MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D9DB64.43D84600" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D9DB64.43D84600 Content-Location: file:///C:/68095251/UA170260101_1311.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУК = 62;ІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

НО-ЛАГ

(NO-LAG)

<= o:p> 

Склад:

діюча речовина: sildenafil;

1 таблетка містить 28,09 мг силденафілm= 1; цитрату, що еквівалентl= 5;о 20 мг силденафілm= 1;;

допом= ;іжні речовини: целюл= ;оза мікрокристk= 2;лічна, кальцію гід = 88;офосфат безводний, натрію кроскармелl= 6;за, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, гіпромелозk= 2;, титану діок = 89;ид (Е 171), тальк.

 

Лікар= ;ська форма. Таблетки, вкриті обол = 86;нкою.

Основ= ;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: двооп= ;уклі таблетки ві = 76; білого до майже білог = 86; кольору, з гладкою поверхнею, вкриті плів = 82;овою оболонкою.=

 

Фарма= ;котерапевт = 80;чна група.

Засоб= ;и, що застосовуюm= 0;ься при еректильніl= 1; дисфункції.

Код АТХ G04В Е03.

 

Фарма= ;кологічні властивостo= 0;.

Фарма= ;кодинаміка.

Силде= ;нафіл є потужним і селективниl= 4; інгібітороl= 4; специфічноo= 1; фосфодіестk= 7;рази типу 5 (ФДЕ 5) циклічного гуанозинмоl= 5;офосфату (цГМФ) — ферменту, що відповідає за розпад цГ= 052;Ф. Окрім наявн = 86;сті цього ферменту в печеристих тілах стате = 74;ого члена, ФДЕ 5 також наявн = 72; у легеневій судинній системі. Таким чином, силденафіл підвищує вміст цГМФ у гладком’язl= 6;вих клітинах легеневих судин, що спричиняє ї = 93; розслабленl= 5;я. У пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю це може призвести д = 86; вазодилатаm= 4;ії легеневого судинного русла і, менш&#= 1086;ю мірою, до розширення судин системного кровотоку.=

Фа= ;рмакодинам = 10;чні ефекти.

До= ;слідження in vitro про&= #1076;емонструва= ;ли, що силденафіл селективниl= 1; до ФДЕ 5. Його вплив потуж = 85;іший саме на ФДЕ 5, ніж на інші відомі фосфодіестk= 7;рази. Його селект = 80;вність у 10 разів вища, ніж до ФДЕ 6, що бере участь = 091; процесах фотоперетвl= 6;рення у сітківці, а також у 80 разів вища, ніж до ФДЕ 1, і m= 1; 700 разів вища, ніж до ФДЕ 2, 3, 4, 7, 8, 9= , 10 і 11. Зокрема, силденафіл має більш ні= 078; у 4000 разів вищm= 1; селективніl= 9;ть до ФДЕ 5, ніж до ФДЕ 3, цАМФ-специф = 10;чної ізоформи фосфодіестk= 7;рази, що задіяна в регуляції серцевої скоротливоl= 9;ті.

Си= ;лденафіл спричинює легке і минуще зниж = 77;ння системного артеріальнl= 6;го тиску, що у більшості випадків не має клінічних п = 88;оявів. Після тривалого застосуванl= 5;я дози 80 мг 3 разl= 0; на добу пацієнтами = 10;з системною а = 88;теріальною гіпертензіn= 8;ю середнє зниження рівня систо = 83;ічного і діастолічнl= 6;го артеріальнl= 6;го тиску порівняно з вихідними показникамl= 0; становило 9,4 мм рт. ст. і 9,1 мм рт. ст. відповідно. Після тривалого застосуванl= 5;я дози 80 мг 3 рази на добу пацієнтам і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю спостерігаl= 3;ося менш виражене зниження ар = 90;еріального тиску (зниження як систолічноk= 5;о, так і діасто= 083;ічного тиску на 2 мм рт. ст.). При застосуванl= 5;і рекомендовk= 2;ної дози 20 мг 3 разl= 0; на добу не спостерігаl= 3;ося зниження ні систолічноk= 5;о, ні діастолічнl= 6;го тиску.

Ра= ;зове застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у дозі до 100 мг перорально = 91; здорових добровольцo= 0;в не призводи = 83;о до клінічно значущого впливу на по= 082;азники ЕКГ. Після тривалого застосуванl= 5;я у дозі 80 мг 3 рази на добу у пацієнтів = 110;з легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю не спостерігаl= 3;ося клінічно значущого впливу на показники ЕКГ.

У l= 7;роцесі дослідженнn= 3; гемодинаміm= 5;них ефектів разової доз = 80; 100 мг силденафілm= 1; перорально у 14 пацієнтів із тяжкою ішемічною хворобою серця (> 70 % стенозу принаймні однієї коронарної артерії) середні значення систолічноk= 5;о і діастоліч = 85;ого артеріальнl= 6;го тиску у стан= 110; спокою знизилися н = 72; 7 % і 6 % відповідно порівняно з вихідними значеннями. Середній легеневий систолічниl= 1; артеріальнl= 0;й тиск знизився на 9 %. Силденафіл не впливав н= 072; серцевий викид і не погіршував кровотік по стенозованl= 0;х коронарних артеріях.=

У декількох пацієнтів, які проходили 100-в= ідтінковий тест Фарнсворта R= 12; Манселла, через 1 годину післ = 03; прийому 100 мг були виявлені ле = 75;кі та минущі відмінностo= 0; у розпізнаваl= 5;ні кольорів (синій/зелен= 080;й). Через 2 години такі ефекти не спостерігаl= 3;ися. Можливо, механізм цієї зміни у розпізнаваl= 5;ні кольорів пов’язаний із пригніченнn= 3;м ФДЕ 6, яка бере участь у фотоперетвl= 6;рювальному каскаді реакцій у сітківці. Силденафіл не впливав н= 072; гостроту зору або контрастну = 95;утливість. У процесі невеликого плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; серед паціє = 85;тів із документ = 72;льно підтверджеl= 5;ою ранньою віковою макулярною дегенераціn= 8;ю (n =3D 9) силденафі&#= 1083; (разова доза &#= 8212; 100 мг) не продемонстl= 8;ував жодних значних змі = 85; у результатаm= 3; проведених досліджень = 79;ору (гострота зору, сітка Амслера, моделюваннn= 3; розпізнаваl= 5;ня кольорів світлофора, периметр Хамфрі і фотострес).

Кл= ;інічна ефективнісm= 0;ь та безпека.

Ефектив = 85;ість у дорослих пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю.

Бу= ;ло проведено рандомізовk= 2;не подвійне сліпе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; за участю 278 пацієнтів і = 79; первинною легеневою гіпертензіn= 8;ю, легеневою а = 88;теріальною гіпертензіn= 8;ю, асоційованl= 6;ю із захворюванl= 5;ям сполучної тканини, і легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю після хірургічноk= 5;о усунення вроджених в = 72;д серця. Пацієнти були рандомізовk= 2;ні в одну із 4 груп застосуванl= 5;я плацебо, силденафілm= 1; 20 мг, 40 мг або 80 м&= #1075; 3 рази на добу.= Із 278 рандомізовk= 2;них пацієнтів 277 отримали що = 85;айменше одну дозу досліджуваl= 5;ого лікарськогl= 6; засобу. Досліджуваl= 5;а група включала 68 (25 %) чоловіків і 209= (75 %) жінок; середній ві = 82; пацієнтів с = 90;ановив 49 років (діапазон 18–81 рік); вихідна дистанція тесту із 6-хви&= #1083;инною ходьбою становила 100–4= 50 м включно (у середньому 344&= nbsp;м). У 175 (63 %) включених у дослідженнn= 3; пацієнтів б = 91;ла діагностовk= 2;на первинна легенева гі = 87;ертензія, у 84 (30 %) — легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, асоційованk= 2; із захворюв = 72;нням сполучної тканини, і у 18 (7 %)= — легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; після хірургічноk= 5;о усунення вроджених вад серця. Більшість пацієнтів н = 72;лежала до II (107/277, 39 %) або III (160/277, 58 %) функціоналn= 0;ного класу за класифікацo= 0;єю ВООЗ із сере= 076;ньою вихідною дистанцією тесту із 6-хвилинною ходьбою 378 м і 326 м відповідн = 86;; менша частина пацієнтів п = 86;чатково належала до I (1/277, 0,4 %) або IV (9/277, 3 %) класу. Пацієнти із фракцією викиду лівого шлуночка < 45 % або із фракц= 110;єю укорочення лівого шлуночка < 0,2 % не досліджуваl= 3;ися.

Силденафіл (або плацебо) був доданий до основної терапії пацієнтів, щ= 086; могла включати комбінацію = 79; антикоагулn= 3;нтів, дигоксину, блокаторів кальцієвих каналів, діуретиків або кисню. Заст= ;осування простациклo= 0;ну, аналогів пр = 86;стацикліну та антагоні = 89;тів рецепторів ендотеліну як додаткової терапії, як і аргініновиm= 3; добавок, під час дослідженнn= 3; не дозволялосn= 3;. Пацієнти, у яких попередня терапія босентаном була неефективнl= 6;ю, були виключ = 77;ні з дослідженнn= 3;.

Первинною кінцевою точкою була зміна диста = 85;ції, пройденої з = 72; 6 хвилин, на 12-м = 91; тижні порівняно з початковим результатоl= 4;. Статистичнl= 6; достовірне збільшення дистанції, пройденої з = 72; 6 хвилин, спостерігаl= 3;ося при застосуванl= 5;і усіх доз силденафілm= 1; порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям плацебо. Ско= 088;иговане на основі плацебо збільшення дистанції 6-хвилинної ходьби становило 45 м = (p < 0,0001), 46 м (p < 0,0001) і 50 м (p < 0,0001)= при застосуванl= 5;і силденафілm= 1; у дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг 3 рази на добу відповідно. Значущої різниці сил = 80; дії силденафілm= 1; залежно від величини дози не спостерігаl= 3;ося. У пацієнтів, у яких початкова дистанція, п= 088;ойдена за 6 хвилин, становила < 325 м, покращена ефективнісm= 0;ь спостерігаl= 3;ася при застосуванl= 5;і більш високих доз (покращення, скоригованk= 7; щодо плацеб = 86;, становило 58 = 084;, 65 м і 87 м при дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг 3 рази на добу відповідно).

Згідно з аналізом за функціоналn= 0;ними класами ВОО = 47; статистичнl= 6; достовірне збільшення пройденої з = 72; 6 хвилин дистанції спостерігаl= 3;ося при застосу = 74;анні дози 20 мг. Для II і III класів пройдена дистанція, скоригованk= 2; на основі плацебо, збільшиласn= 3; на 49 м  (&#= 1088; =3D 0,0007) і 45 м (р =3D 0,0031) відповідно порівняно з = 087;лацебо.

Збільшення пройденої дистанції було очевид = 85;им після 4 тижнів лікування, і цей ефект зб= 077;рігався на 8 і 12 тижнях. = 059; цілому результати були порівн = 03;нні у підгрупах згідно з етіологією (первинна аб= 086; асоційованk= 2; із захворюванl= 5;ям сполучної тканини легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;), функціоналn= 0;ним класом ВООЗ, статтю, расо= 102;, місцем проживання, = 089;ереднім тиском у легеневій артерії та індексом легеневого судинного опору.

У пацієнтів з усіх груп застосуванl= 5;я силденафілm= 1; було досягнуто статистичнl= 6; значиме зниження середнього тиску в легеневій артерії і легеневого судинного опору порів = 85;яно з пацієнтам = 80;, які отримували плацебо. Ефект від лікування, скоригованl= 0;й щодо плацеб = 86;, щодо середн = 00;ого тиску в легеневій артерії становив –2,7 мм рт. ст. (р =3D 0,04), 3,0 мм рт. ст. (р =3D 0,01) і 5= ,1 мм рт. ст. (р < 0,0001) при застосу = 74;анні силденафілm= 1; в дозах 20 мг, 40 м&#= 1075; і 80 мг 3 рази на добу відповідно. Ефект від лі= 082;ування, скоригованl= 0;й щодо плацеб = 86;, щодо легеневого судинного опору становив 178 ди= н.×= с/см5 (р =3D 0,0051), 195 дин.×= с/см5 (р =3D 0,0017) і 320 дин.×= с/см5 (р < 0,0001) при застосуванl= 5;і силденафілm= 1; у дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг 3 рази на добу відповідно. Відсоткове зниження легеневого судинного опору через 12 тижнів при застосуванl= 5;і силденафілm= 1; у дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг 3 рази на добу (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) було пропор = 94;ійно більшим, ніж зниження системного судинного опору (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Вплив силденафілm= 1; на летальні = 89;ть невідомий.=

Покращ&#= 1077;ння щонайменше на один функціоналn= 0;ний клас ВООЗ через 12 тижнів спос = 90;ерігалося в більшого відсотка пацієнтів із усіх груп застосуванl= 5;я силденафілm= 1; (у 28 %, 36 % і 42 % пацієнтів, які отримували силденафіл = 91; дозі 20 мг, 40 мг і 80 мг 3 рази на добу відповідно) порівняно з плацебо (7 %). Співвідношk= 7;ння шансів становило 2,92 (l= 8; =3D 0,0087), 4,32 (р =3D 0,0004) і 5,75 (р < 0,0001) k= 4;ідповідно.

Дані щодо довгострокl= 6;вого виживання у пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування.=

Пацієнти, які брали участь у базовому дослідженнo= 0;, відпові = 76;али вимогам участі у довгостроl= 2;овому відкритому розширеномm= 1; дослідженнo= 0;. Протягом 3 років 87 % пацієнтів о = 90;римували дозу 80 мг 3 разl= 0; на добу. Зага&#= 1083;ом у базовому дослідженнo= 0; силденафіл отримували 207 пацієнтів; статус їх довгострокl= 6;вого виживання оцінювався щонайменше = 87;ротягом 3 років. У цій популяції показники о = 76;но-, дво- та трирічного виживання оцінювалисn= 3; за методом Каплана — Ме= 081;єра та становил = 80; відповідно 96 %= , 91 % і 82 %. Одно- , дво- та трирічне виживання у пацієнтів і = 79; ІІ функціоналn= 0;ним класом за класифікацo= 0;єю ВООЗ на початку дос = 83;ідження становило відповідно 99 %= , 91 % і 84 %, а у пацієн&= #1090;ів із ІІІ функціоналn= 0;ним класом за кл= 072;сифікацією ВООЗ ці показники н = 72; початку дослідженнn= 3; становили відповідно 94 %= , 90 % і 81 %.

Ефективніс&= #1090;ь застосуванl= 5;я препарату д = 86;рослим пацієнтам і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю (у комбінаці= 111; з епопросте = 85;олом).

Було проведено рандомізовk= 2;не подвійно сл = 10;пе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; за участю 267 пацієнтів і = 79; ле= 075;еневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, сm= 0;ан яких був стабілізовk= 2;ний за допомого = 02; внутрішньоk= 4;енного введення епопростенl= 6;лу. У дослідженнo= 0; брали участ = 00; пацієнти з такими формами легенев = 86;ї артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, як первинна ле= 075;енева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (212/267, 79 %) та ле= 075;енева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, асоційованk= 2; із захворюванl= 5;ями сполучної тканини (55/267, 21 %). На вихідном = 91; рівні більшість п = 72;цієнтів мала ІІ функціоналn= 0;ний клас за клас= 080;фікацією ВООЗ (68/267, 26 %) або ІІІ клас (175/267, 66 %), менша кількість пацієнтів мала І клас (3/267, 1= %) або ІV клас (16/267, 6 %); у декількох = 087;ацієнтів (5/267, 2 %) функціоналn= 0;ний клас був нев= 110;домий. Пацієнти були рандомізовk= 2;ні до групи застосуванl= 5;я силденафілm= 1; або плацебо (&#= 1110;з фіксованим підбором дози, починаючи з 20 мг до 40 мг та потім до 80 мг 3 рази на добу відповідно до переносимоl= 9;ті) у комбінаці = 11; з внутрішнь = 86;венним застосуванl= 5;ям епопростенl= 6;лу.

Первинною кінцевою точкою була зміна диста = 85;ції, пройденої з = 72; 6 хвилин, на 16 тижні порівняно з вихідним результатоl= 4;. У групах пацієнтів, які застосовувk= 2;ли силденафіл, спостерігаl= 3;ося статистичнl= 6; достовірне збільшення дистанції, пройденої з = 72; 6 хвилин, порівняно з плацебо. Бул= 086; відзначено середнє скоригованk= 7; на основі плацебо збільшення = 76;истанції ходьби на 26 м на користь силденафілm= 1; (95 % ДІ [довір&= #1095;ий інтервал]: 10,8; 41,2) (р =3D 0,0009).

У пацієнтів із вихідною дистанцією X= 05; 325 м ефект від лікування становив 38,4 м на користь с= 080;лденафілу; у пацієнтів із вихідною дистанцією = 93;одьби < 325 м ефект від лікування становив 2,3 м н= ;а користь плацебо. У пацієнтів і = 79; первинною легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю ефект від лікування становив 31,1 м порівняно з 7,7 м у пацієнті= 074; із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, асоційованl= 6;ю із захворюв = 72;нням сполучної тканини. Різниця між результатаl= 4;и у цих підгрупах, виділених п = 88;и рандомізацo= 0;ї, могла виникнути випадково, зважаючи на обмежений обсяг вибірки.

Пацієнти, які застосовувk= 2;ли силденафіл, = 076;осягли статистичнl= 6; достовірноk= 5;о зниження середнього тиску в легеневій артерії порівняно з пацієнтами, які застосовувk= 2;ли плацебо. Був відмічений середній скоригованl= 0;й на основі плацебо ефект від лікування, який станов = 80;в 3,9 мм рт. ст. на користь силденафілm= 1; (95 % ДІ: –5,7; –2,1) (р =3D 0,00003). Час до почат= 082;у клінічного погіршення, що був вторинною к = 10;нцевою точкою, визначався як час від рандомізацo= 0;ї пацієнтів д = 86; появи першого вип = 72;дку клінічного погіршення (летальний н= 072;слідок, трансплантk= 2;ція легень, початок тер = 72;пії босентаном або клінічн = 77; погіршення, що вимагало змін терапі = 11; епопростенl= 6;лом). Застосуванl= 5;я силденафілm= 1; значно затримувалl= 6; час до клінічного погіршення легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; порівняно з плацебо (р =3D 0,= 0074). У групі плацебо випадки клінічного погіршення спостерігаl= 3;ися у 23 пацієнтів (17,6 %) порівняно з 8 пацієнтами = 91; групі силденафілm= 1; (6 %).

Дані щодо довгострокl= 6;вого виживання у дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я епопростенl= 6;лу.

Пацієн&#= 1090;и, яких було залучено до участі в дослідженнo= 0; із застосуванl= 5;ям додаткової терапії епо = 87;ростенолом, відповідалl= 0; критеріям включення в довгострокl= 6;ве відкрите пр = 86;довжене дослідженнn= 3;. Протягом 3 років 68 % паціє= ;нтів отримували дозу 80 мг 3 разl= 0; на добу. У рамках початковогl= 6; дослідженнn= 3; лікування силденафілl= 6;м отримували усього 134 паці= єнти, їхню довгострокl= 6;ву виживаністn= 0; оцінювали щонайменше протягом 3 років. У цій популяції результати оцінки виживаностo= 0; через 1, 2 і 3 рок= 080; за методом Каплана — Ме= 081;єра становили 92 %, 81 % і 74 % відповідно.

Ефективніс&= #1090;ь і безпека застосуванl= 5;я препарату дорослим пацієнтам і = 79; легеневою а = 88;теріальною гіпертензіn= 8;ю (у комбінаці= 111; з босентано = 84;).

Було проведене рандомізовk= 2;не подвійно сл = 10;пе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; за участю 103 клінічно стабільних пацієнтів і = 79; легеневою а = 88;теріальною гіпертензіn= 8;ю (ІІ–ІІІ функ= 094;іональні класи за класифікацo= 0;єю ВООЗ), які отримували терапію босентаном щонайменше протягом 3 місяців. Пацієнти мали первин = 85;у легеневу артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2; та легеневу артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2;, асоційованm= 1; із захворюванl= 5;ям сполучної т = 82;анини. Пацієнти були рандомізовk= 2;ні в групу застосуванl= 5;я силденафілm= 1; (20 мг 3 рази на добу) у комбінації = 79; босентаном (62,5–125 мг 2 рази на добу) або в групу застосуванl= 5;я плацебо. Первинна кінцева точка була визначена я = 82; зміна дистанції, п= 088;ойденої за 6 хвилин, на= 12 тижні порівняно з = 087;очатковим результатоl= 4;. Одержані результати свідчать пр = 86; відсутністn= 0; суттєвої різниці в середніх показниках зміни дистанції, пройденої з = 72; 6 хвилин, на 12 тижні порівняно з початковим результатоl= 4; у групах силденафілm= 1; (20 мг 3 рази на добу) та плацебо (13,62 м (95 % ДІ: від –3,89 до 31,12) = 110; 14,08 м (95 % ДІ: від –1,78 до 29,95) відповідно).

У пацієнтів і = 79; первинною легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю та у пацієнтів з легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, асоційованl= 6;ю із захворюв = 72;нням сполучної тканини, бул= 072; виявлена різниця у показниках дистанції, пройденої з = 72; 6 хвилин. У пац= ієнтів із первинно = 02; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю (67 пацієнтів) середні показники зміни дистанції, пройденої з = 72; 6 хвилин, порівняно з початковим результатоl= 4; становили 26,39 l= 4; (95 % ДІ: 10,7–42,08) та 11,84 м (95 % ДІ: від –8,83 до 32,52) = 091; групах силденафілm= 1; та плацебо відповідно. Разом з тим, у пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, асоційованl= 6;ю із захворюванl= 5;ям сполучної т = 82;анини (36 пацієнтів), середні показники зміни порівняно з початковим результатоl= 4; становили –18,32 м (95 % ДІ: від –65,66 д= 086; 29,02) та 17,50 м (95 % ДІ: ві= 076; –9,41 до 44,41) у групах силденафілm= 1; та плацебо відповідно.

У цілому, побічні реакції бул = 80; загалом под = 10;бними у двох група= 093; лікування (силденафіл = 091; комбінації = 79; босентаном = 10; монотерапіn= 3; босентаном) та порівнянниl= 4;и з відомим профілем безпеки при застосуванl= 5;і силденафілm= 1; як монотерапіo= 1; (див. розділи «Особ&= #1083;ивості застосуванl= 5;я» і «= Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).<= /span>

Діти= ;. Було проведено рандомізовk= 2;не подвійно сліпе багатоцентl= 8;ове плацебо-кон = 90;рольоване клінічне дослідженнn= 3; в паралельн = 80;х групах для встановленl= 5;я оптимальниm= 3; доз препарату з = 72; участю 234 пацієнтів віком від 1 до = 17 років. Пацієнти (38 % чоловічої і 62&= nbsp;% жіночої статі) з масою тіла ≥ 8 кг мали первинну легеневу гіпертензіn= 2; (33 %) або вторин = 85;у легеневу артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2;, пов’язану і = 79; вродженим захворюванl= 5;ям серця (системно-ле= 075;еневий шунт — 37 %, хірургічне усунення дефекту — 30 %). 63 з 234  (27 %) пацієнтів були віком д= 086; 7 років (низька доза силденафілm= 1; =3D 2; середня доза =3D 17; висок= 072; доза =3D 28; плацебо =3D 16), а 171 = 79; 234 (73 %) — віком від= ; 7 років (низьк= 072; доза силденафілm= 1; =3D 40; середня доза =3D 38; висок= 072; доза =3D 49; плацебо =3D 44). Більшість пацієнтів початково належала до I (75/234, 32 %) або II (120/234, 51 %) функціоналn= 0;ного класу за ВООЗ; менша частина пацієнтів належала до III (35/234, 15 %) або IV (1/234, 0,4 %) функціоналn= 0;ного класу; у невеликої кількості пацієнтів (3/234, 1,3= %) функціоналn= 0;ний клас за ВООЗ був невідомий.=

Пацієнти раніше не отримували специфічноk= 5;о лікування легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;. Застосуванl= 5;я простациклo= 0;ну, аналогів простациклo= 0;ну та антагоністo= 0;в рецепторів ендотеліну під час дослідженнn= 3; не дозволял = 86;ся. Також ніхто не отримува = 74; аргінінові = 76;обавки, нітрати, α-бл= 086;катори і потужні інгібітори CYP4= 50 3A4.

Первинною метою дослідженнn= 3; було оцінит = 80; ефективнісm= 0;ь тривалого пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я силденафілm= 1; протягом 16 тижнів дітя = 84; для підвищення толерантноl= 9;ті до фізичног = 86; навантаженl= 5;я, що вимірювалоl= 9;я за допомого = 02; кардіопульl= 4;онарного навантажувk= 2;льного тесту у пацієнтів, розвиток яких дає можливість виконати це = 81; тест (n =3D 115). Вторинна кінцева точка включала моніторинг гемодинаміl= 2;и, оцінку симптомів, функціоналn= 0;ний клас ВООЗ, зміну базової терапії та показники якості житт = 03;.

Пацієнти були розподіленo= 0; в одну з трьох груп застосуванl= 5;я низьких доз (10 мг), середніх (10–40 мг) чи високих доз (20–80 мг) силденафілm= 1; 3 рази на добу = 72;бо плацебо. Фактичні дози препарату, щ= 086; застосовувk= 2;лися у кожній групі, залежали ві = 76; маси тіла. Кількісне співвідношk= 7;ння пацієнтів, я= 082;і отримували підтримуючm= 1; терапію на початку лікування (антикоагул = 03;нти, дигоксин, бл= 086;катори каналів кальцію, діуретики та/або кисень), було подібним у комбінованo= 0;й групі застосуванl= 5;я силденафілm= 1; (47,7 %) і у групі пл= ацебо (41,7 %).

Первинною кінцевою точкою була плацебо-від = 82;оригована зміна піка об’єму спожитого кисню (VO2) у відсотках від базовог = 86; значення до значення, отриманого на 16-му тижні лікування. П= 110;к VO2 вимірюва = 74;ся за допомого = 02; кардіопульl= 4;онарного навантажувk= 2;льного тесту у групі, де застосовувk= 2;лись комбінованo= 0; дози препарату. У цілому 106 із 234 п&#= 1072;цієнтів (45 %) пройшли кардіопульl= 4;онарний навантажувk= 2;льний тест; це були діти віком ≥ 7 років із рівнем розвитку, що дозволяє пр = 86;ведення тестування. Діти віком д= 086; 7 років (комбінован = 72; доза силденафілm= 1; =3D 47; плацебо =3D 16) оцінювалисn= 3; тільки за вторинними = 82;інцевими точками. Середній базовий рівень значень пік = 72; об’єму спожитого кисню VO2 був порівнянниl= 4; у групі силденафілm= 1; (17,37–18,03 мл/кг/хв) т= 072; був трохи вищим, ніж такий у груп= 110; плацебо (20,02 мл/кг/хв). Результат о = 89;новного аналізу (при застосуванl= 5;і комбінованl= 0;х доз порівняно з плацебо) не був статист = 80;чно значущим (р =3D 0,056= ). Передбачувk= 2;на різниця між середніми дозами силденафілm= 1; і плацебо становила 11,33 % (95 % ДІ: 1,72–20,94).

Спостеріга= ;лося дозозалежнk= 7; підвищення = 10;ндексу опору легеневих судин та серед&= #1085;ього тиску в легеневій артерії. При застосуванl= 5;і середніх і високих доз = 089;илденафілу було продемонстl= 8;овано зниження індексу опору легеневих судин та серед&= #1085;ього тиску в легеневій артерії на 18 % (95 % ДІ: 2–32 %) та 27 % (95 % ДІ: 14–39 %) відповідно порівняно з таким при застосуванl= 5;і плацебо; тод= 110; як застосув = 72;ння низьких доз силденафілm= 1; не продемон = 89;трувало статистичнl= 6; значущої рі = 79;ниці порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям плацебо (різниця — 2 %). Групи середньої і високої доз силденафілm= 1; продемонстl= 8;ували зміну середнь = 86;го тиску в легеневій артерії від вихідного рівня порівняно з плацебо на –3,5 мм рт. ст. (95 % ДІ: –8,9; 1,9) і –7,3 мм рт. ст. (95 % ДІ: –12,4; –2,1) відповідно. = 055;ри цьому група низької доз = 80; продемонстl= 8;увала незначну різницю порівняно з плацебо (різниця становила 1,6 мм рт. ст.).

Спостеріга= ;лося покращення серцевого і = 85;дексу у всіх група= 093; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; (10 %, 4 % та 15 % при застосуванl= 5;і низьких, середніх та високих доз силденафілm= 1; відповідно) порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям плацебо.

Значне покращення функціоналn= 0;ного класу порівняно з плацебо спостерігаl= 3;ося лише при застосуванl= 5;і високих доз силденафілm= 1;. Показники відношення шансів у групах низь = 82;ої, середньої і високої доз силденафілm= 1; порівняно з плацебо стано&= #1074;или 0,6 (95 % ДІ: 0= ,18; 2,01), 2,25 (95 % ДІ: 0,75; 6,69) і 4,52 (95 % ДІ: 1,56; 13,10) відповідно.

Дані за тривалий період дослідженнn= 3;.

Із 234 пацієнтів дитячого віку, які отримували лікування у рамках коро = 90;костроково&#= 1075;о плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3;, 220 пацієнтів в= зяли участь у довгострокl= 6;вому розширеномm= 1; дослідженнo= 0;. Пацієнти, як= 110; під час коро= 090;костроково&= #1075;о дослідженнn= 3; входили до г= 088;упи плацебо, бул= 080; випадковим чином перер = 86;зподілені в групи застосуванl= 5;я силденафілm= 1;. Пацієнти з масою тіла ≤ 20 кг були включені в групи середньої або високої = 076;ози (1:1), тоді як пацієнти з масою тіла > 20 кг були включені в групи низької, середньої і високої доз = 80; (1:1:1). Із 229 пацієнтів, які отримували = 89;илденафіл, до груп низь= 082;ої, середньої і високої доз = 80; увійшли 55, 74 і 100 пацієнтів відповідно. Протягом короткострl= 6;кового і довгострокl= 6;вого досліджень загальна тривалість лікування від початку подвійно сліпої фази для окремих пацієнтів була в діапазоні від 3 до 3129 днів. Для груп силденафілm= 1; середня тривалість = 79;астосуванн&#= 1103; силденафілm= 1; станови= ;ла 1696 днів (за винятком 5 пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо під час подвійн = 86; сліпої фази = 110; не отримували лікування в рамках довгострокl= 6;вого розширеногl= 6; дослідженнn= 3;).

Показники трирічного виживання для пацієнтів і = 79; масою тіла > 20 кг на базовому рівні оцінювалисn= 3; за методом Каплана — Ме= 081;єра і становили 94 = %, 93 % і 85 % при застосуванl= 5;і низьких, середніх та високих доз препарату відповідно. Для пацієнтів і = 79; масою тіла ≤ 20 кг на базовому рівні показники виживання становили 94 % т= ;а 93 % пl= 8;и застосуванl= 5;і середніх та високих доз = 087;репарату відповідно (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Побічні реакції»).

Пі= ;д час дослідженнn= 3; було зареєстровk= 2;но 42 летальних випадки, які трапилися під час лікування або під час періоду подальшого спостережеl= 5;ня за виживанням. 37 летальних в = 80;падків відбулися д = 86; того, як комітетом з = 084;оніторингу даних було прийнято рішення про зниження до = 79;, яке ґрунтувалоl= 9;я на дисбалан = 89;і рівня летальностo= 0;, що спостерігаk= 4;ся при підвищенні доз силденафілm= 1;. З цих 37 випадк= ів кількість (%) летальних випадків у групах низької, середньої і високої доз силденафілm= 1; станови= ;ла 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) і 22/100 (22 %) відповідно. Згодом було зареєстровk= 2;но ще 5 летальних випадків. Летальні випадки бул = 80; пов’язані з легеневою а = 88;теріальною гіпертензіn= 8;ю. Пацієнтам дитячого віку з легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю не слід застосовувk= 2;ти дози силден = 72;філу, що перевищуютn= 0; рекомендовk= 2;ні (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «О&#= 1089;обливості застосуванl= 5;я»).

Пі= ;сля 1 року від початку плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; було провед = 77;но оцінку піка VO2. У 52 % (59/114) ві= 076; загальної кількості пацієнтів, які застосо = 74;ували силденафіл та розвиток яких дає можливість виконати ка = 88;діопульмон&#= 1072;рний навантажувk= 2;льний тест, не спостерігаl= 3;ося зниження піка VO2 порівняно з вихідним рівнем, зареєстровk= 2;ним на початковомm= 1; етапі застосуванl= 5;я силденафілm= 1;. Аналогічно = 91; 191 із 229 пацієнтів (83 %), які застосовувk= 2;ли силденафіл, функціоналn= 0;ний стан з= ;а класифікацo= 0;єю ВООЗ підтримуваk= 4;ся на одному рівні або покращився за даними оцінки чере = 79; 1 рік.

Стійка легенева гіпертензіn= 3; новонароджk= 7;них.

П = 88;оведено рандомізовk= 2;не подвійно сліпе плаце = 73;о-контрольо&= #1074;ане дослідженнn= 3; у двох парал= 077;льних групах за участю 59 немовлят зі стійкою лег = 77;невою гіпертензіn= 8;ю новонароджk= 7;них (СЛГН) або гіпоксичноn= 2; дихальною недостатніl= 9;тю (ГДН) та ризиком СЛГ = 53; з індексом оксигенаціo= 1; (ІО) від > 15 до < 60. Головною метою дослідженнn= 3; було оцінит = 80; ефективнісm= 0;ь і безпеку вн= 091;трішньовен&= #1085;ого (в/в) застосуванl= 5;я силденафілm= 1; разом з інгаляціямl= 0; оксиду азот = 91; (NO) порівняно з проведенняl= 4; лише інгаляцій NO.

Г = 86;ловна комбінованk= 2; кінцева точка склад = 72;лася з таких показників: частота неефективнl= 6;сті лікування, щ= 086; визначаласn= 3; як потреба в додатковій терапії СЛГ = 53;, потреба в ек= 089;тракорпора&= #1083;ьній мебранній оксигенаціo= 1; (ЕКМО) або смерть пацієнта пі = 76; час дослідженнn= 3;, і триваліст = 00; інгаляцій NO після початку в/в застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату в пацієнтів, які мали користь від лікування. Р= 110;зниця між показникамl= 0; неефективнl= 6;сті терапії у двох групах лікування н = 77; була статистичнl= 6; значущою (27,6 % і 20= ,0 % у групі силденафілm= 1; в/в + інгаляці&= #1111; NO та групі інгаляцій NO + плацебо відповідно). &#= 1057;ередня тривалість інгаляцій NO після почат = 82;у в/в застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату в обох групах = 087;ацієнтів, які мали користь від лікування, с= 090;ановила приблизно 4,1 дня.

Побі&= #1095;ні явища, спричинені лікуванням, = 110; серйозні побічні явища зафіксованl= 6; у 22  (75,9 %) та 7 (24,1 %) пацієнтів групи силденафілm= 1; в/в + інгаляці&= #1111; NO відповідно та у 19 (63,3 %) і 2 (6,7 %) пацієнтів групи інгаляцій NO + плацебо від = 87;овідно. Найпоширенo= 0;шими побічними явищами, спричинениl= 4;и лікуванням, = 091; групі силде = 85;афілу в/в + інгаляції NO були гіпотонія (8 [27,6 %] пацієнтів), гіпокаліємo= 0;я (7 [24,1 %] пацієнтів= ), анемія та синдром відміни препарату (п= 086; 4 [13,8 %] пацієнти), брадикардіn= 3; (3 [10,3 %] пацієнти). = 59; групі інгаляцій NO + плацебо так = 80;ми побічними явищами бул = 80; пневмотораl= 2;с (4 [13,3 %] пацієнти), анемія, набряк, гіпербілірm= 1;бінемія, підвищений рівень С-реактивно = 75;о білка та гіпотонія (п= 086; 3 [10,0 %] пацієнти відповідно) (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

 

Фарма= ;кокінетика.

Всмоктува = 85;ня.

Си= ;лденафіл швидко всмоктуєтьl= 9;я. Максим= альна концентрацo= 0;я препарату у плазмі кров = 10; (Cmax) досягаєтьсn= 3; протягом 30–120 хвилин (у середньому R= 12; 60 хвилин) після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату натще. Середня абсолютна біодоступнo= 0;сть при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і становить 41 % (діапазон — 25–= 63 %). Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у діапазоні доз від 20 мг до= ; 40 мг 3 рази на добу перора = 83;ьно площа під фармакокінk= 7;тичною кривою «концентраm= 4;ія — час» (AUC) і Cmax п&= #1110;двищуються пропорційнl= 6; дозі. Після застосуванl= 5;я дози 80 мг 3 разl= 0; на добу перорально спостерігаn= 8;ться підвищення концентрацo= 0;ї силденафілm= 1; у плазмі крові, більш= 077; за пропорці = 81;не. У пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю біодоступнo= 0;сть силденафілm= 1; після застосуванl= 5;я у дозі 80 мг 3 рази на добу в середньом = 91; на 43 % (90 % ДІ: 27–60 %) вища, порівняно з нижчими дозами. При застосуванl= 5;і силден= афілу під час вживання їж = 10; швидкість всмоктуванl= 5;я уповільнюєm= 0;ься із середньо = 02; затримкою часу до досягання максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у плазмі (Tmax) 60 хвилин та середнім зниженням Cmax 29 %, хоча ступінь абсорбції суттєво не змінюється (AUC знижується на 11 %).

Розподіл.

Середній рівноважниl= 1; об’єм розподілу силденафілm= 1; становить 105 л, що вказує на його розподіл у тканинах. Після перор = 72;льного застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у дозі 20 мг 3 ра = 79;и на добу середня максимальнk= 2; загальна концентрацo= 0;я силденафілm= 1; у плазмі кро= 074;і у рівноважноl= 4;у стані становить п = 88;иблизно 113 нг/мл. Силденафіл та його основний циркулюючиl= 1; N-десм&= #1077;тилметабол= ;іт прибл= 080;зно на 96 % зв’язуються з білками плазми. Зв’язуванн= ;я з білками не залежить ві = 76; загальної концентрацo= 0;ї препарату.=

Біотрансф = 86;рмація.

Силденафіл метаболізуn= 8;ться переважно печінковимl= 0; мікросомалn= 0;ними ізоферментk= 2;ми CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (другорядни = 81; шлях). Основний циркулюючиl= 1; метаболіт є результатоl= 4; N-десметилюв= 072;ння силденафілm= 1;. Цей метаболіт, п= 086;дібно до силденафілm= 1;, має селективніl= 9;ть до фосфодіестk= 7;рази, а його актив= 085;ість in vitro щодо ФДЕ 5 становить приблизно 50 % активності лікарськогl= 6; засобу. N-десмети= 083;метаболі= ;т далі метаболізуn= 8;ться з періодом напіввиведk= 7;ння приблизно 4 години. У пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю концентрацo= 0;я N-де&#= 1089;метилметабол= ;іту у плазмі кров = 10; становить приблизно 72 % від концентрацo= 0;ї силденафілm= 1; після засто = 89;ування дози 20 мг 3 разl= 0; на добу (фармаколог = 10;чна дія метабол = 10;ту становила 36 % такої для силденафілm= 1;). Подальший вплив на ефективнісm= 0;ь невідомий.=

Елімінаці = 03;.

Загальний кліренс силденафілm= 1; становить 41 л/год з термінальнl= 0;м періодом напіввиведk= 7;ння 3–5 годин. Післ= я пероральноk= 5;о або внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я силденафіл виводиться = 91; вигляді метаболітіk= 4; переважно з фекаліями (п= 088;иблизно 80 % введеної перорально дози) і у менш&= #1110;й кількості — із сечею (приблизно 13 % введеної пе = 88;орально дози).

Фармак&#= 1086;кінетика у особливих груп пацієн = 90;ів.

Пацієнти літнього віку.

Здорові добровольцo= 0; літнього віку (віком від 65 років) мали знижений кліренс силденафілm= 1;, що призводи = 83;о до підвищення на 90 % концентрацo= 0;ї силденафілm= 1; та активног = 86; N-десметилме= 090;аболіту у плазмі крові порівняно з аналогічниl= 4;и показникамl= 0; у молодших здорових добровольцo= 0;в (віком 18–45 років). У зв’яз= ;ку з віковими відмінностn= 3;ми у зв’я= ;зуванні з білками плазми кров = 10; відповідне підвищення концентрацo= 0;ї вільного силденафілm= 1; у плазмі крові становить приблизно 40 %.<= /o:p>

Ни= ;ркова недостатніl= 9;ть.

У пацієнтів із легкою аб= 086; помірною нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну 30&#= 8211;80 мл/хв) після застосуванl= 5;я разової пероральноo= 1; дози 50 мг силденафілm= 1; фармакокінk= 7;тика останнього не змінювал = 72;ся. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну <= 30 мл/хв) кліренс силденафілm= 1; був знижени = 81;, що призвело до середнього збільшення AUC і Cmax на 100 % і 88 % відповідно порівняно з аналогічниl= 4;и показникамl= 0; у здорових д= 086;бровольців тієї ж вікової категорії б = 77;з ниркової недостатноl= 9;ті. Крім того, у пацієнтів і = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю значення AUC і C= max N-десметилме= 090;аболіту були значущ = 77; підвищенимl= 0; на 200 % і 79 % відповідно порівняно з такими показникамl= 0; у пацієнтів = 079; нормальною функцією нирок.

Пе= ;чінкова недостатніl= 9;ть.

У пацієнтів з легким та помірним цирозом печінки (кла= 089; А і В за класифікацo= 0;єю Чайлда — П’ю) кліренс силденафілm= 1; був зменшений, щ= 086; призвело до збільшення AUC = (85 %) і Cmax (47 %) порівняно з аналогічниl= 4;и показникамl= 0; у доброволь = 94;ів тієї ж вікової категорії без печінко = 74;ої недостатноl= 9;ті. Крім того, у пацієнтів і = 79; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю значення AUC і C= max N-десметилме= 090;аболіту були значущ = 77; підвищені д = 86; 154 % і 87 % відповідно порівняно з такими показникамl= 0; у пацієнтів = 079; нормальною функцією печінки. Фар= 084;акокінетик&= #1072; силденафілm= 1; у пацієнтів із тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки не досліджуваl= 3;ася.

Фа= ;рмакокінет = 80;ка у популяція = 93;.

У пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю при застосуванl= 5;і препарату у досліджуваl= 5;ому діапазоні доз 20–80 мг 3 раз= 080; на добу середні рівноважні концентрацo= 0;ї були на 20–50 % вищими, ніж у здорових добровольцo= 0;в. Спостерігаl= 3;ося також зростання рівнів міні = 84;альної концентрацo= 0;ї препарату у плазмі кров = 10; (Cmin) у 2 рази, порівняно з такими у здорових добровольцo= 0;в. Ці дані свідчать пр = 86; нижчий кліренс та/або вищу біодоступнo= 0;сть силденафілm= 1; при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і пацієнтам з легеневою а = 88;теріальною гіпертензіn= 8;ю, ніж здорови = 84; добровольцn= 3;м.

Діти.

Аналіз фарм= акокінетичl= 5;ого профілю силденафілm= 1; у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнn= 3;х, продемонстl= 8;ував, що експозиція = 83;ікарського засобу у дітей залежить ві = 76; маси тіла. Період напі = 74;розпаду силденафілm= 1; у плазмі кров = 10; становив 4,2–4,24 години при масі тіла 10–70 кг та не демонструвk= 2;в жодних відмінностk= 7;й, що могли б бути клінічно значущими. Сmax після разового застосуванl= 5;я 20 мг силденаф&= #1110;лу перорально становила 49,104 та 165 нг/мл у пацієнтів і = 79; масою тіла 70 кг, 20 кг та 10 кг відповідно. = 057;max після разоk= 4;ого застосуванl= 5;я 10 мг силденафілm= 1; перорально становила 24 нг/мл, 53 нг/мл т = 72; 85 нг/мл у пацієнтів і = 79; масою тіла 70 кг, 20 кг та 10 кг відповідно. = 058;max становив приблизно 1 годину і майже не зал= 077;жав від маси тіла.

 

Кліні= ;чні характерисm= 0;ики.

Показ= ;ання.

Дорослі.

Лікуван = 85;я пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю II і III функціоналn= 0;ного класу за класифікацo= 0;єю ВООЗ з метою покращення толерантноl= 9;ті до фізичног = 86; навантаженl= 5;я. Була продемонстl= 8;ована ефективнісm= 0;ь препарату при лікуванні первинної л = 77;геневої гіпертензіo= 1; та легенево = 11; гіпертензіo= 1;, асоційованl= 6;ї із захворюванl= 5;ям сполучної т = 82;анини.

Діти.

Лікуван = 85;я легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; у дітей з масою тіла понад 20 кг. Ефективнісm= 0;ь препарату щодо посилення толерантноl= 9;ті до фізичног = 86; навантаженl= 5;я або покраще = 85;ня гемодинаміl= 2;и була продемонстl= 8;ована при лікуванні первинної легеневої а = 88;теріальної гіпертензіo= 1; та легенево = 11; гіпертензіo= 1;, асоційованl= 6;ї із вродженими вадами серц = 03;.

 

Проти= ;показання.

-     Підви&= #1097;ена чутливість до діючої речовини аб = 86; до будь-якої з допоміжни = 93; речовин, що входять д= 086; складу лікарськогl= 6; засобу;

-     одноч&= #1072;сне застосуванl= 5;я з донорами оксиду азот = 91; (наприклад, амілнітритl= 6;м) або з нітрат= 072;ми у будь-якій формі — чере= 079; гіпотензивl= 5;у дію нітраті = 74; (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»);

-     &= #1086;дночасне застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; ФДЕ 5 (у тому числі силденафілm= 1;) зі стимулят = 86;рами гуанілатциl= 2;лази, такими як ріоцигуат, протипоказk= 2;не, оскільки може призве = 89;ти до симптоматиm= 5;ної гіпотензії (див. розділ «<= span class=3Dlongtext>Вза = 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»);=

-     одноч&= #1072;сне застосуванl= 5;я з найпотужніm= 6;ими інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад, кетоконазоl= 3;ом, ітраконазоl= 3;ом, ритонавіроl= 4;) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»);

-     втрат&= #1072; зору на одне око внаслідок неартеріалn= 0;ної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, незалежно від того, пов’язана ця патологі = 03; з попередні = 84; застосуванl= 5;ям інгібіторіk= 4; ФДЕ 5, чи ні (диk= 4;. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»);

-     зах= 074;орювання, наведені нижче, — оскільки бе = 79;пека силденафілm= 1; не досліджуваl= 3;ася у пацієнтів із такими за= 093;ворюванням&= #1080;:

·      тя= 078;ка печінкова недостатніl= 9;ть;

·      = нещодавно перенесениl= 1; інсульт або інфаркт міокарда;=

·      тя= 078;ка артеріальнk= 2; гіпотензія (артеріальн = 80;й тиск < 90/50 мм рт. ст.) на початку лікування.=

 

Взаєм= ;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Вплив інших лікарських засобів на силденафіл.=

Дослідж = 77;ння іn vitro. = Метаболізм силденафілm= 1; опосередкоk= 4;аний головним чином таким = 80; ізоформами цитохрому P450 (CYP), як 3A4 (основний шлях) та 2С9 (другорядни = 81; шлях). Тому інгібітори цих ізоферментo= 0;в можуть зменшити кліренс силденафілm= 1;, а індуктори = 212; збільшити його (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Проти = 87;оказання»).= =

Дослі&= #1076;ження іn vivo. Була проведена оцінка одночасногl= 6; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; перорально та епопрост = 77;нолу внутрішньоk= 4;енно (див. розділ «&= #1055;обічні реакції» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»).

Ефективніс&= #1090;ь та безпека одночасногl= 6; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; й інших засобів для лікування легеневої а = 88;теріальної гіпертензіo= 1; (наприклад, амбрисентаl= 5;у, ілопросту) н= 077; досліджуваl= 3;ися у процесі контрольовk= 2;них клінічних випробуванn= 0;. Тому застосовувk= 2;ти ці препарат = 80; одночасно слід з обережністn= 2;.

Безпека і ефективнісm= 0;ь одночасногl= 6; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; з іншими інгібітораl= 4;и ФДЕ 5 не досліджуваl= 3;ися у пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Результати популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу даних, отриманих у = 087;роцесі клінічних досліджень легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, свідчать пр = 86; зниження кл = 10;ренсу силденафілm= 1; та/або підвищення = 81;ого біодоступнl= 6;сті при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і одночасно і = 79; субстратамl= 0; CYP3A4 та у комбінації = 10;з субстратамl= 0; CYP3A4 і блокаторамl= 0; β-адренорецk= 7;пторів. Застосу = 74;ання цих засобів було єдиним чинником, що статистичнl= 6; достовірно впливало на фармакокінk= 7;тику силденафілm= 1; у пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю. Експозиція силденафілm= 1; у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли субстрати CYP3A4 = 10; субстрати CYP3A4 = 90;а β-блокатори, була відповідно на 43 % і 66 % вищою порівняно з пацієнтами, які не засто= 089;овували препарати цих класів. При застосуванl= 5;і дози 80 мг 3 раk= 9;и на добу експозиція силденафілm= 1; була у 5 разів вищою порівняно з експозицієn= 2;, що спостерігаl= 3;ася при застосу = 74;анні дози 20 мг 3 разl= 0; на добу. Цей діапазон концентрацo= 0;й охоплює збільшення експозиції силденафілm= 1;, що спостері = 75;алося у спеціальн = 86; розроблениm= 3; дослідженнn= 3;х взаємодії препарату з інгібітораl= 4;и CYP3A4 (за винятко= 084; найпотужніm= 6;их інгібіторіk= 4; CYP3A4, наприклад кетоконазоl= 3;у, ітраконазоl= 3;у, ритонавіру).

Ін= ;дуктори CYP3A4 мають істотний вплив на фармакокінk= 7;тику силденафілm= 1; у пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, що було підтверджеl= 5;о у процесі клінічного дослідженнn= 3; взаємодії з індуктором CYP3= A4 босентаном in vivo.

Од= ;ночасне застосуванl= 5;я 125 мг босентану (помірного індуктора CYP3A4, CYP= 2C9 та, можливо, CYP2C19)= 2 рази на добу і 80 мг силденафілm= 1; 3 рази на добу (у рівноважноl= 4;у стані) протягом 6 днів призвело до зниження показника AUC с= илденафілу на 63 %. Популяційнl= 0;й фармакокінk= 7;тичний аналіз дани = 93; клінічних досліджень застосуванl= 5;я силденафілm= 1; дорослим пацієнтам і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, у тому числі 12-тижневого дослідженнn= 3; оцінки ефек = 90;ивності та безпеки пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у дозі 20 мг 3 ра = 79;и на добу додатково д = 86; терапії стабільнимl= 0; дозами босентану (62,5–= ;125 мг 2 рази на добу), свідчи&#= 1090;ь про зменшення експозиції силденафілm= 1; при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з босентано = 84;, подібно до зменшення, щ= 086; спостерігаl= 3;и у здорових д= 086;бровольців (див. розділи «Фарl= 4;акодинамік= 072;» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Необхідно ретельно контролюваm= 0;и ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтам, які одночас = 85;о застосовуюm= 0;ь такі потужн = 10; індуктори CYP3 A4, як карбамазепo= 0;н, фенітоїн, фенобарбітk= 2;л, звіробій і рифампіцин.

Од= ;ночасне застосуванl= 5;я інгібітора протеази ВІ = 51; ритонавіру, що є потужни= 084; інгібітороl= 4; Р450, у рівноваж= ;ному стані (500 мг 2 ра= 079;и на добу) із силденафілl= 6;м (100 мг разово) призвело до підвищення Cmax силденафілm= 1; на 300 % (у 4 рази) та до збільшення AUC силденафілm= 1; у плазмі крові на 1000 % (у 11 разів). Через 24 години рівн = 10; силденафілm= 1; у плазмі кров = 10; все ще дорівнювалl= 0; приблизно 200 нг/мл порівняно п = 88;иблизно з 5 нг/мл, що спостерігаl= 3;ося при застосуванl= 5;і тільки силденафілm= 1;. Це зумовлен = 86; вираженою дією ритонавіру на широкий діапазон су = 73;стратів P450. На підставo= 0; цих фармакокінk= 7;тичних даних одночасне застосуванl= 5;я силденафілm= 1; та ритонавіру пацієнтам і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю протипоказk= 2;не.

Од= ;ночасне застосуванl= 5;я інгібітора протеази ВІ = 51; саквінавірm= 1;, інгібітора CYP3= A4, у рівноважноl= 4;у стані (1200 мг 3 ра&#= 1079;и на добу) із силденафілl= 6;м (100 мг разово) призвело до підвищення Cmax силденафілm= 1; на 140 % і збільшення AUC силденафілm= 1; на 210 %. Силденафіл не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тику саквінавірm= 1;. Рекомендацo= 0;ї щодо дозува = 85;ня наведені у розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози».

За= ;стосування разової доз = 80; 100 мг силденаф= ілу разом із еритроміциl= 5;ом, помірним інгібітороl= 4; CYP3A4, у рівноважноl= 4;у стані (500 мг 2 ра= 079;и на добу протягом 5 діб) призвел= 086; до підвищен = 85;я системної експозиції силденафілm= 1; (AUC) на 182 %. У здорових добровольцo= 0;в чоловічої статі не бул= 086; отримано жодного під = 90;вердження впливу азитроміциl= 5;у (500 мг на добу протягом 3 днів) на AUC, Cmax, Tma= x, константу швидкості елімінації або період напіввиведk= 7;ння силденафілm= 1; чи його голо= 074;ного циркулюючоk= 5;о метаболіту. Корекція дози не п&= #1086;трібна. Циметидин (800 м= ;г), інгібітор ц = 80;тохрому Р450 і неспецифічl= 5;ий інгібітор CYP3A4, при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і із силденафілl= 6;м (50 мг) у здорових добровольцo= 0;в спричиняв збільшення концентрацo= 0;ї силденафілm= 1; у плазмі крові на 56 %. Корекція дози не п&= #1086;трібна.<= /p>

Оч= ;ікується, що = 77;фекти таких найбільш потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4, як кетоконазоl= 3; та ітраконазоl= 3;, будуть аналогічні ефектам рит = 86;навіру (див. розділ «<= /span>Проти = 87;оказання»)<= span class=3Dlongtext>. Очікується, що ефекти таких інгібіторіk= 4; CYP3A4, як кларитроміm= 4;ин, телітроміцl= 0;н і нефазодон, будуть меншими, ніж ефекти ритонавіру, та більшими, ніж ефекти інгібіторіk= 4; CYP3A4, таких як саквінавір або еритроміциl= 5;. Припускаютn= 0;, що експозиція збільшитьсn= 3; у 7 разів. Тому при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; CYP3A4 рекомендуєm= 0;ься проводити корекцію дозування (див. розділ «<= /span>Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Результати популяц= 110;йного фармакокінk= 7;тичного аналізу серед пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю вказують на те, що одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я силденафілm= 1; та комбінац = 10;ї блокаторів β-адренорецk= 7;пторів із субстрат = 72;ми CYP3A4 може призвести д = 86; додатковог&= #1086; підвищення експозиції силденафілm= 1; порівняно і = 79; його застосуванl= 5;ям тільки із субстратамl= 0; CYP3A4.<= o:p>

Грейпфр = 91;товий сік є слабки= 084; інгібітороl= 4; метаболізм&#= 1091; CYP3A4 у стінці кишечнику і може призве = 89;ти до помірног = 86; підвищення рівня силде = 85;афілу в плазмі кро= 074;і. &= #1050;орекція дози не потрібна, ал= 077; одночасне з = 72;стосування грейпфрутоk= 4;ого соку та силд= 077;нафілу не рекомендуєm= 0;ься.

Разові дози антацидів (гідроксид магнію/гідр = 86;ксид алюмінію) не впливають н = 72; біодоступнo= 0;сть силденафілm= 1;.

Одночас = 85;е застосуванl= 5;я пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів (30 мкг eтинілестра = 76;іолу і 150 мкг левоно= ;ргестрелу) не впливало = 085;а фармакокінk= 7;тику силденафілm= 1;. Нікорандил є гібридним активатороl= 4; калієвих каналів і нітратом. У зв’язк = 91; з наявністю нітратного компонента = 74;ін має здатність д = 86; серйозної взаємодії і = 79; силденафілl= 6;м  (див. розділ «Проти = 87;оказання»)<= span class=3Dlongtext>.

Вплив силденафілm= 1; на інші лікарські засоби.=

&= #1044;ослідження= ; іn vitro. Силдена = 92;іл є слабким інгібітороl= 4; таких ізофо = 88;м цитохрому Р450, як ізоформи 1А2, 2С9, 2C19, 2D6, 2Е1 і 3А4 (ПК= ;50 > 150 мкМ).

Не= ;має даl= 5;их щодо взаємо = 76;ії силденафілm= 1; із неспецифічl= 5;ими інгібітораl= 4;и фосфодіестk= 7;рази, такими як теофілін аб = 86; дипіридамоl= 3;.

Дослідж = 77;ння іn vivo. <= /i>= При застосуванl= 5;і силденафілm= 1; (50 мг) одночасно з толбутамідl= 6;м (250 мг) або варфарином (40 = мг), що також метаболізуn= 2;ться системою CYP2C9, значущих взаємодій н = 77; спостерігаl= 3;ося.

Силдена = 92;іл не мав суттєвого впливу на ек= 089;позицію аторвастатl= 0;ну (AUC збільшиласn= 3; на 11 %), що вказує на відсутністn= 0; клінічно значущого впливу силденафілm= 1; на CYP3A4.

Взаємод= ;ії між силденафілl= 6;м (100 мг одноразо= ;во) та аценокум = 72;ролом не спостерігаl= 3;ося.

Силдена = 92;іл (50 мг) не збільшує часу кровотечі, спричиненоo= 1; застосуванl= 5;ям ацетилсаліm= 4;илової кислоти (150 мг).

Силдена = 92;іл (50 мг) не посилював гіпотензивl= 5;ий ефект алког = 86;лю у здорових добровольцo= 0;в при середні = 93; максимальнl= 0;х рівнях алкоголю в крові 80 мг/дл.<= /o:p>

У процес= 110; дослідженнn= 3; серед здорових добровольцo= 0;в силденафіл = 91; рівноважноl= 4;у стані (80 мг 3 ра= ;зи на добу) призвів до збільшення AUC босентану (125 м= ;г 2 рази на добу) на 50 %. &= #1055;опуляційни= ;й фармакокінk= 7;тичний аналіз дани = 93; дослідженнn= 3; за участі дорослих пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю з базовою терапію босентаном (62,= 5–125 мг 2 рази на добу) свідчить пр = 86; підвищення = 85;а 20 % (95 % довірчий інтервал (ДІ): = 9,8–30,8) AUC босентану при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і силденафілm= 1; в рівноважноl= 4;у стані (20 мг 3 ра = 79;и на добу) з меншою магнітудою, ніж спостер = 10;гали у здорових добровольцo= 0;в при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і 80 мг силденафілm= 1; 3 рази на добу (див. розділ «<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>Фарма = 82;одинаміка» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Під час спеціальноk= 5;о дослідженнn= 3; взаємодії, у якому силденафіл (100= мг) застосовувk= 2;вся одночасно з амлодипіноl= 4; пацієнтами = 79; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, спостерігаl= 3;ося додаткове зниження си = 89;толічного артеріальнl= 6;го тиску у пацієнтів, які знаходилисn= 3; у положенні лежачи на сп= 080;ні, на 8 мм рт. ст. Відповідне додаткове зниження діастолічнl= 6;го артеріальнl= 6;го тиску у положенні л = 77;жачи на спині становило 7 мм рт. ст. За величиною ц = 10; додаткові зниження артеріальнl= 6;го тиску були аналогічні тим, що спостерігаl= 3;ися при застосуванl= 5;і здоровими д = 86;бровольцям&#= 1080; тільки силденафілm= 1;.

У   проц&= #1077;сі   трь&#= 1086;х   спе&#= 1094;іальних   дос&#= 1083;іджень   вза&#= 1108;модії   лік&#= 1072;рських   зас&#= 1086;бів   бло&#= 1082;атор    α-а= 076;ренорецепт&= #1086;рів доксазозин (4 &= #1084;г і 8 мг) і силденафіл (25 = мг, 50 мг або 100 мг) одночасно застосовувk= 2;ли пацієнтам і = 79; доброякіснl= 6;ю гіперплазіn= 8;ю передміхурl= 6;вої залози, стабілізацo= 0;я стану яких була досягнута п = 88;и лікуванні доксазозинl= 6;м. У цих дослід= 078;уваних групах пацієнтів спостерігаl= 3;и середнє додаткове зниження систолічноk= 5;о і діастоліч = 85;ого артеріальнl= 6;го тиску у поло= 078;енні лежачи на сп= 080;ні відповідно на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. та 8/4 мм рт. ст. і середнє додаткове зниження артеріальнl= 6;го тиску, коли пацієнти знаходилисn= 3; у положенні стоячи, відповідно на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. та 4/5 мм рт. ст. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і силденафілm= 1; і доксазозинm= 1; пацієнтам, с= 090;абілізація стану яких була досягнута при лікуван = 85;і доксазозинl= 6;м, іноді повідомлялl= 0; про виникнення симптоматиm= 5;ної ортостатичl= 5;ої гіпотензії. = 059; цих повідомленl= 5;ях йшлося про випадки запаморочеl= 5;ня і переднепр = 80;томного стану, але без синкопе. Одночасне застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь блокатори α-адренорецk= 7;пторів, може призве = 89;ти до симптоматиm= 5;ної гіпотензії = 91; схильних до цього осіб (див. розділ «<= /span>Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Силденафіл = (100 мг одноразо = 74;о) не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тичні характерисm= 0;ики у рівноважноl= 4;у стані інгібітора протеази ВІ = 51; саквінавірm= 1;, що є субстратом/ = 10;нгібітором CYP3A4.

Відпові = 76;но до відомого впливу на метаболізм оксиду азоту/цГМФ, силденафіл потенціюваk= 4; гіпотензивl= 5;і ефекти нітратів, то= 084;у його одночасне застосуванl= 5;я з донорами оксиду азот = 91; або нітратами у будь-якій фо= 088;мі протипоказk= 2;не (див. розділ «<= /span>Прот= ;ипоказання&raq= uo;).

Ріоцигу = 72;т. Доклінічні дослідженнn= 3; продемонстl= 8;ували адитивний системний ефект зниження ар = 90;еріального тиску при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; ФДЕ 5 з ріоцигуатоl= 4;. Клінічні дослідженнn= 3; продемонстl= 8;ували, що ріоцигуа = 90; посилює гіпотензивl= 5;у дію інгібіторіk= 4; ФДЕ 5. У пацієнтів, які брали участь у дослідженнo= 0;, не спостерігаl= 3;ося позитивногl= 6; клінічного ефекту від одночасногl= 6; застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; ФДЕ 5 з ріоцигуатоl= 4;. Протипоказk= 2;не одночасне застосуванl= 5;я ріоцигуату = 79; інгібітораl= 4;и ФДЕ 5 (у тому числі силденафілl= 6;м) (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).=

Силдена = 92;іл не мав клінічно значущого впливу на рівні пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів (етинілестр = 72;діол — 30 мкг та левоноргесm= 0;рел — 150 мкг) у плазмі крові.

Додаван&= #1085;я одноразовоo= 1; дози силденафілm= 1; до сакубітрилm= 1;/валсартану у рівноважноl= 4;у стані у пацієнтів з артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю було пов’яз = 72;не зі значно більш вираженим зниженням артеріальнl= 6;го тиску порівняно з прийомом сакубітрилm= 1;/валсартану. Тому слід бути обережним при признач = 77;нні силденафілm= 1; пацієнтам, які отримую = 90;ь сакубітрил/ = 74;алсартан.

Діти<= /u>= .

Дослідж = 77;ння взаємодії проводилисn= 3; лише за участю дорослих.=

 

Особл= ;ивості застосуванl= 5;я.

Ефект&= #1080;вність силденафілm= 1; для пацієнтів і = 79; тяжкою легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю (IV функціоналn= 0;ний клас) не встановленk= 2;. При погіршенні клінічного стану слід застосовувk= 2;ти лікарські з = 72;соби, рекомендовk= 2;ні для лікування захворюванl= 5;я тяжкого ступеня (наприклад, епопростенl= 6;л). Співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к силденафілm= 1; для пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю І функціона = 83;ьного класу не визначалосn= 3;. Клінічні дослідженнn= 3; щодо ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я силденафілm= 1; проводили для таких форм легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, як первинна (ідіопатичн = 72;) легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; та легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, асоційованk= 2; із захворюванl= 5;ям сполучної тканини або = 110;з вродженими вадами серц = 03;. Застосуванl= 5;я силденафілm= 1; при інших формах легеневої а = 88;теріальної гіпертензіo= 1; не рекомендуєm= 0;ься.

Пігме&= #1085;тна дистрофія сітківки.= =

Безпе&= #1082;а силденафілm= 1; не досліджуваl= 3;ася у пацієнтів = 079;і встановленl= 0;ми спадковими дегенератиk= 4;ними порушеннямl= 0; сітківки, такими як пігментна дистрофія сітківки (у деяких із ци= 093; пацієнтів наявні генетичні порушення ретинальноo= 1; фосфодіестk= 7;рази), тому застосовувk= 2;ти препарат ці = 81; категорії пацієнтів н = 77; рекомендуєm= 0;ься.

Судин&= #1086;розширювал= ;ьна дія.

Перед застосуванl= 5;ям силденафілm= 1; лікарі пови = 85;ні ретельно зважити, чи може легка а= 073;о помірна судинорозшl= 0;рювальна дія силдена = 92;ілу несприятлиk= 4;о вплинути на пацієнтів і = 79; певними супутніми станами, наприклад і = 79; артеріальнl= 6;ю гіпотензієn= 2;, гіповолеміn= 8;ю, тяжким порушенням відтоку кро = 74;і з лівого шлуночка аб = 86; вегетативнl= 6;ю дисфункцієn= 2;.

Фактори ризику розвитку серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;.

У період постмаркетl= 0;нгового застосуванl= 5;я силденафілm= 1; для корекці = 11; еректильноo= 1; дисфункції = 91; чоловіків повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; серйозних побічних реакцій з боку серцев = 86;-судинної системи, включаючи інфаркт міо = 82;арда, нестабільнm= 1; стенокардіn= 2;, раптову сер = 94;еву смерть, шлуночкову аритмію, церебровасl= 2;улярний крововилив, транзиторнm= 1; ішемічну атаку, артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2; та артеріал = 00;ну гіпотензію, які за часом збігалися і = 79; застосуванl= 5;ям силденафілm= 1;. Більшість пацієнтів вже мали фак= 090;ори ризику розвитку серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;. Багато побічних реакцій спостерігаl= 3;ися під час або одразу післ = 03; статевого акта та декілька — невдовзі після застосуванl= 5;я силденафілm= 1; без сексуальноo= 1; активності. Тому неможл = 80;во визначити, ч= 080; існує безпосередl= 5;ій зв’язо = 82; між зазначенимl= 0; вище побічними реакціями т = 72; цими або іншими факторами.=

Пріап&= #1110;зм.=

Силдена = 92;іл слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю пацієнтам з анатомічноn= 2; деформацієn= 2; статево = 75;о члена (наприклад, при викривленнo= 0; статевого члена, кавернозноl= 4;у фіброзі або хворобі Пейроні) або пацієнтам з = 10; станами, щ= 086; спричиняютn= 0; розвиток пріапізму (такими як серпоподібl= 5;оклітинна анемія, множ= 080;нна мієлома або лейкемія).

Пі= ;сля виходу препарату н = 72; ринок повідомлялl= 6;ся про випадки подовженої ерекції та п= 088;іапізму. У разі коли ерекція триває біль = 96;е ніж 4 години, пацієнтам слід негайн = 86; звернутись за медичною допомогою. З= 072; відсутностo= 0; негайного лікування пріапізм може призве = 89;ти до пошкодженнn= 3; тканин пеніса та до стійкої втрати потенції (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

Вазоокл = 02;зивні кризи у пацієнтів і = 79; серпоподібl= 5;оклітинною анемією.

Силденафіл не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, вторинною щодо серпоподібl= 5;оклітинної анемії. У клінічному дослідженнo= 0; випадки вазооклюзиk= 4;них кризів, що потребувалl= 0; госпіталіз&#= 1072;ції, реєструвалl= 0;ся частіше у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли силденафіл, порівняно з пацієнтами, які застосовувk= 2;ли плацебо, що призвело до передчасноk= 5;о завершення цього дослідженнn= 3;.

По= ;бічні реакції з боку органі = 74; зору.<= o:p>

Пр= ;и застосуванl= 5;і силденафілm= 1; та інших інгібіторіk= 4; ФДЕ 5 були отримані спонтанні повідомленl= 5;я про випадки порушення зору. Також повідомлялl= 6;ся про випадки неартеріалn= 0;ної передньої ішемічної невропатії = 79;орового нерва, що є рідкісним станом, — у на&= #1075;лядовому дослідженнo= 0; їх пов’язували із застосуванl= 5;ям силденафілm= 1; та інших інгібіторіk= 4; ФДЕ 5 (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). У разі будь-якого раптового порушення зору лікува = 85;ня слід негайн = 86; припинити т = 72; застосуватl= 0; альтернатиk= 4;ну терапію (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Блока&= #1090;ори α-адренорецk= 7;пторів.=

Па= ;цієнтам, які застосовуюm= 0;ь блокатори α-адренорецk= 7;пторів, застосовувk= 2;ти силденафіл слід з обережністn= 2;, оскільки така комбінація може призвести д = 86; симптоматиm= 5;ної гіпотензії = 91; деяких схильних до цього пацієнтів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). З метою мінімізаціo= 1; ризику розвитку ор = 90;остатичної гіпотензії терапію силденафілl= 6;м можна розпочинатl= 0; лише у гемодинаміm= 5;но стабільних пацієнтів, які застосо = 74;ують блокатори α-адренорецk= 7;пторів. Крім того, слід проінформуk= 4;ати пацієнтів, я= 082; діяти у разі появи симптомів ортостатичl= 5;ої гіпотензії.

Поруш&= #1077;ння згортання крові.

До= ;слідження тромбоцитіk= 4; людини продемонстl= 8;ували, що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаm= 4;ійні ефекти натрію нітропрусиk= 6;у. Немає інформації щодо безпек = 80; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; згортання крові або гострою пептичною виразкою. Таким чином, застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтам цієї групи можливе лиш = 77; після ретельної о = 94;інки співвідношk= 7;ння користі та ризику.

Антагоніст&= #1080; вітаміну К.

У пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю ризик виникнення кровотечі п = 10;двищується у випадку, коли силденафіл починають застосовувk= 2;ти пацієнтам, які вже застосовуюm= 0;ь антагоністl= 0; вітаміну К, особливо це стосується пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, асоційованl= 6;ю із захворюв = 72;нням сполучної тканини.=

Оклюз&= #1080;вні захворюванl= 5;я вен.

Немає даних щодо застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтам і = 79; легеневою гіпертензіn= 8;ю, спричиненоn= 2; легеневим оклюзивним захворюванl= 5;ям вен. У таких пацієнтів при застосуванl= 5;і вазодилатаm= 0;орів (головним чином прост = 72;цикліну) були зареєстровk= 2;ні випадки роз = 74;итку небезпечноk= 5;о для життя набряку лег = 77;нь. Таким чином, якщо при застосуванl= 5;і силденафілm= 1; пацієнтам і = 79; легеневою гіпертензіn= 8;ю виникають ознаки набряку легень, слід запідозритl= 0; можливість наявності а = 89;оційованог&#= 1086; оклюзивногl= 6; захворюванl= 5;я вен.

Інформ&#= 1072;ція щодо допоміжних речовин. Цей лікарсь= кий засіб містить менше 1 ммоль натрію на таблетку, тобто практично в = 10;льний від натрію. Про це можна проінформуk= 4;ати пацієнтів, які дотримуютьl= 9;я дієти з низь= 082;им вмістом натрію.

Зас= ;тосування силденафілm= 1; у комбінаці = 11; з босентано = 84;.

Від= ;сутні переконливo= 0; дані щодо ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтам, які отримують терапію босентаном.

&= #1054;дночасне застосуванl= 5;я з іншими інгібітораl= 4;и ФДЕ 5.<= o:p>

&= #1041;езпека та ефективнісm= 0;ь одночасногl= 6; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; з іншими інгібітораl= 4;и ФДЕ 5, включаючи препарати силденафілm= 1;, які застосовуюm= 0;ь при еректильніl= 1; дисфункції, для пацієнтів з артеріальнl= 6;ю легеневою гіпертензіn= 8;ю не вивчалис = 03;. Тому застос = 91;вання таких комбінацій не рекомендовk= 2;не (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).=

 

Засто= ;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку.

У зв’язку з відсутністn= 2; достатньої кількості інформації щодо ефекті = 74; препарату Н = 54;-ЛАГ у вагітних жінок засто = 89;овувати даний препарат жінкам репр = 86;дуктивного віку, які можуть завагітнітl= 0;, не рекомендуєm= 0;ься, окрім випадків, коли застосовуюm= 0;ь належні засоби конт = 88;ацепції.

Періо&= #1076; вагітності.

Немає даних щодо застосуванl= 5;я силденафілm= 1; вагітним жінкам. Дослідженнn= 3; на тваринах не вказують на наявніст = 00; безпосередl= 5;ього або опосередкоk= 4;аного впливу преп = 72;рату НО-ЛАГ на перебіг вагітності та розвиток ембріона/пл = 86;да. Дослідженнn= 3; на тваринах продемонстl= 8;ували наявність токсичного впливу силд = 77;нафілу на постнатальl= 5;ий розвиток.=

Через відсутністn= 0; достатньої кількості даних лікар = 89;ький засіб НО-ЛАГ не слід застосовувk= 2;ти вагітним жінкам, окрі= 084; випадків, коли існує нагальна потреба застосуванl= 5;я препарату.

Періо&= #1076; годування груддю.

Не= ;має адекватних та добре контрольовk= 2;них досліджень = 91; жінок в період годування груддю. Дані, отримані ві = 76; однієї жінк = 80;, показують, щ= 086; силденафіл та його активний ме = 90;аболіт N - десметилl= 9;илденафіл виділяютьсn= 3; у грудне молоко у дуж= 077; невеликій кількості. Н= 077;має клінічних даних щодо побічних реакцій у дітей, яких годували груддю під час застосуванl= 5;я препарату, проте очікується, що кількіст = 00;, яка потрапл = 03;є до організм = 91; з молоком, не стане причиною побічних реакцій. Лікарі, які призначаютn= 0; даний препарат матерям у період годування груддю, пови= 085;ні ретельно зважити клінічну необхіднісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату д = 83;я матері і потенційниl= 1; ризик виникнення побічних ре = 72;кцій у дітей, яких &= #1091; цей час годують груддю.

Фе= ;ртильність.<= o:p>

З огляду на дані стандартниm= 3; досліджень = 92;ертильност&#= 1110; та дані доклінічниm= 3; досліджень специфічноk= 5;о ризику для людини не існує.

 

Здатн= ;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

НО-ЛАГ чинить помірний вплив на здатність керувати автотранспl= 6;ртом або працювати з іншими механізмамl= 0;. = Оскільки під час клінічних досліджень = 89;илденафілу повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; запаморочеl= 5;ня і порушення зору, перед тим як сідат= 080; за кермо чи працювати з іншими меха = 85;ізмами, пацієнти по = 74;инні бути проінформоk= 4;ані, як саме застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу НО-ЛА= 043; може на них вплинути.

 

Спосі= ;б застосуванl= 5;я та дози.

НО-ЛАГ призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. &= #1058;аблетки слід приймати з інтервалом приблизно 6–8 годи = 85; незалежно від вживанн = 03; їжі.

Розпо&= #1095;инати і контролюваm= 0;и лікування п = 86;винен лікар із досвідом лікування легеневої а = 88;теріальної гіпертензіo= 1;. У разі клінічного погіршення під час ліку= 074;ання препаратом = 53;О - ЛАГ слід розглянути можливість застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;ної терапії.=

&= #1044;орослі.

Реком&= #1077;ндована доза препарату становить 20 м&= #1075; 3 рази на добу. Якщо застосуванl= 5;я наступної д = 86;зи препарату було пропущ = 77;не, слід якнайшвидшk= 7; прийняти наступну до = 79;у та продовжуваm= 0;и застосуванl= 5;я препарату у звичайному режимі. Не слід застосовувk= 2;ти подвійну дозу препарату для того, щоб компенсуваm= 0;и пропущену дозу.

Паціє&= #1085;ти, які застосовуюm= 0;ь інші лікарські засоби.=

Взага&= #1083;і будь-яку корекцію дози слід проводити тільки післ = 03; ретельної оцінки співвідношk= 7;ння користі і ризику. У разі призначеннn= 3; силденафілm= 1; пацієнтам, які вже застосовуюm= 0;ь інгібітори CYP3= A4, такі як еритроміциl= 5; або саквіна = 74;ір, слід розглянути можливість зниження до = 79;и лікарськогl= 6; засобу НО-ЛА= 043; до 20 мг 2 рази н = 72; добу. У разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; з такими більш потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4, як кларитроміm= 4;ин, телітроміцl= 0;н і нефазодон, дозу лікарськогl= 6; засобу НО-ЛА= 043; рекомендуєm= 0;ься знизити до 20 мг 1 раз на добу. Щодо застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у комбінаці = 11; з найбільш потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 див. розділ «Протипокаk= 9;ання». Корекція дози силденафілm= 1; може бути необхідною = 91; разі його застосуванl= 5;я одночасно з індукторамl= 0; CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнт = 80; літнього віку (віком від 65 років).

Немає необхідносm= 0;і у корекції дози пацієн = 90;ам літнього віку. Кl= 3;інічна ефективнісm= 0;ь, що характеризm= 1;ється відстанню, пройденою з = 72; 6 хвилин, у пацієнтів літнього віку може бути меншою.

Пацієнт = 80; з нирковою недостатніl= 9;тю.

Паціє&= #1085;там із нирковою недостатніl= 9;тю, у тому числі з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну <= 30 мл/хв), корекція початкової дози не потрібна. Необхіднісm= 0;ь зниження дози препарату д = 86; 20 мг 2 рази на добу може бути розглянута після ретел = 00;ної оцінки користі і ризику і тільки тоді, коли лікування погано переноситьl= 9;я.

Пацієнт = 80; з печінково = 02; недостатніl= 9;тю.

Пацієнт = 72;м із порушеннямl= 0; функції печінки (кла= 089; А і В за класифікацo= 0;єю Чайлда — П’ю) корекція по = 95;аткової дози не потрібна. Необхід= ;ність зниження дози препарату д = 86; 20 мг 2 рази на добу може бути розглянута після ретел = 00;ної оцінки користі і ризику і тільки тоді, коли лікування погано переноситьl= 9;я.

НО-ЛАГ протипоказk= 2;ний пацієнтам і = 79; тяжкою печі = 85;ковою недостатніl= 9;тю (клас С за класифікацo= 0;єю Чайлда — П’ю) (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Припи&= #1085;ення лікування.= =

Існую&= #1090;ь обмежені дані, які свідчать пр = 86; те, що раптове припинення лікування препаратом = 53;О-ЛАГ не супроводжуn= 8;ться погіршенняl= 4; перебігу легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;. Проте, щоб уникнути можливого раптового клінічного погіршення = 87;ід час відміни препарату, дозу потрібно зн = 80;жувати поступово. Протягом періоду при = 87;инення лікування рекомендовk= 2;но посилено контролюваm= 0;и стан пацієнта.=

 

Діти.

Застосо = 74;увати лікарський засіб у форм= 110; таблеток даній катег = 86;рії пацієнтів можна тільк = 80; тоді, коли діти здатні безпечно проковтнутl= 0; таблетку, що зазвичай є можливим у віці від 5 ро= 082;ів.

Доза препарату д = 83;я дітей з масо= 102; тіла більше 20 = кг становить 20 м&= #1075; 3 рази на добу. Вищі дози препарату н = 77; слід застосовувk= 2;ти цій категор = 10;ї пацієнтів. У &#= 1087;роцесі довготриваl= 3;ого розширеногl= 6; дослідженнn= 3; спостерігаl= 3;ося підвищення кількості л = 77;тальних випадків у пацієнтів, які застосо = 74;ували дози вищі, ніж рекомендовk= 2;ні. Тому дітям і= 079; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти вищі дози, ніж рекомендовk= 2;ні (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

&#= 1044;іти віком до 1 року та новонароджk= 7;ні.

Силдена = 92;іл не слід застосовувk= 2;ти немовлятам зі стійкою легеневою гіпертензіn= 8;ю новонароджk= 7;них, оскільки це показання н = 77; входить до переліку затвердженl= 0;х і ризики такого лікування переважаютn= 0; потенційну користь (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Безпе&= #1082;а та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Н = 54;-ЛАГ дітям віком до 1 року не встановленo= 0;, інформація щодо цього відсутня. Тому препарат не слід застос = 86;вувати дітям віком = 076;о 1 року з масою тіла менше 20 кг.

 

Передоз = 91;вання.

Пі= ;д час клінічних досліджень за участю добровольцo= 0;в у разі застосуванl= 5;я разової доз = 80; силденафілm= 1; до 800 мг побічні реакції бул = 80; подібними т = 72;ким, що спостерігаl= 3;ися при застосуванl= 5;і нижчих доз силденафілm= 1;, але вони зустрічалиl= 9;я частіше та були більш тяжкими. Застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у дозі 200 мг спричиняло зростання частоти розвитку побічних реакцій (головного болю, припли= 074;ів крові, запаморочеl= 5;ня, диспепсії, закладеносm= 0;і носа, поруше= 085;ь зору).

У разі передозуваl= 5;ня при необхідносm= 0;і вдаються до звичайних підтримуючl= 0;х заходів. Прискореннn= 3; кліренсу силденафілm= 1; при гемодіа = 83;ізі малоймовірl= 5;е через високий сту = 87;інь зв’язуваннn= 3; препарату з білками пла = 79;ми крові та відсутністn= 0; елімінації силденафілm= 1; із сечею.

 

Побічні реакції.

Резюме даних із профілю безпеки.

У рамках базового плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; при легеневій артеріальнo= 0;й гіпертензіo= 1; усього 207 пацієнтів пройшли ран = 76;омізацію і отримувал = 80; лікування в дозі 20 мг, 40 мг або 80 мг 3 рази на добу, і 70 паm= 4;ієнтів було рандомізовk= 2;но для отриман = 85;я плацебо. Тривалість лікування становила 12 т&= #1080;жнів. Загальна частота припинення лікування серед пацієнтів, які отримували силденафіл = 91; дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг 3 рази на добу, становила 2,9 %, 3,0 % і 8,5 % відповідно, порівняно з 2,9= % у групі плацебо. З 277 пацієнтів, які отримували лікування у рамках базового дослідженнn= 3;, 259 взяли участ= ь у довгострокl= 6;вому подовженомm= 1; дослідженнo= 0;. Вони отримували дози до 80 мг 3 рази на добу (що в 4 рази перевищує рекомендовk= 2;ну дозу 20 мг 3 разl= 0; на добу), і чер= ез 3 роки 87 % із 183 пацієнтів і = 79; групи досліджуваl= 5;ого лікування отримували = 89;илденафіл у дозі 80 мг 3 рази на добу.

У рамках плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; як допоміжної терапії при внутрішньоk= 4;енному застосуванl= 5;і епопростенl= 6;лу при легенев = 10;й артеріальнo= 0;й гіпертензіo= 1; усього 134 паці= єнти отримували лікування с = 80;лденафілом (за умов фіксованогl= 6; підбору доз = 80;, починаючи з 20 = мг до 40 мг і потім= ; — до 80 мг 3 рази н = 72; добу відповідно до переносимоl= 9;ті) і епопросте = 85;олом; 131 пацієнт отримував плацебо й епопростенl= 6;л. Тривалість лікування становила 16 тижнів. Загальна частота припинення лікування внаслідок розвитку побічних ре = 72;кцій серед пацієнтів, які отримували силденафіл/ = 77;попростено&#= 1083;, становила 5,2 % порівняно з 10,= 7 % серед пацієнтів, які отримували плацебо/епо = 87;ростенол. Побічні реакції, про які повідом = 83;ялося вперше та як= 110; спостерігаl= 3;ися частіше у групі силденафілm= 1;/епопростен&#= 1086;лу: почервонінl= 5;я очей, затуманеннn= 3; зору, заклад= 077;ність носа, нічна пітливість, біль у спині і сухість у роті. Відомі побічні реакції, а саме головний біль, припли= 074; крові до обличчя, біл= 100; у кінцівках = 110; набряк, спостерігаl= 3;ися з більшою частотою у п= 072;цієнтів, які отримували силденафіл/ = 77;попростено&#= 1083;, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо/епо = 87;ростенол. Із пацієнті = 74;, які пройшли первинне дослідженнn= 3;, 242 взяли участь у дов= 075;остроковом&= #1091; подовженомm= 1; дослідженнo= 0;. Вони отримували дози до 80 мг 3 рази на добу, &= #1095;ерез 3 роки — 68 % із 133 пацієнтів і = 79; групи досліджуваl= 5;ого лікування отримували = 89;илденафіл у дозі 80 мг 3 рази на добу.

У 2 плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я силденафілm= 1; побічні реакції мал = 80; зазвичай легкий і помірний ступінь тяжкості. На= 081;частішими побічними реакціями (і= 079; частотою ≥ 10 %), що виникали при застосуванl= 5;і силденафілm= 1; порівняно з плацебо, були: головний бі = 83;ь, припливи крові, диспепсія, діарея і біл= 100; у кінцівках.

Побічні реакції, що виникали у > 1 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли силденафіл, = 110; спостерігаl= 3;ися частіше (різ= 085;иця > 1 %) при застосуванl= 5;і силденафілm= 1; у базовому дослідженнo= 0; або згідно з комбінованl= 0;ми результатаl= 4;и обох плацеб = 86;-контрольов&= #1072;них досліджень силденафілm= 1; при лікуванні легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; в дозах 20 мг, 40 мг або 80 мг 3 рази на добу, наведені нижче та розподіленo= 0; за системно-= 086;рганним класом і частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10= ), рідко (≥ 1/1000 і < l/100), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). У кожній із ци= 093; груп побічн = 10; реакції представлеl= 5;і в порядку зменшення ступеня їх тяжкості.

Інфекці = 11; та інвазії: часто — запал = 77;ння підшкірно-ж = 80;рового шару, грип, бронхіт, синусит, риніт, гастроентеl= 8;ит.

З боку крові т= 072; лімфатичноo= 1; системи: часто — анемія.

Мета= ;болічні та аліментарнo= 0; розлади: часто — затримка рідини.

З боку психік = 80;: часто — безсоння, тривожністn= 0;.

З боку нервової системи: дуже часто — головний біль; часто — мігрень, тремор, парестезії, відчуття печіння, гіп= 077;стезія.

З боку органі = 74; зору: &= #1095;асто — крововили = 74; у сітківку, порушення зору, нечіткість зору, фотофобія, хроматопсіn= 3;, ціанопсія, подразненнn= 3; очей, гіперемія/ = 87;очервонінн&#= 1103; очей; рідк= 086; — зниження гостроти зору, диплопія, не= 079;вичні відчуття в очах; частот= 072; невідома — неартеріалn= 0;на передня ішемічна невропатія зорового нерва*, оклюзія судин сітківки*, де&#= 1092;ект поля зору*.

З боку органі = 74; слуху та рівноваги:= часто — запаморочеl= 5;ня; частота невідома — р= 072;птова втрата слух = 91;.

Суди= ;нні розлади: дуже часто — припливи крові; частота невідома — артеріальнk= 2; гіпотензія.

З боl= 2;у респіраторl= 5;ої системи, грудної клітки та середостінl= 5;я: часто — носова кровотеча, кашель, закладенісm= 0;ь носа.

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту: дуже часто — діарея, диспепсія; часто — гаст= 088;ит, гастроезофk= 2;геальна рефлюксна хвороба, геморой, здуття живота, сухі= 089;ть у роті.

З боку шкіри т= 072; підшкірних тканин: часто — алопеція, еритема, нічна пітливість; частота невідома — висипа= 085;ня.

З боку опорно-рухо = 74;ого апарату та сполучної тканини: дуже часто — біль у кінцівках; часто — міаl= 3;гія, біль у спині.

З боку нирок та сеч= 086;видільної системи: нечасто — гематурія.

З боку репродуктиk= 4;ної системи та молочних залоз: &= #1088;ідко — кровотеча зі статевог = 86; члена, гемат= 086;спермія, гінекомастo= 0;я; частота невідома — пріапі= 079;м, підвищена ерекція.=

Зага= ;льні розлади та реакції в місці введе = 85;ня препарату:= часто — підвищення температурl= 0; тіла.

*Небажані явища/побіч = 85;і реакції, що спостерігаl= 3;ися з невідомою частотою у чоловіків, які застосовувk= 2;ли силденафіл для лікуван = 85;я еректильноo= 1; дисфункції.

 

Діти.

У процесі плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; силденафілm= 1; за участю пацієнтів і = 79; легенев = 86;ю артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю віком 1–17 років усього 174 пацієнти отримували низьку (10 мг для пацієнтів вагою > 20 кг; у групі низьк = 86;ї дози не було пацієнтів з масою тіла ≤ 20 кг), середню = (10 мг для пацієнтів з масою ≥ 8–20 кг; 20 мг для пацієнтів з масою ≥ 20–45 кг; 40 мг д = 83;я пацієнтів з масою тіла > 45 кг) або високу (20 мг дл= ;я пацієнтів з масою тіла ≥ 8–20 кг; 40 мг для пацієнтів з масою тіла ≥ 20–45 кг; 80 мг для пацієнтів з масою тіла > 45 кг) дозу силденафілm= 1; 3 рази на добу; 60 пацієнтів отримували плацебо.=

= Побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у цьому дослідженнo= 0;, були загало = 84; порівнянні = 79; такими у дорослих. Найчастішиl= 4;и побічними р = 77;акціями, що спостерігаl= 3;ися (з частотою ≥ 1= %) у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли силденафіл (= 091; комбінованl= 0;х дозах), і з частотою > 1 % порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, бул= 080; підвищення температурl= 0; тіла, інфекц= 110;ї верхніх дихальних шляхів (кожн= 072; — з частотою 11,5 %), блювання (10,9 %), підвищення ерекції (у тому числі раптова ерекція у чоловіків) (9,0 %), нудота, бронхіт (кожна — з частотою 4,6 %), фарингіт (4,0 %), нежить (3,4 %), пневмонія і риніт (кожна — з частотою 2,9 %).=

Із 234 дітей, які отримували лікування у рамках коро = 90;костроково&#= 1075;о плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3;, 220 пацієнтів взяли участ = 00; у довгострокl= 6;вому розширеномm= 1; дослідженнo= 0;. Пацієнти, як= 110; отримували активну терапію силденафілl= 6;м, продовжили лікування і = 79; застосуванl= 5;ям того ж терапевтичl= 5;ого режиму; пацієнти, як= 110; в короткострl= 6;ковому дослідженнo= 0; входили у групу плаце = 73;о, були рандомізовk= 2;ні для застосуванl= 5;я силденафілm= 1;.

Найча&= #1089;тіші побічні реакції, зареєстровk= 2;ні протягом короткострl= 6;кового і довгостро = 82;ового досліджень, були загало = 84; подібними таким, що спостерігаl= 3;ися у процесі ко= 088;откостроко&= #1074;ого дослідженнn= 3;. Побічні реа = 82;ції, що виникали = 079; частотою > 10 % у = 229 пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування силденафілl= 6;м (група комбінованl= 6;ї дози, що включала 9 пацієнтів, які не взяли участі у довгострокl= 6;вому дослідженнo= 0;): інфекції верхніх дихальних ш = 83;яхів (31 %), головний біль (26 %), блюва= 085;ня (22 %), бронхіт (20 %), фарингіт (18 %), підвищення = 90;емператури тіла (17 %), діаре= 103; (15 %), грип та носова кров = 86;теча (кожна — з частотою 12 = %). Більшість і = 79; цих побічни = 93; реакцій розцінювалl= 0;ся як легкі або помірно тяж = 82;і.

Серйо&= #1079;ні побічні реакції бул = 80; зареєстровk= 2;ні у 94 (41 %) із 229 пацієнтів, які отримув = 72;ли силденафіл. Із 94 пацієнтів і = 79; серйозними побічними реакціями 14/55 (25,5= %) належали до групи застосуванl= 5;я низької доз = 80;, 35/74 (47,3 %) — сер = 77;дньої дози і 45/100 (45 %) — вис = 86;кої дози. Найчастішиl= 4;и серйозними побічними реакціями, щ= 086; спостерігаl= 3;ися з частотою ≥ 1 % у пацієнтів, які отримув = 72;ли силденафіл (комбінован = 10; дози), були пневмонія (7,4 %), серцева недостатніl= 9;ть і легенева гіпертензіn= 3; (кожна — з частотою 5,2 %), інфекції верхніх дихальних ш = 83;яхів (3,1 %), правошлуноm= 5;кова серцева недостатніl= 9;ть і гастроентеl= 8;ит (кожна — з частотою 2,6 %), непритомніl= 9;ть, бронхіт, бронхопневl= 4;онія і легенева артеріальнk= 2; гіпертензі&#= 1103; (кожна — з частотою 2,2 %), біль у грудя= 093; і карієс (кожна з част&#= 1086;тою 1,7 %), а також кар&#= 1076;іогенний шок, вірусни= 081; гастроентеl= 8;ит і інфекції сечовидільl= 5;их шляхів (кожн= 072; — з частотою 1,3 %).=

Пов<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:97%;font-family:"Times New = Roman",serif; mso-ansi-language:UK'>’язаними з лікування = 84; вважалися такі серйоз = 85;і побічні реакції: ентероколіm= 0;, судоми, гіпе= 088;чутливість, стридор, гіпоксія, нейросенсоl= 8;на туговухістn= 0; та шлуночко = 74;а аритмія.=

Повідом&= #1083;ення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повід&= #1086;млення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки під = 86;зрюваних побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термі= ;н придатностo= 0;.

3 роки.

 

У = 84;ови зберігання.

З = 73;ерігати при температурo= 0; не вище 30 °С в оригінальнo= 0;й упаковці.=

З = 73;ерігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упако= ;вка.

П&= #1086; 10 таблеток у блістері. По 9 блістерів (10×9) разом з інструкцієn= 2; для медичного з = 72;стосування поміщають у пачку з картону.

 

Катег= ;орія відпуску.=

За рецептом.=

 

Виробни = 82;.

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ».

 

Місце= ;знаходженн = 03; виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Укра&= #1111;на, 01013, м. Київ, вул. Будіндустрo= 0;ї, буд. 5

 

Заявник.

ТО= ;В НВФ «МІКРОХІМ».

Пові&= #1076;омити про небажан = 77; явище при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Ви можете чере = 79; систему фармаконагl= 3;яду ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» на номер телефону: +38(050) 309-83-54 (цілодобово) або за посиланням https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/=

 

Місцезнахо&= #1076;ження заявника.=

Украї= ;на, 01013, м. Київ, вул. Будіндустрo= 0;ї, буд. 5

 

ІНСТРУК = 62;ІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

НО-ЛАГ

(NO-LAG)

<= o:p> 

Склад:

діюча речовина: sildenafil;

1 таблетка містить 28,09 мг силденафілm= 1; цитрату, що еквівалентl= 5;о 20 мг силденафілm= 1;;

допом= ;іжні речовини: целюл= ;оза мікрокристk= 2;лічна, кальцію гід = 88;офосфат безводний, натрію кроскармелl= 6;за, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, гіпромелозk= 2;, титану діоксид (Е 171), тальк.

 

Лікар= ;ська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.=

Основ= ;ні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: двооп= ;уклі таблетки ві = 76; білого до майже білог = 86; кольору, з гладкою поверхнею, вкриті плів = 82;овою оболонкою.=

 

Фарма= ;котерапевт = 80;чна група.

Засоб= ;и, що застосовуюm= 0;ься при еректильніl= 1; дисфункції.

Код АТХ G04В Е03.

 

Фарма= ;кологічні властивостo= 0;.

Фарма= ;кодинаміка.

Силде= ;нафіл є потужним і селективниl= 4; інгібітороl= 4; специфічноo= 1; фосфодіестk= 7;рази типу 5 (ФДЕ 5) циклічного гуанозинмоl= 5;офосфату (цГМФ) — ферменту, що відповідає за розпад цГМФ. Окрім наявності цього ферменту в печеристих тілах стате = 74;ого члена, ФДЕ 5 також наявн = 72; у легеневій = 089;удинній системі. Таким чином, силденафіл = 87;ідвищує вміст цГМФ у гладком’язl= 6;вих клітинах легеневих судин, що спричиняє ї = 93; розслабленl= 5;я. У пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю це може призвести д = 86; вазодилатаm= 4;ії легеневого судинного русла і, менш&#= 1086;ю мірою, до розширення судин системного кровотоку.=

Фа= ;рмакодинам = 10;чні ефекти.

До= ;слідження in vitro продемонстl= 8;ували, що силденафіл = 89;елективний до ФДЕ 5. Його вплив потужніший = 89;аме на ФДЕ 5, ніж на інші відомі фосфодіестk= 7;рази. Його селективніl= 9;ть у 10 разів вища, ніж до ФДЕ 6, що бере участь = 091; процесах фотоперетвl= 6;рення у сітківці, а також у 80 разів вища, н&#= 1110;ж до ФДЕ 1, і у 700 разів вища, ніж до ФДЕ 2, 3, 4, 7, 8, 9= , 10 і 11. Зокрема, силденафіл має більш ні= 078; у 4000 разів вищm= 1; селективніl= 9;ть до ФДЕ 5, ніж до ФДЕ 3, цАМФ-специф = 10;чної ізоформи фосфодіестk= 7;рази, що задіяна в регуляції серцевої скоротливоl= 9;ті.

Си= ;лденафіл спричинює легке і минуще зниж = 77;ння системного артеріальнl= 6;го тиску, що у більшості випадків не має клінічних п = 88;оявів. Після тривалого застосуванl= 5;я дози 80 мг 3 разl= 0; на добу пацієнтами із системно = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю середнє зни = 78;ення рівня систолічноk= 5;о і діастолічнl= 6;го артеріальнl= 6;го тиску порівняно з вихідними показникамl= 0; становило 9,4 мм рт. ст. і 9,1 мм рт. ст. відповідно. Після тривалого застосуванl= 5;я дози 80 мг 3 рази на добу пацієнтам і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю спостерігаl= 3;ося менш виражене зниження ар = 90;еріального тиску (зниження як систолічноk= 5;о, так і діасто= 083;ічного тиску на 2 мм рт. ст.). При застосуванl= 5;і рекомендовk= 2;ної дози 20 мг 3 разl= 0; на добу не спостерігаl= 3;ося зниження ні систолічноk= 5;о, ні діастолічнl= 6;го тиску.

Ра= ;зове застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у дозі до 100 мг перорально = 91; здорових добровольцo= 0;в не призводи = 83;о до клінічно значущого впливу на показники ЕКГ. Після тривалого застосуванl= 5;я у дозі 80 мг 3 рази на добу у пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю не спостері = 75;алося клінічно значущого впливу на по= 082;азники ЕКГ.

У процесі дослідженнn= 3; гемодинаміm= 5;них ефектів разової доз = 80; 100 мг силденафілm= 1; перорально = 91; 14 пацієнтів із тяжкою ішемічною хворобою серця (> 70 % стенозу принаймні однієї коро = 85;арної артерії) середні значення систолічноk= 5;о і діастолічнl= 6;го артеріальнl= 6;го тиску у стан= 110; спокою знизилися н = 72; 7 % і 6 % відповід= 085;о порівняно з вихідними значеннями. = 057;ередній легеневий систолічниl= 1; артеріальнl= 0;й тиск знизився на 9 %. Силденафіл не впливав н= 072; серцевий викид і не погіршував кровотік по стенозованl= 0;х коронарних артеріях.=

У декількох пацієнтів, які проходили 100-відтінкови&= #1081; тест Фарнсворта R= 12; Манселла, через 1 годину післ = 03; прийому 100 мг були виявлені ле = 75;кі та минущі відмінностo= 0; у розпізнаваl= 5;ні кольорів (синій/зелен= 080;й). Через 2 години такі ефекти не спостерігаl= 3;ися. Можливо, механізм цієї зміни у розпізнаваl= 5;ні кольорів пов’язаний із пригніченнn= 3;м ФДЕ 6, яка бере участь у фотоперетвl= 6;рювальному каскаді реакцій у сітківці. Силденафіл не впливав н= 072; гостроту зору або контрастну чутливість. = 059; процесі невеликого плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; серед пацієнтів і = 79; документалn= 0;но підтверджеl= 5;ою ранньою віковою мак = 91;лярною дегенераціn= 8;ю (n =3D 9) силденафі&#= 1083; (разова доза — 100 мг) не продемонстl= 8;ував жодних знач = 85;их змін у результатаm= 3; проведених досліджень зору (гострота зору, сітка Амслера, мод= 077;лювання розпізнаваl= 5;ня кольорів св = 10;тлофора, периметр Хамфрі і фотострес).

Кл= ;інічна ефективнісm= 0;ь та безпека.

Ефектив = 85;ість у дорослих пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю.

Бу= ;ло проведено рандомізовk= 2;не подвійне сл = 10;пе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; за участю 278 пацієнтів і = 79; первинною л = 77;геневою гіпертензіn= 8;ю, легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, асоційованl= 6;ю із захворюв = 72;нням сполучної тканини, і легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю після хірур = 75;ічного усунення вроджених вад серця. Па&#= 1094;ієнти були рандом = 10;зовані в одну із 4 груп застосуванl= 5;я плацебо, силденафілm= 1; 20 мг, 40 мг або 80 мг 3 рази на добу. Із 278 рандомізовk= 2;них пацієнтів 277 отримали щонайменше одну дозу досліджуваl= 5;ого лікарськогl= 6; засобу. Досліджуваl= 5;а група включ = 72;ла 68 (25 %) чоловіків і 209 (75 %) жінок; середній ві = 82; пацієнтів становив 49 ро&= #1082;ів (діапазон 18–81 рік); вихідна дистанція т = 77;сту із 6-хвилинною ходьбою становила 100–4= 50 м включно (у середньому 344 м). У 175 (63 %) включених у дослідженнn= 3; пацієнтів була діагностовk= 2;на первинна легенева гіпертензіn= 3;, у 84 (30 %) — легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, асоційованk= 2; із захворюванl= 5;ям сполучної тканини, і у 18 (7 %) — легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; після хірургічноk= 5;о усунення вроджених вад серця. Більшість пацієнтів належала до II (107/277, 39 %) або III (160/277, 58 %) функціоналn= 0;ного класу за класифікацo= 0;єю ВООЗ із середньою вихідною дистанцією тесту із 6-хвилинною ходьбою 378 м і 326 м відповідн = 86;; менша частина пацієнтів початково належала до I (1/277, 0,4 %) або IV (9/277, 3 %) класу. Паціє= 085;ти із фракцією викиду лівого шлуночка < 45 % а&= #1073;о із фракцією укорочення лівого шлуночка < 0,2 % не досліджуваl= 3;ися.

Силденафіл (або плацебо) був доданий до основної терапії пацієнтів, щ= 086; могла включати комбінацію = 79; антикоагулn= 3;нтів, дигоксину, блокаторів кальцієвих каналів, діуретиків або кисню. Заст= ;осування простациклo= 0;ну, аналогів пр = 86;стацикліну та антагоністo= 0;в рецепторів = 77;ндотеліну як додаткової терапії, як і аргініновиm= 3; добавок, під час дослідженнn= 3; не дозволял = 86;ся. Пацієнти, у яких попередня терапія босентаном була неефективнl= 6;ю, були виключені з дослідженнn= 3;.

Первинною кінцевою точкою була зміна диста = 85;ції, пройденої з = 72; 6 хвилин, на 12-м = 91; тижні порів = 85;яно з початкови = 84; результатоl= 4;. Статистичнl= 6; достовірне збільшення дистанції, п= 088;ойденої за 6 хвилин, спостерігаl= 3;ося при застосуванl= 5;і усіх доз силденафілm= 1; порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям плацебо. Скоригованk= 7; на основі плацебо збільшення дистанції 6-хвилинної ходьби становило 45 м = (p < 0,0001), 46 м (p < 0,0001) і 50 м (p < 0,0001)= при застосуванl= 5;і силденафілm= 1; у дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг 3 рази на добу відповідно. Значущої рі = 79;ниці сили дії силденафілm= 1; залежно від = 074;еличини дози не спостерігаl= 3;ося. У пацієнтів, у яких початкова дистанція, пройдена за 6 хвилин, становила < 325 м, покращена ефективнісm= 0;ь спостерігаl= 3;ася при застосу = 74;анні більш високих доз (покращення, скоригованk= 7; щодо плацеб = 86;, становило 58 = 084;, 65 м і 87 м при дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг 3 рази на добу відповідно).

Згідно з аналізом за функціоналn= 0;ними класами ВОО = 47; статистичнl= 6; достовірне збільшення пройденої з = 72; 6 хвилин дист&#= 1072;нції спостерігаl= 3;ося при застосуванl= 5;і дози 20 мг. Для II і III класів пройдена дистанція, скоригованk= 2; на основі плацебо, збільшиласn= 3; на 49 м  (&#= 1088; =3D 0,0007) і 45 м (р =3D 0,0031) відповідно порівняно з плацебо.

Збільшення пройденої дистанції було очевид = 85;им після 4 тижнів лікування, і цей ефект зберігався на 8 і 12 тижнях. = 059; цілому результати були порівн = 03;нні у підгрупах згідно з етіологією (первинна аб= 086; асоційованk= 2; із захворюванl= 5;ям сполучної тканини легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;), функціоналn= 0;ним класом ВООЗ, статтю, расою, місце= 084; проживання, середнім тиском у легеневій артерії та індексом ле = 75;еневого судинного опору.

У пацієнтів з усіх груп застосуванl= 5;я силденафілm= 1; було досягнуто статистичнl= 6; значиме зниження середнього тиску в легеневій артерії і легеневого судинного опору порівняно з пацієнтами, = 103;кі отримували плацебо. Ефект від лікування, скоригованl= 0;й щодо плацеб = 86;, щодо середн = 00;ого тиску в легеневій артерії становив –2,7 м= м рт. ст. (р =3D 0,04), 3,0 мм рт. ст. (р =3D 0,01) і 5,1 мl= 4; рт. ст. (р < 0,0001) при застосуванl= 5;і силденафілm= 1; в дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг 3 рази на добу відповідно. Ефект від лікування, скоригованl= 0;й щодо плацеб = 86;, щодо легене = 74;ого судинного опору становив 178 дин.×с/см5 (р =3D 0,0051), 195 дин.×с/см5 (р =3D 0,0017) і 320 дин.×с/см5 (р < 0,0001) при застосуванl= 5;і силденафілm= 1; у дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг 3 рази на добу відповідно. Відсоткове зниження легеневого судинного опору через 12 = тижнів при застосуванl= 5;і силденафілm= 1; у дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг 3 рази на добу (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) було пропор = 94;ійно більшим, ніж зниження системного судинного опору (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Вплив силденафілm= 1; на летальні = 89;ть невідомий.=

Покращ&#= 1077;ння щонайменше на один функціоналn= 0;ний клас ВООЗ через 12 тижнів спостерігаl= 3;ося в більшого відсотка пацієнтів із усіх груп застосуванl= 5;я силденафілm= 1; (у 28 %, 36 % і 42 % пацієнтів, які отримували силденафіл = 91; дозі 20 мг, 40 мг і 80 мг 3 рази на добу відповідно) порівняно з плацебо (7 %). Співвідношk= 7;ння шансів становило 2,92 (l= 8; =3D 0,0087), 4,32 (р =3D 0,0004) і 5,75 (р < 0,0001) відповідно.

Дані щодо довгострокl= 6;вого виживання у пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування.=

Пацієнти, які брали участь у базовому дослідженнo= 0;, відпові = 76;али вимогам участі у довгостроl= 2;овому відкритому розширеномm= 1; дослідженнo= 0;. Протягом 3 років 87 % пацієнтів о = 90;римували дозу 80 мг 3 разl= 0; на добу. Загалом у ба= 079;овому дослідженнo= 0; силденафіл отримували 207 пацієнтів; статус їх довгострокl= 6;вого виживання оцінювався щонайменше протягом 3 років. У цій популяції показники одно-, дво- та трирічного виживання оцінювалисn= 3; за методом Каплана — Мейєра та становили відповідно 96 %= , 91 % і 82 %. Одно- , дво- та трирічне виживання у пацієнтів і = 79; ІІ функціоналn= 0;ним класом за класифікацo= 0;єю ВООЗ на початку дослідженнn= 3; становило відповідно 99 %= , 91 % і 84 %, а у пацієн&= #1090;ів із ІІІ функціоналn= 0;ним класом за класифікацo= 0;єю ВООЗ ці пока= 079;ники на початку дослідженнn= 3; становили відповідно 94 %= , 90 % і 81 %.

Ефективніс&= #1090;ь застосуванl= 5;я препарату д = 86;рослим пацієнтам і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю (у комбінаці= 111; з епопросте = 85;олом).

Було проведено р = 72;ндомізован&#= 1077; подвійно сліпе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; за участю 267 пацієнтів і = 79; ле= 075;еневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, сm= 0;ан яких був стабілізовk= 2;ний за допомого = 02; внутрішньоk= 4;енного введення епопростенl= 6;лу. У дослідженнo= 0; брали участ = 00; пацієнти з такими форм = 72;ми ле= ;геневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, як первинна ле= 075;енева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (212/267, 79 %) та ле= 075;енева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, асоційованk= 2; із захворюванl= 5;ями сполучної тканини (55/267, 21 %). На вихідном = 91; рівні більшість п = 72;цієнтів мала ІІ функ= 094;іональний клас за класифікацo= 0;єю ВООЗ (68/267, 26 %) або ІІІ клас (175/267, 66 %), менша кількість пацієнтів м = 72;ла І клас (3/267, 1 %) або ІV клас (16/267, 6 %); у декількох пацієнтів (5/267, 2 %) функціоналn= 0;ний клас був невідомий. Пацієнти були рандомізовk= 2;ні до групи застосуванl= 5;я силденафілm= 1; або плацебо (із фіксованим підбором дози, почина= 102;чи з 20 мг до 40 мг та потім до 80 мг 3 рази на добу &#= 1074;ідповідно до переносимоl= 9;ті) у комбінаці = 11; з внутрішньоk= 4;енним застосуванl= 5;ям епопростенl= 6;лу.

Первинною кінцевою точкою була зміна дистанції, пройденої з = 72; 6 хвилин, на 16 тижні порівняно з вихідним результатоl= 4;. У групах пацієнтів, які застосовувk= 2;ли силденафіл, спостерігаl= 3;ося статистичнl= 6; достовірне збільшення дистанції, пройденої з = 72; 6 хвилин, порівняно з плацебо. Бул= 086; відзначено середнє скоригованk= 7; на основі плацебо збільшення = 76;истанції ходьби на 26 м на користь силденафілm= 1; (95 % ДІ [довір&= #1095;ий інтервал]: 10,8; 41,2) (р =3D 0,0009).

У пацієнтів із вихідною дистанцією X= 05; 325 м ефект від лікування становив 38,4 м на користь с= 080;лденафілу; у пацієнтів із вихідною дистанцією ходьби < 325 м ефект від лікування становив 2,3 м на користь плацебо. У пацієнтів і = 79; первинною л = 77;геневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю ефект від лікування становив 31,1 м порівняно з 7,7 м у пацієнті= 074; із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, асоційованl= 6;ю із захворюв = 72;нням сполучної тканини. Різниця між = 088;езультатам&= #1080; у цих підгрупах, виділених п = 88;и рандомізацo= 0;ї, могла виникнути випадково, зважаючи на обмежений обсяг вибірки.

Пацієнти, які застосовувk= 2;ли силденафіл, = 076;осягли статистичнl= 6; достовірноk= 5;о зниження середнього тиску в легеневій артерії порівняно з пацієнтами, які застосовувk= 2;ли плацебо. Був відмічений середній скоригованl= 0;й на основі плацебо ефект від лікування, який станов = 80;в 3,9 мм рт. ст. на користь силденафілm= 1; (95 % ДІ: –5,7; –2,1) (р =3D 0,00003). Час до початку клінічного погіршення, що був вторинною кінцевою точкою, визн= 072;чався як час від рандомізацo= 0;ї пацієнтів д = 86; появи першого випадку клінічного погіршення (летальний наслідок, трансплантk= 2;ція легень, початок терапії босентаном або клінічн = 77; погіршення, що вимагало = 079;мін терапії епопростенl= 6;лом). Застосуванl= 5;я силденафілm= 1; значно затримувалl= 6; час до кліні= 095;ного погіршення легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; порівняно з плацебо (р =3D 0,= 0074). У групі плацебо випадки клінічного погіршення спостерігаl= 3;ися у 23 пацієнтів (17,6 %) порівняно з 8 пацієнтами = 91; групі силденафілm= 1; (6 %).

Дані щодо довгострокl= 6;вого виживання у дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я епопростенl= 6;лу.

Пацієн&#= 1090;и, яких було залучено до участі в дослідженнo= 0; із застосуванl= 5;ям додаткової терапії епопростенl= 6;лом, відповідалl= 0; критеріям включення в довгострокl= 6;ве відкрите пр = 86;довжене дослідженнn= 3;. Протягом 3 років 68 % паціє= ;нтів отримували дозу 80 мг 3 разl= 0; на добу. У рамках початковогl= 6; дослідженнn= 3; лікування силденафілl= 6;м отримували усього 134 паці= єнти, їхню довгострокl= 6;ву виживаністn= 0; оцінювали щонайменше протягом 3 років. У цій популяції результати оцінки виживаностo= 0; через 1, 2 і 3 рок= 080; за методом Каплана — Ме= 081;єра становили 92 %, 81 % і 74 % відповідно.

Ефективніс&= #1090;ь і безпека застосуванl= 5;я препарату д = 86;рослим пацієнтам і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю (у комбінаці= 111; з босентано = 84;).

Було проведене рандомізовk= 2;не подвійно сл = 10;пе плацебо-кон = 90;рольоване дослідженнn= 3; за участю 103 клінічно стабільних пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю (ІІ–ІІІ функ= 094;іональні класи за класифікацo= 0;єю ВООЗ), які отримували терапію босентаном щонайменше протягом 3 місяців. Пацієнти мали первин = 85;у легеневу артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2; та легеневу артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2;, асоційованm= 1; із захворюванl= 5;ям сполучної т = 82;анини. Пацієнти були рандомізовk= 2;ні в групу застосуванl= 5;я силденафілm= 1; (20 мг 3 рази на добу) у комбінації = 79; босентаном (62,5–125 мг 2 рази на добу) або в групу застосуванl= 5;я плацебо. Первинна кінцева точ = 82;а була визначена я = 82; зміна дистанції, п= 088;ойденої за 6 хвилин, на= 12 тижні порівняно з початковим результатоl= 4;. Одержані результати свідчать пр = 86; відсутністn= 0; суттєвої різниці в середніх показниках зміни дистанції, пройденої з = 72; 6 хвилин, на 12 тижні порівняно з початковим результатоl= 4; у групах силденафілm= 1; (20 мг 3 рази на добу) та плацебо (13,62 м (95 % ДІ: від –3,89 до 31,12) = 110; 14,08 м (95 % ДІ: від –1,78 до 29,95) відпові = 76;но).

У пацієнтів і = 79; первинною легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю та у пацієнтів з легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, асоційованl= 6;ю із захворюванl= 5;ям сполучної т = 82;анини, була виявлена різниця у показниках дистанції, пройденої з = 72; 6 хвилин. У пацієнтів і = 79; первинною легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю (67 пацієнтів) середні показники зміни дистанції, пройденої з = 72; 6 хвилин, порі&= #1074;няно з початкови = 84; результатоl= 4; становили 26,39 l= 4; (95 % ДІ: 10,7–42,08) та 11,84 м (95 % ДІ: від –8,83 до 32,52) = 091; групах силд = 77;нафілу та плацебо відповідно. Разом з тим, у пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, асоційованl= 6;ю із захворюванl= 5;ям сполучної тканини (36 пацієнтів), середні пок = 72;зники зміни порівняно з початковим результатоl= 4; становили –18,32 м (95 % ДІ: від –65,66 д= 086; 29,02) та 17,50 м (95 % ДІ: ві= 076; –9,41 до 44,41) у групах силденафілm= 1; та плацебо відповідно.

У цілому, побічні реакції бул = 80; загалом под = 10;бними у двох група= 093; лікування (с= 080;лденафіл у комбінаці = 11; з босентано = 84; і монотерап = 10;я босентаном) та порівнянниl= 4;и з відомим профілем безпеки при застосуванl= 5;і силденафілm= 1; як монотерапіo= 1; (див. розділи &= laquo;Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я» і «= Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).<= /span>

Діти= ;. Було проведено рандомізовk= 2;не подвійно сл = 10;пе багатоцентl= 8;ове плацебо-кон = 90;рольоване клінічне дослідженнn= 3; в паралельниm= 3; групах для встановленl= 5;я оптимальниm= 3; доз препара = 90;у за участю 234 пацієнтів віком від 1 до = 17 років. Пацієнти (38 % чоловічої і 62 % жіночої статі) з масою тіла ≥ 8 кг мали перв= 080;нну легеневу гіпертензіn= 2; (33 %) або вторинну ле = 75;еневу артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2;, пов’язану і = 79; вродженим захворюванl= 5;ям серця (систе= 084;но-легеневи= й шунт — 37 %, хірургічне усунення дефекту — 30 %). 63 з 234  (27 %) па = 94;ієнтів були віком д= 086; 7 років (низька доза силденафілm= 1; =3D 2; середня доза =3D 17; висок= 072; доза =3D 28; плаце= 073;о =3D 16), а 171 з 234 (73 %) — віком від 7 років (низьк= 072; доза силденафілm= 1; =3D 40; середня доза =3D 38; висок= 072; доза =3D 49; плацебо =3D 44). Більшість пацієнтів п = 86;чатково належала до I (75/234, 32 %) або II (120/234, 51 %) функціоналn= 0;ного класу за ВООЗ; менша частина пацієнтів належала до III (35/234, 15 %) або IV (1/234, 0,4 %) функціоналn= 0;ного класу; у невеликої кількості пацієнтів (3/234, 1,3= %) функціоналn= 0;ний клас за ВООЗ був невідомий.=

Пацієнти раніше не отримували специфічноk= 5;о лікування легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;. Застосуванl= 5;я простациклo= 0;ну, аналогів простациклo= 0;ну та антагоністo= 0;в рецепторів ендотеліну під час дослідженнn= 3; не дозволялосn= 3;. Також ніхто не отримува = 74; аргінінові добавки, нітрати, α-бл= 086;катори і потужні інгібітори CYP4= 50 3A4.

Первинною метою дослідженнn= 3; було оцінит = 80; ефективнісm= 0;ь тривалого пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я силденафілm= 1; протягом 16 тижнів дітя = 84; для підвищення толерантноl= 9;ті до фізичног = 86; навантаженl= 5;я, що вимірювалоl= 9;я за допомого = 02; кардіопульl= 4;онарного навантажувk= 2;льного тесту у пацієнтів, розвиток яких дає можливість виконати це = 81; тест (n =3D 115). Вторинна кінцева точка включала моніторинг гемодинаміl= 2;и, оцінку симптомів, функціоналn= 0;ний клас ВООЗ, змі = 85;у базової терапії та показники якості житт = 03;.

Пацієнти були розподіленo= 0; в одну з трьох груп застосуванl= 5;я низьких доз (10 мг), середніх (10–40 мг) чи високих доз (20–80 мг) силденафілm= 1; 3 рази на добу = 72;бо плацебо. Фактичні дози препарату, щ= 086; застосовувk= 2;лися у кожній групі, залежали ві = 76; маси тіла. Кі&#= 1083;ькісне співвідношk= 7;ння пацієнтів, які отримув = 72;ли підтримуючm= 1; терапію на початку лікування (антикоагул = 03;нти, дигоксин, бл= 086;катори каналів кальцію, діуретики та/або кисен= 100;), було подібним у комбінованo= 0;й групі засто = 89;ування силденафілm= 1; (47,7 %) і у групі плацебо (41,7 %).=

Первинною кінцевою точкою була плацебо-від = 82;оригована зміна піка об’єму спожитого кисню (VO2) у відсотках від базовог = 86; значення до значення, отриманого на 16-му тижні лікування. П= 110;к VO2 вимірюва = 74;ся за допомого = 02; кардіопульl= 4;онарного навантажувk= 2;льного тесту у групі, де застосовувk= 2;лись комбінованo= 0; дози препарату. У цілому 106 із 234 пацієнтів (45 %) пройшли кардіопульl= 4;онарний навантажувk= 2;льний тест; це були діти віком ≥ 7 років із рівнем розвитку, що дозволяє проведення тестування. Діти віком д= 086; 7 років (комбінован = 72; доза силденафілm= 1; =3D 47; плацебо =3D 16) оцінювалисn= 3; тільки за вторинними кінцевими точками. Середній базовий рівень знач = 77;нь піка об’ = 08;му спожитого кисню VO2 був порівнянниl= 4; у групі силденафілm= 1; (17,37–18,03 мл/кг/хв) т= 072; був трохи вищим, ніж такий у груп= 110; плацебо (20,02 мл/кг/хв). Результат основного а = 85;алізу (при застосуванl= 5;і комбінованl= 0;х доз порівняно з плацебо) не був статистичнl= 6; значущим (р =3D 0,056= ). Передбачувk= 2;на різниця між середніми дозами силденафілm= 1; і плацебо становила 11,33 % (95 % ДІ: 1,72–20,94).

Спостеріга= ;лося дозозалежнk= 7; підвищення = 10;ндексу опору легеневих судин та серед&= #1085;ього тиску в легеневій артерії. При застосуванl= 5;і середніх і високих доз = 089;илденафілу було продемонстl= 8;овано зниження індексу опо = 88;у легеневих судин та серед&= #1085;ього тиску в легеневій артерії на 18 % (95 % ДІ: 2–32 %) та 27 % (95 % ДІ: 14–39 %) відповідно порівняно з таким при застосуванl= 5;і плацебо; тод= 110; як застосув = 72;ння низьких доз силденафілm= 1; не продемон = 89;трувало статистичнl= 6; значущої рі = 79;ниці порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям плацебо (різниця — 2 %). Групи середньої і високої доз силденафілm= 1; продемонстl= 8;ували зміну середнь = 86;го тиску в легеневій артерії від вихідного рівня порівняно з плацебо на –3,5 мм рт. ст. (95 % ДІ: –8,9; 1,9) і –7,3 мм рт. с&= #1090;. (95 % ДІ: –12,4; –2,1) відповідно. При цьому група низьк = 86;ї дози продемонстl= 8;увала незначну різницю порівняно з плацебо (різниця становила 1,6 мм рт. ст.).

Спостеріга= ;лося покращення серцевого і = 85;дексу у всіх група= 093; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; (10 %, 4 % та 15 % при застосуванl= 5;і низьких, середніх та високих доз силденафілm= 1; відповідно) порівняно і = 79; застосуванl= 5;ям плацебо.

Значне покращення функціоналn= 0;ного класу порівняно з плацебо спостерігаl= 3;ося лише при застосуванl= 5;і високих доз силденафілm= 1;. Показники відношення = 96;ансів у групах низької, середньої і високої доз силденафілm= 1; порівняно з плацебо стано&= #1074;или 0,6 (95 % ДІ: 0= ,18; 2,01), 2,25 (95 % ДІ: 0,75; 6,69) і 4,52 (95 % ДІ: 1,56; 13,10) відповідно.

Дані за тривалий період дослідженнn= 3;.

Із 234 пацієнтів дитячого віку, які отримували лікування у рамках короткострl= 6;кового плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3;, 220 пацієнтів взяли участ = 00; у довгостро = 82;овому розширеномm= 1; дослідженнo= 0;. Пацієнти, як= 110; під час короткострl= 6;кового дослідженнn= 3; входили до групи плацебо, бул= 080; випадковим чином перерозподo= 0;лені в групи застосуванl= 5;я силденафілm= 1;. Пацієнти з масою тіла ≤ 20 кг були включені в групи середньої або високої = 076;ози (1:1), тоді як пацієнти з масою тіла > 20 кг були включені в групи низької, середньої і високої доз = 80; (1:1:1). Із 229 пацієнm= 0;ів, які отримували силденафіл, до груп низь= 082;ої, середньої і високої доз = 80; увійшли 55, 74 і 100 п= ;ацієнтів відповідно. Протягом короткострl= 6;кового і довгострокl= 6;вого досліджень = 79;агальна тривалість лікування від початку подвійно сліпої фази для окремих пацієнтів була в діапазоні від 3 до 3129 днів. Для груп сил= 076;енафілу середня тривалість застосуванl= 5;я силденафілm= 1; станови= ;ла 1696 днів (за винятком 5 пацієнтів, які отримув = 72;ли плацебо під час подвійн = 86; сліпої фази = 110; не отримували лікування в рамках довгострокl= 6;вого розширеногl= 6; дослідженнn= 3;).

Показники трирічного виживання для пацієнт = 10;в із масою тіл= 072; > 20 кг на базовому рівні оціню = 74;алися за методом Каплана — Мейєра і ста= 085;овили 94 %, 93 % і 85 % при застосуванl= 5;і низьких, сер= 077;дніх та високих доз препарату відповідно. Для пацієнт = 10;в із масою тіл= 072; ≤ 20 кг на базовому рівні показники виживання становили 94 % та 93 % при застосуванl= 5;і середніх та високих доз = 087;репарату відповідно (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» і «Побічні реакції»).

Пі= ;д час дослідженнn= 3; було зареєстровk= 2;но 42 летальних випадки, які трапилися під час ліку= 074;ання або під час періоду подальшого = 89;постережен&#= 1085;я за виживанням. 37 летальних в = 80;падків відбулися д = 86; того, як комітетом з моніторингm= 1; даних було прийнято рішення про зниження до = 79;, яке ґрунтувалоl= 9;я на дисбалан = 89;і рівня летальностo= 0;, що спостерігаk= 4;ся при підвище = 85;ні доз силденафілm= 1;. З цих 37 випадків кількість (%) летальних випадків у групах низь = 82;ої, середньої і високої доз силденафілm= 1; станови= ;ла 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) і 22/100 (22 %) відповідно. Згодом було зареєстровk= 2;но ще 5 летальних випадків. Летальні випадки бул = 80; пов’язані з легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю. Пацієнтам дитячого віку з легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю не слід застосовувk= 2;ти дози силден = 72;філу, що перевищуютn= 0; рекомендовk= 2;ні (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Пі= ;сля 1 року від початку плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; було проведено оцінку піка VO2. У 52 % (59/114) ві= 076; загальної кількості пацієнтів, які застосо = 74;ували силденафіл та розвиток яких дає можливість виконати кардіопульl= 4;онарний навантажувk= 2;льний тест, не спостерігаl= 3;ося зниження піка VO2 порівняно з вихідним рівнем, зареєстровk= 2;ним на початковомm= 1; етапі застосуванl= 5;я силденафілm= 1;. Аналогічно = 91; 191 із 229 пацієнтів (83 %), які застосовувk= 2;ли силденафіл, функціоналn= 0;ний стан з= ;а класифікацo= 0;єю ВООЗ підтримуваk= 4;ся на одному рівні або покращився за даними оцінки чере = 79; 1 рік.

Стійка легенева гіпертензіn= 3; новонароджk= 7;них.

П = 88;оведено рандомізовk= 2;не подвійно сліпе плаце = 73;о-контрольо&= #1074;ане дослідженнn= 3; у двох паралельниm= 3; групах за участю 59 немовлят зі стійкою легеневою гіпертензіn= 8;ю новонароджk= 7;них (СЛГН) або гіп&= #1086;ксичною дихальною недостатніl= 9;тю (ГДН) та ризиком СЛГ = 53; з індексом оксигенаціo= 1; (ІО) від > 15 до < 60. Головною метою дослідженнn= 3; було оцінит = 80; ефективнісm= 0;ь і безпеку внутрішньоk= 4;енного (в/в) застосуванl= 5;я силденафілm= 1; разом з інгаляціямl= 0; оксиду азот = 91; (NO) порівняно з проведенняl= 4; лише інгаляцій NO.

Г = 86;ловна комбінованk= 2; кінцева точка склад = 72;лася з таких показників: частота неефективнl= 6;сті лікування, щ= 086; визначаласn= 3; як потреба в додатковій терапії СЛГ = 53;, потреба в екстракорпl= 6;ральній мебранній оксигенаціo= 1; (ЕКМО) або сме&= #1088;ть пацієнта пі = 76; час дослідженнn= 3;, і триваліст = 00; інгаляцій NO після початку в/в застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату в пацієнтів, які мали користь від лікування. Різниця між показникамl= 0; неефективнl= 6;сті терапії у дв= 086;х групах лікування н = 77; була статистичнl= 6; значущою (27,6 % і 20= ,0 % у групі силденафілm= 1; в/в + інгаляці&= #1111; NO та групі інгаляцій NO + плацебо відповідно). &#= 1057;ередня тривалість інгаляцій NO після почат = 82;у в/в застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату в обох групах пацієнтів, які мали користь від лікування, с= 090;ановила приблизно 4,1 дня.

Побі&= #1095;ні явища, спричинені лікуванням, = 110; серйозні побічні явища зафіксованl= 6; у 22  (75,9 %) та 7 (24,1 %) пацієнтів групи силденафілm= 1; в/в + інгаляці&= #1111; NO відповідно та у 19 (63,3 %) і 2 (6,7 %) пацієнтів групи інгал = 03;цій NO + плацебо відповідно. Найпоширенo= 0;шими побічними явищами, спричинениl= 4;и лікуванням, = 091; групі силденафілm= 1; в/в + інгаляції NO були гіпотонія (8 [27,6 %] пацієнтів), гіпокаліємo= 0;я (7 [24,1 %] пацієнтів= ), анемія та синдром відміни пре = 87;арату (по 4 [13,8 %] пацієнти), брадикардіn= 3; (3 [10,3 %] пацієнти). = 59; групі інгаляцій NO + плацебо такими побі = 95;ними явищами бул = 80; пневмотораl= 2;с (4 [13,3 %] пацієнти), анемія, набряк, гіпербілірm= 1;бінемія, підвищений = 88;івень С-реактивно = 75;о білка та гіпотонія (п= 086; 3 [10,0 %] пацієнти відповідно) (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

 

Фарма= ;кокінетика.

Всмоктува = 85;ня.

Си= ;лденафіл швидко всмоктуєтьl= 9;я. Максим= альна концентрацo= 0;я препарату у плазмі кров = 10; (Cmax) досягаєтьсn= 3; протягом 30–120 хвилин (у середньому R= 12; 60 хвилин) післ= я пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату натще. Середня абсолютна біодоступнo= 0;сть при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і становить 41 % (діапазон — 25–= 63 %). Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у діапазоні доз від 20 мг до= ; 40 мг 3 рази на добу перорально площа під фармакокінk= 7;тичною кривою «концентраm= 4;ія — час» (AUC) і Cmax п&= #1110;двищуються пропорційнl= 6; дозі. Після застосуванl= 5;я дози 80 мг 3 разl= 0; на добу перорально спостерігаn= 8;ться підвищення концентрацo= 0;ї силденафілm= 1; у плазмі крові, більш= 077; за пропорційнk= 7;. У пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю біодоступнo= 0;сть силденафілm= 1; після засто = 89;ування у дозі 80 мг 3 рази на добу в середньом = 91; на 43 % (90 % ДІ: 27–60 %) вища, порівняно з нижчими доз = 72;ми. При застосуванl= 5;і силден= афілу під час вживання їж = 10; швидкість в = 89;моктування уповільнюєm= 0;ься із середньо = 02; затримкою часу до досягання максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у плазмі (Tmax) 60 хвилин та середнім зниженням Cmax 29 %, хоча ступінь абсорбції суттєво не змінюється (AUC знижується = 85;а 11 %).

Розподіл.

Середній рівноважниl= 1; об’єм розподілу силденафілm= 1; становить 105 л, що вказує на його розподіл у тканинах. Після перор = 72;льного застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у дозі 20 мг 3 рази на добу середня максимальнk= 2; загальна концентрацo= 0;я силденафілm= 1; у плазмі крові у рівноважноl= 4;у стані становить п = 88;иблизно 113 нг/мл. Силденафіл та його основний циркулюючиl= 1; N-десм&= #1077;тилметабол= ;іт прибл= 080;зно на 96 % зв’язуються з білками плазми. Зв’язуванн= ;я з білками не залежить ві = 76; загальної концентрацo= 0;ї препарату.=

Біотрансф = 86;рмація.

Силденафіл метаболізуn= 8;ться переважно п = 77;чінковими мікросомалn= 0;ними ізоферментk= 2;ми CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (другорядни = 81; шлях). Основн&#= 1080;й циркулюючиl= 1; метаболіт є результатоl= 4; N-десметилюв= 072;ння силденафілm= 1;. Цей метабол = 10;т, подібно до силденафілm= 1;, має селекти = 74;ність до фосфодіестk= 7;рази, а його актив= 085;ість in vitro щодо ФДЕ 5 становить приблизно 50 % активності лікарськогl= 6; засобу. N-десмети= 083;метаболі= ;т далі метаболізуn= 8;ться з періодом напіввиведk= 7;ння приблизно 4 години. У пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю концентрацo= 0;я N-де&#= 1089;метилметабол= ;іту у плазмі кров = 10; становить приблизно 72 % від концент = 88;ації силденафілm= 1; після застосуванl= 5;я дози 20 мг 3 разl= 0; на добу (фармаколог = 10;чна дія метаболіту становила 36 % такої для силденафілm= 1;). Подальший вплив на ефективнісm= 0;ь невідомий.=

Елімінаці = 03;.

Загальний кліренс силденафілm= 1; становить 41 л/год з термінальнl= 0;м періодом напіввиведk= 7;ння 3–5 годин. Після пероральноk= 5;о або внутріш = 85;ьовенного застосуванl= 5;я силденафіл = 74;иводиться у вигляді метаболітіk= 4; переважно з фекаліями (приблизно 80 % введеної перорально дози) і у меншій кіль = 82;ості — із сечею (приблизно 13 % введеної перорально дози).

Фармак&#= 1086;кінетика у особливих груп пацієн = 90;ів.

Пацієнти літнього віку.

Здорові добровольцo= 0; літнього віку (віком в&#= 1110;д 65 років) мали знижений кліренс силденафілm= 1;, що призводило до підвищення на 90 % концентр= ;ації силденафілm= 1; та активног = 86; N-десметилме= 090;аболіту у плазмі крові порівняно з аналогічниl= 4;и показникамl= 0; у молодших з= 076;орових добровольцo= 0;в (віком 18–45 років). У зв’яз= ;ку з віковими відмінностn= 3;ми у зв’я= ;зуванні з білками плазми кров = 10; відповідне підвищення концентрацo= 0;ї вільного силденафілm= 1; у плазмі кров = 10; становить приблизно 40 %.<= /o:p>

Ни= ;ркова недостатніl= 9;ть.

У пацієнтів із легкою аб= 086; помірною нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв) після застосуванl= 5;я разової пероральноo= 1; дози 50 мг силденафілm= 1; фармакокінk= 7;тика останнього не змінюваласn= 3;. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну <= 30 мл/хв) кліренс сил = 76;енафілу був знижени = 81;, що призвело до середньо = 75;о збільшення AUC і Cmax на 100 % і 88 % відповідно порівняно з аналогічниl= 4;и показникамl= 0; у здорових добровольцo= 0;в тієї ж віков= 086;ї категорії без нирково = 11; недостатноl= 9;ті. Крім того, у пацієнтів і = 79; тяжкою нирк = 86;вою недостатніl= 9;тю значення AUC і C= max N-десметилме= 090;аболіту були значущ = 77; підвищенимl= 0; на 200 % і 79 % відповідно порівняно з такими показникамl= 0; у пацієнтів = 079; нормальною функцією ни = 88;ок.

Пе= ;чінкова недостатніl= 9;ть.

У пацієнтів з легким та помірним цирозом печ = 10;нки (клас А і В за класифікацo= 0;єю Чайлда — П’ю) кліренс силденафілm= 1; був зменшений, щ= 086; призвело до збільшення AUC = (85 %) і Cmax (47 %) порівняно з аналогічниl= 4;и показникамl= 0; у доброволь = 94;ів тієї ж вікової категорії б = 77;з печінкової недостатноl= 9;ті. Крім того, у пацієнтів і = 79; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю значення AUC і C= max N-десметилме= 090;аболіту були значущ = 77; підвищені д = 86; 154 % і 87 % відповідно порівняно з такими показникамl= 0; у пацієнтів = 079; нормальною функцією печінки. Фармакокінk= 7;тика силденафілm= 1; у пацієнтів із тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки не досліджуваl= 3;ася.

Фа= ;рмакокінет = 80;ка у популяція = 93;.

У пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю при застосуванl= 5;і препарату у досліджуваl= 5;ому діапазоні доз 20–80 мг 3 раз= 080; на добу середні рів = 85;оважні концентрацo= 0;ї були на 20–50 % вищими, ніж у здорових добровольцo= 0;в. Спостерігаl= 3;ося також зростання рівнів мінімальноo= 1; концентрац&#= 1110;ї препарату у плазмі кров = 10; (Cmin) у 2 рази, порівняно з такими у здорових добровольцo= 0;в. Ці дані свідчать пр = 86; нижчий клір = 77;нс та/або вищу біодоступнo= 0;сть силденафілm= 1; при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і пацієнтам з легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, ніж здорови = 84; добровольцn= 3;м.

Діти.

Аналіз фармакокінk= 7;тичного профілю сил = 76;енафілу у пацієнтів, які брали участь у клі= 085;ічних дослідженнn= 3;х, продемонстl= 8;ував, що експозиц = 10;я лікарськогl= 6; засобу у дітей залеж = 80;ть від маси тіла. Період напіврозпаk= 6;у силденафілm= 1; у плазмі кров = 10; становив 4,2–4,24 години при масі тіла 10–70 кг та не демонструвk= 2;в жодних відмінностk= 7;й, що могли б бути клінічно значущими. Сmax після разового застосуванl= 5;я 20 мг силденаф&= #1110;лу перорально становила 49,104 та 165 нг/мл у пацієнтів і = 79; масою тіла 70 кг, 20 кг та 10 кг відповідно. = 057;max після разового застосуванl= 5;я 10 мг силденаф&= #1110;лу перорально становила 24 нг/мл, 53 нг/мл т = 72; 85 нг/мл у пацієнтів і = 79; масою тіла 70 кг, 20 кг та 10 кг в&= #1110;дповідно. Тmax станови = 74; приблизно 1 годину і майже не зал= 077;жав від маси тіла.

 

Кліні= ;чні характерисm= 0;ики.

Показ= ;ання.

Дорослі.

Лікуван = 85;я пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю II і III функціоналn= 0;ного класу за класифікацo= 0;єю ВООЗ з метою покращення толерантноl= 9;ті до фізичног = 86; навантаженl= 5;я. Була продемонстl= 8;ована ефективнісm= 0;ь препарату при лікуванні первинної легеневої г = 10;пертензії та легенево = 11; гіпертензіo= 1;, асоційованl= 6;ї із захворюванl= 5;ям сполучної тканини.=

Діти.

Лікуван = 85;я легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; у дітей з масою тіла понад 20 кг. Ефективнісm= 0;ь препарату щодо посилення толерантноl= 9;ті до фізичног = 86; навантаженl= 5;я або покраще = 85;ня гемодинаміl= 2;и була продемонстl= 8;ована при лікуванні первинної легеневої а = 88;теріальної гіпертензіo= 1; та легенево = 11; гіпертензіo= 1;, асоційованl= 6;ї із вродженими вадами серц = 03;.

 

Проти= ;показання.

-     Підви&= #1097;ена чутливість до діючої ре= 095;овини або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу лікарськогl= 6; засобу;

-     одноч&= #1072;сне застосуванl= 5;я з донорами оксиду азот = 91; (наприклад, амілнітритl= 6;м) або з нітрат= 072;ми у будь-якій формі — чере= 079; гіпотензивl= 5;у дію нітраті = 74; (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»);

-     &= #1086;дночасне застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; ФДЕ 5 (у тому числі силденафілm= 1;) зі стимуляторk= 2;ми гуанілатциl= 2;лази, такими як ріоцигуат, п= 088;отипоказан&= #1077;, оскільки може призвести д = 86; симптоматиm= 5;ної гіпотензії (див. розділ «<= span class=3Dlongtext>Вза = 08;модія з іншими лікарськимl= 0; засобами та = 110;нші види взаємодій»);=

-     одноч&= #1072;сне застосуванl= 5;я з найпотужніm= 6;ими інгібітораl= 4;и CYP3A4 (наприклад, кетоконазоl= 3;ом, ітраконазоl= 3;ом, ритонавіроl= 4;) (див. розділ «&= #1042;заємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»);

-     втрат&= #1072; зору на одне око внаслідок неартеріалn= 0;ної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, незалежно від того, пов’язана ця патологі = 03; з попередні = 84; застосуванl= 5;ям інгібіторіk= 4; ФДЕ 5, чи ні (диk= 4;. розділ «Осо = 73;ливості застосуванl= 5;я»);

-     зах= 074;орювання, наведені нижче, — оскільки бе = 79;пека силденафілm= 1; не досліджуваl= 3;ася у пацієнтів із такими за= 093;ворюванням&= #1080;:

·      тя= 078;ка печінкова недостатніl= 9;ть;

·      = нещодавно перенесениl= 1; інсульт або інфаркт міокарда;=

·      тя= 078;ка артеріальнk= 2; гіпотензія (артеріальн = 80;й тиск < 90/50 мм рт. ст.) на початку лікування.=

 

Взаєм= ;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Вплив інших лікарських засобів на силденафіл.=

Дослідж = 77;ння іn vitro. = Метаболізм силденафілm= 1; опосередкоk= 4;аний головним чином таким = 80; ізоформами цитохрому P450 (CYP), як 3A4 (основний шлях) та 2С9 (другорядни = 81; шлях). Тому ін&= #1075;ібітори цих ізоферментo= 0;в можуть зменшити кліренс силденафілm= 1;, а індуктори = 212; збільшити його (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Проти = 87;оказання»).= =

Дослі&= #1076;ження іn vivo. Була проведена оцінка одночасногl= 6; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; перорально та епопрост = 77;нолу внутрішньоk= 4;енно (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;. Фармакодинk= 2;міка»).

Ефективніс&= #1090;ь та безпека одночасногl= 6; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; й інших засобів для лікування легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; (наприклад, амбрисентаl= 5;у, ілопросту) н= 077; досліджуваl= 3;ися у процесі ко= 085;трольовани&= #1093; клінічних випробуванn= 0;. Тому застосовувk= 2;ти ці препарат = 80; одночасно слід з обережністn= 2;.

Безпека і ефективнісm= 0;ь одночасногl= 6; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; з іншими інгібітораl= 4;и ФДЕ 5 не досліджуваl= 3;ися у пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Результати популяційнl= 6;го фармакокінk= 7;тичного аналізу даних, отриманих у процесі клі = 85;ічних досліджень легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, свідчать пр = 86; зниження кл = 10;ренсу силденафілm= 1; та/або підвищення його біодоступнl= 6;сті при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і одночасно і = 79; субстратамl= 0; CYP3A4 та у комбінації = 10;з субстратамl= 0; CYP3A4 і блокаторамl= 0; β-адренорецk= 7;пторів. Застосу = 74;ання цих засобів було єдиним чинником, що статистичнl= 6; достовірно впливало на фармакокінk= 7;тику силденафілm= 1; у пацієнтів із легенево = 02; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю. Експозиція силденафілm= 1; у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли субстрати CYP3A4 = 10; субстрати CYP3A4 та β-блокатори, = 073;ула відповідно на 43 % і 66 % вищою порівняно з = 087;ацієнтами, які не застосовувk= 2;ли препарати цих класів. При застосуванl= 5;і дози 80 мг 3 рази на добу експоз= иція силденафілm= 1; була у 5 разів вищою порівняно з експозицієn= 2;, що спостерігаl= 3;ася при застосу = 74;анні дози 20 мг 3 разl= 0; на добу. Цей діапазон концентрацo= 0;й охоплює збі = 83;ьшення експозиції силденафілm= 1;, що спостері = 75;алося у спеціальн = 86; розроблениm= 3; дослідженнn= 3;х взаємодії препарату з інгібітораl= 4;и CYP3A4 (за винятко= 084; найпотужніm= 6;их інгібіторіk= 4; CYP3A4, наприклад кетоконазоl= 3;у, ітраконазоl= 3;у, ритонавіру).

Ін= ;дуктори CYP3A4 мають істотний вплив на фармакокінk= 7;тику силденафілm= 1; у пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, що було підтверджеl= 5;о у процесі клінічного дослідженнn= 3; взаємодії з індуктором CYP3= A4 босентаном in vivo.

Од= ;ночасне застосуванl= 5;я 125 мг босентану (помірного індуктора CYP3A4, CYP= 2C9 та, можливо, CYP2C19)= 2 рази на добу і 80 мг силденафілm= 1; 3 рази на добу (у рівноважноl= 4;у стані) протя= 075;ом 6 днів призвело до зниження показника AUC силденафілm= 1; на 63 %. Популяційнl= 0;й фармакокінk= 7;тичний аналіз дани = 93; клінічних досліджень застосуванl= 5;я силденафілm= 1; дорослим пацієнтам і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, у тому числі 12-тижневого дослідженнn= 3; оцінки ефек = 90;ивності та безпеки пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у дозі 20 мг 3 рази на добу додатково д = 86; терапії стабільнимl= 0; дозами босе = 85;тану (62,5–125 мг 2 рази на добу), свідчить пр = 86; зменшення експозиції силденафілm= 1; при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і з босентано = 84;, подібно до зменшення, щ= 086; спостерігаl= 3;и у здорових д= 086;бровольців (див. розділи «Фарl= 4;акодинамік= 072;» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Необхідно ретельно контролюваm= 0;и ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтам, які одночас = 85;о застосовуюm= 0;ь такі потужн = 10; індуктори CYP3 A4, як карбамазепo= 0;н, фенітоїн, фенобарбітk= 2;л, звіробій і рифампіцин.

Од= ;ночасне застосуванl= 5;я інгібітора протеази ВІ = 51; ритонавіру, що є потужни= 084; інгібітороl= 4; Р450, у рівноважноl= 4;у стані (500 мг 2 рази на добу) із силденафілl= 6;м (100 мг разово) призвело до підвищення Cmax силденафілm= 1; на 300 % (у 4 рази) та до збільшення AUC силденафілm= 1; у плазмі крові на 1000 % (у 11 разів). Через 24 години рівн = 10; силденафілm= 1; у плазмі крові все ще дорівнювалl= 0; приблизно 200 нг/мл порівняно приблизно з 5 нг/мл, що спостерігаl= 3;ося при застосу = 74;анні тільки силденафілm= 1;. Це зумовлен = 86; вираженою дією ритонавіру на широкий д= 110;апазон субстратів P450. На підставі цих фармако = 82;інетичних даних одночасне застосуванl= 5;я силденафілm= 1; та ритонавіру пацієнтам і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю протипоказk= 2;не.

Од= ;ночасне застосуванl= 5;я інгібітора протеази ВІ = 51; саквінавірm= 1;, інгібітора CYP3= A4, у рівноважн = 86;му стані (1200 мг 3 рази на добу) із силденафілl= 6;м (100 мг разово) призвело до підвищення Cmax силденафілm= 1; на 140 % і збільшення AUC силденафілm= 1; на 210 %. Силденафіл не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тику саквінавірm= 1;. Рекомендацo= 0;ї щодо дозува = 85;ня наведені у розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози».

За= ;стосування разової доз = 80; 100 мг силденафілm= 1; разом із еритроміциl= 5;ом, помірним інгібітороl= 4; CYP3A4, у рівноважноl= 4;у стані (500 мг 2 рази на добу &#= 1087;ротягом 5 діб) призвело до підвищення системної експозиції силденафілm= 1; (AUC) на 182 %. У здоро = 74;их добровольцo= 0;в чоловічої статі не бул= 086; отримано жодного під = 90;вердження впливу азитроміциl= 5;у (500 мг на добу протягом 3 днів) на AUC, Cmax, Tma= x, константу швидкості елімінації або період напіввиведk= 7;ння силденафілm= 1; чи його голо= 074;ного циркулюючоk= 5;о метаболіту. Корекція дози не п&= #1086;трібна. Циметидин (800 мг), інгібітор цитохрому Р450 і неспецифі = 95;ний інгібітор CYP3A4, при одночасномm= 1; застосуван&#= 1085;і із силденафілl= 6;м (50 мг) у здоровl= 0;х добровольцo= 0;в спричиняв збільшення = 82;онцентраці&#= 1111; силденафілm= 1; у плазмі крові на 56 %. Корекція дози не п&= #1086;трібна.<= /p>

Оч= ;ікується, що = 77;фекти таких найбільш потужних інгібіторіk= 4; CYP3A4, як кетоконазоl= 3; та ітраконазоl= 3;, будуть аналогічні ефектам ритонавіру (див. розділ «<= /span>Проти = 87;оказання»)<= span class=3Dlongtext>. Очікується, що ефекти таких інгібіторіk= 4; CYP3A4, як кларитроміm= 4;ин, телітроміцl= 0;н і нефазодон, будуть меншими, ніж ефекти ритонавіру, та більшими, ніж ефекти інгібіторіk= 4; CYP3A4, таких як саквінавір або еритроміциl= 5;. Припускаютn= 0;, що експозиція збільшитьсn= 3; у 7 разів. Тому при застосуванl= 5;і інгібіторіk= 4; CYP3A4 рекомендуn= 8;ться проводити корекцію дозування (див. розділ «<= /span>Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Результати популяц= 110;йного фармакокінk= 7;тичного аналізу серед пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю вказують на те, що одноча&#= 1089;не застосуванl= 5;я силденафілm= 1; та комбінац = 10;ї блокаторів β-адренорецk= 7;пторів із субстратамl= 0; CYP3A4 може призвести д = 86; додатковогl= 6; підвищення експозиції силденафілm= 1; порівняно із його застосуванl= 5;ям тільки із субстратамl= 0; CYP3A4.<= o:p>

Грейпфр = 91;товий сік є слабки= 084; інгібітороl= 4; метаболізм&#= 1091; CYP3A4 у стінці кишечнику і може призве = 89;ти до помірног = 86; підвищення рівня силденафілm= 1; в плазмі кро= 074;і. &= #1050;орекція дози не потрібна, ал= 077; одночасне з = 72;стосування грейпфрутоk= 4;ого соку та силд= 077;нафілу не рекомендуєm= 0;ься.

Разові дози антацидів (гідроксид магнію/гідр = 86;ксид алюмінію) не впливають н = 72; біодоступнo= 0;сть силденафілm= 1;.

Одночас = 85;е застосуванl= 5;я пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів (30 мкг eтинілестра = 76;іолу і 150 мкг левоно= ;ргестрелу) не впливало на фармакок = 10;нетику силденафілm= 1;. Нікорандил = 08; гібридним активатороl= 4; калієвих каналів і нітратом. У зв’язк = 91; з наявністю нітратного компонента = 74;ін має здатність д = 86; серйозної взаємодії і = 79; силденафіл&= #1086;м  (див. розділ «Проти = 87;оказання»)<= span class=3Dlongtext>.

Вплив силденафілm= 1; на інші лікарські засоби.=

&= #1044;ослідження= ; іn vitro. Силдена = 92;іл є слабким інгібітороl= 4; таких ізофо = 88;м цитохрому Р450, як ізоформи 1А2, 2С9, 2C19, 2D6, 2Е1 і 3А4 (ПК= ;50 > 150 мкМ).

Не= ;має даl= 5;их щодо взаємодії силденафілm= 1; із неспециф = 10;чними інгібітораl= 4;и фосфодіестk= 7;рази, такими як теофілін аб = 86; дипіридамоl= 3;.

Дослідж = 77;ння іn vivo. <= /i>= При застосуванl= 5;і силденафілm= 1; (50 мг) одночасн= ;о з толбутамідl= 6;м (250 мг) або варфарином (40 = мг), що також метаболізуn= 2;ться системою CYP2C9, з= 085;ачущих взаємодій н = 77; спостерігаl= 3;ося.

Силдена = 92;іл не мав суттєвого впливу на ек= 089;позицію аторвастатl= 0;ну (AUC збільшиласn= 3; на 11 %), що вказує на відсутністn= 0; клінічно значущого впливу силденафілm= 1; на CYP3A4.

Взаємод= ;ії між силденафілl= 6;м (100 мг одноразово) та аценокум = 72;ролом не спостерігаl= 3;ося.

Силдена = 92;іл (50 мг) не збільшує часу кровотечі, спричиненоo= 1; застосуванl= 5;ям ацетилсаліm= 4;илової кислоти (150 мг).

Силдена = 92;іл (50 мг) не посилював гіпотензивl= 5;ий ефект алкоголю у здорових добровольцo= 0;в при середні = 93; максимальнl= 0;х рівнях алкоголю в крові 80 мг/дл.<= /o:p>

У процес= 110; дослідженнn= 3; серед здорових до = 73;ровольців силденафіл = 91; рівноважноl= 4;у стані (80 мг 3 рази на добу) призвів до збільшення AUC босентану (125 мг 2 рази на добу) на 50 %. Популяц = 10;йний фармакокінk= 7;тичний аналіз дани = 93; дослідженнn= 3; за участі дорослих пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю з базовою терапію босентаном (62,5–125 мг 2 рази на добу) свідчить пр = 86; підвищення на 20 % (95 % довірчи= й інтервал (ДІ): 9,8–30,8) AUC босентан= ;у при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і силденафілm= 1; в рівноважноl= 4;у стані (20 мг 3 рази на добу) з меншою магнітудою, ніж спостерігаl= 3;и у здорових добровольцo= 0;в при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і 80 мг силденафілm= 1; 3 рази на добу (&= #1076;ив. розділ «Фармакодин= ;аміка» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Під час спеціальноk= 5;о дослідженнn= 3; взаємодії, у якому силденафіл (100 мг) застосовувk= 2;вся одночасно з амлодипіноl= 4; пацієнтами = 79; артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, спостерігаl= 3;ося додаткове зниження систолічноk= 5;о артеріальнl= 6;го тиску у пацієнтів, які знаходи = 83;ися у положенні лежачи на спині, на 8 мм рт. ст. Відповідне додаткове зниження ді = 72;столічного артеріальнl= 6;го тиску у поло= 078;енні лежачи на спині становило 7 мм рт. ст. За величиною ц = 10; додаткові зниження артеріальнl= 6;го тиску були аналогічні тим, що спост&#= 1077;рігалися при застосуванl= 5;і здоровими д = 86;бровольцям&#= 1080; тільки силденафілm= 1;.

У   процесі   трьох   спец= іальних   дослідженn= 0;   взає= модії   лікарськиm= 3;   засо= бів   блокатор    α-адренореm= 4;епторів доксазозин (4 мг і 8 мг) і силденафіл (25 мг, 50 мг або 100 мг) одночасно застосовувk= 2;ли пацієнтам і = 79; доброякіснl= 6;ю гіперплазіn= 8;ю передміхурl= 6;вої залози, стабілізацo= 0;я стану яких була досягнута п = 88;и лікуванні доксазозинl= 6;м. У цих дослід= 078;уваних групах пацієнтів спостерігаl= 3;и середнє додаткове зниження систолічноk= 5;о і діастоліч = 85;ого артеріальнl= 6;го тиску у положенні лежачи на сп= 080;ні відповідно на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. та 8/4 мм рт. ст. і середнє додаткове зниження артеріальнl= 6;го тиску, коли пацієнти знаходилисn= 3; у положенні стоячи, відповідно на 6/6 мм рт. ст., 11/4 = 084;м рт. ст. та 4/5 мм рт. ст. При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і силденафілm= 1; і доксазозинm= 1; пацієнтам, стабілізацo= 0;я стану яких була досягнута при лікуван = 85;і доксазозинl= 6;м, іноді повідомлялl= 0; про виникне = 85;ня симптоматиm= 5;ної ортостатичl= 5;ої гіпотензії. = 059; цих повідомленl= 5;ях йшлося про в= 080;падки запаморочеl= 5;ня і переднеприm= 0;омного стану, але без синкопе. Одночасне застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтам, які застосовуюm= 0;ь блокатори α-адренорецk= 7;пторів, може призве = 89;ти до симптоматиm= 5;ної гіпотензії = 91; схильних до цього осіб (див. розділ «<= /span>Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Силденафіл = (100 мг одноразово) не впливає н= 072; фармакокінk= 7;тичні характерисm= 0;ики у рівноважн = 86;му стані інгібітора протеази ВІ = 51; саквінавірm= 1;, що є субстратом/ = 10;нгібітором CYP3A4.

Відпові = 76;но до відомого впливу на метаболізм оксиду азоту/цГМФ, силденафіл потенціюваk= 4; гіпотензивl= 5;і ефекти нітратів, то= 084;у його одночасне застосуванl= 5;я з донорами оксиду азот = 91; або нітратами у будь-якій фо= 088;мі протипоказk= 2;не (див. розділ «<= /span>Прот= ;ипоказання&raq= uo;).

Ріоцигу = 72;т. Доклінічні дослідженнn= 3; продемонстl= 8;ували адитивний системний ефект зниже = 85;ня артеріальнl= 6;го тиску при одночасномm= 1; застосуван&#= 1085;і інгібіторіk= 4; ФДЕ 5 з ріоцигуатоl= 4;. Клінічні дослідженнn= 3; продемонстl= 8;ували, що ріоцигуа = 90; посилює гіпотензивl= 5;у дію інгібіторіk= 4; ФДЕ 5. У пацієнтів, які брали уч= 072;сть у дослідженнo= 0;, не спостерігаl= 3;ося позитивногl= 6; клінічного ефекту від одночасногl= 6; застосуванl= 5;я інгібіторіk= 4; ФДЕ 5 з ріоцигуатоl= 4;. Протипоказk= 2;не одночасне застосуванl= 5;я ріоцигуату = 79; інгібітораl= 4;и ФДЕ 5 (у тому числі силде = 85;афілом) (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).=

Силдена = 92;іл не мав клінічно значущого впливу на рівні пероральниm= 3; контрацептl= 0;вів (етинілестр = 72;діол — 30 мкг та левоноргесm= 0;рел — 150 мкг) у плазмі крові.

Додаван&= #1085;я одноразовоo= 1; дози силденафілm= 1; до сакубітрилm= 1;/валсартану у рівноважноl= 4;у стані у пацієнтів з артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю було пов’язане з = 10; значно біль = 96; вираженим зниженням артеріальнl= 6;го тиску порівняно з прийомом сакубітрилm= 1;/валсартану. Тому слід бути обережним при признач = 77;нні силденафілm= 1; пацієнтам, які отримую = 90;ь сакубітрил/ = 74;алсартан.

Діти<= /u>= .

Дослідж = 77;ння взаємодії проводилисn= 3; лише за участю дорослих.=

 

Особл= ;ивості застосуванl= 5;я.

Ефект&= #1080;вність силденафілm= 1; для пацієнтів і = 79; тяжкою легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю (IV функціоналn= 0;ний клас) не встановленk= 2;. При погіршенні клінічного стану слід з= 072;стосовуват&= #1080; лікарські засоби, рекомендовk= 2;ні для лікування захворюванl= 5;я тяжкого ступеня (наприклад, епопростенl= 6;л). Співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к силденафілm= 1; для пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю І функціона = 83;ьного класу не визначалосn= 3;. Клінічні до = 89;лідження щодо ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я силденафілm= 1; проводили для таких форм легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, як первинна (ідіопатичн = 72;) легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; та легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, асоційованk= 2; із захворюванl= 5;ям сполучної тканини або із вроджени = 84;и вадами серц = 03;. Застосуванl= 5;я силденафілm= 1; при інших формах легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; не рекомендуєm= 0;ься.

Пігме&= #1085;тна дистрофія сітківки.= =

Безпе&= #1082;а силденафілm= 1; не досліджуваl= 3;ася у пацієнтів зі встановленl= 0;ми спадковими = 76;егенератив&#= 1085;ими порушеннямl= 0; сітківки, та= 082;ими як пігментн = 72; дистрофія сітківки (у д&#= 1077;яких із цих пацієнтів наявні генетичні п = 86;рушення ретинальноo= 1; фосфодіестk= 7;рази), тому застосовувk= 2;ти препарат ці = 81; категорії пацієнтів н = 77; рекомендуєm= 0;ься.

Судин&= #1086;розширювал= ;ьна дія.

Перед застосуванl= 5;ям силденафілm= 1; лікарі пови = 85;ні ретельно зважити, чи може легка а= 073;о помірна судинорозшl= 0;рювальна дія силдена = 92;ілу несприятлиk= 4;о вплинути на пацієнтів і = 79; певними супутніми станами, наприклад і = 79; артеріальнl= 6;ю гіпотензієn= 2;, гіповолеміn= 8;ю, тяжким порушенням відтоку крові з ліво= 075;о шлуночка аб = 86; вегетативнl= 6;ю дисфункцієn= 2;.

Фактори риз= ику розвитку серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;.

У період постмаркетl= 0;нгового застосуванl= 5;я силденафілm= 1; для корекці = 11; еректильноo= 1; дисфункції = 91; чоловіків повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; серйозних побічних реакцій з боку серцев = 86;-судинної системи, включаючи інфаркт міо = 82;арда, нестабільнm= 1; стенокардіn= 2;, раптову сер = 94;еву смерть, шлуночкову аритмію, церебровасl= 2;улярний крововилив, транзиторнm= 1; ішемічну атаку, артеріальнm= 1; гіпертензіn= 2; та артеріал = 00;ну гіпотензію, які за часом збігалися і = 79; застосуванl= 5;ям силденафілm= 1;. Більшість пацієнтів в = 78;е мали фактор = 80; ризику розвитку серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0;. Багато побічних реакцій спостерігаl= 3;ися під час або одразу післ = 03; статевого акта та декі= 083;ька — невдовзі після застосуванl= 5;я силденафілm= 1; без сексуальноo= 1; активності. = 058;ому неможливо визначити, ч= 080; існує безпосередl= 5;ій зв’язо = 82; між зазначенимl= 0; вище побічними реакціями т = 72; цими або іншими факторами.=

Пріап&= #1110;зм.=

Силдена = 92;іл слід застосовувk= 2;ти з обережніс = 90;ю пацієнтам з анатомічноn= 2; деформацієn= 2; статево = 75;о члена (наприклад, при викривленнo= 0; статевого члена, кавернозноl= 4;у фіброзі або хворобі Пейроні) або пацієнтам з = 10; станами, щ= 086; спричиняютn= 0; розвиток пріапізму (такими як серпоподібl= 5;оклітинна анемія, множ= 080;нна мієлома або лейкемія).

Пі= ;сля виходу препарату н = 72; ринок повідомлялl= 6;ся про випадки подовженої ерекції та п= 088;іапізму. У разі коли ерекція триває більше ніж 4 години, пацієнтам слід негайн = 86; звернутись за медичною допомогою. З= 072; відсутностo= 0; негайного лікування пріапізм може призвести д = 86; пошкодженн&= #1103; тканин пеніса та до стійкої втр = 72;ти потенції (див. розділ «Побічні реакції»).

Вазоокл = 02;зивні кризи у пацієнтів і = 79; серпоподібl= 5;оклітинною анемією.

Силденафіл не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, вторинною щодо серпоподібl= 5;оклітинної анемії. У клінічному дослідженнo= 0; випадки вазооклюзиk= 4;них кризів, що потребувалl= 0; госпіталізk= 2;ції, реєструвалl= 0;ся частіше у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли силденафіл, порівняно з пацієнтами, які застосо = 74;ували плацебо, що призвело до передчасноk= 5;о завершення цього дослідженнn= 3;.

По= ;бічні реакції з боку органі = 74; зору.<= o:p>

Пр= ;и застосуванl= 5;і сил= 076;енафілу та інших інгібіторіk= 4; ФДЕ 5 були отр&= #1080;мані спонтанні повідомленl= 5;я про випадки порушення зору. Також повідомлялl= 6;ся про випадки неартеріалn= 0;ної передньої ішемічної невропатії = 79;орового нерва, що є рідкісним станом, — у на&= #1075;лядовому дослідженнo= 0; їх пов’язували із застосуванl= 5;ям силденафілm= 1; та інших інгібіторіk= 4; ФДЕ 5 (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). У разі будь-якого раптового порушення зору лікува = 85;ня слід негайн = 86; припинити т = 72; застосуватl= 0; альтернатиk= 4;ну терапію (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Блока&= #1090;ори α-адренорецk= 7;пторів.=

Па= ;цієнтам, які застосовуюm= 0;ь блокатори α- = 72;дренорецеп&#= 1090;орів, застосовувk= 2;ти силденафіл слід з обережністn= 2;, оскільки така комбін = 72;ція може призвести д = 86; симптоматиm= 5;ної гіпотензії = 91; деяких схильних до цього паціє = 85;тів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»). З метою мінімізаціo= 1; ризику розвитку ор = 90;остатичної гіпотензії терапію силденафілl= 6;м можна розпочинатl= 0; лише у гемодинаміm= 5;но стабільних пацієнтів, які застосо = 74;ують блокатори α-адренорецk= 7;пторів. Крім того, слід проінф = 86;рмувати пацієнтів, я= 082; діяти у разі появи симптомів ортостатичl= 5;ої гіпотензії.

Поруш&= #1077;ння згортання крові.

До= ;слідження тромбоцитіk= 4; людини продемонстl= 8;ували, що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаm= 4;ійні ефекти натрію нітропрусиk= 6;у. Немає інформації щодо безпек = 80; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; згортання крові або го= 089;трою пептичною виразкою. Таким чином, застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтам цієї групи можливе лиш = 77; після ретельної оцінки спів = 74;ідношення користі та ризику.

Антагоніст&= #1080; вітаміну К.

У пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю ризик виникнення кровотечі п = 10;двищується у випадку, коли силденафіл починають застосовувk= 2;ти пацієнтам, які вже заст= 086;совують антагоністl= 0; вітаміну К, особливо це стосується пацієнтів і = 79; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю, асоційованl= 6;ю із захворюв = 72;нням сполучної тканини.=

Оклюз&= #1080;вні захворюванl= 5;я вен.

Немає даних щодо застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтам і = 79; легеневою гіпертензіn= 8;ю, спричиненоn= 2; легеневим оклюзивним захворюванl= 5;ям вен. У таких пацієнтів при застосу = 74;анні вазодилатаm= 0;орів (головним чином прост = 72;цикліну) були зареєстровk= 2;ні випадки роз = 74;итку небезпечноk= 5;о для життя набряку лег = 77;нь. Таким чином, якщо при застосуванl= 5;і силденафілm= 1; пацієнтам і = 79; легеневою гіпертензіn= 8;ю виникають ознаки набряку легень, слід запідозритl= 0; можливість наявності асоційованl= 6;го оклюзивногl= 6; захворюванl= 5;я вен.

Інформ&#= 1072;ція щодо допоміжних речовин. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль &= #1085;атрію на таблетку, тобто практично вільний від натрію. Про це можна проінформуk= 4;ати пацієнтів, які дотримуютьl= 9;я дієти з низьким вмістом натрію.

Зас= ;тосування силденафілm= 1; у комбінаці = 11; з босентано = 84;.

Від= ;сутні переконливo= 0; дані щодо ефективносm= 0;і застосуванl= 5;я силденафілm= 1; пацієнтам, які отримують терапію босентаном.

&= #1054;дночасне застосуванl= 5;я з іншими інгібітораl= 4;и ФДЕ 5.<= o:p>

&= #1041;езпека та ефективнісm= 0;ь одночасногl= 6; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; з іншими інгібітораl= 4;и ФДЕ 5, включаючи препарати силденафілm= 1;, які застосовуюm= 0;ь при еректильніl= 1; дисфункції, для пацієнтів з артеріальнl= 6;ю легеневою гіпертензіn= 8;ю не вивчалис = 03;. Тому застос = 91;вання таких комбі = 85;ацій не рекомендовk= 2;не (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).=

 

Засто= ;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку.

У зв’язку з відсутністn= 2; достатньої кількості і = 85;формації щодо ефекті = 74; препарату НО-ЛАГ у вагітних жінок засто = 89;овувати даний препарат жінкам репродуктиk= 4;ного віку, які можуть завагітнітl= 0;, не рекоменд = 91;ється, окрім випадків, коли застос = 86;вують належні засоби контрацепцo= 0;ї.

Періо&= #1076; вагітності.

Немає даних щодо застосуванl= 5;я силденафілm= 1; вагітним жінкам. Дослідженнn= 3; на тваринах не вказують на наявніст = 00; безпосередl= 5;ього або опосередкоk= 4;аного впливу преп = 72;рату НО-ЛАГ на перебіг вагітності та розвиток ембріона/пл = 86;да. Дослідженнn= 3; на тваринах продемонстl= 8;ували наявність токсичного впливу силд = 77;нафілу на постнатальl= 5;ий розвиток.=

Через відсутністn= 0; достатньої кількості д = 72;них лікарський засіб НО-ЛАГ не слід заст= 086;совувати вагітним жінкам, окрі= 084; випадків, коли існує нагальна потреба застосуванl= 5;я препарату.

Періо&= #1076; годування груддю.

Не= ;має адекватних та добре контрольовk= 2;них досліджень = 91; жінок в період годування груддю. Дані, отримані ві = 76; однієї жінк = 80;, показують, щ= 086; силденафіл = 90;а його активний метаболіт N - десметилl= 9;илденафіл виділяютьсn= 3; у грудне молоко у дуж= 077; невеликій кількості. Немає клінічних д = 72;них щодо побічних реакцій у дітей, яких годували гр = 91;ддю під час застосуванl= 5;я препарату, п= 088;оте очікується, що кількіст = 00;, яка потрапл = 03;є до організм = 91; з молоком, не стане причиною по = 73;ічних реакцій. Лікарі, які призначаютn= 0; даний препарат матерям у період годування г = 88;уддю, повинні ретельно зважити клінічну не = 86;бхідність застосуванl= 5;я препарату для матері і потенційниl= 1; ризик виникнення побічних реакцій у дітей, яких у цей час году= 102;ть груддю.

Фе= ;ртильність.<= o:p>

З огляду на дані стандартниm= 3; досліджень = 92;ертильност&#= 1110; та дані доклінічниm= 3; досліджень специфічноk= 5;о ризику для людини не існує.

 

Здатн= ;ість впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

НО-ЛАГ чинить помірний вплив на здатність к = 77;рувати автотранспl= 6;ртом або працювати з іншими механізмамl= 0;. = Оскільки під час клінічних досліджень силденафілm= 1; повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; запаморочеl= 5;ня і порушення зору, перед тим як сідат= 080; за кермо чи працювати з іншими меха = 85;ізмами, пацієнти повинні бут = 80; проінформоk= 4;ані, як саме застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу НО-ЛА= 043; може на них вплинути.

 

Спосі= ;б застосуванl= 5;я та дози.

НО-ЛАГ призначениl= 1; для пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. &= #1058;аблетки слід приймати з інтервалом приблизно 6–8 годи = 85; незалежно від вживанн = 03; їжі.

Розпо&= #1095;инати і контролюваm= 0;и лікування п = 86;винен лікар із досвідом лікування легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;. У разі клінічного погіршення під час ліку= 074;ання препаратом НО - ЛАГ сліk= 6; розглянути можливість застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;ної терапії.=

&= #1044;орослі.

Реком&= #1077;ндована доза препарату становить 20 м&= #1075; 3 рази на добу. Якщо застосуванl= 5;я наступної дози препарату було пропущ = 77;не, слід якнайшвидшk= 7; прийняти наступну до = 79;у та продовжуваm= 0;и застосуванl= 5;я препарату у звичайному режимі. Не слід застосовувk= 2;ти подвійну дозу препарату для того, щоб &= #1082;омпенсуват= ;и пропущену дозу.

Паціє&= #1085;ти, які застосо = 74;ують інші лікарські засоби.=

Взага&= #1083;і будь-яку корекцію дози слід проводити тільки післ = 03; ретельної оцінки спів = 74;ідношення користі і ризику. У разі призна = 95;ення силденафілm= 1; пацієнтам, які вже заст= 086;совують інгібітори CYP3= A4, такі як еритроміциl= 5; або саквінавір, = 089;лід розглянути можливість зниження дози лікарс = 00;кого засобу НО-ЛА= 043; до 20 мг 2 рази н = 72; добу. У разі одночасногl= 6; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; з такими більш потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4, як кларитроміm= 4;ин, телітроміцl= 0;н і нефазодон, дозу лікарськогl= 6; засобу НО-ЛА= 043; рекомендуєm= 0;ься знизити до 20 мг 1 раз на добу. Щодо застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у комбінаці = 11; з найбільш потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 див. розділ «Протипокаk= 9;ання». Корекція до = 79;и силденафілm= 1; може бути необхідною = 91; разі його застосуванl= 5;я одночасно з індукторамl= 0; CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнт = 80; літнього віку (віком від 65 років).

Немає необхідносm= 0;і у корекції дози пацієн = 90;ам літнього віку. Кl= 3;інічна ефективнісm= 0;ь, що характеризm= 1;ється відстанню, пройденою з = 72; 6 хвилин, у пацієнтів літнього віку може бути меншою.

Пацієнт = 80; з нирковою недостатніl= 9;тю.

Паціє&= #1085;там із нирковою недостатніl= 9;тю, у тому числі з тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну <= 30 мл/хв), корекція початкової дози не потрібна. Необхіднісm= 0;ь зниження дози препарату д = 86; 20 мг 2 рази на д = 86;бу може бути розглянута після ретельної о = 94;інки користі і ризику і тільки тоді, коли лікува = 85;ня погано переноситьl= 9;я.

Пацієнт = 80; з печінково = 02; недостатніl= 9;тю.

Пацієнт = 72;м із порушеннямl= 0; функції печінки (кла= 089; А і В за класи&= #1092;ікацією Чайлда — П’ю) корекція початкової дози не потрібна. Необхід= ;ність зниження дози препарату д = 86; 20 мг 2 рази на добу може бути розглянута після ретельної оцінки користі і ризику і тіл= 100;ки тоді, коли лікування погано переноситьl= 9;я.

НО-ЛАГ протипоказk= 2;ний пацієнтам і = 79; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю (клас С за класифікацo= 0;єю Чайлда — П’ю) (див. розділ «Протипокаk= 9;ання»).

Припи&= #1085;ення лікування.= =

Існую&= #1090;ь обмежені дані, які свідчать пр = 86; те, що раптове припинення лікування препаратом НО-ЛАГ не супроводжуn= 8;ться погіршенняl= 4; перебігу легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;. Проте, щоб уникнути мо = 78;ливого раптового клінічного погіршення = 87;ід час відміни препарату, дозу потрібно зн = 80;жувати поступово. Протягом періоду при = 87;инення лікування рекомендовk= 2;но посилено контролюваm= 0;и стан пацієнта.=

 

Діти.

Застосо = 74;увати лікарський засіб у форм= 110; таблеток даній категорії пацієнтів можна тільк = 80; тоді, коли діти здатні безпечно пр = 86;ковтнути таблетку, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.

Доза препарату для дітей з масою тіла більше 20 кг ст= ановить 20 мг 3 рази на добу. Вищі дози препар = 72;ту не слід застосовувk= 2;ти цій категорії п = 72;цієнтів. У процесі довготриваl= 3;ого розширеногl= 6; дослідженнn= 3; спостерігаl= 3;ося підвищення кількості летальних випадків у п= 072;цієнтів, які застосовувk= 2;ли дози вищі, ніж рекомен = 76;овані. Тому дітям і= 079; легеневою артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти вищі дози, ніж рекомендовk= 2;ні (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

&#= 1044;іти віком до 1 року та новонароджk= 7;ні.

Силдена = 92;іл не слід застосовувk= 2;ти немовлятам зі стійкою легеневою гіпертензіn= 8;ю новонароджk= 7;них, оскільки це показання н = 77; входить до переліку затвердженl= 0;х і ризики такого лікування переважаютn= 0; потенційну користь (див. розділ «Фармакодиl= 5;аміка»).

Безпе&= #1082;а та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату НО-ЛАГ дітям віком до 1 року не встановленo= 0;, інформація щодо цього відсутня. Тому препарат не слід застосовувk= 2;ти дітям віком до 1 року з масою тіла менше 20 кг.

 

Передоз = 91;вання.

Пі= ;д час клінічних досліджень за участю до= 073;ровольців у разі застосуванl= 5;я разової доз = 80; силденафілm= 1; до 800 мг побічні реакції бул = 80; подібними таким, що спостерігаl= 3;ися при застосуванl= 5;і нижчих доз силденафілm= 1;, але вони зустрічалиl= 9;я частіше та були більш тяжкими. Застосуванl= 5;я силденафілm= 1; у дозі 200 мг спричиняло зростання частоти розвитку побічних реакцій (гол= 086;вного болю, припливів крові, запаморочеl= 5;ня, диспепсії, закладеносm= 0;і носа, порушень зо = 88;у).

У разі передозуваl= 5;ня при необхідносm= 0;і вдаються до звичайних підтримуючl= 0;х заходів. Прискореннn= 3; кліренсу силденафілm= 1; при гемодіа = 83;ізі малоймовірl= 5;е через високий сту = 87;інь зв’язуваннn= 3; препарату з білками плазми кров = 10; та відсутністn= 0; елімінації силденафілm= 1; із сечею.

 

Побічні реакції.

Резюме даних із профілю безпеки.

У рамках базового плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; при легеневій артеріальнo= 0;й гіпертензіo= 1; усього 207 пацієнтів пройшли рандомізацo= 0;ю і отримувал = 80; лікування в дозі 20 мг, 40 мг а&#= 1073;о 80 мг 3 рази на добу, і 70 пацієнтів було рандом = 10;зовано для отримання плацебо. Тривалість лікування становила 12 тижнів. Загальна ча = 89;тота припинення лікування с = 77;ред пацієнтів, які отримували силденафіл = 91; дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг 3 рази на добу, становила 2,9 %, 3,0 % і 8,5 % відповідно, порівняно з 2,9= % у групі плац= 077;бо. З 277 пацієнтів, які отримували лікування у рамках базового дослідженнn= 3;, 259 взяли участ= ь у довгостро = 82;овому подовженомm= 1; дослідженнo= 0;. Вони отримували дози до 80 мг 3 рази на добу (що в 4 рази перевищує рекомендовk= 2;ну дозу 20 мг 3 разl= 0; на добу), і через 3 роки 87 % із 183 пацієнтів і = 79; групи досліджуваl= 5;ого лікування отримували силденафіл = 91; дозі 80 мг 3 разl= 0; на добу.

У рамках плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3; застосуванl= 5;я силденафілm= 1; як допоміжн = 86;ї терапії при внутрішньоk= 4;енному застосуванl= 5;і епопростенl= 6;лу при легеневій а = 88;теріальній гіпертензіo= 1; усього 134 пацієнти отримували лікування силденафілl= 6;м (за умов фіксованогl= 6; підбору доз = 80;, починаючи з 20 мг до 40 мг і потім — до 80 мг= ; 3 рази на добу відповідно до переносимоl= 9;ті) і епопростенl= 6;лом; 131 пацієнт отримував плацебо й епопростенl= 6;л. Тривалість лікування становила 16 тижнів. Загальна частота припинення лікування внаслідок розвитку побічних ре = 72;кцій серед пацієнтів, які отримували силденафіл/ = 77;попростено&#= 1083;, становила 5,2 % порівняно з 10,= 7 % серед пацієнтів, які отримували плацебо/епо = 87;ростенол. Побічні реакції, про які повідом = 83;ялося вперше та як= 110; спостерігаl= 3;ися частіше у групі силденафілm= 1;/епопростен&#= 1086;лу: почервонінl= 5;я очей, затуманеннn= 3; зору, заклад= 077;ність носа, нічна пітливість, біль у спині і сухість у роті. Відомі побічні реа = 82;ції, а саме головний біль, припли= 074; крові до обл= 080;ччя, біль у кінцівках і набряк, спостерігаl= 3;ися з більшою частотою у пацієнтів, я= 082;і отримували силденафіл/ = 77;попростено&#= 1083;, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо/епо = 87;ростенол. Із пацієнті = 74;, які пройшли первинне дослідженнn= 3;, 242 взяли участь у дов= 075;остроковом&= #1091; подовженомm= 1; дослідженнo= 0;. Вони отримували дози до 80 мг 3 рази на добу, через 3 роки — = 68 % із 133 пацієнтів і = 79; групи досліджуваl= 5;ого лікування отримували силденафіл = 91; дозі 80 мг 3 разl= 0; на добу.

У 2 плацебо-кон = 90;рольованих дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я силденафілm= 1; побічні реакції мал = 80; зазвичай ле = 75;кий і помірний ступінь тяжкості. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями (і= 079; частотою ≥ 10 %), що виникали при застосуванl= 5;і силденафілm= 1; порівняно з плацебо, були: головний бі = 83;ь, припливи крові, диспепсія, діарея і біл= 100; у кінцівках.

Побічні реакції, що виникали у > 1 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли силденафіл, = 110; спостерігаl= 3;ися частіше (різниця > 1 %) пр= и застосуванl= 5;і силденафілm= 1; у базовому д= 086;слідженні або згідно з комбінованl= 0;ми результатаl= 4;и обох плацеб = 86;-контрольов&= #1072;них досліджень силденафілm= 1; при лікуванні легеневої артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1; в дозах 20 мг, 40  = 84;г або 80 мг 3 рази на добу, наведені нижче та роз= 087;оділені за системно-ор = 75;анним класом і час= 090;отою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10= ), рідко (≥ 1/1000 і < l/100), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). У кожній із ци= 093; груп побічн = 10; реакції представлеl= 5;і в порядку зменшення ступеня їх тяжкості.

Інфекці = 11; та інвазії: часто — запал = 77;ння підшкірно-ж = 80;рового шару, грип, бронхіт, синусит, риніт, гастроентеl= 8;ит.

З боку крові т= 072; лімфатичноo= 1; системи: часто — анемія.

Мета= ;болічні та аліментарнo= 0; розлади: часто — затримка рідини.

З боку психік = 80;: часто — безсоння, тривожністn= 0;.

З боку нервової системи: дуже часто — головний біль; часто — мігрень, тремор, парестезії, відчуття печіння, гіп= 077;стезія.

З боку органі = 74; зору: &= #1095;асто — крововили = 74; у сітківку, порушення з = 86;ру, нечіткість зору, фотофобія, хроматопсіn= 3;, ціанопсія, подразненнn= 3; очей, гіперемія/ = 87;очервонінн&#= 1103; очей; рідк= 086; — зниження гостроти зору, диплопія, не= 079;вичні відчуття в очах; частот= 072; невідома — l= 5;еартеріаль= 085;а передня ішемічна невропатія зорового нерва*, оклюзія судин сітківки*, дефект поля зору*.=

З боку органі = 74; слуху та рівноваги:= часто — запаморочеl= 5;ня; частота невідома — р= 072;птова втрата слух = 91;.

Суди= ;нні розлади: дуже часто — припливи крові; частота невідома — артеріальнk= 2; гіпотензія.

З боку респіраторl= 5;ої системи, грудної клі = 90;ки та середостінl= 5;я: часто — носова кровотеча, кашель, закладенісm= 0;ь носа.

З боку шлунково-ки = 96;кового тракту: дуже часто — діарея, диспепсія; часто — гаст= 088;ит, гастроезофk= 2;геальна рефлюксна хвороба, геморой, здуття живота, сухі= 089;ть у роті.

З боку шкіри т= 072; підшкірних тканин: часто — алопеція, еритема, нічна пітливість; частота невідома — висипа= 085;ня.

З боку опорно-рухо = 74;ого апарату та сполучної тканини: дуже часто — біль у кінцівках; часто — міаl= 3;гія, біль у спині.

З боку нирок та сечовидільl= 5;ої системи: нечасто — гематурія.

З боку репродуктиk= 4;ної системи та молочних залоз: &= #1088;ідко — кровотеча зі статевог = 86; члена, гемат= 086;спермія, гінекомастo= 0;я; частота невідома — пріапі= 079;м, підвищена ерекція.=

Зага= ;льні розлади та реакції в місці введення препарату:= часто — підвищення температурl= 0; тіла.

*Небажані явища/побіч = 85;і реакції, що спостерігаl= 3;ися з невідомою частотою у чоловіків, які застосовувk= 2;ли силденафіл для лікуван = 85;я еректильноo= 1; дисфункції.

 

Діти.

У процесі пла = 94;ебо-контрол&= #1100;ованого дослідженнn= 3; силденафілm= 1; за участю пацієнтів і = 79; легенев = 86;ю артеріальнl= 6;ю гіпертензіn= 8;ю віком 1–17 років усього 174 пацієнти отримували низьку (10 мг для пацієнтів вагою > 20 кг; у групі низьк = 86;ї дози не було пацієнтів з масою тіла ≤ 20 кг), середню = (10 мг для пацієнтів з масою ≥ 8–20 кг; 20 мг для пацієнтів з масою ≥ 20–45 кг; 40 мг для пацієнт = 10;в з масою тіла &g= t; 45 кг) або високу (20 мг для пацієнт = 10;в з масою тіла ≥ 8–20 кг; 40 мг для пацієнтів з масою тіла ≥ 20–45 кг; 80 мг для пацієнтів з масою тіла > 45 кг) дозу силденафілm= 1; 3 рази на добу; 60 пацієнтів отримували плацебо.=

= Побічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у цьому дослідженнo= 0;, були загало = 84; порівнянні = 79; такими у дорослих. Найчастішиl= 4;и побічними р = 77;акціями, що спостерігаl= 3;ися (з частотою ≥ 1= %) у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли силденафіл (= 091; комбінованl= 0;х дозах), і з частотою > 1 % порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, бул= 080; підвищення температурl= 0; тіла, інфекц= 110;ї верхніх дихальних шляхів (кожн= 072; — з частотою 11,5 %), блювання (10,9 %), підвищення ерекції (у тому числі раптова ерекція у чо= 083;овіків) (9,0 %), нудота, бронхіт (кожна — з частотою 4,6 %), фарингіт (4,0 %), нежить (3,4 %), пневмонія і риніт (кожна — з частотою 2,9 %).=

Із 234 дітей, які отримували лікування у рамках короткострl= 6;кового плацебо-кон = 90;рольованог&#= 1086; дослідженнn= 3;, 220 пацієнтів взяли участ = 00; у довгострокl= 6;вому розширеномm= 1; дослідженнo= 0;. Пацієнти, як= 110; отримували активну терапію силденафілl= 6;м, продовжили лікування і = 79; застосуванl= 5;ям того ж терап= 077;втичного режиму; пацієнти, як= 110; в короткост = 88;оковому дослідженнo= 0; входили у групу плаце = 73;о, були рандомізовk= 2;ні для застосуванl= 5;я силденафілm= 1;.

Найча&= #1089;тіші побічні реакції, зареєстровk= 2;ні протягом короткострl= 6;кового і довгостро = 82;ового досліджень, були загало = 84; подібними таким, що спостерігаl= 3;ися у процесі ко= 088;откостроко&= #1074;ого дослідженнn= 3;. Побічні реакції, що виникали з частотою > 10 % у = 229 пацієнтів, які отримув = 72;ли лікування силденафілl= 6;м (група комбі= 085;ованої дози, що включала 9 пацієнтів, я= 082;і не взяли участі у довгострокl= 6;вому дослідженнo= 0;): інфекції верхніх дихальних ш = 83;яхів (31 %), головний біль (26 %), блювання (22 %), бронхіт (20 %), фарингіт (18 %), підвищення температурl= 0; тіла (17 %), діаре= 103; (15 %), грип та носова кровотеча (кожна — з частотою 12 = %). Більшість і = 79; цих побічни = 93; реакцій розцінювалl= 0;ся як легкі або помірно тяжкі.

Серйо&= #1079;ні побічні реакції бул = 80; зареєстровk= 2;ні у 94 (41 %) із 229 пацієнтів, які отримували силденафіл. Із 94 пацієнтів і = 79; серйозними побічними реакціями 14/55 (25,5= %) належали до групи засто = 89;ування низької доз = 80;, 35/74 (47,3 %) — сер = 77;дньої дози і 45/100 (45 %) — вис = 86;кої дози. Найчастішиl= 4;и серйозними побічними реакціями, щ= 086; спостерігаl= 3;ися з частотою ≥ 1 % у пацієнтів, які отримували силденафіл (комбінован = 10; дози), були пневмонія (7,4 %), серцева недостатніl= 9;ть і легенева гіпертензіn= 3; (кожна — з частотою 5,2 %), інфекції верхніх дихальних шляхів (3,1 %), пра&#= 1074;ошлуночков= а серцева недостатніl= 9;ть і гастроент = 77;рит (кожна — з частотою 2,6 %), непритомніl= 9;ть, бронхіт, бронхопневl= 4;онія і легенева артеріальнk= 2; гіпертензі&#= 1103; (кожна — з частотою 2,2 %), біль у грудя= 093; і карієс (кожна з частотою 1,7 %), а також кардіогеннl= 0;й шок, вірусни= 081; гастроентеl= 8;ит і інфекції с= 077;човидільни&= #1093; шляхів (кожн= 072; — з частотою 1,3 %).=

Пов<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:97%;font-family:"Times New = Roman",serif; mso-ansi-language:UK'>’язаними з лікування = 84; вважалися такі серйоз = 85;і побічні реакції: ентероколіm= 0;, судоми, гіпе= 088;чутливість, стридор, гіп= 086;ксія, нейросенсоl= 8;на туговухістn= 0; та шлуночко = 74;а аритмія.=

Повідом&= #1083;ення про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції

Повід&= #1086;млення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосуванl= 5;і цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їх законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки під = 86;зрюваних побічних реакцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термі= ;н придатностo= 0;.

3 роки.

 

У = 84;ови зберігання.

З = 73;ерігати при температурo= 0; не вище 30 °С в оригінальнo= 0;й упаковці.=

З = 73;ерігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Упако= ;вка.

П&= #1086; 10 таблеток у блістері. По 9 блістерів (10×9) разом з інст= 088;укцією для медичного застосуванl= 5;я поміщають у пачку з картону.

 

Катег= ;орія відпуску.=

За рецептом.=

 

Виробни = 82;.

ТОВ НФВ «МІКРОХІМ»=

 

Місце= ;знаходженн = 03; виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Україн&#= 1072;, 93400, Луганська обл., м. Сєвєродонеm= 4;ьк, вул. Промисл= 086;ва, буд. 24-в.

 =

З = 72;явник.

ТОВ НФВ «МІКРОХІМ»=

Також, повідомити про небажан = 77; явище при за= 089;тосуванні лікарськогl= 6; засобу Ви можете чере = 79; систему фармаконагl= 3;яду ТОВ НВФ «МІК= 056;ОХІМ» на номер телефону: +38 (050) 309-83-= 54 (цілодобово) або за посиланням https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/

 =

М = 10;сцезнаходж&#= 1077;ння заявника.=

Україн&#= 1072;, 01013, м. Київ, вул. Будіндустрo= 0;ї, буд. 5

 

------=_NextPart_01D9DB64.43D84600 Content-Location: file:///C:/68095251/UA170260101_1311.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9DB64.43D84600 Content-Location: file:///C:/68095251/UA170260101_1311.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9DB64.43D84600 Content-Location: file:///C:/68095251/UA170260101_1311.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D9DB64.43D84600 Content-Location: file:///C:/68095251/UA170260101_1311.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D9DB64.43D84600 Content-Location: file:///C:/68095251/UA170260101_1311.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D9DB64.43D84600--