ІНСТРУК = 62;ІЯ

= 076;ля медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

ВОРИО&= #1051; 50, ВОРИОЛ 200

(VORIOLE 50, VORIOLE 200 )

Ск= 083;ад:

= 076;іюча речовина: во&= #1088;иконазол;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг або 200 мг вориконазоl= 3;у;

= 076;опоміжні речовини: лактоза= ;, моногідрат= ; кр= 086;хмаль прежелатинo= 0;зований; натрію кроскармелl= 6;за= ; повідон= ;; магнію стеарат; Opadry білий (YS-1-7027) (титану діоксид (Е 171), гіпромелозk= 2;, триацетин).

Лікар= ;ська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

= 054;сновні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

таблет = 82;и по 50 мг – табл&#= 1077;тки, вкр= иті плівк&#= 1086;вою оболонко= ю, білого ко= ;льору, к = 88;углі, двоопукл= і, з тиснення = 84; «50» з одного боку т&= #1072; рівною пов= ерхнею з іншого;=

таблет = 82;и по 200 мг – табл&#= 1077;тки, вкр= иті плівк&#= 1086;вою оболонко= ю, білого ко= ;льору, о = 74;альні, двоопукл= і, з тиснення = 84; «200» з одн= ого боку т&= #1072; рівною пов= ерхнею з іншого.=

= 060;армакотера&= #1087;евтична група. i= 5;ротигрибко= 074;і засоби для системного застосуванl= 5;я. Похідні триазолу. Ко= 076; АТХ J02A C03.

Фармак = 86;логічні властивостo= 0;.

= 060;армакодина&= #1084;іка.

М= еханізм дії. Вориконазоl= 3; є тріазольн = 86;ю протигрибкl= 6;вою речовиною. Первинний механізм ді= 11; полягає у пригніченнo= 0; реакції деметилюваl= 5;ня 14α-ланостеро= 083;у, опосередкоk= 4;аної грибковим ц = 80;тохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу = 77;ргостеролу. Кумуляція 14α-метилстир= 086;лу корелює з подальшою втратою ергостеролm= 1; мембранами грибкових клітин та може відпов= 10;дати за протигрибкl= 6;ву активність вориконазоl= 3;у. Було продемонстl= 8;овано, що ворикона = 79;ол є більш селективниl= 4; до грибкови = 93; ферментів цитохрому Р450<= /span>,= ніж до ферментних систем цитохрому Р450, у різних ссавців.=

Фармакокі&#= 1085;етика/фарма= ;кодинаміка. Медіана середніх та максимальнl= 0;х концентрацo= 0;й у плазмі крові окремого пацієнта ст = 72;новить 2425 нг/мл (інтер= ;квартильни = 81; діапазон 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтер= ;квартильни = 81; діапазон 2027–6302 нг/мл) відповідно. Наявність зв’язку між середніми, м= 072;ксимальним&= #1080; чи мінімальниl= 4;и плазмовими концентрацo= 0;ями вориконазоl= 3;у та ефективн= 10;стю не була встановленk= 2; ані в ході терапевтичl= 5;их досліджень, ані в дослід= 078;еннях профілактиl= 2;и.

Фармакокі&#= 1085;етичний/фар= ;макодинамі = 95;ний аналіз інформації = 79; клінічних досліджень = 74;иявив пряму залежність між збільшенняl= 4; плазмових концентрацo= 0;й вориконазоl= 3;у та розвитко = 84; відхилень у результатаm= 3; печінкових проб і виникненняl= 4; порушень з боку органі = 74; зору. Коригуваннn= 3; дози не було встановленl= 6; у дослідженнn= 3;х профілактиl= 2;и.

К= лінічна ефективнісm= 0;ь та безпека. Вориконазоl= 3; in vitro демонструє протигрибкl= 6;ву активність проти широкого спектра видів Candida (вкл&#= 1102;чаючи резистентнl= 0;й до флуконазолm= 1; вид С. krusei та резистентнo= 0; штами С. glabrata і <= i>С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджениm= 3; видів Aspergillus. Крім того, вориконазоl= 3; in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, як <= i>Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкl= 6;вих засобів є обмеженою.

К= лінічна ефективнісm= 0;ь (що визначаєтьl= 9;я як часткова або повна відповідь) вориконазоl= 3;у була продемонстl= 8;ована для різних видів Aspergillus, вкl= 3;ючаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A.&nb= sp;nidulans, різних видів Candida, вкл&#= 1102;чаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis &= #1090;а С. tropicalis, обмеженої кількості штамів виді = 74; С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різних= ; видів Scedosporium, включаючи S. = apiospermum, S. prolificans, та різниm= 3; видів Fusarium.

І= нші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазоl= 3; (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфе = 82;ції, спричинені різними вид = 72;ми Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus= , різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, = 74;ключаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitr= o активність проти клінічних штамів спос = 90;ерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria, <= i>Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібуваннn= 3; більшості штамів відб = 91;валося при концентрацo= 0;ях вориконазоl= 3;у 0,05–2 мкг/мл.

Продемонс = 90;ровано іn vitro активні = 89;ть препарату проти різни = 93; видo= 0;в Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічн = 72; значущість цієї активності = 97;е не з’ясован = 72;.

К= онтрольні точки. Перед тим я= 082; розпочати терапію, необхідно о = 90;римати зразки грибкової культури та провести інші належн= 10; лабораторнo= 0; дослідженнn= 3; (серологічн= 10;, гістопатолl= 6;гічні) для виділення т = 72; ідентифікаm= 4;ії патогенних мікроорганo= 0;змів, які є причиною інфекції. Терапію мож = 85;а розпочати д = 86; того, як стануть відомі резу = 83;ьтати культуральl= 5;их та лабораторнl= 0;х досліджень; однак як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригуватl= 0; етіотропну терапію.=

В= иди, що найчастіше спричиняютn= 0; інфекційні = 79;ахворюванн&#= 1103; у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrat= a та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрацo= 0;я (МІК) вориконазоl= 3;у становить менше ніж 1 мг/л.

О= днак in vitro акт&= #1080;вність вориконазоl= 3;у проти різни = 93; видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata MIК вориконазоl= 3;у для резистентнl= 0;х до флуконаз = 86;лу штамів пропорційнl= 6; вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолm= 1;. Таким чином, слід докласти усіх можливих зусиль для і= 076;ентифікаці&= #1111; Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників д = 86; протигрибкl= 6;вих препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретоk= 4;ані з використа = 85;ням критеріїв меж чутливості, встановленl= 0;х Європейськl= 0;м комітетом з питань тестування чутливості збудників д = 86; антимікробl= 5;их засобів (EUCAST).

Т= аблиця 1

М= ежі чутливості, встановленo= 0; EUCAST

h= 2;иди Candida

Межові значення MIК (мг/л)

Ͱ= 4; S (чутливий)

> = R (резистентн&#= 1080;й)

Candida albicans¹

0,125=

0,125=

Candida tropicalis¹⁼

0,125=

0,125=

Candida parapsilosis1

0,125=

0,125=

Candida glabrata^=
2

h= 4;оказові дані недостатні

Candida krusei^3<=
o:p>

h= 4;оказові дані недостатні

g= 0;нші види Cand= ida⁴

h= 4;оказові дані недостатні

1 = Штами з величинами МІК, вищими від межі чутливості (S= ), рідкісні або про них ще не повідомлял= 086;ся. Ідентифіка= 094;ію будь-якого з таких штамі&#= 1074; та тестування його чутливості до протимік&#= 1088;обних засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердже= 085;ня отриманого результату штам потрібно направити до референт&#= 1085;ої лабораторі= 111;.

2 У клінічних дослідженн= 103;х у пацієнтів з інфекціям&#= 1080;, спричинени= 084;и С. glabrata, відповідь на вориконазо= 083; була на 21 % нижчою порівняно з відповіддю пацієнтів з <= i>С. albicans, С. parapsilosis та С. tropicalis. Дані, отримані in vitro, продемонст= 088;ували незначне підвищення резистентн= 086;сті С. glabrata до вориконазо= 083;у.

3 У клінічних дослідженн= 103;х у пацієнтів з інфекціям&#= 1080;, спричинени= 084;и С. krusei, відповідь на вориконазо= 083; була порівнянно= 102; з такою при = 57;. albicans, С. parapsilosis та С. tropicalis. Однак оскільки для аналізу <= /span>EUCAST було доступно лише 9 випадків такої інфекції, дотепер недостатнь= 086; доказових даних для встановлен= 085;я клінічних меж чутливості С. krusei.

4 EUCAST не встановив для вориконазо= 083;у визначених меж чутливості, що не залежать від виду збудника.

Клініч&#= 1085;ий досвід застосуванl= 5;я. У рамках даного розділу сприятливиl= 1; результат застосуванl= 5;я препарату визначено я = 82; повна або часткова відповідь.=

Інфекцo= 0;ї, спричинені A= spergillus: ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я пацієнтам з аспергільоk= 9;ом з несприятлиk= 4;им прогнозом. Ворl= 0;коназол виявляє in vitro фунгіцидну активність проти різни = 93; видів Aspergillus. Ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у та його пере= 074;аги для виживання пацієнтів порівняно з= 10; стандартни&= #1084; препаратом амфотерициl= 5; В як терапії першої ліні= 11; гострого інвазивногl= 6; аспергільо&#= 1079;у встанволенl= 6; для пацієнтів з порушенням імунітету, які отримув = 72;ли лікування протягом 12 тижнів. Вори= 082;оназол вводили внутрішньоk= 4;енно із навантаж = 91;вальною дозою 6 мг/кг кожні 12 годин протягом перших 24 годи&= #1085;, після чого з= 072;стосовувал&= #1080; підтримуючm= 1; дозу 4 мг/кг кожні 12 годи= 085; протягом 7 днів. Шлях введення мі = 75; бути змінений на пероральне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у в дозі 200 мг кожні 12 годин. Медіана тривалості терапії вориконазоl= 3;ом внутрішньоk= 4;енно становила 10 днів (2–85 днів). Після терапії внутрішньоk= 4;енно медіана тривалості застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у перорально становила 76 днів (2Перв&= #1080;нна профілактиl= 2;а інвазивних грибкових інфекцій: ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я реципієнтаl= 4; трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інва&= #1079;ивної грибкової інфекції. Вори= коназол порівнювалl= 0; з ітраконазоl= 3;ом як засобом п= 077;рвинної профілактиl= 2;и для доросли = 93; і підлітків, що є реципієнтаl= 4;и алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілактиl= 2;у досліджуваl= 5;им препаратом протягом 100 днів після т= 088;ансплантац&= #1110;ї стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин (безперервн = 86; протягом > 14 днів) і вижив&#= 1072;ння без попередньо підтверджеl= 5;ої або підозрю = 74;аної інвазивної грибкової інфекції пр = 86;тягом 180 днів після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин. До модифіковаl= 5;ої групи «вибірка пацієнтів, яким було пр= 080;значено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтіk= 4; алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, з яких 45 % пацієнтів мали гостри = 81; мієлоїдний лейкоз. Кондиціонуk= 4;ання було призначено 58 % усіх паціє&= #1085;тів. Профілактиl= 2;а з використанl= 5;ям досліджуваl= 5;ого препарату р = 86;зпочиналас&#= 1100; відразу піс = 83;я трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин: 224 пацієнти отримували вориконазоl= 3; і 241 пацієнт отримував ітраконазоl= 3;. Середня тривалість профілактиl= 2;и досліджуваl= 5;им препаратом = 74; ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазоl= 3;у і 68 днів для ітраконазоl= 3;у.

Коефіцієнт&= #1080; ефективносm= 0;і та інші вторинні критерії оцінки ефективносm= 0;і представлеl= 5;і в таблиці 3.

Табл&= #1080;ця 3

Кр&#= 1080;терії ефективнос= 090;і

Во&#= 1088;иконазол

N=3D224

Іт&#= 1088;аконазол

N=3D241

Рі&#= 1079;ниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

P-зн= ачення

Ефе= 082;тивність на день 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Ефе= 082;тивність на день 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Три= 074;алість профілакти= 082;и досліджува= 085;им препаратом щонайменше 100 днів

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015=

Кое= 092;іцієнт виживання до дня 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)

0,9107=

Роз= 074;иток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)

0,5390=

Роз= 074;иток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)

0,4589=

Роз= 074;иток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції в період застосуван= 085;я досліджува= 085;ого препарату

0

3 (1,2 %)

–1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)

0,0813=

* Первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;.

** Різниця у співвідношk= 7;ннях, значення 95 % ДІ та P-&= #1079;начення, отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

Поl= 2;азники виникнення інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;, тобто «ефективніl= 9;ть на день 180», длn= 3; пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом і кондиціонуk= 4;анням, відповідно, представлеl= 5;і в таблицях 4 і = 5.

Таблицn= 3; 4

Гоl= 9;трий мієлоїдний лейкоз.

Кр&#= 1080;терії ефективнос= 090;і

Во&#= 1088;иконазол (N=3D98)<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimSun;mso-an= si-language: UK;mso-fareast-language:AR-SA'>

Іт&#= 1088;аконазол (N=3D109)=

Рі&#= 1079;ниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

Вин= 080;кнення інвазивної грибкової інфекції на день 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)<= /p>

–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **

Ефе= 082;тивність на день 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;.

** Демонструєm= 0;ься не менша ефективнісm= 0;ь із запасом 5 %.<= o:p>

*** Різниця у співвідношk= 7;ннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

Таблицn= 3; 5

Мієлоа= 073;лативний режим кондиціонуk= 4;ання.

Кр&#= 1080;терії ефективнос= 090;і

Во&#= 1088;иконазол (N=3D125)=

Іт&#= 1088;аконазол (N=3D143)=

Рі&#= 1079;ниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=

Вин= 080;кнення інвазивної грибкової інфекції – день 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **

Ефе= 082;тивність на день 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Первинний критерій ефективносm= 0;і дослідженнn= 3;.

** Демонструєm= 0;ься не менша ефективнісm= 0;ь із запасом 5 %.<= o:p>

*** Різниця у співвідношk= 7;ннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацo= 0;ю.

Вторинна профілактиl= 2;а інвазивної грибкової інфекції: еф= 077;ктивність застосуванl= 5;я реципієнтаl= 4; трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин з попередньо підтверджеl= 5;ою або підозрюванl= 6;ю інвазивною грибковою інфекцією.= Вориконазоl= 3; досліджува&= #1083;и як засіб вторинної профілактиl= 2;и для доросли = 93; реципієнтіk= 4; алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин з попередньо підтверджеl= 5;ою або підозрюванl= 6;ю інвазивною грибковою інфекцією. Первинним критерієм ефективносm= 0;і була частот = 72; розвитку попередньо підтверджеl= 5;их або підозрю = 74;аних інвазивних грибкових інфекцій протягом першого рок = 91; після трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин. В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів з попереднімl= 0; інвазивнимl= 0; грибковими = 10;нфекціями, в тому числі 31 з аспергільоk= 9;ом, 5 з кандидозо&#= 1084; і 4 з іншими видами інвазивної = 75;рибкової інфекції. Середня тривалість профілактиl= 2;и досліджуваl= 5;им препаратом = 74; ІТТ-групі становила 95,5 дня.

Поl= 7;ередньо підтверджеl= 5;і або підозрюванo= 0; інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3 = 110;з 40) пацієнтів протягом першого рок = 91; після транс = 87;лантації стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, включаючи о = 76;ин випадок кандидемії, один випадо = 82; сцедоспоріl= 6;зу (обидва були рецидивами попередньоo= 1; інвазивної грибкової інфекції) і о&#= 1076;ин випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання н = 72; день 180 становив 80,0 % (32 із 40), а протягl= 6;м 1 року – 70,0 % (28 із 40).<= o:p>

Тривалість терапії. Під час клінічних досліджень 705 пацієнтів &#= 1079;астосовува= ли вориконазоl= 3; довше 12 тижнів, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.

Діти. 53 пацієнти дитячого віку від 2 до 18 рокіk= 4; отримували лікування в = 86;риконазоло&#= 1084; у двох проспективl= 5;их відкритих непорівнялn= 0;них багатоцентl= 8;ових клінічних дослідженнn= 3;х. В одному дослідженнo= 0; взяв участь 31 пацієнт із можливим, підтверджеl= 5;им або вірогід = 85;им інвазивним аспергільоk= 9;ом, з яких у 14 паці= ;єнтів був підтверджеl= 5;ий або вірогідний інвазивний аспергільоk= 9;. Цих пацієнтів включили в аналізи ефективносm= 0;і даних модифіковаl= 5;ої вибірки пацієнтів, яким було призначено = 83;ікування. У другому дослідженнo= 0; взяли участ= 00; 22 пацієнти з інвазивним кандидозом, зокрема кандидемієn= 2; та кандидозом стравоходу, = 103;кі потребувалl= 0; проведk= 7;ння основної чи резервної терапії. З цих пацієнтів 17 було включено в аналізи ефективносm= 0;і даних модифіковаl= 5;ої вибo= 0;рки пацієнтів, яким було призначено = 83;ікування. У пацієнтів з інвазивним аспергільоk= 9;ом сукупна частота загальної відповіді через 6 тижнів становила 64,3 % (9 із <= /span>14); частота загальної відповіді в пацієнтів в= 10;ком від 2 до 12 років становила 40 % (2 з <= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimSun;mso-a= nsi-language: EN-GB;mso-fareast-language:AR-SA;mso-bidi-font-style:italic'>5), а в пацієнтів віком від 12 до= 18 р = 86;ків – 77,8 % (7 із <= /span>9). У пацієнтів і = 79; кандидемієn= 2; частота загальної відповіді н = 72; момент закінчення лікування становила 85,7 % (6 із 7), а для пацієнтів з кандидозом стравоходу – 70 % (7 із 10). Сукупн= ;а частота відповіді (у пацієнтів і = 79; ка= 085;дидемією та кандидозом стравоходу разом) становила 88,9 % (8 із <= /span>9) у пацієнтів віком від 2 до 12 років та 62,5 % (5 із <= /span>8) у пацієнтів віком від 12 до 18 років.<= /p>
Клінічні дослідженнn= 3; щодо визначення інтервалу QT_=
89;. Для оцінки впливу дослідних засобів на і= 085;тервал QT_с у здоров = 80;х добровольцo= 0;в було проведено плацебо-кон = 90;рольоване рандомізовk= 2;не перехресне дослідженнn= 3; з разовим застосуванl= 5;ям досліджуваl= 5;ого препарату. У ході дослідженнn= 3; застосовувk= 2;лися 3 дози вориконазоl= 3;у та кетоконазоl= 3;у перорально. Скоригованk= 7; відносно плацебо середнє максимальнk= 7; подовження інтервалу QT_{c
порівняно з
початковим
рівнем
становило 5,1, 4,8
та 8,2 мс після
застосуванl=
5;я
800, 1200 та 1600 мг
вориконазоl=
3;у
відповідно
та 7,0 мс після
застосуванl=
5;я
800 мг
кетоконазоl=
3;у.
У жодного
учасника до
=
89;лідження
подовження
інтервалу QT_{c
не досягло
≥ 60 мс
відносно
вихідного
рівня.
Перевищеннn=
3; потенційно
клінічно
значущого
порога 500 мс у
жодного
учасника
дослідженнn=
3;
не
спостерігаl=
3;ося.}}

Фарма= ;кокінетика.

Загал= ;ьні фармакокінk= 7;тичні характерисm= 0;ики. При пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у в дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 д= 110;б у пацієнтів = 079; підвищеним ризиком розвитку аспергільоk= 9;у (головним чином у пацієнтів з= 10; злоякіснимl= 0; новоутвореl= 5;нями лімфатичниm= 3; та кровотворнl= 0;х тканин) фармакокінk= 7;тичні характерисm= 0;ики, а саме – швидкість т = 72; рівномірніl= 9;ть абсорбції, кумуляція т = 72; нелінійний характер фармакокінk= 7;тики, були аналогічні таким у здорових добровольцo= 0;в.

Фарма= ;кокінетика вориконазоl= 3;у є нелінійно= 02; завдяки йог = 86; інтенсивноl= 4;у метаболізмm= 1;. При підвищенні дози збільшення експозиції = 08; вищим, ніж пропорційнk= 7;. Підрахованl= 6;, що при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і збільшення дози з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищен = 85;я експозиції = 74;ориконазол&#= 1091; (AUC_τ) в середньому = 74; 2,5 раза. Перор&= #1072;льна навантажувk= 2;льна доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3&nb= sp;мг/кг при застосуванl= 5;і внутрішньоk= 4;енно. Пероральна навантажувk= 2;льна доза 300 мг (або 150 мг для паці&= #1108;нтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 4&nb= sp;мг/кг при застосуванl= 5;і внутрішньоk= 4;енно. При застосуванl= 5;і навантажувk= 2;льних доз ворикон = 72;золу перорально або внутрішньоk= 4;енно його концентрацo= 0;ї у плазмі крові, близькі до рівноважниm= 3;, досягаютьс&= #1103; впродовж перших 24 годин тера= 087;ії. Якщо режим навантажувk= 2;льних доз не викор= 080;стовують, при багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненняl= 4; рівноважноo= 1; концентрацo= 0;ї у плазмі крові відбу = 74;ається на 6-ту добу.

Абсор= ;бція. Вориконазоl= 3; швидко та майже повністю аб = 89;орбується після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я, досягаючи C_{max
через 1}–= 2 години післ= 03; застосуванl= 5;я. Абсолютна біодоступнo= 0;сть вориконазоl= 3;у після його пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я становить 96 %. = При багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax та AUC_τзнижу = 74;алися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлунк&= #1086;вого соку не впливає на абсорбцію вориконазоl= 3;у.

Розпо= ;діл. Об’єl= 4; розподілу вориконазоl= 3;у в рівноважн = 86;му стані оцінюється на рівні 4,6 л/к= г, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками плазми кров= 10; оцінюється на рівні 58 %. Во= ;риконазол виявляєтьсn= 3; у зразках спинномозкl= 6;вої рідини.

Метаб= ;олізм. Досліджен&#= 1085;я іn vitro продемонстl= 8;ували, що вориконазоl= 3; метаболізуn= 8;ться ізоферментk= 2;ми CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазоl= 3; характеризm= 1;ється високою міжсуб’єктl= 5;ою варіабельнo= 0;стю фармакокінk= 7;тики.

Д= ослідження іn vivo продемонстl= 8;ували, що CYP2C19 відігра= 108; значну роль = 091; метаболізмo= 0; вориконазоl= 3;у. Цей фермент характеризm= 1;ється генетичним поліморфізl= 4;ом. Наприклад, можна очікувати, щ= 086; 15–20 % пацієнтам монголоїднl= 6;ї раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представниl= 2;ів європеоїднl= 6;ї та негроїдної рас кількіс = 90;ь осіб із пові= 083;ьним метаболізмl= 6;м становить 35 %. = При порівнянні здорових добровольцo= 0;в європеоїднl= 6;ї раси та японців, вст= 072;новлено, що у «повільних метаболізаm= 0;орів» вориконазоl= 3;у експозиція препарату (AUCτ) в середньом = 91; в 4 рази вища, ніж у групі порівняння R= 11; у гомозигот = 85;их «швидких метаболізаm= 0;орів» вориконазоl= 3;у. Гетерозигоm= 0;ні «швидкі метаболізаm= 0;ори» вориконазоl= 3;у мають в середньому = 74; 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння R= 11; у гомозиготнl= 0;х «швидких метаболізаm= 0;орів».

Голов= ;ним метаболітоl= 4; вориконазоl= 3;у є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивl= 5;им ізотопом метаболітіk= 4;, що циркулюю = 90;ь у плазмі крові. Цей метаболіт х = 72;рактеризує&#= 1090;ься мінімальноn= 2; протигрибкl= 6;вою активністю та не вплива= 108; на загальну ефективнісm= 0;ь вориконазоl= 3;у.

Екскр= ;еція. Вориконазоl= 3; виводиться = 79; організму шляхом печінковогl= 6; метаболізмm= 1;, менш ніж 2 % застосованl= 6;ї дози виводиться із сечею в незміненомm= 1; вигляді.

При використанl= 5;і міченого радіоактивl= 5;им ізотопом вориконазоl= 3;у в сечі визна= 095;алося приблизно 80 % радіоактивl= 5;ості після багаторазоk= 4;ого внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я препарату т = 72; 83 % – після багаторазоk= 4;ого пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Більша частина (> 94 %) радіоактивl= 5;их речовин виводилася = 79; організму протягом перших 96 годин як піс= 083;я внутрішньоk= 4;енного, так і після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у.

Трива= ;лість періоду напіввиведk= 7;ння вориконазоl= 3;у залежить ві = 76; дози та становить п = 88;иблизно 6 годин після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінk= 7;тиці період напіввиведk= 7;ння не використовm= 1;ється для оцінки кумуляції або елімінації вориконазоl= 3;у.

Фарма= ;кокінетика у особливих груп пацієн = 90;ів.

Стать= ;. При багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у перорально = 87;оказники C_max та AUC_τу здорових молодих жінок стано = 74;лять відповідно на 83 % та на 113 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Arial;mso-bidi-font-family:"Aria= l Unicode MS"; mso-ansi-language:UK'>–45 років), за відсутностo= 0; будь-якої корекція дози залежн = 86; від статі. При цьому жодни = 93; статистичнl= 6; значущих ві = 76;мінностей між цими показникамl= 0; у здорових чоловіків т = 72; жінок літнього ві = 82;у (≥ 65 років) не спостерігаn= 8;ться. Профілі безпеки та концентрацo= 0;ї у плазмі кро= 074;і препарату у жінок та чоловіків аналогічні. Таким чином, необхіднісm= 0;ь корекції дози препарату залежно від статі відсу = 90;ня.

Паціє= ;нти літнього віку. При багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у перорально рівні C_max та AUC_=
τу здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років= ;) були відповідно на 61 % та на 86 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Arial;mso-bidi-font-family:"Aria= l Unicode MS"; mso-ansi-language:UK'>–45 років). Стат&#= 1080;стично значущих відмінностk= 7;й рівнів C_max та A= UC_τу здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18–= 45 рокі= 074;) не виявлено.

У клінічній програмі не здійснювалk= 2;ся корекція дози залежн = 86; від віку. Спостерігаk= 4;ся взаємозв’яk= 9;ок між плазмовими концентрацo= 0;ями та віком. Профілі безпеки вориконазоl= 3;у у молодих пацієнтів т = 72; пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхіднісm= 0;ь у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсут = 85;я (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Діти. Рекомендовk= 2;на доза ворико = 85;азолу для перорал= 00;ного застосуванl= 5;я дітям базується н = 72; фармакокінk= 7;тичному аналізі даних, отрим= 072;них від 112 дітей віком 2–12 років із порушенням імунітету т = 72; 26 дітей віком = 12–17 років із порушенням імунітету. Застосуванl= 5;я багаторазоk= 4;их доз 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно та багаторазоk= 4;их доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг= 2 рази на добу перорально (= 091; вигляді пор = 86;шку для приготуванl= 5;я суспензії для перорал= 00;ного застосуванl= 5;я) оцінювалосn= 3; під час 3 фарм&= #1072;кокінетичн= ;их досліджень за участю ді= 090;ей. Навантажувk= 2;льні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно у перший ден= 100; з подальшим застосуванl= 5;ям доз 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки), оц&= #1110;нювалися під час одного фарм= ;акокінетич = 85;ого дослідженнn= 3; за участю дітей. У дано&#= 1111; категорії пацієнтів спостерігаl= 3;ася більш виражена міжсуб’єктl= 5;а варіабельнo= 0;сть порівняно з дорослими.=

Порівня = 85;ня фармакокінk= 7;тичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана з = 72;гальна експозиція (AUCτ) у дітей після введе = 85;ня навантажувk= 2;льної дози 9 мг/кг внутрішньоk= 4;енно була порівнянна = 79; AUC_τу дорослих після застосуванl= 5;я навантажувk= 2;льної дози 6 мг/кг внутрішньоk= 4;енно. AUC_τу дітей після застосуванl= 5;я підтримуючl= 0;х доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно була порівнянна = 79; AUC_τу дорослих пі = 89;ля застосуванl= 5;я 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньоk= 4;енно. AUC_τу дітей після застосуванl= 5;я підтримуючl= 6;ї дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перора = 83;ьно була порівнянна = 79; AUC_τу дорослих після застосуванl= 5;я 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиція вориконазоl= 3;у після застосуванl= 5;я дози 8 мг/кг внутрішньоk= 4;енно в 2 рази вища, ніж при застосуванl= 5;і дози 9 мг/кг перорально.

Вища, ніж для доросли = 93;, підтримуючk= 2; доза для внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я дітям відоб = 88;ажає більшу здатність д = 86; елімінації = 91; зв’язку з більшою масою печінки відносно ма = 89;и тіла. При пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і біодоступнo= 0;сть вориконахоl= 3;у може бути знижена у дітей із мальабсорбm= 4;ією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти вориконазоl= 3; внутрішньоk= 4;енно.

Експози = 94;ія вориконазоl= 3;у в більшості дітей старшого віку була порівнянноn= 2; з такою у дорослих пр = 80; однаковому режимі дозування. Однак у деяких діте = 81; старшого віку з низьк= 086;ю масою тіла спостерігаl= 3;ася нижча експо = 79;иція вориконазоl= 3;у порівняно з такою у дорослих. Ві= 088;огідно, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазоl= 3;у відбуваєтьl= 9;я шляхом, подібним до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінk= 7;тичний аналіз популяції, дітям віком 12<= /span>–14 років з масо= 102; тіла менше 50 кг слід призначати дози як для дітей (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Порушен = 85;я функції нирок. При застосуванl= 5;і разової доз = 80; 200 мг пацієнтам і = 79; нормальною = 92;ункцією нирок, із нирковою недостатніl= 9;тю легкого ступеня (кліренс креатиніну 41-60 мл/хв) та тяжкого ступеня (клі= 088;енс креатиніну < 20 мл/хв) ступінь тяжкості порушення функції нир = 86;к має незначний вплив на фармакокінk= 7;тику вориконазоl= 3;у. Зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками плазми схож = 77; у пацієнтів = 079; різним ступенем тяжкості порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Поруш= ;ення функції печінки. Після разового пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у (200 мг) у пацієнтів і = 79; легким або помірним ци = 88;озом печінки (кла= 089;и А та В за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’= ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язуваннn= 3; вориконазоl= 3;у з білками крові.

При багаторазоk= 4;ому застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у перорально рівень AUC_τп = 86;дібний до профілю AUC_&#=
964;в пацієнтіk= 4; з помірним цирозом печінки (кла= 089; В за класифі= 082;ацією Чайлда–П’ю), які застосовувk= 2;ли підтримуючm= 1; дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовувk= 2;ли по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінk= 7;тики препарату в пацієнтів і = 79; тяжким цирозом печінки (кла= 089; С за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’= ю) відсутні (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Кліні= ;чні характерисm= 0;ики.

Показання.

П= 088;офілактика інвазивних грибкових інфекцій пр = 80; алогенній трансплантk= 2;ції кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускл = 72;днення.

В= 086;риол застосовуюm= 0;ь дорослим і дітям для лікування:=

-&nb= sp;            =         інваз&= #1080;вного аспергільоk= 9;у;

-&nb= sp;            =         канди&= #1076;емії, що не супроводжуn= 8;ться нейтропеніn= 8;ю;

-&nb= sp;            =         тяжки&= #1093; інвазивних інфекцій, спричинениm= 3; Candida (включаючи С. krusei), резистентнl= 0;х до флуконаз = 86;лу;

-&nb= sp;            =         тяжки&= #1093; грибкових інфекцій, спричинениm= 3; видами Scedosporium і Fusarium.

П= 072;цієнтам із прогресуючl= 0;ми інфекціями = 90;а інфекціями, що потенцій = 85;о загрожують життю, Ворио= 083; слід застосовувk= 2;ти як стартову терапію.

Проти= ;показання.

-&nb= sp;            =         Г= 10;перчутливі&#= 1089;ть до діючої речовини аб = 86; до будь-якої допоміжної речовини препарату.=

-      =             &nb= sp; О = 76;ночасне застосуванl= 5;я із субстратамl= 0; CYP3A4, терфенади = 85;ом, астемізолоl= 4;, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки пі = 76;вищення плазмових концентрацo= 0;й цих лікарських засобів мож = 77; призвести д = 86; подовження інтервалу QTс та зрідка – до розвитку шлуночковоo= 1; тахікардії типу «піруе = 90;» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»)

- = Од= 085;очасне застосуванl= 5;я із рифампіцинl= 6;м, карбамазепo= 0;ном та фенобарб= 10;талом, оскільки ці лікарські засоби здатні сутт= 08;во знижувати плазмові концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

- О = 76;ночасне застосуванl= 5;я стандартниm= 3; доз вориконазоl= 3;у із ефавірензоl= 4; у дозі 400 мг на добу або вищ= 077; – оскільки застосуванl= 5;я ефавірензу = 91; таких дозах значно знижує концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у у плазмі крові у здорових добровольцo= 0;в. Вориконазоl= 3; також значн = 86; підвищує ко = 85;центрації ефавірензу = 74; плазмі кров= 10; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»; = 087;ри застосуванl= 5;і нижчих доз див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

- Одночас= ;не застосуванl= 5;я з високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 р= ази на добу), оскільки застосуванl= 5;я таких доз ритонавіру призводить = 76;о суттєвого зниження концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у = 74; плазмі крові у здорових добровольцo= 0;в (при застосу= 074;анні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

- Од= 085;очасне застосуванl= 5;я з алкалоїдамl= 0; ріжків (ерго= 090;амін, дигідроергl= 6;тамін), які є субстратамl= 0; CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацo= 0;й цих лікарських засобів мож = 77; призвести д = 86; ерготизму (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).
- Од= 085;очасне застосуванl= 5;я із сироліму = 89;ом, оскільки вориконазоl= 3; може суттєв = 86; підвищуватl= 0; плазмові концентрацo= 0;ї сиролімусу (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

- Од= 085;очасне застосуванl= 5;я із препаратамl= 0; звіробою (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Ворико = 85;азол пригнічує активність та метаболі = 79;ується ізоферментk= 2;ми цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментo= 0;в здатні відповідно підвищуватl= 0; або знижува = 90;и плазмові концентрацo= 0;ї вориконазоl= 3;у, а вориконазоl= 3; має потенціал підвищуватl= 0; плазмові концентрацo= 0;ї субстанцій, які метабол= 10;зуються цими ізоферментk= 2;ми цитохрому P450.

Досліджен = 85;я лікарської взаємодії проводилисn= 3; за участю здорових добровольцo= 0;в чоловічої с = 90;аті, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; у дозі 200 мг 2 рази на добу перорально багаторазоk= 4;о до досягнен = 85;я рівноважноk= 5;о стану. Отримані ре = 79;ультати також застосовні до інших гру= 087; пацієнтів т = 72; способів застосуванl= 5;я.

Вориконаз = 86;л слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарс= 00;кі засоби, що пролонгуютn= 0; інтервал QTс. = Як= 097;о вориконазоl= 3; також має по= 090;енціал підвищуватl= 0; плазмові концентрацo= 0;ї субстанцій, що метаболізуn= 2;ться ізоферментk= 2;ми CYP3A4 (деякі анти= 075;істамінні засоби, хінідин, цизаприд, пі= 084;озид), їх одночасн = 77; застосуванl= 5;я протипоказk= 2;но.

Інформаці= 02; щодо взаємодії вориконазоl= 3;у та інших лікарських засобів наведено у т= 072;блиці 6. Напрям стрілоl= 2; для кожного параметра фармакокінk= 7;тики базується н = 72; довірчому інтервалі 90 % геометричнl= 6;го середнього коефіцієнтk= 2;.

Символи та скорочення, використанo= 0; в таблиці 6, та їх значення: ↔ – знаходитьсn= 3; у межах 80–125 %; &= #8593; – вище 80–125 %; ↓ – нижч&= #1077; 80–125 %; * – k= 4;заємни= 081; вплив; AUCτ – площа під кривою ко= 085;центрація<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:Arial;mso-bidi-= font-family: "Arial Unicode MS";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:AR-SA'>–= час у межах дозового інтервалу; AUCt – площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначаєтьl= 9;я; AUC_0-∞ – площа під кривою від часу «0» до нескінченнl= 6;сті; н/з – не засто&#= 1089;овно.

У таблиці представлеl= 5;о в першу черг= 091; лікарські засоби, які протипоказk= 2;ні до одночассноk= 5;о засобсуванl= 5;я з вориконаз = 86;лом. Далі – лікарські засоби, які при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і вимагають коригуваннn= 3; доз або ретельного = 82;лінічного нагляду або біологічноk= 5;о обстеження. = 042;заємодії в таблиці наведено у такому поря = 76;ку: одночасне застосуванl= 5;я протипоказk= 2;но, одночасне застосуванl= 5;я вимагає підбору доз = 80; та ретельного клінічного та біологічноk= 5;о спостережеl= 5;ня, одночасне застосуванl= 5;я не має значу= 097;их фармакокінk= 7;тичних взаємодій, але може вик= 083;икати клінічну зацікавленo= 0;сть у даній тера= 087;евтичній галузі.

Таблиця 6

Л&= #1110;карський засіб (механізм взаємодії)

В&= #1079;аємодія
С&= #1077;реднє геометричн= 077; змін, %

Р&= #1077;комендації щодо одноча&#= 1089;ного застосуван= 085;я

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин та терфенадин (CYP3A4 субстрати)<= o:p>

Одночасне застосуван= 085;я може призводити до подовжен&#= 1085;я інтервалу QTс та зрідка − до розвитку шлуночково= 111; тахікардії типу «пірует».

Прот = 80;показано (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Карбамазе&#= 1087;ін та барбітурат= 080; тривалої дії, напр= ;иклад фенобарбіт= 072;л, мефоорбіта= 083;) (потужні індуктори CYP450)

Незваж&#= 1072;ючи на відсутні&#= 1089;ть відповідни= 093; досліджень, вірогідно, що карбамазеп= 110;н та барбітурат= 080; тривалої дії можуть значно знижувати концентрац= 110;ї вориконазо= 083;у у плазмі крові.

Прот = 80;показано (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Ефавір= енз (ненуклеози&#= 1076;ний інгібітор зворотної транскрипт= 072;зи) (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

400 мг 1 раз на добу разом із вориконазо= 083;ом у дозі 200 мг 2 рази на добу*=

300 мг 1 раз на добу одночасно з 4= 00 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;*

C_max ефавірензу ↑ 38 %

AUC_τефа = 74;ірензу ↑ 44 %

C_max вориконазо= 083;у ↓ 61 %

AUC_τвориконаз = 86;лу ↓ 77 %

Порівняно k= 9; 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:=

C_max ефавірензу ↔

AUC_τефа = 74;ірензу ↑ 17 %

<= /p>
Пор= 10;вняно із 200 мг ворик = 86;назолу 2 рази на добу= ;:

C_max вориконазо= 083;у ↑ 23 %

AUC_τвориконаз = 86;лу ↓ 7 %

Одночасне застосуван= 085;я стандартни= 093; доз вориконазо= 083;у з ефавірензо= 084; у дозі 400 мг 1 раз на добу чи вище протипока&#= 1079;ано (&= #1076;ив. розділ «Протипока= 079;ання»)

При одночасном= 091; застосуван= 085;і вориконазо= 083;у та ефавірензу підтримуюч= 091; дозу ворико&#= 1085;азолу слід збільшити до 400 мг 2 рази на добу, а дозу ефавір&#= 1077;нзу – зменши= ти до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазо= 083;у слід повернутис= 103; до початков&#= 1086;ї дози ефавірензу (див. розділ «Спосіб зас&#= 1090;осування та дози» та «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Алкало&#= 1111;ди ріжків, напр&= #1080;клад ерготамін та дигідроерг= 086;тамін) (субстрати <= span style=3D'font-size:12.0pt'>CYP3A4)

Хоча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;ся, вориконазо= 083; може підвищуват= 080; плазмові концентрац= 110;ї алкалоїдів ріжків і призводити до розвитку ерготизму.

Прот = 80;показано (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Рифабутин (потужний індуктор CYP450).

300 мг 1 раз на добу

300 мг 1 раз на добу (одноча&= #1089;но з вориконазо= 083;ом 350 мг 2 рази на добу*)

300 мг 1 раз на добу (одноча&= #1089;но з вориконазо= 083;ом 400 мг 2 рази на добу*)

C_ma=
x вориконазо= 083;у ↓ 69 %

AUC_=
τ вориконазо= 083;у ↓ 78 %

П&= #1086;рівняно із 200 мг ворик = 86;назолу 2 рази на добу= ;:

C_ma=
x вориконазо= 083;у ↓ 4 %

AUC_=
τ вориконазо= 083;у ↓ 32 %

C_ma=
x рифабутину ↑ 195 %

AUC_=
τ рифабутину ↑ 331 %

П&= #1086;рівняно із 200 мг ворик = 86;назолу 2 рази на добу= ;:

C_ma=
x вориконазо= 083;у ↑ 104 %

AUC_=
τ вориконазо= 083;у ↑ 87 %

Слід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик.

Підтримув= 072;льна доза вориконазо= 083;у може бути підвищена д&#= 1086; 5 мг/кг внутрішньо= 074;енно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 мг перорально 2 рази на добу (від 100 мг до 200 &#= 1084;г перорально 2 рази на добу для пацієнт&#= 1110;в з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

При одночасном= 091; застосуван= 085;і рифабутину та вориконазо= 083;у рекомендов= 072;но проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов&= #8217;язаних із рифабути&#= 1085;ом (таких як увеїт).

Р&= #1080;фампіцин (600 мг 1 раз на добу) (потужний індуктор CYP450)

C_max вориконазо= 083;у ↓ 93 %

AUC_τ вориконазо= 083;у ↓ 96 %

Протипок= 072;зано(ди= ;в. розділ «Протипока= 079;ання»)

Р&= #1080;тонавір

(і= нгібітор протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

В&= #1080;сокі дози

(400 мг 2 рази на добу)

&nb= sp;

&nb= sp;

Н&= #1080;зькі дози

(100 мг 2 рази на добу)

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

C_ma=
x та AUCτ ритонавіру ↔

C_ma=
x вориконазо= 083;у ↓ 66 %

AUC_=
τ вориконазо= 083;у ↓ 82 %

&nb= sp;

C_ma=
x ритонавіру ↓ 25 %

AUC_=
τ ритонавіру ↓ 13 %

C_ma=
x вориконазо= 083;у ↓ 24 %

AUC_=
τ вориконазо= 083;у ↓ 39 %

Одно = 95;асне застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та високих доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу)= проти= показано (див. розділ «Протипока= 079;ання»).

Одно = 95;асного застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщ&= #1086; тільки користь не переважає ризик.

П&= #1088;епарати звіробою

(і= ндуктор CYP450; індуктор P-г= ;лікопротеї = 85;у)

300 мг тричі на добу (одночасне застосуван= 085;я із 400 мг ворик = 86;назолу разово)

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110; AUC_0-∞ ворикон= азолу ↓ 59 %

Протипок= 072;зано(ди= ;в. розділ «Протипока= 079;ання»)

Е&= #1074;еролімус (субстрат CYP3А4, субстрат р-глікопрот&#= 1077;їну)

Х&= #1086;ча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;ся, вориконазо= 083; може спричи&#= 1085;ити значне підвищення плазмової концентрац= 110;ї еверолімус= 091;.

Одноча= 089;не застосуван= 085;я еверолімус= 091; та вориконазо= 083;у не рекомендує= 090;ься, оскільки во&#= 1088;иконазол може спричиняти значне підвищення концентрац= 110;ї еверолімус= 091; (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»).

Ф&= #1083;уконазол

(і= нгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4), 200 мг 1 раз на добу

C_ma=
x вориконазо= 083;у ↑ 57 %

AUC_=
τ вориконазо= 083;у ↑ 79 %

C_ma=
x флуконазол= 091; – н/з

AUC_=
τ флуконазол= 091; – н/з

Н&= #1077; встановлен= 086;, яке зниженн&#= 1103; дози та/або частоти застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та флуконазол= 091; необхідне для уникнення цього ефекту. При застосуван= 085;і вориконазо= 083;у безпосеред= 085;ьо після флуко&#= 1085;азолу рекомендує= 090;ься проводити моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із ворикона&#= 1079;олом.

Ф&= #1077;нітоїн

(с= убстрат CYP2C9 та потужни&#= 1081; індуктор CYP450).

&nb= sp;

300 мг 1 раз на добу

&nb= sp;

300 мг 1 раз на добу (одноча&= #1089;но з 400 мг вориконазо= 083;у 2 рази на добу= ;)*

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

C_ma=
x вориконазо= 083;у ↓ 49 %

AUC_=
τ вориконазо= 083;у ↓ 69 %

&nb= sp;

C_ma=
x фенітоїну ↑&n= bsp;67 %

AUC_=
τ фенітоїну ↑&n= bsp;81 %

&nb= sp;

П&= #1086;рівняно із 200 мг ворик = 86;назолу 2 рази на добу= ;:

C_ma=
x вориконазо= 083;у ↑ 34 %

AUC_=
τ вориконазо= 083;у ↑ 39 %

С&= #1083;ід уникати одночасног= 086; застосуван= 085;я вориконазо= 083;у та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасном= 091; застосуван= 085;і фенітоїну та ворикона&#= 1079;олу рекомендов= 072;но проводити ретельний контроль рі&#= 1074;ня фенітоїну в плазмі крові.

Ф&= #1077;нітоїн можна застосовув= 072;ти одночасно з вориконазо= 083;ом за умови підвищення підтримува= 083;ьної дози ворико&#= 1085;азолу до 5 мг/кг внутрішньо= 074;енно 2 рази на добу або з 200 мг до 400 мг перораль&#= 1085;о 2 рази на добу (від 100 мг до 200 мk= 5; на добу перо&= #1088;ально 2 рази на добу у пацієнтів із масою тіл&= #1072; нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

А&= #1085;тикоагулян= ;ти

В&= #1072;рфарин

(с= убстрат CYP2C9)

(р= азова доза 30 мг варфарину одночасно з 3= 00 мг ворикона&#= 1079;олу 2 рази на добу= ;)

І&= #1085;ші пероральні кумарини

(т= акі як фенпрокумо= 085;, аценокумар= 086;л) (субстрати CYP2C9 та CYP3A4)

&nb= sp;

&nb= sp;

М&= #1072;ксимально протромбін= 086;вий час збільшував= 089;я приблизно вдвічі.

&nb= sp;

Х&= #1086;ча відповідні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083; може підвищ&#= 1091;вати плазмові концентрац= 110;ї кумаринів і, таким чином, = спричинити подовження протромбін= 086;вого часу.

Р&= #1077;комендуєть= ;ся ретельно ко&#= 1085;тролювати протромбін= 086;вий час та інші відповідні показники згортання крові, та зді= йснювати відповідну корекцію доз антикоа&#= 1075;улянтів.

Б&= #1077;нзодіазепі= ;ни, наприклад мідазолам, тріазолам, а&= #1083;празолам (субстрати CYP3A4)<= o:p>

Х&= #1086;ча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, імовірно, що вориконазо= 083; може підвищ&#= 1091;вати плазмові концентрац= 110;ї бензодіазе= 087;інів, що метаболізу= 102;ться CYP3A4, та призвод&= #1080;ти до подовжен&#= 1085;я седативног= 086; ефекту.

С&= #1083;ід розглянути доцільніст= 100; зниження до&#= 1079;и бензодіазе= 087;інів.

І&= #1084;уносупреса= ;нти

(с= убстрат CYP3A4)

С&= #1080;ролімус

(р= азова доза 2 мг)

&nb= sp;

&nb= sp;

Ц&= #1080;клоспорин

(п= ри застосуван= 085;і реципієнта= 084;, які знаходятьс= 103; у стабільно&#= 1084;у стані після трансплант= 072;ції нирок та постійно за&#= 1089;тосовують циклоспори= 085;)

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

Т&= #1072;кролімус

(р= азова доза 0,1 мг/кг)

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

C_ma=
x сиролімусу ↑ у 6,6 раза, AUC_0-∞ сиролімусу ↑ в 11 разів<= /p>
&nb= sp;

C_ma=
x циклоспори= 085;у ↑ 13 %

AUC_=
τ циклоспори= 085;у ↑ 70 %

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

&nb= sp;

C_ma=
x такролімус= 091; ↑ 117 %

AUC_=
t такролімус= 091; ↑ 221 %

&nb= sp;

Одноча= 089;не застосуван= 085;я протипока= 079;ано (ди&#= 1074;. розділ «Протипока= 079;ання»)

На початку терапії вориконазо= 083;ом для пацієнт&#= 1110;в, які вже застосовую= 090;ь циклоспори= 085;, рекомендує= 090;ься зниження дози циклоспори= 085;у в 2 рази та ретельне спостереже= 085;ня за його рівн&= #1077;м. Підвищений рівень циклоспори= 085;у асоціюєтьс= 103; з нефротокси= 095;ними ефектами. Пo= 0;сля відміни вориконазо= 083;у слід ретельно контролюва= 090;и рівень циклоспори= 085;у, а у разі необхіднос= 090;і – підвищити його дозу.=

На початку терапії вориконазо= 083;ом для пацієнтів, які вже застосовую= 090;ь такролімус, рекомендує= 090;ься зниження дози такролімус= 091; до третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такро&#= 1083;імусу. Підвищений рівень такролімус= 091; асоціювавс= 103; із нефротокси= 095;ними ефектами. Пo= 0;сля відміни вориконазо= 083;у слід ретельно ко&#= 1085;тролювати рівень такролімус= 091; й у разі необхіднос= 090;і – підвищити його дозу.=

О&= #1087;іати тривалої дії

(с= убстрати CYP3A4)

&nb= sp;

О&= #1082;сикодон

&nb= sp;

&nb= sp;

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

C_ma=
x оксикодону ↑ в 1,7 раза AUC_0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза

П&= #1088;и одночасном= 091; застосуван= 085;і опіатів тривалої дії та вориконазо= 083;у слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаб= олізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодон= 091;).

Р&= #1077;комендуєть= ;ся ретельний та частий моніторинг побічних реакцій, асоційован= 080;х із опіатами.<= o:p>

М&= #1077;тадон (субстрат CYP3A4)

(32̵= 1;100 мг 1 раз на добу)

C_ma=
x R-метадону (активного)

↑ 31 %

AUC_=
τ R-метадону (активного) ↑ 47 %

C_ma=
x S-метадону ↑ 65 %

AUC_=
τ S-метадону↑ 10= 3 %

Реко = 84;ендується постійний нагляд щодо розвитку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційован= 080;х із підвищеним= 080; плазмовими концентрац= 110;ями метадону, включаючи п&#= 1086;довження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону.

Н&= #1077;стероїдні протизапал= 100;ні препарати (НПЗП)

(с= убстрати CYP2C9)

І&= #1073;упрофен (400 мг разово)

Д&= #1080;клофенак (50 мг разово)=

&nb= sp;

C_ma=
x S-ібупрофену ↑ 20 %

AUC_=
0-∞ S-ібупрофену ↑ 100 %

C_max диклофенак= 091; ↑ 114 %

AUC_=
0-∞ диклофенак= 091; ↑ 78 %

Р&= #1077;комендуєть= ;ся частий моніторинг щодо розвитку побічних ре&#= 1072;кцій та проявів токсичност= 110;, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози НПЗП.

О&= #1084;епразол
(і= нгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4).

40 мг 1 раз на добу*

C_ma=
x омепразолу ↑ 116 %

AUC_=
τ омепразолу ↑ 280 %

C_ma=
x вориконазо= 083;у ↑ 15 %

AUC_=
τ вориконазо= 083;у ↑ 41 %

М&= #1077;таболізм інших інгібіторі= 074; протонної п&#= 1086;мпи, що є субстра&= #1090;ами CYP2C19, також може пригнічува= 090;ися вориконазо= 083;ом, що може призвести до підвищення їх концентрац= 110;й у плазмі крові

К&= #1086;рекція дози ворико&#= 1085;азолу не рекомендує= 090;ься.

&nb= sp;

Н&= #1072; початку терапії вориконазо= 083;ом пацієнтам, які вже застосовую= 090;ь омепразол (40 мг або вище), рекомендує= 090;ься зниження дози омепразолу вдвічі.

П&= #1077;роральні контрацепт= 080;ви

(с= убстрати CYP3A4, інгібітор&#= 1080; CYP2C19)

&nb= sp;

Н&= #1086;ретистерон= ;/етиніл-естр&#= 1072;діол

(1 мг/ 0,035 мг 1 раз нk= 2; добу)

C_ma=
x етинілестр= 072;діолу ↑ 36 %

AUC_=
τ етинілестр= 072;діолу ↑ 61 %

C_ma=
x норетистер= 086;ну ↑ 15 %

AUC_=
τ норетистер= 086;ну ↑ 53 C_ma=
x вориконазо= 083;у ↑ 14 AUC_=
τ вориконазо= 083;у ↑ 46
Р&= #1077;комендуєть= ;ся частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосув&#= 1072;нням пероральни= 093; контрацепт= 080;вів та вориконазо= 083;у.

О&= #1087;іати короткої дії

(с= убстрати CYP3A4)

А&= #1083;ьфентаніл

(20 = 84;кг/кг разово одно&#= 1095;асно з налоксоном)

Ф&= #1077;нтаніл

(5 мкг/кг разово)

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

AUC_=
0-∞ альфентані= 083;у ↑ в 6 разів.<= /p>
&nb= sp;

У незалежном= 091; опублікова= 085;ому дослідженн= 110;:

AUC_=
0-∞ фентанілу ↑ в 1,34 раза.

Слід розглянути можливість зниження дози альфентані= 083;у, фентанілу та інших структурно подібних до альфентані= 083;у опіатів кор&#= 1086;ткої дії, що метаболізу= 102;ться CYP3A4 (наприклад суфентаніл= 091;).

Рекомен&#= 1076;ується моніторинг &#= 1089;тану пацієнта що&#= 1076;о пригніченн= 103; дихання та побічних реакцій, асоційован= 080;х із застосуван= 085;ям опіатів.

С&= #1090;атини, наприклад ловастатин (субстрати CYP3A4)<= o:p>

Х&= #1086;ча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083;, імовірно, зд&= #1072;тний підвищуват= 080; плазмові рівні стати&#= 1085;ів, що метаболізу= 102;ться CYP3A4, що може при= зводити до рабдоміолі= 079;у.

Р&= #1077;комендован= ;о розглянути доцільніст= 100; зниження дози статинів.

П&= #1086;хідні сульфонілс= 077;човини, наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати CYP2C9)<= o:p>

Х&= #1086;ча відповідні клінічні дослідженн= 103; не проводил&#= 1080;, вориконазо= 083; може підвищ&#= 1091;вати рівень похідних сульфонілс= 077;човини у плазмі крові і, таким чином, спричиняти гіпоглікем= 110;ю.

Необхі= 076;ний ретельний моніторинг рівня глюкози в крові. Рекомендує= 090;ься розглянути доцільніст= 100; зниження до&#= 1079;и похідних сульфонілс= 077;човини.

А&= #1083;калоїди барвінку, на&= #1087;риклад вінкристин та вінбласт&#= 1080;н

(с= убстрати CYP3A4)

Х&= #1086;ча відповідні клінічні до&#= 1089;лідження не проводилис= 103;, відомо, що вориконазо= 083; може підвищуват= 080; рівень алка&#= 1083;оїдів барвінку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротокси= 095;них ефектів.

Р&= #1077;комендуєть= ;ся розглянути доцільніст= 100; зниження дози алкало&#= 1111;дів барвінку.

І&= #1085;ші інгібітори ВІЛ-протеаз&#= 1080;, наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір* (= інгібітори CYP3A4)

К&= #1083;інічних досліджень не проводилос= 103;. Результати досліджень in vitro свідчать про те, що вориконазо= 083; може пригні&#= 1095;увати метаболізм інгібіторі= 074; ВІЛ-протеаз&#= 1080;, а інгібітор&#= 1080; ВІЛ-протеаз&#= 1080; можуть пригнічува= 090;и метаболізм вориконазо= 083;у.

Р&= #1077;комендуєть= ;ся ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичност= 110; цих препара&#= 1090;ів та/або відсутност= 110; їхньої ефективнос= 090;і, а також слід розглянути доцільніст= 100; корекції дози.

І&= #1085;ші ненуклеози= 076;ні інгібітори незворотно= 111; транскрипт= 072;зи (ННІНТ), напрl= 0;клад делавірдин, невірапін (с&= #1091;бстрати та інгібіто&#= 1088;и CYP3A4 або індукт&#= 1086;ри CYP450)

i= 0;лінічні дослідженн= 103; не проводили. Дослідженн= 103; іn vitro &= #1089;відчать про те, що метаболізм вориконазо= 083;у може пригнічува= 090;ися ННІЗТ, а вориконазо= 083; може пригнічува= 090;и метаболізм ННІЗТ. За результата= 084;и досліджень впливу ефав&#= 1110;рензу на вориконазо= 083; можна припустити, що метаболізм вориконазо= 083;у може бути ін&= #1076;укований ННІЗТ.

Р&= #1077;комендуєть= ;ся ретельний моніторинг &#= 1087;ацієнтів щодо будь-яких проявів токсичност= 110; цих препара&#= 1090;ів та/або відсутност= 110; їхньої ефективнос= 090;і, а також – роз= глянути доцільніст= 100; корекції дози.

Ц&= #1080;метидин (неспецифіч&#= 1085;ий інгібітор CYP450, &= #1097;о підвищує рН шлункового соку)

(400 мг 2 рази на добу)

C_ma=
xвориконаз = 86;лу ↑ 18 %

AUC_=
τ вориконазо= 083;у ↑ 23 %

Н&= #1077; вимагає корекції дози.

Д&= #1080;гоксин (субстрат P-глікопроте&= #1111;ну), (0,25 мг 1 раз на добу)

C_ma=
x дигоксину ↔

AUC_=
τ дигоксину ↔

Н&= #1077; вимагає корекції дози.

І&= #1085;динавір (інгібітор та субстрат CYP3A4)

(800 мг 3 рази на добу)

C_ma=
x вориконазо= 083;у ↔

AUC_=
τ вориконазо= 083;у ↔

C_ma=
x індинавіру ↔

AUC_=
τ індинавіру= 596;

Н&= #1077; вимагає корекції дози.

А&= #1085;тибіотики групи макро&#= 1083;ідів

Е&= #1088;итроміцин

(і= нгібітор CYP3A4) (1 г 2 рази на добу)

А&= #1079;итроміцин

(500 мг 1 раз на добу)

&nb= sp;

&nb= sp;

C_ma=
x і AUC_τ вориконазо= 083;у ↔

&nb= sp;

&nb= sp;

C_ma=
x і AUC_τ вориконазо= 083;у ↔

Д&= #1110;я вориконазо= 083;у на еритромі&#= 1094;ин чи азитроміци= 085; невідома.

Н&= #1077; вимагає корекції дози.

М&= #1110;кофенолова кислота (суб&= #1089;трат УДФ-глюкуро&#= 1085;іл-трансфер= ;ази) (1 г разово)<= /p>

C_ma=
x та AUC_t мікофеноло= 074;ої кислоти ↔

Н&= #1077; вимагає корекції дози.

П&= #1088;еднізолон (субстрат CYP3A4) (60 мг разово)

C_ma=
x преднізоло= 085;у ↑ 11 %

AUC_=
0-∞ преднізоло= 085;у ↑ 34 %

Н&= #1077; вимагає корекції дози.

Р&= #1072;нітидин (підвищує рН шлункового соку)

(150 мг 2 рази на добу)

C_max та= AUC_τ вориконазо= 083;у ↔

Не вимагає корекції дози.

Особли = 74;ості застосуванl= 5;я.

= 043;іперчутлив&= #1110;сть. Вориол слід застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам і = 79; гіперчутлиk= 4;істю до інших азолів (див. розділ «Поб= 10;чні реакції»).

Серце= ;во-судинна система. Вориконазоl= 3; асоціюєтьсn= 3; з подовженняl= 4; інтервалу QT_=
89;. При застосу = 74;анні вориконазоl= 3;у рідко спостерігаl= 3;ися випадки шлуночковоo= 1; тахікардії = 90;ипу «пірует» у пацієнтів і = 79; такими факт= ;орами ризику, як кардіотоксl= 0;чна хіміотерапo= 0;я в анамнезі, кардіоміопk= 2;тія, гіпокаліємo= 0;я та одночасн = 72; терапія лікарськимl= 0; засобами, що можуть сприяти розвитку зазначеногl= 6; вище стану. Вориконазоl= 3; слід застос = 86;вувати з обережністn= 2; пацієнтам і = 79; потенційно проаритмічl= 5;ими станами, такими як:

· вроджене аб = 86; набуте подовження інтервалу QT_=
89;;

· кардіоміопk= 2;тія, особливо пр = 80; наявності с = 77;рцевої недостатноl= 9;ті;

· синусова брадикардіn= 3;;

· наявність симптомних аритмій;

· одночасне застосуванl= 5;я лікарських засобів, які можуть подовжуватl= 0; інтервал QT_с.

Слід здійснюватl= 0; моніторинг таких електролітl= 5;их порушень, як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокальціn= 8;мія, а у разі необ&#= 1093;ідності – проводити ї = 93; корекцію перед початком за = 89;тосування вориконазоl= 3;у та впродовж лікування (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). За участю здор = 86;вих добровольцo= 0;в було проведено дослідженнn= 3; впливу на інтервал QT_{с
разового
застосуванl=
5;я
вориконазоl=
3;у
в дозах, що ма=
081;же
в 4 рази
перевищуваl=
3;и
звичайну
добову дозу.
У жодного
учасника
дослідженнn=
3;
тривалість
цього
інтервалу н
=
77;
перевищуваl=
3;а
потенційно
клінічно
значущого
порога 500 мс
(див. розділ
«Фармакодиl=
5;аміка»).}

Гепат= ;отоксичніс = 90;ь. У ході клінічних досліджень при застосу = 74;анні вориконазоl= 3;у спостерігаl= 3;ися серйозні реакції з боку печінк = 80; (включаючи клінічно виражений гепатит, хол= 077;стаз та фульмінантl= 5;у печінкову недостатніl= 9;ть, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінк = 80; спостерігаl= 3;ися, в першу чергу, у пацієнтів і = 79; тяжкими супутніми захворюванl= 5;ями (особливо пр= 080; злоякісних захворюванl= 5;ях крові). Транзиторнo= 0; реакції з боку печінк = 80;, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 079;а відсутl= 5;ос= 090;і інших ідентифікоk= 4;аних = 92;акторів ризику. Порушення функції печінки бул = 80; оборотними та зазвичай но= 088;малізували&= #1089;я після відміни терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніт= ;оринг функцій печінки. Пацієн = 90;ів, які застосовуюm= 0;ь Вориол, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксl= 0;чності. Спостережеl= 5;ня за пацієнтами повинно включати лабораторнm= 1; оцінку функцій печінки (зокрема рівн= ;і аспар= татамінотранс= ;ферази та аланінамінотранс= ;ферази) на поча= 090;ку застосуванl= 5;я препарату Во= 088;иол та щонайменше 1 раз на тиждень протягом пе = 88;шого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки ц = 77; можливо, однак якщо з огляду на оцінку спів = 74;ідношення ризик-корис = 90;ь лікування п = 88;одовжуєтьс&#= 1103; (див. розділ «Спосіб зас = 90;осування та дози»), частота моніторингm= 1; може бути зменшеною д = 86; 1 разу на місяць за ум= 086;ви відсутностo= 0; змін у l= 8;езультатах печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонс = 90;рують значуще підвищення, застосуванl= 5;я препарату В = 86;риол слід припинити, з= 072; винятком випадків, коли резуль = 90;ати медичної оцінки співвідношk= 7;ння ризик-корис = 90;ь обґрунтовуn= 2;ть продовженнn= 3; застосуванl= 5;я препарату.=

Контро = 83;ь функції печінки слід проводити я = 82; у дітей, так і у дорослих.=

Серйозні побічні реакції з боку шкіри.

§Фототоксич= ;ність. Зас = 90;осування препарату Во= 088;иол додатково пов’язувалl= 0; з появою таких реакц= 10;й фототоксичl= 5;ості, як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфo= 0;рія. Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосу = 74;ання препарату Во= 088;иол рекомендує= ;ться уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуватl= 0;ся сонцезахисl= 5;им засобом з ви= 089;оким фактором захисту (SPF).<= /p>
§ Плоскоl= 2;літинна карцинома шкіри. Серед пацієнтів, у яких було зафіксованl= 6; плоскоклітl= 0;нну карциному шкіри, були пацієнти, як= 110; раніше мали прояви реакцій фототоксичl= 5;ості. У разі появи реакцій фототоксичl= 5;ості необхідно провести міждисциплo= 0;нарні консультацo= 0;ї лікарів, припинити застосуванl= 5;я препарату Во= 088;иол, а також розглянути можливість застосуванl= 5;я інших протигрибкl= 6;вих засобів і направити пацієнта до дерматологk= 2;. Якщо лікування препаратом Во= 088;иол прод&= #1086;вжується, лікар-дерма = 90;олог має регуляр = 85;о оглядати пацієнта з метою раннього ви= 03;влення та лікуванн= 03; можливих передраковl= 0;х уражень. У разі виявлення передраковl= 0;х уражень шкіри або плоскоклітl= 0;нної карциноми застосуванl= 5;я препарату Во= 088;иол необ&= #1093;ідно припинити (див. розділ «Довготривk= 2;ле лікування» нижче).

§Ексфоліати= ;вні реакції з боку шкіри. Під час застосуванl= 5;я препарату Во= 088;иол були зафіксованo= 0; випадки синдрому Стівенса–Дk= 8;онсона. За станом пацієнтів з проявами ви = 89;ипу необхідно ретельно спостерігаm= 0;и і, якщо висип посилюєтьсn= 3;, припинити застосуванl= 5;я препарату Вориол.

Довготрива&= #1083;е лікування. Довготl= 8;ивале застосуванl= 5;я препарату (з метою лікування або профілактиl= 2;и) протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) потребує ре = 90;ельної оцінки співвідношk= 7;ння користі та р= 080;зиків. Крім того, лікарям слі = 76; розглянути можливість зменшення дози ворико = 85;азолу (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» і «Фармакодиl= 5;аміка»).

Бу = 83;и повідомленl= 5;я про випадки плоскоклітl= 0;нної карциноми шкіри, пов’я= 079;ані з довготриваl= 3;им застосуванl= 5;ям вориконазоl= 3;у.

У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантk= 2;ції, спостерігаk= 4;ся неінфекційl= 5;ий періостит з підвищенимl= 0; рівнями фтору і лужн= 086;ї фосфатази. Я= 082;що у пацієнта розвиваєтьl= 9;я скелетний б= 10;ль, а рентгенолоk= 5;ічні ознаки вказують на наявність періоститу, слід провести консультацo= 0;ї лікарів різного про = 92;ілю та розглянути доцільністn= 0; припинення застосуванl= 5;я препарату Вориол.

Побічн&#= 1110; реакції з боку органі = 74; зору. Повідомлял= ося про тривалі побічні реакції з боку органі = 74; зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диск = 72; зорового нерва (див. р= 086;зділ «Побo= 0;чні реакції»).

Побічн&#= 1110; реакції з боку нирок. Повідо&#= 1084;лялося про розвито = 82; гострої ниркової недостатноl= 9;ті при застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у пацієнm= 0;ам з тяжкими захворюванl= 5;ями. У пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь вориконазоl= 3;, можливе зниження функції нир = 86;к при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з нефротокс = 80;чними лікарськимl= 0; засобами та/або при супутніх станах (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»).

Моніто&#= 1088;инг функції нирок. Слід проводити м = 86;ніторинг пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен вкл= 02;чати оцінку лабораторнl= 0;х показників, = 086;собливо рівня креатиніну = 74; сироватці крові.

Моніто&#= 1088;инг функції підшлунковl= 6;ї залози. При застосуванl= 5;і препарату слід провод = 80;ти ретельний м = 86;ніторинг пацієнтів, особливо дитячого ві = 82;у, із такими факторами ризику розвитку го = 89;трого панкреатитm= 1; як нещодавн = 86; проведена хіміотерапo= 0;я, трансплантk= 2;ція гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин. Може бути необхі = 76;ним спостережеl= 5;ня за рівнем амілази або ліпази в сир= 086;ватці крові.

Діти. Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я препарату Во= 088;иол дітям віком до 2 років не встановленo= 0; (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодиl= 5;аміка»). Вориконазоl= 3; рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігаl= 3;ося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як дорослим, та= 082; і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2–12 років біодоступнo= 0;сть вориконазоl= 3;у при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбm= 4;ією та дуже низькою мас = 86;ю тіла. Таким пацієнтам рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти препарат внутрішньоk= 4;енно.

§Серйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітl= 0;нну карциному шкіри). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичl= 5;ості є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігаn= 8;ться прогресуваl= 5;ня уражень в бі= 082; плоскоклітl= 0;нної карциноми шкіри, необхідно в = 78;ити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, що мають ознак = 80; фотостарінl= 5;я, наприклад веснянки аб = 86; лентиго, рекомендуєm= 0;ься спостережеl= 5;ня лікаря-дерм = 72;толога та уникненн= 03; впливу сонячних променів на = 74;іть після припинення застосуванl= 5;я препарату.=

Профіла= ;ктика. У разі виникнення пов'язаних з лікуванням = 87;обічних реакцій (гепатотокс = 80;чності, тяжких шкірних реакцій, включаючи ф = 86;тотоксичні&#= 1089;ть і плоскоклітl= 0;нну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та пері= 086;ститу) потрібно розглянути можливість припинення = 90;ерапії вориконазоl= 3;ом та застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих препаратів.

Феніто&#= 1111;н (субстрат CYP2C9 т= 072; потужний індуктор CYP450). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і фенітоїну т = 72; вориконазоl= 3;у рекомендовk= 2;но проводити ретельний контроль рівня фенітоїну у плазмі кров= 10;. Одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та фенітоїн = 91; слід уникат = 80;, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Ефавір&#= 1077;нз (індуктор CYP450; інгібітор т = 72; субстрат CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у та ефавірензу дозу вориконазоl= 3;у слід підвищ = 80;ти до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу R= 11; зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. р&= #1086;зділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», «Проти = 87;оказання» та «Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Рифабу&#= 1090;ин (потужний індуктор CYP450). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу кро = 74;і та побічних реакцій, пов’язаних із застосув = 72;нням рифабутину (таких як увеїт). Одноч&#= 1072;сного застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та рифабути = 85;у слід уникат = 80;, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Ритона&#= 1074;ір (потужний індуктор CYP450; інгібітор т = 72; субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта ві = 76; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у не переважа= 08; ризик (див. розділ «Протипоказ= ;ання» та «Взаємо = 76;ія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Еверол&#= 1110;мус (субстрат CYP3А4, субстрат р-глікопрот = 77;їну). Одночасне застосуванl= 5;я еверолімусm= 1; та вориконазоl= 3;у не рекоменд = 91;ється, оскільки передбачаєm= 0;ься, що вориконазоl= 3; спричиняє значне підвищення концентрацo= 0;ї еверолімусm= 1;. На даний час інформації щодо дозового режиму недостатньl= 6; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадо&#= 1085; (субстрат CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і метадону та вориконазоl= 3;у рекомендовk= 2;но проводити р = 77;тельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичностo= 0;, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT_=
89;), оскільки рівні метадону підвищуютьl= 9;я при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у. Може виникнути необхіднісm= 0;ь у зниженні д= 086;зи метадону (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).
Опіати короткої ді= 11; (субстрати CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів кор = 86;ткої дії та вориконазоl= 3;у слід розглянути можливість зниження дози альфентаніl= 3;у, фентанілу т = 72; інших опіатів короткої ді= 11;, що подібні з= 072; структурою до альфентаніl= 3;у та метаболізуn= 2;ться CYP3A4 (таких як су&#= 1092;ентаніл) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х із застосув = 72;нням опіатів (включаючи довшу трива = 83;ість моніторингm= 1; дихальних функцій), оск&#= 1110;льки при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів кор = 86;ткої дії з вориконазоl= 3;ом період напіввиведk= 7;ння альфентаніl= 3;у подовжуєтьl= 9;я в 4 рази, а також враховуючи, що відповідно до незалежн = 86; опубліковаl= 5;их даних одног = 86; дослідженнn= 3; одночасне застосуванl= 5;я фентанілу т = 72; вориконазоl= 3;у призвело до підвищення середнього рівня AUC_0-∞ фентанілу.=

Опіати тривалої ді= 11; (субстрати CYP3A4). При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і опіатів три = 74;алої дії та вориконазоl= 3;у слід розглянути можливість зниження дози оксикодону = 90;а інших опіатів тривалої ді= 11;, що метаболі = 79;уються CYP3A4 (наприклад гідрокодонm= 1;). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х із застосув = 72;нням опіатів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Фл = 91;коназол (інгібітор CYP2C9, CY= P2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та флуконазолm= 1; призводить до значущог = 86; підвищення значень С_max та AUC_τвориконазо= ;лу у здорових добровольцo= 0;в. Невідомо, як= 077; зниження дози та/або частоти зас = 90;осування вориконазоl= 3;у та флуконазолm= 1; забезпечил&#= 1086; б уникнення даного ефекту. При з&#= 1072;стосуванні вориконазоl= 3;у безпосередl= 5;ьо після флуконазолm= 1; рекомендовk= 2;ний моніторинг побічних реакцій, асоційованl= 0;х із ворикона = 79;олом (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).
Преl= 7;арат містить лактозу, том= 091; його не слід застосовувk= 2;ти пацієнтам з рідкісними спадковими станами, такими як непереносиl= 4;ість галактози, недостатніl= 9;ть лактази Лаппа та мальабсорбm= 4;ія глюкози-гал = 72;ктози.

Заст&= #1086;сування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітність= . Не існує достатньо даних щодо застосуванl= 5;я препарату Во= 088;иол вагітним жінкам. Доl= 9;лідження на тваринах продемонстl= 8;ували наявність репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0;. Потенційниl= 1; ризик при застосуванl= 5;і препарату для людини невідомий.=

Вориол не слід застос = 86;вувати у період вагітності, за винятком випадків, коли корист= 00; для вагітно= 11; очевидно переважає потенційниl= 1; ризик для плода.

Жіl= 5;кам репродуктиk= 4;ного віку, які можуть зава = 75;ітніти, під час застосуванl= 5;я препарату слід застосовувk= 2;ти ефективні протизапліk= 6;ні засоби.

Період годування груддю. Екскреція вориконазоl= 3;у у грудне молоко не досліджуваl= 3;ася, тому годування груддю слід припинити н = 72; період терапії препаратом Во= 088;иол.

Фертильніс= ть. Дослідженнn= 3; на тваринах не продемонстl= 8;ували погіршення фертильносm= 0;і у самців та с&#= 1072;мок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Вориол має помірний вплив на здатність керувати тр = 72;нспортними засобами та працювати з іншими механізмамl= 0;. Застосуванl= 5;я препарату може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/пос = 80;лене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симпт = 86;мів пацієнтам слід уникат = 80; потенційно небезпечноo= 1; діяльності, наприклад керування транспортнl= 0;ми засобами та роботи з іншими меха = 85;ізмами.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

В= 086;риол слід застосовувk= 2;ти щонайменше за 1 годину пе&= #1088;ед або після прийому їжі.

Перед початком застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу та протягом його застосуванl= 5;я необхідно п = 88;оводити моніторинг = 97;одо порушень електролітl= 5;ого балансу, таких як гіпокаліємo= 0;я, гіпомагнієl= 4;ія та гіпокаль = 94;іємія, та у разі необхідносm= 0;і провести їх корекцію (ди= 074;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Лікування.

= Дорослі. Для досягнення = 74; перший день плазмових к = 86;нцентрацій, близьких до рівноважниm= 3;, терапію вор = 80;коназолом слід розпочинатl= 0; з відповідноk= 5;о режиму нава = 85;тажувальни&#= 1093; доз перорал= 00;но або внутрішньоk= 4;енно. З огляду на високу біод = 86;ступність препарату при його пер= 086;ральному застосуванl= 5;і (96 %), при наявності клінічних показань можна зміню = 74;ати шлях введення пр = 77;парату з внутрішньоk= 4;енного на пероральниl= 1; і навпаки.

Детальні рекомендацo= 0;ї щодо дозування н = 72;ведено в таблиці 7.

Таблиця 7

Схема застосуван= 085;я

При перорально= 084;у застосуван= 085;і

Пацієн= 090;и з масою тіла = 40 кг або більше*

Пацієн= 090;и з масою тіла менше 40 кг*

Наk= 4;антажуваль= 085;і дози

(протягом перших 24 годин лікування)

400 мг кожні 12 годин

200 мг кожні 12 годин

Піk= 6;тримувальн= 110; дози

(через 24 години піс&= #1083;я початку лікування)

200 мг 2 рази на добу

100 мг 2 рази на добу

* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

&= nbsp;

Трив= ;алість лікування.= Тр&#= 1080;валість лікування має бути якомога кор = 86;тшою, залежно від клінічної т = 72; мікологічнl= 6;ї відповіді пацієнта. У разі необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я препарату понад 180 днів (6 місяців) слі= 076; провести ретельну оцінку співвідношk= 7;ння користі та р= 080;зику (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакодиl= 5;аміка»).

Корекція дози для дорослих. Якщо у пацієнта адекватна відповідь н = 72; лікування відсутня, підтримуваль= ;ну дозу можна збільшити д = 86; 300&= nbsp;мг 2 рази на добу перорально. = 055;ацієнтам із масою тіл= 072; менше 40 = кг дозу препарату можна збільшити д = 86; 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієн = 90;ам із непереносиl= 4;істю застосуванl= 5;я збільшених доз препарату слід поступ = 86;во зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуваl= 3;ьної дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам і = 79; масою тіла менше ніж 40 к&#= 1075;).

Інформаці= 03; щодо застосуванl= 5;я препарату д = 83;я профілактиl= 2;и наведена нижче.

Профі= ;лактика у дорослих і дітей.

Профілакт = 80;ку потрібно почати в ден= 100; трансплантk= 2;ції; її тривалість може станов = 80;ти до 100 днів. Профілактиl= 2;а повинна бут = 80; якомога коротшою залежно від ризику розв = 80;тку інвазивних грибкових інфекцій, як= 110; визначаютьl= 9;я за ознаками нейтропеніo= 1; або імуносу = 87;ресії. Продовженнn= 3; профілактиl= 2;и до 180 днів після трансплантk= 2;ції можливе, лише якщо триває імуносупр = 77;сія або вини= ;кає реакц= ія «транспланm= 0;ат проти хазяїна».

Дозування.= Рекомендо = 74;аний режим дозування з метою профі = 83;актики такий самий, як при лікуванні у відповідниm= 3; вікових групах (див. Табл = 80;ці 7 &#= 1110; 8).

Триваліст&= #1100; профілактиl= 2;и. Безпечніс = 90;ь та ефективн= 10;сть = 79;астосування вориконазоl= 3;у протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних випробуванl= 5;ях.

Використа = 85;ня вориконазоl= 3;у як профілак = 90;ики протягом більш ніж 180 днів (6 місяців) вим= 072;гає ретельної оцінки співвідношk= 7;ння користі і ризику.

= 053;ижче наведено інформацію, яка стосуєт= 00;ся як лікуванн= 03;, так і профілактиl= 2;и.

Коригуван&= #1085;я дози. Кl= 6;ригування дози у разі недостатньl= 6;ї ефективносm= 0;і або розвитк = 91; пов’яза= 085;их з лікування = 84; побічних реакцій не р= 077;комендуєть&= #1089;я при застосуван&= #1085;і препарату з = 084;етою профілактиl= 2;и.

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних = 10;з лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та розпочат = 80; застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них протигрибкl= 6;вих засобів (див. &= #1056;озділ «Побічні реакції» та «Фармакодиl= 5;аміка»).

Підбір дози при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і з іншими засобами. Фенітої= ;н можна застосовувk= 2;ти одночасно з вориконазоl= 3;ом за умови підвищення підтримуваль= ;ної дози вориконазоl= 3;у з 200 мг до 400 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам і = 79; масою тіла менше 40 кг) (диk= 4;. Розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємод= 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Комбінаці= 11; вориконазоl= 3;у та рифабутину = 89;лід = 87;о можливості уникати. Але у разі нагальної п = 86;треби застосуванl= 5;я такої комбінації підтримуваль= ;ну дозу вориконазоl= 3;у можна збільшити з 200= мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг д= 086; 200&= nbsp;мг 2 рази на добу перорально пацієнтам і = 79; масою тіла менше 40 кг) (диk= 4;. Розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємод= 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Одночасно з вориконазоl= 3;ом можна застосовувk= 2;ти ефавіренз з = 72; умови підвищення підтримуваль= ;ної дози вориконазоl= 3;у до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз н&#= 1072; добу. Після відміни вориконазоl= 3;у слід застос = 86;вувати початкову дозу ефавірензу (див. Розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Взаємод= 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Паці= ;єнти літнього віку. Немає необхідносm= 0;і в корекції дози пацієн = 90;ам літнього віку (див. роз&= #1076;іл «Фармакокіl= 5;етика»).

Порушенн= ;я функції нирок. Порушення функції нирок не впливає на фармакокінk= 7;тичні властивостo= 0; вориконазоl= 3;у при його пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і. Немає необхідносm= 0;і у корекції дози препарату пацієнтам і = 79; порушеннямl= 0; функцій нирок від помірного д = 86; тяжкого сту = 87;еня (див. Розділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Кліренс вориконазоl= 3;у при гемодіалізo= 0; становить 121<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> мл/хв. Кількість вориконазоl= 3;у, що виводить = 89;я протягом сеансу гемодіалізm= 1; тривалістю 4 години, незнач= ;на, тому немає необхіk= 6;ності в корекції дози препарату.

Порушення функції печінки. Пацієнтам і = 79; цирозом печінки легкого та п= 086;мірного ступеня (кла= 089; А або В за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) рекомендовk= 2;но застосовувk= 2;ти звичайні ре = 78;ими навантажувk= 2;льних доз, при цьому підтр = 80;мува= 083;ьну дозу необхідно знизити вдвічі (див. Р&= #1086;зділ «Фармакокіl= 5;етика»).

Досліджен = 85;я = 87;ероральног&#= 1086; засто= сування = 74;ориконазол&#= 1091; пацієнтам і = 79; тяжким хронічним цирозом печ= 10;нки (клас С за класифікацo= 0;єю Чайлда – П’ю) не проводилисn= 3;.

Інформаці= 03; щодо безпек = 80; вориконазоl= 3;у при застосу = 74;анні пацієнтам з відхиленняl= 4;и у результат = 72;х печінкових проб (аспартаттр = 72;нсаміназа (АСТ), аланінтранl= 9;аміназа (АЛТ), лужна фо= сфатаза та загальни = 81; білірубін більше ніж у 5 разів перевищуютn= 0; верхню межу норми) обмеж= 077;на.

Застосува = 85;ня = 74;ориконазол&#= 1091; асоціювалоl= 9;я з підвищенняl= 4; рівня показників функцій печ= 10;нки та клінічними ознаками ураження пе = 95;інки, такими як жовтяниця, тому застосовувk= 2;ти препарат пацієнтам і = 79; порушенням = 92;ункцій печінки тяжкого ступеня слі = 76; лише тоді, коли корист= 00; переважає потенційниl= 1; ризик. Слід р&#= 1077;тельно наглядат= 080; за пацієнтами із порушенням функції печ= 10;нки щодо розвитку токсичних ефектів пре = 87;арату (див. Розділ «Побічні реакції»).

Діти.=

В= 086;риконазол застосовуюm= 0;ь дітям від 2 років. Безпека та е= 092;ективність застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у дітям віком до 2 років не встановленo= 0;.

Діти віком 2–12 рокіk= 4; та діти віко= 084; 12–= 14 років із масою тіла < 50 кг.

Р= 077;комендуєть&= #1089;я така схема лікування:=

Т= 072;блиця 8

&= #1057;хема застосуван= 085;я

Внут = 88;ішньовенно

Перо = 88;ально

Навантажу&#= 1074;альні дози

(протягом перших 24 годин)

9 мг/кг кожні 12 годин= ;        = ;

Не рекомендує= 090;ься

        = ;

Підтримува&= #1083;ьні дози

(пі&= #1089;ля перших 24 години)

8 мг/кг 2 рази на добу<= o:p>

9 мг/кг 2 рази на добу (максимальн&#= 1072; доза станов&#= 1080;ть 350 мг 2 рази на добу)

Реl= 2;омендуєтьс= 103; розпочинатl= 0; терапію із в= 085;утрішньове&= #1085;ного застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у, а можливіст= 00; застосовувk= 2;ти препарат перорально слід розгля = 85;ути лише після досягнення значущого к = 83;інічного покращення стану. Слід в&#= 1110;дзначити, що внутрішн= 00;овенна доза 8 мг/кг забезпечитn= 0; експозицію вориконазоl= 3;у приблизно у 2 рази більшу за експозиц= 10;ю при застосуванl= 5;і дози 9 мг/кг перорально.

= Дітям віком 12–= 14 років із масою тіла ≥ 50 кг та віком 15= –= 17 років незалежно від маси тіл= 072; слід застосовувk= 2;ти такі ж самі дози ворико = 85;азолу, як і для дорослих.=

= Підбір дози дітям віком 2–= 12 років та дітям 12–= 14 років із масою тіла <50 кг.= Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу препар = 72;ту можна збільшуватl= 0; по 1 мг/кг (чи по 50 мг, якщо початково застосовувk= 2;лася максимальнk= 2; доза 350 мг перорально). Якщо пацієн = 90; не переносить = 83;ікування, дозу необхідно знижувати п = 86; 1 мг/кг (чи по 50 = ;мг, якщо початково застосовувk= 2;лася максимальнk= 2; доза 350 = мг перорально).

Заl= 9;тосування препарату пацієнтам віком 2–12 років із нирковою або печінковою недостатніl= 9;тю не досліджуваl= 3;и (див. розділ «Побічні ре = 72;кції» та «Фармакокіl= 5;етика»).

Передозува= ;ння.

У ході клінічних досліджень повідомлялl= 6;ся про 3 випадки ненавмисноk= 5;о передозуваl= 5;ня. Усі 3 випадки спостерігаl= 3;ися у дітей при внутрішньоk= 4;енному застосуванl= 5;і препарату в дозі, що майже у 5 разів була вища за рекомендовk= 2;ну. Єдиною побічною ре = 72;кцією, про яку повідомлялl= 6;ся, була фотофобія тривалістю 10 хвилин. Анти= 076;от до вориконазоl= 3;у невідомий.

Кліренс вориконазоl= 3;у при гемодіалізo= 0; становить 121<= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:EN-US'> мл/хв. Пр= 080; передозуваl= 5;ні гемодіаліз = 84;оже сприяти виведенню вориконазоl= 3;у з організму.

Побічн= 10; реакції.

Профіль безпеки вориконазоl= 3;у в дорослих ґ= 088;унтується на інформації = 79; інтегрованl= 6;ї бази даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осіб= ; (в т.ч. 1603 доросли = 93; пацієнти), які брали участь у терапевтичl= 5;их дослідженнn= 3;х та ще 270 доросл= ;их пацієнтів з досліджень профілактиl= 2;и. Ця група пацієнтів є достатньо різноманітl= 5;ою і включає пацієнтів з= 10; злоякіснимl= 0; захворюванl= 5;ями крові, ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; кандидозом стравоходу та рефрактернl= 0;ми грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропеніo= 1; з кандидемі= 08;ю або аспергі = 83;ьозом та здорових добровольцo= 0;в.

До найпоширенo= 0;ших побічних реакцій, про які повідомлялl= 6;ся, належали погіршання зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діар= 077;я, головний біль, периферичнo= 0; набряки, ано= 084;альні результати печінкових проб, поруше= 085;ня дихання та біль у животі.

Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. А= 085;аліз даних з безпеки не продемонстl= 8;ував жодних клінічно значущих відмінностk= 7;й залежно від віку, раси або статі пацієнта.

Оскільки більшість досліджень = 73;ули відкритими, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть мати причинно-на = 89;лідковий зв’язок із застосуванl= 5;ям препарату. Побічні реакції визначені н = 72; основі об’є = 76;наних даних щодо 1873 дорослих пацієнтів, я= 082;і брали участ= 00; у терапевтичl= 5;их дослідженнn= 3;х (1603) і дослідженнn= 3;х профілактиl= 2;и (270). Побічні ре = 72;кції наведені за системами і класами орг = 72;нів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< = ;1/10000) та невідомо (неможливо оцінити, базуючись н = 72; наявній інф = 86;рмації). У межах кожної груп = 80; побічні реа = 82;ції представлеl= 5;і в порядку зниження їх = 089;тупеня тяжкості.

Інфекції та інвазії.

Часто: = синусит.

Нечасто: псевдомембl= 8;анозний коліт.

Добр= ;оякісні, злоякісні т = 72; невстановлk= 7;ні новоутвореl= 5;ня (включаючи кісту та поліпи).

Невідомо: плоскоклітl= 0;нна карцинома*.

З боку крові т= 072; лімфатичноo= 1; системи.

j= 3;асто: агранулоциm= 0;оз¹, панцитопенo= 0;я, тромбоцитоl= 7;енія², лейкопенія, анемія.

i= 3;ечасто: недостатніl= 9;ть кісткового мозку, лімфа= 076;енопатія, еозинофіліn= 3;.

i= 6;ідко: синдром дисеміноваl= 5;ого внутрішньоl= 9;удинного згортання крові.

З боку імунно= 11; системи.

i= 3;ечасто: гіперчутлиk= 4;ість.

i= 6;ідко: анафілактоo= 1;дні реакції.

З боку ендокринноo= 1; системи.

i= 3;ечасто: недостатніl= 9;ть наднирковиm= 3; залоз, гіпотиреоз.

i= 6;ідко: гіпертиреоk= 9;.

Розл= ;ади метаболізмm= 1; та харчування.

Дуже часто: периферичнl= 0;й набряк.

Ча= 089;то: гіпоглікемo= 0;я, гіпокаліємo= 0;я, гіпонатрієl= 4;ія.

З боку психік = 80;.

j= 3;асто: депресія, галюцинаціo= 1;, тривога, без= 089;оння, ажитація, сплутаністn= 0; свідомості.

З боку нервової системи.

h= 4;уже часто: голов= 085;ий біль.

j= 3;асто: судоми, синкопе, тремор, гіпертонія^=
3, парестезія, сонливість, запаморочk= 7;ння.

i= 3;ечасто: набряк головного мозку, енцефалопаm= 0;ія⁴, екстрапіраl= 4;ідні розлади⁵, периферичнk= 2; невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія.=

i= 6;ідко: печінкова енцефалопаm= 0;ія, синдром Гійєна – Бар= 088;е, ністагм.

З боку органі = 74; зору.

h= 4;уже часто: погіршання зору⁶.

j= 3;асто: крововиливl= 0; в сітківку.

i= 3;ечасто: розлади з боку зорового нерва⁷, набряк диск = 72; зорового нерва⁸, окулогірниl= 1; криз, диплопія, склерит, блефарит.=

i= 6;ідко: атрофія зор = 86;вого нерва, помутніння рогівки.

З боку органі = 74; слуху та вестибулярl= 5;ої системи.

i= 3;ечасто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серця.

Часто: надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардіn= 3;.

Не= 095;асто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистl= 6;лія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокарk= 6;іограмі, надшлуночкl= 6;ва тахікардія.

Рі= 076;ко: шлуночкова тахікардія типу «піруе = 90;», повна атріовентрl= 0;кулярна блокада, бло= 082;ада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З боку судин.

j= 3;асто: артеріальнk= 2; гіпотензія, флебіт.

i= 3;ечасто: тромбофлебo= 0;т, лімфангіт.=

З боку респіраторl= 5;ої системи, орг= 072;нів грудної клітки та середостінl= 5;я.

Дуже часто: утруднене дихання⁹.

Ча= 089;то: гострий респіраторl= 5;ий дистрес-син = 76;ром, набряк легенів.

З боку шлунко = 74;о-кишкового тракту.

h= 4;уже часто: діаре= 103;, блювання, біль у животі, нудота.

j= 3;асто: хейліт, диспепсія, запор, гінгівіт.=

i= 3;ечасто: перитоніт, панкреатит, набряк язик = 72;, дуоденіт, гастроентеl= 8;ит, глосит.

З боку гепатобіліk= 2;рної системи.

Дуже часто: відхилення від норми результатіk= 4; печінкових проб.

Ча= 089;то: жовтяниця, холестатичl= 5;а жовтяниця, г= 077;патит¹⁰.

Не= 095;асто: печінкова недостатніl= 9;ть, гепатомегаl= 3;ія, холецистит, жовчнокам’n= 3;на хвороба.

З боку шкіри т= 072; підшкірної тканини.

h= 4;уже часто: висипання.=

j= 3;асто: ексфоліатиk= 4;ний дерматит, алопеція, ма= 082;улопапульо&= #1079;ні висипання, свербіж, еритема.

i= 3;ечасто: синдром Стівенса – = Джонсона, фототоксичl= 5;ість, пурпура, кропив’янкk= 2;, алергічний дерматит, папульозні = 74;исипання, макульозні висипання, екзема.

i= 6;ідко: токсичний епідермальl= 5;ий некроліз, ан= 075;іоневротич&= #1085;ий набряк, актинічний = 82;ератоз*, псевдопорфo= 0;рія, мультиформl= 5;а еритема, псоріаз, токсидерміn= 3;. Невідомо: шкірний червоний вовчак*, ластовиння*, лентиго*.

З боку опорно-рухо = 74;ого апарату та сполучної тканини.

j= 3;асто: біль у спині.

i= 3;ечасто: артрит.

i= 3;евідомо: періостит*.

З боку нирок т= 072; сечовивіднl= 0;х шляхів.

j= 3;асто: гостра ниркова недостатніl= 9;ть, гематурія.=

i= 3;ечасто: некроз ниркових канальців, протеїнуріn= 3;, нефрит.

Зага= ;льні розлади та реакції у місці введе = 85;ня.

h= 4;уже часто: пірексія.=

j= 3;асто: біль у грудях, набряк обличчя¹¹, астенія, озноб.

i= 3;ечасто: реакція в місці введення, гр= 080;поподібні захворюванl= 5;я.

Резу= ;льтати досліджень.

j= 3;асто: підвищення рівня креатиніну = 74; крові.

i= 3;ечасто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестеринm= 1; в крові.

* Побічні реакції, виявлені після виход = 91; препарату н = 72; ринок.

¹Включ&= #1072;ючи фебрильну нейтропеніn= 2; та нейтропе = 85;ію.

² Включаючи імунну тромбоцитоl= 7;енічну пурпуру.

³ Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

⁴ Включаючи гіпоксично-= 10;шемічну енцефалопаm= 0;ію та метаболічнm= 1; енцефалопаm= 0;ію.

⁵ Включаючи акатизію та паркінсоніk= 9;м.

⁶ Див. пункт «Погіршаннn= 3; зору» в розділі «По = 73;ічні реакції».=

⁷ Після виходу препарату н = 72; ринок повідомлялl= 6;ся про тривали = 81; неврит зорового нерва (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

⁸ Див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я».

⁹ Включаючи з = 72;дишку та задишку при фізичному навантаженl= 5;і.

¹⁰ Включаючи медикаментl= 6;зне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печі = 85;ки та гепатотоксl= 0;чність.

¹¹ Включаючи набряк навколо оче = 81;, набряк губ і набряк слиз = 86;вої оболоки ротової порожнини.=

=

Погірша= ;ння зору. У ході клінічних т = 72; терапевтичl= 5;их досліджень дуже часто спостерігаl= 3;ося погіршання зору (зокрем= 072; нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсіn= 3;, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органі = 74; зору, наявні= 089;ть у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане і = 79; застосуванl= 5;ям вориконазоl= 3;у. Таке погіршаннn= 3; зору мало об= 086;ротний характер і в більшості випадків спонтанно з = 85;икало протягом 60 хвилин; клінічно значущих до = 74;готривалих реакцій з боку зору не спостерігаl= 3;ося. Після багаторазоk= 4;ого застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у повідомлялl= 6;ся про послабл = 77;ння симптомів. Випадки погіршання зору в цілом= 091; були легким = 80;, рідко вимаг = 72;ли відміни препарату т = 72; не асоціювалиl= 9;я з тривалими = 079;алишковими реакціями. Погіршання зору може бути пов’яз = 72;не з високими концентрацo= 0;ями у плазмі кро= 074;і та/або дозам= 080; препарату.

Механ= ;ізм виникнення розладів зору невідо = 84;ий, хоча, найімо= 074;ірніше, препарат впливає на сітківку. Застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретl= 0;нограмі під час клінічного дослідженнn= 3; впливу вори = 82;оназолу на функцію сітківки у здорових добровольцo= 0;в. Зміни на електроретl= 0;нограмі не прогресуваl= 3;и протягом 29 днів терапії та п= 086;вністю зникали після відміни вориконазоl= 3;у.

Після виходу препарату н = 72; ринок повідомлялl= 6;ся про тривалі побічні реакції з боку органі = 74; зору, див. розділ «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я».

Реакції з боку шкіри. <= /span>У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; у ході кліні= 095;них досліджень, дуже часто спостерігаl= 3;ися реакції з боку шкір = 80;, але такі пацієнти одночасно застосовувk= 2;ли багато інши = 93; лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворюванl= 5;я. Більшість висипів бул = 80; легкими або помірними з = 72; ступенем тяжкості. Пі= 076; час застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у виникали тяжкі шкірн= 10; реакції, включаючи с = 80;ндром Стівенса – = Джонсона (нечасто), токсичний епідермальl= 5;ий некроліз (рідко) та мультиформl= 5;у еритему (рідко).

При розвитку висипання слід ретель = 85;о спостерігаm= 0;и за станом пацієнта, а у разі прогресуваl= 5;ня уражень застосуванl= 5;я препарату В = 86;риол слід припинити.

Повід= ;омлялося про рідкісн= 10; випадки роз = 74;итку серйозних реакцій фоточутливl= 6;сті, таких як ластовиння, лентиго та актинічний = 82;ератоз, особливо протягом тривалого застосуванl= 5;я препарату (див. розділ «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я»).

Повід= ;омлялося про випадки плоскоклітl= 0;нної карциноми у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; впродовж тривалого часу; механізм цього явища не встановленl= 0;й (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Функціона= 083;ьні проби печінки. При застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у в ході кліні= 095;ного дослідженнn= 3; загальна частота вип = 72;дків підвищення = 91; > 3 рази від верхньої ме = 78;і норми рівня трансамінаk= 9; (не обов’язковl= 6; вважалося побічною ре = 72;кцією) становила 18,0 % (319 з 1768) у дорослих і 25,8 % (73 з 283) у дітей, які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; для терапії та профілактиl= 2;и. Відхилення від норми показників функції печінки мож = 77; бути пов’язано з високими плазмовими концентрацo= 0;ями та/або дозам= 080; препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальш = 86;го застосуванl= 5;я препарату без корекці= 11; його дози або після корекції дози, включа= 102;чи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними з = 72;хворювання&#= 1084;и застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксl= 0;чних реакцій. Так= 110; реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатніl= 9;ть із летальни = 84; наслідком (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Профіла = 82;тика.У відкритому порівняльнl= 6;му багатоцентl= 8;овому дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у та ітраконазоl= 3;у з метою первинної п = 88;офілактики у дорослих т= 072; підлітків, щ= 086; є реципієнтаl= 4;и алогенної трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; гемопоетичl= 5;их клітин, без п&#= 1086;передньо підтверджеl= 5;ої або підозрюванl= 6;ї інвазивної грибкової інфекції остаточне припинення застосуванl= 5;я вориконазоl= 3;у у зв’язку з побічними р = 77;акціями спостерігаl= 3;ося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,= 6 % пацієнтів у = 075;рупі прийому ітраконазоl= 3;у. Пов’язані з лікуванням побічні реакції з боку печінк = 80; призвели до остаточногl= 6; припинення застосуванl= 5;я досліджуваl= 5;ого препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазоl= 3;, і у 18 пацієнті= 074; (7,1 %), які отримували ітраконазоl= 3;.

Діти. Безпеку вориконазоl= 3;у вивчали за участю 288 діте= й віком 2–12 років (169) та віком 12–18 років (119), які застосовувk= 2;ли вориконазоl= 3; для профіла = 82;тики (183) та ліку&= #1074;ання (105) в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазоl= 3;у також вивчали за у= 095;астю у 158 дітей віком від 2 до 12 років у рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1080;х програм. У цілому профіль без = 87;еки вориконазоl= 3;у в дітей був аналогічниl= 4; такому в дорослих. Однак у діте= 081; частіше виявляли пі = 76;вищення рівня печінкових ферментів п = 86;рівняно з дорослими (частота підвищення = 88;івнів трансамінаk= 9; у дітей становила 14,2 % порівняно з 5,3 % у дорослих= ). Постмаркет&#= 1080;нговий досвід вказує на те, що у дітей ча&#= 1089;тота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритеми) мож= 077; бути дещо вищою порівняно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванl= 5;і вориконазоl= 3;у в рамках благодійно- = 76;ослідницьк&#= 1086;ї програми сп = 86;стерігалис&#= 1103; такі побічн= 10; реакції, причинно-на = 89;лідковий зв’язок яки = 93; із вориконазоl= 3;ом не може бути виключений: реакції фоточутливl= 6;сті (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищення рівня білірубіну = 74; крові (1), підвищення рівня печінкових = 92;ерментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомлялl= 6;ся про розвито = 82; панкреатитm= 1; у дітей при застосуванl= 5;і препарату в постмаркетl= 0;нговий період.

Звo= 0;тування про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції. Звітування про підозрюванo= 0; побічні реа = 82;ції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має в= 077;лике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користі й ри= 079;иків, пов’язаних із застосуванl= 5;ям цього лікарськогl= 6; засобу. Медичним працівникаl= 4; слід звітувати про будь-які підозрюванo= 0; побічні реакції відповідно = 76;о вимог законодавсm= 0;ва.

Термін придатностo= 0;. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці при температурo= 0; не вище 25 °С. Збері = 75;ати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упако= ;вка. По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

Катег= ;орія відпуску. За рецептом.

= 042;иробник.

МСН Лабораторіl= 9; Прайвіт Лім= 10;тед / MSN Laboratories Private Limited.

Місц= ;езнаходжен = 85;я виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Дільни&#= 1094;я № 42, промислова зона Анріч, Боларам, окр= 091;г Сангаредді-502&= nbsp;325, штат Теланг = 72;на, Індія / Plot No. 42, Anrich Industrial Estate, Bollaram, Sangareddy District – 502 325, Telangana State, India= .

= 047;аявник.

МСН Лабораторіl= 9; Пвт. Лтд. / MSN Laboratories Private Lt= d

= 052;ісцезнаход&= #1078;ення заявника.=

МСН Хаус, Плот № С-= 24, Індастріал = 45;стет, Санатх Нага = 88;, Хайдрабад-500 01= 8, Телангана, І= 085;дія / MSN House, Plot No. C-24, Industrial Estate, Sanath Nagar, Hyderabad-500 018, Telangana, India.

h= 2;иди Candida	Межові значення MIК (мг/л)
Ͱ= 4; S (чутливий)	> = R (резистентн&#= 1080;й)
Candida albicans¹	0,125=	0,125=
Candida tropicalis¹⁼	0,125=	0,125=
Candida parapsilosis1	0,125=	0,125=
Candida glabrata^= 2	h= 4;оказові дані недостатні
Candida krusei^3<= o:p>	h= 4;оказові дані недостатні
g= 0;нші види Cand= ida⁴	h= 4;оказові дані недостатні
1 = Штами з величинами МІК, вищими від межі чутливості (S= ), рідкісні або про них ще не повідомлял= 086;ся. Ідентифіка= 094;ію будь-якого з таких штамі&#= 1074; та тестування його чутливості до протимік&#= 1088;обних засобів необхідно виконати повторно, і у разі підтвердже= 085;ня отриманого результату штам потрібно направити до референт&#= 1085;ої лабораторі= 111;. 2 У клінічних дослідженн= 103;х у пацієнтів з інфекціям&#= 1080;, спричинени= 084;и С. glabrata, відповідь на вориконазо= 083; була на 21 % нижчою порівняно з відповіддю пацієнтів з <= i>С. albicans, С. parapsilosis та С. tropicalis. Дані, отримані in vitro, продемонст= 088;ували незначне підвищення резистентн= 086;сті С. glabrata до вориконазо= 083;у. 3 У клінічних дослідженн= 103;х у пацієнтів з інфекціям&#= 1080;, спричинени= 084;и С. krusei, відповідь на вориконазо= 083; була порівнянно= 102; з такою при = 57;. albicans, С. parapsilosis та С. tropicalis. Однак оскільки для аналізу <= /span>EUCAST було доступно лише 9 випадків такої інфекції, дотепер недостатнь= 086; доказових даних для встановлен= 085;я клінічних меж чутливості С. krusei. 4 EUCAST не встановив для вориконазо= 083;у визначених меж чутливості, що не залежать від виду збудника.

Кр&#= 1080;терії ефективнос= 090;і	Во&#= 1088;иконазол N=3D224	Іт&#= 1088;аконазол N=3D241	Рі&#= 1079;ниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=	P-зн= ачення
Ефе= 082;тивність на день 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**	0,0002**
Ефе= 082;тивність на день 100	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**	0,0006**
Три= 074;алість профілакти= 082;и досліджува= 085;им препаратом щонайменше 100 днів	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015=
Кое= 092;іцієнт виживання до дня 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (–6,6 %, 7,4 %)	0,9107=
Роз= 074;иток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 180	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	–0,7 % (–3,1 %, 1,6 %)	0,5390=
Роз= 074;иток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції до дня 100	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	–0,8 % (–2,8 %, 1,3 %)	0,4589=
Роз= 074;иток попередньо підтвердже= 085;ої або підозрю&#= 1074;аної інвазивної грибкової інфекції в період застосуван= 085;я досліджува= 085;ого препарату	0	3 (1,2 %)	–1,2 % (–2,6 %, 0,2 %)	0,0813=

Кр&#= 1080;терії ефективнос= 090;і	Во&#= 1088;иконазол (N=3D98)<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-fareast-font-family:SimSun;mso-an= si-language: UK;mso-fareast-language:AR-SA'>	Іт&#= 1088;аконазол (N=3D109)=	Рі&#= 1079;ниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=
Вин= 080;кнення інвазивної грибкової інфекції на день 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)<= /p>	–0,8 % (–4,0 %, 2,4 %) **
Ефе= 082;тивність на день 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

Кр&#= 1080;терії ефективнос= 090;і	Во&#= 1088;иконазол (N=3D125)=	Іт&#= 1088;аконазол (N=3D143)=	Рі&#= 1079;ниця у співвіднош= 077;ннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)=
Вин= 080;кнення інвазивної грибкової інфекції – день 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	–0,5 % (–3,7 %, 2,7 %) **
Ефе= 082;тивність на день 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

Схема застосуван= 085;я	При перорально= 084;у застосуван= 085;і
Пацієн= 090;и з масою тіла = 40 кг або більше*	Пацієн= 090;и з масою тіла менше 40 кг*
Наk= 4;антажуваль= 085;і дози (протягом перших 24 годин лікування)	400 мг кожні 12 годин	200 мг кожні 12 годин
Піk= 6;тримувальн= 110; дози (через 24 години піс&= #1083;я початку лікування)	200 мг 2 рази на добу	100 мг 2 рази на добу