ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛІНЕССА

(LINESSA)

Склад:

діюча речовина: лінезолід= ;

1 мл розчи= ну містить 2 мг лінезолiду;

допоміжні речовини: глюкоза безводна; натрію цитрат; кислота лимонна, моногідрат; натр= ію гідроксид; кислота хлористоводнева; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфуз= ій.

Основні фізико-хімічні властивості:

прозорий, = від безбарвного до злегка жовтуватого кольору розчин.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Інші антибактеріальні засоби. Код АТХ J01X X08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лінезолід – синтетичний антибактеріальний препа= рат, що належить до нового класу антимікробних засобів – оксазолідинонів. Він виявляє активність in vitro проти аеробних грампозитивних бактерій та анаеробних мікроорганізмів. Лінезолід вибірково пригнічує синтез білків бактерій через унікальний механізм дії. Він безпосередньо зв’язується із рибосомами бактерій (23S з 50S субодиниць) та перешкоджає утворенню функціонального ініціювального комплексу 70S (важливого компонен= та процесу трансляції).

Поширеність набутої резистентності може змінюва= тися географічно та у часі для окремих видів, тому бажано спиратися на місцеву інформацію стосовно резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні по відношенню до деяких видів інфекцій, викли= кає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.

Чутливі мікроорганізми=

Грампозитивні аеробні мікроорганізми: Enterococcus= faecalis, Enterococcus= faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативні стафілококи, = Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Грампозитивні анаеробні мікроорганізми: = Clostridium<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> perfringens, Peptostreptococcus<= /i> anaerobius, Peptostreptococ= cus species.<= /p>

Резистентні мікроорганізми: Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Ps= eudomonas species.

*Клінічна ефективність була продемонстрована дл= я чутливих штамів згідно з затвердженими показаннями.

Хоча лінезолід демонструє деяку активністьin vitro проти Legionella, Chlamydia pneumoniae та Mycoplasma pneumoniae, недостатньо даних = для підтвердження клінічної ефективності в цих випадках.

Перехресна резистентність<= /u>

Механізм дії лінезоліду відрізняється від такого інших класів антибіотиків. Дослідження клінічних штамів (метицилінрезистент= них стафілококів, ванкоміцинрезистентних ентерококів, а також пеніцилін- і еритроміцинрезистентних стрептококів) in vitro показують, що лінезол= ід зазвичай активний відносно мікроорганізмів, стійких до одного або декількох інших класів антимікробних агентів.

Стійкість до лінезоліду пов’язана з точковими мутаціями в 23S рРНК.

Фармакокінетика.

Препарат містить лінезолід, що є біологічно активною речовиною та метаболізується до неактивних похідних.

Абсорбція

Лінезолід інтенсивно всмоктується після застосування перорально. Максимальні концентр= ації у плазмі крові досягаються приблизно через 1–2 години після застосування, а абсолютна біодоступність препарату становить близько 100 %. Тому лінезолід можна застосовувати перорально або внутрішньовенно без корекції дози.

Лінезолід можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Час до досягнення максимальн= ої концентрації збільшується з 1,5 до 2,2 години, і C_max знижується приблизно на 17 % при застосуванні лінезоліду з їжею з високим вмістом жирі= в. Проте загальна експозиція, яка оцінюється за AUC_0‑<= sub>¥, подібна в обох випадках.

Розподіл

Дослідження фармакокінетики показали, що лінезолід швидко розподіляється у тканинах з доброю перфузією. Приблизно 31 % лінезоліду зв’язується з білками плазми кр= ові, і це не залежить від концентрації препарату. Об’єм розподілу лінезоліду у рівноважному стані у здорових дорослих добровольців становить у середньому 40–50 л.

Концентрац= ії лінезоліду визначалися в різних рідинах з участю обмеженої кількості учасни= ків у дослідженнях фази 1 після багатократного введення лінезоліду. Відношення концентрації лінезоліду у слині до концентрації у плазмі крові становило 1,= 2:1, а відношення концентрації лінезоліду у поті до концентрації у плазмі крові ― 0,55:1.

Метаболізм

Лінезолід переважно метаболізується шляхом окислення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбонової кислоти з розімкненим кільцем: метаболі= ту аміноетоксіоцтової кислоти (А) і метаболіту гідроксіетилгліцину (В). Передбачається, що метаболіт А утворюється ферментативним шляхом, тоді як утворення метаболіту В опосередковується неферментативним механізмом, що включає хімічне окислення в умовах = in vitro. Дослідження in vitro продемонстрували, що лінезолід мінімально метаболізується з можливою участю= у цьому процесі системи цитохрому людини Р450. Проте метаболічні шляхи для лінезоліду до кінця не вивчені.

Виведення

Ненирковий кліренс становить приблизно 65 % від загального кліренсу лінезоліду. У рівноважному стані приблизно 30 % дози препарату виявляється в сечі у вигля= ді лінезоліду,

40 % ̵= 3; у вигляді метаболіту В і 10 % ― у вигляді метаболіту А. Середній нирков= ий кліренс лінезоліду становить 40 мл/хв, що вказує на канальцеву реабсорбцію. Лінезолід у калі практично не визначається, тоді як приблизно 6 % дози препарату виявляється в калі у вигляді метаболіту В і 3 % ― у вигляді метаболіту А.

Незначна нелінійність кліренсу спостерігалася при підвищенні дози лінезоліду, що, очевидно, є наслідком нижчого ниркового і нениркового кліренсу цього препар= ату при його вищих концентраціях. Проте ця різниця у кліренсі була незначна і не впливала на уявний період напіввиведення.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Фармакокінетика лінезоліду не змінюється у пацієнтів з будь-яким ступенем ниркової недостатності; проте два основні метаболіти лінезоліду кумулюються= у пацієнтів з нирковою недостатністю зі збільшеним їх накопиченням у пацієнті= в з більшим ступенем тяжкості ниркової дисфункції. Фармакокінетика лінезоліду та двох його метаболітів також була досліджена у пацієнтів з термінальною стад= ією ниркової недостатності (ТСНН), які знаходяться на гемодіалізі. У дослідженні ТСНН 14 пацієнтів отримували 600 мг лінезоліду кожні 12 годин протягом 14,5 дня. Незалежно від функції нирок досягалися однакові концентрації лінезолід= у у плазмі крові, тому для пацієнтів з нирковою недостатністю не рекомендують проводити корекцію дози. Проте, враховуючи відсутність інформації про кліні= чну значущість накопичення основних метаболітів, слід зважити застосування лінезоліду пацієнтам з нирковою недостатністю і потенційні ризики накопичен= ня таких метаболітів. І лінезолід, і два метаболіти виводяться за допомогою гемодіалізу. Інформація про вплив перитонеального діалізу на фармакокінетику лінезоліду відсутня.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Фармакокінетика лінезоліду не змінювалася у

7 пацієнті= в із порушенням функції печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості (клас= А або Б за шкалою Чайлда-П’ю). На підставі наявних даних для пацієнтів з ураж= енням функції печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості коригування дози= не рекомендоване. Фармакокінетика у пацієнтів з ураженням функції печінки тяжк= ого ступеня не оцінювалася.<= /i>

Клінічні характеристики.

Показання.=

Лікування інфекцій, спричинених чутливими штамами визначених мікроорганізмів, при таких станах:

-      = нозокоміальна пневмонія;

-      = негоспітальна пневмонія;

-      = ускладнені інфекції шкіри та її структур, зок= рема інфекції на тлі діабетичної стопи без супутнього остеомієліту, спричинені Staphylococcus aureus (метицилінчутливими та метицилінрезистентними ізолятами), Streptococcus pyogenes або Streptococcus agalactiae; Лінезолід не був вивчений у лікуванні виразкових пролежнів.

-      = неускладнені інфекції шкіри та її структур, спричинені Staphylococcus aureus (тільки метицилінчутливими ізолятами) або Streptococcus pyogenes;

-       резистентні до ванкоміцину інфекції, спричинені штами Enterococcus faecium, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією.

Лінезолід не показаний для лікування інфекцій, спричинених грамнегативними мікроорганізмами. У разі підозри або виявлення грамнегативного збудника потрібно негайно розпочати специфічну грамнегативну терапію.

Протипоказання.

= Відома гіперчутливість до лінезоліду або до будь-якого іншого компонента препарату.

= Лінесса не слід застосовувати пацієнтам, які приймають будь-які медичні препарати, що пригнічують моноаміноксидазу А та В (наприклад, фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід), або протягом двох тижнів після прий= ому таких препаратів.

= За винятком випадків, коли є можливість ретельного нагляду та моніторин= гу артеріального тиску, Лінессу не слід призначати пацієнтам з такими супутніми клінічними станами або супутнім прийомом нижчезазначених препаратів:

-&nb= sp;      неконтрольована артеріальна гіпертензія, феохромоцитома, карциноїд, тиреотоксикоз, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі епізоди запаморочення; <= /span>

-&nb= sp;      інгібітори зворот= ного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти, агоністи

5-НТ₁рецепторів серотоніну (триптани), прямі та непрямі симпатоміметики (включаючи адренергічні бронходилататор= и, псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресори (епінефрин, норепінефрин), допамінергічні сполуки (допамін, добутамін), петидин або буспірон.

= Слід припинити годування груддю протягом застосування препарату (див. р= озділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

= ;

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори моноаміноксидази

Лінезолід є неселективним інг= ібітором моноаміноксидази (МАО) зворотної дії. У дослідженнях взаємодії лікарських препаратів та дослідженнях безпеки лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду для лікування пацієнтів, які отримують супутню терапію препаратами, що створюють певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити ретельне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»= ).

Потенційні взаємодії, що призводять до підвищення артеріального тис= ку

У здорових добровольців з нормальним артеріальним тиском лінезолід збільшує підвищення артеріального тиску, спричинене псевдоефедрином та фенілпропаноламіду гідрохлоридом. Одно= часне застосування лінезоліду та псевдоефедрину або фенілпропаноламіну гідрохлори= ду призводить до зростання систолічного артеріального тиску в середньому на 30–40 мм. рт. ст. порівняно зі зростанням на 11–15 мм. = рт. ст. під впливом винятково лінезоліду, на 14–18 мм. рт. ст. під впливом лише псевдоефедрину або фенілпропаноламіну, та на 8–11 мм. рт. ст. при застосуванні плацебо. Аналогічних досліджень з участю пацієнтів з артеріаль= ною гіпертензією не проводили. Рекомендовано ретельно підбирати дози препаратів, які виявляють вазопресорний вплив, включаючи дофамінергічні препарати, щоб отримати бажаний результат при комбінованому застосуванні лінезоліду з цими препаратами.

Потенційні серотонінергічні взаємодії

По= тенційні взаємодії між лінезолідом та декстрометорфаном вивчали у дослідженні з учас= тю здорових добровольців. Учасники отримували декстрометорфан (дві дози по 20 мг з інтервалом у 4 години) у комбінації з лінезолідом або без ньог= о. У здорових добровольців, які отримували лінезолід та декстрометорфан, не спостерігали проявів серотонінового синдрому (сплутаність свідомості, марен= ня, занепокоєння, тремор, патологічний рум’янець, посилене потовиділення, гіперпірексія).

Досвід післяреєстраційного використання: було отримано одне повідомлення щодо виникне= ння реакцій, подібних до проявів серотонінового синдрому, у пацієнта, який прий= мав лінезолід та декстрометорфан; ці прояви зникли після відміни обох препараті= в.

Пр= отягом клінічного застосування лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включаю= чи антидепресанти (такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотон= іну (СІЗЗС)), були описані випадки розвитку серотонінового синдрому. Таким чино= м, хоча комбіноване застосування цих препаратів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), лікування пацієнтів, для яких лікування як лінезолідом, = так і серотонінергічними препаратами має вирішальне значення, описано у розділі «Особливості застосування».

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

У пацієнтів, які отримували лінезолід та тирамін у кількості менше 100 м= г, не спостерігали значного вазопресорного ефекту. Це свідчить про необхідність уникати лише надлишкового споживання продуктів та напоїв з великим вмістом тираміну (а саме − зрілих сирів, дріжджових екстрактів, недистильован= их алкогольних напоїв та ферментованих продуктів із соєвих бобів, таких як соє= вий соус).

Препарати, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450

Лінезолід не зазнає метаболічних перетворень під впливом ферментативної системи цитохромів Р450 та не пригнічує функції жодн= ого з клінічно значущих ізоформ цитохрому Р450 людини (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогічно, лінезолід не спричиняє індукції ізоферментів цитохромів Р= 450 у щурів. Тому не очікується впливу лінезоліду на фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються СYP450.

Рифампіцин.

Вплив рифампіцину на фармакокінетику лінезоліду вивчали у 16 здорових дорослих добровольців чоловічої статі, яким вводили лінезолід (600 мг двічі на добу протягом 2,5 дня), у комбінації з рифампіцином (600 мг один раз на добу протягом 8 днів) та без. Рифампіцин знижував показники Cmax та AUC лінезолі= ду в середньому на 21 % (90 % ДІ 15, 27) та у середньому на 32 % (90 % ДІ 27, 37) відповідно. Механізм такої взаємодії та її клінічне значення невідомі.

Варфарин.<= /i>

При додаванні варфарину до курсу лікування лінезолідом у рівноважному с= тані спостерігали

10 % зниження середнього максимального МНС при одночасному застосуванні, при цьому AUC МНС знижувалась = на 5 %. Даних про пацієнтів, які одночасно отримували варфарин та лінезолід, недостатньо для оцінки клінічного значення, якщо воно є, цих результатів.

Антибіотики

Азтреонам. <= /o:p>

Фармакокінетика лінезоліду або азтреонаму не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів.

Гентаміцин. =

Фармакокінетика лінезоліду або гентаміцину не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів.

Дослідження in vitro продемонстрували адитивність або індиферентність між лінезолідом та ванкоміцином, гентаміцином, рифампіном, іміпенем-циластатино= м, азтреонамом, ампіциліном, стрептоміцином.

Антиоксиданти

При одночасному застосуванні препарату з вітаміном С або вітаміном Е проводити корекцію дози лінезоліду не рекомендується.

= ;

Особливості застосування.

Мієлосупресія

Повідомляли про виникнення мієлосупресії (включаючи анемію, лейкопенію, панцитопенію та тромбоцитопенію) у пацієнтів під час застосування лінезоліду. Після відміни лінезоліду показники змінених параме= трів крові поверталися до значень, які спостерігалися до початку лікування. Імовірно, що ризик розвитку цих ефектів пов’язаний з тривалістю лікування. У пацієнтів літнього віку застосування лінезоліду може супроводжуватися більш високим ризиком виникнення патологічних змін крові порівняно з молодшими пацієнтами. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (незалежно від тог= о, чи проходять вони процедури діалізу) можливе підвищення частоти розвитку тромбоцитопенії. Таким чином, ретельний моніторинг формули крові необхідний= у таких пацієнтів: пацієнти з уже існуючою анемією, гранулоцитопенією або тромбоцитопенією; пацієнти, які отримують супутні препарати, здатні знижува= ти рівні гемоглобіну, зменшувати кількість формених елементів крові або негати= вно впливати на кількість чи функціональну активність тромбоцитів; пацієнти з тяжкою формою ниркової недостатності; пацієнти, курс лікування яких триває більше 10–14 днів. Застосовувати лінезолід для лікування таких пацієнтів ба= жано лише у поєднанні з ретельним контролем рівня гемоглобіну, загального аналізу крові та, у разі можливості, кількості тромбоцитів.

Якщо під час лікування лінезолідом розвивається значна мієлосупресія, лікування необхідно зупинити. Винятком є випадки, коли продовження лікування визнане абсолютно необхідним. У таких ситуаціях необх= ідно проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та впроваджувати відповідні стратегії лікування.

Крім того, рекомендовано <= span style=3D'background:white'>щотижня проводити моніторинг показник= ів загального аналізу крові (включаючи визначення рівнів гемоглобіну, кількості тромбоцитів, загальної кількості лейкоцитів та розгорнутої лейкоцитарної формули) у пацієнтів, які проходять лікування лінезолідом, незалежно від початкових показників аналізу крові.

У дослідженнях із застосуванн= ям незареєстрованого лікарського засобу по гуманітарній програмі (compassionate<= /span> use) у групі пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування), спостерігали підвищення частоти виникнення серйозної анемії. Такі пацієнти частіше потребували переливання крові. Про випадки анемії з потребою у переливанні крові також повідомляли у післяреєстраційному періоді. Така анемія частіше виникала у пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більше 28 днів.

Також повідомляли про випадки сидеробластної анемії у післяреєстраційному періоді. Серед випадків, для яких був відомий час виникнення анемії, більшість пацієнтів отримувала лінезолід протягом більше= 28 днів. Після припинення застосування лінезоліду більшість пацієнтів повністю= або частково одужували внаслідок проведення лікування анемії або навіть без лікування.

Дисбаланс показників летальності у клінічному дослідженні з участю пацієнтів з інфекціями кровотоку, повязаними з використанням катетерів та спричиненими грампозитивними збудниками

Відомо, що у ході відкритого дослідження з участю пацієнтів із серйозними внутрішньосудинними інфекціями, спричиненими використанням катетерів, спостерігали зростання летальності у групі пацієнт= ів, яким застосовували лінезолід, порівняно з групами лікування ванкоміцином / = диклоксациліном / оксациліном (78 з 363 (21,5 %) проти 58 із 363

(16,0 %)). Основним фактором впливу на показник летал= ьності була наявність грампозитивної інфекції на початковому рівні.

Показники летальності у пацієнтів з інфекціями, спричиненими винятково грампозитивними організмами, були схожі (переважне співвідношення 0,96; 95 % довірчий інтервал 0,58–1,59), але у групі лікуван= ня лінезолідом частота летальних випадків була значно вищою (р=3D0,0162) у пац= ієнтів з будь-яким додатковим збудником або відсутністю збудників на початковому р= івні (переважне співвідношення 2,48; 95 % довірчий інтервал: 1,38–4,46). Найбіль= ший дисбаланс спостерігався під час лікування та протягом 7 днів з моменту відм= іни досліджуваного препарату. Більшість пацієнтів у групі лікування лінезолідом, набули грамнегативні інфекції протягом дослідження та померли від інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками, та від полімікробних інфекцій. Таким чином, при ускладнених інфекціях шкіри та м’яких тканин у пацієнтів зі встановленою або підозрюваною супутньою інфекцією, спричиненою грамнегативн= ими збудниками, лінезолід слід застосовувати лише у разі відсутності інших варіантів лікування (див. розділ «Показання»). За таких обставин необхідно розпочинати паралельне лікування грамнегативної інфекції.=

Діарея та коліт, пов’язані із застосуванням антибіотиків

При застосуванні майже усіх антибіотиків, включаючи лінезолід, повідомляли про виникнення діареї та коліту, пов’язаних із застосуванням антибіотиків, включаючи псевдомембранозний коліт, та пов’язан= у з Clostridium difficile діарею (CDAD), тяжкість проявів яких може варіювати від помірної діареї до коліту з леталь= ним результатом. Таким чином, важливо враховувати можливість цього діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування лінезоліду розвивається діарея. При наявності підозри на діарею чи коліт, пов’язаний із застосуванн= ям антибіотиків, або підтвердження цього діагнозу необхідно припинити поточне лікування антибактеріальними препаратами (включаючи лінезолід) та негайно розпочати відповідні терапевтичні заходи. У таких ситуаціях протипоказане застосування препаратів, які пригнічують перистальтику.
Лактоацидоз

При застосуванні лінезоліду повідомляли про розвиток лактоацидозу. Пацієнтам, у яких під час застосування лінезоліду виникають симптоми та прояви метаболічного ацидозу, включаючи рецидивуючу нудоту або блювання, біль у животі, низький рівень бікарбонатів або гіпервентиляцію, с= лід негайно звернутися за медичною допомогою. У разі розвитку молочнокислого ацидозу необхідно зважити користь подальшого лікування лінезолідом та потенційні ризики.

Дисфункція мітохондрій

Лінезолід пригнічує мітохондріальний синтез білків. У результаті цього пригнічення можуть розвиватися такі побічні реакції як лактоацидоз, анемія та нейропатія (периферична та зорового нерва). Ці явища більш поширені при застосуванні препарату протягом більше 28 днів.

Потенційні взаємодії,= що спричиняють підвищення артеріального тиску

За винятком випадків, коли можливе спостереження за пацієнтами стосовно можливого підвищення артеріального тиску, лінезолід не = слід призначати пацієнтам з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, феохромоцитомою, тиреотоксикозом та/або супутнім прийомом таких типів лікарських засобів як: прямі та непрямі симпатоміметики (наприклад псевдоефедрин), вазопресори (наприклад епінефрин, норепінефрин), дофамінерг= ічні засоби (наприклад дофамін, добутамін).

Серотоніновий синдром

Надходили спонтанні повідомлення про розвиток серотонінового синдрому, пов'язаного з одночасним застосуванням лінезоліду = та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти (такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)). Таким чином, одночасне застосування лінезоліду та серотонінергічних препаратів протипоказане (див. «Протипоказання»), за винятком випадків, коли застосування як лінезоліду, т= ак і одночасне з ним застосування серотонінергічних препаратів має вирішальне зн= ачення. У таких випадках пацієнт повинен знаходитися під пильним наглядом з метою виявлення симптомів серотонінового синдрому, таких як порушення когнітивної функції, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації рухів. У ра= зі виникнення таких симптомів лікар повинен розглянути можливість відміни того= чи іншого препарату. Після відміни серотонінергічного препарату можливе виникн= ення симптоматики відміни.

Периферична нейропатія та нейропатія зорового нерва

Повідомляли про розвиток периферичної нейропатії, а т= акож нейропатії зорового нерва та неврит зорового нерва, які іноді прогресували = до втрати зору у пацієнтів, які отримували лікування лінезолідом. Такі повідомлення у першу чергу стосувалися пацієнтів, які отримували лікування протягом більше 28 днів (максималь= на рекомендована тривалість лікування).

Усім пацієнтам необхідно рекомендувати повідомляти про симптоми порушення зору, такі як зміни гостроти зору, зміни кольорового сприйняття, нечіткість зору або випадання частини поля зору. У подібних вип= адках рекомендовано терміново провести огляд з направленням до офтальмолога, якщо необхідно. Якщо пацієнт приймає Лінессу довше рекомендованих 28 днів, необх= ідно регулярно перевіряти зір.

У разі розвитку периферичної нейропатії або нейропатії зорового нерва необхідно зважити користь подальшого лікування лінезолідом та потенційні ризики.

Можливе зростання ризиків розвитку нейропатій при застосуванні лінезоліду для лікування пацієнтів, які отримують або нещодавно отримували терапію антибактеріальними препаратами для лікування туберкульоз= у.

Судоми

Повідомляли про випадки судом у пацієнтів, які отриму= вали терапію лінезолідом. У більшості випадків повідомляли про такий фактор ризи= ку як судоми в анамнезі. Пацієнтам необхідно повідомляти лікарів, якщо у них раніше виникали судоми.

Інгібітори моноаміноксидази

Лінезолід є неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО) зворотної = дії. Проте у дозах, які застосовують для антибактеріальної терапії, він не прояв= ляє антидепресивний ефект. У ході досліджень взаємодії лікарських препаратів та досліджень безпеки лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних п= ро застосування лінезоліду для лікування пацієнтів з основними захворюваннями та/або супутнім лікуванням препаратами, при яких виникають певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити ретельний нагляд та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).=

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

Пацієнтам слід рекомендувати уникати споживання велик= ої кількості продуктів, збагачених тираміном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпоглікемія

Повідомлення, отримані у післяреєстраційний період, свідчать про випадки симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні лінезолід= у, неселективного інгібітору МАО зворотної дії, пацієнтам з цукровим діабетом,= які приймають інсулін або пероральні гіпоглікемічні препарати. Прийом деяких інгібіторів МАО пов’язаний з гіпоглікемічними епізодами у хворих на цукровий діабет, які отримують інсулін або гіпоглікемічні засоби. Хоча причинний зв’язок між лінезолідом і гіпоглікемією не встановлено, пацієнтів з цукровим діабетом с= лід попереджати про потенційну гіпоглікемічну реакцію під час застосування лінезоліду.

У разі виникнення гіпоглікемії може бути потрібне зменшення дози інсуліну або перорального гіпоглікемічного засобу чи припине= ння застосування перорального гіпоглікемічного засобу, інсуліну або лінезоліду.=

Гіпонатріємія та/або синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНCАДГ)

У пацієнтів, які отримували лінезолід у постмаркетинг= овий період, спостерігалися випадки гіпонатріємії та/або синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормон= у. У зазначених випадках ознаки та симптоми включали сплутаність свідомості, сонливість, загальну слабкість, а у тяжких випадках призводили до дихальної недостатності і навіть летального наслідку. Рекомендується регулярний контр= оль рівня натрію в сироватці крові у людей літнього віку, у пацієнтів, які приймають діуретики, та в інших пацієнтів із ризиком гіпонатріємії та/або СНCАДГ під час застосування лікарського засобу. Якщо з’являються ознаки та симптоми гіпонатріємії та/або СНCАДГ, необхідно припинити прийом лікарського засобу і вжити відповідних підтримувальних заходів.

Суперінфекція

Вплив лінезоліду на нормальну мікрофлору не вивчали п= ід час клінічних випробувань.

Застосування антибіотиків іноді може призводити до надмірного росту нечутливих організмів. Наприклад, приблизно у 3 % пацієнтів, які отримували лінезолід у рекомендованих дозах, протягом клініч= них досліджень спостерігали виникнення кандидозу, пов’язаного із застосуванням препарату. У разі виникнення суперінфекцій під час лікування слід вживати відповідних заходів.

Особливі групи пацієнтів

Застосовувати лінезолід для лікування пацієнтів з тяж= кою нирковою недостатністю слід з обережністю та лише у ситуаціях, коли очікува= на користь є більшою за теоретичний ризик (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосовувати лінезолід для лікування пацієнтів з тяж= кою печінковою недостатністю рекомендовано лише у ситуаціях, коли очікувана кор= исть є більшою за теоретичний ризик (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Немає необхідності в корекції дози препарату залежно від статі пацієнта.

Порушення фертильної функції

Лінезолід знижував фертильність та спричиняв відхилення морфологічних показників якості сперми= у здорових дорослих самців щурів при рівнях експозиції, приблизно таких, що очікуються у людей. Ці зміни мали оборотний характер. Можливий вплив лінезо= ліду на репродуктивну функцію чоловіків невідомий.

Клінічні випробування

Безпека та ефективність лінезоліду при застосуванні й= ого протягом більше 28 днів не встановлені.

У контрольованих клінічних випробуваннях не брали уча= сть пацієнти з пролежнями або ішемічними ураженнями, тяжкими опіками чи гангрен= ою. Відповідно, досвід застосування лінезоліду для лікування таких станів обмежений.

Допоміжні речовини

1 мл розчину містить 50 мг (тобто 15 г/300 мл) глюкози. Це слід враховувати при лікуванні пацієнтів= із цукровим діабетом або іншими станами, пов’язаними з непереносимістю глюкози= .

1 мл розчину також містить 0,48 мг (144 мг/300 мл) натрію. Вміст натрію слід враховувати пацієнтам, = які дотримуються дієти зі зниженим споживанням натрію.

= ;

Застосування у період вагітності або годування груддю.<= /span>

Застосування у пе= ріод вагітності.

Дані щодо застосування лінезо= ліду вагітним жінкам обмежені. Результати досліджень на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Існує потенційний ризик для людини. Лінессу не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Застосування у пе= ріод годування груддю.

Результати досліджень на твар= инах показали, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати у грудне молоко. Отже, слід припинити годування гру= ддю протягом застосування препарату.

Здатність впливати на швидк= ість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення а= бо симптомів порушення зору (див. розділ «Особливості застосування» та «Побічні реакції») під час прийому лінезоліду та рекомендувати їм не керувати автомобілем і не працювати з іншими механізмами у разі виникнення названих симптомів.

Спосіб застосування та дози.

Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту.

Рекомендації щодо тривалості терапії, які наведено нижче, були застосовані у клінічних дослідженнях. Для деяких видів інфекцій може бути доречна коротша тривалість лікування, але це не було оцінено у клінічних дослідженнях.

Максимальна тривалість лікування – 28 днів. Безпека та ефективність застосування лінезоліду довше 28 днів не були вивчені.

Не потрібне підвищення рекомендованих доз або тривалості лікування у випадках інфекцій, які супроводжуються бактеріємією.

= Пацієнти, лікування яких було розпочато з призначення Лінесси у вигляді внутрішньовенних інфузій, можуть бути переведені на лікування лінезоліду у формі для перорального застосування. У такому разі підбір дози не потрібний, оскільки біодоступність лінезоліду при прийомі внутрішньо становить майже 100 %.

=

Рекомендації щодо дозування відповідно до показань наведено в таблиці нижче.

=

Показання

Доза та спосіб застосування=

Рекомендована тривалість лікування (діб поспіль)

Пацієнти дитячого віку^†(від народження = до

11 років)

Дорослі та діти

(віком від 12 років)

Нозокоміальна пневмонія<= o:p>

10 мг/кг внутрішньовенно або перорально^‡кожні 8 годин=

600 мг внутрішньовенно або перорально^‡ к= ожні 12 годин

10–14

Негоспітальна пневмонія (зокрема форми, що

супроводжуються бактеріємією)<= /o:p>

Ускладнені інфекції шкіри т= а її структур

Інфекції, спричинені Enterococcus faecium, резистентн= ими до ванкоміцину, зокрема інфекції= , які супроводжуються бактеріємією

10 мг/кг внутрішньовенно або перорально^‡ кожні 8 годин

600 мг внутрішньовенно або перорально^‡ к= ожні 12 годин

14–28

Неускладнені інфекції шкіри= та її структур

Діти віком менше

5 років: 10 мг/кг перорально^‡ кожні=

8 годин.

Діти віком

5–11 років: 10 мг/кг перорально^‡ кожні

12 годин

Дорослі: 400 мг перорально^‡ кожні

12 годин.

Діти віком від

12 років: 600 мг перорально^‡ кожні 12 годин<= /b>

10–14

^† = Новонароджені <7 днів. Більшість недоношених новонароджених у віці < 7 днів (< 34 тижнів гестації) маю= ть нижчі показники системного кліренсу лінезоліду та вищі показники AUC, ніж більшість доношених новонароджених і дітей до 1 року. Лікування таких новонароджених слід розпочинати з дози 10 мг/кг кожні 12 годин. Для новонароджених із недостатньою клінічною відповіддю на препарат можна розглянути можливість застосування дози 10 мг/кг кожні 8 годин. Усі пацієнти віком до 7 днів повинні отримувати дозу 10 мг/кг кожні 8 годин. =

^‡Застосовувати препарат в іншій лікарській формі з можливістю відповідного дозування.=

= Вказівки щодо застосування.

= Не використовувати, якщо герметичність порушена або вміст флакона непрозорий. Невикористаний лікарський засіб, що залишається, необхідно знищ= ити.

= Внутрішньовенна інфузія здійснюється протягом 30–120 хвилин. Не можна з’єднувати інфузійні пакети послідовно! Не с= лід додавати інші препарати до цього розчину.

При одночасному введенні препарату Лінесса для внутрішньовенних ін’єкці= й з іншим засобом кожен препарат слід вводити окремо, відповідно до рекомендова= ної дози і способу застосування кожного лікарського засобу. <= /p>
При використанні однієї внутрішньовенної системи для послідовного введе= ння декількох препаратів цю систему до і після введення препарату для внутрішнь= овенних ін’єкцій слід промити інфузійним розчином, сумісним з препаратом Лінесса та= з іншим препаратом, який вводиться через цю систему.

= Сумісні розчини для інфузій: 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій, 5 % розчин декстрози для ін’єкцій, розчин Рінгера лактатний для ін’єкцій.

= Основні випадки несумісності

Виникала фізична несумісність, коли лінезолiд для внутрішньовенних ін’єкцій вводили через

Y-подібний з’єднувач разом з такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазину гідрохлорид, діазепам, пентамідину ізотіонат, еритроміцину лактобіонат, фенітоїн натрію і триметоприм / сульфаметоксазол. Крім того, лінезолiд для внутрішньовенних ін’єкцій був хімічно несумісний з цефтріаксоном натрію.

= Застосування пацієнтам літнього віку. Немає потреби у корекції дози.

= Застосування пацієнтам із нирковою недостатністю. Немає потреби в корекції дози. Оскільки приблизно 30 % дози виводиться протягом тригодинного сеансу гемодіалізу, розпочатого через 3 години після введення препарату, пацієнтам, які отримували подібне лікування, лінезолід = слід призначати після гемодіалізу (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

= Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю. Немає потреби у корекції дози (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

=

Діти.

Застосовув= ати з перших днів життя.

= У дітей віком від= 1 тижня до 12 років призначення препарату у дозі= 10 мг/кг кожні 8 годин щоденно забезпечує експозицію, яка наближається до тако= ї, що досягається у дорослих при призначенні препарату в дозі 600 мг двічі на добу.

= У новонароджених віком до 1 тижня системний кліренс лінезоліду= (з розрахунку на 1 кг маси тіла) швидко зростає протягом першого тижня життя. Таким чином, у новонароджених, які отримують препарат у дозі 10 мг/кг кожні 8 годин щодобо= во, спостерігається більш висока системна експозиція препарату у перший день пі= сля народження. Проте не очікується надмірної кумуляції препарату в організмі п= ри такому дозуванні протягом першого тижня життя немовляти (внаслідок швидко зростаючого кліренсу препарату протягом перших 7 днів життя) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

= У дітей віком від= 12 до 17 років фармакокінетика лінезоліду подібна до такої у доросл= их при застосуванні препарату у дозі 600 мг. Таким чином, у підлітків, які отримують препарат у дозі 600 мг кожні 12 годин щоденно, буде спостерігатися така ж сама експозиція, як і у дорослих пацієнтів при прийомі препарату в т= ій самій дозі.

= ;

Передозува= ння.

Специфічно= го антидоту немає.

Не було зареєстровано випадків передозування.

= У разі передозування показане симптоматичне лікування з проведенням зах= одів щодо підтримки рівня клубочкової фільтрації. Приблизно 30 % прийнятої дози препарату виводиться протягом 3 годин гемодіалізу, але немає даних щодо виведення лінезоліду під час процедур перитонеального діалізу або гемоперфу= зії. Два первинних метаболіти лінезоліду також виводяться шляхом гемодіалізу.

Побічні реакції.

Зазначена інформація ґрунтується на даних, отриманих у ході клінічних= досліджень, під час яких більше 2000 доро= слих пацієнтів отримували рекомендовані дози лінезоліду протягом періоду до 28 днів.

Найчастіше повідомляли про діарею (8,4 %), головний біль (6,5 %), нуд= оту (6,3 %) та блювання (4,0 %).

Найчастішими побічними реакціями, які призводили до відміни препарату, були головний біль, діарея, нудота та блювання. Приблизно 3 % пацієнтів припинили лікування через розвиток зумовлених препаратом побічних реакцій. =

Побічні = реакції, про які повідомляли після виходу препарату на ринок, включені до переліку н= ижче із зазначенням частоти виникнення як «частота невідома», оскільки частоту виникнення не можна встановити за наявними даними.

Побічні реакції, про які повідомляли протягом лікування, наведено нижче за такою класифікацією частоти: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 = до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома – не мо= жна встановити частоту за наявними даними.

Інфекції та інвазії: часто – кандидоз, оральний кандидоз, вагіналь= ний кандидоз, грибкові інфекції; нечасто – вагініт; рідко – антибіотикасоційова= ні коліти, включаючи псевдомембранозний коліт*.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто – анемія*^†; нечасто – лейкопенія*, нейтропенія, тромбоцитопенія*, еозинофілія; рідко – панцитопенія*; частота невідома – мієлосупресія*, сидеробластна анемія*.

З боку імунної системи: частота невідома – анафілаксія.

З боку метаболізму та харчування: нечасто – гіпонатріємія; частота невідома – лактоацидоз*.

З боку психіки:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -ansi-language: UK;mso-bidi-font-weight:bold'> часто – безсоння.

Неврологічні розлади: часто – головний біль, перверсії смаку (металічний присмак), запаморочення; нечасто – судоми*, гіпестезія, паресте= зія; частота невідома – серотоніновий синдром**, периферична нейропатія*.

З боку органів зору:= нечасто – затуманення зору*; рідко – дефект = поля зору*; частота невідома – зорова нейропатія*, неврит зорового нерва*, втрата зору*, зміна зорового відчуття*, зміна сприйняття кольору*.

З боку органів слуху та рівноваги: нечасто – дзвін у вухах.

З боку серця: нечасто – аритмія (тахікардія).

З боку судин: часто – артеріальна гіпертензія; нечасто – транзиторна ішемічна атака, флебіт, тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – діарея, нудота, блювання, локальний або генералізований біль у животі, запор, диспепсія; нечасто – панкреатит, гастрит, здуття живота, сухість у роті, глосит, часті рідкі випорожнення, стоматит, розлади або зміна кольору язика; рідко – знебарвлення поверхні зубів.

З боку гепатобіліарної сист= еми: часто – відхилення від норм показників функціональних печінкових проб, збільшення рівнів АЛТ, АСТ або лужної фосфатази; нечасто – підвищення загального білірубіну.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – свербіж, висип; нечасто – кропив’янка, дерматит, надмірне потовиділення; частота невідома – бульозні ураження шкіри, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, ангіоедема, алопеція.

З боку нирок і сечовидільної системи: часто – підвищення азоту сечовини крові; нечасто – ниркова недостатність, підвищення креатиніну, поліурія.

З боку репродуктивної систе= ми та молочних залоз: нечасто – вульвовагінальні порушення.

Загальні розлади та порушен= ня у місці введення: ча= сто – гарячка, локалізований біль; нечасто – озноб, втома, біль у місці ін’єкці= ї, спрага.

Дослідження. Біохімія: часто – підвищення лактатде= гідрогенази, креатинінкінази, ліпази, амілази або постпрандіального (не натще) рівня глюкози, зниження загального білка, альбуміну, натрію та кальцію, підвищення або зниження калію або бікарбонату; нечасто – підвищення натрію або кальцію, зниження глюкози без голодування, підвищення або зниження хлоридів.

Гематологія: ча= сто – підвищення кількості нейтрофілів або еозинофілів, зниження гемоглобіну, гематокриту або кількості еритроцитів, підвищення або зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів; нечасто – підвищення кількості ретикулоцитів, зниження кількості нейтрофілів.

*Див. розділ «Особливості застосування».

**Див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

^† Є дані, що під час контрольованих клінічних досліджень, в яких лінез= олід застосовували у період до 28 днів, у 2,0 % пацієнтів відзначалася анемія. У програмі із застосуванням незареєстрованого лікарського засобу по гуманітар= ній програмі (compassionate use) з участю пацієнтів з інфекціями, що загрожують життю, та супутніми захворюваннями, відсоток пацієнтів= , у яких виникла анемія після прийому лінезоліду протягом ≤ 28 днів, стан= овив 2,5 % (33 з 1326) порівняно з 12,3 % (53 з 430), які лікувалися > 28 дні= в. Співвідношення зафіксованих випадків тяжкої анемії, спричиненої застосуванн= ям лікарського засобу, що потребувало переливання крові, становило 9 % (3 з 33= ) у пацієнтів, які лікувалися протягом ≤ 28 днів, та 15 % (8 з 53) у тих,= хто лікувався протягом > 28 днів.

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням лінезоліду, які були оцін= ені в рідких випадках як реакції тяжкого ступеня: локалізований абдомінальний б= іль, транзиторний ішемічний напад та артеріальна гіпертензія.<= /p>
У постмаркетинговий період повідомляли про випадки симптомати= чної гіпоглікемії при застосуванні лінезоліду, неселективного інгібітору МАО зворотної дії, пацієнтам з цукровим діабетом, які приймають інсулін або пероральні гіпоглікемічні препарати. Прийом деяких інгібіторів МАО пов’язан= ий з гіпоглікемічними епізодами у хворих на цукровий діабет, які отримують інсул= ін або гіпоглікемічні засоби.

У пацієнтів, які отримували лінезолід у постмаркетинговий період, спостерігалися випадки гіпонатріємії та/або синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону. У зазначених випадках ознак= и та симптоми включали сплутаність свідомості, сонливість, загальну слабкість, а= у тяжких випадках призводили до дихальної недостатності і навіть до летального наслідку.

= ;

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реак= ції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: = https://aisf.dec.gov.ua.

= ;

Термін придатності. 2 роки. <= /p>

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Невикористаний лікарський засіб, що залишається, необхідно знищити.=

Упаковка.

По 300 мл = препарату у поліетиленовому або поліпропіленовому контейнері. По 1 контейнеру в сріблястому пакеті в картонній коробці.

Категорія відпуску. за рецептом.

= ;

Виробник.<= /b>

Євролайф Хелткеар Пвт. Лтд.

=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Хашра № 520, Бхагванпур, Руркі, Харідвар, Уттаракханд, Індія.=

Заявник.

Ананта Медікеар Лт= д.

Місцезнаходження заявника.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Імперіал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Велика Британія.

Показання	Доза та спосіб застосування=	Рекомендована тривалість лікування (діб поспіль)
Пацієнти дитячого віку^†(від народження = до 11 років)	Дорослі та діти (віком від 12 років)
Нозокоміальна пневмонія<= o:p>	10 мг/кг внутрішньовенно або перорально^‡кожні 8 годин=	600 мг внутрішньовенно або перорально^‡ к= ожні 12 годин	10–14
Негоспітальна пневмонія (зокрема форми, що супроводжуються бактеріємією)<= /o:p>
Ускладнені інфекції шкіри т= а її структур
Інфекції, спричинені Enterococcus faecium, резистентн= ими до ванкоміцину, зокрема інфекції= , які супроводжуються бактеріємією	10 мг/кг внутрішньовенно або перорально^‡ кожні 8 годин	600 мг внутрішньовенно або перорально^‡ к= ожні 12 годин	14–28
Неускладнені інфекції шкіри= та її структур	Діти віком менше 5 років: 10 мг/кг перорально^‡ кожні= 8 годин. Діти віком 5–11 років: 10 мг/кг перорально^‡ кожні 12 годин	Дорослі: 400 мг перорально^‡ кожні 12 годин. Діти віком від 12 років: 600 мг перорально^‡ кожні 12 годин<= /b>	10–14