ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застос= ування лікарського засобу

Фулвестрант ЕВЕР Фар= ма

(Fulvestrant EVER Pharma<= /b>)

Склад:

діюча речовина: фулвестрант;

1 попередньо наповнений шприц (5 мл) містить фулвестранту 250 мг;

1 мл розчину містить фулвестранту 50 мг;

допоміжні речовини:<= /span> етанол 96 %; спирт бензилови= й; бензилбензоат; олія рицинова, нерафінована.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкці= й.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від слабко жовтого до жовт= ого кольору.

<= /o:p>

Фармакотерапевтична = група. Антагоністи гормонів та аналогічні= засоби. Антиестрогенні засоби. Код АТХ L02B A03.

Фармакологічні власт= ивості.

Фармакодинаміка.<= /o:p>

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Фулвестрант є конкурентним антагоністом естрогенових рецепторів (= ЕР), спорідненість до яких порівняна з естрадіолом. Фулвестрант блокує трофічну = дію естрогенів, не проявляючи часткової агоністичної (естрогеноподібної) активн= ості. Механізм дії пов’язаний з негативною регуляцією рівня білків ЕР. Клінічні дослідження за участю жінок у постменопаузальному періоді з первинним раком молочної залози продемонстрували, що фулвестрант порівняно з плацебо значно зменшує рівень білків ЕР в ЕР-позитивних пухлинах. Спостерігалося також зна= чне зменшення експресії прогестеронових рецепторів, що узгоджується з відсутніс= тю характерних для агоністів естрогенів ефектів. Також було показано, що фулвестрант у дозі 500 мг більше, ніж фулвестрант у дозі 250 мг, пригнічує ЕР і маркер проліферації Ki67 у пухлинах молочної залози при неоад’ювантному лікуванні жінок у постменопаузальному періоді.

Клінічна ефективність та безпека застосування лікарського засобу при поширеному раку молочної залози

Монотерапія

Дослідження фази 3 було проведене за участю 736 жінок у постменопаузаль= ному періоді з поширеним раком молочної залози, у яких спостерігався рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної ендокринної терапії або прогресува= ння після ендокринної терапії щодо поширеного захворювання. У дослідження були включені 423 пацієнтки з рецидивом або прогресуванням захворювання під час антиестрогенної терапії (підгрупа АЕ) та 313 пацієнток з рецидивом або прогресуванням захворювання під час терапії інгібіторами ароматази (підгрупа АІ). У цьому дослідженні порівнювали ефективність і безпеку застосування фулвестранту 500 мг (n =3D 362) та фулвестранту 250 мг (n =3D 374= ). Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання (В= БП); ключові вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), частоту клінічної ефективності (ЧКЕ) і загальну виживаність (ЗВ). Результати дослідження CONFIRM щодо ефективності узагальнено в таблиц= і 1.

Таблиця 1

Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої то= чки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні CONFIRM

Перемінна

Тип оцінки; порівняння лікування

Фулвестрант 500 мг

(N =3D 362)

Фулвестрант 250 мг

(N =3D 374)

Порівняння між групами

(фулвестрант 500 мг/фулвестрант 250 мг)

Відношення ризиків

95 % ДІ

p-значення

ВБП

K-M медіана у місяцях; відношення ризиків

<= /p>

<= /p>

<= /p>

<= /p>

<= /p>

Усі пацієнтки<= /span>

- підгрупа АЕ (n =3D 423)=

- підгрупа AI (n =3D 313)= ^a

6,5

8,6

5,4<= /o:p>

5,5

5,8

4,1<= /o:p>

0,80

0,76

0,85=

0,68, 0,94

0,62, 0,94

0,67, 1,08

0,006

0,013

0,195

ЗВ^b=

K-M медіана у місяцях; відношення ризиків

<= /p>

<= /p>

<= /p>

<= /p>

<= /p>

Усі пацієнтки<= /span>

- підгрупа АЕ (n =3D 423)=

- підгрупа AI (n =3D 313)= ^a

26,4

30,6

24,1=

22,3

23,9

20,8=

0,81

0,79

0,86=

0,69, 0,96

0,63, 0,99

0,67, 1,11

0,016^c

0,038^c

0,241^c

Перемінна

Тип оцінки; порівняння лікування

Фулвестрант 500 мг

(N =3D 362)

Фулвестрант 250 мг

(N =3D 374)

Порівняння між групами

(фулвестрант 500 мг/фулвестрант 250 мг)

Абсолютна різниця у %

95 % ДІ

<= /p>

ЧОВ^d

% пацієнток з ОВ; абсолют= на різниця у %

<= /p>

<= /p>

<= /p>

<= /p>

<= /p>

Усі пацієнтки<= /span>

- підгрупа АЕ (n =3D 296)=

- підгрупа AI (n =3D 205)= ^a

13,8

18,1

7,3<= /o:p>

14,6

19,1

8,3<= /o:p>

-0,8

-1,0

-1,0=

-5,8, 6,3

-8,2, 9,3

-5,5, 9,8

<= /p>

ЧКЕ^e

% пацієнток з КЕ; абсолют= на різниця у %

<= /p>

<= /p>

<= /p>

<= /p>

<= /p>

Усі пацієнтки<= /span>

- підгрупа АЕ (n =3D 423)=

- підгрупа AI (n =3D 313)= ^a

45,6

52,4

36,2=

39,6

45,1

32,3=

6,0

7,3

3,9<= /o:p>

-1,1, 13,3

-2,2, 16,6

-6,1, 15,2

<= /p>

^а Фулвестрант показаний пацієнткам, хвороба яких рецидивувала або прогресувал= а на тлі антиестрогенної терапії. Результати в підгрупі AI не є переконливими.

^b Значен= ня ЗВ представлене для остаточного аналізу виживаності при 75 % обробці.<= /o:p>

^с Номіна= льне р-значення без будь-яких коригувань, зроблених для множинності порівняння м= іж первинними аналізами загальної виживаності при 50 % обробці та оновленими аналізами виживаності при 75 % обробці.

^d ЧОВ бу= ла проаналізована у пацієнток, які були придатними для оцінювання на вихідному рівні (тобто вони мали прояви захворювання, які можна було оцінити на вихід= ному рівні: 240 пацієнток у групі застосування фулвестранту в дозі 500 мг і 261 пацієнтка в групі застосування фулвестранту в дозі 250 мг).

^e Пацієн= тки з найкращою об’єктивною відповіддю у вигляді повної відповіді, часткової відповіді або стабілізації захворювання впродовж ≥24 тижнів.

ВБП: виживаність без прогресування захворювання; ЧОВ: частота об’єктивної відповіді; ОВ: об’єктивна відповідь; ЧКЕ: частота кліні= чної ефективності; КЕ: клінічна ефективність; ЗВ: загальна виживаність; К-М: Кап= лан – Мейєр; ДІ: довірчий інтервал; AI: інгібітор ароматази; АЕ: антиестроген.<= o:p>

Було проведено рандомізоване подвійне сліпе з подвійним маскуванням багатоцентрове дослідження фази 3 з вивчення ефективності фулвестранту 500 мг порівняно з анастрозолом 1 мг у жінок у постменопаузальному періоді з естроген- та/або прогестерон-рецептор-позитивним місцевопоширеним= або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували гормональної терапії. Загалом 462 пацієнтки були послідовно рандомізовані 1:1 у групу фу= лвестранту 500 мг або анастрозолу 1 мг.

Рандомізація була стратифікована за ознаками захворювання (місцевопошир= ений або метастатичний рак), попередньо проведеною хіміотерапією з приводу поширеного захворювання та вимірюваними проявами захворювання.

Головною кінцевою точкою ефективності була ВБП за оцінкою дослідника відповідно до критеріїв RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, «Критерії оцінки об’єкти= вної відповіді при солідних пухлинах»). Ключові вторинні точки ефективності вклю= чали загальну виживаність (ЗВ) та частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ).

Медіана віку пацієнток, залучених до цього дослідження, становила 63 ро= ки (у діапазоні від 36 до 90 років). У більшості пацієнток (87,0 %) спостерігалася метастатична форма захворювання на вихідному рівні; 55 % пацієнток мали метастази у внутрішні органи на вихідному рівні. Загалом 17,= 1 % пацієнток раніше отримували хіміотерапію у зв’язку з поширеним захворювання= м; 84,2 % пацієнток мали вимірювані прояви захворювання.

Серед більшості попередньо визначених підгруп спостерігалися однорідні результати. У підгрупі пацієнток із метастазами не у внутрішні органи (n = =3D 208), які отримували фулвестрант, показник ВР (відношення ризиків) становив 0,592= (95 % ДІ: 0,419–0,837) порівняно з пацієнтками, які отримували анастрозол. У підгрупі пацієнток з метастазами у внутрішні органи (n =3D 254), які отриму= вали фулвестрант 500 мг, показник ВР становив 0,993 (95 % ДІ: 0,740–1,331) порів= няно з пацієнтками, які отримували анастрозол. Результати ефективності досліджен= ня FALCON наведені в таблиці 2 та на рисунку 1.

Таблиця 2

Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої то= чки ефективності (ВБП) і ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні FALCON (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнтки відповідно до призначеного лікування»)

Фулвестрант 500 мг

(N =3D 230)

Анастрозол 1 мг

(N =3D 232)

Виживаність без прогресування

Кількість випадків ВБП (%)

143 (62,2 %)

166 (71,6 %)

ВБП ВР (95 % ДІ) та

р-значення

ВР =3D 0,797 (0,637–0,999)

р =3D 0,0486

Медіана ВБП (місяців (95 % ДІ))

16,6 (13,8, 21,0)

13,8 (12,0, 16,6)

Кількість випадків ЗВ*

67 (29,1 %)

75 (32,3 %)

ЗВ ВР (95 % ДІ) та р-значення

ВР =3D 0,875 (0,629–1,217)

р =3D 0,4277

ЧОВ**

89 (46,1 %)

88 (44,9 %)

ЧОВ ВШ (95 % ДІ) та

р-значення

ВШ =3D 1,074 (0,716–1,614)

р =3D 0,7290

Медіана тривалості відповіді (місяців)

20,0

13,2

ЧКЕ

180 (78,3 %)

172 (74,1 %)

ЧКЕ ВШ (95 % ДІ) та

p-значення

ВШ =3D 1,253 (0,815–1,932)

р =3D 0,3045

*(31 % обробка) – неостаточний аналіз ЗВ.<= /span>

**Для пацієнток із вимірюваними проявами хвороби.

Рисунок 1.

Крива ВБП за методом Каплана – Мейєра (оцінювання дослідником, вибірка = «усі рандомізовані пацієнтки відповідно до призначеного лікування») – дослідження FALCON

Два клінічні дослідження фази 3 були проведені за участю загалом 851 жі= нки у постменопаузальному періоді з поширеним раком молочної залози, у яких спо= стерігався рецидив захворювання на тлі чи після ад’ювантної ендокринної терапії або прогресування після ендокринної терапії з приводу поширеного захворювання. = 77 % досліджуваної популяції хворіли на естроген-рецептор-позитивний рак молочної залози. У цих дослідженнях порівнювали безпеку та ефективність щомісячного введення фулвестранту в дозі 250 мг зі щоденним введенням 1 мг анастрозолу (інгібітора ароматази). У цілому фулвестрант у щомісячній дозі 250 мг був принаймні настільки ж ефективним, як анастрозол, щодо виживаності без прогресування захворювання, об’єктивної відповіді і часу до= летального наслідку. Між двома групами лікування не було статистично значущої різниці у жодній із цих кінцевих точок. Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання. Об’єднаний аналіз обох досліджень показав, що прогресування спостерігалось у 83 % пацієнток, які отримували фулвестр= ант, порівняно з 85 % пацієнток, які отримували анастрозол. Об’єднаний анал= із обох досліджень виявив, що відношення ризиків для фулвестранту в дозі 250 мг та анастрозолу щодо параметра виживаності без прогресування захворювання становило 0,95 (95 % ДІ: 0,82–1,10). Частота об’єктивної відповіді для фулвестранту в дозі 250 мг становила 19,2 % порівня= но зі 16,5 % для анастрозолу. Медіана часу до летального наслідку станови= ла 27,4 місяця в групі пацієнток, які отримували фулвестрант, і 27,6 місяця в групі пацієнток, які отримували анастрозол. Відношення ризиків фулвестранту в дозі 250 мг та анастрозолу щодо часу до летального наслідку становило 1,01 (95 % ДІ: 0,86–1,19).

Комбінована терапія з палбоцикл= ібом

Міжнародне рандомізоване подвійне сліпе з паралельними групами багатоцентрове дослідження фази 3 з вивчення застосування фулвестранту 500 мг з палбоциклібом 125 мг порівняно з фулвестрантом 500 = мг з плацебо проводилося за участю жінок з гормон-рецептор (HR)-позитивним, негативним за рецептором епідермального фактора росту людини 2 (HER2) місце= вопоширеним раком молочної залози, що не піддається резекції чи променевій терапії з лікувальною метою, або з метастатичним раком молочної залози, незалежно від статусу менопаузи, у яких хвороба прогресувала після попередньої (нео)ад’ювантної ендокринної терапії або на стадії метастазів.

Загалом 521 жінка в пре-/пери- та постменопаузальному періоді, у яких захворювання прогресувало на тлі ад’ювантної ендокринної терапії або протяг= ом 12 місяців після її завершення, на тлі або протягом 1 місяця після попередн= ьої ендокринної терапії щодо поширеного захворювання, були рандомізовані у співвідношенні 2:1 в групи застосування фулвестранту з палбоциклібом або фулвестранту з плацебо та стратифіковані за задокументованою чутливістю до попередньої гормональної терапії, статусом менопаузи на момент включення в дослідження (пре-/пери- або постменопаузальний період), а також за наявністю вісцеральних метастазів. Жінки в пре-/перименопаузальному періоді отримували агоніст рилізинг-гормону лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ) гозерелін. Пацієнтки= з поширеним/метастатичним симптоматичним захворюванням, метастазуванням у внутрішні органи, які мали ризик життєво небезпечних ускладнень у короткостроковій перспективі (включаючи пацієнток із масивними неконтрольованими випотами [плевральними, перикардіальними, перитонеальними= ], легеневим лімфангітом та ураженням понад 50 % печінки), не підлягали включенню в дослідження.

Пацієнтки продовжували отримувати призначене лікування до об’єктивного прогресування захворювання, погіршення симптомів, неприйнятної токсичності, летального наслідку або відкликання інформованої згоди, залежно від того, що відбувалося раніше. Перехресний перехід між групами лікування не дозволявся= .

Пацієнтки були ретельно розподілені за вихідними демографічними та прогностичними характеристиками між групою фулвестрант і палбоцикліб та гру= пою фулвестрант і плацебо. Медіана віку пацієнток, залучених до цього досліджен= ня, становила 57 років (у діапазоні від 29 до 88 років). У кожній групі лікуван= ня більшість пацієнток належали до європеоїдної раси, мали задокументовану чутливість до попередньої гормональної терапії та були в постменопаузальному періоді. Приблизно 20 % пацієнток були в пре-/перименопаузальному пері= оді. Всі пацієнтки попередньо отримували системну терапію, і більшість пацієнток= у кожній групі отримували попередній курс хіміотерапії з приводу первинного д= іагнозу. Більше половини (62 %) пацієнток мали функціональний статус за шкалою = ECOG PS 0 балів, 60 % мали вісцеральні метастази і 60 % отримали більше 1 курсу гормональної терапії у зв’язку з первинним діагнозом.

Первинною кінцевою точкою дослідження була ВБП за оцінкою дослідника, визначена за критеріями RECIST 1.1. Додаткові аналізи ВБП проводили на підс= таві Незалежної централізованої радіологічної експертизи. Вторинні кінцеві точки включали об’єктивну відповідь (ОВ), клінічну ефективність (КЕ), загальну виживаність (ЗВ), безпеку та час до погіршення (ЧП) за кінцевою точкою болю= .

Дослідження досягло своєї первинної кінцевої точки – подовження ВБП за оцінкою дослідника при проміжному аналізі 82 % запланованих випадків В= БП; результати перетнули попередньо визначену межу ефективності Хейбіттла – Пето (α =3D 0,00135), продемонструвавши статистично значуще подовження ВБП і клінічно значущий ефект лікування. Більш повні оновлені дані щодо ефективно= сті наведені в таблиці 3.

Після середнього періоду спостереження 45 місяців був проведений остато= чний аналіз ЗВ на основі даних 310 випадків (60 % рандомізованих пацієнток). Спостерігалася різниця в медіані ЗВ на 6,9 місяця в групі палбоцикліб і фулвестрант порівняно з групою плацебо і фулвестрант: цей результат не був статистично значущим відповідно до попередньо визначеного рівня значущості 0,0235 (однобічного). У групі плацебо і фулвестрант 15,5 % рандомізова= них пацієнток отримували палбоцикліб та інші інгібітори циклінзалежної кінази (= CDK) як подальше лікування після прогресування захворювання.
Результати дослідження PALOMA3 щодо ВБП за оцінкою дослідника та остато= чні дані щодо ЗВ наведені в таблиці 3. Відповідні криві Каплана – Мейєра представлені на рисунках 2 і 3 відповідно.

Таблиця 3

Результати щодо ефективності – дослідження PALOMA3 (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнтки відповідно до призначеного лікування»)

<= /span>

Оновлений аналіз

(закінчення збору даних 23 жовтня 2015 р.)

Фулвестрант і палбоцикліб

(N =3D 347)

Фулвестрант і плацебо

(N =3D 174)

Виживаність без прогресування захворювання

Медіана [місяці (95 % ДІ)]

11,2 (9,5; 12,9)

4,6 (3,5; 5,6)

Відношення ризиків= (95 % ДІ) та p-значення

0,497 (0,398; 0,620), p <0,00000= 1

Вторинні кінцеві т= очки

ОВ [% (95 % ДІ)]

26,2 (21,7; 31,2)

13,8 (9,0; 19,8)

ОВ (вимірювані прояви захворювання) [% (95 % ДІ)]<= /p>

33,7 (28,1; 39,7)

17,4 (11,5; 24,8)

КЕ [% (95 % ДІ)]

68,0 (62,8; 72,9)

39,7 (32,3; 47,3)

Остаточні дані щодо загальної виживаності (ЗВ)

(закінчення збору даних 13 квітня 2018 р.)

Кількість випадків= (%)

201 (57,9)

109 (62,6)

Медіана [місяці (95 %ДІ)]

34,9 (28,8; 40,0)

28,0 (23,6; 34,6)

Відношення ризиків (95 % ДІ) та р-значення†

0,814 (0,644; 1,029)

P =3D 0,0429^†*

КЕ =3D клінічна ефективність; ДI =3D довірчий інтерва= л; N =3D кількість пацієнтів; ОВ =3D об’єктивна відповідь.

Вторинні кінцеві точки ефективності на підставі підтверджених і непідтверджених відповідей за критеріями RECIST 1.1.

* Не має статистичної значущості.
^† Однобі= чне p-значення, отримане на основі логарифмічного рангового критерію, зі стратифікацією за наявністю вісцеральних метастазів та чутливістю до попередньої ендокринної терапії на момент рандомізації.

Рисунок 2

Крива виживаності без прогресування захворювання за методом Каплана – Мейєра (оцінювання дослідником, вибірка «усі рандомізовані пацієнтки відпов= ідно до призначеного лікування») – дослідження PALOMA3 (закінчення збору даних 25 жовтня 2018 р.)

ФУЛ =3D фулвестрант; ПАЛ =3D палбоцикліб; ПЦБ =3D пла= цебо

Рисунок 3

Крива загальної виживаності за методом Каплана – Мейє= ра (вибірка «усі рандомізовані пацієнтки відповідно до призначеного лікування»= ) – дослідження PALOMA3 (закінчення збору даних 13 квітня 2018 р.)

ФУЛ =3D фулвестрант; ПАЛ =3D палбоцикліб; ПЦБ =3D плацебо.

Зниження ризику прогресування захворювання або летального наслідку в гр= упі застосування фулвестранту і палбоциклібу спостерігалося в усіх окремих підгрупах пацієнтів, визначених за факторами стратифікації та вихідними характеристиками. Цей ефект був очевидним у жінок у пре-/перименопаузальному періоді (ВР 0,46 [95 % ДІ: 0,28–0,75]) та постменопаузальному періоді (ВР 0= ,52 [95 % ДІ: 0,40–0,66]), а також у пацієнток з вісцеральною локалізацією метастазів (ВР 0,50 [95 % ДІ: 0,38–0,65]) та невісцеральною локалізацією метастазів (ВР 0,48 [95 % ДІ: 0,33–0,71]). Користь також спостерігалася незалежно від кількості ліній попередньої терапії при метастатичному уражен= ні: 0 (ВР 0,59 [95 % ДІ: 0,37–0,93]), 1 (ВР 0,46 [95 % ДІ: 0,32–0,64]), 2 (ВР 0= ,48 [95 % ДІ: 0,30–0,76]) або ≥3 ліній (ВР 0,59 [95 % ДІ: 0,28–1,22]).

Додаткові показники ефективності (ОВ і час до першої відповіді пухлини = [ЧПВ]), оцінені в підгрупах пацієнтів з вісцеральними захворюваннями і без таких, наведені в таблиці 4.

Таблиця 4

Результати дослідження PALOMA3 щодо ефективності при вісцеральній та невісцеральній формі захворювання (вибірка «усі рандомізова= ні пацієнтки відповідно до призначеного лікування»)

Вісцераль= не захворювання

Невісцера= льне захворювання

=

Фулвестра= нт і палбоцикліб

(N <= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New= Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:UK'>=3D 206)

Фулвестра= нт і плацебо

(N <= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New= Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:UK'>=3D 105)

Фулвестра= нт і палбоцикліб

(N <= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New= Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:UK'>=3D 141)

Фулвестра= нт і плацебо

(N <= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New= Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:UK'>=3D 69)

ОВ [% (95 % ДІ)]

35,0

(28,5;<= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New= Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:UK'> 41,9)=

13,3

(7,5;<= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New= Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:UK'> 21,4)=

13,5

(8,3;<= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New= Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:UK'> 20,2)=

14,5

(7,2;<= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New= Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:UK'> 25,0)=

ЧПВ*, медіана =

[місяці (діапазон)]

3,8

(3,5;<= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New= Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:UK'> 16,7)=

5,4

(3,5;<= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New= Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:UK'> 16,7)=

3,7

(1,9;<= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New= Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:UK'> 13,7)=

3,6

(3,4;<= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:11.0pt;mso-fareast-font-family:"Times New= Roman"; mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:UK'> 3,7)<= /p>

* Результати щодо відповіді на підставі підтверджених= і непідтверджених відповідей.

N =3D кількість пацієнтів; ДI =3D довірчий інтервал; = OВ =3D об’єктивна відповідь; ЧПВ =3D час до першої відповіді пухлини.

Симптоми, про які повідомляли пацієнтки, оцінювали за допомогою анкети = щодо якості життя (QLQ)-C30 Європейської організації з вивчення та лікування раку (EORTC) та її модуля для раку молочної залози (EORTC QLQ-BR23). Загалом 335 пацієнток у групі застосування фулвестранту з палбоциклібом та 166 пацієнто= к у групі застосування фулвестранту з плацебо заповнили анкети на вихідному ета= пі та під час принаймні одного візиту після початку дослідження.

Час до погіршення був попередньо визначений як час між вихідним рівнем = та першим виникненням збільшення на ≥10 балів від вихідного рівня оцінки симптому болю. Порівняно із застосуванням фулвестранту з плацебо додавання = палбоциклібу до фулвестранту призвело до покращення симптомів за рахунок значного відтермінування погіршення болю (медіана – 8,0 місяця порівняно з 2,8 місяц= я; ВР 0,64 [95 % ДІ: 0,49–0,85]; р<0,001).

Вплив на ендометрій у постменопаузальному періоді=

Доклінічні дані не свідчать про наявність стимулюючого впливу фулвестра= нту на ендометрій у постменопаузальному періоді. Двотижневе дослідження за учас= тю здорових жінок-добровольців у постменопаузальному періоді, які отримували етинілестрадіол по 20 мкг на добу, продемонструвало, що, порівняно з попереднім введенням плацебо, попереднє введення фулвестранту в дозі 250 мг призводило до значного зменшення стимулюючого впливу на ендомет= рій у постменопаузальному періоді за даними ультразвукового вимірювання товщини ендометрія.

Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнток із раком молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 = ;мг, або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих зм= ін товщини ендометрія, що свідчило про відсутність агоністичного впливу. Немає доказів небажаного впливу на ендометрій у досліджуваних пацієнток із раком молочної залози. Дані про морфологію ендометрія відсутні.=

У двох короткострокових дослідженнях (1 і 12 тижнів) за участю пацієнто= к у пременопаузальному періоді з доброякісними гінекологічними захворюваннями м= іж групами лікування фулвестрантом і плацебо не спостерігалося жодних статисти= чно значущих відмінностей у товщині ендометрія за даними ультразвукового дослідження.

Вплив на кістки

Дані довгострокових спостережень щодо впливу фулвестранту на кістки відсутні. Неоад’ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнток з рак= ом молочної залози, які отримували лікування або фулвестрантом у дозі 500 мг, або фулвестрантом у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у рівнях сироваткових маркерів кісткового ремоделювання.=

Діти

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР = Фарма не показаний для застосування дітям. Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень фулвестранту в = усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку при лікуванні раку молочної залози (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації про застосува= ння дітям).

У відкритому дослідженні фази 2 оцінювали безпеку, ефективність і фармакокінетику фулвестранту у 30 дівчат віком від 1 до 8 років з наростаюч= им передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта – Мак-К’юна – Штернберга (MAS). Пацієнтки отримували щомісячно внутрішньом’язово фулвестрант у дозі 4 мг/кг. У ц= ьому 12-місячному дослідженні вивчався спектр кінцевих точок щодо ефективності застосування лікарського засобу при MAS і виявлено зниження частоти вагінальних кровотеч і зниження темпу дозрівання кісткового віку. Мінімальна концентрація в рівнов= ажному стані фулвестранту в дітей у цьому дослідженні узгоджувалася з концентрацією препарату в дорослих (див. розділ «Фармакокінетика»). Жодних нових проблем, пов’язаних із безпекою застосування лікарського засобу, не виникло в ході ц= ього невеликого дослідження, однак п’ятирічні дані ще відсутні.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після введення фулвестранту у вигляді внутрішньом’язової ін’єкції пролонгованої дії фулвестрант повільно всмоктується, і максимальна концентр= ація в плазмі крові (C_max) досягається приблизно через 5 днів. П= ри режимі застосування фулвестранту в дозі 500 мг рівень експозиції рівноважного стану або близького до нього досягається протягом першого міся= ця лікування (середнє значення (коефіцієнт варіації (КВ)): AUC 475 (= 33,4 %) нг•добу/мл, C_max 25,1 (35,3 %) нг/мл, C_min&nb= sp;16,3 (25,9 %) нг/мл відповідно). У рівноважному стані концентрація фулвестранту в плазмі крові зберігається у межах відносно вузького діапазону із приблизно 3-кратною різницею між максимальною та мінімальною концентраціями. Після внутрішньом’язового введення в діапазоні дозування від 50 до 500 мг експозиція є приблизно пропорційною до дози.

Розподіл

Фулвестрант екстенсивно і швидко розподіляється. Значний уявний об’єм розподілу в рівноважному стані (Vd_ss), що становить приблизно ві= д 3 до 5 л/кг, свідчить про переважно екстраваскулярний розподіл. Фулвестр= ант значною мірою (99 %) зв’язується з білками плазми крові. Головними компонентами зв’язування є фракції ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Досліджень взаємодії щодо конкурентного зв’язування з біл= ками не проводилось. Роль глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), не встановлена.

Метаболізм

Метаболізм фулвестранту повністю не вивчений, але включає поєднання ряду можливих метаболічних шляхів біотрансформації, що є аналогічними до метаболічних шляхів біотрансформації ендогенних стероїдів. Ідентифіковані метаболіти (включаючи метаболіти 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- і 17-глюкуронід) в антиестрогенних моделях є або менш активними, або демонстр= ують подібну до фулвестранту активність. Дослідження з використанням препаратів печінки людини та рекомбінантних ферментів людини показують, що CYP3A4 є єд= иним ізоферментом Р450, який бере участь в окисненні фулвестранту, однак вважаєт= ься, що in vivo переважають не пов’я= зані з Р450 шляхи. Дані in vitro свідч= ать, що фулвестрант не пригнічує ізоферменти CYP450.

Виведення

Фулвестрант виводиться переважно у метаболізованій формі. Основний шлях= виведення – з калом, при цьому менше 1 % виводиться із сечею. Фулвестрант має високий кліренс, 11 ± 1,7 мл/хв/кг, що свідчить про високий печінковий коефіцієнт екстракції. Кінцевий період напіввиведення (t_1/2=) після внутрішньом’язового введення визначається швидкістю всмоктування та оцінений як 50 днів.

Окремі категорії пацієнтів=

При популяційному фармакокінетичному аналізі не виявлено відмінностей у фармакокінетичному профілі фулвестранту залежно від віку (у діапазоні від 3= 3 до 89 років), маси тіла (від 40 до 127 кг) або расової приналежності.

Порушення функції ни= рок

Порушення функції нирок від легкого до помірного ступеня не впливало на фармакокінетику фулвестранту будь-яким клінічно значущим чином.<= /span>

Порушення функції пе= чінки

Фармакокінетику фулвестранту оцінювали в клінічному дослідженні з використанням одноразової дози, проведеному за участю жінок з легким та помірним порушенням функції печінки (клас A та B за Чайлдом – П’ю= ). Застосовували високу дозу препарату для внутрішньом’язових ін’єкцій менш тривалої дії. Порівняно зі здоровими особами у жінок із порушеннями функції печінки спостерігалося збільшення AUC майже у 2,5 раза. Очікується, що збільшення експозиції до такої величини у пацієнток, яким вводиться фулвестрант, буде добре переноситись. Особи з тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за Чайлдом – П’ю) не оцінювалися.

Діти

Фармакокінетику фулвестранту оцінювали в клінічному дослідженні, проведеному за участю 30 дівчат з наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов’язаним із синдромом Олбрайта – Мак-К’юна – Штернберга (див. розділ «Фармакодинаміка»). Пацієнтки були віком від 1 до 8 років і отримували внутрішньом’язово фулвестрант у дозі 4 мг/кг щомісяця. Середнє геометр= ичне значення (стандартне відхилення) мінімальної концентрації в рівноважному ст= ані (C_min, ss) і AUC_ss становили 4,2 (0,9) нг/м= л і 3680 (1020) нг•год/мл відповідно. Незважаючи на те, що зібрані да= ні були обмеженими, мінімальні концентрації в рівноважному стані фулвестранту у дітей, імовірно, відповідають таким у дорослих.

= Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР = Фарма показаний

як монотерапія для лікування естроген-рецептор-позитивного місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози у жінок у постменопаузальному періоді:

- які раніше не отримували ендокринної терапії або

- у разі рецидиву захворювання під час чи після ад’ювантної антиестрогенної терапії або прогресування захворювання під час антиестрогенної терапії;

у комбінації з палбоциклібом для лікува= ння HR-позитивного HER2-негативного місцевопоширеного або метастатичного р= аку молочної залози у жінок, які раніше отримували ендокринну терапію (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Для жінок у пре- або перименопауза= льному періоді комбіноване лікування з палбоциклібом слід поєднувати з ЛГРГ.<= /o:p>

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період вагітності та годування груддю (див. розділ «Застосування під час вагітності або годування груддю»).

Тяжке порушення функції печінки (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій.

Дослідження клінічної взаємодії з мідазоламом (субстратом CYP3A4) продемонструвало, що фулвестрант не пригнічує CYP3A4. Дослідження клінічної взаємодії з рифампіцином (індуктором CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором CYP3A4) не виявили клінічно значущих змін клірен= су фулвестранту. Таким чином, корекція дози не потрібна для пацієнток, які одночасно отримують фулвестрант та інгібітори або індуктори CYP3А4.

Особливості застосування.

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма слід з обережністю застосовувати пацієнткам із порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма слід з обережністю застосовувати пацієнткам із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв).

Враховуючи внутрішньом’язовий шлях введення, лікарський засіб Фулвестра= нт ЕВЕР Фарма слід з обережністю застосовувати при лікуванні пацієнток із геморагічним діатезом, тромбоцитопенією або пацієнток, які приймають антикоагулянти.

Тромбоемболічні реакції часто спостерігаються у жінок, хворих на пошире= ний рак молочної залози, і були зареєстровані у клінічних дослідженнях фулвестр= анту (див. розділ «Побічні реакції»). Це слід враховувати при призначенні лікарс= ького засобу Фулвестрант ЕВЕР Фарма пацієнткам, які належать до групи ризику.

При введенні фулвестранту повідомлялося про реакції, пов’язані з місцем ін’єкції, включаючи ішіас, невралгію, нейропатичний біль та периферичну нейропатію. Враховуючи близькість розташованого нижче сідничного нерва, слід дотримуватися обережності при введенні лікарського засобу Фулвестрант ЕВЕР Фарма у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма містить 500 мг спирту (етанолу)= на один шприц (10 об.%), що еквівалентно менш ніж 10 мл пива або 4 мл вина. Невелика кількість спирту в цьому лікарському засобі не матиме помітного впливу. Шкідливий для пацієнтів, хворих на алкоголізм. Слід бути обережними= при застосуванні лікарського засобу пацієнтам із захворюваннями печінки та хвор= им на епілепсію.

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма містить спирту бензилового 500 мг в одному шприці, що еквівалентно 100 мг/мл. Спирт бензилов= ий може спричинити алергічні реакції. Великі об’єми слід застосовувати з обережністю і тільки у разі необхідності, особливо жінкам із порушенням фун= кції печінки або нирок, враховуючи ризик накопичення і розвитку токсичності (метаболічного ацидозу).

Цей лікарський засіб містить бензилбензоату 750 мг в одному шприці= , що еквівалентно 150 мг/мл.

Цей лікарський засіб містить олію рицинову, що може спричинити тяжкі алергічні реакції.

Дані довгострокових спостережень щодо впливу фулвестранту на кістки відсутні. З огляду на механізм дії фулвестранту існує потенційний ризик розвитку остеопорозу.

Ефективність і безпеку застосування фулвестранту (як монотерапії, так і= в комбінації з палбоциклібом) пацієнткам із критичними вісцеральними захворюваннями не досліджували.

У разі комбінованої терапії лікарськими засобами Фулвестрант ЕВЕР Фарма= та палбоцикліб слід також ознайомитися з Короткою характеристикою лікарського засобу палбо= цикліб.

Вплив на визначен= ня рівня естрадіолу за допомогою антитіл

Через структурну подібність фулвестранту та естрадіолу фулвестрант може впливати на результати визначень рівня естрадіолу, що проводяться на основі= реакції з антитілами, і спричиняти отримання хибно підвищеного рівня естрадіолу.

Діти

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма не рекомендується застосовувати дітям, оскільки його безпеку та ефективність не встановлено для цієї групи пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»). Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма містить спирт бензиловий. Ризик розвитку токсичності підвищується у д= ітей раннього віку внаслідок накопичення.

Застосування у періо= д вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку=

Пацієнткам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції під час застосування лікарського засобу Фулвестрант ЕВЕР Фарма= та протягом 2 років після останнього введення.

Вагітність

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма протипоказаний у період вагітно= сті (див. розділ «Протипоказання»). Було продемонстровано, що фулвестрант прохо= дить через плаценту після одноразового внутрішньом’язового введення препарату щу= рам і кролям. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність, вк= лючаючи підвищення частоти аномалій розвитку та загибелі плода. Якщо пацієнтка завагітніла під час застосування лікарського засобу Фулвестрант ЕВЕР Фарма,= їй слід повідомити про потенційну небезпеку для плода та потенційний ризик переривання вагітності.

Годування груддю

Під час застосування лікарського засобу Фулвестрант ЕВЕР Фарма годування груддю слід припинити. Фулвестрант екскретується в грудне молоко лактуючих щурів. Інформація про екскрецію фулвестранту в грудне молоко людини відсутн= я. Враховуючи можливість виникнення у немовлят, яких годують груддю, серйозних= побічних реакцій, спричинених фулвестрантом, застосування цього лікарського засобу в період годування груддю протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).<= /o:p>

Фертильність

Вплив фулвестранту на фертильність людини не досліджували.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма не впливає або має незначний вп= лив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Однак, оскільки при лікуванні фулвестрантом дуже часто повідомлялося про випадки астенії, пацієнткам, у яких спостерігається така побічна реакція, с= лід дотримуватися обережності під час керування транспортними засобами або робо= ти з механізмами.

<= /span>

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Дорослі жінки (включ= аючи пацієнток літнього віку)

Рекомендована доза становить 500 мг з інтервалами в один місяць, ч= ерез 2 тижні після першої ін’єкції вводиться додаткова доза 500 мг.

У разі застосування лікарського засобу Фулвестрант ЕВЕР Фарма в комбіна= ції з палбоциклібом також слід ознайомитися з Короткою характеристикою лікарськ= ого засобу палбоцикліб.

Жінкам у пре-/перименопаузальному періоді перед початком та протягом ус= ього періоду комбінованого застосування лікарських засобів Фулвестрант ЕВЕР Фарм= а та палбоцикліб слід застосовувати агоністи ЛГРГ відповідно до місцевих стандар= тів клінічної практики.

Окремі категорії пацієнтів=

Порушення функції ни= рок

Для пацієнток із порушеннями функції нирок від легкого до помірного сту= пеня тяжкості (кліренс креатиніну ≥30 мл/хв) коригування дози не рекомендується. Ефективність та безпеку лікарського засобу не оцінювали у пацієнток із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв), тому таким пацієнткам препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції пе= чінки

Для пацієнток із порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості коригування дози не рекомендується. Однак таким пацієнткам= лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма слід застосовувати з обережністю з огляду на можливе зростання експозиції фулвестранту. Дані щодо пацієнток з тяжкими порушеннями функції печінки відсутні (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Лікарський засіб Фулвестрант ЕВЕР Фарма слід вводити у вигляді двох послідовних повільних (1–2 хвилини на ін’єкцію) внутрішньом’язових ін’єкцій по 5 мл, по одній у кожну сідницю (сідничну ділянку). Врахову= ючи близькість розташованого нижче сідничного нерва, слід дотримуватися обережн= ості при введенні лікарського засобу Фулвестрант ЕВЕР Фарма у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки.

Інструкція із введення=

Лікарський засіб слід вводити відповідно до місцевих правил проведення внутрішньом’язових ін’єкцій великого об’єму.

ПРИМІТКА. Через близькість розташованого нижче сідничного нерва слід дотримуватися обережності при введенні препарату Фулвестрант ЕВЕР Фарма у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки (див. розділ «Особливості застосування»).

Застереження: не стерилізувати в автоклаві безпечну голку (вкриту ковпа= чком підшкірну голку BD SafetyGlide^TM) перед використанням. Упродовж усього часу використання та утилізації руки повинні знаходитися позаду голк= и.

Для одного або для кожного з двох шприців:

<= ![if !supportLists]>·&= nbsp;       Обережно витягн= ути голку і шприц з упаковки та переконатися у відсутності пошкоджень.

= ·&= nbsp;       Відкрити зовніш= ню упаковку безпечної голки (BD SafetyGlide).

= ·&= nbsp;       Перед застосува= нням розчини для парентерального введення слід візуально перевірити на наявніс= ть твердих частинок та зміну кольору.

<= ![if !supportLists]>·&= nbsp;       Зняти захисний ковпачок з наконечника циліндра шприца. Для збереження стерильності не торкатися наконечника шприца.

<= ![if !supportLists]>·&= nbsp;       Під’єднати безп= ечну голку до наконечника по типу Люер-Лок.

·&= nbsp;       Прокрутити, щоб зафіксувати голку на наконечнику Люера. Прокрутити до щільного прилягання= .

·&= nbsp;       Потягнути захис= ний ковпачок з голки у прямому напрямку, щоб уникнути пошкодження кінчика гол= ки.

<= ![if !supportLists]>·&= nbsp;       Зняти з голки ковпачок.

·&= nbsp;       Утримуючи шприц голкою догори, злегка натискати на поршень до тих пір, поки лікарський за= сіб не досягне верхньої частини шприца. У циліндрі не повинно бути повітря.

&n= bsp;

·&= nbsp;       Вводити повільно внутрішньом’язово (1–2 хвилини/ін’єкцію) у сідницю (сідничну ділянку= ). Для зручності користувача зріз голки направлений на плече важеля.

<= ![if !supportLists]>·&= nbsp;       Відразу після виконання ін’єкції натиснути одним пальцем на плече важеля, щоб активувати захисний механізм.

ПРИМІТКА. При активації тримати голку направленою у сторону від себе та оточуючих. Прислухатися до клацання та візуально переконатися, що кінчик голки повністю накритий.

Утилізація

Попередньо наповнені шприци призначені тільки для одноразового використання.

Цей лікарський засіб може становити небезпеку для водного середовища. Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи повинні бути утилізов= ані відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Безпека та ефективність застосування фулвестранту дітям від народження = до 18 років не встановлені. Наявні на даний час дані описані в розділах «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика», але рекомендацій щодо дозування не = може бути надано.

Передозування.

Отримані окремі повідомлення про випадки передозування фулвестранту у людей. У разі передозування рекомендується проводити симптоматичне підтримувальне лікування.

Дослідження на тваринах свідчать, що при застосуванні високих доз фулвестранту не спостерігалося будь-яких ефектів, окрім тих, що прямо або опосередковано пов’язані з антиестрогенною активністю.

Побічні реакції.

Короткий опис проф= ілю безпеки

Монотерапія

Інформація в цьому розділі ґрунтується на даних про всі побічні реакції, отриманих у клінічних дослідженнях, постмаркетингових дослідженнях або зі спонтанних повідомлень.= В об’єднаному масиві даних щодо застосування фулвестранту як монотерапії найчастіше зареєстрованими побічними реакціями були реакції в місці ін’єкці= ї, астенія, нудота і підвищення рівня печінкових ферментів (АЛТ, АСТ, ЛФ).

Наведені в таблиці 5 категорії частоти побічних реакцій були розраховані на підставі даних групи лікування фулвестрантом 500 мг з об’єднаного аналізу безпеки досліджен= ь, у яких порівнювали фулвестрант 500 мг та фулвестрант 250 мг (CONFIRM (дослідження D6997C00002), FINDER 1 (дослідження D6997C00004), FINDER 2 (дослідження D6997C00006) та NEWEST (дослідження D6997C00003)= ), або ж з окремого дослідження FALCON (дослідження D699BC00001), в якому порівнювали фулвестрант 500 мг та анастрозол 1 мг. Якщо частота побічних реакцій у об’єднаному аналізі безпеки та у дослідженні FALCON відр= ізняється, представлено найвищу частоту. Частота в таблиці 5 була визначена на підставі даних про всі зареєстровані побічні реакції, незалежно від оцінки дослідником причинно-наслідкового зв’язку. Медіана тривалості лікування фулвестрантом 500 мг у об’єднаному масиві даних (включаючи зазначені в= ище дослідження та дослідження FALCON) становила 6,5 місяця.

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Наведені нижче побічні реа= кції класифікуються за частотою та класом системи органів (КСО). Групи частоти визначені за такими критеріями: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100). У межах кожної групи частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Таблиця 5 =

Побічні реакції на лікарсь= кий засіб у пацієнток, які отримували фулвестрант як монотерапію

Побічні реакції за класом системи органів та частотою

Клас системи органів=

Частота=

Побічні реакції

Інфекції та інвазії<= /o:p>

Часто

Інфекції сечовивідних шля= хів

Розлади з боку крові та лімфатичної системи=

Часто

Зниження кількості тромбо= цитів^e

Розлади з боку імунної си= стеми

Дуже часто

Реакції гіперчутливостіe

<= /p>

Нечасто=

Анафілактичні реакції

Розлади метаболізму та харчування

Часто

Анорексія^а

Розлади з боку нервової с= истеми

Часто

Головний біль

Розлади з боку судин

Дуже часто

Припливи^e

<= /p>

Часто

Венозна тромбоемболіяa

Розлади з боку травної си= стеми

Дуже часто

Нудота

Часто

Блювання, діарея

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів=

Дуже часто

Підвищення рівня печінков= их ферментів (АЛТ, АСТ, ЛФ)^a

Часто

Підвищення рівня білірубі= ну^a

Нечасто

Печінкова недостатністьс,f, гепатит^f, підвищення рівня ГГТ^f

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини=

Дуже часто

Висип^e<= b>

Розлади з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини

Дуже часто

Біль у суглобах та кістково-м’язовий біль^d

<= /p>

Часто

Біль у спині^а<= o:p>

Розлади з боку репродукти= вної системи та молочної залози

Часто

Вагінальна кровотеча^=
e

<= /p>

Нечасто=

Вагінальний кандидоз^=
f, лейкорея^f

Системні розлади та ускла= днення у місці введення

Дуже часто

Астенія^а, реак= ції у місці ін’єкції^b<= b>

Часто

Периферична нейропатіяe, ішіас^e

Нечасто

Геморагії в місці ін’єкції^f, гематома в місці ін’єкції^f, невралгія^c,f

^a Включено побічні реакції на лікарський засіб, для яких зв’язок із застосуванням фулвестранту немо= жливо точно оцінити через основне захворювання.

^b Термін «реакції у місці ін= ’єкції» не включає терміни «геморагії у місці ін’єкції», «гематома у місці ін’єкції», «ішіас», «невралгія», «периферична нейропатія».

^c Явище не спостерігалося у великих клінічних дослідженнях. Частота була розрахована з використанням верхньої межі 95 % ДІ для точкової оцінки. Вона розраховувалася як 3/5= 60 (де 560 – це кількість пацієнток у великих клінічних дослідженнях), що відповідає категорії частоти «нечасто».

^d Включає артралгію та рідше= – кістково-м’язовий біль, міалгію та біль у кінцівках.

^e Категорія частоти відрізняється між об’єднаним масивом даних з безпеки та дослідженням FALCON= .

^fПобічні реакції на лікарськ= ий засіб не спостерігалися у дослідженні FALCON.

Опис окремих побічних реакцій

Наведений далі опис ґрунтується на аналізі безпеки в групі з 228 пацієнток, які отримали щонайменше 1 дозу фулвестрант= у, та в групі з 232 пацієнток, які отримали щонайменше 1 дозу анастрозолу= в дослідженні фази 3 FALCON.

Біль у суглобах та кістково-м’язовий біль

За даними дослідження FALCON кількість пацієн= ток, які повідомили про побічну реакцію у вигляді болю в суглобах та кістково-м’= язового болю, становила 65 (31,2 %) та 48 (24,1 %) у групі фулвестра= нту та анастрозолу відповідно. З 65 пацієнток у групі фулвестранту 40 % (26/65) пацієнток повідомили про біль у суглобах та кістково-м’язовий біль впродовж першого місяця лікування, 66 % (43/65) пацієнток – впродовж перших 3 міся= ців лікування. Жодна з пацієнток не повідомляла про явища ступеня ≥3 за ш= калою CTCAE або про випадки, що потребували зниження дози препарату, тимчасового припинення прийому або відміни лікування у зв’язку з цими побічними реакціями.

Комбі= нована терапія з палбоциклібом

Загальний профіль безпеки фулвестранту при застосуванні у комбінації з палбоциклібом ґрунтується на д= аних 517 пацієнток з HR-позитивним HER2-негативним поширеним або метастатичним р= аком молочної залози, які брали участь у рандомізованому дослідженні PALOMA3 (ди= в. розділ «Фармакодинаміка»). Побічними реакціями будь-якого ступеня, найчасті= ше (≥20 %) зареєстрованими у пацієнток, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, втомлюваність, нудота, анемія, стоматит, діарея, тромбоцитопенія та блюванн= я. Найбільш частими (≥2 %) побічними реакціями ≥3 ступеня були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, анемія, підвищення рівня АСТ, тромбоцито= пенія та втомлюваність.

У таблиці 6 наведено побічні реакції, зареєстровані в ході дослідження PALOMA3.

Середня тривалість лікування фулвестрантом становила 11,2 місяця в групі застосування фулвестранту з пал= боциклібом і 4,8 місяця в групі застосування фулвестранту і плацебо. Середня тривалість застосування палбоциклібу в групі застосування фулвестранту з палбоциклібом становила 10,8 місяця.

Таблиця 6

Побічні реакції за даними дослідження PALOMA3 (N =3D 517)

Клас системи органів=

Частота=

Термін переважного використання^a

Фулвестрант + П= албоцикліб

(N =3D 345)=

Фулвестрант + п= лацебо

(N =3D 172)=

Всіх ступенів<= /span>

n (%)

≥ 3 ступеня

n (%)

Всіх ступенів<= /span>

n (%)

≥ 3 ступеня

n (%)

Інфекції та інвазії<= /o:p>

Дуже часто

Інфекції^b

188 (54,5)<= /span>

19 (5,5)

60 (34,9)

6 (3,5)

Розлади з боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Нейтропенія^c

290 (84,1)<= /span>

240 (69,6)<= /span>

6 (3,5)

0

Лейкопенія^d

207 (60,0)<= /span>

132 (38,3)<= /span>

9 (5,2)

1 (0,6)

Анемія^e

109 (31,6)<= /span>

15 (4,3)

24 (14,0)

4 (2,3)

Тромбоцитопенія^f

88 (25,5)

10 (2,9)

0

0

Нечасто

Фебрильна нейтропенія

3 (0,9)

3 (0,9)

0

0

Розлади метаболізму та харчування

Дуже часто

Знижений апетит

60 (17,4)

4 (1,2)

18 (10,5)

1 (0,6)

Розлади з боку нервової системи

Часто

Дисгевзія

27 (7,8)

0

6 (3,5)

0

Розлади з боку органів зо= ру

Часто

Підвищене сльозовиділення

25 (7,2)

0

2 (1,2)

0

Затьмарення зору

24 (7,0)

0

3 (1,7)

0

Сухість очей

15 (4,3)

0

3 (1,7)

0

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто

Носова кровотеча

25 (7,2)

0

4 (2,3)

0

Розлади з боку травної системи

Дуже часто

Нудота

124 (35,9)<= /span>

2 (0,6)

53 (30,8)

1 (0,6)

Стоматит^g

104 (30,1)<= /span>

3 (0,9)

24 (14,0)

0

Діарея

94 (27,2)

0

35 (20,3)

2 (1,2)

Блювання

75 (21,7)

2 (0,6)

28 (16,3)

1 (0,6)

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Алопеція

67 (19,4)

NA

11 (6,4)

NA

Висип^h

63 (18,3)

3 (0,9)

10 (5,8)

0

Часто

Сухість шкіри

28 (8,1)

0

3 (1,7)

0

Системні розлади та ускладнення в місці введення

Дуже часто

Втомлюваність

152 (44,1)<= /span>

9 (2,6)

54 (31,4)

2 (1,2)

Гарячка

47 (13,6)

1 (0,3)

10 (5,8)

0

Часто

Астенія

27 (7,8)

1 (0,3)

13 (7,6)

2 (1,2)

Результати досліджень

Дуже часто

Підвищення рівня АСТ

40 (11,6)

11 (3,2)

13 (7,6)

4 (2,3)

Часто

Підвищення рівня АЛТ

30 (8,7)

7 (2,0)

10 (5,8)

1 (0,6)

АЛТ =3D аланінамінотрансфер= аза; АСТ =3D аспартатамінотрансфераза; N/n =3D кількість пацієнтів; NA =3D не застосовується

^a Терміни переважного використання (ПТ) наведено відповідно до MedDRA 17.1.

^bІнфекції включають всі ПТ, = які є частиною класу систем органів «Інфекції та інвазії».

^c Нейтропенія включає такі П= Т: нейтропенія, зменшення кількості нейтрофілів.

^d Лейкопенія включає такі ПТ: лейкопенія, зменшення кількості лейкоцитів.

^e Анемія включає такі ПТ: анемія, зниження рівня гемоглобіну, зниження гематокриту.=

^fТромбоцитопенія включає такі ПТ: тромбоцитопенія, зменшення кількості тромбоцитів.

^g Стоматит включає такі ПТ: афтозний стоматит, хейліт, глосит, глосодинія, виразки в ротовій порожнині, запалення слизової оболонки, біль у ротовій порожнині, орофарингеальний дискомфорт, орофарингеальний біль, стоматит.

^h Висип включає такі ПТ: вис= ип, макулопапульозний висип, висип зі свербежем, еритематозний висип, папульозн= ий висип, дерматит, вугреподібний дерматит, токсичні шкірні висипання.<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"TimesNewRoman\,Bold";mso-ansi-l= anguage: UK;mso-bidi-font-weight:bold'>

&nb= sp;

Опис окремих побічних реакцій

Нейтр= опенія

Серед пацієнток, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом у дослідженні PALOMA3, нейтропенія будь-якого ступеня зареєстрована у 290 (84,1 %) пацієнток, причому нейтропенія 3-= го ступеня зареєстрована у 200 (58,0 %) пацієнток, а нейтропенія 4-го ступен= я – у 40 (11,6 %) пацієнток. У групі застосування фулвестранту і плацебо (= n=3D172) нейтропенія будь-якого ступеня була зареєстрована у 6 (3,5 %) пацієнто= к. Повідомлень про нейтропенію 3-го і 4-го ступеня в групі застосування фулвестранту і плацебо не надходило.

У пацієнток, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, медіана часу до першого епізоду нейтропенії будь-якого ступеня становила 15 днів (у діапазоні від 13 до 512 днів),= а медіана тривалості нейтропенії ≥3 ступеня – 16 днів. Фебрильна нейтропенія спостерігалася у 3 (0,9 %) пацієнток, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом.

&nb= sp;

Повідомлення про підозрювані побічні реакції<= o:p>

Повідомлення про побічні реакції після реєстр= ації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.<= o:p>

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступн= ому для дітей місці. Не потребує особливих умов зберігання.

Несумісність.

Оскільки дослідження сумісності відсутні, цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

По 5 мл у попередньо наповненому шприці; по = 1 або 2 попередньо наповнених шприци з 1 або 2 бе= зпечними голками у картонній коробці

або пакетна упаковка:

по 5 мл у попередньо наповненому шприці; по 2 попередньо наповнених шприци з 2 безпечни= ми голками у картонній коробці; по 3 картонних коробки, запаковані у прозорій = плівці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.=

ЕВЕР Фарма Єна ГмбХ.

Місцезнаходження вир= обника та адреса місця провадження його діяльності.

Отто-Шотт-Штрассе 15, Південь, Єна, Тюрінгія, 07745, Німеччина.

Заявник.<= /span>

ЕВЕР Валінджект ГмбХ.

Місцезнаходження зая= вника.

Обербургау, 3, 4866 Унтерах-на-Аттерзеє, Австрія.

Перемінна	Тип оцінки; порівняння лікування	Фулвестрант 500 мг (N =3D 362)	Фулвестрант 250 мг (N =3D 374)	Порівняння між групами (фулвестрант 500 мг/фулвестрант 250 мг)
Відношення ризиків	95 % ДІ	p-значення
ВБП	K-M медіана у місяцях; відношення ризиків	<= /p>	<= /p>	<= /p>	<= /p>	<= /p>
Усі пацієнтки<= /span> - підгрупа АЕ (n =3D 423)= - підгрупа AI (n =3D 313)= ^a	6,5 8,6 5,4<= /o:p>	5,5 5,8 4,1<= /o:p>	0,80 0,76 0,85=	0,68, 0,94 0,62, 0,94 0,67, 1,08	0,006 0,013 0,195
ЗВ^b=	K-M медіана у місяцях; відношення ризиків	<= /p>	<= /p>	<= /p>	<= /p>	<= /p>
Усі пацієнтки<= /span> - підгрупа АЕ (n =3D 423)= - підгрупа AI (n =3D 313)= ^a	26,4 30,6 24,1=	22,3 23,9 20,8=	0,81 0,79 0,86=	0,69, 0,96 0,63, 0,99 0,67, 1,11	0,016^c 0,038^c 0,241^c
Перемінна	Тип оцінки; порівняння лікування	Фулвестрант 500 мг (N =3D 362)	Фулвестрант 250 мг (N =3D 374)	Порівняння між групами (фулвестрант 500 мг/фулвестрант 250 мг)
Абсолютна різниця у %	95 % ДІ	<= /p>
ЧОВ^d	% пацієнток з ОВ; абсолют= на різниця у %	<= /p>	<= /p>	<= /p>	<= /p>	<= /p>
Усі пацієнтки<= /span> - підгрупа АЕ (n =3D 296)= - підгрупа AI (n =3D 205)= ^a	13,8 18,1 7,3<= /o:p>	14,6 19,1 8,3<= /o:p>	-0,8 -1,0 -1,0=	-5,8, 6,3 -8,2, 9,3 -5,5, 9,8	<= /p>
ЧКЕ^e	% пацієнток з КЕ; абсолют= на різниця у %	<= /p>	<= /p>	<= /p>	<= /p>	<= /p>
Усі пацієнтки<= /span> - підгрупа АЕ (n =3D 423)= - підгрупа AI (n =3D 313)= ^a	45,6 52,4 36,2=	39,6 45,1 32,3=	6,0 7,3 3,9<= /o:p>	-1,1, 13,3 -2,2, 16,6 -6,1, 15,2	<= /p>

	Фулвестрант 500 мг (N =3D 230)	Анастрозол 1 мг (N =3D 232)
Виживаність без прогресування
Кількість випадків ВБП (%)	143 (62,2 %)	166 (71,6 %)
ВБП ВР (95 % ДІ) та р-значення	ВР =3D 0,797 (0,637–0,999) р =3D 0,0486
Медіана ВБП (місяців (95 % ДІ))	16,6 (13,8, 21,0)	13,8 (12,0, 16,6)
Кількість випадків ЗВ*	67 (29,1 %)	75 (32,3 %)
ЗВ ВР (95 % ДІ) та р-значення	ВР =3D 0,875 (0,629–1,217) р =3D 0,4277
ЧОВ**	89 (46,1 %)	88 (44,9 %)
ЧОВ ВШ (95 % ДІ) та р-значення	ВШ =3D 1,074 (0,716–1,614) р =3D 0,7290
Медіана тривалості відповіді (місяців)	20,0	13,2
ЧКЕ	180 (78,3 %)	172 (74,1 %)
ЧКЕ ВШ (95 % ДІ) та p-значення	ВШ =3D 1,253 (0,815–1,932) р =3D 0,3045

<= /span>	Оновлений аналіз (закінчення збору даних 23 жовтня 2015 р.)
Фулвестрант і палбоцикліб (N =3D 347)	Фулвестрант і плацебо (N =3D 174)
Виживаність без прогресування захворювання
Медіана [місяці (95 % ДІ)]	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Відношення ризиків= (95 % ДІ) та p-значення	0,497 (0,398; 0,620), p <0,00000= 1
Вторинні кінцеві т= очки
ОВ [% (95 % ДІ)]	26,2 (21,7; 31,2)	13,8 (9,0; 19,8)
ОВ (вимірювані прояви захворювання) [% (95 % ДІ)]<= /p>	33,7 (28,1; 39,7)	17,4 (11,5; 24,8)
КЕ [% (95 % ДІ)]	68,0 (62,8; 72,9)	39,7 (32,3; 47,3)
Остаточні дані щодо загальної виживаності (ЗВ) (закінчення збору даних 13 квітня 2018 р.)
Кількість випадків= (%)	201 (57,9)	109 (62,6)
Медіана [місяці (95 %ДІ)]	34,9 (28,8; 40,0)	28,0 (23,6; 34,6)
Відношення ризиків (95 % ДІ) та р-значення†	0,814 (0,644; 1,029) P =3D 0,0429^†*

<= ![if !supportLists]>·&= nbsp; Обережно витягн= ути голку і шприц з упаковки та переконатися у відсутності пошкоджень. = ·&= nbsp; Відкрити зовніш= ню упаковку безпечної голки (BD SafetyGlide). = ·&= nbsp; Перед застосува= нням розчини для парентерального введення слід візуально перевірити на наявніс= ть твердих частинок та зміну кольору. <= ![if !supportLists]>·&= nbsp; Зняти захисний ковпачок з наконечника циліндра шприца. Для збереження стерильності не торкатися наконечника шприца. <= ![if !supportLists]>·&= nbsp; Під’єднати безп= ечну голку до наконечника по типу Люер-Лок. ·&= nbsp; Прокрутити, щоб зафіксувати голку на наконечнику Люера. Прокрутити до щільного прилягання= .
·&= nbsp; Потягнути захис= ний ковпачок з голки у прямому напрямку, щоб уникнути пошкодження кінчика гол= ки.
<= ![if !supportLists]>·&= nbsp; Зняти з голки ковпачок. ·&= nbsp; Утримуючи шприц голкою догори, злегка натискати на поршень до тих пір, поки лікарський за= сіб не досягне верхньої частини шприца. У циліндрі не повинно бути повітря.	&n= bsp;
·&= nbsp; Вводити повільно внутрішньом’язово (1–2 хвилини/ін’єкцію) у сідницю (сідничну ділянку= ). Для зручності користувача зріз голки направлений на плече важеля.
<= ![if !supportLists]>·&= nbsp; Відразу після виконання ін’єкції натиснути одним пальцем на плече важеля, щоб активувати захисний механізм. ПРИМІТКА. При активації тримати голку направленою у сторону від себе та оточуючих. Прислухатися до клацання та візуально переконатися, що кінчик голки повністю накритий.

Побічні реакції за класом системи органів та частотою
Клас системи органів=	Частота=	Побічні реакції
Інфекції та інвазії<= /o:p>	Часто	Інфекції сечовивідних шля= хів
Розлади з боку крові та лімфатичної системи=	Часто	Зниження кількості тромбо= цитів^e
Розлади з боку імунної си= стеми	Дуже часто	Реакції гіперчутливостіe
<= /p>	Нечасто=	Анафілактичні реакції
Розлади метаболізму та харчування	Часто	Анорексія^а
Розлади з боку нервової с= истеми	Часто	Головний біль
Розлади з боку судин	Дуже часто	Припливи^e
<= /p>	Часто	Венозна тромбоемболіяa
Розлади з боку травної си= стеми	Дуже часто	Нудота
Часто	Блювання, діарея
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів=	Дуже часто	Підвищення рівня печінков= их ферментів (АЛТ, АСТ, ЛФ)^a	Часто	Підвищення рівня білірубі= ну^a
Нечасто	Печінкова недостатністьс,f, гепатит^f, підвищення рівня ГГТ^f
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини=	Дуже часто	Висип^e<= b>
Розлади з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини	Дуже часто	Біль у суглобах та кістково-м’язовий біль^d	<= /p>	Часто	Біль у спині^а<= o:p>
Розлади з боку репродукти= вної системи та молочної залози	Часто	Вагінальна кровотеча^= e
<= /p>	Нечасто=	Вагінальний кандидоз^= f, лейкорея^f
Системні розлади та ускла= днення у місці введення	Дуже часто	Астенія^а, реак= ції у місці ін’єкції^b<= b>
Часто	Периферична нейропатіяe, ішіас^e
Нечасто	Геморагії в місці ін’єкції^f, гематома в місці ін’єкції^f, невралгія^c,f

Клас системи органів= Частота= Термін переважного використання^a	Фулвестрант + П= албоцикліб (N =3D 345)=	Фулвестрант + п= лацебо (N =3D 172)=
Всіх ступенів<= /span> n (%)	≥ 3 ступеня n (%)	Всіх ступенів<= /span> n (%)	≥ 3 ступеня n (%)
Інфекції та інвазії<= /o:p>
Дуже часто
Інфекції^b	188 (54,5)<= /span>	19 (5,5)	60 (34,9)	6 (3,5)
Розлади з боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто
Нейтропенія^c	290 (84,1)<= /span>	240 (69,6)<= /span>	6 (3,5)	0
Лейкопенія^d	207 (60,0)<= /span>	132 (38,3)<= /span>	9 (5,2)	1 (0,6)
Анемія^e	109 (31,6)<= /span>	15 (4,3)	24 (14,0)	4 (2,3)
Тромбоцитопенія^f	88 (25,5)	10 (2,9)	0	0
Нечасто
Фебрильна нейтропенія	3 (0,9)	3 (0,9)	0	0
Розлади метаболізму та харчування
Дуже часто
Знижений апетит	60 (17,4)	4 (1,2)	18 (10,5)	1 (0,6)
Розлади з боку нервової системи
Часто
Дисгевзія	27 (7,8)	0	6 (3,5)	0
Розлади з боку органів зо= ру
Часто
Підвищене сльозовиділення	25 (7,2)	0	2 (1,2)	0
Затьмарення зору	24 (7,0)	0	3 (1,7)	0
Сухість очей	15 (4,3)	0	3 (1,7)	0
Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Часто
Носова кровотеча	25 (7,2)	0	4 (2,3)	0
Розлади з боку травної системи
Дуже часто
Нудота	124 (35,9)<= /span>	2 (0,6)	53 (30,8)	1 (0,6)
Стоматит^g	104 (30,1)<= /span>	3 (0,9)	24 (14,0)	0
Діарея	94 (27,2)	0	35 (20,3)	2 (1,2)
Блювання	75 (21,7)	2 (0,6)	28 (16,3)	1 (0,6)
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто
Алопеція	67 (19,4)	NA	11 (6,4)	NA
Висип^h	63 (18,3)	3 (0,9)	10 (5,8)	0
Часто
Сухість шкіри	28 (8,1)	0	3 (1,7)	0
Системні розлади та ускладнення в місці введення
Дуже часто
Втомлюваність	152 (44,1)<= /span>	9 (2,6)	54 (31,4)	2 (1,2)
Гарячка	47 (13,6)	1 (0,3)	10 (5,8)	0
Часто
Астенія	27 (7,8)	1 (0,3)	13 (7,6)	2 (1,2)
Результати досліджень
Дуже часто
Підвищення рівня АСТ	40 (11,6)	11 (3,2)	13 (7,6)	4 (2,3)
Часто
Підвищення рівня АЛТ	30 (8,7)	7 (2,0)	10 (5,8)	1 (0,6)