ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського
засобу

КОМБІТУБ-НЕО

(COMBITUB-NEO)

Cклад:

діючі речовини: lomefloxacin hydrochloride, prothionamide, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride;

1
таблетка  містить  ломефлоксацину
(у вигляді ломефлоксацину гідрохлориду) 200 мг, протіонаміду 188 мг, піразинаміду
400 мг, етамбутолу гідрохлориду 360 мг;

допоміжні речовини: крохмаль
кукурудзяний, кросповідон, целюлоза
мікрокристалічна, лактози моногідрат, гідроксипропілцелюлоза, натрію крохмальгліколят (тип А),
кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію
стеарат, тальк, Wincoat WT-1270 Brown:
гідроксипропілметилцелюлоза, пропіленгліколь, макрогол 4000, титану діоксид (Е
171),  тальк, заліза оксид червоний (Е
172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні
фізико-хімічні властивості: довгасті двоопуклі таблетки, вкриті
оболонкою червонувато-коричневого кольору, жовті з білими вкрапленнями на
зломі.

Фармакотерапевтична група.

Комбіновані протитуберкульозні засоби. Код АТХ J04A M.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.
Комбітуб-Нео – комбінований препарат.

Ломефлоксацин –дифторований хінолін, синтетичний
антибактеріальний засіб із широким спектром бактерицидної дії. Активний щодо
багатьох грамнегативних та грампозитивних мікроорганізмів, у тому числі Escherichia
coli, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Staphylococcus
spp., Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae. Механізм
дії обумовлений пригніченням активності ДНК-гірази бактерій, яка необхідна для
транскрипції і реплікації ДНК. Стійкий до дії бактеріальних β-лактамаз. До
ломефлоксацину стійкі Streptococcus spp., Pseudomonas cepacia, Ureaplasma
urealyticum Mycoplasma hominis та анаеробні бактерії.

Протіонамід – резервний протитуберкульозний препарат
групи похідних тіокарбаміду, за хімічною структурою близький до ізоніазиду.
Препарат діє бактеріостатично, а у вищих концентраціях – бактерицидно на певні
види мікобактерій – збудників туберкульозу. Туберкулостатична дія обумовлена
блокуванням синтезу міколієвої кислоти в мікобактеріях. Мінімальна  пригнічувальна  концентрація
(МПК)  щодо  мікобактерій туберкульозу становить 0,6 мг/л.
При лікуванні туберкульозу, яке зазвичай триває 6-12 місяців, протіонамід
застосовують завжди у поєднанні з іншими протитуберкульозними препаратами, щоб
попередити утворення резистентних мікобактерій.

Піразинамід – протитуберкульозний засіб II ряду.
Піразинамід перетворюється у фармакологічно активну піразиноєву кислоту за
участю мікобактеріальних піразинамідаз у кислому середовищі макрофагів. Залежно
від концентрації піразинаміду та чутливості мікобактерій туберкульозу виявляє
бактеріостатичний або бактерицидний ефект. Активний тільки щодо мікобактерій
туберкульозу.

Етамбутол – протитуберкульозний засіб II ряду,
синтетичне похідне етилендіаміну. Механізм дії пов’язаний з інгібуванням
мікобактеріальних арабінозилтрансфераз, порушенням полімеризації арабіноглікану
– основного компонента клітинної стінки мікобактерій. Полегшує проникнення
ліпідорозчинних протитуберкульозних засобів всередину бактеріальної клітини.
Чинить бактеріостатичну
дію на Mycobacterium tuberculosis та Mycobacterium bovis (включаючи штами,
стійкі до стрептоміцину, канаміцину, ізоніазиду, ПАСК та етіонаміду), а також
на деякі атипові (опортуністичні, нетуберкульозні) види мікобактерій. Не
виявляє активності щодо інших бактерій, а також вірусів та грибів.

Активний тільки щодо бактерій, які інтенсивно
діляться. Стійкість мікобактерій до етамбутолу розвивається повільно.

Фармакокінетика. Не
досліджена.

Клінічні характеристики.

Показання.

Множинно-резистентний
туберкульоз із помірною стійкістю МБТ (чутливість до протитуберкульозних
засобів першої лінії у таких концентраціях: ізоніазид – менше 10, рифампіцин –
менше 40, етамбутол – менше 2 мкг/мл), гостро прогресуючий туберкульоз.

Туберкульоз
із супутніми запальними захворюваннями, спричиненими неспецифічної патогенною
флорою, чутливою до ломефлоксацину.

Протипоказання.

Гіперчутливість
до ломефлоксацину, протіонаміду, піразинаміду, етамбутолу. Гострі та
хронічні захворювання печінки (зокрема гострий гепатит, цироз печінки),
гастрит, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки у стадії загострення,
ерозивно-виразковий коліт, цукровий діабет, хронічний алкоголізм, епілепсія;
ушкодження центральної нервової системи зі зниженим судомним порогом (зокрема,
після черепно-мозкової травми, інсульту або запальних процесів у ЦНС) в
анамнезі, неврит зорового нерва; катаракта; діабетична
ретинопатія; запальні захворювання очей; подагра; тяжка ниркова недостатність;
ситуації, коли неможливо перевірити стан зору (тяжкий стан, психічні
розлади), безсимптомна
гіперурикемія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій.

При одночасному застосуванні ломефлоксацину з
антацидними засобами утворюються хелатні комплекси, що знижує біодоступність
ломефлоксацину. Антацидні засоби не можна приймати протягом 4 годин до і 2
годин після прийому ломефлоксацину.

Пробенецид уповільнює
виділення нирками ломефлоксацину.

Ломефлоксацин не слід
застосовувати одночасно із вживанням алкоголю.

Ломефлоксацин підвищує активність пероральних
антикоагулянтів, збільшує токсичність нестероїдних протизапальних засобів.

Гепатотоксичність препарату підвищується при
застосуванні в комбінації з рифампіцином, тіацетазоном, ізоніазидом,
піразинамідом. Протіонамід може підвищувати концентрацію ізоніазиду в сироватці
крові через інгібування метаболізму ізоніазиду.

При комбінованому застосуванні з ізоніазидом та
циклосерином потрібно звернути особливу увагу на можливість порушень психіки.

Необхідно уникати одночасного застосування з
тіосемікарбазонами (перехресна резистентність).

Під час
прийому піразинаміду не рекомендується вживання алкоголю, оскільки піразинамід може посилити його токсичну дію.

Сумісне застосування піразинаміду та ізоніазиду
може зменшити концентрацію ізоніазиду в сироватці, особливо у пацієнтів з
уповільненим метаболізмом ізоніазиду.

При хронічних деструктивних формах рекомендується поєднувати піразинамід з рифампіцином (виражений ефект) або етамбутолом (краща переносимість).

При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що блокують канальцеву секрецію, можливе зниження їхнього
виведення і посилення токсичних реакцій.

Посилює протитуберкульозну дію офлоксацину
і ломефлоксацину. Піразинамід може
підвищувати ефект гіпоглікемічних
лікарських засобів.

Одночасний прийом піразинаміду та етіонаміду
збільшує ризик ураження печінки, особливо у діабетиків. Під час лікування
комбінацією цих ліків потрібно робити регулярні функціональні проби печінки.
Якщо виникнуть будь-які ознаки порушення функції печінки, лікування такою
комбінацією препаратів потрібно припинити.

Піразинамід може знижувати метаболізм циклоспорину
і тим самим зменшувати рівень циклоспорину в сироватці та його імунодепресивний
ефект. У пацієнтів, які лікуються циклоспорином, слід контролювати рівень
циклоспорину в сироватці від початку терапії піразинамідом і після її
припинення.

Паралельне застосування піразинаміду та фенітоїну
може збільшити концентрацію фенітоїну в сироватці крові і, відповідно, можуть
виникнути ознаки інтоксикації фенітоїном. Якщо під час супутнього прийому
піразинаміду та фенітоїну спостерігаються побічні ефекти з боку ЦНС (наприклад,
атаксія, гіперрефлексія, ністагм, тремор), препарати слід відмінити, визначити
концентрацію фенітоїну в сироватці та відповідно коригувати дозу фенітоїну.

Піразинамід може зменшувати ефективність препаратів, які сприяють виведенню
сечової кислоти з організму (алопуринол,
колхіцин, пробенецид, сульфінпіразон).
Це може підвищити рівень сечової кислоти в сироватці крові пацієнтів, які
лікуються піразинамідом, тому дози препаратів, які сприяють виведенню сечової
кислоти з організму, потрібно збільшити відповідно.

Сумісне застосування з алопуринолом
може уповільнити подальше перетворення метаболітів піразинаміду. Метаболізм
самого піразинаміду при цьому суттєво не змінюється.

Зидовудин може значно
зменшити рівень піразинаміду в сироватці крові і збільшити ризик анемії.

Піразинамід
може підвищити ефект гіпоглікемічних
препаратів.

Піразинамід знижує достовірність тестів для визначення кетонів у сечі за
допомогою тестових смужок (Ацетонтест
тощо), оскільки він робить колір проби червоно-коричневим.

Піразинамід може заважати визначенню концентрації заліза у сироватці крові
за допомогою приладу Феррохем®
ІІ, оскільки рівні заліза в сироватці крові виглядають меншими.

Посилює ефекти
протитуберкульозних засобів і нейротоксичність аміноглікозидів, аспарагінази,
карбамазепіну, ципрофлоксацину, іміпенему, солей літію, метотрексату, хініну.

Антацидні
засоби (наприклад, алюмінію гідроксид) порушують всмоктування етамбутолу з
травного тракту, тому їх не слід приймати одночасно з етамбутолом. Етамбутол і
піразинамід синергічно підвищують концентрацію сечової кислоти в сечі.
Застосування етамбутолу може знижувати ефективність дигітоксину. Комбіноване
лікування етамбутолом та ізоніазидом при одночасному застосуванні циклоспорину
А призводить до посиленого розпаду циклоспорину А з ризиком відторгнення
трансплантата. При одночасному лікуванні дисульфірамом можливе підвищення
концентрації етамбутолу в сироватці крові і посилення токсичності. Етанол
посилює токсичну дію етамбутолу на органи зору, тому в період лікування слід
утриматися від вживання алкоголю.

Особливості  застосування.

Застосовувати препарат слід тільки після підтвердження чутливості
мікроорганізмів до  нього. Препарат  краще всього приймати під час сніданку з
невеликою кількістю рідини або апельсинового соку. У період лікування слід уникати
тривалого впливу сонячного світла і використання штучного УФ-освітлення
(вечірній прийом зменшує ризик реакції на               УФ-випромінювання). При перших
ознаках фотосенсибілізації (підвищення чутливості шкіри, опік, гіперемія, набряк,
поява пухирів, висипань, свербежу, дерматиту) або алергічних реакцій, проявах
нейротоксичності (збудження, судоми, тремор, світлобоязнь, сплутаність
свідомості, токсичні психози, галюцинації) терапію необхідно припинити. На
початку лікування можливе посилення кашлю, збільшення кількості мокротиння. При
лікуванні препаратом необхідно контролювати функцію печінки, нирок та органів
зору, картину периферичної крові, проводити біохімічні проби кожні 2-4 тижні
(тимолова проба, визначення білірубіну, дослідження глутаміно-щавлевокислої
аміноферази, АЛТ і АСТ сироватки крові), визначення сечової кислоти у крові.
При змінах функції печінки слід негайно припинити застосування препарату. Для
зменшення токсичної дії піразинаміду призначають метіонін, ліпокаїн, глюкозу,
вітамін В12.

У хворих на
цукровий діабет збільшується ризик виникнення гіпоглікемії. При визначенні
уробіліногену за допомогою реагенту Ерліха результати можуть бути помилковими.

Хворим із
вираженими порушеннями функції нирок потрібно коригувати режим дозування
залежно від кліренсу креатиніну. З обережністю слід приймати препарат хворим на
церебральний атеросклероз, із гіперурикемією, гіперчутливістю до компонентів
препарату, пацієнтам із подагрою в анамнезі.

У хворих на порфірію препарат може спричинити гострі
напади порфірії.

Перед
початком та під час лікування етамбутолом слід провести офтальмологічний
контроль: обстеження очного дна, внутрішньоочного тиску, рефракції,
полів зору, гостроти зору та кольоросприйняття (особливо диференціювання
червоного та зеленого, синього та зеленого кольорів).

У пацієнтів із
порушеннями функції нирок офтальмологічний контроль необхідно проводити
щоденно.

Офтальмологічний
контроль здійснюється для кожного ока окремо та для обох разом, оскільки зміни гостроти
зору  можуть бути однобічними чи
білатеральними.

Необхідно
інформувати лікаря про будь-які зміни функції ока.

У разі  появи змін функції органів зору, для
попередження атрофії зорового нерва лікування етамбутолом слід припинити. Зміни
зору зазвичай оборотні, після припинення лікування зникають через кілька
тижнів, у деяких випадках – через кілька місяців. У виняткових випадках зміни
зору  необоротні внаслідок атрофії
зорового нерва.

При порушенні зору застосовують гідроксикобаламін або
ціанокобаламін.

Під час
лікування не можна вживати алкоголь через небезпеку виникнення стану збудження
ЦНС.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування препарату протипоказане під час вагітності та у період
годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні
автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат може впливати
на швидкість реакції, тому пацієнтам слід утриматись від керування
автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат необхідно
приймати по 2-3 таблетки 1 раз на добу після їди, бажано зранку. Пацієнтам не
слід приймати більше, ніж 3 таблетки препарату на добу.

Тривалість
лікування – 3 місяці.

Одночасно
показано призначення піридоксину до 60 мг на добу за 2 прийоми.

Діти.

Препарат
протипоказаний дітям.

Передозування.

При передозуванні
можливе посилення побічних дій.

Симптоми: нудота, блювання, діарея, сухість і
металевий присмак у роті, відсутність апетиту, порушення функції печінки з
ознаками гепатиту та жовтяниці, підвищення рівня трансаміназ, гіперурикемія,
гіпоглікемія у хворих на цукровий діабет, збудження, тремор, втрата свідомості,
сплутаність свідомості, галюцинації, головний біль, запаморочення,
гіперсалівація, зниження активності, диспное, судоми, порушення концентрації
уваги, порушення психіки, ушкодження зорового нерва (може призвести до
сліпоти), поліневрит, пригнічення дихання, гарячка, асистолія.

Лікування. Симптоматична терапія.  Через швидке всмоктування препарату одразу
після його прийому слід викликати блювання і промити шлунок, застосувати
активоване вугілля або інші ентеросорбенти. Здійснити контроль і вжити
необхідних заходів щодо підтримки життєво важливих функцій організму, у разі
необхідності проводять реанімаційні заходи. Показано: форсований діурез,
перитонеальний діаліз або гемодіаліз, моніторинг функції печінки та визначення
рівня уратів у сироватці крові. При загрозливих станах показано обмінне
переливання крові, оскільки при цьому видаляються також еритроцити, у яких етамбутол
накопичується у значній кількості. Специфічного антидоту немає. Важливо, щоб
пацієнт вживав багато рідини.

Побічні реакції.

Ломефлоксацин

Загальні
порушення: підвищене потовиділення, відчуття припливів,
слабкість, біль у спині, набряк обличчя, озноб, грипоподібні симптоми.

З боку
серцево-судинної системи: тахікардія, артеріальна
гіпертензія/гіпотензія, інфаркт міокарда, напади стенокардії, серцева
недостатність, брадикардія, аритмія, екстрасистолія, ціаноз, кардіоміопатія, прогресування  серцевої недостатності, флебіт.

З боку
нервової системи: втомлюваність, нездужання, астенія, головний біль, запаморочення,
непритомний стан, безсоння, галюцинації, судоми, гіперкінезія, тремор,
парестезії, нервозність, тривожність, депресія, збудження, посмикування м’язів,
цереброваскулярні розлади, атаксія, кома.

Психічні
порушення: сонливість, деперсоналізація, параноїдні реакції,
порушення мислення, порушення концентрації уваги.

З боку
травного тракту: диспепсія, нудота, блювання, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит, сухість
у роті, спрага, гастралгія, біль у животі, діарея, запор, метеоризм,
псевдомембранозний коліт, дисфагія, зміна кольору язика, зниження апетиту або
булімія, зміна смакових відчуттів, дисбактеріоз.

Метаболічні
порушення:
гіперглікемія, гіпоглікемія, подагра.

З боку
гепатобіліарної системи: дуже рідко відмічається минуще
легке порушення функції печінки: підвищення рівня печінкових ферментів та
білірубіну в сироватці крові у зв’язку з жовтяницею внаслідок зниженого
виділення білірубіну (холестатична жовтяниця), запалення печінки (гепатит), підвищення
активності печінкових трансаміназ.

З боку
органів слуху: біль та шум у вухах, дзвін у вухах.

З боку
органів зору: порушення зору, диплопія, кон’юнктивіт, фотофобія,
біль в очах, сльозотеча.

З боку кровоносної
системи: пурпура, лімфаденопатія, тромбоцитопенія, анемія,
підвищення фібринолізу, дуже рідко спостерігається зменшення числа лейкоцитів,
еритроцитів та/або кров’яних пластинок (лейкопенія, агранулоцитоз, анемія,
тромбоцитопенія, панцитопенія), наприклад внаслідок зниженого утворення нових
формених елементів крові в кістковому мозку (супресія кровотворення у
кістковому мозку, яка зникає після відміни препарату), а також зниження
кількості еритроцитів внаслідок підвищеного їх розпаду (гемолітична анемія),
кровотечі з травного тракту, носові кровотечі.

З боку
кістково-м’язової системи: артралгія, міалгія, біль у
сухожиллях, судоми в м’язах, тендиніти, васкуліти, біль у спині і грудях.

З боку
сечостатевої системи: гломерулонефрит, дизурія, поліурія, анурія,
альбумінурія, уретральні кровотечі, кристалурія, гематурія, затримка сечі,
набряки, ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит; у жінок –
вагініт, лейкорея, міжменструальні кровотечі, біль у промежині, вагінальний
кандидоз, порушення менструального циклу; у чоловіків – орхіт, епідидиміт.

Інфекції та
інвазії: вірусні інфекції, молочниця, грибкова інфекція,
суперінфекція.

З боку
дихальної системи: риніт, фарингіт, диспное, кашель, носова кровотеча,
бронхоспазм, розлади дихання, збільшення виділення мокротиння, бронхоспазм,
стридор, пригнічення дихання, біль у грудній клітці, емболія легеневої артерії,
задишка, респіраторні
інфекції.

З боку
імунної системи: анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк,
анафілактичний шок.

З боку шкіри
та підшкірної клітковини: реакції фотосенсибілізації,
свербіж, висипання, кропив’янка, ексфоліативні зміни шкіри, акне, зміна кольору
шкіри, гіперпігментація, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний
некроліз, крапчасті крововиливи (петехії).

Лабораторні  показники: моноцитоз,
еозинофілія, лейкоцитоз, підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну, лужної фосфатази,
підвищення рівня гамаглутамілтрансферази, гіпопротеїнемія, подовження
протромбінового часу, тромбоцитопенія, зміни рівня електролітів у крові,
альбумінурія, макроцитоз.

Протіонамід

З боку
травного тракту: нудота, блювання, діарея, гіперсалівація, металевий присмак у роті,
порушення функції печінки, втрата апетиту, сухість у роті.

З боку
гепатобіліарної системи: порушення функції печінки з
ознаками гепатиту та жовтяниці. Гепатотоксичність препарату залежить від
ступеня наявного порушення функції печінки, наприклад ушкодження печінки
внаслідок алкоголізму чи після операцій. Ці побічні ефекти спостерігаються
особливо при комбінованій терапії з ізоніазидом, рифампіцином та піразинамідом.

З боку
нервової системи: порушення сну (безсоння або сонливість), збудження, депресія, тривожність,
порушення концентрації уваги; рідко – запаморочення, головний
біль, астенія; у поодиноких випадках – парестезії, периферична нейропатія,
неврит зорового нерва, полінейропатія, особливо при застосуванні препарату в
комбінації з ізоніазидом.

З боку серцево-судинної системи: слабкість,
ортостатична гіпотензія; в окремих випадках – постуральна
гіпотензія, тахікардія.

З боку
ендокринної системи: гіпоглікемія у хворих на цукровий діабет, гінекомастія
(збільшення грудних залоз у чоловіків); у поодиноких випадках – порушення
менструального циклу, імпотенція, гіпотиреоз (дисфункція щитовидної залози).

З боку системи  кровотворення: можливі
порушення з боку кісткового мозку.

Алергічні
реакції: шкірні
висипання, пелагроподібна реакція відповідно до комбінації
шкірних проявів та порушень з боку ЦНС.

Лабораторні показники: підвищення
активності печінкових трансаміназ.

Піразинамід

З боку травного тракту: нудота,
блювання, діарея, металевий присмак у роті, порушення функції печінки (зниження
апетиту, болючість печінки, гепатомегалія, жовта атрофія печінки); загострення
виразки, підвищення
активності печінкових трансаміназ; тяжкі реакції при застосуванні звичайних доз
спостерігаються рідко, як правило, в осіб з печінковою патологією. Можлива
клінічна жовтяниця.

З боку
нервової системи: запаморочення, головний біль, порушення сну, підвищена збудливість,
депресії; у поодиноких випадках – галюцинації, судоми, сплутаність свідомості.

З боку
кровоносної системи: тромбоцитопенія, сидеробластна анемія, вакуолізація
еритроцитів, порфірія, гіперкоагуляція, спленомегалія.

З боку
кістково-м’язової системи: артралгія, міалгія.

З боку
сечовидільної системи: інтерстиціальний нефрит; у поодиноких випадках –
міоглобінурійна ниркова недостатність внаслідок рабдоміолізу, дизурія,
гіперурикемія, що супроводжується артралгіями і міалгіями, оскільки основний
метаболіт – піразиноєва кислота – інгібує ниркову екскрецію сечової кислоти.
Внаслідок цього іноді потрібне призначення алопуринолу.

Алергічні
реакції: шкірні
висипання, свербіж, кропив’янка.

Інші: загострення
подагри; у поодиноких випадках – фотосенсибілізація, гіпертермія, акне,
підвищення концентрації сироваткового заліза.

Етамбутол

З боку
нервової системи: слабкість, головний біль, запаморочення, порушення свідомості,
дезорієнтація, галюцинації, депресія.

З боку
органів чуття: периферичний неврит (парестезії в кінцівках, оніміння, парез, свербіж),
неврит зорового нерва (зниження гостроти зору, порушення колірного сприйняття,
в основному зеленого і червоного кольорів, колірна сліпота, скотома).

З боку
травної системи: зниження апетиту, нудота, блювання, біль у шлунку, порушення функції
печінки – підвищення активності печінкових трансаміназ.

Алергічні
реакції: дерматит,
шкірне висипання, свербіж, артралгія, гарячка, анафілаксія.

Інші:
гіперурикемія, загострення подагри.

Термін
придатності. 2 роки.

Умови
зберігання.

Зберігати
при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в
недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10
таблеток у стрипі. По 4, 6 або 10 стрипів у картонній упаковці.

Категорія
відпуску. За рецептом.

Виробник.

Сімпекс Фарма Пвт. Лтд.

Місцезнаходження виробника та
адреса місця провадження його діяльності.

Офіс:
Б-4/160, Сафдарджанг Енклав, Нью Делі – 110 029, Індія.

Завод: С7 по
С13 та С59 по С64, Центр Розвитку Сіггаді (CІДКУЛ),
Сіггаді, Котдвар – 246149

Дістт. Паурі
Гархавал, Уттараканд, Індія.