ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАЙЕНДРА

(KIENDRA)

Склад:

діюча речовина: сипонімод= ;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 0,25 мг сипонімоду= (у вигляді сипонімоду фумарової кислоти);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2 мг сипонімоду (у вигляді сипонімоду фумарової кислоти);

допоміжні речовини: лактоз= а, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, гліцерол дибегенат, кремнію діоксид колоїдний безводний, спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172) – лише для дозування 2 мг, зал= іза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172) – лише для дозування 0,= 25 мг, тальк, лецитин (Е 322), ксантанова камедь.

Лікарська форма. = Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 0,25 мг: блідо-червоні, без риски, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з тисненням логотипу « » з одного боку та «T» з іншого;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2 мг: блідо-жовті, без риски, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з тисненням логотипу « » з одного боку та «ІІ» з іншого.

Фармакотерапевтич= на група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імуносупресанти. Селективні імуносупресанти. Код АТХ L04A A42.

Фармакологічні властивості.=

Фармакодинаміка

Сипонімод являє собою модулятор сфінгозин-1-фосф= атних рецепторів (S1P). Сипонімод селективно зв’язується з двома з п’яти рецептор= ів S1P, пов’язаних з G-білками (GPCR), а саме з S1P1 і S1P5. Як функціональний антагоніст рецепторів S1P1 на поверхні лімфоцитів сипонімод перешкоджає їх виходу з лімфатичних вузлів. Це призводить до зниження рециркуляції
Т-лімфоцитів в центральну нервову систему (ЦНС) і, таким чином, обмежує розвиток запалення ЦНС. Сипонімод проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Сипонімод не чинить тривалої дії на ефекторні Т-клітини пам’яті в периферич= ній тканині та крові та не погіршує активацію лімфоцитів.

У дослідженнях на тваринах був продемонстрований прямий вплив сипонімоду на нервові клітини: через S1P1 – на астроцити та че= рез S1P5 – на олігодендроцити. На моделі мишей експериментального аутоімунного енцефаломієліту також був продемонстрований незалежний від впливу на лімфоц= ити прямий нейропротекторний ефект сипонімоду, що застосовується централізовано (шляхо= м інтрацеребровентрикулярних інфузій).

Імунна система <= /span>

Препарат Кайендра спричиняє дозозалежне зниження кількості лімфоцитів у периферичній крові протягом 6 годин після прийому пе= ршої дози внаслідок зворотної секвестрації лімфоцитів у лімфоїдній тканині.=

На тлі тривалого щоденного прийому кількість лім= фоцитів продовжує знижуватися, досягаючи найменшого серединного значення (90 % ДІ), яке приблизно дорівнює 0,560 (0,271–1,08) клітин/нл, що становить= 20–30 % від вихідного рівня у типових пацієнтів неяпонського походження з вторинно-прогресуючим розсіяним склероз= ом (ВПРС) з генотипом*1*1 або *1*2 гена CYP2C9. Низька кількість лімфоцитів зберігаєт= ься при тривалому щоденному прийомі.

У переважної більшості (90 %) пацієнтів з В= ПРС число лімфоцитів повертається до нормального рівня протягом 10 днів після припинення терапії. Остаточний ефект зниження кількості лімфоцитів в периферичній крові може зберігатися протягом 3–4 тижнів після прийому остан= ньої дози препарату Кайендра.

Кардіоелектрофізіологія

Частота і ритм серцевих ско= рочень

Прийом препарату Кайендра викликає тимчасове зме= ншення ЧСС і атріовентрикулярної провідності на початку лікування (див. розділ «По= бічні реакції»), що за механізмом дії пов’язано з активацією пов’язаних з G-білком калієвих каналів внутрішнього випрямлення за допомогою стимуляції рецепторі= в S1P1, наслідком чого є гіперполяризація клітин і зниження збудливості. Внаслідок функціонального антагонізму сипонімоду з рецепторами S1P1 при початковому підборі дози виникає послідовна десенсибілізація каналів GIRK, яка відмічає= ться до досягнення підтримуючої дози.

Потенціал до пролонгації інтервалу QT

Вплив терапевтичних (2 мг) та супратерапевтичних= (10 мг) доз сипонімоду на реполяризацію серця вивчався в спеціальному QT-дослідженні. Результати не підтвердили наявність аритмогенного потенціал= у, пов’язаного з пролонгацією інтервалу QT при прийомі сипонімоду, оскільки че= рез 3 години після прийому дози сипонімоду збільшувалося середнє плацебо-скориговане значення QTcF (ΔΔQTcF) з поправкою на початко= ве значення більш ніж на 5 мс, середній максимальний ефект становив 7,8 мс при прийомі дози 2 мг і 7,2 мс при дозі 10 мг. Верхня межа одностороннього 95&n= bsp;% довірчого інтервалу для ΔΔQTcF у всіх тимчасових точках залишалася нижче 10 мс. Категоріальний аналіз не виявив випадків подовження інтервалу =
QTc > 480 мс на тлі лікування, випадків подовження інтервалу QTc на= > 60 мс від вихідного рівня і випадків збільшення скоригованого або нескоригованого значення QT/QTc > 500 мс.

Функція легень

Прийом однієї або декількох доз препарату Кайенд= ра протягом 28 днів не супроводжувався клінічно значущим збільшенням опору дихальних шляхів при проведенні оцінки за величиною ОФВ₁ і миттє= вої об’ємної швидкості видиху 25–75 % (МОС 25–75) від форсованої життєвої ємності легень (ФЖЕЛ). При одноразовому прийомі нетерапевтичної дози (> = 10 мг) зафіксована незначна тенденція до зниження ОФВ₁. Прийом декількох доз призводив до легких або помірних змін ОФВ₁ і МОС 2= 5–75 % незалежно від величини дози і часу доби, які не супроводжувалися клінічними проявами збільшення опору дихальних шляхів.

Кл= інічна ефективність

Ефективність препарату Кайендра вивчалась у дослідженні ІІІ фази з оцінкою дози 2 мг препарату Кайендра один раз на доб= у у пацієнтів з ВПРС. Дослідження ІІ фази дозування у пацієнтів з РРРС продемонструвало дозозалежне зменшення запальних= уражень на МРТ і виявило, що 2 мг препарату Кайендра забезпечує майже максимальний ефект.

Дослідження A2304 (EXPAND) = за участю пацієнтів з ВПРС

Дослідження A2304 являло собою рандомізоване, по= двійно сліпе, плацебо-контрольоване, кероване за тривалістю подій і періоду подаль= шого спостереження дослідження III фази за участю пацієнтів з ВПРС з документаль= но підтвердженими ознаками прогресування в попередні 2 роки за відсутності або незалежно від рецидивів, відсутності доказів рецидиву протягом 3 місяців до= включення в дослідження і з медіанним балом за Розширеною шкалою оцінки ступеня інвалідизації (EDSS) від 3,0 до 6,5 на момент включення в дослідження.=

Вихідна медіана EDSS становила 6,0. Пацієнти вік= ом понад 61 рік не були включені в дослідження. Що стосується активності захворюванн= я, ознаки, характерні для запальної активності в ВПРС, можуть бути пов’язані з рецидивом або з виконанням візуалізаційних досліджень (тобто Gd-накопичувал= ьні вогнища на T1-зважених зображеннях або активні [нові або накопичувальні] во= гнища на T2-зважених зображеннях).

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2:1= в групи прийому препарату Кайендра у дозі 2 мг один раз на добу або плац= ебо. Клінічні оцінки проводили під час скринінгу, кожні 3 місяці і під час рецид= иву. Оцінки МРТ проводили під час скринінгу і кожні 12 місяців.

Первинною кінцевою точкою дослідження був час до 3-місячного підтвердженого прогресування інвалідності (CDP), яке визначаєть= ся як збільшення не менш ніж на 1 бал від початкового значення EDSS (збільшенн= я на 0,5 бала для пацієнтів з вихідним значенням EDSS 5,5 або більше), що підтримувалось протягом 3 місяців. Основними вторинними кінцевими точками б= ули час до
3-місячного підтвердженого погіршення не менш ніж на 20 % від початков= ого значення тесту 25-футової ходьби з урахуванням часу (T25W) і зміна об’єму ураження на T2-зваженому зображенні в порівнянні з вихідним значенням. Додаткові вторинні кінцеві точки включали час до
6-місячного CDP, відсоткову зміну об’єму мозку і показники активності запального захворювання (частота рецидиву за рік; ураження, оцінені на МРТ). Пошуковою кінцевою точкою дослідження була зміна швидкості когнітивної обро= бки, виявлена за результатами тесту на зіставлення символів і цифр.

Тривалість дослідження була різною для окремих пацієнтів (медіана тривалості дослідження становила 21 місяць, діапазон від= 1 дня до 37 місяців).

В дослідженні було рандомізовано1651 пацієнта в = групу прийому препарату Кайендра 2 мг (N =3D 1105) або плацебо (N =3D 546); 82&nb= sp;% пацієнтів, які отримували препарат Кайендра, і 78 % пацієнтів, які отримували плацебо, завершили дослідження. На початок дослідження медіана в= іку становила
49 років, середня тривалість захворювання – 16 років, а середній бал за шка= лою EDSS – 6,0. У 64 % пацієнтів не було рецидивів протягом 2 років до поч= атку дослідження, а у 76 % не відмічалось гадоліній (Gd)-накопичувальних во= гнищ на початковому МРТ-скануванні. 78 % пацієнтів раніше отримували терапі= ю з приводу РС.

Час початку 3-місячного і 6-місячного підтвердже= ного прогресування інвалідності було значно відстрочено для сипонімоду зі знижен= ням ризику 3-місячного CDP на 21 % в порівнянні з плацебо (відношення ризи= ків [HR] 0,79, p =3D 0,0134) і зниженням ризику 6-місячного CDP на 26 % в порівнянні з плацебо (HR 0,74, р =3D 0,0058).

Результати цього дослідження наведено у таблиці = 1 та на рис. 1 та 2.

= = Таблиця 1 <= /p>

Клінічні= та МРТ результати дослідження A2304

Кінцеві точки	A2304 (EXPAND)
2 мг сипонімоду (n = =3D 1099)	Плацебо (n = =3D 546)
Клінічні кінцеві точки
Основна клінічна точка ефективності <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;color:windowtext;mso-ansi-language:UK= '>Відсоткова частка пацієнтів з підтвердженим прогресуванням інвалідизації за 3 місяці (основна кінцева точка )	26,3 %=	31,7 %=
Зниження ризику¹	21 %= (p =3D 0,0134)
Відсоткова частка пацієнтів з підтвердженим 20 % збільшенням значення тесту 25-футової ходьби за <= br> 3 місяці	39,7 %=	41,4 %=
Зниження ризику¹	6 % (p =3D 0,4398
Відсоткова частка пацієнтів з підтвердженим прогресуванням інвалідиза= ції за 6 місяців	19,9 %=	25,5 %=
Зниження ризику¹	26 %= [(p =3D 0,0058)]⁶
Частота рецидиву за рік (ARR)	0,071	0,152
Зниження= <= span class=3Djlqj4b>частоти<= /span>²	55 %= [(p < 0,0001)]⁶
Кінцеві точки МРТ
Зміна <= span class=3Djlqj4b>об’єму ураження= від <= span class=3Djlqj4b>вихідного T2-зважених <= span class=3Djlqj4b>зображень (мм³)³	+184 мм³<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt'>	+879 мм³<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt'>
Різниця<= /span> <= span class=3Djlqj4b>в= <= span class=3Djlqj4b>зміні <= span class=3Djlqj4b>об’єму ураження= T2-зважених зображень	-695 мм³ (p < 0,0001)⁷=
Відсоткова зміна об’єму головного = мозку = від = початкового значення (95 % ДІ)³	-0,497 %=	-0,649 %=
Різниця<= /span> у відсотковій <= /span>зміні <= span class=3Djlqj4b>об’єму головног= о <= span class=3Djlqj4b>мозку	0,152 %= [(p =3D 0,0002)]⁶
Середня сумарна кількість Gd-накопичувальних вогнищ на T1-зважених зображеннях (95 % ДІ)⁴	0,081	0,596
Зниження частоти	86 %= [(p < 0,0001)]⁶=
Відсоткова частка пацієнтів з<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt'> = погіршенням = на= = 4 бали, = виявленим = за результатами <= span class=3Djlqj4b>тесту <= span class=3Djlqj4b>на <= span class=3Djlqj4b>зіставлення <= span class=3Djlqj4b>символів= <= span class=3Djlqj4b>і= <= span class=3Djlqj4b>ціфр⁵	16,0 %=	20,9 %=
Зниження ризику¹	25 %= [(p =3D 0,0163)]⁶
^{1 =}З моделювання Кокса для часу до прогресування. ^{2 =}З моделі для випадків рецидиву. ^{3 =}Середнє значення за 12 і 24 місяці. ^4&= nbsp;До 24 місяців. ^5&= nbsp;Підтверджено через 6 місяців. ⁶[Номінал= ьне p-значення для кінцевих точок, які не включені в багаторівневе тестування= і не скориговані на множинність]. ^{7 =}Непідтверджене p-значення; процедура багаторівневого тестування припи= нена до досягнення кінцевої точки.

&nb= sp;

Час до 3-місячного CDP в порівнянні з пла= цебо

Час до 6-місячного CDP в порівнянні з пла= цебо

&nb= sp;

Відсоткова частка пацієнтів з 6-місячним підтвердженим прогресуванням інвалідизації

Сипонімод

Плацебо

Сипонімод

Плацебо

Сипонімод

Плацебо

Кількість пацієнтів з ризиком

Кількість пацієнтів з ризиком

Місяць дослідження

Місяць дослідження

Відношення ризиків: 0,74= ,= р =3D 0,0058= ; 95 % ДІ: 0,60= , 0,90); зниження ри= зику: 26= %

Відношення ризиків: 0,79= , р =3D 0,0134; 95 % ДІ: 0,65, 0,95); з= ниження ризику: 21 %

Відсоткова частка пацієнтів з 3- місячним підтвердженим прогресуванням інвалідизації<= o:p>

<= o:p>

Рис. 1. Пацієнти з 3- та 6-місячним підтвердженим прогресуванням інвалідизації на підставі розширеної шкали оцінки ступеня інвалідизації – кривої Каплана – Мейєра (повна вибірка пацієнтів для аналізу, дослідження A2304)

Результати дослідження продемонстрували послідов= не зниження ризику під час 3- і 6-місячного CDP при прийомі препарату Кайендра= в порівнянні з плацебо в підгрупах, сформованих за статтю, віком, попередньою терапією розсіяного склерозу, активністю = рецидиву до проведення дослідження, вихідною активністю захворювання за результатами МРТ, тривалістю захворювання і вихідними показниками інвалідності.

Препарат Кайендра продемонстрував позитивний ефе= кт під час тесту на зіставлення символів= і цифр (SDMT). Зміна порівняно з вихідними значеннями була стабільною або кращою при прийомі препарату Кайендра та гіршою при прийомі плацебо зі значною різницею між групами: 1,1 бала через 12 місяців (p =3D 0= ,0132) та 2,3 бала через 24 місяці (p =3D 0,0002).
В експериментальному дослідженні препарат Кайендра знижував ризик підтвердженого
4-бального погіршення в тесті SDMT через 6 місяців на 25 % (p =3D 0,0163) порівняно з плацебо. =
4-бальне погіршення виявилось клінічно значущим.

У підгрупі пацієнтів (47,1 %, n =3D 779) з активним захворюванням (що визначається як пацієнти з рецидивом за 2 роки до дослідження та/або з наявністю Gd-накопичувальних во= гнищ на T1-зважених зображеннях на вихідному рівні) вихідні характеристики були аналогічні таким у загальній популяції. На початку дослідження медіана віку становила 47 років, середня тривалість захворювання – 15 років, а сере= дній бал за шкалою EDSS – 6,0 (див. розділ «Фармакокінетика»). Час до початку 3-місячного і 6-місячного CDP було значно відстрочено у пацієнтів з активним захворюванням, які приймали сипонімод: на 31 % в порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо (відношення ризиків [HR] 0,69; 95 % ДІ: 0,53, 0, 91) і на 37 % в порівнянні з пацієнтами, які приймали плацебо (HR 0,63; 95 % ДІ: 0,47, 0,86) відповідно. Частота = ARR (підтверджених рецидивів) знижувалася на 46 % (співвідношення ARR 0,54; 95 % ДІ: 0,39, 0,77) в порівнянні з плацебо. Віднос= не зниження частоти сумарного числа Gd-накопичувальних во= гнищ на T1-зважених зображеннях за 24 місяці склало 85 % (співвідношення ризиків 0,155; 95 % ДІ: 0,104, 0,231) в порівнянні з пла= цебо. Відмінності в зміні обсягу вогнищ на Т2-зважених зображеннях і у відсотках зміни об’єму головного мозку (в середньому за 12 = і 24 місяці) в порівнянні з плацебо становили -1163 мм³ (95 % ДІ: 1484, 843 мм³) і 0,14= 1% ( 95% ДІ: 0,020, 0,261 %) відповідно.

У підгрупі пацієнтів (n =3D 827) без ознак або симптомів активності захворювання (що визначається як пацієнти без рецидиву за 2 роки до дослідження та без наявності помірних накопичувальних вогнищ на контрастних T1-зображеннях на вихідному рі= вні) вплив на 3-місячне та 6-місячне підтверджене прогресування інвалідизації був незначним (зниження ризиків становило 7 % та 13 % відповідно).

Час до 3-місячного CDP в порівнянні з пла= цебо

(первинна кінцева точка)

Час до 6-місячного CDP в порівнянні з пла= цебо

Відсоткова частка пацієнтів з 6-місячним підтвердженим прогресуванням інвалідизації

Відношення ризиків: 0,69= ,= (95% ДІ: 0,453, 0,91); зниження ризику: 31%

Сипонімод

Плацебо

Сипонімод

Плацебо

Сипонімод

Плацебо

Кількість пацієнтів з ризиком

Кількість пацієнтів з ризиком

Відношення ризиків: 0,63= ,= (95% ДІ: 0,47, 0,86); зниження ризику: 37%

Місяць дослідження

Місяць дослідження

Відсоткова частка пацієнтів з 3-місячним підтвердженим прогресуванням інвалідизації

Рис. 2. Пацієнти = з 3- та 6-місячним підтвердженим прогресуванням інвалідизації на підставі розшир= еної шкали оцінки ступеня інвалідизації – кривої Каплана – Мейєра – підгрупа з активним запальним захвор= юванням (повна вибірка пацієнтів для аналізу, дослідження A2304)<= /span>

Фармакокінетика

Абсорбція

Час (T_max) до досягнення максимальної концентрації сипонімоду в плазмі крові (C_max) після багаторазово= го перорального застосування становить близько 4 годин (діапазон від 2 до 12 годин). Абсолютна біодоступність сипонімоду при прийомі всередину становить близько 84 %. При прийомі сипонімоду в дозі 2 мг один раз на добу прот= ягом 10 днів середнє значення C_max на десятий день становило 30,4 нг/= мл, а середнє значення AUC_tau 558 г*нг/мл спостерігалося на десятий день. Рівноважний стан був досягнутий приблизно через 6 днів після багаторазового прийому сипонімоду один раз на добу.

Прийом їжі не впливав на системну експозицію сипонімоду (C_max та AUC). Отже, препарат Кайендра можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Сипонімод розподіляється в тканинах, середній об’єм розподілу становить 124 л. Частка сипонімоду в пла= змі крові= у люд= ини становить 68 %. Досл= ідження на тваринах показують, що сипонімод легко проникає через гематоенцефалічний= бар’єр. Ступінь зв’язування сипонімоду з біл= ками плазми крові у здорових добровольців і у пацієнтів з порушенням функції печінки і нирок становить > 99,9 %.

Метаболізм

Сипонімод значною мірою метаболізується, переваж= но цитохромом CYP2C9 (79,3 %) і меншою мірою CYP3A4 (18,5 %).

Не очікується, що фармакологічна активність осно= вних метаболітів М3 і М17 сприятиме клінічному ефекту і безпеці застосування сип= онімоду у людини.

Виведення

У пацієнтів з РС оцінений системний кліренс (CL/= F) становив 3,11 л/год. Фармакокінетично важливий період напіввиведення станов= ить приблизно 30 годин.

Сипонімод виводиться з системного кровообігу в основному за рахунок обміну речовин і подальшої екскреції з жовчю/фекаліями. Близько 86,7 % дози сипонімоду виводиться з калом, 9,2 % – в незмінному вигляді. Лише незначна кількість дози виводиться із сечею (3,6&n= bsp;%). Незмінений сипонімод не був виявлений в сечі.

Середні періоди напіввиведення метаболітів M17 т= а M3 сипонімоду після перорального застосув= ання становлять близько 155 год та 30 год відповідно.

Лінійність/нелінійність

Концентрація сипонімоду збільшується пропорційно= дозі, що спостерігається після кількох прийомів сипонімоду у дозі від 0,3 до 20 мг один раз на добу.

Концентрація сипонімоду в рівноважному стані в 2= –3 рази перевищує концентрацію після прийому першої дози і досягається приблиз= но через 6 днів при прийомі один раз на добу. Для досягнення клінічної терапевтичної дози 2 мг необхідний шестиденний період фази титрування, після чого потрібно додатково 4 дні прийому для досягнення рівноважної концентрац= ії в плазмі крові.

Фа= рмакокінетика в особливих групах пацієнтів

Генотип CYP2C9 <= /span>

Генотип CYP2C9 має суттєвий вплив на метаболізм сипонімоду.

Лікування препара= том Кайендра протипоказано пацієнтам, гомозиготним за алелем CYP2C9*3 (генотип CYP2C9*3*3) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких пацієнтів застосування препарату Кайендра призводить до значного підвищення рівня сипонімоду в плазмі. Рекомендована підтримуюча доза препарату Кайендр= а становить 1 мг на добу для пацієнтів із генотипом CYP2C9*2*3 або *1*3, щоб уникнути підвищеного впливу сипонімоду (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).<= o:p>

Існують інші, менш поширені поліморфізми CYP2C9. Фармакокінетика сипонімоду не була оцінена у носіїв цих генотипів. Деякі з = цих поліморфізмів, зокрема алелі *5, *6, *8 і *11, також пов’язані зі зниженням= або втратою функції ферменту (див. також розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Після прийому одноразової дози сипонімоду 0,25 м= г AUC_inf та AUC_last були приблизно у 2–4 рази вищими у пацієнтів із генот= ипом *2*3 гена CYP2C9 та генотипом *3*3 гена CYP2C9 відповідно, хоча відмічалось тільки незначне збільшення – на 21 % та 16 % відповідно – порівняно зі швид= кими метаболізаторами (CYP2C9 *1*1). Середній період напіввиведення був подовжен= ий у носіїв генотипу*2*3 гена CYP2C9 та генотипу *3*3 гена CYP2C9 (51 год та 126= год відповідно).

Очевидний системний кліренс (CL/F) 3,11 л/год оцінювався у екстенсивному метаболізаторі CYP2C9 (генотип *1*1 гена CYP2C9 = та генотип *1* 2 гена CYP2C9) у пацієнтів з ВПРС після багаторазового перораль= ного введення сипонімоду. CL/F становить 2,5, 1,9, 1,6 та 0,9 л/год у пацієнтів = із генотипом *2*2 гена CYP2C9, генотипом *1*3 гена CYP2C9, з генотипом *2*3 ге= на CYP2C9 та генотипом *3*3 гена CYP2C9 відповідно. Отримане збільшення AUC сипонімоду становило 25, 61, 91 та 285 % у пацієнтів із генотипом *2*2 гена CYP2C9, генотипом *1*3 гена CYP2C9, з генотипом *2*3 гена CYP2C9 та генотипом *3*3 гена CYP2C9 відповідно, порівняно з пацієнтами, які мають генотип *1*1 гена CYP2C9. Оскільки очевидний кліренс, оцінений для пацієнті= в з генотипом *1*2 гена CYP2C9, був порівнянним з таким у пацієнтів з генотипом *1*1 гена CYP2C9, аналогічний вплив сипонімоду очікується для обох генотипі= в.

Пацієнти з порушенням функц= ії нирок

Корекція дози сипонімоду для пацієнтів зі слабки= м, помірним та тяжким порушенням функції нирок не потрібна. Значення середнього періоду напіввиведення і C_max сипонімоду (загального і незв’язаного) можна було порівняти у пацієнтів= з тяжким порушенням функції нирок та у здорових осіб. Значення загальної та незв’язаної AUC були незначно збільшені (на 23–33 %) у порівня= нні зі значеннями у здорових пацієнтів. Вплив термінальної стадії нирков= ої недостатності або гемодіалізу на фармакокінетику сипонімоду не вивчався. Че= рез високе зв’язування сипонімоду з білками плазми = (понад 99,9 %) малоймовірно, що гемодіаліз може змінюв= ати концентрацію загального і незв’язаного сипонімо= ду, тому не очікується, що виникне потреба в корекції дози.

Пацієнти з порушенням функц= ії печінки

Пацієнтам з порушенням функції печінки корекція = дози сипонімоду не потрібна. Значення AUC незв’язано= го сипонімоду на 15–50 % вищі у пацієнтів з помірним та тяжким порушенням функції печінки, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки, при прийомі досліджуваної дози 0,25 мг. Середній період напіввиведення сипонімоду залишався незміненим у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Пацієнти літнього віку=

У клінічні дослідження були включені пацієнти ві= ком до 61 років (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Стать=

Стать не впливає на фармакокінетику сипонімоду.<= o:p>

Расова/етнічна група <= /o:p>

Фармакокінетичні параметри однораз= ової дози у пацієнтів-японців і пацієнтів європеоїдної раси не розрізнялися, що вказує на відсутність впливу етнічних особливостей на фармакокінетику сипонімоду.

Дані доклінічних досліджень

Доклінічний профіль безпеки сипонімоду оцінювали= у дослідженнях токсичності одноразових та повторних доз на мишах (до 13 тижні= в), щурах (до 26 тижнів) та мавпах (до 52 тижнів). Дозолімітуючими токсичними ефектами були нефротоксичність у мишей, підвищення маси тіла у щурів та нес= приятливий вплив на ЦНС та шлунково-кишковий тракт у мавп. Основними органами-мішенями токсичності, виявленими під час гістопатологічних досліджень у гризунів, бу= ли легені, печінка, щитовидна залоза, нирки та матка/піхва. Вплив на м’язи та шкіру спостерігався у окремих мавп.

NOAEL у щурів встановлювали на рівні 50 та 15 мг/кг/добу відповідно для самців та самок, а у мавп – 10 мг/кг/добу для обох статей. Межі безпеки на підставі AUC для системних ефектів (фактор 171) були розраховані на основі підтримуючої дози 2 мг/добу.

Генотоксичність та канцерогенність

Тести= in vitro для оцінки генотоксичного потенціалу (= тест на зворотні мутації, мікроядерний тест та аналіз хромосомних аберацій у культу= рі лімфоцитів людини) та мікроядерний тест in vivo на щурах= не виявили жодного генотоксичного потенціалу сипонімоду.

У дослідженнях канцерогенності сипонімод індукув= ав виникнення лімфоми, гемангіоми та гемангіосаркоми у мишей, тоді як у<= /span> самців щурів були виявлені фолікулярна аденома і карцинома щитовидної залози. Такі результати щ= одо пухлин були розцінені або як специфічні для мишей, або як обумовлені метаболічними адаптаціями печінки у щурів. Клінічне значення для людини невідоме.

Концентрація сипонімоду в плазмі крові (AUC) при найнижчій досліджуваній дозі у мишей приблизно в 29 ра= зів вища, ніж при рекомендованій дозі 2 мг у людини.

Фертильність та репродуктив= на токсичність

Сипонімод не впливав на фертильність самців і са= мок щурів аж до найвищої досліджуваної дози, що призводить до встановлення межі безпеки, яка в 16 разів перевищує значення, визначене на підставі системної експозиції у людей (AUC) при добовій дозі 2 мг. Вплив на репродуктивні органи у щурів та мавп не спостерігався після тривалого введення. =

Репродуктивні дослідження та дослідження розвитк= у на вагітних щурах та кролях продемонстрували індуковану сипонімодом ембріотокс= ичність і фетотоксичність у щурів та кролів, а також тератогенність у щурів. Підвищ= ена частота постімплантаційних втрат та аномалій плода (зовнішніх, сечостатевих= та скелетних) у щурів та ембріо-фетальних смертей, викиднів та змін у плода (скелетних та вісцеральних) у кролів спостерігалась після пренатального впл= иву сипонімоду в дозі, що відповідала рекомендованій добовій дозі 2 мг для люди= ни.

Рівні експозиції у щурів та кролів у випадках, к= оли не повідомлялося про вади розвитку або ембріофетальну смерть, були субклінічни= ми. Це свідчить про те, що при підтримуючій добовій дозі 2 мг межа безпеки щодо впливу на ембріофетальний та пре-/постнатальний розвиток відсутня. У годуюч= их щурів, яким вводили одноразову пероральну дозу 10 мг/кг, сипонімод та його метаболіти проникали у молоко.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Кайендра застосовується для лікування дорослих пацієнтів з вторинно-прогресуючим розсіяним склерозом (ВПРС) з активним перебігом, про = що свідчить рецидив або ознаки запальної активності.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> =

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до ді= ючої речовини препарату – сипонімоду, до арахісу, сої або до будь-якої з допоміж= них речовин ( див. розділ «Склад»).

• Синдром імунодефіциту.

• Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) або криптококовий менінгіт в анамнезі.

• Злоякісні новоутворення в активній фазі.

• Тяжке порушення функції печінки (клас C за шкалою Чайлда – П’ю) .

• Наявність у пацієнта у пер= іод попередніх 6 місяців діагностованих інфаркту міокарда (ІМ), нестабільної стенокардії, інсульту/транзиторної ішемічної атаки (ТІА), декомпенсованої серцевої недостатності, що вимагає стаціонарного лікування, або серцевої недостатності класу III/IV за класифікацією Нью-Йоркської Асоціації Кардіол= огів (NYHA).

• Наявність в анамнезі паціє= нта атріовентрикулярної (АВ) блокади II ступеня Мобітц II, АВ блокади III ступе= ня, синоатріальної блокади серця або синдрому слабкості синусового вузла, якщо = кардіостимулятор не використовується (див. розділ «Особливості застосування»).

• Гомозиготність за генотипом CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3).

• Вагітність. Препарат також протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективні методи контрацепції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакокінетичні взаємодії<= o:p>

Імовірність впливу інших лікарських засобів на фармакокінетику сипонімоду

Сипонімод метаболізується головним чином цитохро= мом P450 2C9 (CYP2C9) (79,3 %) і меншою мірою цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) (18,5 %). CYP2C9 є поліморфним ферментом, і генотип впливає на те, наскільки кожен із двох шляхів окисного метаболізму сприяє загальній елімінації. Моделювання PBPK вказує на диференційоване інгібування генотипу CYP2C9 та індукцію сигнальних шляхів CYP3A4. Отже, за прогнозами, ефект між= лікарської взаємодії у присутності речовин, які можуть впливати на CYP3A або CYP2C9, залежить від генотипу CYP2C9 (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Генотипи CYP2C9*5, *6, *8 і *11 також пов’язані з частковою або повною втратою активності ферменту CYP2C9. Фармакокінетичні дослідження цих поліморфізмів не проводились. Однак у носіїв цих генотипів спостерігалося підвищення рівня інших субстратів CYP2C9, таких як фенітоїн = або варфарин, що потребувало коригування дози цих субстратів (див. також розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Інгібітори CYP2C9 та CYP3A4=

Одночасне застосування сипонімоду та лікарських засобів, що викликають помірне інгібування CYP2C9 і помірне або потужне інгібування CYP3A4, не рекомендується через значне посилення експозиції сипонімоду. Така схема одночасного застосування лікарських засобів може складатися з помірного подвійного інгібітора CYP2C9/CYP3A4 (наприклад флуконазолу) або помірного інгібітора CYP2C9 в поєднанні з помірним чи поту= жним інгібітором CYP3A4.

Одночасний прийом флуконазолу (помірного інгібіт= ора CYP2C9/потужного інгібітора CYP3A4) у дозі 200 мг один раз на добу в рівноважному стані і одноразової дози сипонімоду 4 мг у здорових добровольц= ів з генотипом CYP2C9 *1*1 призвів до двократного збільшення площі під кривою (A= UC) сипонімоду. Відповідно до оцінки потенціалу лікарської взаємодії із застосуванням фізіологічно обґрунтованого фармакокінетичного (PBPK) моделюв= ання максимальне двократне збільшення AUC сипонімоду прогнозується для генотипів CYP2C9*1*1, *1*2, *1*3 і *2 *3 з будь-яким типом інгібіторів CYP3A4 і CYP2C= 9. У пацієнтів з генотипом *2*2 гена CYP2C9 очікується збільшення AUC сипонімоду= у 2,7 раза в присутності помірних інгібіторів CYP2C9/CYP3A4.

Дані про взаємодію з інгібіторами CYP2C9 та CYP3= A4 недоступні для інших генотипів CYP2C9 зі зниженою активністю CYP2C9 або без неї.

Індуктори CYP2C9 та CYP3A4<= o:p>

Через клінічно зн= ачуще зниження експозиції сипонімоду потрібна обережність при одночасному застосуванні препарату Кайендра з лікарськими засобами, які спричиняють помірну індукцію CYP2C9 та потужну індукцію CYP3A4. Таке супутнє лікування може включати помірний подвійний індуктор CYP2C9/потужний CYP3A4 (наприклад рифампіцин або карбамазепін) або помірний індуктор CYP2C9 у комбінації з окремим потужним індуктором CYP3A4.

Також необхідна обережність при одночасному застосуванні препарату Кайендра з помірними індукторами CYP3A4 (наприклад модафінілом) або потужними індукторами CYP3A4 пацієнтам із генотипом CYP2C9= *1*3 або *2*3, для яких рекомендовано коригування дози
(див. розділ «Спеціальні рекомендації щодо дозування»). Дані про взаємодію з індукторами CYP2C9 і CYP3A4 недоступні для інших генотипів CYP2C9 зі знижен= ою активністю CYP2C9 або без неї.

В цих умовах очікується значуще зниження експози= ції сипонімоду (до 76 % і 51 % відповідно) згідно з результатами клінічних досліджень міжлікарської взаємодії та тестів = in silico (фізіо= логічна фармакокінетика) потужних індукторів CYP3A4/ помірних індукторів CYP2C9 (нап= риклад карбамазепіну) та помірних індук= торів CYP3A4 (наприклад модафінілу).

Одночасне застосування 2 мг сипонімоду один раз = на добу та 600 мг рифампіцину один раз на добу (потужного індуктора CYP3A4 та помірного індуктора CYP2C9) знижувало AUC_tau,ss та C_{max,ss
сипонімоду на 57 % та 45 % у пацієнтів з генотипом *1*1 гена CYP2=
C9.}

Сипонімод не є субстратом ефлюксних транспортерів P-gp, BCRP або MRP. Тому передбачається, що лікарські засоби, що впливають = на активність цих транспортерів, не впливають на фармакокінетику сипонімоду. <= o:p>

Захоплення сипонімоду в гепатоцитах відбувається виключно шляхом пасивної дифузії. З цієї причини не очікується, що сипонімод взаємодіє з транспортерами печінкового захоплення (OATP, OCT, OAT).

Імовірність впливу сипонімо= ду на фармакокінетику інших лікарських засобів

Результати дослідження in vitro показали, що сипонімод та йо= го метаболіти (M17 та M3) в терапевтично значущих концентраціях не можуть пригнічувати активність ферментів CYP= або можуть пригнічувати тільки незначною мірою (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5), не можуть активувати їх або мож= уть активувати їх тільки незначною мірою (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 та CYP3A4/5).<= o:p>

На підставі даних in vitro не очікується, що сипонімод та його метаболіти (M17 та M3) матимуть інгібуючий вплив на захоплення одноч= асно введених лікарських засобів та/або біологічних активних речовин, що транспортуються OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 або OCT2. Очікуєт= ься також, що вони не будуть інгібувати ефлюкс одночасно введених лікарських засобів та/або біологічних активних речовин, що транспортуються BCRP, BSEP, MATE1, MATE2K або через P-gp в терапевтичних концентраціях.

Фармакодинамічні взаємодії<= o:p>

Протипухлинна, імуномодулюю= ча або імуносупресивна терапія

Застосування препарату Кайендра в комбінації з протипухлинними, імуномодулюючими або імуносупресивними препаратами не вивчалося. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні зазначених препаратів із сипонімодом у зв’язку з ризиком розвитку кумулятив= ного впливу на імунну систему під час терапії, а також протягом декількох тижнів після припинення застосування будь-якого із зазначених препаратів (див. роз= діл «Особливості застосування»).

При переведенні пацієнтів з іншого препарату, що модифікує захворювання, слід враховувати період напіввиведення і механізм д= ії іншої терапії, щоб уникнути адитивного імунного ефекту і водночас мінімізув= ати ризик реактивації захворювання.

Зважаючи на характеристики та тривалість імуносупресуючої дії алемтузумабу, як описано в інформації про фармацевтичн= ий препарат, не рекомендується розпочинати лікування препаратом Кайендра після алемтузумабу, якщо користь від лікування препаратом Кайендра явно не переви= щує ризики для окремого пацієнта.

Слід розпочати прийом препарату Кайендра одразу = після припинення застосування інтерферону бета або глатирамеру ацетату.

Антиаритмічні засоби, лікарські засоби, що пролонгують інтервал QT, та лікарські засоби, які можуть зменшити частоту серцевих скорочень

На момент початку лікування препаратом Кайендра = не слід одночасно застосовувати пацієнтам, які отримують антиаритмічні лікарсь= кі засоби класу ІА (наприклад хінідин, прокаїнамід) або класу III (наприклад а= міодарон, соталол), лікарські засоби, що пролонгують інтервал QT, з відомими аритмогенними властивостями, блокатори кальцієвих каналів, що знижують ЧСС (такі як верапаміл або дилтіазем), або інші препарати, здатні знижувати ЧСС (наприклад івабрадин або дигоксин), через потенційний адитивний вплив. При розгляді можливості лікування препаратом Кайендра слід отримати консультацію кардіолога до початку терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Бета-адреноблокатори

Слід дотримуватися обережності, починаючи застос= ування сипонімоду пацієнтам, які отримують бета-адреноблокатори, у зв’язку з можли= вим розвитком адитивного ефекту зниження ЧСС (див. розділ «Особливості застосув= ання»). Лікування бета-адреноблокаторами може бути розпочато у пацієнтів, які отрим= ують стабільні дози препарату Кайендра.

Негативну хронотропну дію при одночасному застос= уванні сипонімоду і пропранололу оцінювали в спеціальному дослідженні фармакодинаміки/безпеки. Додавання пропранололу до терапії сипонімодом на т= лі рівноважного фармакокінетичного стану супроводжувалося менш вираженою негативною хронотропною дією (ніж у випадку адитивного впливу) в порівнянні= з додаванням сипонімоду до терапії пропранололом в рівноважному фармакокінетичному стані (адитивний вплив на ЧСС).

Вакцинація

Живі атенуйовані вакцини

Оскільки застосування живих атенуйованих вакц= ин (наприклад вакцини проти вітряної віспи та жовтої лихоманки)= може = збільшувати ризик= розвитку інфекцій, слід = уникати імунізації живими атенуйованими вакцинами на тл= і терапії препаратом Кайендра і протягом періоду до 4-= х тижнів після лікування (див. розділ «Особливості застосування»). =

Інші типи вакц= ин

Під час терапії препаратом, а також протягом періоду<= /span> до= 4-х= тижнів після лікування<= /span> препаратом Кайендра вакцинац= ія може = бути = менш ефективною. Передбачається, що еф= ективність вакцинації не знижується при припиненні терапії сипонімодом за 1 тиж= день до планованої вакцинації і відновленні прийому препарату не раніше ніж через 4 тиж= ні після= її пр= оведення (див. підрозділ «Повторний початок підтримуючої терапії після переривання лікування»). У спеціальному дослідженні фази I за участю здорових доброволь= ців рівень відповіді на квадривалентну вакцину проти грипу, яку вводили після максимум 10 днів попереднього лікування сипонімодом без переривання такого лікування або під час паузи в лікуванні від 10 днів до 14 днів, був приблиз= но на 15–30 % нижчим порівняно з таким при застосуванні плацебо, тоді як рівень відповіді на вакцинацію PPV 23 при супутньому лікуванні сипонімодом істотно= не змінився порівняно з таким при застосуванні плацебо (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

Пероральні контрацептиви

Ефективність досліджуваних пероральних контрацеп= тивів (комбінація етинілестрадіолу та левоноргестрелу) підтр= имувалась під час лікування сипонімодом. Сипонімод не чинив жодного впливу на фармакодинаміку контрацептивів (естрадіолу, прогестерону; ФСГ, ЛГ, розмір фолікулів, оцінка= за критеріями Хогланда, ГЗСГ). Порівняно з одноразовим введенням перора= льних контрацептивів, одночасне застосування сипонімоду збільшувало площу під кри= вою левоноргестрелу під час прийому (AUCtau) в 1,29 раза (співвідношення геометричних середніх (СГС): 1,29, 90 % ДІ: 1,24, 1,34) та рівноважні пікові концентрації у плазмі крові (C_max.ss) у 1,18 раза (СГС: 1= ,18, 90 % ДІ: 1,11, 1,26). Сипонімод не впливає на фармакокінетику етинілестрадіолу (СГС AUC_tau: 1,00, 90 % ДІ: 0,96, 1,05; C<= sub>max,ss GMR: 1,02, 90 %: 0,96, 1,08).

Жодні дослідження взаємодії з пероральними контрацептивами, що містять інші прогестагени, не проводились.

Особливості застосування.

Інфекції<= /i>

Основним фармакодинамічним ефектом препарату Кай= ендра є дозозалежне зниження кількості лімфоцитів в периферичній крові до 20–30&n= bsp;% від вихідних значень. Це пов’язано з оборотним перерозподілом лімфоцитів в лімфоїдних тканинах (див. розділ «Фармакологічні властивості»).<= /span>

Вплив препарату Кайендра на імунну систему може збільшити ризик розвитку інфекцій.

Перед початком лікування препаратом Кайендра пот= рібно отримати результати останнього повного аналізу крові (тобто протягом останн= іх 6 місяців або після припинення попередньої терапії). Також через 3-4 місяці п= ісля початку лікування також рекомендується оцінювати результати повного аналізу крові, а потім принаймні раз на рік і при перших ознаках інфекції. При підтвердженні абсолютного числа лімфоцитів < 0,2 × 10^{9/л
слід знизити дозу до 1 мг, оскільки в клінічних дослідженнях знижували дозу
сипонімоду у пацієнтів з абсолютним числом лімфоцитів < 0,2 ×=
10⁹/л.
Підтверджене абсолютне число лімфоцитів < 0,2 × 10^{9/л
у пацієнтів, які вже отримують сипонімод в дозі 1 мг, має призвести до тимч=
асового
припинення терапії сипонімодом доти, доки рівень не досягне 0,6 × 10<=
sup>9}/л,
при якому можна буде розглянути можливість повторного початку лікування
сипонімодом.}

У пацієнтів з тяжкою активною інфекцією початок лікування препаратом Кайендра слід відкласти до одужання. Оскільки залишкові фармакодинамічні ефекти, такі як зниження впливу на число лімфоцитів у периферичній крові, можуть зберігатися протягом 3–4 тижнів після відміни препарату, протягом усього цього періоду слід продовжувати спостереження за перебігом інфекції (див. розділ «Припинення терапії»).

Пацієнтів, які приймають препарат Кайендра, слід проінструктувати щодо негайного повідомлення свого лікаря про симптоми інфекції. Щодо пацієнтів із симптомами інфекції під час терапії повинні застосовуватися ефективні діагностичні та терапевтичні стратегії. Якщо у пацієнта розвивається серйозна інфекція, лікування препаратом Кайендра слід призупинити.

Повідомлялося про випадки криптококового менінгі= ту (КМ) пов’язані з застосуванням препарату Кайендра. Повідомлялося про випадк= и КМ при використанні іншого модулятора сфінгозин-1-фосфатних рецепторів (S1P). Лікарі повинні бути пильними щодо клінічних симптомів або ознак КМ. Для пацієнтів із симптомами та ознаками КМ слід провести оперативну діагностичну оцінку. Лікування препаратом Кайендра слід призупинити до виключення КМ. У = разі діагностування КМ слід негайно розпочати відповідне лікування. Надалі відновлення терапії препаратом Кайендра у таких випадках протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифок= альної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) для модулятора рецептора S1P, у тому числі препа= рату Кайендра, та інших методів лікування РС (див. «Побічні реакції»). Лікарі повинні уважно спостерігати за клінічними симптомами або результатами магнітно-резонансної томографії (МРТ), які можуть свідчити про наявність ПМ= Л. При підозрі на ПМЛ лікування препаратом Кайендра слід призупинити до виключ= ення ПМЛ. Якщо ПМЛ підтверджено, необхідно негайно розпочати відповідне лікуванн= я. Надалі відновлення терапії препаратом Кайендра після підтвердження ПМЛ протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Були зареєстровані випадки інфікування вірусом г= ерпесу (включаючи випадки менінгіту або менінгоенцефаліту, спричинені вірусом вітр= яної віспи (VZV)) на тлі застосуванні препарату Кайендра. Пацієнтів, у яких відс= утні документально підтверджені дані про перенесену вітряну віспу або про повний курс вакцинації проти VZV, слід обстежити для виявлення антитіл до VZV перед початком терапії препаратом Кайендра (див. підрозділ «Вакцинація»).

Вакцинація

При відсутності антитіл до вірусу VZV пацієнту с= лід провести повний курс вакцинації до початку терапії препаратом Кайендра, яке слід відкласти на 1 місяць до розвитку повної імунної відповіді на вакцинац= ію (див. розділ «Побічні реакції»).

Живі атенуйовані вакцини

Оскільки застосування живих атенуйованих вакцин (наприклад, вакцина проти вітряної віспи та вакцина проти жовтої лихоманки) може становити ризик інфікування, його слід уникати під час прийому препара= ту Кайендра і протягом 4 тижнів після припинення лікування цим препаратом (див= . розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші типи вакцин=

Ефективність вакцинації іншими типами вакцин може знижуватися при її виконанні під час лікування препаратом Кайендра. Рекомендується перервати лікування за 1 тиждень до планової вакцинації і на= 4 тижні після цього. Рішення щодо продовження або припинення лікування препар= атом Кайендра слід приймати на основі оцінки користі та ризику для окремого паці= єнта (див. підрозділ «Припинення терапії сипонімодом» та розділ «Взаємодія з інш= ими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При припиненні терапії сипонімодом для вакцинаці= ї слід враховувати можливе повернення активності захворювання (див. підрозділ «При= пинення терапії сипонімодом»).

Супутнє лікування протипухлинними, імуномодулюючими або імуносупресивними препаратами

Протипухлинну, імуномодулюючу або імуносупресивну терапію (включаючи кортикостероїди) слід призначати з обережністю у зв’язку= з ризиком адитивного впливу на імунну систему під час такої терапії (див. роз= діл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Макулярний набряк

Макулярний набряк (див. розділ «Побічні реакції»= ) з візуальними симптомами або без них частіше відзначався при застосуванні сипонімоду (1,8 %), ніж плацебо (0,2 %) в клінічній фазі III досл= ідження А2304. Більшість випадків виникало протягом перших 3–4 місяців терапії. Тому через 3–4 місяці після початку лікування рекомендується проведення офтальмологічної оцінки. Оскільки випадки макулярного набряку також спостер= ігалися при довгостроковому лікуванні, пацієнтам слід повідомляти про порушення зор= у в будь-який час в ході терапії препаратом Кайендра, а також рекомендується провести огляд очного дна, включаючи макулярну ділянку.
Препарат слід застосовувати з обережністю пацієн= там з цукровим діабетом, увеїтом або основним/супутнім захворюванням сітківки у з= в’язку з потенційним підвищенням ризику розвитку макулярного набряку. Цим пацієнтам рекомендується проходження офтальмологічного обстеження до початку терапії і регулярно в ході лікування препаратом Кайендра з метою виявлення макулярного набряку.

Продовження терапії препаратом Кайендра у пацієн= тів з макулярним набряком не оцінювалось. При розвитку у пацієнта макулярного наб= ряку рекомендується припинити прийом сипонімоду. При прийнятті рішення про те, чи слід повторно починати лікування препаратом Кайендра після зникнення макулярного набряку, необхідно враховувати потенційну користь і ризики для пацієнта в кожному конкретному випадку.

Брадикардія та брадіаритмія=

Частота пульсу

Через ризик серйозних порушень серцевого ритму а= бо значної брадикардії препарат Кайендра не слід застосовувати пацієнтам з так= ими порушеннями:

•      =     н= аявність в анамнезі зупинки серця більше ніж за 6 місяців до початку лікування препаратом Кайендра;

•      =     ц= ереброваскулярні захворювання;

•      =     с= имптоматична брадикардія або рецидивна непритомність в анамнезі;

•      =     н= еконтрольована гіпертензія або

•      =     т= яжке неліковане апное уві сні.

Як= що лікування розглядається, перед початком лікування слід отримати консультацію кардіолога для визначення найбільш відповідної стратегії моніторингу.<= /o:p>

Для таких пацієнтів лікування сипонімодом слід розглядати тільки у разі, коли очі= кувана користь перевищує потенційні ризики.

Докладне дослідження QT не продемонструвало знач= ного прямого пролонгованого QT ефекту, і препарат Кайендра не асоціювався із аритмогенним потенціалом, пов’язаним з подовженням інтервалу QT. Початок лікування може призвести до зниження ЧСС і непрямого подовження інтервалу QT під час фази титрування. Не вивчалося застосування препарату Кайендра паціє= нтам зі значним подовженням інтервалу QT (QTc більше 500 мсек) або пацієнтам, які отримували лікарські засоби, що пролонгують інтервал QT. Якщо лікування препаратом Кайендра розглядається для пацієнтів з попередньо існуючою кліні= чно значущою пролонгацією інтервалу QT або для пацієнтів, які вже перебувають на лікуванні лікарськими засобами, що пролонгують QT, з відомими аритмогенними властивостями, слід до початку лікування отримати консультацію кардіолога д= ля визначення найбільш відповідної стратегії моніторингу на початку лікування.=

Не вивчалося застосування препарату Кайендра пац= ієнтам з аритміями, які вимагають застосування антиаритмічних лікарських засобів к= ласу ІА (наприклад, хінідин, прокаїнамід) або класу III (наприклад, аміодарон, соталол). Застосування антиаритмічних лікарських засобів класу ІА та III асоційоване з випадками розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів з брадикардією. Оскільки на початку лікування відбувається знижен= ня ЧСС, препарат Кайендра не слід застосовувати одночасно з цими лікарськими засобами на момент початку лікування.

Обмежений досвід застосування препарату пацієнта= м, які отримували супутню терапію блокаторами кальцієвих каналів, що знижують ЧСС (такими як верапаміл або дилтіазем), або іншими препаратами, які можуть знижувати ЧСС (наприклад, івабрадин або дигоксин). Не вивчалось застосування цих лікарських засобів пацієнтам, які отримували препарат Кайендра, в кліні= чних дослідженнях. Одночасний прийом цих препаратів на момент початку лікування = може бути пов’язаний з тяжкою брадикардією і серцевої блокадою. Як правило, пацієнтам, які одночасно приймають ці препарати, не слід починати лікування препаратом Кайендра через потенційний адитивний вплив на ЧСС (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо на момент початку лікування препаратом Кайе= ндра розглядається супутнє лікування однією з вищевказаних речовин, слід звернут= ися до кардіолога щодо переходу на лікарський засіб, що не знижує ЧСС, або щодо= відповідного моніторингу для ініціації лікування препаратом Кайендра. =

Початок лікування препаратом Кайендра призводить= до тимчасового зниження ЧСС (див. розділ «Побічні реакції»), і тому на початку лікування застосовується схема титрування дози для досягнення підтримуючої = дози препарату Кайендра на шостий день (див. розділ «Спосіб застосування та дози= »).

Після першого титрування дози зниження ЧСС почин= ається протягом однієї години, а зниження в перший день стає максимальним приблизно через 3–4 години. При продовженні поступового підвищення дози подальше зниж= ення ЧСС спостерігається в наступні дні, причому максимальне зниження в порівнян= ні з першим днем (вихідний рівень) досягається на 5–6-й день. Найбільше добове зниження абсолютної середньогодинної ЧСС після прийому дози спостерігається= в перший день, при цьому частота пульсу знижується в середньому на 5–6 ударів= за хвилину (уд/хв). Зниження після прийому дози в наступні дні менш виражене. = При продовженні прийому доз серцевий ритм починає збільшуватися через 6 днів і досягає рівня, що спостерігається при прийомі плацебо, протягом 10 днів піс= ля початку лікування.

Значення ЧСС, нижче 40 ударів за хвилину, спостерігалися рідко. У пацієнтів з розвитком брадикардії симптоми були відсутні. У декількох пацієнтів виникали симптоми від легкого до помірного ступеня тяжкості, в тому числі запаморочення і втома, які зникали протягом = 24 годин без втручання (див. розділ «Побічні реакції»). У разі необхідності зниження ЧСС, спричинене сипонімодом, можна усунути шляхом прийому парентеральних доз атропіну або ізопреналіну.

Атріовентрикулярна провідні= сть

Початок терапії препаратом Кайендра супроводжува= вся транзиторним уповільненням атріовентрикулярної провідності, яка має часовий характер, подібний до такого у спостережуваного зниження ЧСС у фазі титрува= ння. Уповільнення атріовентрикулярної провідності проявляється в більшості випад= ків у вигляді атріовентрикулярної (АВ) блокади I ступеня (подовжений PR-інтерва= л на електрокардіограмі). У клінічних дослідженнях АВ-блокада II ступеня, зазвич= ай типу Мобітц I (блокада Венкебаха), спостерігалася у менш ніж у 1,7 % пацієнтів на момент початку лікування препаратом Кайендра. Порушення провідності зазвичай були минущими, безсимптомними, усувалися протягом 24 г= один і не вимагали припинення лікування препаратом Кайендра.
Рекомендації щодо ініціюван= ня лікування

Як запобіжний захід протягом 6 годин після прийо= му першої дози препарату Кайендра повинні перебувати під наглядом щодо наявнос= ті ознак і симптомів брадикардії пацієнти з такими серцевими захворюваннями:

•      =             &nb= sp;     с= инусова брадикардія (ЧСС нижче < 55 уд/хв);

•      =             &nb= sp;     А= В-блокада І або ІІ ступеня (типу Мобітц I) в анамнезі;

•      =             &nb= sp;     і= нфаркт міокарда в анамнезі або серцева недостатність в анамнезі, за умови відсутно= сті протипоказань.

Для цих пацієнтів рекомендується проведення електрокардіограми (ЕКГ) перед прийомом дози і в кінці періоду спостереженн= я. Якщо після прийому дози виникає брадіаритмія або симптоми, пов’язані з провідністю, або на ЕКГ через 6 годин після прийому дози відзначається новий початок АВ-блокади II ступеня або вище, або скоригований інтервал QTc 500 м= сек і більше, слід розпочати відповідне лікування і продовжувати спостереження = до зникнення симптомів/ відновлення показників. У разі якщо потрібно фармакологічне лікування, моніторинг слід продовжувати протягом ночі з повторенням 6-годинного моніторингу після другої дози.

Брадіаритмічний ефект більш виражений при застос= уванні препарату Кайендра одночасно з бета-адреноблокаторами. У пацієнтів, які отримують бета-адреноблокатори в стабільних дозах, слід попередньо оцінити = ЧСС в стані спокою. Застосування препарату Кайендра на тлі хронічного прийому бета-блокаторів можливе, якщо ЧСС у спокої > 50 уд/хв. У разі якщо ЧСС в спокої ≤ 50 уд/хв, слід припинити прийом бета-адреноблокатора до відновлення ЧСС > 50 уд/хв. Поновлення терапії бета-адреноблокатором в такому випадку можливе після закінчення фази титрування і досягнення підтримуючої дози препарату Кайендра (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пропущена доза на час початку лікування та відновлення терапії після припинення лікування

Якщо доза титрування пропущена у будь-який день протягом перших шести днів лікування або якщо чотири або більше послідовних щоденних дози лікування пропущені під час проведення підтримуючої терапії, = слід застосовувати аналогічне початкове титрування та рекомендації щодо монітори= нгу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Функція печінки =

Перед початком терапії препаратом Кайендра слід отримати результати вимірювання рівня трансаміназ та білірубіну (тобто прот= ягом шести місяців до початку терапії). У дослідженні А2304 у 5,6 % пацієнт= ів, що отримували препарат Кайендра у дозі 2 мг, та у 1,5 % пацієнтів, що отримували плацебо, відмічалось збільшення активності аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ), що втричі перевищує верхню межу н= орми (ВМН) (див. розділ «Побічні реакції»). У клінічних дослідженнях лікування препаратом Кайендра припиняли в разі підвищення ВМН більше ніж у 3 рази і наявності у пацієнта симптомів, пов’язаних з порушенням функції печінки, аб= о в разі підвищення ВМН більше ніж у 5 разів.

У пацієнтів з розвитком симптомів, що вказують на порушення функції печінки, таких як нудота невідомої етіології, блювання, б= іль у животі, втома, анорексія, висип з еозинофілією або жовтяницею та/або темн= ий колір сечі, під час лікування, слід проводити моніторинг рівнів печінкових ферментів і припинити прийом препарату Кайендра у разі підтвердження значно= го ураження печінки. Поновлення терапії буде залежати від того, чи буде визнач= ена інша причина ураження печінки, і від користі для пацієнта від відновлення терапії в порівнянні з ризиком рецидиву порушення функції печінки.

Хоча немає жодних даних, які дають змогу встанов= ити, що у пацієнтів з уже існуючим захворюванням печінки при прийомі препарату Кайендра зростає ризик підвищення печінкових проб, слід дотримуватися обережності пацієнтам із клінічно значущим захворюванням печінки в анамнезі= .

Шкірні новоутворення

У дослідженні A2304 базальноклітинна карцинома (= БКК) була найпоширенішим новоутворенням, про яке зі схожою частотою повідомлялася в групах застосування сипонімоду 2 мг (1,1 %, 12 пацієнтів) і плацебо (1= ,3 %, 7 пацієнтів). Частота плоскоклітинної карциноми (ПКК) у дослідженні A2304 б= ула однаковою (0,2 %) у пацієнтів, які отримували препарат Кайендра, і пацієнтів, які отримували плацебо. У довгостроковому дослідженні спостеріга= лося невелике збільшення частоти виникнення BCC та SCC під час тривалого застосування.

Проте у пацієнтів, які отримували сипонімод, і у пацієнтів, які отримували тривалу терапію іншим модулятором S1P, також були зареєстровані інші злоякісні новоутворення шкіри, включаючи меланому.<= /o:p>

Огляд шкіри рекомендується проводити всім пацієн= там на початку лікування, а потім кожні
6–12 місяців, зважаючи на клінічну оцінку.

Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти= свого лікаря про будь-які підозрілі ураження шкіри.

Пацієнтів, які отримують лікування сипонімодом, = слід попереджати про необхідність застосування засобів захисту від впливу сонячн= ого світла. Крім того, показані регулярні огляди у дерматолога, особливо пацієн= там з відомими факторами ризику розвитку пухлин шкіри та пацієнтам з відомими підозрілими ураженнями шкіри. Пацієнтам, які приймають препарат Кайендра, не слід отримувати супутню фототерапію з ультрафіолетовим випромінюванням типу= В або ПУВА-фотохіміотерапію.

Непередбачені неврологічні = або психічні симптоми/ознаки

Рідкісні випадки розвитку синдрому задньої оборо= тної енцефалопатії (PRES) були зареєстровані при застосуванні іншого модулятора = сфінгозин-1-фосфатних рецепторів (S1P). Такі події не відмічались при застосуванні препарату Кайе= ндра в рамках програми клінічних досліджень. Однак у разі розвитку будь-яких непередбачених неврологічних або психічних симптомів чи ознак (наприклад, когнітивний розлад, зміна поведінки, кортикальні зорові порушення або будь-= які інші кортикальні неврологічні симптоми/явища чи будь-які інші симптоми/явищ= а, що дають змогу запідозрити підвищення внутрішньочерепного тиску) або при стрімкому погіршенні неврологічного статусу на тлі терапії препаратом слід негайно провести повну оцінку фізичного і неврологічного статусу і розгляну= ти можливість проведення МРТ.

Попередня терапія імуносупресорами або імуномодуляторами

При переведенні пацієнтів з іншого препарату, що= модифікує захворювання, слід враховувати період напіввиведення і механізм дії іншої терапії, щоб уникнути адитивного імунного ефекту і водночас мінімізувати ри= зик реактивації захворювання. Перед початком лікування препаратом Кайендра рекомендується визначити число лімфоцитів в периферичній крові (CBC), щоб переконатися, що вплив попередньої терапії на імунну систему (тобто цитопен= ія) вже усунений.

Вплив на артеріальний тиск<= o:p>

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, що не контролюється лікарськими препаратами, не допускалися до участі в передреєс= траційних клінічних дослідженнях, і при лікуванні сипонімодом таких пацієнтів з неконтрольованою гіпертензією необхідно проявляти особливу обережність.

У дослідженні А2304 за участю пацієнтів з ВПРС артеріальна гіпертензія частіше відзначалася у пацієнтів, що приймали сипон= імод (12,6 %), ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (9,0 %). Лікува= ння сипонімодом призводило до підвищення систолічного і діастолічного артеріаль= ного тиску, яке розпочиналося рано після початку лікування, досягало максимуму приблизно через 6 місяців (систолічний тиск – 3 мм рт. ст., діастолічн= ий тиск – 1,2 мм рт. ст.) і залишалося стабільним пізніше. Цей ефект зберігається при продовженні лікування.

Під час застосування сипонімоду та лікування артеріальної гіпертензії необхідно проводити регулярний моніторинг артеріального тиску.

Генотип CYP2C9

Перед початком лікування препаратом Кайендра нео= бхідно провести генотипування пацієнтів на CYP2C9 для визначення їхнього статусу метаболізатора CYP2C9 (див. розділи «Протипоказання», «Спосіб застосування = та дози» та «Фармакокінетика»). Пацієнтам, які є гомозиготними носіями генотип= у CYP2C9*3 (*3*3 гена CYP2C9) (приблизно від 0,3 до 0,4 % населення, що представл= яє народи Кавказу; рідше – інші етноси), не слід призначати лікування препарат= ом Кайендра, оскільки застосування препарату Кайендра у цих пацієнтів призводи= ть до суттєвого підвищення рівнів сипонімоду в плазмі крові (див. розділи «Фар= макокінетика» та «Протипоказання»).

Рекомендована підтримуюча доза препарату Кайендр= а для носіїв генотипу *2*3 гена CYP2C9 (1,4–1,7 % пацієнтів) та для пацієнтів з генотипом *1*3 (9–12 % пацієнтів) становить 1 мг на добу, щоб уникнути підвищеної експозиції сипонімоду (див. розділи «Спосіб застосування та дози= » та «Фармакокінетика»).

Вплив генотипів, = відмінних від *2 і *3, на фармакокінетику сипонімоду не вивчався. Незважаючи на те, що дослідження впливу більш рідкісних алелів CYP2C9*5, *6, *8 і *11 на метабол= ізм сипонімоду не проводилися, підвищення рівня сипонімоду не можна виключити ч= ерез зниження або втрату активності ферменту у носіїв цих поліморфізмів CYP2C9 (= див. також розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємод= ій» та «Фармакокінетика»). Загальна частота 4 алелів *5, *6, *8 і *11 становить 10 % у африканців/осіб африканського походження, 2 % у латиноамериканців і < 0,4% у кавказців та азіатів. Однак через недостатню кількість даних для цих генотипів неможливо дати рекомендації що= до будь-якої корекції дози.

У ході клінічних досліджень при застосуванні нес= коригованої добової дози 2 мг сипонімоду у гетерозиготних носіїв алелів CYP2C9 *2 і *3,= які характеризуються зниженим метаболізмом CYP2C9, не спостерігалося жодних специфічних значущих клінічних симптомів гострої токсичності. Спостерігалося незначне збільшення частоти макулярного набряку після тривалого впливу (див. також розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємод= ій» та «Фармакокінетика»). Однак незрозуміло, чи пов’язані ці відмінності з підвищеним впливом сипонімоду.

Жінки репродуктивного віку<= o:p>

Через ризик для плода застосування сипонімоду протипоказано вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективні засоби контрацепції. Перед початком лікування жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати щодо цього ризику для плода; в= они повинні отримати негативний результат тесту на вагітність і використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування і щонайменше протягом 10 дн= ів після припинення лікування (див. розділи «Протипоказання», «Застосуван= ня у період вагітності або годування груддю»).

Припинення терапії сипонімо= дом

У рідкісних випадках після припинення застосуван= ня іншого модулятора рецептора S1P повідомлялося про тяжке загострення захворювання, включаючи відновлення його симптомів. Слід розглянути можливі= сть серйозного загострення захворювання після припинення лікування сипонімодом. Пацієнти повинні перебувати під наглядом для виявлення відповідних ознак можливого серйозного загострення або повернення високої активності захворюв= ання після припинення прийому сипонімоду і для призначення відповідного лікуванн= я по мірі необхідності.

Після припинення терапії препарат Кайендра = залишається в крові до 10 днів. Початок інших видів терапії протягом цього періоду приз= веде до супутнього впливу сипонімоду.

У переважної більшості (90 %) пацієнтів з В= ПРС число лімфоцитів повертається до нормального рівня протягом 10 днів після припинення терапії. Однак протягом 3–4 тижнів після прийому останньої дози препарату можуть спостерігатися залишкові фармакодинамічні ефекти, такі як зменшення кількості лімфоцитів в периферичній крові. Застосування імуносупресантів протягом цього періоду може призвести до адитивного впливу= на імунну систему, і тому слід дотримуватися обережності протягом 3–4 тижнів п= ісля прийому останньої дози.

Вплив на результати гематологічного тестування

Оскільки сипонімод знижує число лімфоцитів в кро= ві шляхом перерозподілу у вторинних лімфоїдних органах, підрахунок лімфоцитів в периферичній крові у пацієнта, який одержував сипонімод, не можна використовувати для оцінки стану субпопуляції лімфоцитів. Для проведення лабораторних тестів з використанням циркулюючих мононуклеарних клітин потрі= бні більші об’єми крові через зменшення кількості циркулюючих лімфоцитів.<= /o:p>

Інші компоненти<= /p>
Таблетки містять фосфоліпіди з соєвих бобів. Пац= ієнтам з гіперчутливістю до арахісу або сої не слід приймати цей лікарський засіб (див. розділ «Протипоказання»).

Таблетки містять лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази або синд= ромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід приймати цей лікарський засіб.

=

Застосування у пе= ріод вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/= контрацепція у жінок

Препарат Кайендра протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективні методи контрацепції (= див. розділ «Протипоказання»).

Жінкам репродуктивного віку слід повідомити, що результати досліджень на тваринах показали, шкідливіс= ть сипонімоду для плода, що розвивається (див. розділ «Дані доклінічних досліджень»). Жін= кам репродуктивного віку необхідно отримати негативний результат тесту на вагітність на початку лікування сипонімодом. Жінки мають використовувати ефективні методи контрацепції (методи, при яких відсоток вагітностей станов= ить менше 1 %) під час лікування препаратом Кайендра і щонайменше протягом= 10 днів після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі припинення терапії сипонімодом для планув= ання вагітності слід враховувати можливе повернення активності захворювання.

Вагітність

Немає відповідних даних щодо застосування препар= ату Кайендра вагітним жінкам для інформування про асоційований з лікарським зас= обом ризик несприятливих наслідків для розвитку плода. Дослідження на тваринах продемонстрували спричинену сипонімодом ембріотоксичність і фетотоксичність= у щурів і кролів, а також тератогенность у щурів, включаючи загибель ембріона= і плода та вади розвитку скелета або внутрішніх органів при рівнях експозиції, порівнянних з експозицією добової дози 2 мг у людини (див. розділ «Дані доклінічних досліджень»). Крім того, клінічний досвід застосування іншого модулятора сфінгозин-1-фосфатних рецепторів продемонстрував вдвічі більший ризик виникнення тяжких вроджених вад розвитку при прийомі препарату під час вагітності в порівнянні з частотою, що спостерігається в загальній популяці= ї.

Отже, сипонімод протипоказаний жінкам під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Прийом сипонімоду слід припинити щонайменше за десять днів до планування вагітності (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо під час лікування у жінки настає вагітність, прийом сипонімоду необхідно припинити. Слід надати медичну консультацію щодо ризику шкідливого впливу на плід, пов’язаного з лікуванням, і провести УЗД.

Годування груддю=

Невідомо, чи виділяється сипонімод або його мета= боліти у грудне молоко людини. Сипонімод і його метаболіти екскретуються у молоко щурів. Не слід застосовувати сипонімод в період грудного вигодовування.

Фертильність

Оцінка впливу сипонімоду на фертильність людини = не проводилась. Сипонімод не впливав на репродуктивні органи самців щурів і ма= вп або на показники фертильності у щурів.

Здатність впливат= и на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Сипонімод = не чинить або чинить незначний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.

Однак на початку терапії сипонімодом іноді може виникати запаморочення та брадіар= итмія. Таким чином, пацієнтам не слід керувати транспортними засобами та працювати= з іншими механізмами протягом першого дня початку лікування сипонімодом (див.= розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосуван= ня та дози= .

Лікування препаратом Кайендра слід розпочинати та проводити під наглядом невропатолога, який має досвід лікування пацієнтів з= РС.

Перед початком лікування пацієнтам необхідно про= вести генотипування на CYP2C9.

Препарат Кайендра не слід застосовувати пацієнта= м з генотипом *3*3 гена CYP2C9 (д= ив. також розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Для пацієнтів з генотипом *2*3 або генотипом *1*= 3 гена CYP2C9 рекомендована підтримуюча доза становить 1 мг один раз на добу (чоти= ри таблетки по 0,25 мг) (див. також розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Через брак даних не можна надати рекомендації що= до дозування для носіїв інших рідкісних алелів CYP2C9, для яких передбачається зниження або відсутність активності CYP2C9, таких як, зокрема, алелі CYP2C9= *5, *6, *8 і *11 (див. також розділи «Протипоказання», «Особливості застосуванн= я», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Рекомендована підтримуюча доза препарату Кайендр= а для всіх інших пацієнтів з генотипом CYP2C9 становить 2 мг.
Препарат Кайендра слід приймати один раз на добу, незалежно від вживання їжі. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, Кайендра = слід ковтати цілими, запиваючи водою.

Початок терапії

Лікування слід розпочинати з поступового збільше= ння дози протягом 5 днів.

Стан пацієнтів з певними вже наявними серцевими розладами необхідно контролювати щодо появи ознак та симптомів брадикардії протягом перших 6 годин після прийому першої дози препарату Кайендра (див. = розділ «Особливості застосування»).

Лікування починають з прийому дози 0,25 мг один = раз на добу в перший і на другий день з подальшим прийомом доз 0,5 мг один раз на = добу на третій день, 0,75 мг один раз на добу на четвертий день і 1,25 мг один р= аз на добу на п’ятий день для досягнення запропонованої пацієнтові підтримуючої дози препарату Кайендра, починаючи з шостого дня (див. таблицю 2).

Протягом перших 6 днів початку лікування рекомен= довану добову дозу слід приймати один раз на добу вранці, незалежно від прийому їж= і.

                                                =                                                                            =                       Таблиця 2

Режим титрування дози для досягнення підтримуючої дози препарату Кайендра

День титрування

Доза титрування

Режим титрування

Упаковка

<= o:p>

День 1

0,25 мг

1 × 0,25 мг

День 2

0,25 мг

1 × 0,25 мг

День 3

0,5 мг

2 × 0,25 мг

СТАРТОВА УПАКОВКА

<= /b>

День 4

0,75 мг

3 × 0,25 мг

День 5

1.25 мг

5 × 0,25 мг

День 6

2 мг#

1 × 2 мг#

ПІДТРИМУЮЧА ТЕРАПІЯ для генотипів CYP2C9 *1*1,= *1*2 або *2*2 гена

# Рекомендована підтримуюча доза становить 1 мг (4 &= times; 0,25 мг) один раз на добу для пацієнтів з генотипом *2*3 або *1*3 гена CYP2= C9. Додаткова доза 0,25 мг на п’ятий день не ставить під загрозу безпеку пацієн= та.

Пропущена доза на= початку лікування

Якщо доза титрування пропущена у будь-який день протягом перших шести днів лікування, лікування необхідно почати повторно із застосуванням нової упаковки для титрування дози.

Пропущена доза після шостог= о дня

У разі пропуску дози подальшу дозу слід приймати= у звичний час на наступний день; цю наступну дозу не потрібно подвоювати.

Повторний початок підтримую= чої терапії після переривання лікування

У разі переривання підтримуючої терапії препарат= ом Кайендра на чотири або більше послідовних щоденних дози, прийом препарату необхідно розпочати повторно із застосуванням нової упаковки для титрування дози (див. розділ «Початок лікування»). У разі переривання терапії до 4 пропущених послідовних щоденних доз повторне титрування не потрібне, а тера= пія повинна проводитися підтримуючою дозою.

Спеціальні рекомендації щодо дозування

Пацієнти з порушенням функц= ії печінки

Сипонімод не слід приймати пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда – П’ю) (див. розділ «Протипоказання»). Незважаючи на = те, що корекція дози не потрібна пацієнтам з легким або помірним порушенням фун= кції печінки, слід з обережністю розпочинати лікування цій категорії пацієнтів (= див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).
Пацієнти з порушенням функції нирок

Корекція= дози препарату Кайендра не потрібна пацієнтам з порушенням функції нирок.

Пацієнти літнього віку

Не вивчалося застосування препарату Кайендра пац= ієнтам віком понад 65 років. У клінічних дослідженнях брали участь пацієнти віком = до 61 року. Препарат Кайендра слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнь= ого віку у зв’язку з недостатністю клінічних даних щодо ефективності та безпеки препарату.

=

Діти.

Дослідження за участю дітей= не проводились.

=

Передозування.

Пацієнти отримували сипонімод у вигляді одноразо= вих доз (від 0,1 до 75 мг) або у вигляді багаторазових доз (від 0,25 до 20 мг).= На підставі виникнення симптоматичної брадикардії після одноразового прийому 7= 5 мг було визначено, що для здорових осіб одноразова максимальна переносима доза становить 25 мг. Найвища досліджувана багаторазова доза 20 мг протягом 28 д= нів переносилась добре (9 пацієнтів отримували 100 мг в останній день дозування= , а 5 пацієнтів випадково отримували до 200 мг один раз на добу протягом 3–4 дн= ів). Деякі з 9 досліджуваних відмічали безсимптомне = легке та помірне підвищення печінкових проб.

Один пацієнт (з депресією в анамнезі) приймав 84= мг сипонімоду. У цього пацієнта відмічалось незначне підвищення рівня печінков= их трансаміназ. У пацієнта не відмічалось жодних інших побічних реакцій після передозування.

У разі передозування при першому прийомі препара= ту або під час фази титрування слід контролювати стан пацієнта з метою виявлення можливих ознак і симптомів брадикардії, можливе продовження спостереження до ранку наступного дня. Необхідно регулярно контролювати артеріальний тиск, частоту пульсу та провести ЕКГ (див. розділи «Спосіб застосування та дози» = та «Особливості застосування»).

Специфічного антидоту для сипонімоду не існує. Сипонімод не видаляється в значній кількості з організму шляхом гемодіалізу= або плазмаферезу.

Побічні реакції.

Під час клінічного дослідження ІІІ фази A2304 16= 51 пацієнт з ВПРС був рандомізований у співвідношенні 2:1 для отримання препар= ату Кайендра в дозі 2 мг один раз на добу або плацебо. Медіана тривалості лікув= ання становила 18 місяців (від 0 до 37 місяців). На момент реєстрації препарату довгострокові дані про безпеку дуже обмежені. Найпоширенішими побічними реакціями на тлі прийому 2 мг сипонімоду є головний біль (15,2 %) та гіпертензія (12,6 %).

Побічні реакції, що спостерігались у клінічних дослідженнях, були визначені насамперед на підставі досвіду застосування в рамках основного дослідження A2304 (таблиця 3) та наведені нижче згідно з класами систем органів за класифікацією MedDRA.

В межах кожного класу систем органів побічні реа= кції розподілені за частотою, при цьому найчастіші вказуються першими. Крім того, відповідні категорії частоти для кожної небажаної реакції на препарат вказа= но з використанням таких умовних позначень (CIOMS ІІІ): дуже часто (≥ = 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

                                                =                                                                            =                  Таблиця 3

Список побічних реакцій у вигляді табл= иці

Інфекції та інвазії

Часто

Оперізуючий <= span class=3Djlqj4b>герпес

Нечасто

Криптококовий м= енінгіт *#

Рідко

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія *#

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Часто

Меланоцитарний невус #

Базальноклітинна карцинома *#

Нечасто

Плоскоклітинна карцинома *#<= /p>

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Часто

Лімфопенія

Порушення з боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль

Часто

Запаморочення

Судоми

Тремор

Порушення з боку органів зору

Часто

Макулярний набряк

Порушення з боку серця

Часто

Брадикардія

Атріовентрикуля= рна блокада (першого та другого ступеня)

Порушення з боку судин

Дуже часто

Артеріальна гіп= ертензія #

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Часто

Нудота

Діарея

Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини=

Часто

Біль в кінцівка= х

Загальні розлади та реакції в місці застосування

Часто

Периферичний на= бряк

Астенія =

Лабораторні дані

Дуже часто

Підвищення показників печінкових проб

Часто

Зниження показн= иків функції легень

# Дивіться також розділ «Особливості застосува= ння».

* Побічні реакції на лікарські засоби, виявлен= і у відкритому продовженні фази 3 дослідження A2304.

Опис окремих побічних реакц= ій

Інфекції<= /i>

Під час клінічного дослідження А2304 загальна ча= стота інфекцій у пацієнтів з вторинно-п= рогресуючим розсіяним склерозом (ВПРС) була порівнянна у пацієнтів, що приймали сипонімод, та у тих, хто отримував плацебо (49,0 % і 49,1 % відповідно). Однак повідомлялося про збільшення частоти оперізувального гер= песу у пацієнтів, що приймали сипонімод (2,5 %), в порівнянні з пацієнтами,= що приймали плацебо (0,7 %). Не спостерігалося подальшого підвищення рівн= я інфекційних захворювань, спричинених вірусом вітряної віспи, при тривалому впливі сипонімоду. Також повідомлялося про випадки менінгіту або менінгоенцефаліту, спричинених вірусом вітряної віспи, під час терапії препаратом Кайендра (ди= в. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки п= рогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії та криптококового менінгіту (КМ) = на тлі застосування препарату Кайендра (див. розділи «Особливості застосування= » та «Протипоказання»).

Макулярний набряк

Макулярний набряк частіше відзначався у пацієнті= в, які приймали сипонімод (1,8 %), ніж у пацієнтів, які приймали плацебо (0,2= %). Хоча більшість випадків виникала протягом 3–4 місяців після початку прийому сипонімоду, макулярний набряк також був зареєстрований у пацієнтів, які отримували сипонімод від шести до дванадцяти місяців (див. розділ «Особливо= сті застосування»). У деяких пацієнтів відзначалася нечіткість зору або зниження гостроти зору, проте у інших хвороба протікала безсимптомно і порушення було діагностовано при плановому офтальмологічному обстеженні. Загалом після припинення прийому препарату відзначалося покращення або спонтанне зникнення макулярного набряку. Оцінку ризику розвитку рецидиву після відновлення прий= ому препарату не проводили.

Брадикардія

На початку терапії сипонімодом може відзначатися тимчасове зниження ЧСС, а також уповільнення атріовентрикулярної провідності (див. розділ «Особливості застосування»). Брадикардія повідомлялася у 6,2&n= bsp;% пацієнтів, які отримували сипонімод, в порівнянні з 3,1 % пацієнтів, я= кі отримували плацебо, а АВ-блокада відзначалася у 1,7 % пацієнтів, які отримували сипонімод, в порівнянні з 0,7 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Максимальне зниження ЧСС спостерігається в перші= 6 годин після прийому дози.

Тимчасове дозозалежне зниження ЧСС спостерігалос= я під час початкової фази дозування і досягало плато при дозах 5 мг і більше. Бра= діаритмічні явища (АВ-блокада і синусові паузи) спостерігалися з більшою частотою при лікуванні сипонімодом в порівнянні з плацебо.

Більшість випадків АВ-блокади і синусових пауз виникали при терапевтичній дозі 2 мг, причому частота виникнення в умовах нетитрування дози значно вища, ніж в умовах титрування.
Зниження ЧСС, спричинене сипонімодом, можна усун= ути атропіном або ізопреналіном.

Печінкові проби<= /span>

Повідомлялося про підвищення рівнів печінкових ферментів (в основному про підвищення рівня АЛТ) у пацієнтів з РС, які прий= мали сипонімод.

Під час клінічного дослідження А2304 за участю пацієнтів з ВПРС підвищення печінкових проб частіше спостерігалось у пацієн= тів, які приймали сипонімод (11,3 %), ніж у пацієнтів, які приймали плацебо (3,1 %), переважно через підвищення рівнів печінкових трансаміназ (АЛТ/АСТ/ГГТ). Значна частина випадків підвищення печінкових проб зареєстро= вана протягом 6 місяців після початку терапії. Повернення показників активності = АЛТ до норми відмічалося приблизно протягом 1 місяця після припинення прийому сипонімоду (див. розділ «Особливості застосування»).

Артеріальний тиск

У клінічному дослідженні III фази за участю паці= єнтів з ВПРС артеріальна гіпертензія частіше відзначалася у пацієнтів, які прийма= ли сипонімод (12,6 %), ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (9,0 = %) (див. розділ «Особливості застосування»).

Судоми

У клінічному дослідженні А2304 за участю пацієнт= ів з ВПРС судоми були зареєстровані у 1,7 % пацієнтів, які отримували сипонімод, в порівнянні з 0,4 % пацієнтів, які приймали плацебо. Невід= омо, чи були ці події пов’язані з наслідками РС, з прийомом сипонімоду або цими двома явищами одночасно.

Вплив на дихальну систему

При лікуванні сипонімодом спостерігалося незначне зменшення об’єму форсованого видиху за
1 секунду (ОФВ₁) і дифузійної здатності легень для монооксиду вуглецю (DLCO). Через три і шість місяців лікування в клінічному дослідженн= і А2304 середні зміни щодо вихідного рівня ОФВ₁ у пацієнтів з ВПРС в гру= пі сипонімоду становили 0,1 л в кожній часовій точці при відсутності змін= в групі плацебо. Ці результати були дещо вищі (середня зміна приблизно на 0,1= 5 л щодо вихідного рівня ОФВ₁) у пацієнтів з порушеннями з боку дихальної системи, такими як хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗ= Л) або астма, які отримували сипонімод. При тривалому лікуванні таке зниження = не призводило до клінічно значущих небажаних явищ і не було пов’язане зі збільшенням числа повідомлень про кашель або задишку.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрац= ії лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношен= ня користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представни= кам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.= ua.

Термін придатност= і.

18 місяців.

Умови зберігання.=

Зберігати у холодильнику (2–8 °C). Зберігати в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.<= /span>

Упаковка.

Для дозування 0,25 мг:

п= о 12 таблеток у блістері; по 1 блістеру в пеналі; по 1 пеналу у картонній коробц= і.

Для дозування 2 мг:

п= о 14 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуск= у.

За рецептом.

Виробник.

1.   &n= bsp;    Новартіс Фарма ГмбХ / Novartis Pharma GmbH.

2.   &n= bsp;    Новартіс Фармасьютика, С.А. / Novartis Farmaceutica, = S.A.

=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

1.   &n= bsp;    Рунштрассе 25, Гостенхоф, Нюрнберг, Баварія, 90429, Німеччина / Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuremb= erg, Bavaria, 90429, Germany.

2.   &n= bsp;    Гран Віа де лес Кортс Каталанес 764, Барселона, 08013, Іспанія / Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain.

День титрування	Доза титрування	Режим титрування	Упаковка
			<= o:p>
День 1	0,25 мг	1 × 0,25 мг
День 2	0,25 мг	1 × 0,25 мг
День 3	0,5 мг	2 × 0,25 мг	СТАРТОВА УПАКОВКА
			<= /b>
День 4	0,75 мг	3 × 0,25 мг
День 5	1.25 мг	5 × 0,25 мг

День 6	2 мг#	1 × 2 мг#	ПІДТРИМУЮЧА ТЕРАПІЯ для генотипів CYP2C9 11,= 12 або 22 гена

Інфекції та інвазії
Часто	Оперізуючий <= span class=3Djlqj4b>герпес
Нечасто	Криптококовий м= енінгіт *#
Рідко	Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія *#
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Часто	Меланоцитарний невус # Базальноклітинна карцинома *#
Нечасто	Плоскоклітинна карцинома *#<= /p>
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Часто	Лімфопенія
Порушення з боку нервової системи
Дуже часто	Головний біль
Часто	Запаморочення Судоми Тремор
Порушення з боку органів зору
Часто	Макулярний набряк
Порушення з боку серця
Часто	Брадикардія Атріовентрикуля= рна блокада (першого та другого ступеня)
Порушення з боку судин
Дуже часто	Артеріальна гіп= ертензія #
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Часто	Нудота Діарея
Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини=
Часто	Біль в кінцівка= х
Загальні розлади та реакції в місці застосування
Часто	Периферичний на= бряк Астенія =
Лабораторні дані
Дуже часто	Підвищення показників печінкових проб
Часто	Зниження показн= иків функції легень