1042;елпатасвір= ;

<= o:p> 

&= #8593;

1= ,3 (1,0, 1,6)

<= o:p> 

&= #8593;

1= ,7 (1,4, 2,2)

<= o:p> 

А= 053;ТИМІКОБАКТ&= #1045;РІАЛЬНІ ЗАСОБИ

&= #1056;ифампіцин (600 мг один раk= 9; на добу) / софосбувір (разова доза 400 мг)d

 

 

(= індукція P-глікопроте&= #1111;ну та CYP)

&= #1042;плив на експозицію рифампіцин= 091; не дослідже&#= 1085;ий.

 

Очікує = 90;ься:

&= #8596; Рифампіцин

&= #1054;дночасне застосуван= 085;я  лікарсько= 075;о засобу Епклюза із рифампіцин= 086;м протипок&#= 1072;зане (див. розділ «= ;Протипоказ = 72;ння»).

<= o:p> 

<= o:p> 

Спосте = 88;ігається:

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

<= o:p> 

<= o:p> 

&= #8595;

0= ,23 (0,19, 0,29)

<= o:p> 

&= #8595;

0= ,28 (0,24, 0,32)

 

&= #1056;ифампіцин (600 мг один раk= 9; на добу) / велпатасві= 088; (разова доза 100 мг)

 

 

 

 

(= індукція P-глікопроте&= #1111;ну та CYP)

&= #1042;плив на експозицію рифампіцин= 091; не досліджени= 081;.

<= o:p> 

Очікує = 90;ься:

&= #8596; Рифампіцин=

Спосте = 88;ігається:

&= #1042;елпатасвір= ;

 

&= #8595;

0= ,29 (0,23, 0,37)

&= #8595;

0= ,18 (0,15, 0,22)

 

&= #1056;ифабутин

<= o:p> 

(= індукція P-глікопроте&= #1111;ну та CYP)

&= #1042;заємодія не досліджува= 083;ась.

Очікує = 90;ься:

&= #8595; Велпатасві= 088;

&= #1054;дночасне застосуван= 085;я  ліка = 88;ського засобу Епклюза із рифабутино= 084; протипока&#= 1079;ане (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

<= o:p> 

Спосте = 88;ігається:

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

↓

0= ,64 (0,53, 0,77)

↓ <= /span>

0= ,76 (0,63, 0,91)

<= o:p> 

&= #1056;ифапентин<= /o:p>

<= o:p> 

<= o:p> 

<= o:p> 

(= індукція P-глікопроте&= #1111;ну та CYP)

&= #1042;заємодія не досліджува= 083;ась.

Очікує = 90;ься:

&= #8595; Софосбувір

&= #8595; Велпатасві= 088;

&= #1054;чікується, що одночасне застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Епклюза з рифапентин= 086;м зменшить концентрац= 110;ю софосбувір= 091; та велпатас&#= 1074;іру, призводячи до зменшення терапевтич= 085;ого ефекту препарату Епклюза. Одн&= #1086;часне застосуван= 085;я не рекомендує= 090;ься (див. розділ «Ос = 86;бливості застосуван= 085;я»).

П= 056;ОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТ= 040;ЗИ

&= #1058;енофовіру дизопрокси= 083;у фумарат

&= #1051;ікарський засіб Епклюза продемонст= 088;ував підвищення експозиції тенофовіру (інгібуванн&#= 1103; P-глікопроте&= #1111;ну). Підвищення експозиції тенофовіру (A= UC і Cmax) становило приблизно 40–= 80% протягом одночасног= 086; застосуван= 085;я із препаратом Епклюза та тенофовіру дизопрокси= 083;у фумаратом / емтрицитаб= 110;ном у рамках різних схем лікування ВІЛ.

<= o:p> 

&= #1055;ацієнти, які приймають тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарат одночасно з лікарським засобом Епк&#= 1083;юза, повинні перебувати під спостереже= 085;ням щодо виникнення небажаних реакцій, пов&= #8217;язаних із застосуван= 085;ям тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату. Рекомендац= 110;ї щодо спосте&#= 1088;еження за функцією нирок див. у інструкції для медично&#= 1075;о застосуван= 085;я лікарських засобів, що містять тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарат (див. розділ «Ос = 86;бливості застосуван= 085;я»).

&= #1045;фавіренз / емтрицитаб= 110;н / тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарат

(= 600 / 200 / 300 мг один раз на добу) / софосбувір&nb= sp;/ велпатасві= 088; (400 / 100 мг один раз на добу)c, d

&= #1045;фавіренз

&= #8596;

&= #8596;

&= #8596;

&= #1054;чікується, що одночасне застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Епклюза із ефавірензо= 084; / емтрицитаб= 110;ном / тенофовіру дизопрокси= 083;у фумаратом зменшить концентрац= 110;ю велпатасві= 088;у. Одночасне застосуван= 085;я  препарату Епклюза зі схемами лікування, що включають ефавіренз, не рекомендує= 090;ься (див. розділ «Ос = 86;бливості застосуван= 085;я»).

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

&= #8593;

1= ,4 (1,1, 1,7)

&= #8596;

 

&= #1042;елпатасвір= ;

&= #8595;

0= ,53 (0,43, 0,64)

&= #8595;

0= ,47 (0,39, 0,57)

&= #8595;

0= ,43 (0,36, 0,52)

Ефав= ;іренз / рилпівірин&nb= sp;/ тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарат

(200 / 25 / 300 мг один раз на добу) / софосбувір&nb= sp;/ велпатасві= 088; (400 / 100 мг один раз на добу)c, d

&= #1056;илпівірин<= /o:p>

&= #8596;

&= #8596;

&= #8596;

&= #1050;оригувати дози  Епклюзи або емтрици&#= 1090;абіну / рилпівірин= 091; / тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату не потрібно.

<= o:p> 

<= o:p> 

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

&= #8596;

&= #8596;

 

&= #1042;елпатасвір= ;

&= #8596;

&= #8596;

&= #8596;

ПРОТИВІР= ;УСНІ ЗАСОБИ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕАЗИ ВІЛ

Атаза = 85;авір, підсилений ритонавіро= 084; (300 / 100 мг один раз на добу), = + емтрицитаk= 3;ін / тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарат (200 / 300 мг один раз на добу)/ софо= ;сбувір / велпатасві= 088; (400 / 100 мг один раз на добу)c,= d

&= #1040;тазанавір<= /o:p>

&= #8596;

&= #8596;

&= #8593;

1= ,4 (1,2, 1,6)

Коригуватl= 0; дози лікарськог= 086; засобу Епкл&#= 1102;за, атазанавір= 091; (підсиленог&#= 1086; ритонавіро= 084;) або емтрицитаб= 110;ну / тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату не потрібно.<= /p>

 

&= #1056;итонавір

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8593;

1= ,3 (1,5, 1,4)

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

&= #8596;

&= #8596;

<= o:p> 

&= #1042;елпатасвір= ;

&= #8593;

1= ,6 (1,4, 1,7)

&= #8593;

2= ,4 (2,2, 2,6)

&= #8593;

4= ,0 (3,6, 4,5)

Дарун = 72;вір, підсилений ритонавіро= 084; (800 / 100 мг один раз на добу), + емтрицитаб= 110;н / тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарат (200 / 300 мг один раз на добу) / софосбувір&nb= sp;/ велпатасві= 088; (400 / 100 мг один раз на добу)c,= d

&= #1044;арунавір

&= #8596;

&= #8596;

&= #8596;

&= #1050;оригувати дози лікарськог= 086; засобу Епклюза, дуранавіру (підсиленог&#= 1086; ритонавіро= 084;) або емтрици&#= 1090;абіну / тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату не потрібно.

<= o:p> 

 

&= #1056;итонавір

&= #8596;

&= #8596;

&= #8596;

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

&= #8595;

0= ,62 (0,54, 0,71)

&= #8595;

0= ,72 (0,66, 0,80)

<= o:p> 

&= #1042;елпатасвір= ;

&= #8595;

0= ,76 (0,65, 0,89)

&= #8596;

&= #8596;

Лопін = 72;вір, підсилений ритонавіро= 084; (4×200 мг / 50 мг один раз на добу), + емтрицитаб= 110;н / тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарат (200 / 300 мг один раз на добу) / соф= осбувір / велпатасві= 088; (400 / 100 мг один раз на добу)c,= d

&= #1051;опінавір

&= #8596;

&= #8596;

&= #8596;

&= #1050;оригувати дози лікарськог= 086; засобу Епклюза, лопінавіру (підсиленог&#= 1086; ритонавіро= 084;) або емтрици&#= 1090;абіну / тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату не потрібно.

<= o:p> 

 

&= #1056;итонавір

&= #8596;

&= #8596;

&= #8596;

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

&= #8595;

0= ,59 (0,49, 0,71)

&= #8595;

0= ,7 (0,6, 0,8)

<= o:p> 

&= #1042;елпатасвір= ;

&= #8595;

0= ,70 (0,59, 0,83)

&= #8596;

&= #8593;

1= ,6 (1,4, 1,9)

П= 056;ОТИВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ ДЛЯ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ІНТЕГРАЗИ

Ралте = 75;равір (400 мг двічі на добу)g + емтрицита= 073;ін / тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарат (200 / 300 мг один раз на добу) / софосбувір&nb= sp;/ велпатасві= 088; (400 / 100 мг один раз на добу)c,= d

&= #1056;алтегравір= ;

&= #8596;

&= #8596;

&= #8595;

0= ,79 (0,42, 1,5)

&= #1050;оригувати дози лікарськог= 086; засобу Епклюза, ралтеграві= 088;у або емтрицитаб= 110;ну / тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату не потрібно.

<= o:p> 

 

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

&= #8596;

&= #8596;

<= o:p> 

&= #1042;елпатасвір= ;

&= #8596;

&= #8596;

&= #8596;

Елвіт = 77;гравір / кобіцистат&nb= sp;/ емтрицитаб= 110;н / тенофовіру алафенамід= 091; фумарат

(= 150 / 150 / 200 / 10 мг один раз на добу) / софосбувір&nb= sp;/ велпатасві= 088; (400 / 100 мг один раз на добу)c, d

&= #1045;лвітеграві= ;р

&= #8596;

&= #8596;

&= #8596;

&= #1050;оригувати дози лікарськог= 086; засобу Епклюза або елвітеграв= 110;ру / кобіцистат= 091; / емтрицитаб= 110;ну / тенофовіру алафенамід= 091; фумарату не потрібно.

<= o:p> 

 

&= #1050;обіцистат<= /o:p>

&= #8596;

&= #8596;

&= #8593;

2= ,0 (1,7, 2,5)

&= #1058;енофовір алафенамід

&= #8596;

&= #8596;

<= o:p> 

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

&= #8596;

&= #8593;

1= ,4 (1,2, 1,5)

<= o:p> 

&= #1042;елпатасвір= ;

&= #8593;

1= ,3 (1,2, 1,5)

&= #8593;

1= ,5 (1,4, 1,7)

&= #8593;

1= ,6 (1,4, 1,8)

Елвіт = 77;гравір / кобіцистат&nb= sp;/ емтрицитаб= 110;н / тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарат

(150 / 150 / 200 / 300 мг один раз на добу) / софосбувір&nb= sp;/ велпатасві= 088; (400 / 100 мг один раз на добу)c, d

&= #1045;лвітеграві= ;р

&= #8596;

&= #8596;

&= #8596;

Коригувати дози лікарськог= 086; засобу Епкл&#= 1102;за або елвітеграв= 110;ру / кобіцистат= 091; / емтрицитаб= 110;ну / тенофовіру дизопрокси= 083;у фумарату не потрібно.

<= o:p> 

 

&= #1050;обіцистат<= /o:p>

&= #8596;

&= #8596;

&= #8593;

1= ,7 (1,5, 1,9)

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

&= #8596;

&= #8596;

<= o:p> 

&= #1042;елпатасвір= ;

&= #8596;

&= #8596;

&= #8593;

1= ,4 (1,2, 1,5)

Долутегра&#= 1074;ір (50 мг один раз на добу) / софосбувір&nb= sp;/ велпатасві= 088; (400 / 100 мг один раз на добу)

&= #1044;олутеграві= ;р

&= #8596;

&= #8596;

&= #8596;

&= #1050;оригувати дози  лікарсько= 075;о засобу Епклюза або долутеграв= 110;ру не потрібно.

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

&= #8596;

&= #8596;

<= o:p> 

&= #1042;елпатасвір= ;

&= #8596;

&= #8596;

&= #8596;

Р= 054;СЛИННІ ДОБАВКИ

&= #1047;віробій

<= o:p> 

<= o:p> 

<= o:p> 

(= індукція P-глікопроте&= #1111;ну та CYP)

&= #1042;заємодія не досліджува= 083;ась.

Очікує = 90;ься:

&= #8595; Софосбувір

&= #8595; Велпатасві= 088;

&= #1054;дночасне застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Епклюза з пр&= #1077;паратами звіробою  протипока = 79;ане (див. розділ «Пр = 86;типоказанн&#= 1103;»).

І= 053;ГІБІТОРИ РЕДУКТАЗИ ГМГ-КоА

&= #1040;торвастати= ;н (разова доза = 40 мг) + софосбувір / = велпатасвіl= 8; (400/100 мг один раз на добу)d

Спосте = 88;ігається:

&= #1040;торвастати= ;н

↑

1,7

(= 1,5, 1,9)

↑

1,5

(= 1,5, 1,6)

<= o:p> 

&= #1053;е потрібно коригувати дозу Епклюзи або аторвастат= 080;ну.

&= #1056;озувастати= ;н

&= #1042;заємодія досліджува= 083;ася тільки з велпатасві= 088;ом.

Очікує = 90;ься:

&= #8596; Софосбувір

<= o:p> 

&= #1054;дночасне застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Епклюза із розувастат= 080;ном підвищує концентрац= 110;ю розувастат= 080;ну, яка пов’язуєть= 089;я з підвищеним ризиком міо&#= 1087;атії, у т.ч. рабдоміолі= 079;у. Розувастат= 080;н у дозі, яка не перевищує 10 мг, можна застосовув= 072;ти одночасно з препаратом Епклюза.

&= #1056;озувастати= ;н (разова доза 10 мг) / велпатасві= 088; (100 мг один раk= 9; на добу)d

 

 

 

(= інгібуваннn= 3; OATP1B та BCRP)

Спосте = 88;ігається:

&= #1056;озувастати= ;н

<= o:p> 

&= #8593;

2= ,6 (2,3, 2,9)

<= o:p> 

&= #8593;

2= ,7 (2,5, 2,9)

<= o:p> 

&= #1042;плив на експозицію велпатасві= 088;у не дослідже&#= 1085;ий

Очікує = 90;ься:

↔ Велпатасві= 088;

&= #1055;равастатин= ;

&= #1042;заємодія досліджува= 083;ася тільки з велпатасві= 088;ом.

Очікує = 90;ься:

&= #8596; Софосбувір

<= o:p> 

&= #1050;оригувати дози лікарськог= 086; засобу Епклюза або правастати= 085;у не потрібно.

&= #1055;равастатин (разова доза 40 мг) / велпатасві= 088; (100 мг один раk= 9; на добу)d

 

 

(= інгібуваннn= 3; OATP1B)

Спосте = 88;ігається:

&= #1055;равастатин= ;

<= o:p> 

&= #8593;

1= ,3 (1,1, 1,5)

<= o:p> 

&= #8593;

1= ,4 (1,2, 1,5)

<= o:p> 

&= #1042;плив на експозицію велпатасві= 088;у не дослідже&#= 1085;ий

Очікує = 90;ься:

↔ Велпатасві= 088;

&= #1030;нші статини

Очікує = 90;ься:

&= #8593; Статини

&= #1053;е можна виключати взаємодію з іншими інгі&#= 1073;іторами редуктази ГМГ-КоА. У разі одноча&#= 1089;ного застосуван= 085;я із лікарським засобом Епк&#= 1083;юза слід проводити ретельне спостереже= 085;ня щодо виникнення побічних реакцій вна&#= 1089;лідок прийому статинів та розглянути можливість зменшення дози статинів, якщо необхі&#= 1076;но.

Н= 040;РКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИК= 048;

&= #1052;етадон

(= метадонова терапія [від = 30 до 130 мг на добу]) / софос= бувір (400 мг один раk= 9; на добу)d

R= -метадон

<= o:p> 

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8596;

<= o:p> 

&= #1050;оригувати дози лікарськог= 086; засобу Епклюза або метадону не потрібно.

S= -метадон

<= o:p> 

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8596;

<= o:p> 

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

<= o:p> 

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8593;

1= ,3 (1,0, 1,7)

<= o:p> 

&= #1052;етадон

&= #1042;заємодія досліджува= 083;ася тільки із софосбувір= 086;м.

Очікує = 90;ься:

&= #8596; Велпатасві= 088;

І= 052;УНОСУПРЕСА&= #1053;ТИ

&= #1062;иклоспорин= ;

(= разова доза 600 мг ) / софосбувір (разова доза = 400 мг)f

&= #1062;иклоспорин= ;

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8596;

<= o:p> 

<= o:p> 

&= #1050;оригувати дози  лікарсько= 075;о засобу Епклюза або &= #1094;иклоспорин= ;у при спільному застосуван= 085;і не потрібно.<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'> Після цього може б&= #1091;ти потрібний ретельний моніторинг та, можливо, коригуванн= 103; дози циклоспори= 085;у.

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

&= #8593;

2= ,5 (1,9, 3,5)

&= #8593;

4= ,5 (3,3, 6,3)

<= o:p> 

&= #1062;иклоспорин= ;

(= разова доза 600 мг)f/ велпатасві= 088; (разова доза 100 мг)d

&= #1062;иклоспорин= ;

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8595;

0= ,88 (0,78, 1,0)

<= o:p> 

&= #1042;елпатасвір= ;

&= #8593;

1= ,6 (1,2, 2,0)

&= #8593;

2= ,0 (1,5, 2,7)

<= o:p> 

&= #1058;акролімус<= /o:p>

(= разова доза 5 мг)f/ софосбувір (разова доза 400 мг)d

<= o:p> 

&= #1058;акролімус<= /o:p>

&= #8595;

0= ,73 (0,59, 0,90)

&= #8593;

1= ,1 (0,84, 1,4)

<= o:p> 

&= #1050;оригувати дози  лікарсько= 075;о засобу Епклюза або такролімус= 091; при спільному застосуван= 085;і не потрібно. = Після цього може б&= #1091;ти потрібний ретельний моніторинг та, можливо, к= ;оригування дози такро&#= 1083;імусу.

&= #1057;офосбувір<= /o:p>

&= #8595;

0= ,97 (0,65, 1,4)

&= #8593;

1= ,1 (0,81, 1,6)

<= o:p> 

&= #1058;акролімус<= /o:p>

&= #1042;плив на експозицію велпатасві= 088;у не дослідже&#= 1085;ий.

Очікує = 90;ься:

&= #8596; Велпатасві= 088;

ПЕРОРА = 51;ЬНІ КОНТРАЦЕПТ= 048;ВИ

Норгестим&#= 1072;т / етинілестр= 072;діол (норгестима&#= 1090; 0,180 мг / 0,215 мг / 0,25 мг/ етинілk= 7;страдіол 0,025 мг) / софосбувір (400 мг один раk= 9; на добу)d

&= #1053;орелгестро= ;мін

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8596;

<= o:p> 

&= #1050;оригувати дози пероральни= 093; контрацепт= 080;вів не потрібно.

&= #1053;оргестрел<= /o:p>

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8593;

1= ,2 (0,98, 1,5)

&= #8593;

1= ,2 (1,0, 1,5)

&= #1045;тинілестра= ;діол

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8596;

<= o:p> 

&= #1053;оргестимат= ; / етинілестр= 072;діол (норгестима&#= 1090; 0,180 мг / 0,215 мг / 0,25 мг / етинілестр= 072;діол 0,025 мг) / велпатасві= 088; (100 мг один раk= 9; на добу)d

&= #1053;орелгестро= ;мін

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8596;

<= o:p> 

&= #1053;оргестрел<= /o:p>

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8596;

<= o:p> 

&= #1045;тинілестра= ;діол

&= #8593;

1= ,4 (1,2, 1,7)

&= #8596;

<= o:p> 

&= #8595;

0= ,83 (0,65, 1,1)

a Середнє співвідношk= 7;ння (90% ДІ) фармакокінk= 7;тики препаратів, що застосов = 91;ються одночасно, для досліджуваl= 5;их лікарських засобів окремо або в комбінації. = 053;емає впливу =3D 1,00.

b   Всі дослідженнn= 3; взаємодії, проведені з = 72; участю здор = 86;вих добровольцo= 0;в.

c   Прийм= ається як Епклюза.

d   Межі відсутностo= 0; фармакокінk= 7;тичної взаємодії 70–14= 3%.

e   Ці лік= ;арські засоби належать до класу, де можна спрогнозувk= 2;ти схожу взаємодію.

f   Межа біоеквівалk= 7;нтності/екв&#= 1110;валентност= і 80–125%.<= /span>

g  <= /span> Межі відсутностo= 0; фармакокінk= 7;тичної взаємодії 50–20= 0%.

 

Особливо= 089;ті застосуванl= 5;я.

Лікарський засіб Епклю = 79;а не слід застосовувk= 2;ти одночасно з іншими ліка = 88;ськими засобами, як= 110; містять софосбувір.

Тяжк = 72; брадикардіn= 3; і блокада серця

Загрозлив&#= 1110; для життя випадки тяжкої брадикардіo= 1; і блокади серця спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні софосбувірm= 1; у комбінації = 79; аміодароноl= 4;. Брадика&= #1088;дія, як правило, в&#= 1080;никала протягом пе = 88;іоду від декільк = 86;х годин до дек= 110;лькох днів, але випадки з більш пізні = 84; часом виникнення спостерігаl= 3;ися здебільшогl= 6; до 2 тижнів після початку лікування = 74;ірусного геп= атиту С.

А&#= 1084;іодарон слід застосовувk= 2;ти пацієнтам, які отримують л = 10;карський засіб Епклю = 79;а, тільки якщо альтернатиk= 4;ні антиаритміm= 5;ні терапії є непереносиl= 4;ими або протипоказk= 2;ні.

Я&#= 1082;що існує необхіднісm= 0;ь супутнього = 79;астосуванн&#= 1103; аміодарону, рекомендуєm= 0;ься, щоб пацієнт = 80; проходи&= #1083;и моніторинг серця в стаціонарі протягом пе = 88;ших 48 годин одночасногl= 6; прийому, після чого слід проводити амбулаторнl= 0;й або самості = 81;ний контроль частоти серцебиття щодня протягом принаймні перших 2 тижнів ліку = 74;ання.

Ч&#= 1077;рез довгий період напіввиведk= 7;ння аміодарону належне спостережеl= 5;ня необхідне для пацієнтів, які припинили п = 88;ийом аміодарону впродовж останніх декількох місяців і ро= 079;починають прийом лікарськогl= 6; засобу Епкл = 02;за.

В&#= 1089;іх пацієнтів при одночасномm= 1; або недавнь = 86;му застосуванl= 5;і аміодарону слід попередити про симптом = 80; брадикардіo= 1; та блокади серця, а також порекомендm= 1;вати негайно звернутися по медичну допомогу в разі появи таких симптомів.

Пацієнти, коінфіковаl= 5;і вірусом геп = 72;титу С або вірусо= 084; гепатиту В (HCV/HBV)<= o:p>

Про випадк&= #1080; реактиваціo= 1; вірусу гепатиту В (HBV), деякі з яких є летальним = 80;, повідомлялl= 6;ся під час або після лікування противірусl= 5;ими засобами прямої дії. Обстеження на вірус гепатиту В (HBV) слід проводити у всіх пацієнтів д = 86; початку лікування. Пацієнти, коінфіковаl= 5;і вірусом гепатиту В або вірусом гепатиту С (HBV/HCV),= знаходятьс = 03; в зоні ризик= 091; щодо реакти = 74;ації  віру&= #1089;у гепатиту В (HBV), = 110; тому вони мають бути під контролем відповідно до сучасних клінічних рекомендацo= 0;й.

П= ;ацієнти, в яких лікування з інгібітороl= 4; NS5A не дало результатіk= 4;

К&#= 1083;інічних даних на підтримку ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я софосбувірm= 1;/велпатасві&#= 1088;у пацієнтам, в яких лікування з = 110;ншим інгібітор NS5A не дало результатіk= 4;, немає. Проте на основі варіантів, пов’язаних із резистен = 90;ністю (ВАР) NS5A, що зазвичай спостерігаn= 2;ться в пацієнтів, &#= 1091; яких терапі = 03; з іншими інгібітораl= 4;и NS5A, фармакологo= 0;ї in vitro ве= 083;патасвіру та результатіk= 4; лікування с = 86;фосбувіром/&= #1074;елпатасвір= ;ом пацієнтів, я= 082;і раніше не отримували інгібіторіk= 4; NS5A, з ВАР NS5A на вихідному рівні, зарахованиm= 3; у дослідженнn= 3; ASTRAL, можливіст = 00; лікування Е = 87;клюзою + рибавірин п = 88;отягом 24 тижнів можна розглянути для пацієнт = 10;в, в яких лікування з = 110;нгібітором NS5A не дало результатіk= 4; або які, як вважається, належать до групи високого ризику прог = 88;есування захворюванl= 5;я та для яких немає альтернатиk= 4;них варіантів лікування.

Пору = 96;ення функції нирок

Д&#= 1072;ні щодо безпек = 80; обмежені дл = 03; пацієнтів і = 79; порушенням функції нирок тяжко = 75;о ступеня  (eGFR < 30 м= ;л/хв/1,73 м2) та ТХНН, що вимагає гемодіалізm= 1;. Епклюзу можна застосовувk= 2;ти цим пацієнт = 72;м без коригуваннn= 3; дози, якщо немає альте = 88;нативного лікування (див. розділи «Побічні реакції», «Фармакодиl= 5;аміка» та «Фармакокіl= 5;етика»). Якщо препарат Еп = 82;люза призначаютn= 0; в комбінації = 79; рибавіриноl= 4;, див. також ін&#= 1089;трукцію для застосуванl= 5;я рибавірину = 87;ацієнтам, в яких кліренс креатиніну становить < 50 мл/хв (див. розділ «Фар= ;макокінети = 82;а»).

Заст = 86;сування з індукторамl= 0; P-глікопроте= 111;ну та/або CYP помір= ;ної активності

Л&#= 1110;карські засоби, які є індукторамl= 0; P-глікопроте= 111;ну та/або CYP середньої дії (наприклад ефавіре&= #1085;з, модафініл, = 086;кскарбазеп&= #1110;н або рифапен = 90;ин), можуть знижувати концентрацo= 0;ю софосбувірm= 1; або велпатасвіl= 8;у в плазмі, що призводить до зниженя т= 077;рапевтично&= #1075;о ефекту ліка = 88;ського засобу Епкл = 02;за. Супутній прийом таки = 93; лікарських засобів разом із Епк= 083;юзою не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ &la= quo;Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Застосува&#= 1085;ня із певними антиретровo= 0;русними схемами лік = 91;вання ВІЛ-інфекці = 11;

Л&#= 1110;карський засіб Епклю = 79;а продемонстl= 8;ував здатність збільшуватl= 0; експозицію тенофовіру, особливо в разі застос = 91;вання разом із схемами лікування ВІЛ, що містять тен = 86;фовіру дизопроксиl= 3;у фумарат і фармакокінk= 7;тичний підсилювач (= 088;итонавір або кобіцистат). &#= 1041;езпека тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарату на тлі застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Епкл = 02;за та фармакокінk= 7;тичного підсилювачk= 2; не встановл = 77;на. Слід розглянути потенційні ризики та пе= 088;еваги, пов’язані і = 79; супутнім прийомом лі = 82;арського засобу Епкл = 02;за з таблеткою, що у фіксованій дозі містит = 00; комбінацію елвітегравo= 0;ру / кобіцистатm= 1; / емтрицитабo= 0;ну / тенофовіру дизопроксиl= 3; фумарату аб = 86; з тенофовіроl= 4; дизопроксиl= 3;ом фумаратом у = 087;оєднанні з підсилени = 84; інгібітороl= 4; протеази ВІ = 51; (наприклад атазанавір або дарунав = 10;р), особливо в пацієнтів і = 79; підвищеним ризиком порушення ниркової функції. Пац= 110;єнти, які отримую = 90;ь лікарський засіб Епклю = 79;а одночасно з елвітегравo= 0;ром / кобіцистатl= 6;м / емтрицитабo= 0;ном / тенофовіроl= 4; дизопроксиl= 3;ом фумаратом або з тенофо= 074;іром дизопроксиl= 3;ом фумаратом у поєднанні з підсиленим інгібітороl= 4; протеази ВІ = 51;, повинні перебувати = 87;ід спостережеl= 5;ням щодо виникнення небажаних реакцій, пов’язаних із прийомом тенофовіру. Рекомендацo= 0;ї щодо спостережеl= 5;ня за функцією нирок див. в і&= #1085;струкції для медичного застосуванl= 5;я тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарату, емтрицитабo= 0;ну / тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарату аб = 86; елвітеграв&= #1110;ру / кобіцистатm= 1; / емтрицитабo= 0;ну / тенофовіру дизопроксиl= 3;у фумарату.

Застосува&#= 1085;ня хворим на цу= 082;ровий діабет

Діабетики можуть відчути покращений контроль рівня глюкози, що може призвести д = 86; симптоматиm= 5;ної гіпоглікемo= 0;ї після почат = 82;у застосуванl= 5;я п = 88;отивірусни&#= 1093; засобів &#= 1076;ля лікування вірусного гепат= ;иту С (HCV). Рівень глюкози у хворих на цу= 082;ровий діабет, які розпочинаюm= 0;ь противірусl= 5;у терапію прямої дії, слід ретельно контролюваm= 0;и, особливо протягом перших 3 місяців, а їх&#= 1085;і антидіабетl= 0;чні препарати з = 84;інювати за необхідносm= 0;і. Лікар, що відповідає за антидіаб = 77;тичну допомогу пацієнту, повинен бут = 80; поінформовk= 2;ний про початок = 087;ротивірусн&= #1086;ї терапії прямої дії.

Ц= ;ироз класу C за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю̵= 1;Туркота

Б&#= 1077;зпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Епклюза пацієнтам і = 79; цирозом класу C за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю&#= 8211;Туркота не оцінювал = 80; (див. розділи «По= ;бічні реакції» та «Фармак = 86;динаміка»).=

П= ;ацієнти з трансплантl= 6;ваною печінкою

Б&#= 1077;зпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Епкл = 02;за при лікуван = 85;і інфекції HCV у пацієнтів з = 090;ранспланто&= #1074;аною печінкою не оцінювали. Л= 110;кування лікарським засобом Епк = 83;юза згідно з рекомендовk= 2;ним дозуванням (див. розділ &la= quo;Спосіб застосуванl= 5;я та дози») пот&#= 1088;ібно здійснюватl= 0; на основі оцінки потенційноo= 1; користі та ризиків для = 082;ожного окремого пацієнта.

 

Засто = 89;ування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагі = 90;ність

І&#= 1085;формації щодо застосуванl= 5;я софосбувірm= 1;, велпатасвіl= 8;у або лікарсь = 82;ого засобу Епкл = 02;за вагітними жінками немає або во= 085;и обмежені (ме= 085;ше 300 випадків в&#= 1072;гітності).

С= ;офосбувір=

Д&#= 1086;слідження на тваринах не вказувал = 80; на прямі або непрямі ток = 89;ичні впливи на ре= 087;родуктивну систему.

Б&#= 1091;ло неможливо повністю оцінити граничні значення експозиції = 89;офосбувіру в щурів у порівнянні = 79; експозицієn= 2; в людей при застосуванl= 5;і у рекомендо = 74;аній клінічній дозі.

В= ;елпатасвір

Д&#= 1086;слідження на тваринах не виявили токсичного впливу на репродуктиk= 4;ну систему.

Як запобіжний = 79;ахід, застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Епкл = 02;за не рекомендуєm= 0;ься протягом вагітності.

Году = 74;ання груддю

Н&#= 1077;відомо, чи софосбув = 10;р, метаболіти софосбувірm= 1; або велпатасвіl= 8; виводяться разом з груд= 085;им молоком людини.

Д&#= 1086;ступні дані фармакокінk= 7;тики у тварин пок= 072;зали виведення в = 77;лпатасвіру та метаболітіk= 4; софосбувірm= 1; в грудне мол= 086;ко.

Ризик для новонароджk= 7;них/немовля&#= 1090; виключати н = 77; можна. Тому л&#= 1110;карський засіб Епклю = 79;а не слід заст= 086;совувати жінкам, які г&#= 1086;дують груддю.

Репр = 86;дуктивна функція

Д&#= 1072;ні щодо впливу = 083;ікарського засобу Епкл = 02;за на репродуктиk= 4;ну функцію люд = 77;й недоступні. = 044;ослідження на тваринах не вказують на шкідливи = 81; вплив софосбувірm= 1; та велпатасвіl= 8;у на репродуктиk= 4;ну функцію.

Я&#= 1082;що рибавірин з = 72;стосовують одночасно з лікарським засобом Епк = 83;юза, докладні рекомендацo= 0;ї стосовно вагітності, контрацепцo= 0;ї та годуванн = 03; груддю див. в інструкції для медичного застосуванl= 5;я рибавірину.

 

Здатніс&#= 1090;ь впливати на швидкість реакції при керуванні а = 74;тотранспор&#= 1090;ом або іншими механізмамl= 0;.

Е&#= 1087;клюза не впливає або чинить незначний вплив на здатність к = 77;рувати транспортнl= 0;ми засобами та = 087;рацювати з іншими механізмамl= 0;.

 

С = 87;осіб застосуванl= 5;я та дози.

Лі&= #1082;ування лікарським засобом Епк = 83;юза повинно розпочинатl= 0;сь та контролюваm= 0;ись лікарем, яки= 081; має досвід лікування пацієнтів з інфекцією HCV.=

Дозу = 74;ання

Р&#= 1077;комендован= а доза лікарс = 00;кого засобу Епкл = 02;за становить одну таблетку, як= 072; приймають перорально один раз на добу з їжею або без їжі (див. розділ «Фар= ;макокінети = 82;а»).

 

Таблиця 8. Рекомендовk= 2;не лікування т = 72; його тривалість для всіх генотипів HCV

Популяція пацієнтівa

Лікування та тривалість

Пацієнти без цирозу та пацієнти з компенсов&#= 1072;ним цирозом

Епклюза протягом 12 тижнів<= /span>

 

Можливіст&#= 1100; додавання рибавірину можна розглянути &#= 1076;ля пацієнтів, інфіковани= 093; генотипом 3, із компенсова= 085;им цирозом (див. розділ «Фар&#= 1084;акодинамік= а»)

 

Пацієнти з декомпенсо= 074;аним цирозом

Епклюза + рибавірин протягом 12 тижнів

a Включає пацієнтів з = 082;оінфекцією вірусу імун = 86;дефіциту людини (ВІЛ) та пацієнті = 74; із рецидивуючl= 0;м HCV після транс= плантації печінки (див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»).

 

У разі застос = 91;вання в комбінаці = 11; з рибавіриноl= 4; див. також ін&#= 1089;трукцію для медичного застосуванl= 5;я рибавірину.

Навед= ені нижче дози рекомендуюm= 0;ься, якщо рибавірин ділиться на дві дози на добу та приймаєтьсn= 3; разом із їже= 102;.

 

Табли= ця 9. Рекомендацo= 0;ї щодо доз рибавірину = 74; разі застос = 91;вання з Епклюзою пацієнтам з декомпенсоk= 4;аним цирозом

Паціє = 85;т

Доза рибавірину

Цироз класу B за класифікац= 110;єю Чайлда–П’ю= 211;Туркота до трансплант= 072;ції

1000 мг на добу для пацієнтів з масою тіла <&nbs= p;75 кг та 1200 мг для пацієнтів з масою тіла ≥&= nbsp;75 кг

 

Цироз класу C за класифікац= 110;єю Чайлда–П’ю= 211;Туркота до трансплант= 072;ції

 

Цироз класу C за класифікац= 110;єю Чайлда–П’ю= 211;Туркота після трансплант= 072;ції

Почат = 82;ова доза 600 мг, якm= 1; можна титрувати до максимум 1000/1200 мг (1000 мг дл= 103; пацієнтів з масою тіла <&nbs= p;75 кг та 1200 мг для пацієнтів з масою тіла ≥&= nbsp;75 кг), якщо вона є добре переносимо= 102;. Якщо початкова доза переносить= 089;я недостатнь= 086; добре, дозу слід зменшити відповідно до клінічних показань на основі рівнів гемо&#= 1075;лобіну.

&nbs= p;

Р&#= 1077;комендован= а доза рибавірину для пацієнт = 10;в з інфекцією генотипу 3 з компенсоваl= 5;им цирозом (до або після трансплантk= 2;ції) становить 1000/1200&n= bsp;мг (1000 мг для паці= ;єнтів з масою тіла &l= t; 75 кг та 1200 мг для пацієнтів з масою тіла ≥&nb= sp;75 кг).

Щ&#= 1086;до модифікаціl= 1; доз рибавірину див. інструк= 094;ію для медичного застосуванl= 5;я рибавірину.

У разі блювання впродовж 3 годин післ = 03; прийому лік = 72;рського засобу пацієнтам слід прийняти до = 76;аткову таблетку лі = 82;арського засобу Епкл = 02;за. Якщо блювання відбудетьсn= 3; більше ніж через 3 години після прийому лік = 72;рського засобу, прийом додаткової дози лікарс = 00;кого засобу Епкл = 02;за не потрібен (див. розділ «Фар= ;макодинамі = 82;а»).

Я&#= 1082;що доза лікарс = 00;кого засобу Епкл = 02;за була пропущена і = 079; часу звичайного прийому пройшло не більше 18 годин, пацієнтам слід надати інструкції якнайшвидшk= 7; прийняти та = 73;летку, а потім прийняти наступну дозу у звича= 081;ний час. Якщо пройшло більше 18 годин, пацієнтам слід зачекати та прийняти наступну дозу лікарс = 00;кого засобу Епкл = 02;за у звичайний час. Пацієнт= 072;м не слід приймати подвійну дозу лікарс = 00;кого засобу Епкл = 02;за.

Пацієнт&#= 1080;, в яких терапія інгібітороl= 4; NS5A не дала результатіk= 4;

М&#= 1086;жна розглянути лікування Е = 87;клюза + рибавірин протягом 24 тижнів (див. розділ «Осо= ;бливості застосуванl= 5;я»).

Пацієнти літнього віку

К&#= 1086;ригування дози для пацієнтів л = 10;тнього віку не потр= 110;бне (див. розділ «Фар= ;макокінети = 82;а»).

Порушення функції нирок

К&#= 1086;ригування дози лікарс = 00;кого засобу Епкл = 02;за не потрібне = 076;ля пацієнтів і = 79; порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості. Об= 084;ежені дані щодо пацієнтів і = 79; порушенням функції нирок тяжко = 75;о ступеня (роз= 088;ахункова швидкість клубочковоo= 1; фільтрації [eGFR] < 30 мл/хв/1,73 l= 4;2) та ТХНН, що вимагає гемодіалізm= 1;. Епклюзу можна за= ;стосовуват = 80; цим пацієнтам без коригув = 72;ння дози, якщо немає альтернатиk= 4;ного лікування (д= 080;в. розділи «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я», «Побічні реакції», «Фармакодиl= 5;аміка» та «Фармако = 82;інетика»).=

Порушення функції печінки

К&#= 1086;ригування дози лікарс = 00;кого засобу Епкл = 02;за не потрібне = 076;ля пацієнтів і = 79; порушенням функції печінки легкого, середнього та тяжкого с= 090;упеня (клас A, B або C з = 72; класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю̵= 1;Туркота) (див. розділ «Фар= ;макокінети = 82;а»). Безпеку та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Епкл = 02;за оцінювали з = 72; участю паці = 08;нтів із цирозом класу B за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю̵= 1;Туркота, але не пацієнтів і = 79; цирозом класу C (див. розділи «Ос= ;обливості застосуванl= 5;я», «Побічн= 110; реакції» та «Фармако= ;динаміка»).

Педіатричн= ;а популяція<= i>

Безпе= 082;а та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Епкл = 02;за дітям і підл= 110;ткам (віком до 18 ро&= #1082;ів) не встановленo= 0;. Даних немає.

Спос = 10;б застосуванl= 5;я

Д&#= 1083;я пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я.

Паціє= 085;там слід ковтат = 80; таблетку ці = 83;ою, застосовуюm= 5;и разом з їжею або без їжі (див. розділ «Фар= ;макокінети = 82;а»). Через гірки = 81; смак рекомендуєm= 0;ься не розжовув = 72;ти та не розкришуваm= 0;и вкриту плівковою оболонкою таблетку.

 

Діти

Безпе= 082;а та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Епклюза дітям і підліткам (в= 110;ком до 18 років) не встановленo= 0;. Даних немає.

 

Пер&= #1077;дозування.

Найбіль= ;ша задокументl= 6;вана доза софосб = 91;віру та велпатасвіl= 8;у становила р = 72;зову дозу 1200 мг та р= ;азову дозу 500 мг відповідно. = 059; цих дослідженнn= 3;х у здорових добровольцo= 0;в жодних несприятлиk= 4;их ефектів не спостерігаl= 3;ося з такими рів= 085;ями дози, а небажані явища були подібними з = 72; частотою випадків і ступенем тяжкості до = 079;ареєстрова&= #1085;их у групах плацебо. Ефе= 082;ти в разі більших доз/експози = 94;ій невідомі.

С&#= 1087;еціальний антидот на випадок передозуваl= 5;ня лікарським засобом Епк = 83;юза відсутній. У разі передозуваl= 5;ня пацієнту необхідно перебувати під спостережеl= 5;ням для виявлен = 85;я ознак токсичностo= 0;. Лікування передозуваl= 5;ня складаєтьсn= 3; із загальни = 93; підтримуючl= 0;х заходів, що включають моніторинг основних показників життєдіяльl= 5;ості, а також спостережеl= 5;ня за клінічни = 84; станом пацієнта. Ге= 084;одіаліз може ефективно усувати переважний = 94;иркулюючий метаболіт софосбувірm= 1;, GS‑331007, із коефіцієнтl= 6;м вилучення 53%. М= ;алоймовірн = 86;, що гемодіаліз призведе до = 079;начного виведення в = 77;лпатасвіру, оскільки велпатасвіl= 8; здатен сильно зв’язуватиl= 9;я з білками плазми кров = 10;.

 

Побічні реакції.

<= u>Короткий огляд профілю безпеки

В &= #1086;б’єднаних даних клінічного дослідженнn= 3; фази 3 за участю пацієнтів з інфекцією HCV генотипу 1, 2, 3, 4, 5 або 6 частка пацієнтів, які остаточно припинили лікування через небажані явища, становила 0,2%, k= 2; частка пацієнтів, в яких спостерігаl= 3;ися будь-які серйозні не = 73;ажані явища, становила 3,2% і= ;з пацієнтів, які отримували = 83;ікарський засіб Епклю = 79;а протягом 12 тижнів. У клінічних дослідженнn= 3;х головний біль, утомлю= 074;аність і нудота бул= 080; найчастішиl= 4;и (частота випадків ≥ 10%) = зареєстровk= 2;ними небажаними явищами на тлі лікування лікарським засобом Епк = 83;юза протягом 12 тижнів. Ці та інші небажані явища реєст = 88;увалися зі схожою частотою у пацієнтів, які отримували плацебо, та у &= #1087;ацієнтів, які отримували = 83;ікарський засіб Епклю = 79;а у фазі 3 основних клінічних досліджень.

 

Табличн= 080;й перелік небажаних явищ

Небажа&#= 1085;і реакції, що спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні Епклюзи, ґрунт= ;уються на даних з безпеки, отриманих в ході клінічних досліджень та з досвіду постмаркетl= 0;нгового ринку. Усі побічні реакції представлеl= 5;о в таблиці 10. Побічні реакції наведе&#= 1085;о за класами систем органів та частотою. Частота визначаєтьl= 9;я таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (ві= 076; ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/1= 0000 до < 1/1000) або дуже рідко (< 1/10000).

 

Таблиц= 103; 10. Побічні медикаментl= 6;зні реакції, виявлені в період застосуванl= 5;я препарату Е = 87;клюза

Частот&= #1072;

Побічн&= #1072; реакція на препарат

Порушен&#= 1085;я з боку шкіри та підшкірних тканин

j= 3;асто

h= 2;исипа

i= 3;ечасто

l= 5;абряк Квінкеа

аПобічна реакція, виявлена шляхом постмаркетl= 0;нгового нагляду за п= 088;епаратами, що містять софосбувір/ = 74;елпатасвір.<= /span>

 

Паці = 08;нти з декомпенсоk= 4;аним цирозом печ = 10;нки

П&#= 1088;офіль безпеки лік = 72;рського засобу Епкл = 02;за оцінювали в одному відкритому дослідженнo= 0;, в якому паці= 108;нти з цирозом класу B за класифікацo= 0;єю Чайлда–П’ю̵= 1;Туркота отримували = 83;ікарський засіб Епклю = 79;а протягом 12 тижнів (n =3D 90), &#= 1087;репарат Епклюза + ри = 73;авірин протягом 12 тижнів (n =3D 87) або лікарський засіб Епклю = 79;а протягом 24 тижнів (n =3D 90). &#= 1058;акі небажані явища, що спостерігаl= 3;ися, відповідалl= 0; очікуваним клінічним ускладненнn= 3;м декомпенсоk= 4;аного захворюванl= 5;я печінки або відомому пр = 86;філю токсичностo= 0; рибавірину = 74; пацієнтів, які отримують л = 10;карський засіб Епклю = 79;а в комбінаці = 11; з рибавіриноl= 4;.

І&#= 1079; 87 пацієнтіk= 4;, які проходи = 83;и лікування л = 10;карським засобом Епк = 83;юза + рибавірин п = 88;отягом 12 тижнів, зниження гемоглобінm= 1; до менше ніж 10 г/дл та 8,5 г/дl= 3; протягом лікування спостерігаl= 3;ося в 23% та 7% пацієнтів відповідно. Через небажані явища лікування рибавіриноl= 4; довелося припинити у 15% пацієнтів, які проходили лікування л = 10;карським засобом Епк = 83;юза + рибавірин п = 88;отягом 12 тижнів.

&= #1055;ацієнти з порушення = 84; функції нирок

= 41;езпека лікарс= 100;кого засобу Епклюза була оцінена в 12-тижневому неконтрольl= 6;ваному дослідженнo= 0;, зокрема у 59 суб’єктів і = 79; кінцевою стадією ниркової хвороби (ESRD), що потребують діалізу (дослідженн = 03; 4062). У цих умова= 093; експозиція метаболіту софосбувірm= 1; GS-331007 зросла в 20 разів, перевищившl= 0; рівні, коли побічні реакції спостерігаl= 3;ись у доклінічн = 80;х дослідженнn= 3;х. У цьому обме= 078;еному наборі дани = 93; про клінічн = 91; безпеку час = 90;ота побічних подій та смерті не була чітко підвищена від очікуваної = 91; пацієнтів і = 79; кінцевою стадією ниркової хвороби (ESRD).

Опис окремих поб = 10;чних реакцій

Серцева аритмія

В&#= 1080;падки брадикардіo= 1; важкого ступеня тяжкості та блокади серця спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні лікарських засобів, у складі яких = 108; софосбувір = 74; комбінації = 79; аміодароноl= 4; та/або іншим= 080; лікарськимl= 0; засобами, що &#= 1079;нижують частоту серцебиття (див. розділи «Ос= ;обливості застосуванl= 5;я» та «Взаємод= ;ія з іншими лік= 072;рськими засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

&= #1056;озлади з боку шкіри

= 63;астота невідома: синдром Стівенса – Д= 078;онсона

Пові = 76;омлення про підозрюванo= 0; побічні реакції.

Важливо повідомлятl= 0; про ймовірн = 10; побічні реа = 82;ції після реєстрації лікарськогl= 6; засобу. Це да&#= 1108; змогу пості = 81;но контролюваm= 0;и співвідношk= 7;ння користі та ризиків, пов’язаних із застосуванl= 5;ям лікарськогl= 6; засобу. Працівникаl= 4; сфери охорони здоров’я сл = 10;д повідомлятl= 0; про будь-які ймовірні побічні реакції за допомогою національнl= 6;ї системи звітності.

=  

Тер= мін зберігання.

2 роки.

=  

Умо= ви зберігання.

З&#= 1073;ерігати в оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 30 °С.

Зберігати &= #1074; недоступноl= 4;у для дітей місці.

=  

Упа= ковка.

Б&#= 1110;лий флакон із поліетиленm= 1; високої щіл = 00;ності (HDPE) із поліпропілk= 7;новою (PP) кришкою, осl= 5;ащеною повною різьбою та захистом ві = 76; дітей, запечатаноn= 2; алюмінієвоn= 2; фольгою методом індукційноk= 5;о запаювання. Кожний флакон містить 28 вкритих плівковою оболонкою таблеток із поліефірниl= 4; пакувальниl= 4; матеріалом.<= /span>

По 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, в 1 флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

 

Кат= егорія відпуску.

За рецептом.

 

Вир= обник.

Гілеа= 076; Сайєнсиз Айеленд ЮС / Gilead S= ciences Ireland UC.

 

Міс= цезнаходжеl= 5;ня виробника т = 72; адреса місц = 03; впровадженl= 5;я його діяльності.

ІДА Бізнес і Технолоджі Парк, Каррігтохіl= 3;л, Ко. Корк, Ірландія / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Дата ост&= #1072;ннього перегляду.=

------=_NextPart_01D7261B.38BEF490 Content-Location: file:///C:/6812A062/UA170030101_CFAB.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01D7261B.38BEF490 Content-Location: file:///C:/6812A062/UA170030101_CFAB.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D7261B.38BEF490 Content-Location: file:///C:/6812A062/UA170030101_CFAB.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01D7261B.38BEF490 Content-Location: file:///C:/6812A062/UA170030101_CFAB.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D7261B.38BEF490 Content-Location: file:///C:/6812A062/UA170030101_CFAB.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml <= /Terms><_x0423__x0434__x0430__x043b__x04= 38__x0442__x044c_ xmlns=3D"1bf3e6a9-e5e7-4ac2-9ce6-b9d94cad8eb2">false<_x041f__x0443__x0431__x043b= __x0438__x043a__x043e__x0432__x0430__x0442__x044c_ xmlns=3D"1bf3e6a9-e5e7-4= ac2-9ce6-b9d94cad8eb2">false ------=_NextPart_01D7261B.38BEF490 Content-Location: file:///C:/6812A062/UA170030101_CFAB.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D7261B.38BEF490 Content-Location: file:///C:/6812A062/UA170030101_CFAB.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D7261B.38BEF490 Content-Location: file:///C:/6812A062/UA170030101_CFAB.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D7261B.38BEF490 Content-Location: file:///C:/6812A062/UA170030101_CFAB.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D7261B.38BEF490 Content-Location: file:///C:/6812A062/UA170030101_CFAB.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D7261B.38BEF490 Content-Location: file:///C:/6812A062/UA170030101_CFAB.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1<= /p>

------=_NextPart_01D7261B.38BEF490 Content-Location: file:///C:/6812A062/UA170030101_CFAB.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D7261B.38BEF490--