MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D83D65.98E97EA0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный обозреватель или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите обозреватель, поддерживающий веб-архивы, например Microsoft Internet Explorer. ------=_NextPart_01D83D65.98E97EA0 Content-Location: file:///C:/680ACA77/UA192650101_4127.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251" ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ<= /b>

для медично= го застосування лікарського засобу

 =

клімедИкс

(KLIMEDIX®)

 <= /p>

Склад:

діючі речовини: дроспіренон, естрадіол;

1 таблетка містить 2,0 мг дроспіренону та 1,0 мг естрадіолу (у вигляді 1,03 мг естрадіолу гемігідрату);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, повідон K-25, магнію стеарат;

плівкова оболонка: Опадрай ІІ 85G= 18490 білий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 17= 1), макрогол 3350, тальк, лецитин ((Е 322).

 =

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

= Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, діаметр біля 6 мм; одна сторона має маркування «GD3», інша сторон= а без маркування.

 

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз. Естроген-гестагенні комбінації. Код АТХ G= 03F= A= 17.

 

Фармакологічні властивості. <= o:p>

Фармакодинаміка.

Ес= традіол.

Клімедикс містить синтетичний 17 β-естрадіол, який за своїми хімічними і біологічними властивостями ідентичний естрадіолу, що виробляється в організ= мі людини. Він компенсує зменшення продукування естрогену у жінок у менопаузі = та полегшує симптоматику постменопаузального періоду. Естрогени попереджають втрату кісткової маси після менопаузи або оваріектомії. <= /p>

Дроспіренон= .

Дроспіренон= є синтетичним прогестогеном.

Оскільки естрогени провокують ріст ендометрія, монотерапія естрогенами підвищує ризик гіперплазії та раку ендометрія. Застосування додатково прогестогену знижує,= але не виключає повністю, спричинений естрогенами, ризик гіперплазії ендометрія= у жінок зі збереженою маткою.

Дроспіренон проявляє антагоністичну активність відносно альдостерону. Тому може спостерігатися збільшення виведення натрію та води та зниження екскреції ка= лію.

У доклінічн= их дослідженнях дроспіренон не показав естрогенної, глюкокортикоїдної або антиглюкокортикоїдної активності.

Дані, отрим= ані в ході клінічних досліджень.

Зниження симптомів дефіциту естрогенів та поліпшення профілю кровотеч.

Протягом кількох перших тижнів лікування було досягнуто зменшення менопаузальних симптомів.

Аменорея спостерігалася в 73 % жінок протягом 10-12 місяців лікування. Менструальноп= одібні кровотечі та/або кровомазання зустрічалися у 59 % жінок протягом перших трь= ох місяців терапії та у 27 % жінок протягом 10-12 місяців лікування.

Попередження остеопорозу.

Дефіцит естрогенів під час менопаузи асоціюється з підвищеною швидкістю кісткового ремоделювання та зниженням кісткової маси.

Вплив естрогенів на мінеральну щільність кісткової тканини є дозозалежним. Ефективний захист забезпечується протягом періоду лікування. Після припинення замісної гормональної терапії (ЗГТ) втрата кісткової маси відбувається з тією ж швидкістю, що і у жінок, які не проход= или лікування.

Результати дослідження WHI та дані мета-аналізу інших досліджень показують, що застосування ЗГТ переважно у здорових жінок, самостійно або в комбінації з прогестогеном, дозволяє зменш= ити ризик переломів шийки стегна, хребта та інших переломі= в асоційовани= х із остеопорозом. ЗГТ також може попереджати розвиток переломів у жінок із низькою щільністю кісткової тканини та/або наявн= им остеопорозом, проте дані, що підтверджують вказаний факт, обмежені. = =

Через 2 роки терапії препаратом Клімедикс збільшення мінеральної щільності кісток стегна становило 3,96 +/- 3,15 % (в середньому +/- стандартне відхилення) у хворих= на остеопороз і 2,78 +/- 1,89 % (в середньому +/- стандартне відхилення) в осіб, які<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-fareast-font-fa= mily: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> не страждають на остеопороз. Кількість жінок, у яких під час лікування відзна<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-fareast-font-fa= mily: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>чали збереження або збільшення мінеральної щільності кісток стегна становила 94,4 % у хворих на остеопороз та 96,4 % у пацієнток, я= кі не мають остеопорозу.

Встановлено також вплив препарату Клімедикс на мінеральну щільність= кісток поперекового відділу хребта. Збільшення щільності через 2 роки терапії становило 5,61 +/- 3,34 % (середнє значення +/- стандартне відхилення) у жінок з остеопорозом та 4,92+/- 3,02 % (середнє значення +/- стандартне відхилення) у жінок без остеопорозу. Під ч= ас лікування відзначено збереження або підвищення мінеральної щільності кісток поперекового відділу хребта у 100 % жінок, які страждають на остеопороз, та у 96,4 % жінок без остеопорозу.

Антимінерал= окортикоїдна активність.

Дроспіренон чинить конкуруючу антагоністичну дію до альдостерону, завдя= ки чому може спостерігатися зниження артеріального тиску у жінок, хворих на артеріальну гіпертензію. При проведенні подвійного сліпого плацебо-контроль= ованого дослідження у жінок з артеріальною гіпертензією у постменопаузальному періо= ді, які отримували Клімедикс (n=3D12= 3) протягом 8 тижнів, спостерігалося суттєве зниження показників артеріального систолічного/діастолічного тиску (офісні показники, отримані при вимірюванн= і за допомогою манжет, порівняно з початковими показниками: -12/-9 мм рт.ст., у тому чи= слі з урахуванням плацебо-ефекту: -3/-4 мм.рт.ст.; 24-годинне амбулаторне вимірювання артеріального тиску порівняно з початковими показниками: -5/-3 мм.рт.ст., у тому числі з урахуванням плацебо-ефекту: -3/-2 м= м рт.ст.).

Клімедикс не застосовувати для лікування артеріальної гіпертензії. Жінки, хворі на артеріальну гіпертензію, повинні отримувати лікування відповідно до протоколів терапії артеріальної гіпертен= зії.

Фармакокінетика.

Дроспіренон= .

Абсорбція. =

Після перорального застосування дроспіренон швидко і майже повністю абсорбується. Максимальна концентрація речовини в сироватці крові досягається приблизно ч= ерез 1 годину після одноразового перорального застосування препарату Клімедикс і становить 21,9 нг/мл. При багаторазовому застосуванн= і - максимальна рівноважна концентрація 35,9 нг/мл спостерігається орієнтовно через 10 днів. Біодоступність становить 76–85= % і не залежить від того, чи приймає пацієнт препарат разом із їжею, чи натще.<= i>

Розподіл. <= o:p>

Після перорального застосування концентрація дроспіренону в сироватці крові знижується протягом двох фаз із середнім кінцевим періодом напіввиведення тривалістю приблизно 35–39 годин. Дроспіренон зв’язується із сироватковим альбуміном, але не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС), і з глобуліном, що зв’язує кортикоїди (ГЗК). У вигляді вільного стероїду в сироватці крові присутні тільки 3–5 % від загальної концентрації дроспіренону. Середній уявний об’єм розподілу дроспіренону становить 3,7–4,2 л/кг.

Метаболізм.=

Після перорального прийому дроспіренон значною мірою метаболізується. Основними метаболітами у плазмі крові є кислотна фор= ма дроспіренону, що отримується внаслідок розкриття лактонового кільця, а також 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат, що утворюється шляхом відновлення із наступним сульфатуванням. Ці два основних метаболіта є фармакологічно неактивними. Дроспіренон також підлягає окиснювальному метаболізму, що каталізується цитохромом Р450 3A= 4.

Виведення. =

Повний кліренс дроспіренону із сироватки крові становить 1,2–1,5 мл/хв/кг з індивідуальними змінами цього показника на рів= ні близько 25 %. Лише дуже незначні кількості дроспіренону екскретуються у незміненому вигляді. Метаболіти дроспіренону виводяться з фекаліями і сечею= у співвідношенні приблизно 1,2:1,4. Період напіввиведення метаболітів із сече= ю і фекаліями – приблизно 40 годин.

Рівноважна концентрація та лінійність.

Рівноважна концентрація досягається приблизно через 10 днів щоденного перорального при= йому препарату Клімедикс. Як наслідок співвідношення між кінцевим періодом напіввиведення та інтервалом дозування, концентрація дроспіренону в сироват= ці крові кумулювала приблизно в 2-3 рази. У рівноважному стані середня концент= рація дроспіренону в сироватці крові змінюється у діапазоні від 14 до 36 нг/мл пі= сля застосування препарату Клімедикс. Фармакокінетичні властивості дроспіренону= при застосуванні препарату в дозах 1-4 мг пропорційні до дози.

Естрадіол.<= /span>

Абсорбція.

Після перорального застосування естрадіол швидк= о і повністю абсорбується. Під час абсорбції і першого пасажу через печінку естрадіол значно метаболізується, що скорочує абсолютну біодоступність естрогену після перорального застосування приблизно до 5 % отриманої дози. = Максимальна концентрація, приблизно 22 пг/мл, досягалася десь через
6-8 годин після одноразового перорального застосування препарату Клімед= икс. На біодоступність естрадіолу прийом їжі не впливає порівняно із застосуванн= ям натще.

Розподіл. <= /i>

Після перорального застосування препарату Кліме= дикс протягом 24-годинного інтервалу між отриманням доз препарату спостерігаються лише поступові зміни концентрації естрадіолу в сироватці крові. Через велик= ий об’єм циркулюючих сульфатів і глюкуронідів естрогену з одного боку та ентеропечінкову рециркуляцію – з іншого кінцевий період напіввиведення естрадіолу є складеним параметром, що залежить від усіх зазначених процесів= і триває приблизно 13-20 годин після перорального застосування.

Естрадіол неспецифічно зв’язується із сироватко= вим альбуміном і специфічно – з глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС).= У вигляді вільного стероїду циркулює лише 1-2 % естрадіолу, 40-45 % зв’язано з ГЗСС. Уявний об’= єм розподілу естрадіолу після одноразового внутрішньовенного застосування становить приблизно 1 л/кг.

Метаболізм.=

Естрадіол швидко метаболізується, при цьому, крім естрону та естрону сульфату, утворюється велика кількість інших метаболітів і кон’югатів. Як фармакологі= чно активні метаболіти естрадіолу відомі естрон і естріол. У значних концентрац= іях у плазмі крові визначався тільки естрон. Вміст естрону в сироватці крові приблизно у 6 разів перевищує концентрацію естрадіолу. Концентрації кон’югатів естр= ону в сироватці крові приблизно в 26 разів вищі, ніж відповідні концентрації ві= льного естрону.

Виведення. =

Метаболічний кліренс становить приблизно 30 мл/хв/кг. Метаболіти естрадіолу виводяться із сечею і жовчю з періодом напіввиведення, що становить приблизно 1 день.

Рівноважна концентрація.

Після щоден= ного перорального застосування препарату Клімедикс  рівноважна концентрація естрадіолу досягається приблизно через п’ять днів. Концентрація естрадіолу в сироватці крові кумулює приблизно в 2 рази. При пероральному застосуванні естрадіол індукує утворення ГЗСС, що впливає на розподіл у частині сироваткових білків, внаслідок чого виникає збільшення ГЗСС-зв’язаної фракції та зменшення зв’язаної з альбуміном і незв’язаної фракції, що вказує на нелінійний характер фармакокінетики естрадіолу після прийому препарату Клімедикс. При 24-годинному інтервалі дозування середня рівноважна концентрація естрадіолу в сироватці крові змінюється у межах 20-= 43 пг/мл після прийому препарату Клімедикс. Фармакокінетичні властивості естрадіолу прямо пропорційно залежать від дози при застосуванні препарату в дозах 1 і 2 мг.

Особливі категорії хворих.

Печінкова недостатність.

Оцінку фармакокінетичних властивостей одноразової пероральної дози 3 мг дроспірено= ну в комбінації з 1 мг естрадіолу проводили у 10 пацієнток із печінковою недостатністю середнього ступеня важкості (клас В за класифікацією Чайлда-П= ’ю) та 10 здорових жінок відповідного віку, ваги й анамнезу щодо куріння. Серед= ні сироваткові показники концентрація-час для дроспіренону виявилися аналогічн= ими в обох групах жінок під час фаз абсорбції/розподілу з однаковими значеннями= Сmax і tmax, що дозволяє припустити, що ураження печінки не впливає на швидкість абсорбції. У пацієнтів із печінковою недостатністю середнього сту= пеня тяжкості, порівняно зі здоровим жінками без ураження печінки, середній кінц= евий період напіввиведення був майже у 1,8 раза тривалішим, а уявний загальний кліренс (CL/f) при пероральному застосуванні знижувався на близько 50 %.

Ниркова недостатність.

Вплив нирко= вої недостатності на фармакокінетичні властивості дроспіренону (3 мг щоденно протягом 14 діб) досліджувався на пацієнтках із нормальною функцією нирок т= а з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. При досягнен= ні рівноважного стану під час терапії дроспіреноном у групі жінок із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) та у групі ж= інок без порушення функції нирок (кліренс креатиніну > 80 мл/хв) спостерігали= ся аналогічні концентрації дроспіренону в сироватці крові. У групі жінок із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) сироваткові концентрації дроспіренону були в середньому на 37 % вищі, ніж у групі жінок із нормальною функцією нирок. За результатами лінійного регресійного аналізу показників AUC дроспіренону (0-24 години) відносно до = кліренсу креатиніну виявлене зростання на 3,5 % зі зменшенням на 10 мл/хв кліренсу креатиніну. Незначне збільшення не є таким, що має клінічну значущість.

Доклінічні дані з безпеки.<= /i>

Дослідження= на тваринах із застосуванням естрадіолу та дроспіренону показали очікуваний естрогенний та гестагенний ефекти. Дані доклінічних досліджень, які б доповнювали інформацію, що вже зазначена в інших пунктах даної інструкції д= ля медичного застосування препарату Клімедикс, відсутні.

 

Клінічні характеристики.

Показання.=

-&nb= sp;         Замісна гормональна терапія (= ЗГТ) при симптомах дефіциту естрогенів у жінок постменопаузального періоду понад= 1 рік після настання менопаузи.

-&nb= sp;         Попередження остеопорозу у жі= нок постменопаузального періоду, що входять до групи підвищеного ризику розвитку переломів кісток та мають непереносимість інших лікарських засобів, які застосовують для профілактики остеопорозу, або яким протипоказані такі засо= би (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід застосування препарату= у жінок віком від 65 років обмежений.

 =

Протипоказання.

-&nb= sp;         Генітальні кровотечі нез’ясов= аної етіології.

-&nb= sp;         Рак молочної залози, підозра = на нього або наявність вказаної патології в анамнезі.

-&nb= sp;         Естрогензалежні злоякісні пух= лини або підозра на них (наприклад, рак ендометрія).

-&nb= sp;         Нелікована гіперплазія ендоме= трія.

-&nb= sp;         Венозна тромбоемболія або наявність вказаної патології в анамнезі (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії).

-&nb= sp;         Артеріальна тромбоемболія у гострій стадії або перенесена нещодавно (наприклад, стенокардія, інфаркт міокарда, інсульт).

-&nb= sp;         Високий ризик венозного або артеріального тромб= озу.=

= -      =     Гостре захворювання печінки а= бо хвороби печінки в анамнезі, поки показники функції печінки не повернуться до норми.

= -      =     Тяжке захворювання печінки.

= -      =     Наявні на даний момент або в анамнезі пухлини печінки (доброякісні або злоякісні).

-&nb= sp;         Схильність до розвитку тромбо= зів (наприклад, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S або антитромбіну, див. розділ «Особливості застосування»).

-&nb= sp;         Порушення функції нирок або гостра ниркова недостатність.

-&nb= sp;         Недостатність наднирникових залоз.

-&nb= sp;         Відомі анафілактичні реакції, набряк Квінке, підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

-          Порфірія.

-&nb= sp;         Тяжка гіпертригліцеридемія.

-&nb= sp;         Підвищена чутливість до арахісу або сої.= <= o:p>

&nb= sp;

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.=

Примітка: слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, що застосовується одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.

Вплив ін= ших лікарських засобів на препарат Клімедикс.=

Речовини, що збільшують кліренс статевих гормонів (зменшують ефективність шляхом індукції ферментів)

Метаболізм естрогенів (та прогестогенів) може б= ути посилений одночасним застосуванням речовин, що індукують ферменти, особливо ферменти цитохрому Р450, такі як антиконвульсанти (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) та протиінфекційні засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц); також, можливо, фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат та лікарські засоби, що містять екстракт звіробою = (Hypericum Perforatum).

Клінічно збільшення метаболізму естрогенів та прогестогенів може призвести до зниження ефективності та зміни профілю матк= ових кровотеч.

Індукція ферментів може бути виявлена через декілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів загалом спостерігає= ться через декілька тижнів. Після відміни лікування індукція ферментів може трив= ати близько 4 тижнів.

Речовини зі змінним впливом на кліренс статевих гормонів=

При супутньому застосуванні із ЗГТ, більшість ВІЛ-інгібіторів протеаз та ненуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази, включаючи комбінації з інгібіторами В= ГС, може призвести до збільшення або зменшення концентрацій естрогенів або прогестинів, або обох речовин у плазмі к= рові. Ці зміни можуть мати клінічне значення у деяких випадках.

Тому для виявлення потенційних взаємодій та будь-яких інших рекомендацій слід ознайомитися з інформацією щодо медичного застосування лікарського засобу для лікування ВІЛ/ВГС, що приймається одночасно.

Речовини, що зменшують кліренс статевих гормонів (інгібітори ферментів)

Потужні або помірні інгібітори CYP3A4, такі як протигрибкові препарати групи азолів (наприклад флуконазол ітраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапаміл, макроліди (наприклад кларитроміцин, еритроміцин), ділтіазем та грейпфрутовий сік можуть призводити до збільшення плазмових концентрацій естрогенів, або прогестинів, або обох речовин. У ході дослідження багаторазових доз комбінації дроспіренон (3 мг/на добу)/естраді= ол (1,5 мг/на добу) одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 кетоконаз= олу протягом 10 днів призвело до збільшення AUC (0-24 години) дроспіренону у 2,30 раза (90 % СІ: 2,08, 2,54). Жодних змін не спостерігалося для естрадіолу, також AUC (0-24 години) = його менш сильного метаболіта естрона збільшилося у 1,39 раза (90 % СІ: 1,27, 1,52).

Вплив пр= епарату Клімедикс на інші лікарські засоби

In vitro дроспіренон здатен слабко або помірно пригнічувати ферменти цитохрому Р450 CYP1А1, CYP2С9, CYP2С19 та CYP= 3А4.=

На підставі результатів дослідження взаємодії <= /span>in vivo, що було проведено з участю здорових добровольців-жінок, які отримували дроспіренон у встановлених дозах по 3 мг на добу із застосуванням омепразолу, симвастатину або мідазоламу як субстратів-маркерів, встановлено, що клінічно значуща взаємодія дроспіренону з іншими лікарськими засобами, метаболізм яких є цитохром-Р450-залежним, виглядає малоймовірною.

Малоймовірно, що комбіноване застосування препа= рату Клімедикс і НПЗП (нестероїдних протизапальних препаратів) або інгібіторів АПФ/антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, збільшує концентрацію калію у сироватці крові. Однак одночасне застосування цих трьох типів препаратів може зумовити невелике збільшення концентрації калію у сироватці крові, більш виражене у жінок, хв= орих на діабет.

У жінок з артеріальною гіпертензією під час терапії препаратом Клімедикс може спостерігатися додаткове зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).=

Зловживання алкоголем протягом ЗГТ може призводити= до зростання рівня циркулюючого естрогену у крові.

Інші види взаємодії

Лабораторні дослідження.

Застосування статевих гормонів може впл= ивати на результати певних лабораторних досліджень, включаючи біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз, нирок, рівень білків (транспортерів), наприклад, статевий гормон, що зв’язує глобуліни, ліпіди/фракції ліпопротеїнів, показники коагуляції та фібринолізу. Як прави= ло, зміни залишаються у межах норми. = Дроспіренон спричиняє підвищення активності реніну плазми крові та альдостерону плазми крові, що виникло внаслідок його помірної антимінералокортикоїдної активнос= ті.

 

Особливості застосування.

При лікуванні розладів, пов’язаних із періодом постменопаузи, застосування ЗГТ слід розпочинати тільки при наявності симптомів, що погіршують якість життя. В усіх випадках необхідно принаймні = 1 раз на рік проводити ретельний аналіз співвідношення користь/ризик та продовжув= ати ЗГТ, тільки якщо користь перевищує ризики.

Дані про ризики, пов’язані із ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, є обмеженими. Однак через низький рівень абсолютного ризику у жінок молодшого віку співвідношення користь/ризик у таких жінок мо= же бути більш сприятливим, ніж у старших жінок.

Медичне обстеження/подальше спостереження.

Перед початком або поновленням ЗГТ слід докладно вивчити особистий і сімейний анамнез пацієнтки, провести фізикальне обстеже= ння (включаючи обстеження органів таза та молочних залоз), беручи до уваги протипоказання (розділ «Протипоказання») та застереження (розділ «Особливос= ті застосування»), і періодично повторювати подібні обстеження. Частота і характер обстежень пов= инні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуаль= них особливостей кожної пацієнтки. Жінок необхідно повідомити про те, стосовно = яких змін в молочних залозах вони мають інформувати свого лікаря або медичну сестру. Обстеження, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад, мамографію, слід прово= дити відповідно до існуючої практики скринінгу, адаптованої до індивідуальних клінічних потреб.

Захворювання, що потребують нагляду.

Якщо будь-я= ке із зазначених нижче захворювань наявне на даний момент, мало місце в анамне= зі та/або спостерігалося його погіршення у період вагітності чи попередньої гормональної терапії, пацієнтка має перебувати під ретельним наглядом. Необхідно враховувати, що такі захворювання можуть рецидивувати або їх пере= біг може погіршуватися під час терапії препаратом Клімедикс. Зокрема маються на увазі:

-&nb= sp;            =     лейміома (міома матки) або ендометріоз; = =

-&nb= sp;            =     наявність факторів ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень (див. далі); =

-&nb= sp;            =     наявність факторів ризику роз= витку естроген-залежних пухлин, наприклад І ступінь спадкової схильності до раку молочних залоз; = =

-&nb= sp;            =     артеріальна гіпертензія; =

-&nb= sp;            =     захворювання печінки (наприкл= ад, гепатоаденома); = =

-&nb= sp;            =     цукровий діабет із судинними ураженнями або без них;

-&nb= sp;            =     жовчокам’яна хвороба;<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> =

-&nb= sp;            =     мігрень або (сильний) головний біль; = =

= -      =            системний червоний вовчак (СЧВ);

= -      =            гіперплазія ендометрія в анам= незі (див. далі);

-&nb= sp;            =     епілепсія; =

-&nb= sp;            =     астма; =

-      =            отосклероз.

Причини негайного припинення терапії

Застосування ЗГТ слід негайно припинити у разі виявлення будь-якого= із протипоказань, а також при наявності зазначених нижче станів та захворю= вань:

-      =            жовтяниці або погіршення функції печінки;

-&nb= sp;            =     при суттєвому підвищенні артеріального тиску;

-&nb= sp;            =     першій п= ояві мігренеподібного головного болю;

-&nb= sp;            =     у випадку вагітності;

-&nb= sp;            =     холестат= ичний свербіж, що виник вперше або під час вагітності, або після використання статевих стероїдів;

-        = ;         симптоми= або підозра тромбозу.

Захворювання жовчного міхура.=

Естрогени збільшують літогенність жовчі. Деякі жінки схильні до розвитку захворювань жовчного міхура під час терапії естрогенами.

Гіперплазія ендометрія та карцинома.

У жінок із невидаленою маткою тривала монотерапія естрогенами збільшує ризик розвитку гіперплазії або карциноми ендометрія. Відзначене збільшення ризику розвитку раку ендометрія серед пацієнток, які приймали естрогени у вигляді монотерап= ії залежно від тривалості лікування та дози естрогенів, у 2-12 разів перевищує такий ризик у жінок, які не отримували естрогени (див. розділ «Побічні реакції»). Після припинення лікування підвищений ризик може зберігатися протягом щонайменше 10 років.

Включення прогестагенів у схему лікування циклічно протягом принаймні 12 днів на міся= ць (28-денний цикл) або постійна комбінована терапія естрогенами-прогестагеноми дозволяє попередити підвищення ризиків, пов’язаних із застосуванням гормонозамісної монотерапії естрогенами у жінок із невидаленою маткою.=

Менструальноподібні кровотечі та кровомазання можу= ть спостерігатися протягом перших місяців лікування. Якщо такі явища виникають через деякий час від початку лікування або продовжуються після припинення терапії, необхідно виявити їх причини, для чого з метою виключення злоякісн= их новоутворень ендометрія може бути проведена ендометріальна біопсія.

Рак молочної залози.

Узагальнені дані свідчать про підвищений ризик розвитку раку молочних залоз у жінок, які отримують комбіновану естроген-прогестагенову та, ймовірно, тільки естрогенову ЗГТ, що залежить в= ід тривалості ЗГТ.

Результати рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження «Ініціативи заради здор= ов’я жінок» (Women’s Health Initiative study – <= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-fareast-font-fa= mily: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>WHI) та мета-аналізу проспективних епідеміологічних досліджень виявилися одностайни= ми стосовно підтвердження зростання ризику виникнення раку молочних залоз у жі= нок, які отримують комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ. Даний факт стає очевидним прибли= зно через 3 (1-4) роки терапії (див. розділ «Побічні реакції»). Результати великомасштабного мета-аналізу показали, що після припинення лікування надлишковий ризик зменшиться з часом, і час, необхідний для повернення до початкового рівня, залежить від тривалості попереднього застосування ЗГТ. Якщо ЗГТ приймали бі= льше 5 років, ризик може зберігатися 10 років і більше.

ЗГТ, особли= во комбінована естроген-прогестагенова терапія, підвищує щільність знімків при мамографічних дослідженнях, що може негативно вплинути на радіологічну діагностику раку молочної залози.

Венозна тромбоемболія

ЗГТ, пов’яз= ана з підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) в 1,3–3 рази, то= бто тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин. Вірогідність виникнення згаданих явищ є більшою протягом першого року проведення ЗГТ, ніж протягом наступних років (див. розділ «Побічні реакції»).

Загальновиз= наними факторами ризику розвитку ВТЕ є застосування естрогенів, літній вік, великі хірургічні втручання, ожиріння пацієнтки або наявність даної патології в родинному анамнезі (ІМТ > 30 кг/м2), вагітність/післяпологовий період, системний червоний вовчак (СЧВ) та рак. Єдиної точки зору щодо ролі варикозного розширення= вен у розвитку ВТЕ на даний момент немає.

Пацієнтки з відомою схильністю до розвитку тромбоз= ів мають підвищений ризик ВТЕ і ЗГТ може додатково збільшувати цей ризик. Тому= ЗГТ протипоказана цій групі пацієнток (див. розділ «Протипоказання»).

Як і у всіх післяопераційних пацієнтів, необхідно = вжити профілактичні заходи для запобігання ВТЕ після хірургічного втручання. Якщо після планової операції необхідна тривала іммобілізація, рекомендується тимчасово припинити ЗГТ за 4-6 тижнів до втручання. Лікування можна розпочи= нати заново тільки після повного відновлення рухової активності жінки.

Жінкам без особистого анамнезу ВТЕ, але при наявно= сті в анамнезі у родичів першого ступеня епізодів тромбозу в молодому віці, мож= на запропонувати проведення скринінгу, однак ретельно обговоривши обмеженість = даних, що будуть отримані (під час скринінгу може бути виявлена тільки частина тромбофілічних розладів). У разі виявлення певного варіанту схильності до розвитку тромбозів, що також спостерігається в інших членів родини, або якщо т= акий розлад є тяжким (наприклад, дефіцит антитромбіну, протеїну S, протеїну С або декілька розладів), проведення ЗГТ протипоказане.

У жінок, які вже отримують постійну антикоагулянтну терапію, слід ретельно зважити співвідношення користь/ризик від застосування ЗГТ.

Якщо венозна тромбоемболія<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-fareast-font-fa= mily: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> розвивається після початку тера= пії, препарат потрібно відмінити. Пацієнтки мають бути попереджені про необхідні= сть негайно звернутися до лікаря при появі потенційних симптомів тромбоемболії (наприклад, болісної набряклості ноги, раптового болю у грудній клітині, задишки).

Ішемічна хвороба серця (ІХС).=

Отр= имані в ході рандомізованих контрольованих досліджень дані свідчать про відсутніс= ть протективного ефекту щодо розвитку інфаркту міокарда у жінок із наявною ІХС або без неї, які отримували комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ або монотер= апію естрогенами. Відносний ризик виникнення ІХС на тлі застосування комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ є дещо підвищеним. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків ІХ= С, зумовлених застосуванням естрогенів та прогестагенів, дуже невелика у здоро= вих жінок, вік яких наближається до менопаузи, але буде зростати у більш старшо= му віці.

Ішемічний інсульт.

Ком= біновану естроген-прогестагенову терапію та монотерапію естрогенами пов’язують зі збільшенням до 1,5 раза ризику розвитку ішемічного інсульту. Віднос= ний ризик не змінюється з віком чи з часом, що минув після настання менопаузи. Проте, оскільки початковий ризик виникнення інсульту суттєво залежить від віку, загальний ризик розвитку інсульт= у у жінок, які застосовують ЗГТ з віком, буде зростати (див. розділ «Побічні реакції»).

Рак яєчників.

Рак яєчників виникає набагато рідше, ніж рак молочних залоз.

Епідемі= ологічні дані великомасштабного мета-аналізу припускають дещо/незначно підвищений ри= зик розвитку раку яєчників у жінок, які застосовують монопрепарати з естрогеном або комбіновані препарати з естрогеном та прогестагеном при ЗГТ, який стає більш вираженим протягом 5 років застосува= ння та знижується протягом деякого часу після припинення застосування.

Результ= ати деяких досліджень, включаючи дослідження WHI, вказують, що застосування комбінованої ЗГТ може бути пов’язаним з аналогічним або трохи нижчим ризиком (див. розділ «Побічні реакції»)= .

Пухлини печінки.

У поодиноких випадках після застосування гормональних препаратів (наприклад, для ЗГТ), спостерігалися доброякісні (рідше злоякісні) пухлини печінки. Іноді ці пухл= ини призводили до розвитку внутрішньочеревних кровотеч, що загрожували життю.

Інші стани.=

Естрогени можуть спричиняти затри= мку рідини, тому пацієнти з порушенням функції серця або нирок потребують ретельного нагляду.

Жінки з помірно підвищеним рівнем тригліцеридів потребують особливого нагляду. У подібних випадках застосування ЗГТ може стати причиною подальшого зростання рівня тригліцеридів, що загрожує ризиком розв= итку панкреатиту.

Естрогени збільшують рівень тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), що призводить до підвищення загального рівня циркулюючих гормонів щитовидної залози. Даний показник визначається за рівнем йоду, зв’язаного з білком, рівнем Т4 (вимірюється шляхом аналізу з використанням колонок або радіоімунного аналізу) чи Т3 (вимірюєт= ься за допомогою радіоімунного аналізу). Захоплення Т3 зменшується, = що вказує на підвищений рівень ТЗГ. Концентрації вільних Т3 і Т4 не змінюються. Рівні інших зв’язуючих білків у сироватці крові – кортикостероїд-зв’язуючого глобуліну та глобуліну, що зв'язує статеві гормо= ни, – можуть зростати, що призводить до збільшення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих гормонів відповідно. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати концентрації ін= ших білків плазми крові (ангіотензиногену/субстрату реніну, альфа-I-антитрипси= ну, церулоплазміну).

Застосування ЗГТ не поліпшує когнітивні функції. Існують обмежені дані, що застосування тривалої комбінованої ЗГТ або монотерапії естрогенами збільшує ризик розвитку деменції, якщо лікування розпочато у жінок віком від 65 років.

Прогестероновий компонент препарату Клімедикс є антагоністом альдостерону, що проявляє незначний калійзберігаючий вплив. У більшості випадків підвищення рівня кал= ію в сироватці крові є малоймовірним. Проте у клінічному дослідженні у деяких пацієнтів із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості = при одночасному застосуванні калійзберігаючих препаратів (наприклад, інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або НПЗП) спостерігалося незна= чне збільшення рівня калію в сироватці крові під час прийому дроспіренону. Тому протягом першого місяця лікування, а особливо під час супутньої терапії калійзберігаючими лікарськими засобами, рекомендується перевіряти сироватко= ві концентрації калію у пацієнтів із нирковою недостатністю, у яких до початку лікування показники калію в сироватці крові знаходилися на верхній межі нор= ми (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

У жінок із підвищеним артеріальним тиском під ч= ас лікування препаратом Клімедикс може відзначатися зниження артеріального тис= ку, зумовлене антагоністичною активністю дроспіренону відносно до альдостерону (див. розділ «Фармакодинаміка»). Клімедикс не застосовують для лікування артеріальної гіпертензії. Жінки, які страждають на артеріальну гіпертензію, повинні отримувати лікування згідно з відповідним протоколом терапії. =

У деяких випадках може спостерігатися хлоазма, особливо у жінок із хлоа= змою вагітних в анамнезі. При проходженні курсу ЗГТ жінкам, схильним до виникнен= ня хлоазми, варто уникати перебування на сонці або<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-fareast-font-fa= mily: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> ультрафіолетового опромінювання= .

Допоміжні речовини=

Кожна таблетка Клімедикс містить 48,52 мг лакто= зи. Пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози, які перебувають на безлактозній дієті, повинні брати до уваги вказану кількість лактози.

Неважкі порушення функції печінки, включаючи гіпербілірубінемію (наприклад, синдром Дубіна-Джонсона, Ротора), потребують ретельного контролю; також необхідним є періодичний моніторинг показників ф= ункції печінки. У разі патологічних змін показників функції печінки застосування З= ГТ необхідно припинити.

Пацієнти з пролактиномою потребують ретельного медичного спостереження (включаючи періодичне визначення рівня пролактину).=

У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть провокувати = або погіршувати симптоми ангіонабряку.

Призначення естрогенів може призвести до важкої гіперкальціємії у жінок з раком молочної залози та кістковими метастазами. При розвитку гіперкальціємії застосування препарату необхідно припинити та вжити необхідних заходів для зниження рівня кальцію крові.

Терапію естрогенами слід застосовувати з обережністю жінкам із гіпопаратиреоїдизмом, оскільки у них може розвинутися естроген-індукована гіпокальціємія.

Повідомляли= про випадки тромбозу судин сітківки у жінок, які отримували естрогени. У разі раптової часткової або повної втрати зору, раптового розвитку проптозу, диплопії або мігрені необхідно припинити прийом препарату. При виникненні набряку диска зорового нерва або ушкоджень судин сітківки необхідно припини= ти прийом естрогенів.

Як антагоні= ст альдостерону дроспіренон може збільшувати вірогідність гіпонатріємії у пацієнтів високої групи ризику.

Сироваткові концентрації фолікулостимулюючого гормону та естрадіолу не були показовими у веденні пацієнтів із вазомоторними симптомами середнього та важкого ступеня= .

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Клімедикс протипоказаний для застосування вагітним жінкам. Якщо вагітність настала у пер= іод застосування препарату Клімедикс= , слід негайно припинити прийом препарату. Клінічні дані про вплив дроспірено= ну на вагітність відсутні. Результати досліджень, проведених на тваринах, свід= чать про несприятливу дію препарату протягом вагітності та годування груддю (репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»)). Потенційний ризик для людини невідомий. Наявні на даний час результати епідеміологічних досліджень не вказують на тератогенну або ембріотоксичну д= ію комбінацій естрогену/прогестагену при їх випадковому застосуванні у період вагітності.

Годування груддю

Клімедикс протипоказаний жінкам, які годують груддю.

 

Здатні= сть впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Клімедикс не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Якщо ЗГТ було призначено вперше або має місце перехід на Клімедикс із комбінованого препарату для безперервної ЗГТ, то пр= ийом таблеток Клімедикс можна розпочати у будь-який час. Якщо має місце перехід = на Клімедикс із циклічного комбінованого препарату для ЗГТ, слід завершити поточний цикл терапії перед початком застосування препарату Клімедикс.

До= зування.

По 1 таблетці на добу. Кожна упаковка розрахова= на на 28-денний курс лікування.

Сп= осіб застосування.

Таблетку приймати не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю рідини незалежно від прийому їжі. Лікування проводити безперервно, тобто прийом таблеток з наступної упаковки розпочинати одразу після закінчення попередньої упаковки, без будь-яких інтервалів. Таблетки бажано застосовувати в один і той самий час.

Якщо є запізнення у прийманні чергової таблетки, слід прийняти її якомога швидше. Якщо чергова таблетка не була прийнята протягом більше ніж 24 годин, не потрібно приймати додаткову таблетку. Якщо= було= пропущено декілька таблеток поспіль, мо= же розпочатися кровотеча.

Для лікування постменопаузальних  симптомів застосовувати найменшу ефекти= вну дозу.

Для початку та продовження терапії постменопауз= альних симптомів використовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого тер= міну (див. також розділ «Особливості застосування»).

Додаткова інформація щодо особливих категорій пацієнтів=

Пацієнти літнього віку.

Немає даних, що свідчать про потребу в корекції дози у пацієнтів літнього віку. При застосуванні жінкам<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-fareast-font-fa= mily: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'> віком 65 років або старше див. розділ «Особливості застосування».

Пацієнти з печінковою недостатні= стю.

У жінок = із печінковою недостатністю легко= го або середнього ступеня тяжкості дроспіренон добре переноситься (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосування препарату Клімедикс протипоказане жінкам із печінко= вою недостатністю тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У жінок із нирковою недостатністю легкого= або середнього ступеня тяжкості спостерігається дещо збільшена експозиція дроспіренону, проте вважається, що цей ефект не має клінічного значення (ди= в. розділ «Фармакокінетика»). Застосування препарату Клімедикс протипоказане жінкам із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»).

 =

Діти.<= o:p>

Препарат Клімедикс не показний для застосування дітям та підліткам.

 =

Передозування.=

У клініч= них дослідженнях, що проводили з участю добровольців чоловічої статі, добре переносилися дози до 100 мг дроспіренону. Виходячи із загального досвіду застосування комбінованих пероральних контрацептивів, встановлено, що передозування може спричинити нудоту, блювання та вагінальні кровотечі у дівчат та деяких жінок. Специфіч= ного антидоту не існує, лікування повинно бути симптоматичним.=

 

Побічні реакції.

Частота побічних реакцій, про які повідомляли у ході клінічних досліджень із застосуванням препарату Клімедикс, підсумована= у таблиці нижче відповідно до класифікації за класами систем та органів MedDRA (MedDRA SOC). Інформація про побічні реакції зібрана у ході 7 клінічних досліджень фази ІІІ (N=3D2424 жін= ок) і вважається такою, що має принаймні потенційний причинний зв’язок із застосуванням препарату Клімедикс (естрадіол 1 мг/дроспіренон дози 0,5, 1, 2 або 3 мг).

Побічні реакції, про які найчастіше повідомляли= при застосуванні препарату Клімедикс, були біль у молочних залозах (> 10 %) = та протягом перших місяців терапії – кровотечі і кровомазання (> 10 %), що зазвичай зникали по мірі продовження лікування (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Частота кровотеч знижується по мірі збільшення тривалості терапії.

Клас системи органів=

Часті

(³ 1/100 до < 1/10)

Нечасті<= /o:p>

(³ 1/1000 до < 1/100)<= /o:p>

Поодинокі=

(< 1/1000)<= /o:p>

З боку кровотворної та лімфатичної систем

&= nbsp;

&= nbsp;

aнемія

З боку харчування та порушення обміну речо= вин

&= nbsp;

збільшення маси тіла або зниження маси тіла, анорексія, підвищення апетиту, гіперліпідемія =

&= nbsp;

З боку психіки

депресія, емоційна нестабільність, нервозніст= ь<= /o:p>

розлади сну, занепокоєння, зниження лібідо

&= nbsp;

З боку нервової системи

головний біль

парестезія, зниження здатності до концентраці= ї, запаморочення

вертиго

З боку органів зору

 =

хвороби очей, розлади зору<= /span>

 

З боку органів слуху та рівноваги

&= nbsp;

 

дзвін у вухах

З боку серця

 =

прискорене серцебиття<= /o:p>

&= nbsp;

З боку судин<= /span>

 =

емболія, тромбоз вен, артеріальна гіпертензія, мігрень, тромбофлебіт, варикозне розширення вен

&= nbsp;

З боку органів дихання, грудної клітини та середостіння

&= nbsp;

задишка <= /p>

 =

З боку шлунково-кишкового тракту

біль у животі, нудота, здуття живота

шлунково-кишкові розлади, діарея, запор, блювання, сухість у роті, метеоризм, розлади смакових відчуттів

 

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

&= nbsp;

зміни показників функції печінки

жовчо-кам’яна хвороба

З боку шкіри та підшкірн= ої клітковини

 

запалення шкіри, акне, алопеція, свербіж, вис= ип, гірсутизм, патологічні зміни волосся

 

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

&= nbsp;

болі в кінцівках, біль у сп= ині, артралгія, судоми м’язів

міалгія

З боку нирок та сечовидільної системи

&= nbsp;

захворювання сечовивідних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів

 

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

доброякісні новоутворення молочних залоз, збільшен= ня молочних залоз, збільшення розмірів міоми матки, доброякісні новоутворення шийки матки, розл= ади менструального циклу, вагінальні виділення

карцинома молочних залоз, гіперплазія ендомет= рія, доброякіс= ні новоутворення матки, фіброзно-кістозна мастопатія, захворювання матки, захворювання яєчників, захворювання шийки матки, біль у ділянці малого та= за, вульвовагінальні розлади, вагінальний кандидоз, вагініт, сухість піхви

сальпінгіт, галакторея <= /o:p>

Загальні розлади

астенія, місцеві набряки<= /span>

генералізовані набряки, біль у грудній клітин= і, дискомфорт, підвищене потовиділення

озноб

Для опису окремої побічної реакції, її синонімів або супутніх станів застосовують найбільш прийнятний термін MedDRA

Додаткова інформація щодо окр= емих груп пацієнток.

Вказані нижче побічні реакції розглядаються як такі, що найменш вірогідно пов’язані із застосуванням препарату Клімедикс, були відзначені у ході 2 клінічних досліджень у жінок,= які страждають на артеріальну гіпертензію.

Розлади харчування та обміну речовин.

Гіперкаліємія.

Серцеві розлади.

Серцева недостатність, тріпот= іння передсердь, подовження інтервалу QT, кардіомегалія.

Лабораторні дослідження.=

Підвищення рівня альдостерону в крові.

На тлі проведення ЗГТ відзна<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-fareast-font-fa= mily: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>чалися також наступні побічні реакції: вузликова еритема; мультиформна еритема; хлоазма; геморагічний дерматит.

Ри= зик розвитку раку молочних залоз.

У жінок, які отримують комбіновану естроген-прогестагенову терапію тривалістю більше
5 років, повідомляли про підвищення до 2 разів ризику виникнення раку молоч= них залоз.

Збільшення ризику серед пацієнток, яким проводять монотерапію естрогена= ми, є нижчим, ніж у хворих, які отримують естроген-прогестагенові комбінації. Ступінь ризику залежить від тривалості застосування (див. розділ «Особливос= ті застосування»). Абсолютний ризик базується на наведених нижче результатах найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження (дослідженн= я WHI) та найбільшого епідеміологічного дослідження (MWS).

Найбільший метааналіз проспективних епідеміологічних досліджень: очікуваний додатковий ризик раку молочної залози після 5 років лікування у жінок із ІМТ 27 (кг/м2= )

Вік початку ЗГТ (роки)=

Кількість випадків на 1000 жінок, які ніколи не отримували ЗГТ протягом 5 років (50-54 роки)*

Відношення ризиків

Додаткова кількість випадків на 1000 жінок, які отримували ЗГТ після 5 років

 

ЗГТ тільки на основі естрог= енів

50

13,3

1,2

2,7

Комбінована естроген-прогес= тагенова терапія

50

13,3

1,6

8,0

* На основі захворюваності жінок з ІМТ 27 (кг/м2) у Англії в 2015 році.

Примітка: оскільки захворюваність на рак молочної залози різниться в країнах ЄС, кількість додаткових випадків раку молочної залози також змінюється пропорційно.

 

Очікуваний додатковий ризик р= аку молочної залози після 10 років лікування у жінок із ІМТ 27 (кг/м2)

Вік початку ЗГТ (роки)=

Кількість випадків на 1000 жінок, які ніколи не отримували ЗГТ протягом 10 років (50-59 років)*=

Відношення ризиків

Додаткова кількість випадків на 1000 жінок, які отримували ЗГТ після = 10 років

 

ЗГТ тільки на основі естрог= енів

50

26,6

1,3

7,1

Комбінована естроген-прогестагенова терапія

50

26,6

1,8

20,8

* На основі захворюваності жінок з ІМТ 27 (кг/м2) в Англії в 2015 році.

Примітка: оскільки захворюваність на рак молочної залози різниться в країнах ЄС, кількість додаткових випадків раку молочної залози також змінюється пропорційно.

 

Дослідження WHI у США: додатковий ризик раку молочної залози після 5 ро= ків лікування

Віковий діапазон (роки)

Захворюваність на 1000 жіно= к, які приймали плацебо протягом 5 років

Відношення ризиків і 95 % Д= І

Додаткова кількість випадкі= в на 1000 жінок, які отримували ЗГТ протягом 5 років (95 % ДІ)

Застосування естрогенів як монотерапії (CEЕ)

50−79

21

0,8 (0,7−1,0)

-4 (-6−0)*<= /o:p>

Естроген і прогестаген (СEЕ+MPA) ‡

50−79

17

1,2 (1,0−1,5)

+4 (0−9)

* Група жі= нок у дослідженні WHI з видаленою маткою, у яких не виявлено підвищення ризику раку молочної залози.

‡ Коли ана= ліз був обмежений жінками, які ніколи не отримували ЗГТ до включення в дослідження, то не було виявлено підвищення ризику у перші 5 років лікува= ння; після 5 років ризик був вищий, ніж у жінок, які коли-небудь отримували ЗГ= Т.

 

Ризик розвитку раку ендометрі= я

Жі= нки у період постменопаузи зі збереженою маткою

Ризик раку ендометрія становить приблизно 5 випадків на кожні 1000 жінок зі збереженою маткою, які не отримують ЗГТ. Жі= нкам зі збереженою маткою не рекомендується застосування препаратів ЗГТ, що міст= ять тільки естроген, оскільки це підвищує ризик розвитку раку ендометрія (див. розділ «Особливості застосування»). Залежно від тривалості монотерапії естрогенами і дози естрогену підвищення ризику раку ендометрія за результат= ами епідеміологічних досліджень варіює від 5 до 55 додатково діагностованих випадків на кожні 1000 жінок у віці 50−65 років.

Додавання прогестагенів до монотерапії естроген= ами протягом мінімум 12 днів за цикл може запобігти цьому підвищенню ризику. У дослідженні «Мільйон жінок» (Million Women Study) застосува= ння комбінованої (послідовної або безперервної) ЗГТ протягом п’яти років не підвищувало ризик раку ендометрія (ВР 1,0 [0,8-1,2]).

Рак яєчників

Застосування монотерапії естрогенами або комбінованої терапії естрогенами і прогестагенами пов’язані з невеликим підвищенням ризику виявлення раку яєчників (див. розділ «Особливості застосування»).

Метааналіз 52 епідеміологічних досліджень вказу= є на підвищений ризик розвитку раку яєчників у жінок, які застосовують ЗГТ,  порівняно з жінками, які ніколи не застосовували ЗГТ (1,43 ВР, 95 % ДІ 1,31−1,56). Для жінок віком від 5= 0 до 54 років, які застосовують ЗГТ протягом 5 років, це призводить приблизно до= 1 додаткового випадку на 2000 осіб. У жінок віком від 50 до 54 років, які не застосовують ЗГТ, приблизно у 2 жінок із 2000 осіб було діагностовано рак яєчників протягом 5 років.

Ризик виникнення венозної тромбоемболії

При ЗГТ відносний ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або легеневої тромбоемболі= ї, підвищується в 1,3−3 рази. Імовірність такого ускладнення вища у перш= ий рік застосування ЗГТ (див. розділ «Особливості застосування»). Результати дослідження WHI приведені нижче.

 

Дослідження WHI - додатковий ризик ВТЕ після 5 років лікування

Віковий діапазон (роки)

Захворюваність на 1000 жіно= к, які приймали плацебо протягом 5 років

Відношення ризиків і 95 % Д= І

Додаткова кількість випадкі= в на 1000 жінок, які отримували ЗГТ

Пероральна терапія естроген= амиa*

50−59

7

1,2 (0,6−2,4)

1 (-3−10)<= /span>

Комбінована пероральна естроген-прогестагенова терапія

50−59

4

2,3 (1,2−4,3)

5 (1−13)

a* Дослідж= ення за участю жінок із видаленою маткою.

 

Ризик ішемічної хвороби серця=

Ризик ішемічної хвороби серця незначно підвищен= ий у жінок, які отримували комбіновану ЗГТ у віці понад 60 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик розвитку ішемічного інсульту

Відносний ризик ішемічного інсульту при монотер= апії естрогенами та естроген-прогестагеновій терапії підвищується в 1,5 раза. Ри= зик геморагічного інсульту при ЗГТ не підвищується.

Відносний ризик не залежить від віку або тривал= ості терапії, але оскільки початковий ризик  значною мірою залежить від віку, то загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, підвищується з віком (див. розділ «Особливості застосування»).

 <= /p>

Об’єднані дослідження WHI – додатковий ризик ішемічного інсульту* після 5 років застосування=

Віковий діапазон (роки)

Захворюваність на 1000 жіно= к, які приймали плацебо протягом 5 років

Відношення ризиків і 95 % Д= І

Додаткова кількість випадкі= в на 1000 жінок, які отримували ЗГТ протягом 5 років

50−59

8

1,3 (1,1−1,6)

3 (1−5)

* Не проводили диференціювання між ішемічним і геморагічним інсультом.

Інші побічні реакції, про які повідомляли у зв’язку з застосуванням терапії естрогенами/прогестагенами: <= o:p>

-&nb= sp;         захворювання жовчного міхура;=

-&nb= sp;         розлади з боку шкіри та підшкірної основи (хлоазма, мультиформна еритема, вузликова еритема, судинна пурпура);

= -      =     можливо, деменція у віці від = 65 років (= див. розділ «Особливості застосування»).

Також мо= жуть спостерігатися наступні побічні реакції: дискомфорт у молочних залозах= , пухлини печінки; порушення функції печінки; гіпертригліцеридемія; зміни толерантнос= ті до глюкози; рецидив ендометріозу; пролактинома; жовтяниця та/або свербіж, пов’язаний із холестазом; епілепсія, астма, порфірія, системний червоний вовчак; отосклероз; хорея; набряк Квінке, периферичні набряки, реакції гіперчутливості, включаючи висип та кропив’янку.

Пов= ідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у періоді постмаркетингового спостереження є ду= же важливими. Це дає можливість здійснювати контроль співвідношення користь/ри= зик для лікарських засобів. Медичні працівники повинні повідомляти про підозрюв= ані побічні реакції.

 <= /b>

Термін придатності.

2 роки.

Не застосовувати лікарський засіб після закінче= ння терміну придатності, зазначеного на

упаковці.

 =

Умови зберігання.

= Лікарський засіб не вимагає спеціальних температурних умов зберігання.

= Зберігати в недоступному для діт= ей місці.

 

Упаковка. =

По 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 1 або по= 3 блістери разом із картонним футляром для зберігання блістера = у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина.

 

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>.

------=_NextPart_01D83D65.98E97EA0 Content-Location: file:///C:/680ACA77/UA192650101_4127.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

16

 

------=_NextPart_01D83D65.98E97EA0 Content-Location: file:///C:/680ACA77/UA192650101_4127.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D83D65.98E97EA0--