UK0066767

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВІРПАС

(VIRPAS)

Склад:

діючі речовини: ледіпасвір, софосбувір;

1 таблетка, в= крита плівковою оболонкою, містить 90 мг ледіпасвіру та 400 мг софосбувіру;

допоміжні реч= овини: коповідон, л= актози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка таблетки: Opadry II Brown (85F565071).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, = вкриті плівковою оболонкою, коричневого кольору, овальної форми з фаскою, з тиснен= ням «SL» з одного боку і гладкі з іншого.

= ;

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування вірусу гепатиту С (HCV).

Код ATХ: J05A P51.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинамі= ка.

Механізм дії<= /span>

Ледіпасвір – інгібітор = ВГС, мішенню якого є білок NS5A ВГС, необхідний для реплікації РНК та збирання віріона ВГС. Оскільки NS5A не має ферментативної активності, біохімічне підтвердження інгібування NS5A під дією ледіпасвіру дотепер неможливе. Дослідження іn vitro з вибіркової та перехресної резистентності показали, що ледіпасвір діє на NS5= A як на об’єкт свого впливу.

Софосбувір – пангенотип= овий інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5A ВГС, необхідної для реплікації вірусу.

Софосбувір – це нуклеот= идна депо-форма, яка в результаті внутрішньоклітинного метаболізму перетворюєтьс= я у фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS‑461203), що мо= же включатися до РНК ВГС полімеразою NS5B та відігравати роль термінатора синт= езу. GS‑461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини та не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Противірусна активність

Значення EC₅₀ ледіпасвіру та софосбувіру щодо повноланцюгових або химерних репліконів, що кодують послідовності NS5A та NS5B у клінічних культурах, наведені у таблиц= і 1. Додавання сироватки крові людини у концентрації 40 % не впливало на противірусну активність софосбувіру, проте у 12 разів знижувало противірусну активність ледіпасвіру проти репліконів ВГС генотипу 1a.

Таблиця 1. Ак= тивність ледіпасвіру та софосбувіру проти химерних репліконів

Реплікони г= енотипу	Активність ледіпасвіру (EC_{50<= /sub>, нмоль)}<= /o:p>	Активність софосбувіру (EC_{50<= /sub>, нмоль)}<= /o:p>
Стабільні р= еплікони	Перехідні р= еплікони NS5A, медіана (ді= апазон)^a	Стабільні р= еплікони	Перехідні р= еплікони NS5B, медіана (ді= апазон)^a
Генотип 1a	0,031	0,018 (0,009‑0,085)	40	62 (29‑128)
Генотип 1b	0,004	0,006 (0,004‑0,007)	110	102 (45‑170)
Генотип 2a	21‑249	–	50	29 (14‑81)
Генотип 2b	16‑530^b	–	15^b=	–
Генотип 3a	168	–	50	81 (24‑181)
Генотип 4a	0,39	–	40	–
Генотип 4d	0,60	–	–	–
Генотип 5a	0,15^b	–	15^b=	–
Генотип 6a	1,1^b	–	14^b=	–
Генотип 6e	264^b	–	–	–

^{a Перехідні ре=
плікони,
що містять NS5A або NS5B, виділені в пацієнтів.}

^{b Химерні репл=
ікони,
що несуть гени NS5A з генотипів 2b, 5a, 6a та 6e, використовувалися при
вивченні ледіпасвіру, а химерні реплікони, що несуть гени NS5B з генотипів =
2b,
5a або 6a, використовувалися при вивченні софосбувіру.}

Резистентніст= ь

У культурах к= літин

Реплікони ВГС зі знижен= ою чутливістю до ледіпасвіру були відібрані в культурах клітин для генотипів 1= a і 1b. Знижена чутливість до ледіпасвіру була пов’язана із первинною NS5A замі= ною Y93H у генотипах 1a і 1b. Крім того, в репліконах у складі генотипу 1а вини= кло заміщення Q30E. Сайт-специфічний мутагенез RAV NS5A показав, що замінами, я= кі призводять до >100- та ≤1000-кратної зміни чутливості до ледіпасві= ру, є заміни Q30H/R, L31I/M/V, P32L та Y93T у генотипі 1a та P58D і Y93S – у генотипі 1b; замінами, що призводять до >1000-кратної зміни, є M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S у генотипі 1a = та A92K і Y93H – = у генотипі 1b= .

Реплікони ВГС зі знижен= ою чутливістю до софосбувіру відібрані у культурах клітин для різних генотипів= , у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру = була пов’язана із первинною NS5B заміною S282T у репліконах усіх вивчених геноти= пів. Сайт-специфічний мутагенез заміщеного фрагменту S282T у репліконах 8 геноти= пів призвів до зниження чутливості до софосбувіру у 2-18 разів та зниження здатності до вірусної реплікації на 89-99 % порівняно з відповідним диким типом.

У клінічних дослідженнях, генотип 1

Результати сукупного ан= алізу пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір у дослідженнях 3-ї фази (ION‑3, ION‑1 та ION&#= 8209;2), показали, щ= о 37 пацієнтів (29 – із генотипом 1= a та 8 – із генотипом 1b) підходили для аналізу резистентн= ості через вірусологічну невдачу або передчасне завершення прийому досліджуваного препарату при вмісті РНК ВГС >1000 МО/мл. Дані поглибленого секвену= вання NS5A та NS5B після вихідного рівня (граничне значення аналізу 1 %) були отримані для 37/37 та 36/37 пацієнтів відповідно.

Варіанти NS5A, асоційовані з резистентністю (ВАР), встановлені після вихідного рівня= в ізолятах від 29/37 пацієнтів (22/29 – генотипу 1a та 7/8 – генотипу 1b), як= і не досягли стабільної вірусологічної відповіді (СВВ). З 29 пацієнтів із геноти= пом 1a, придатних до аналізу резистентності, у 22 з 29 (76 %) пацієнтів був ная= вний один або більше ВАР NS5A за координатами K24, M28, Q30, L31, S38 та Y93 на момент невдачі, причому в решти – 7/29 пацієнтів – на момент невдачі не виявлено жодного ВАР NS5A. Найпоширеніші варіанти – Q30R, Y93H та L31M. Із 8 пацієнтів з генотипом 1b, придатних до аналізу резистентності, у 7/8 (88 %) пацієнтів був наявний один або більше ВАР NS5A у положеннях L31 та Y93 на момент невдачі, причому в 1/8 пацієнтів на момент невдачі не виявлено ВАР N= S5A. Найпоширеніший варіант – Y93H. Із 8 пацієнтів, у яких на момент невдачі були відсутні ВАР NS5A= , 7 пацієнтів пройшли 8-тижневий курс лікування (n =3D 3 з ледіпасвіром/софосбу= віром; n =3D 4 із ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином) і 1 пацієнт п= ройшов курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром тривалістю 12 тижнів. При аналізі фенотипів встановлено, що ізоляти пацієнтів, у яких виявлено ВАР NS5A на мо= мент невдачі, після вихідного рівня характеризуються зниженою чутливістю до ледіпасвіру від 20 до щонайменше 243 разів (найвища вивчена доза). Сайт-специфічний мутагенез заміщених фрагментів Y93H обох генотипів 1a та 1= b, а також заміщених фрагментів Q30R та L31M генотипу 1a призвів до зниженої чутливості до ледіпасвіру (кратність змін EC₅₀ – від 544 до 1677 разів).<= /span>

Заміщений фрагмент S282= T у NS5B, що визначає резистентність до софосбувіру, не був зареєстрований у жодному ізоляті при вірусологічній невдачі у дослідженнях 3-ї фази. Проте заміну NS5B S282T у сукупності із замінами NS5A L31M, Y93H та Q30L встановл= ено в одного пацієнта із невдачею через 8 тижнів лікування ледіпасвіром/софосбувіром у дослідженні 2-ї фази (LONESTAR). Цей пацієнт у подальшому пройшов повторний курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином протягом 24 тижнів та досяг СВВ після завершення лікування.

У дослідженні SIRIUS у 5 пацієнтів із вірусом генотипу 1 відмічений рецидив інфекційного захворювання після проведення лікування ледіпасвіром/софосбувіром при одночасному застос= уванні рибавірину або без нього. ВАР NS5A під час рецидиву були наявні в 5/5 паціє= нтів (при генотипі 1а: Q30R/H + L31M/V [n =3D 1] та Q30R [n =3D 1]; при генотипі= 1b: Y93H [n =3D 3]).=

У дослідженні SOLAR-1 у 13 пацієнтів із вірусом генотипу 1 відмічений рецидив інфекційного захворювання після проведення лікування ледіпасвіром/софосбуві= ром при одночасному застосуванні рибавірину. ВАР NS5A під час рецидиву були ная= вні в 11/13 пацієнтів (при генотипі 1а: лише Q30R [n =3D 2], Y93C [n =3D 1], Y9= 3H/C [n =3D 2], Q30R + H58D [n =3D 1], M28T + Q30H [n =3D 1]; при генотипі 1b: Y93H [n = =3D 3], Y93H/C [n =3D 1]).

У клінічних дослідженнях, генотип 2, 3, 4, 5 та 6

ВАР NS5A: жоден пацієнт, інфікований генотипом 2, не мав рецидиву протягом клінічного дослідження, т= ому дані щодо ВАР NS5A на момент невдачі відсутні.

У пацієнтів, інфікованих генотипом 3, у яких спостерігалася вірусологічна невдача, продукування ВАР NS5A (у тому числі збільшення кількості ВАР, наявних на вихідному рівні) в основному не спостерігалося на момент невдачі (n =3D 17).

При інфікуванні генотипом 4, 5 та 6 тільки н= евелика кількість пацієнтів пройшла оцінювання (всього 5 пацієнтів із невдачею). За= міна NS5A Y93C виникла при ВГС у одного пацієнта (генотип 4), тоді як ВАР NS5A, = наявні на вихідному рівні, спостерігалися на момент невдачі у всіх пацієнтів.=

ВАР NS5B: заміна NS5B S282T виникла при ВГС = у 1/17 випадків невдачі при генотипі 3, а також при ВГС у 1/3, 1/1 та 1/1 випадків невдачі при генотипах 4, 5 та 6 відповідно.

Вплив варіант= ів, асоційованих із резистентністю ВГС на вихідному рівні, на наслідки лікуванн= я

Генотип 1

Проведено аналіз для ви= вчення зв’язку між ВАР NS5A на вихідному рівні та наслідками лікування. Результати сукупного аналізу у дослідженнях 3-ї фази показали, що в 16 % пацієнтів на вихідному рівні встановлена наявність ВАР NS5A за популяцію або глибокою послідовністю незалежно від підтипу. ВАР NS5A на вихідному рівні були більш вираженими в пацієнтів, у яких зареєстровано рецидив у дослідженнях 3-ї фаз= и.

Після 12-тижневого ліку= вання ледіпасвіром/софосбувіром без рибавірину пацієнтів, які проходили терапію (група 1 дослідження ION-2), в 4/4 пацієнтів з ВАР NS5A на вихідному рівні,= в яких кратність змін при застосуванні ледіпасвіру становила ≤100, дося= гли СВВ. У тій самій групі лікування усі пацієнти з ВАР NS5A, у яких кратність = змін становила >100, рецидив був у 4/13 (31 %) порівняно з 3/95 (3 %) у паціє= нтів без ВАР на вихідному рівні або ВАР, який містив кратність змін ≤100.<= /span>

Після 12-тижневого курсу лікування ледіпасвіром/софосбувіром із рибавірином у пацієнтів із компенсованим цирозом (SIRIUS, n =3D 77), які проходили терапі= ю, 8/8 пацієнтів із ВАР NS5A на вихідному рівні, які призвели до >100-кратного зниження чутливості до ледіпасвіру, досягли СВВ12.

Група ВАР NS5A, які при= звели до >100-кратного зсуву та спостерігалися в пацієнтів, були наступними заміщеннями у генотипі 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) або у генотипі 1b (Y93H). Частка таких ВАР NS5A на вихідному рівні, встановлених = шляхом поглибленого секвенування, коливалася від дуже низької (граничне значення д= ля аналізу становить 1 %) до високої (основна частина популяції з відібраними зразками плазми).

Заміщення S282T, асоційоване з резистентністю до софосбувіру, не було знайдено у послідовності NS5B на вихідному рівні у будь-якого пацієнта у дослідженнях = 3-ї фази, за популяцією або поглибленим секвенуванням. СВВ досягнуто в 24 пацієнтів (= n =3D 20 – у випадку L159F + C316N; n =3D 1 – у випадку L159F та n =3D 3 – у випадку N142T), в яки= х на вихідному рівні були наявні варіанти, асоційовані з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів NS5B.

Після 12-тижневого ліку= вання ледіпасвіром/софосбувіром із рибавірином пацієнтів після трансплантації печ= інки з компенсованим захворюванням печінки (SOLAR-1) в жодного (n =3D = 8) з пацієнтів, у яких на вихідному рівні були наявні ВАР NS5A, що призводили до кратності змін при застосуванні ледіпасвіру >100, не було рецидивів. Піс= ля проведеного лікування ледіпасвіром/софосбувіром із рибавірином протягом 12 тижнів серед пацієнтів із декомпенсованим захворюванням (незалежно від того= , чи було проведено трансплантацію печінки) у 3/7 пацієнтів із ВАР NS5A, що призводили до >100‑кратного зниження чутливості до ледіпасвіру, відмічено рецидив порівняно у 4/68 пацієнтів без ВАР на вихідному рівні або= з ВАР, що призводили до ≤100‑кратного зниження чутливості до ледіпасвіру.

Генотипи 2, 3, 4, 5 та 6

З огляду на обмеженість дослідження, вплив вихідного рівня ВАР NS5A на результат лікування пацієнтів із хронічним гепатитом С (ХГС) генотипу 2, 3, 4, 5 або 6 не б= ув оцінений повною мірою. Жодних значних відмінностей між результатами лікуван= ня у разі наявності або відсутності ВАР NS5A на вихідному рівні не спостерігалося.

Перехресна резистентність

Ледіпасвір був повною м= ірою активний щодо асоційованого з резистентністю заміщення S282T у NS5B, причому усі асоційовані з резистентністю до ледіпасвіру заміщення у NS5A повністю підлягали дії софосбувіру. Як софосбувір, так і ледіпасвір були активними щ= одо заміщень, асоційованих із резистентністю до інших класів противірусних препаратів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад ненуклеозидних інгібіторів NS5B та протеазних інгібіторів NS3. Заміщення NS5A, що визначали резистентність до ледіпасвіру, можуть пригнічувати противірусну активність інших інгібіторів NS5A.

Фармакокінети= ка.

Абсорбція

Після перорального прий= ому ледіпасвіру/софосбувіру ВГС-інфікованими пацієнтами медіана максимальної концентрації ледіпасвіру в плазмі крові (С_max) спостерігалася че= рез 4,0 години після введення. Поглинання софосбувіру відбувалося швидко, медіа= на С_max спостерігалася приблизно через 1 годину після прийому. Медіана С_{max GS-331007
у плазмі крові спостерігалася через 4 години після прийому.}

За результатами аналізу популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів встановлено, що у стаціонарному стані геометрично середня площа під фармакокінетичною кривою у межах тривалості спостереження (AUC_0‑24) ледіпасвіру (n = =3D 2113), софосбувіру (n =3D 1542) та GS-331007 (n =3D 2113) становила 7290= , 1320 та 12 000 нг•год/мл відповідно. C_max ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 у стаціонарному стані становила 323, 618 та 707 нг/мл відповідно.= AUC_0‑24 та C_max GS‑331007 були подібними в здорових дорослих добровольців та ВГС-інфікованих пацієнтів. Порівняно зі здоровими доброволь= цями (n =3D 191), у ВГС-інфікованих пацієнтів AUC_0‑24 та C_=
max ледіпасвіру були на 24 % та 32 % нижчими відповідно. У діапазоні доз від 3 = до 100 мг площа під фармакокінетичною кривою <концентрація-час> (AUC) ледіпасвіру зберігала пропорційність дозі. В діапазоні доз від 200 до 400 мг AUC софосбувіру та GS-331007 були майже пропорційні дозі.

Вплив прийому= їжі

Порівняно зі станом нат= ще, разовий прийом ледіпасвіру/софосбувіру разом з їжею з помірним або високим вмістом жирів призводив до підвищення AUC_0‑inf софосбувіру приблизно у 2 рази, проте незначно впливав на C_max софосбувіру. Показники концентрації GS‑331007 та ледіпасвіру не змінювалися при наявності їжі будь-якого типу. Отже, приймати препарат Вірпас можна незалеж= но від вживання їжі.

Розподіл

Ледіпасвір зв’язується = з білками плазми крові людини на >99,8 %. Після одноразового прийому здоровими добровольцями 90 мг [¹⁴C]‑ледіпасвіру співвідношення концентрації [¹⁴C]‑ледіпасвіру у крові та плазмі становило= від 0,51 до 0,66.

Софосбувір зв’язується з білками плазми крові людини приблизно на 61‑65 %, зв’язування не зале= жить від концентрації препарату в межах від 1 до 20 мкг/мл. Зв’язування GS-33100= 7 у плазмі крові людини було мінімальним. Після одноразового прийому здоровими добровольцями 400 мг [¹⁴C]‑софосбувіру співвідношення концентрації [¹⁴C]‑софосбувіру у крові та плазмі становило приблизно 0,7.

Біотрансформа= ція

In vitro не спостеріг= алося очевидного метаболізму ледіпасвіру ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C= 19, CYP2D6 та CYP3A4 людини. Був наявний повільний оксидативний метаболізм, механізм якого не з’ясований. Після разового прийому [¹⁴C]‑= ;ледіпасвіру у дозі 90 мг системна експозиція визначалася майже повністю вихідним препаратом (> 98 %). Незмінений ледіпасвір також є основною сполукою, що= виділяється з калом.

Софосбувір підлягає інтенсивному метаболізму в печінці з утворенням фармакологічно активного трифосфату нуклеозидного аналогу GS-461203. Активного метаболіту = не виявлено. Шлях метаболічної активації включає послідовний гідроліз карбокси= льно-ефірного компонента, який піддається перетворенню під дією катепсину А або карбоксилестерази 1 людини та фосфорамідатному розщепленню нуклеотидзв’язую= чим білком 1 із гістидиновими тріадами з подальшим фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинових нуклеотидів. Результатом дефосфорилювання є утворе= ння нуклеозидного метаболіту GS-331007, який неможливо ефективно фосфорилювати,= зі зниженою активністю до ВГС in vitro. У складі ледіпасвіру/софосбувіру GS-331007 визначає приблизно 85 % загальної системної експозиції.

Виведення

Після одноразового перорального прийому [¹⁴C]‑ледіпасвіру у дозі= 90 мг середнє загальне виведення [¹⁴C]‑радіоактивних сполук із калом та сечею становило 87 %, причому основна частина радіоактивних речовин виводилася з калом (86 %). Незмінений ледіпасвір у складі калу становив у середньому 70 % введеної дози, окиснений метаболіт М19 складав 2,2 % введен= ої дози. На підставі цих даних можна стверджувати, що виділення незміненого ледіпасв= іру з жовчю є основним шляхом виведення, а виділення нирками – другорядним шлях= ом (приблизно 1 %). Медіана термінального періоду напіввиведення ледіпасвіру у здорових добровольців після прийому ледіпасвіру/софосбувіру у стані натще с= тановила 47 годин.

Після одноразового перорального прийому [¹⁴C]‑софосбувіру у дозі= 400 мг середнє загальне виведення дози перевищувало 92 %: приблизно 80 %, 14 % = та 2,5 % виводилося із сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася із сечею, була у формі GS-331007 (7= 8 %), тоді як 3,5 % виводилося у вигляді софосбувіру. Ці дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS-331007, причому більша част= ина виводилася шляхом активної секреції. Медіана термінального періоду напіввиведення софосбувіру та GS‑331007 після прийому ледіпасвіру/софосбувіру становила 0,5 та 27 годин відповідно.

Ані ледіпасвір, ані софосбувір не є субстратами печінкових переносників-поглиначів, переносника органічних катіонів (ОСТ) 1, поліпептиду-переносника органічних аніонів (ОА= ТР) 1В1 або ОАТР1В3. GS-331007 не є субстратом ниркових переносників, у тому чи= слі переносника органічних аніонів (ОАТ) 1, ОАТ3 або ОСТ2.

Потенціал ледіпасвіру/софосбувіру щодо впливу на інші лікарські препарати in vitro=

При концентраціях, які досягалися в умовах клініки, ледіпасвір не виступав інгібітором клітинного транспорту в печінці, у тому числі щодо OATP 1B1 або 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносника-екструзора лікарських препар= атів та токсинів (MATE) 1, білка множинної медикаментозної резистентності (MRP) 2 або MRP4. Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами переносників лікарських препаратів Р-глікопротеїну (P‑gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, і GS-331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Софосбувір та GS-331007= не є інгібіторами або індукторами ферментів CYP або уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (УГТ) 1А1.

Фармакокінети= ка в особливих популяціях

Расова принал= ежність та стать

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007 на підставі расової приналежності не спостерігалося. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці софосбувіру або GS-331007 залежно від статі = не спостерігалося. AUC і C_max ледіпасвіру були відповідно на 77 % т= а 58 % вищими у жінок, ніж у чоловіків, проте зв’язки між статтю та AUC ледіпасв= іру не були клінічно значущими.

Пацієнти літнього віку<= o:p>

Аналіз популяційної фармакокінетики, проведений серед ВГС-інфікованих пацієнтів, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (від 18 до 80 років) вік не мав клінічно значущого впливу на AUC леді= пасвіру, софосбувіру або GS-331007. У клінічні дослідження ледіпасвіру/софосбувіру включено 235 пацієнтів (8,6 % від загальної кількості пацієнтів) віком від 65 років.=

Ниркова недос= татність

Фармакокінетику ледіпас= віру вивчали за умови одноразового введення ледіпасвіру у дозі 90 мг ВГС-негативним пацієнтам із гострою нирковою недостатністю (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) <30 мл/хв за формулою Кокрофта-Голта, медіана [діапазон] кліренс креатинину (CrCl) – 22 [17‑29] мл/хв). Не спостерігалося клініч= но значущих відмінностей у фармакокінетиці ледіпасвіру між здоровими доброволь= цями та пацієнтами із гострою нирковою недостатністю.

Фармакокінетику софосбу= віру вивчали у ВГС-негативних пацієнтів із легкою (рШКФ ≥50 та <80 мл/хв/1,73 м^{2),
помірною (рШКФ ≥30 та <50 мл/хв/1,73 м²), важкою нирков=
ою
недостатністю (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²) та пацієнтів із термі=
нальною
стадією ниркової незалежності (ТСНН), що вимагало гемодіалізу після однораз=
ового
введення софосбувіру у дозі 400 мг. Порівняно з пацієнтами із нормальною фу=
нкцією
нирок (рШКФ >80 мл/хв/1,73 м²), AUC_0‑inf=
софосбувіру була на 61 %, 107 % та 171 % вищою у разі легкої, помірної та т=
яжкої
ниркової недостатності, причому AUC_0‑inf GS-331007 була на=
55 %,
88 % та 451 % вищою відповідно. У пацієнтів із ТСНН, порівняно з пацієнтами=
із
нормальною функцією нирок, AUC_0‑inf софосбувіру була на 28=
%
вищою при прийомі софосбувіру за 1 годину до гемодіалізу та на 60 % ви=
щою}– при прийомі софосбувіру че= рез 1 годину після гемодіаліз= у. AUC_0‑inf GS-331007 у пацієнтів із ТСНН, які приймали софосбувір за 1 годину до гемодіалізу і через 1 годину після нього, була щонайменше у 10 разів та у 20 разів вищою відповідно. GS-331007 ефективно виводиться під час гемодіалізу, причому коефіцієнт виведення становить приблизно 53 %. Після одноразового введення софосбувіру у дозі 400 мг протягом 4-годинного гемодіалізу виведен= о 18 % введеної дози софосбувіру. Безпечність та ефективність застосування софосбувіру пацієнтами із гострою нирковою недостатністю та ТСНН не встановлена.

Печінкова недостатність

Фармакокінетику ледіпас= віру вивчали за умови одноразового прийому ледіпасвіру у дозі 90 мг ВГС-негативними пацієнтами із гострою печінковою недостатністю (клас C за класифікацією СРТ). Експозиція ледіпасвіру у плазмі крові (AUC_{inf)
була подібною в пацієнтів із гострою печінковою недостатністю та в пацієнтів
контрольної групи із нормальною функцією печінки. Аналіз популяційної
фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів показав, що цироз не мав клініч=
но
значущого впливу на дію ледіпасвіру.}

Фармакокінетику софосбу= віру вивчали після 7-денного прийому софосбувіру у дозі 400 мг ВГС-інфікованими пацієнтами з помірною та тяжкою нирковою недостатністю (класи В та С за класифікацією СРТ). Порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки, = AUC_0‑24 софосбувіру була на 126 % та 143 % вищою у разі помірної та тяжкої печінков= ої недостатності відповідно, причому AUC_0‑24 GS-331007 була н= а 18 % та 9 % вищою відповідно. Аналіз популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів показав, що цироз не мав клінічно значущого вплив= у на дію софосбувіру та GS-331007.

Маса тіла

Маса тіла не мала значного впливу на експозицію софосбувіру, згідно з результата= ми аналізу популяційної фармакокінетики. Експозиція ледіпасвіру знижується з п= ідвищенням маси тіла, проте така залежність не визнана клінічно значущою.

Пацієнти дитя= чого віку

Фармакокінетика ледіпас= віру, софосбувіру та GS-331007 у пацієнтів дитячого віку не встановлена (див. роз= діл «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні хара= ктеристики.

Показання.

Препарат Вірпас показан= ий для лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у дорослих пацієнтів (див. розділи «Ф= армакодинаміка», «Особливі заходи безпеки» та «Спосіб застосування та дози»).

Стосовно генотип-специф= ічної активності вірусу гепатиту С (ВГС) див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особл= иві заходи безпеки».=

Протипоказання.

Гіперчутливість до акти= вних компонентів або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Сумісне застосування з розувастатином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування із сильними індуктора= ми P-глікопротеїну (P-gp)

Лікарські препарати, які є сильними індуктор= ами P‑gp в кишечнику (рифампіцин, рифабути= н, звіробій (Hypericum perforatum), карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн). Супутнє застосування значно знижує концентрацію ледіпасвіру і софосбувіру в плазмі крові і мо= же призвести до зниження ефективності препарату Вірпас (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі захо= ди безпеки.=

Препарат Вірпас не слід застосовувати разом з іншими лікарськими засобами, які містять софосбувір.<= /span>

Генотип-специ= фічна активність

Рекомендовані для різних генотипів ВГС схеми лікування наведені у розділі «Спосіб застосування та до= зи». Інформація з генотип-специфічної вірусологічної та клінічної активності наведена у розділі «Фармакодинаміка».

Клінічні дані на підтри= мку застосування препарату Вірпас для лікування пацієнтів, інфікованих ВГС гено= типу 3, обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»). Відносна ефективність 12-тижне= вого курсу лікування, представленого ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином, порівняно з 24-тижневим курсом лікування софосбувіром + рибавірином, не досліджена. Для усіх пацієнтів із генотипом 3, що пройшли курс терапії, а т= акож хворих на цироз печінки пацієнтів із генотипом 3, які не проходили попередн= ьої терапії, рекомендований 24-тижневий курс консервативного лікування (див. ро= зділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні дані на підтри= мку застосування препарату Вірпас для лікування пацієнтів, інфікованих ВГС гено= типу 2 та 6, обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Тяжка брадика= рдія та блокада серцевої провідності

У разі супутнього застосування препарату Вірпас та аміодарону разом з іншими препаратами, які сповільнюють серцевий ритм, або без них, зареєстровані випадки тяжкої брадикардії та блокади серцевої провідності. Механізм цього явища не з’ясований.

Сумісне застосування з аміодароном протягом періоду клінічної розробки софосбувіру з противірусними препаратами прямої дії (ППД) було обмеженим. Оскільки сумісне застосування = може загрожувати життю, то аміодарон слід призначати пацієнтам, які проходять ку= рс лікування препаратом Вірпас, лише за умови, що інші альтернативні протиаритмічні лікарські засоби погано переносяться або протипоказані.=

Якщо супутнє застосуван= ня аміодарону необхідно, після призначення препарату Вірпас рекомендовано проводити постійний моніторинг стану пацієнта. Якщо буде встановлено, що пацієнт входить до групи високого ризику розвитку брадикардії, необхідно забезпечити безперервний моніторинг протягом 48 годин у належних умовах лікувального закладу.=

Через тривалий період напіввиведення аміодарону слід забезпечити належний моніторинг пацієнтів, я= кі припинили курс прийому аміодарону протягом останніх кількох місяців та розп= очали курс прийому препарату Вірпас.

Усі пацієнти, які прийм= ають препарат Вірпас у комбінації з аміодароном або з іншими препаратами, що знижують частоту серцевих скорочень, або без таких, повинні знати симптоми брадикардії та блокади серцевої провідності та звертатись по медичну допомо= гу відразу після виникнення таких симптомів.

Застосування пацієнтам, які раніше приймали противірусні препарати прямої дії для лікува= ння ВГС-інфекції

У пацієнтів, в яких лік= ування ледіпасвіром/софосбувіром не дало ефекту, в більшості випадків спостерігаєт= ься наявність мутацій резистентності NS5A, які знижують чутливість до ледіпасві= ру (див. розділ «Фармакодинаміка»). Деякі дані вказують, що такі мутації NS5A = не проявляють себе повторно протягом тривалого подальшого спостереження. Дотеп= ер немає даних, які б підтвердили ефективність повторного лікування із використанням інгібітора NS5A пацієнтів, у яких ефективність ледіпасвіру/софосбувіру була відсутня. Аналогічно, на сьогодні відсутні дан= і, які б підтвердили ефективність застосування протеїназних інгібіторів NS3/4A пацієнтам, у яких попередній курс терапії із використанням протеїназних інгібіторів NS3/4A виявився неефективним. Відповідно, такі пацієнти можуть = бути залежними від інших класів препарату для усунення інфекції ВГС. Отже, слід розглянути можливість подовження періоду лікування пацієнтів із невизначени= ми варіантами подальшої терапії.

Ниркова недостатність<= o:p>

Корекція дози препарату Вірпас для пацієнтів із легкою та помірною нирковою недостатністю не потріб= на. Безпечність застосування препарату Вірпас пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м<= sup>2) або ТСНН з необхідністю проведення гемодіалізу не вивчена. У разі застосува= ння препарату Вірпас із рибавірином пацієнтам, у яких CrCl <50 мл/хв, с= лід також керуватися інформацією, наведеною в інструкції для медичного застосув= ання рибавірину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з декомпенсованим цирозом= печінки та/або пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки або перенесли трансплантацію печінки

Ефективність застосування ледіпасвіру/софосб= увіру пацієнтам, інфікованим ВГС генотипу 5 та генотипу 6, із декомпенсованим цир= озом печінки та/або тим, хто очікує на трансплантацію печінки або перенесли трансплантацію печінки, не вивчалася. Лікування препаратом Вірпас потрібно проводити з урахуванням співвідношення потенційної користі та ризику для кожного окремого пацієнта.

Застосування = із помірними індукторами P‑gp

Лікарські засоби, які є помірними індукторами P‑gp в кишечнику (наприклад, окскарбазепін), мо= жуть знижувати концентрацію ледіпасвіру та софосбувіру у плазмі крові, що призво= дить до зниження терапевтичного ефекту препарату Вірпас. Супутнє застосування та= ких лікарських засобів не рекомендоване разом із препаратом Вірпас (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування<= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'> деяких засобів антиретровірусної тера= пії для лікування ВІЛ

Встановлено, що препарат Вірпас призводить до підвищення експозиції тенофовіру, особливо у разі одночасного застосування з терапією ВІЛ із застосуванням тенофовіру дизопроксилу фумарату та активатора фармакокінетики (ритонавіру або кобіцистату). Безпечність тенофовіру дизопроксилу фумарату на тлі застосува= ння препарату Вірпас та активатора фармакокінетики не вивчена. Потенційні ризик= и та переваги, пов’язані із супутнім застосуванням препарату Вірпас та комбінова= них таблеток елвітегравіру/кобіцистату/ емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату у фіксованій дозі або тенофовіру дизопроксилу фумарату разом із підсиленим протеазним інгібітором ВІЛ (наприклад, атазанавіром або дарунавіром), необхідно враховувати завжди, особливо при лікуванні пацієнті= в із підвищеним ризиком ниркової дисфункції. За пацієнтами, які приймають препар= ат Вірпас разом із елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом або з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та підсиленим протеїназним інгібітором ВІЛ, необхідний контроль щодо виникнення небажаних реакцій, пов’язаних із дією тенофовіру. Рекомендації з моніторингу функцій нирок викладені в інструкціях для медичного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату або елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Застосування з редуктазними інгібіторами HMG-CoA

Супутнє застосування препарату Вірпас та редуктазних інгібіторів HMG-CoA (статинів) може спричин= ити суттєве підвищення концентрації статинів, що призведе до підвищеної вірогідності розвитку міопатії та рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з ін= шими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутнє інфік= ування ВГС/ВГВ (вірус гепатиту В)

Було = зафіксовано випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), деякі з них − летальні, = під час або після лікування противірусними препаратами прямої дії. Слід проводити ВГВ-скринінг для всіх пацієнтів перед початком лікування. У пацієнтів із супутнім інфікуванням ВГС/ВГВ є ризик реактивації ВГВ, тому вони повинні проходити моніторінг та отримувати лікув= ання згідно з поточними клінічними рекомендаціями.

Пацієнти дитя= чого віку

Вірпас не рекомендовано призначати дітям та підліткам віком до 18 років, оскільки безпечність та ефективність препарату для такої популяції пацієнтів не встановлені.=

Допоміжні речовини

Препарат містить лактоз= у, тому його не слід призначати пацієнтам із такими спадковими захворюваннями,= як непереносимість галактози, лактазна недостатність або синдром глюкозо-галак= тозної мальабсорбції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки до складу преп= арату Вірпас входить ледіпасвір та софосбувір, будь-які види взаємодії, встановле= ні для цих компонентів, можуть виникати у разі лікування препаратом Вірпас.=

Здатність пре= парату Вірпас впливати на дію інших лікарських засобів

Ледіпасвір in vitro виступає інгібітором переносника лікарських засобів P̴= 9;gp та білка, що визначає резистентність до раку молочної залози (BCRP), та може посилювати поглинання у кишечнику одночасно застосовуваних субстратів цих переносників. Дані in vitro свідчать про те, що ледіпасвір може виступати слабким індуктором метаболізу= ючих ферментів, наприклад CYP3A4, CYP2C та UGT1A1. При застосуванні речовин, що є субстратами таких ферментів, одночасно з ледіпасвіром/софосбувіром їх концентрація у плазмі крові може знижуватись. Ледіпасвір in vitro призводив до інгібування CYP3A4 та UGT1A1 кишечнику. Лікарські засоби з вузьким терапевтичним діапазоном, а та= кож ті, що метаболізуються цими ферментами, слід призначати з обережністю та ве= сти постійний моніторинг.

Здатність інш= их препаратів впливати на дію препарату Вірпас

Ледіпасвір та софосбуві= р є субстратами переносників лікарських засобів P‑gp та BCRP, на відміну = від GS-331007.

Препарати, які є сильни= ми індукторами P‑gp (наприклад, рифампіцин, рифабутин, препарати звіробо= ю, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), можуть значно знизити концентрацію ледіпасвіру та софосбувіру у плазмі крові, відповідно знижуючи терапевтичну ефективність ледіпасвіру/софосбувіру, тому застосування їх із препаратом Ві= рпас протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Лікарські засоби, які є помірними індукто= рами P‑gp в кишечнику (наприкл= ад, окскарбазепін), можуть знижувати концентрацію ледіпасвіру та софосбувіру у плазмі крові= , що призводить до зниження терапевтичного ефекту препарату Вірпас. Супутнє застосування таких лікарських засобів разом із препаратом Вірпас не рекомендується (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Супутнє застосування з лікарськими засобами, які інгібують P-gp та/або BCRP, може призвести до підвищення концентрації ледіпасвіру та софосбувіру без підвищення концентрації GS-331007 у плазмі к= рові; супутнє застосування препарату Вірпас з інгібіторами P‑gp та/або BCRP= не виключене. Клінічно значущі види медикаментозної взаємодії з ледіпасвіром/софосбувіром, опосередковані ферментами CYP450 або UGT1A1, малоймовірні.

Пацієнти, які отримують антагоністи вітаміну К

Враховуючи те, що функція печінки може зміни= тися під час лікування препаратом Вірпас, для таких пацієнтів рекомендується вес= ти ретельний моніторінг значень Міжнародного нормалізованого відношення.

Взаємодія пре= парату Вірпас з іншими лікарськими засобами

У таблиці 2 наведений п= ерелік встановлених або можливих клінічно значущих взаємодій між препаратами (де 9= 0 % довірчий інтервал [ДІ] межі геометричного середнього [МГС] відношення знаходився у межах «↔», збільшувався «↑» або зменшувався «͛= 5;» щодо попередньо встановлених меж еквівалентності). Описані види медикаментозної взаємодії базуються на дослідженнях, проведених або із застосуванням ледіпасвіру/софосбувіру, або ледіпасвіру та софосбувіру як незалежних лікарських засобів, або являють собою ймовірні види медикаментозної взаємод= ії, можливі у разі застосування ледіпасвіру/софосбувіру. Дані таблиці не є вичерпними.

Таблиця 2. Взаємодія препарату Вірпас з іншими лікарськими засобами

Лікарські засоби за терапевтичним впливом<= o:p>

Вплив на рі= вні препарату. Середнє відношення (90 % ДІ) для AUC, C_{max<=
/sub>,
C_min^{a, b}}

Рекомендації щодо спільного застосування з препарат= ом Вірпас

ЗАСОБИ ДЛЯ ЗНИЖЕННЯ КИСЛОТНОСТІ

Антациди

Наприклад, гідроксид алюмінію або магнію; карбонат кальцію=

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↓ ледіпасвір

↔ софосбувір

͛= 6; GS‑331007

(підвищення рН шлункового соку)

Розчинність ледіпасвіру знижується з підвищенням рН. Передбачається, = що препарати, які знижують рН шлункового соку, призводять до зниження концентрації ледіпасвіру.

Рекомендується приймати антациди та Вірпас окремо, інтервал між прийо= мами повинен становити 4 години.

Антагоністи H₂‑рецепторів

Фамотидин

(одноразовий прийом – 40 мг)/ ледіпасвір (одноразовий прийом&nbs= p;− 90 мг)^c/софосбувір (одноразовий прийом − 400 = мг)^c,d=

=

Одночасний прийом фамотидину та препарату Вірпас^d=

=

Циметидин^e

Нізатидин^e

Ранітидин^e

Ледіпасвір

↓ C_max 0,80 (0,69; 0,93)

↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)

=

Софосбувір

↑ C_max 1,15 (0,88; 1,50)

↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

=

GS-331007

↔ C_max 1,06 (0,97; 1,14)

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

=

(підвищення рН шлункового соку)

Антагоністи H₂‑рецепторів можна застосовувати незале= жно від застосовання препарату Вірпас у дозах, які не перевищують порівнянні = із 40 мг фамотидину при прийомі 2 рази на добу.

Фамотидин

(одноразовий прийом – 40 мг)/ ледіпасвір (одноразовий прийо= м − 90 мг)^c/софосбувір (одноразовий прийом – 400 мг)c,d=

Прийом фамотидину за 12 годин до прийому препарату Вірпас^d= =

Ледіпасвір

↓ C_max 0,83 (0,69; 1,00)

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

=

Софосбувір

↔ C_max 1,00 (0,76; 1,32)

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)

=

GS-331007

↔ C_max 1,13 (1,07; 1,20)

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

=

(підвищення рН шлункового соку)

Інгібітори протонної помпи

Омепразол

(20 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг одноразово)^c/софо= сбувір (400 мг одноразово)^c

=

Омепразол при одночасному прийомі з препаратом Вірпас=

=

Ланзопразол^e

Рабепразол^e

Пантопразол^e

Езомепразол^e

Ледіпасвір

↓ C_max 0,89 (0,61; 1,30)

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

Софосбувір

↔ C_max 1,12 (0,88; 1,42)

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

GS-331007

↔ C_max 1,14 (1,01; 1,29)

↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

=

(підвищення рН шлункового соку)

Інгібітори протонної помпи у дозах, порівнянних із 20 мг омепразолу, можна приймати разом із препаратом Вірпас. Інгібітори протонної помпи не = слід приймати до прийому препарату Вірпас.

ПРОТИАРИТМІЧНІ ЗАСОБИ

Аміодарон

Взаємодія не вивчена.

Призначати лише за відсутності альтернатив. У разі застосування цього лікарського засобу разом із препаратом Вірпас рекомендований безперервний моніторинг (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Побічні реакції»).= =

Дигоксин

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:=

↑ дигоксин

↔ ледіпасвір

↔ софосбувір

↔ GS-331007

=

(інгібування P‑gp)

Одночасне застосування препарату Вірпас із дигоксином може призвести = до підвищення концентрації дигоксину. У разі одночасного застосування з препаратом Вірпас слід бути обережними та вести моніторинг терапевтичних концентрацій дигоксину.

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Дабігатрану етексилат

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↑ дабігатран

↔ ледіпасвір

↔ софосбувір

↔ GS-331007

=

(інгібування P‑gp)

У разі одночасного застосування дабігатрану етексилату з препаратом В= ірпас рекомендований клінічний моніторинг, контроль ознак кровотечі та анемії. Коагулограма дає змогу виявити пацієнтів групи підвищеного ризику кровоте= чі через підвищення експозиції дабігатрану.

Антагоністи вітаміну К

Взаємодія не вивчена

Рекомендується вести моніторінг для всіх антагоністів вітаміну К, оск= ільки функція печінки змінюється під час застосування препарату Вірпас.

ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ=

Карбамазепін

Фенобарбітал

Фенітоїн

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↓ ледіпасвір

↓ софосбувір

↔ GS-331007

=

(індукція P‑gp)

Застосування препарату Вірпас із карбамазепіном, фенобарбіталом та фенітоїном, сильними індукторами P‑gp у кишечнику, протипоказане (д= ив. розділ «Протипоказання»).

Окскарбазепін

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↓ ледіпасвір

↓ софосбувір

͛= 6;GS-331007

=

(індукція P‑gp)

Одночасне застосування препарату Вірпас та окскарбазепіну може призве= сти до зниження концентрації ледіпасвіру та софосбувіру, що є причиною знижен= ня терапевтичної ефективності препарату Вірпас. Таке одночасне застосування = не рекомендується (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

ПРОТИМІКОБАКТЕРІЙНІ ЗАСОБИ

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу)/ледіпасвір (90 мг одноразово)^d==

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

рифам= піцин

↔ C_max

↔ AUC

↔ C_min

=

Фактично:

ледіпасвір

↓ C_max 0,65 (0,56; 0,76)

↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)

=

(індукція P‑gp)

Застосування препарату Вірпас із рифампіцином, сильним індуктором P&#= 8209;gp у кишечнику, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).=

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу)/софосбувір (400 мг одноразово)^=
d=

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

рифампіцин

↔ C_max

↔ AUC

↔ C_min

₌

Фактично:

софосбувір

↓ C_max 0,23 (0,19; 0,29)

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

=

GS-331007

↔ C_max 1,23 (1,14; 1,34)

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

(індукція P‑gp)

Рифабутин

Рифапентин

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↓ ледіпасвір

↓ софосбувір

↔ GS-331007

(індукція P‑gp)

Застосування препарату Вірпас із рифабутином, потенційним індуктором = P‑gp, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування препарату Вірпас та рифабутину або рифапентину може призвести до зниження концентрації ледіпасвіру та софосбувіру, що мо= же стати причиною зниження терапевтичної ефективності препарату Вірпас. Таке одночасне застосування не рекомендується.

ПРЕПАРАТИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВГС

Симепревір (150 мг 1 раз на добу)/ледіпасвір (30 мг 1 раз на добу)=

Симепревір

↑ C_max 2,61 (2,39; 2,86)

↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)

=

Ледіпасвір

↑ C_max 1,81 (1,69; 2,94)

↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

Концентрації ледіпасвіру, софосбувіру та симепревіру підвищуються при одночасному застосуванні симепревіру та препарату Вірпас. Одночасне застосування не рекомендується.

Симепревір^h

Симепревір

↔ C_max 0,96 (0,71; 1,30)

↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33)

=

Софосбувір

↑ C_max 1,91 (1,26; 2,90)

↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44)

=

GS-331007

↓ C_max 0,69 (0,52; 0,93)

↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)

ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИП= ТАЗИ=

Ефавіренц/емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарату (600 мг/200 мг/ 300 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз = на добу)^c/софосбувір (400 мг 1 раз на добу)^c,d<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>=

Ефавіренц

↔ C_max 0,87 (0,79; 0,97)

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)

↔ C_min 0,91 (0,83; 0,99)

=

Емтрицитабін

↔ C_max 1,08 (0,97; 1,21)

↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

↔ C_min 1,04 (0,98; 1,11)

=

Тенофовір

↑ C_max 1,79 (1,56; 2,04)

↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)

↑ C_min 2,63 (2,32; 2,97)

=

Ледіпасвір

↓ C_max 0,66 (0,59; 0,75)

↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)

↓ C_min 0,66 (0,57; 0,76)

Софосбувір

↔ C_max 1,03 (0,87; 1,23)

↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

=

GS-331007

↔ C_max 0,86 (0,76; 0,96)

↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)

↔ C_min 1,07 (1,02; 1,13)

Корекція дози препарату Вірпас або ефавіренцу/емтрицитабіну/ тенофові= ру дизопроксилу фумарату не потрібна.

Емтрицитабін/рилпівірин/ тенофовіру дизопроксилу фумарату (200 мг/25 мг/300 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)^=
c/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)^c,d

Емтрицитабін

↔ C_max 1,02 (0,98; 1,06)

↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)

↔ C_min 1,06 (0,97; 1,15)

=

Рилпівірин

↔ C_max 0,97 (0,88; 1,07)

↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

↔ C_min 1,12 (1,03; 1,21)

=

Тенофовір

↔ C_max 1,32 (1,25; 1,39)

↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)

↑ C_min 1,91 (1,74; 2,10)

=

Ледіпасвір

↔ C_max 1,01 (0,95; 1,07)

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

↔ C_min 1,16 (1,08; 1,25)

Софосбувір

↔ C_max 1,05 (0,93; 1,20)

↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

=

GS-331007

↔ C_max 1,06 (1,01; 1,11)

↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)

↔ C_min 1,18 (1,13; 1,24)

Корекція дози препарату Вірпас або емтрицитабіну/рилпівірину/ тенофов= іру дизопроксилу фумарату не потрібна.

Абакавір/ламівудин

(600 мг/300 мг 1 раз на добу)/ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)^{c<=
/sup>/софосбувір
(400 мг 1 раз на добу)^c,d}

Абакавір

↔ C_max 0,92 (0,87; 0,97)

↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

=

Ламівудин

↔ C_max 0,93 (0,87; 1,00)

↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)

↔ C_min 1,12 (1,05; 1,20)

=

Ледіпасвір

↔ C_max 1,10 (1,01; 1,19)

↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)

↔ C_min 1,26 (1,17; 1,36)

=

Софосбувір

↔ C_max 1,08 (0,85; 1,35)

↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

=

GS-331007

↔ C_max 1,00 (0,94; 1,07)

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

↔ C_min 1,08 (1,01; 1,14)

Корекція дози препарату Вірпас або абакавіру/ламівудину не потрібна.<= /span>=

ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕЇНАЗИ ВІЛ=

Атазанавір, активований ритонавіром (300 мг/100 мг 1 раз на добу)/лед= іпасвір (90 мг 1 раз на добу)^c/софосбувір (400 мг 1 раз на добу)<= sup>c,d=

Атазанавір

↔ C_max 1,07 (1,00; 1,15)

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

↑ C_min 1,75 (1,58; 1,93)

=

Ледіпасвір

↑ C_max 1,98 (1,78; 2,20)

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

↑ C_min 2,36 (2,08; 2,67)

=

Софосбувір

↔ C_max 0,96 (0,88; 1,05)

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

=

GS-331007

↔ C_max 1,13 (1,08; 1,19)

↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)

↔ C_min 1,28 (1,21; 1,36)

Корекція дози препарату Вірпас або атазанавіру (активованого ритонаві= ром) не потрібна.

Дані щодо комбінації тенофовір/ емтрицитабін + атазанавір/ ритонавір наведені нижче.

Атазанавір, активований ритонавіром (300 мг/100 мг 1 раз на добу= ) + емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг 1 = раз на добу)/ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)^c/софосбувір (40= 0 мг 1 раз на добу)^c,d

=

Одночасний прийом^f

Атазанавір

↔ C_max 1,07 (0,99; 1,14)

↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)

↑ C_min 1,63 (1,45; 1,84)

Ритонавір

↔ C_max 0,86 (0,79; 0,93)

↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)

↑ C_min 1,45 (1,27; 1,64)

Емтрицитабін

↔ C_max 0,98 (0,94; 1,02)

↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)

↔ C_min 1,04 (0,96; 1,12)

Тенофовір

↑ C_max 1,47 (1,37; 1,58)

↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)

↑ C_min 1,47 (1,38; 1,57)

Ледіпасвір

↑ C_max 1,68 (1,54; 1,84)

↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)

↑ C_min 2,18 (1,91; 2,50)

Софосбувір

↔ C_max 1,01 (0,88; 1,15)

↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

GS-331007

↔ C_max 1,17 (1,12; 1,23)

↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)

↑ C_min 1,42 (1,34; 1,49)

У разі застосування разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у сукупності з атазанавіром/ритонавіром препарат Вірпас підвищує концентрац= ію тенофовіру.

Безпечність тенофовіру дизопроксилу фумарату на тлі застосування препарату Вірпас та активатора фармакокінетики (наприклад, ритонавіру або кобіцистату) не вивчена.

Цю комбінацію слід застосовувати з обережністю, забезпечивши регулярн= ий моніторинг стану нирок, якщо альтернатива відсутня (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Концентрації атазанавіру також зростають із ризиком зростання рівня б= ілірубіну/виникнення жовтяниці. Цей ризик ще вищий, якщо рибавірин застосовують у комплексі лікування ВГС.

Дарунавір, активований ритонавіром (800 мг/100 мг 1 раз на добу)/леді= пасвір (90 мг 1 раз на добу)^d

Дарунавір

↔ C_max 1,02 (0,88; 1,19)

↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)

↔ C_min 0,97 (0,86; 1,10)

=

Ледіпасвір

↑ C_max 1,45 (1,34; 1,56)

↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)

↑ C_min 1,39 (1,29; 1,51)

Корекція дози препарату Вірпас або дарунавіру (активованого ритонавір= ом) не потрібна.

=

Дані щодо комбінації тенофовір/емтрицитабін + дарунавір/ритонавір наведені нижче.

Дарунавір, активований ритонавіром (800 мг/100 мг 1 раз на добу)/софосбувір (400 мг 1 раз на добу)

Дарунавір

↔ C_max 0,97 (0,94; 1,01)

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

↔ C_min 0,86 (0,78; 0,96)

=

Софосбувір

↑ C_max 1,45 (1,10; 1,92)

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

=

GS-331007

↔ C_max 0,97 (0,90; 1,05)

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

Дарунавір, активований ритонавіром (800 мг/100 мг 1 раз на добу)= + емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг 1 = раз на добу)/ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)^c/софосбувір (40= 0 мг 1 раз на добу)^c,d

=

Одночасний прийом^f

Дарунавір

↔ C_max 1,01 (0,96; 1,06)

↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)

↔ C_min 1,08 (0,98; 1,20)

Ритонавір

↔ C_max 1,17 (1,01; 1,35)

↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)

↑ C_min 1,48 (1,34; 1,63)

Емтрицитабін

↔ C_max 1,02 (0,96; 1,08)

↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)

↔ C_min 1,03 (0,97; 1,10)

Тенофовір

↑ C_max 1,64 (1,54; 1,74)

↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)

↑ C_min 1,59 (1,49; 1,70)

Ледіпасвір

↔ C_max 1,11 (0,99; 1,24)

↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)

↔ C_min 1,17 (1,04; 1,31)

Софосбувір

↓ C_max 0,63 (0,52; 0,75)

↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

GS-331007

↔ C_max 1,10 (1,04; 1,16)

↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)

↔ C_min 1,26 (1,20; 1,32)

При застосуванні з дарунавіром/ ритонавіром разом із тенофовіру дизопроксилу фумаратом препарат Вірпас призводив до підвищення концентрац= ії тенофовіру.

=

Безпечність тенофовіру дизопроксилу фумарату на тлі застосування препарату Вірпас та активатора фармакокінетики (наприклад, ритонавіру або кобіцистату) не вивчена.

=

Цю комбінацію слід застосовувати з обережністю, забезпечивши регулярн= ий моніторинг стану нирок, якщо альтернатива відсутня (див. розділ «Осо= бливі заходи безпеки»).

Лопінавір, активований ритонавіром + емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↑ лопінавір

↑ ритонавір

=

↔ емтрицитабін

↑ тенофовір

=

↑ ледіпасвір

↔ софосбувір

↔ GS-331007

При застосуванні з лопінавіром/ ритонавіром разом із тенофовіру дизопроксилу фумаратом препарат Вірпас може призвести до підвищення концентрації тенофовіру.

=

Безпечність тенофовіру дизопроксилу фумарату на тлі застосування препарату Вірпас та активатора фармакокінетики (наприклад, ритонавіру або кобіцистату) не вивчена.

Цю комбінацію слід застосовувати з обережністю, забезпечивши регулярн= ий моніторинг стану нирок, якщо інші альтернативи відсутні (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Типранавір, активований ритонавіром

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↓ ледіпасвір

↓ софосбувір

↔ GS-331007

=

(індукція P‑gp)

Одночасне застосування препарату Вірпас та типранавіру (активованого ритонавіром) може призвести до зниження концентрації ледіпасвіру, що може= призвести до зниження терапевтичної ефективності препарату Вірпас. Одночасне застосування не рекомендується.

ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ИНТЕГРАЗИ=

Ралтегравір

(400 мг 2 рази на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)^d<=
/sup>=

Ралтегравір

↓ C_max 0,82 (0,66; 1,02)

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

↑ C_min 1,15 (0,90; 1,46)

=

Ледіпасвір

↔ C_max 0,92 (0,85; 1,00)

↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)

↔ C_min 0,89 (0,81; 0,98)

Корекція дози препарату Вірпас або ралтегравіру не потрібна.=

Ралтегравір

(400 мг 2 рази на добу)/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)^d=

Ралтегравір

↓ C_max 0,57 (0,44; 0,75)

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

↔ C_min 0,95 (0,81; 1,12)

=

Софосбувір

↔ C_max 0,87 (0,71; 1,08)

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

GS-331007

↔ C_max 1,09 (0,99; 1,19)

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

Елвітегравір/кобіцистат/

емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат

(150 мг/150 мг/200 мг/300 мг 1 раз на добу)/ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)^c/софосбувір (400 мг 1 раз на добу)^c=

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↔ емтрицитабін

↑ тенофовір

=

Фактично:

елвітегравір

↔ C_max 0,88 (0,82; 0,95)

↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)

↑ C_min 1,36 (1,23; 1,49)

=

кобіцистат

↔ C_max 1,25 (1,18; 1,32)

↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)

↑ C_min 4,25 (3,47; 5,22)

=

ледіпасвір

↑ C_max 1,63 (1,51; 1,75)

↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)

↑ C_min 1,91 (1,76; 2,08)

=

софосбувір

↑ C_max 1,33 (1,14; 1,56)

↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

GS-331007

↑ C_max 1,33 (1,22; 1,44)

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

↑ C_min 1,53 (1,47; 1,59)

Препарат Вірпас у разі одночасного застосування з елвітегравіром/кобіцистатом/ емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумар= атом може призвести до підвищення концентрації тенофовіру.

Безпечність тенофовіру дизопроксилу фумарату на тлі застосування препарату Вірпас та активатора фармакокінетики (наприклад, ритонавіру або кобіцистату) не вивчена.

Цю комбінацію слід застосовувати з обережністю, забезпечивши регулярн= ий моніторинг стану нирок, якщо інші альтернативи відсутні (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Долутегравір

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↔ долутегравір

↔ ледіпасвір

↔ софосбувір

↔ GS-331007

Корекція дози не потрібна.

РОСЛИННІ ДОБАВКИ

Звіробій

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↓ ледіпасвір

↓ софосбувір

͛= 6;GS-331007

=

(індукція P‑gp)

Застосування препарату Вірпас з препаратами звіробою, сильними індукторами P‑gp в кишечнику, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

ІНГІБІТОРИ РЕДУКТАЗИ HMG-CoA

Розувастатин^g

↑ розувастатин

=

(інгібування переносників лікарських препаратів OATP та BCRP)<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>=

Одночасне застосування препарату Вірпас та розувастатину може спричин= ити суттєве підвищення концентрації розувастатину (збільшення AUC у декілька разів), що призводить до підвищення ризику міопатії, у тому числі рабдоміолізу.

Одночасне застосування препарату Вірпас із розувастатином протипоказа= не (див. розділ «Протипоказання»).

Правастатин^g

↑ правастатин

Одночасне застосування препарату Вірпас із правастатином може спричин= ити суттєве підвищення концентрації правастатину, що призведе до підвищення ризику міопатії. Таким пацієнтам рекомендований клінічний та біохімічний контроль, і може виникнути необхідність у корекції дози (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Інші статини

Прогнозується:

↑ статини

Не можна виключати вірогідність взаємодії з іншими інгібіторами редук= тази HMG-CoA. При одночасному застосуванні з препаратом Вірпас рекомендоване зниження дози статинів та ретельний моніторинг щодо небажаних реакцій на статини (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↔ ледіпасвір

Корекція дози препарату Вірпас або метадону не потрібна.=

Метадон

(метадон як підтримуюча терапія [від 30 до 130 мг/добу])/софосбу= вір (400 мг 1 раз на добу)^d

R‑метадон

↔ C_max 0,99 (0,85; 1,16)

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

↔ C_min 0,94 (0,77; 1,14)

=

S‑метадон

↔ C_max 0,95 (0,79; 1,13)

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

↔ C_min 0,95 (0,74; 1,22)

Софосбувір

↓ C_max 0,95 (0,68; 1,33)

↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

GS= 209;331007

͛= 5; C_max 0,73 (0,65; 0,83)

͛= 6; AUC 1,04 (0,89; 1,22)

ІМУНОСУПРЕСАНТИ

Циклоспорин^g

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↑ ледіпасвір

↔ циклоспорин

Корекція дози препарату Вірпас або циклоспорину не потрібна.=

Циклоспорин

(600 мг одноразово)/ софосбувір (400 мг одноразово)^h=

Циклоспорин

↔ C_max 1,06 (0,94; 1,18)

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

Софосбувір

↑ C_max 2,54 (1,87; 3,45)

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

GS-331007

↓ C_max 0,60 (0,53; 0,69)

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

Такролімус

Такролімус

Взаємодія не вивчена.

Прогнозується:

↔ ледіпасвір

Корекція дози препарату Вірпас або такролімусу не потрібна.=

Такролімус

(5 мг одноразово)/софосбувір (400 мг одноразово)^h=

Такролімус

↓ C_max 0,73 (0,59; 0,90)

↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

=

Софосбувір

↓ C_max 0,97 (0,65; 1,43)

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

=

GS-331007

↔ C_max 0,97 (0,83, 1,14)

↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13)

ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Норгестимат/етинілестрадіол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг= /0,25 мг/ етинілестрадіол 0,025 мг)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)^=
d=

Норелгестромін

↔ C_max 1,02 (0,89; 1,16)

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

↔ C_min 1,09 (0,91; 1,31)

Норгестрел

↔ C_max 1,03 (0,87; 1,23)

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

↔ C_min 1,00 (0,81; 1,23)

=

Етинілестрадіол

↑ C_max 1,40 (1,18; 1,66)

↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)

↔ C_min 0,98 (0,79; 1,22)

Корекція дози пероральних контрацептивів не потрібна.=

Норгестимат/етинілестрадіол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг= /0,25 мг/ етинілестрадіол 0,025 мг)/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)^d=

Норелгестромін

↔ C_max 1,07 (0,94; 1,22)

↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)=

↔ C_min 1,07 (0,89; 1,28)

Норгестрел

↔ C_max 1,18 (0,99; 1,41)=

↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)=

↑ C_min 1,23 (1,00; 1,51)

Етинілестрадіол

↔ C_{max
1,15 (0,97; 1,36)}

↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26)

↔ C_min 0,99 (0,80; 1,23)

^a Середнє відношення (90 % ДІ) фармакокінетики супутнього лікарського засобу, призначеного разом із досліджуваними препаратами, незалежно або у комбінації. Відсутність ефекту =3D 1,00.

^b Усі дослідження з вивчення взаємодії проведені= за участю здорових добровольців.

^c Прийом у вигляді препарату Вірпас.

^d Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 7= 0‑143 %.

^e Ці препарати входять до класу препаратів, де неможливо прогнозувати подібні види взаємодії.

^f Поетапний прийом (1 раз на 12 годин) атазанавіру/ритонавіру + емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату або дарунавіру/ритонавіру + емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату та препарату Вірпас д= ав подібні результати.

^g Дослідження проведено при застосуванні двох інших противірусних препар= атів прямої дії.

^h Межі біоеквівалентності/еквівалентності 80-125= %.

Особливості застосування.<= /p>
Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

У разі застосування препарату Вірпас із рибавірином необхідно докладати максимальних зусиль для попередження вагітності пацієнток та партнерок чоловіків-пацієнтів. У тварин, яким вводили рибавірин, зареєстровані суттєві тератогенні та/або ембріоцидальні ефекти. Жінки репродуктивного віку або їх партнери повинні використовувати ефективні методи контрацепції в період лікування та після завершення лікування, згідно з рекомендаціями, наведеним= и в інструкції для медичного застосування рибавірину. Для отримання додаткової інформації дивіться інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Вагітність

Дані щодо застосування ледіпасвіру, софосбувіру або препарату Вірпас вагітними жінками відсутні або таких даних дуже мало (менше 300 наслідків вагітності).

У дослідженнях на тваринах не спостерігалося ознак репродуктивної токсичності= . В щурів та кролів не відмічено суттєвого впливу на розвиток плода при застосу= ванні ледіпасвіру або софосбувіру. Не було можливості повністю встановити межі експозиції софосбувіру в щурів щодо експозиції у людини при рекомендованій клінічній дозі.

Як профілактичний захід рекомендовано уникати застосування препарату Вірпас під час вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи ледіпасвір або софосбувір та його метаболіти виводяться у грудне молоко.=

Наявні дані фармакокінетики у тварин показали, що ледіпасвір та метаболіти софосбу= віру наявні у грудному молоці.

Ризик для новонароджених/немовлят не виключений. Відповідно, протягом годування груддю препарат Вірпас застосовувати не слід= .

Фертильність

Дані щодо впливу препарату Вірпас на фертильність людини відсутні. Результати досліджень на тваринах не показали негативного впливу ледіпасвіру або софосбувіру на фертильність.

У разі одночасного застосування рибавірину та препарату Вірпас протипоказання щодо призначення рибавірину під час вагітності та годування груддю додаються (див. також інструкцію для медичного застосування рибавірину).

Здатність впл= ивати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вірпас (при застосуванн= і як монотерапії або у комбінації з рибавірином) не виявляє негативного впливу на здатність керувати транспортним засобом та працювати з іншими механізмами. Однак пацієнтам слід наголосити, що при застосуванні ледіпасвіру/софосбувіру втомлюваність спостерігалася частіше, ніж при прийомі плацебо.

Спосіб застос= ування та дози.

Призначення препарату Вірпас та моніторинг його прийому повинен здійснювати лікар, який має досвід лікування пацієнтів із Х= ГС.

Дозування

Рекомендована доза Вірпас становить 1 таблетку 1 р= аз на добу. Застосувають незалежно від вживання їжі (див. розділ «Фармакокінет= ика»).

Таблиця 3. Рекомендована тривалість лікування препаратом Вірпас та рекомендовані ме= тоди застосування супутньо призначеного рибавірину для певних підгруп пацієнтів

Популяція пацієнтів*=

Лікування та тривалість

Пацієнти із ХГС генот= ипу 1, 4, 5 або 6

Пацієнти без цирозу

Вірпас протягом 12 ти= жнів

<= span lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-fareast-font-family:Symbol;mso-= bidi-font-family: Symbol;mso-ansi-language:UK;mso-bidi-language:UK'>- Вірпас прот= ягом 8 тижнів можна рекомендувати для груп пацієнтів, інфікованих збудником з генотипом 1, які не проходили лікування (див. розділ «Фармакодинаміка», дослідження ION-3).

<= span lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-fareast-font-family:Symbol;mso-= bidi-font-family: Symbol;mso-ansi-language:UK'>- Вірпас + ри= бавірин протягом 12 тижнів або Вірпас (без рибавірину) протягом 24 тижнів слід призначати пацієнтам, які проходили лікування, з невизначеними шляхами подальшого лікування (див. розділ «Особливі заходи безпе= ки»).<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Пацієнти з компенсованим цирозом

Вірпас + рибавірин пр= отягом 12 тижнів

або

Вірпас (без рибавірин= у) протягом 24 тижнів

<= span lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-fareast-font-family:Symbol;mso-= bidi-font-family: Symbol;mso-ansi-language:UK'>- Вірпас (без рибавірину) протягом 12 тижнів можна рекомендувати пацієнтам, які входять= до групи низького ризику клінічного прогресування захворювання та в яких визначено подальші варіанти терапії (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Пацієнти після трансплантації печінки з цирозом або компенсованим цир= озом=

Вірпас + рибавірин протягом 12 тижнів (див. розділ «Фармакодинаміка»)

<= span lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-fareast-font-family:Symbol;mso-= bidi-font-family: Symbol;mso-ansi-language:UK'>- Вірпас (без рибавірину) протягом 12 тижнів (пацієнтам без цирозу) або= 24 тижнів (пацієнтам із цирозом) можна рекомендувати пацієнтам, яким протипоказаний рибавірин або в яких існує непереносимість рибавірину.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом, незалежно від наявності трансплантації=

Вірпас + рибавірин протягом 12 тижнів (див. розділ «Фармакодинаміка»)

<= span lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-fareast-font-family:Symbol;mso-= bidi-font-family: Symbol;mso-ansi-language:UK'>- Вірпас (без рибавірину) протягом 24 тижнів (пацієнтам із цирозом) мож= на рекомендувати пацієнтам, яким протипоказаний рибавірин або в яких існує н= епереносимість рибавірину.

Пацієнти з генотипом 3 ХГС

Пацієнти з компенсова= ним цирозом та/або неефективністю попереднього лікування

Вірпас + рибавірин протягом 24 тижнів (див. розділи= «Фармакодинаміка» та «Особливі заходи безпеки»).

* У тому числі пацієнти, коінфіковані вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

У разі застосування у комбінації з рибавірином див. також інструкцію для медичного застосування рибавірину.

У пацієнтів із декомпенсованим цирозом, що вимагає додавання рибавірину до ку= рсу лікування (див. таблицю 3), добова доза рибавірину залежить від маси тіла (<75 кг =3D 1000 мг та ≥75 кг =3D 1200 мг); дві окремі дози слід п= риймати перорально під час їди.

Пацієнтам із декомпенсованим цирозом рибавірин слід приймати у початковій дозі 600 мг, наведеній у розділеній добовій дозі. За достатньої переносимості препарату у початковій дозі допускається титрування дози до максимальної − 1000‑1200 мг на добу (1000 мг, якщо маса тіла пацієнта <75 кг, та 1200 мг, якщо маса тіла пацієнта ≥75 кг).= За недостатньої переносимості препарату у початковій дозі її необхідно зменшит= и за клінічними показаннями, виходячи з рівня гемоглобіну.

Корекція дози рибавірину пацієнтам, які приймають 1000‑1200 мг/до= бу.

У разі застосування препарату Вірпас у комбінації з рибавірином та за наявності в пацієнта серйозної небажаної реакції, потенці= йно пов’язаної з рибавірином, необхідно провести корекцію дози рибавірину або відмінити його у разі необхідності, доки небажану реакцію не буде усунено а= бо доки не зменшиться її ступінь тяжкості. У таблиці 4 наведено рекомендації з корекції дози та відміни лікування залежно від рівня гемоглобіну та кардіологічного статусу пацієнта.

Таблиця 4. Рекомендації щодо корекції дози рибавірину при одночасному застосуванні з препаратом Вірпас

Лабораторні показники

Знизити дозу рибавірину до 600 мг/добу, якщо:

Припинити лікування рибавірином, якщо:

Гемоглобін у пацієнті= в при відсутності кардіологічної патології

<10 г/дл

<8,5 г/дл=

Гемоглобін у пацієнтів при наявності в анамнезі стабільного серце= вого захворювання

≥2 г/дл зниження рівня гемоглобіну протягом будь-якого 4-тижнев= ого періоду лікування=

<12 г/дл, незважаючи на прийом у зниженій дозі протягом 4 тижнів

Після відміни рибавірину через відхилення лабораторних показників або розвиток клінічних проявів слід спробувати поновити прийом рибавірину у дозі 600 мг/= добу з подальшим підвищенням дози до 800 мг на добу. Не рекомендується підвищення дози рибавірину до початково призначеної (від 1000 мг до 1200 мг на добу).<= /span>

Пацієнтам слід повідомити, що у разі блювання протягом 5 годин з моменту прийому слід прийняти наступну таблетку. Якщо блювання виникло більше ніж через 5 годин після прийому, додатковий прийом не потрібний (див. розділ «Фармакодинаміка= »).

Якщо прийом препарату п= ропущений і ще не пройшло 18 годин з моменту пропущеного прийому, пацієнтові слід прийняти таблетку якомога швидше, а наступний прийом − у запланований час. Якщо з моменту прийому пройшло 18 годин, пацієнтові необхідно дочекати= ся часу наступного планового прийому. Пацієнтам заборонено приймати препарат у подвійній дозі.

Пацієнти літнього віку.

Корекція дози= для пацієнтів літнього віку не проводиться (див. розділ «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність.

Корекція дози препарату Вірпас для пацієнтів із легкою та помірною нирковою недостатністю не потрібна. Безпечність ледіпасвіру/софосбувіру для пацієнті= в з тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²) або ТСНН з необхідністю проведення гемодіалізу не вивчена (див. розділ «Фармакокінетик= а»).

Печінкова недостатність

Корекція дози препарату Вірпас для пацієнтів із легкою, помірною або тяжкою печінков= ою недостатністю (клас A, B або C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркотта [CPT]) = не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпечність та ефективність ледіпасвіру/софосбувіру встановлені для пацієнтів із декомпенсованим цирозом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Шлях введення

Для перорального прийому.

Таблетку ковтають цілою. Застосовують незалежно від вживання їжі. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, мають гіркий смак, тому не рекомендується їх розжовува= ти або розкушувати (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти

Безпечність препарату Вірпас для дітей та підлітків віком до 18 років не вивчена. Дані відсутні.

=

Передозування.

Найвищі документовані дози ледіпасвіру та софосбувіру становили 120 мг 2 рази на до= бу протягом 10 днів та одноразово у дозі 1200 мг відповідно. У дослідженнях, проведених за участю здорових добровольців, не спостерігалося непередбачених ефектів при вищезазначених рівнях доз, частота та тяжкість небажаних явищ б= ули близькими до таких у групі плацебо. Вплив препарату у вищих дозах невідомий= .

Специфічного антидоту при передозуванні препарату Вірпас не існує. У разі передозування необхідно вести моніторинг стану пацієнта щодо токсичності. Лікування передозування препаратом Вірпас включає загальні підтримуючі заходи, у тому числі моніторинг основних функцій життєдіяльності, а також спостереження за клінічним статусом пацієнта. Ефективне видалення ледіпасвіру за допомогою гемодіалізу малоймовірне, оскільки ледіпасвір зв’язується з білками плазми крові. Гемодіаліз дає змогу ефективно видаляти основний метаболіт софосбуві= ру у крові, GS-331007, із коефіцієнтом видалення 53 %.

Побічні реакції.

Загальна інформація щодо профілю безпечності

Аналіз безпечності ледіпасвіру/софосбувіру базується на сукупних даних трьох кліні= чних досліджень 3-ї фази (ION-3, ION-1 та ION-2) за участю 215, 539 та 326 пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір протягом 8, 12 та 24 тижнів відповідно, і 216, 328 та 328 пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір= + рибавірин у складі комбінованої терапії протягом 8, 12 та 24 тижнів відпові= дно. У цих дослідженнях не було контрольної групи без прийому ледіпасвіру/софосбувіру. Додаткові дані включають подвійне сліпе порівняння безпечності ледіпасвіру/софосбувіру (12 тижнів) та плацебо в 155 пацієнтів = із цирозом.

Частка пацієнтів, які достроково припинили лікування через небажані явища, станови= ть 0 %, <1 % та 1 % серед пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір протя= гом 8, 12 та 24 тижнів відповідно і <1 %, 0 % та 2 % серед пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір + рибавірин у складі комбінованої терапії протягом 8, 12 та 24 тижнів відповідно.

У клінічних дослідженнях втомлюваність та головний біль частіше спостерігалис= я у пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір, порівняно з тими, хто приймав плацебо. Коли проводили вивчення дії ледіпасвіру/софосбувіру з рибавірином, найчастішими побічними реакціями на ледіпасвір/софосбувір + рибавірин у скл= аді комбінованої терапії відповідали встановленому профілю безпечності рибавіри= ну без зростання частоти або ступеня тяжкості передбачуваних побічних реакцій.=

Небажані реакції, що спостерігалися при застосуванні препарату Вірпас, наведені за класом систем органів та частотою (див. таблицю 5). Частота визначається таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000).<= o:p>

Таблиця 5. По= бічні медикаментозні реакції, виявлені в період застосування препарату Вірпас

Частота

Побічна реа= кція на препарат

З боку нервової системи:

дуже часто

головний біль

Шкірні та підшкірні захворювання тканин:

часто

висипання

частота невідома

набряк Квінке

Розлади загального характеру:

дуже часто

втомлюваність

Пацієнти із декомпенсованим цирозом та/або пацієнти, які очікували на трансплантацію печінки або перебували після трансплантації печінки

Профіль безпечності ледіпасвіру/софосбувіру з рибавірином при прийо= мі протягом 12 або 24 тижнів пацієнтами з декомпенсованим захворюванням печінки та/або пацієнтами після трансплантації печінки вивчали у відкритому дослідж= енні (SOLAR-1). У пацієнтів із декомпенсованим цирозом та/або у пацієнтів після трансплантації печінки, які приймали ледіпасвір/софосбувір із рибавірином, = не виявлено нових побічних реакцій. Хоча небажані явища, у тому числі серйозні, виявлялися частіше, ніж у дослідженнях, у яких не брали участі пацієнти з декомпенсацією та/або пацієнти у період після трансплантації печінки, наявні небажані явища були передбачувані як клінічні наслідки запущеного захворюва= ння печінки та/або трансплантації або відповідали встановленому профілю безпечн= ості рибавірину.

Зниження рівня гемоглоб= іну до <10 г/дл та <8,5 г/дл протягом лікування спостерігалося у 39 % т= а 13 % пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір із рибавірином відповідно. Рибавірин відмінено у 19 % пацієнтів.

10 % реципієнтам печінкового трансплантата замінено імуносупресивні засоби.

Пацієнти дитя= чого віку

Безпечність застосування препарату Вірпас дітям та підліткам віком = до 18 років не вивчена. Дані відсутні.

Опис окремих побічних реакцій

Серцева аритмія

Випадки тяжкої брадикардії та блокади серцевої провідності спостерігалися у разі застосування препарату Вірпас разом із аміодароном та= /або іншими препаратами, які знижують частоту серцевих скорочень (див. розділи «= Особливі заходи безпеки» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлення = про підозрювані небажані реакції

Повідомлення = про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу мають вели= ке значення. Вони дають змогу продовжувати моніторинг співвідношення переваги/ризик лікарського засобу. Працівників системи охорони здоров’я про= сять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції за допомогою державної системи інформування.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при темпер= атурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей= місці.

Упаковка.

Білий флакон із поліетилену високої щільност= і, закритий алюмінієвою фольгою з поліпропіленовою кришкою для захисту від діт= ей. Кожен флакон містить 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, з осушувачем= із силікагелю і поліефірною котушкою. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.=

Виробник.

Страйдс Фарма Сайенс Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адре= са місця провадження його діяльності.

№ 36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Індія.

Заявник.

Страйдс Фарма Сайенс Лімітед.

Місцезнаходження заявника.

201, Деваврата Сектор 17, Ваші, Наві Мумбай = – 400 703, Індія.

Популяція пацієнтів*=	Лікування та тривалість
Пацієнти із ХГС генот= ипу 1, 4, 5 або 6
Пацієнти без цирозу	Вірпас протягом 12 ти= жнів <= span lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-fareast-font-family:Symbol;mso-= bidi-font-family: Symbol;mso-ansi-language:UK;mso-bidi-language:UK'>- Вірпас прот= ягом 8 тижнів можна рекомендувати для груп пацієнтів, інфікованих збудником з генотипом 1, які не проходили лікування (див. розділ «Фармакодинаміка», дослідження ION-3). <= span lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-fareast-font-family:Symbol;mso-= bidi-font-family: Symbol;mso-ansi-language:UK'>- Вірпас + ри= бавірин протягом 12 тижнів або Вірпас (без рибавірину) протягом 24 тижнів слід призначати пацієнтам, які проходили лікування, з невизначеними шляхами подальшого лікування (див. розділ «Особливі заходи безпе= ки»).<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>
Пацієнти з компенсованим цирозом	Вірпас + рибавірин пр= отягом 12 тижнів або Вірпас (без рибавірин= у) протягом 24 тижнів <= span lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-fareast-font-family:Symbol;mso-= bidi-font-family: Symbol;mso-ansi-language:UK'>- Вірпас (без рибавірину) протягом 12 тижнів можна рекомендувати пацієнтам, які входять= до групи низького ризику клінічного прогресування захворювання та в яких визначено подальші варіанти терапії (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
Пацієнти після трансплантації печінки з цирозом або компенсованим цир= озом=	Вірпас + рибавірин протягом 12 тижнів (див. розділ «Фармакодинаміка») <= span lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-fareast-font-family:Symbol;mso-= bidi-font-family: Symbol;mso-ansi-language:UK'>- Вірпас (без рибавірину) протягом 12 тижнів (пацієнтам без цирозу) або= 24 тижнів (пацієнтам із цирозом) можна рекомендувати пацієнтам, яким протипоказаний рибавірин або в яких існує непереносимість рибавірину.
Пацієнти з декомпенсованим цирозом, незалежно від наявності трансплантації=	Вірпас + рибавірин протягом 12 тижнів (див. розділ «Фармакодинаміка») <= span lang=3DUK style=3D'font-family:Symbol;mso-fareast-font-family:Symbol;mso-= bidi-font-family: Symbol;mso-ansi-language:UK'>- Вірпас (без рибавірину) протягом 24 тижнів (пацієнтам із цирозом) мож= на рекомендувати пацієнтам, яким протипоказаний рибавірин або в яких існує н= епереносимість рибавірину.
Пацієнти з генотипом 3 ХГС
Пацієнти з компенсова= ним цирозом та/або неефективністю попереднього лікування	Вірпас + рибавірин протягом 24 тижнів (див. розділи= «Фармакодинаміка» та «Особливі заходи безпеки»).

Лабораторні показники	Знизити дозу рибавірину до 600 мг/добу, якщо:	Припинити лікування рибавірином, якщо:
Гемоглобін у пацієнті= в при відсутності кардіологічної патології	<10 г/дл	<8,5 г/дл=
Гемоглобін у пацієнтів при наявності в анамнезі стабільного серце= вого захворювання	≥2 г/дл зниження рівня гемоглобіну протягом будь-якого 4-тижнев= ого періоду лікування=	<12 г/дл, незважаючи на прийом у зниженій дозі протягом 4 тижнів

Частота	Побічна реа= кція на препарат
З боку нервової системи:
дуже часто	головний біль
Шкірні та підшкірні захворювання тканин:
часто	висипання
частота невідома	набряк Квінке
Розлади загального характеру:
дуже часто	втомлюваність