MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DBD3B0.E3966230" Цей документ ? веб-сторінка в одному файлі, яку також називають веб-архівом. Якщо ви бачите це повідомлення, ваш браузер або редактор не підтримує файли веб-архівів. Завантажте браузер, який підтримує такі файли. ------=_NextPart_01DBD3B0.E3966230 Content-Location: file:///C:/6812EAD4/UA148120101_D954.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

 

ІН= ;СТРУКЦІЯ=

дл= ;я медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ТРІУМЕК

(TRIUMEQ)

 

Склад:

ді= ;ючі речовини: долутегравo= 0;р, абакавір та ламівудин;=

1 таблетка містить 50 мг долутегравo= 0;ру (у формі долутегравo= 0;ру натрію), 600 мг абакавіру (у формі абакавіру сульфату) і 300 мг ламівудину;

до= ;поміжні речовини: мані= ;т (E 421), целюлоза мікрокристk= 2;лічна, повідон K29/32, натрію крохмальглo= 0;колят, магнію стеа = 88;ат, Opadry ІІ purple 85F90057, що містить: спирт полівінілоk= 4;ий, частково гідролізовk= 2;ний; титан&#= 1091; діоксид (Е 171); поліетиленk= 5;ліколь; тальк; заліз= 072; оксид чорни = 81; (Е 172); заліза оксид черво = 85;ий (Е 172).

 

Лі= ;карська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Ос= ;новні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: пурпурові, двоопуклі, вкриті плівковою о = 73;олонкою, овальні таблетки з маркуванняl= 4; «572 Trı» з одногl= 6; боку.

 

Фа= ;рмакотерап = 77;втична група. Противірусl= 5;і засоби для системного застосуванl= 5;я. Противірусl= 5;і засоби прямої дії. П&#= 1088;отивірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекці = 11;, комбінації.

Код АТX J05A R13.<= /o:p>

 

Фармако = 83;огічні властивостo= 0;.

Фа= ;рмакодинам = 10;ка.

М= 077;ханізм дії.

Долутег = 88;авір пригнічує ВІЛ-інтегра = 79;у, зв’язуючисn= 0; з активним центром ферменту ін = 90;егрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусl= 5;ої ДНК, який є основним дл = 03; циклу реплі = 82;ації вірусу імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ).

Абакаві = 88; і ламівудин = 108; потужними селективниl= 4;и інгібітораl= 4;и ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Як абакавір, та= 082; і ламівудин послідовно метаболізуn= 2;ться внутрішньоl= 2;літинними кіназами до відповідниm= 3; 5’-трифосфат= 110;в (TP), які є діючими реч = 86;винами з розширени = 84; внутрішньоl= 2;літинним періодом напіврозпаk= 6;у, за умови застосуванl= 5;я 1 раз на добу (див. «Фармакокіl= 5;етика»). Ламівудин-TP (аналог цитидину) і карбовір-TP (ак= тивна трифосфатнk= 2; форма абакавіру, аналог гуанозину) є субстратамl= 0; і конкурент = 85;ими інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи ВІЛ (ЗТ). Проте їхня головн = 72; антивіруснk= 2; активність здійснюєтьl= 9;я через включення монофосфатl= 5;ої форми у ланк= 091; ДНК вірусу, що призводи = 90;ь до обриву ланки. Трифосфати абакавіру і ламівудину демонструюm= 0;ь значно менш = 91; афінність д = 86; полімераз ДНК клітин господаря.

Антивірусн&= #1072; дія in vitro.

Долутег = 88;авір, абакавір і ламівудин продемонстl= 8;ували пригніченнn= 3; реплікації лабораторнl= 0;х штамів і клінічних ізолятів ВІ = 51; у деякій кількості типів кліти = 85;, включаючи трансформоk= 4;ані лінії T-лімфоцитів, лінії, отримані з моноцитів/м = 72;крофагів, первинні культури активованиm= 3; мононуклеаl= 8;них клітин периферичнl= 6;ї крові і моноцитів/м = 72;крофагів. Концентрацo= 0;я лікарськогl= 6; засобу, необхідна для пригніченнn= 3; вірусної ре = 87;лікації на 50 % (IC50 – напівмаксиl= 4;альна пригнічуваl= 3;ьна концентрацo= 0;я), змінюється відповідно до типу віру= 089;у і типу тканини-гос = 87;одаря.

IC50 для долутегравo= 0;ру у різних лабораторнl= 0;х штамах із використанl= 5;ям мононуклеаl= 8;них клітин периферичнl= 6;ї крові становила 0,5 нМ, а з використанl= 5;ям клітин MT-4 її діапазон ст = 72;новить 0,7–2 нМ. Подібнo= 0; IC50 були помічені дл = 03; клінічних ізолятів бе = 79; будь-якої великої різниці між субтипами; у &#= 1085;аборі 24 ізолятів ВІЛ-1 груп A, B, C, D, E, F o= 0; G і групи O сере&= #1076;нє значення IC50 становило  0,2 нМ (діапазон 0,02–2,14). Середнє зна = 95;ення IC50 для 3 ізолятів ВІЛ-2 становило 0,18 нМ (діапазон 0,= 09–0,61).

Середнє значення IC50 для абакавіру порівняно з лабораторнl= 0;ми штамами ВІЛ-1II= IB і ВІЛ-1HXB2 коливалося = 91; діапазоні від 1,4 до 5,8 мкM. Медіана середніх значень IC50 для ламівудину порівняно з лабораторнl= 0;ми штамами ВІЛ-1 коливалася = 74; діапазоні від 0,007 до 2,3 мкM. Середнє значення IC50 порівняно з лабораторнl= 0;ми штамами ВІЛ-2 <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>(LAV2 і EHO) коливалося = 74; діапазоні = 74;ід 1,57 до 7,5 мкM для абакавіру і від 0,16 до 0,51 мкM для ламівуд = 80;ну.

Значенн = 03; IC50 абакавір= 091; порівняно з підтипами групи M ВІЛ-1 (A–G) коливалися = 91; діапазоні від 0,002 до 1,179 мкM порівняно з групою O – від 0,022 до 1,21 мкM і порівняно з ізолятами ВІЛ-2 – від 0,024 до 0,49 мкM. Для ламівудину значення IC50 порівняно з підтипами ВІЛ-1 (A–G) коливалися = 91; діапазоні 0,001–0,170 мкM порівняно з групою=   O – 0,030–0,160 мкM і порівняно з ізолятами ВІЛ-2 – від 0,002 до 0,120 мкM у мононуклеаl= 8;них клітин периферичнl= 6;ї крові.

Ізоляти ВІЛ-1 (CRF01_AE, n =3D 12; CRF02_AG, n =3D 12 і підтип C або CRF_AC, = n =3D 13) від 37 неліко = 74;аних пацієнтів в Африці і Азі= 111; продемонстl= 8;ували чутливість до дії абакавіру (IC50<= /span> к&#= 1088;атність вимірюваннn= 3; < 2,5) і ламівудину= (IC50<= /span> к&#= 1088;атність вимірюваннn= 3; < 3,0), окрім двох ізолятів CRF02_AG з кратністю вимірюваннn= 3; 2,9 і 3,4 для абакавіру. Ізоляти O групи від па= 094;ієнтів, які не отримували лікування антивіруснl= 0;ми препаратамl= 0;, були перевірені = 85;а дію ламівудину = 10; показали високу чутл = 80;вість.

Комбіна = 94;ія абакавіру і ламівудину продемонстl= 8;увала антивіруснm= 1; активність = 91; клітинних культурах проти ізолятів не підтипу B та ізолятів ВІЛ-2 з еквівалентl= 5;ою антивіруснl= 6;ю активністю для ізоляті = 74; підтипу B.

А= 085;тивірусна дія у комбінації = 79; іншими анти = 74;ірусними препаратамl= 0;.

Жодного антагоністl= 0;чного ефекту in vitro не було помічено пр = 80; застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру або інших антиретровo= 0;русних препаратів (випробуван = 10; засоби: ставудин, аб= 072;кавір, ефавіренз, невірапін, лопінавір, ампренавір, енфувіртид, маравірок, адефовір і р= 072;лтегравір). Окрім цього, рибавірин значущо не вплинув на дію долутегравo= 0;ру.

Антивір = 91;сна дія абакавіру у культурі кл = 10;тин не була антагонізоk= 4;ана при комбінації = 79; нуклеозиднl= 0;ми інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи (НІЗТ), а саме такими засобами, як диданозин, емтрицитабo= 0;н, ламівудин, с= 090;авудин, тенофовір, зальцитабіl= 5; або зидовуд = 80;н, та ненуклеозиk= 6;ними інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи (ННІЗТ), а саме такими засобами, як невірапін або інгібітор протеази (ІП) ампренавір.

Жодного антагоністl= 0;чного ефекту in vitro не було помічено пр = 80; застосуванl= 5;і ламівудину або інших антиретровo= 0;русних препаратів (випробуван = 10; засоби: абакавір, диданозин, невірапін, зальцитабіl= 5; і зидовудин).

В= 087;лив сироватки людини.

У 100 % людської сироватки середнє зміщення кр = 72;тності дії долутегравo= 0;ру становило 75 разів, що призвело до коригуваннn= 3; IC90 протеїну до 0,064 мкг/мл. Дослідженнn= 3; зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми in vitro вказують, що абакавір зв’язуєтьсn= 3; тільки у низько-помі = 88;ному діапазоні значень (~ 49 %) з п&= #1088;отеїнами плазми людини у терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;ях. Ламівудин продукує лінійну фармакокінk= 7;тику в рамках терапевтичl= 5;ого діапазону і демонструє низьке зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми (менш= 077; ніж 36 %).

Резисте = 85;тність.

Рk= 7;зистентніс= 090;ь in vitro(долутеграв= ;ір).

= Серійний пасаж використовm= 1;ється для вивченн = 03; еволюції резистентнl= 6;сті in vitro. У разі застосуванl= 5;я лабораторнl= 6;го штаму HIVIII в ход= 110; пасажу протягом 112 діб обрані мутації з’являютьсn= 3; повільно, із замінами в позиціях S153Y і F. Ці мутації н= 077; були відмічені у пацієнтів, які отримували долутегравo= 0;р у клінічних дослідженнn= 3;х. За допомого = 02; штаму NL432 були відмічені мутації E92Q (кратність зміни 3) і G193E (кратність зміни 3). Ці мутації бул = 80; відмічені у пацієнтів з попередньо існуючою ре = 79;истентніст&#= 1102; до ралтегра = 74;іру, які отримували долутегравo= 0;р (наведено у переліку як вторинні мутації для долутегравo= 0;ру).

= У подальших експерименm= 0;ах із вибором і= 079; використанl= 5;ям клінічних ізолятів підтипу B мутації R263K були відмічені у всіх п’яти ізолятах (через 20 тижнів і потому). У ізолятів пі = 76;типу C (n =3D 2) і A/G (n =3D 2) заміна інтегрази R263K була відміч = 77;на в одному ізоляті і G118R - у двох ізолятах. Пр= 086; наявність R263K повідомлялl= 6;ся у двох окремих пацієнтів і = 79; підтипом B і підтипом C, які отримували антиретровo= 0;русні засоби і не отримували інгібітори інтегрази, але без впливу на чутливість долутегравo= 0;ру in vitro. G118R знижує чутливість до долутегравo= 0;ру до сайт-спец= 080;фічних мутацій (кратність зміни 10), але нk= 7; була виявлена у пацієнтів, які отримув = 72;ли долутегравo= 0;р у програмі фази III.

= Первинні мутації для ралтегравіl= 8;у/елвітегра&#= 1074;іру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не впливають н = 72; чутливість долутегравo= 0;ру in vitro у вигляді окремих мутацій. Якщ= 086; мутації пер = 77;раховані як вторинні, які пов’язані з інгібітороl= 4; інтегрази (для ралтегравіl= 8;у/елвітегра&#= 1074;іру), додаються д = 86; первинних мутацій (за винятком Q148) в експерименm= 0;ах із сайт-спец= 080;фічними мутаціями, чутливість долутегравo= 0;ру залишаєтьсn= 3; на рівні дикого типу або наближаєтьl= 9;я до нього. У разі вірусі = 74; мутації Q148 збільшення кратності в = 80;мірювання долутегравo= 0;ру розглядаєтn= 0;ся як кількіст = 00; збільшення вторинних мутацій. Вплив мутацій на основі Q148 (H/R/K) також узгод = 78;увався з експерименm= 0;ами пасажу in vitro із сайт-специф = 10;чними мутантами. У серійному пасажі з сайт-специф = 10;чними мутантами н = 72; основі штам = 91; NL432 при N155H або E92Q подальший вибір резис = 90;ентності не спостерігаk= 4;ся (кратність зміни без змін на рівн= 110; 1). На противагу ц = 00;ому, початковий пасаж мутантів із мутацією Q148H (кратність зміни 1) і різниця у кількості ралтегравіl= 8;асоційован= 080;х вторинних мутацій призвели до накопиченнn= 3; зі значним збільшенняl= 4; кратності вимірюваннn= 3; до значення > 10.

= Клінічно значуще значення зрізу фенотипу (кратність зміни порівняно з вірусом дик = 86;го типу) не визначене; генотипічнk= 2; резистентнo= 0;сть була визнан = 72; як кращий прогностичl= 5;ий фактор для отримання результатіk= 4;.

= 705 ізолятів, резистентнl= 0;х до ралтегравіl= 8;у, від пацієнтів, які отримал = 80; ралтегравіl= 8;, були проаналізоk= 4;ані на чутливість до долутегр = 72;віру. Долутегравo= 0;р має < 10 кратність в = 80;мірювання  порівняно = 79; 94 % із 705 клінічн&#= 1080;х ізолятів.=

Рези= ;стентність in vivo (долутеграв = 10;р).

= У пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування і отримали долутегравo= 0;р + 2 нуклеозидн&= #1080;х інгібітори зворотної транскриптk= 2;зи (НІЗТ) у фазі IIb = 110; фазі III, не спостерігаl= 3;ося жодного розвитку резистентнl= 6;сті до класу інт= 077;грази або до класу НІЗТ (n =3D 876, період подальшого спостережеl= 5;ня 48–96 тижнів).<= /p>

= У нереспондеl= 5;тів на попередн = 08; лікування, я= 082;і попри це не отримували клас інтегрази (д= 086;слідження SAILING), замісники інгібітору інтегрази спостерігаl= 3;ися у 4/354 пацієнтіk= 4; (період подальшого спостережеl= 5;ня 48 тижнів), які l= 6;тримали долутегравo= 0;р, наданий у комбінації = 79; вибраним дослідникоl= 4; фоновим терапевтичl= 5;им режимом (ФР). Із цих чотирьох дв = 72; пацієнти показали унікальну заміну інтегрази R263K із максимальнl= 6;ю кратністю зміни 1,93, один пацієнт продемонстl= 8;ував заміну полі = 84;орфної інтегрази V151V/I із максимальнl= 6;ю кратністю зміни 0,92 і одиl= 5; пацієнт мав попередньо існуючі мутації інтегрази; вважається, що останній відчув дію інтегрази або був інфікованиl= 1; вірусом, резистентнl= 0;м до інтеграз = 80;, через передачу цього вірус = 91;. Мутація R263K була також вибрана in vitro (див. вище).

Резистентн&= #1110;сть in vitro та in vivo (абакавір і ламівудин).

Абак= ;авіррезист = 77;нтні ізоляти ВІЛ-1 in vitro і in vivo пов’язаl= 5;і зі специфічниl= 4;и генотипічнl= 0;ми змінами у регіоні кодону ЗТ (кодони M184V, K65R, L74V і Y115F= ). У ході селекції абакавіру in vitro мутація M184V відбулася вперше і призвела до = 087;риблизно 2-кратного збільшення IC50 нижче клінічного зрізу абакавіру при 4,5 кратнос= ті зміни. Продовженнn= 3; пасажу при збільшенні концентрацo= 0;ї препарату призвело до вибору для подвійних мутантів ЗТ 65R/184V і 74V/184V або потрійного мутанта ЗТ 74V/115Y/1= 84V. Дві мутації = 074;ідповідали за 7–8-кратне збільшення чутливості = 72;бакавіру, і виникала необхіднісm= 0;ь у комбінаці = 11; трьох мутацій, які відповідалl= 0; за більше ні= 078; 8-кратну зміну чутливості.

Резисте = 85;тність ВІЛ-1 до ламівудину включає розвиток змін амінокислоm= 0;и M184I або M184V, близьl= 2;их до активної ділянки ревертази вірусу. Цей варіант виникає як in vitro, так &#= 1110; у ВІЛ-1 інфікованиm= 3; пацієнтів, які отримал = 80; лікування ламівудинвl= 4;існою антиретровo= 0;русною терапією. Мутанти M184V демонструюm= 0;ь досить знижену чутливість до ламівуди = 85;у і знижену реплікативl= 5;у здатність в = 10;русу in vitro. M184V пов’язуєтьl= 9;я з 2-кратним збільшенняl= 4; резистентнl= 6;сті до абакавір = 91;, але не відповідає за клінічну резистентнo= 0;сть до абакавір = 91;.

Ізол= ;яти, резистентнo= 0; до абакавір = 91;, можуть тако = 78; демонструвk= 2;ти знижену чутливість = 76;о ламівудину. Комбінація абакавір/ла = 84;івудин продемонстl= 8;увала знижену чутливість до вірусів і= 079; замінами K65R із або без замі= 085;и M184V/I і до вірусів із L74V плюс заміна M184V/I.

Пере= ;хресна резистентнo= 0;сть між долутег = 88;авіром або абакавіром, або ламівудиноl= 4; і антиретро = 74;ірусними засобами інших класі = 74;, наприклад, з інгібітораl= 4;и протеази аб = 86; ненуклеозиk= 6;ними інгібітораl= 4;и зворотної т = 88;анскриптаз&#= 1080;, є малоймовірl= 5;ою.

Вплив на електрокарk= 6;іограму.

При застосуванl= 5;і дози долутегравo= 0;ру, яка перевищ = 91;вала терапевтичl= 5;у дозу прибли = 79;но у 3 рази, жодних впливів на коригованиl= 1; інтервал QT не спостерігаl= 3;ося. Подібні дослідженнn= 3; з абакавіро = 84; чи ламівуди = 85;ом не проводилисn= 3;.

Фа= ;рмакокінет = 80;ка.

Табл= ;етка Тріумеку продемонстl= 8;увала біоеквівалk= 7;нтність до таблетки долутегравo= 0;ру як монодози = 110; таблетки з фіксованою дозою абакавір/ла = 84;івудин (ABC/3TC FDC), що призначаєтn= 0;ся окремо. Це було продемонстl= 8;овано у 2-сторонньо&#= 1084;у перехресноl= 4;у дослідженнo= 0; біоеквівалk= 7;нтності Тріумеку в одній дозі (натще) порівняно з таблеткою долутегравo= 0;ру 1 × 50 мг плюс 1 таблетка × 600 мг абакавіру/300 мг ламівуди = 85;у (натще) у здорових добровольцo= 0;в (n =3D 66). Вплив їжі k= 9; високим вмістом жирів на Тріумек, таб= 083;етки, вкриті плівковою о = 73;олонкою,  був вивчений у підгрупі па = 94;ієнтів у цьому дослідженнo= 0; (n =3D 12). Значення C= max і AUC долутегравo= 0;ру у плазмі внаслідок застосуванl= 5;я Тріумеку з їжею з високим вмістом жирів було відповідно на 37 % і 48 % вищим, ніж після застосуванl= 5;я Тріумеку натще. Це не вважається клінічно значущим результатоl= 4; (див. «Всмоктуваl= 5;ня»). Вплив їжі на вміст абака = 74;іру і ламівудин = 91; у плазмі крові після застосуванl= 5;я Тріумеку з їжею з високим рів = 85;ем жирів був дуже подібним до раніше отри = 84;аних результатіk= 4; впливу їжі і= 079; застосуванl= 5;ям ABC/3TC FDC. Ці результати вказують на те, що Тріуме&#= 1082; можна застосовувk= 2;ти незалежно в = 10;д вживання їж = 10;.

Фа = 88;макокінети&#= 1095;ні властивостo= 0; долутегравo= 0;ру, ламівудину = 10; абакавіру описані ниж = 95;е.

Всмокту = 74;ання.

Долутег = 88;авір, абакавір і ламівудин швидко всмоктуютьl= 9;я після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Абсолютна біодоступнo= 0;сть долутегравo= 0;ру не була встановленk= 2;. Абсо= ;лютна біодоступнo= 0;сть пероральноk= 5;о абакавіру і ламівудину = 91; дорослих становить близько 83 % та 80–85 % відповідно. Середній ча = 89; досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у сироватці (t<= sub>max) становить 2–3 години (після дози лікарської форми у вигл= 103;ді таблетки), 1,5 години і 1,0 годину для долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину відповідно.

Вп = 83;ив долутегравo= 0;ру був зазвича = 81; схожий у здорових добровольцo= 0;в і ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них пацієнтів. У ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них дорослих па = 94;ієнтів після застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру у дозі 50 мг 1 ра = 79; на добу рівноважні фармакокінk= 7;тичні параметри (середнє геометричнk= 7; [% CV]) на основі фармакокінk= 7;тичного аналізу популяції становили: AUC(0= -24) - 53,6 (27) мкг·год/мл= , Cmax - 3,67 (20) мкг/м= 083; і Cmin - 1,11 (46) мкг/мл. Після разової доз = 80; 600 мг абакавіру середнє (CV) Cmax становить 4,26 мкг/мл (28 %) і середнє (CV) AUC¥ стан= ;овить 11,95 мкг·год/мл (21 %). Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я ламівудину = 91; дозі 300 мг 1 раз на добу протягом 7 діб середнє (CV) рівноважне  Cmax  становить 2,04 мкг/мл (26 %) і середнє (CV) AUC24 = 089;тановить 8,87 мкг·год/мл= (21 %).

Знач= ;ення Cmax і AUC долутегравo= 0;ру у плазмі крові внаслідок застосуванl= 5;я Тріумеку з їжею з високим вмі = 89;том жирів були відповідно на 37 % і 48 % вищими, ніж після застосуванl= 5;я Тріумеку натще. Для абакавіру спостерігаl= 3;ося зниження Cmax на 23 %, а значення AUC залишалося без змін. Вплив ламів = 91;дину був схожий я= 082; при застосуванl= 5;і з їжею, так і при прийомі натще. Ці результати вказують на те, що Тріумек можна засто = 89;овувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл.

= Видимий об’єм розподілу долутегравo= 0;ру (після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я  у вигl= 3;яді суспензії, Vd/F) розрахованl= 0;й на 12,5 л. Внутріш = 85;ьовенні дослідженнn= 3; з абакавіро = 84; і ламівудиноl= 4; продемонстl= 8;ували середній видимий об’єм розподілу 0,8 і 1,3 л/кг відпов&= #1110;дно.

= Долутегравo= 0;р має високий ступінь зв’язуваннn= 3; (> 99 %) з протеїнами плазми людської кр = 86;ві на основі даних in vitro. Зв’язуваннn= 3; долутегравo= 0;ру із протеїна = 84;и плазми не залежить ві = 76; концентрацo= 0;ї долутегравo= 0;ру. Загальні співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;й радіоактивl= 5;ості, пов’язаної = 79; препаратом, у крові та плазмі коливаютьсn= 3; в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальниl= 1; зв’язок радіоактивl= 5;ості з клітинним = 80; компонентаl= 4;и крові. Незв’язана фракція дол = 91;тегравіру у плазмі збільшуєтьl= 9;я при низьких рівнях альбуміну в сироватці (< 35 г/&= #1083;), який спостерігаn= 8;ться у пацієнтів із помірним = 80; розладами печінки. До= 089;лідження зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми in vitro вказують, що абакавір зв’язуєтьсn= 3; тільки у низько-помі = 88;ному діапазоні значень (~ 49 %) з п&= #1088;отеїнами плазми людини у терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;ях. Ламівудин продукує лінійну фармакокінk= 7;тику в рамках терапевтичl= 5;ого діапазону і демонструє низьке зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми in vitro (< 36 %).

Долm= 1;тегравір, абакавір і ламівудин присутні у спинномозкl= 6;вій рідині (СМР).

У 13 раніше не лікованих пацієнтів, які знаходи = 83;ися на стабільномm= 1; режимі долутегравo= 0;ру в комбінаці = 11; з абакавіром/ = 83;амівудином, концентрацo= 0;я долутегравo= 0;ру в СМР в серед&#= 1085;ьому становила 18 нг/мл (порівняно з незв’язаноn= 2; концентрацo= 0;єю у плазмі, і вище IC50). Дослід = 78;ення з абакавіро = 84; демонструюm= 0;ь, що співвідношk= 7;ння AUC у спинномозкl= 6;вій рідині та плазмі становить 30–44= %. Помічені значення пікових концентрацo= 0;й були в 9 разів вищі, ніж IC50 абакавіру 0,08 мкг/мл, або 0,26 мкМ, при застосуванl= 5;і абакавіру в дозуванні 600 мг двічі на добу. Середн= 108; співвідношk= 7;ння між концентрацo= 0;ями ламівудину = 74; спинномозкl= 6;вій рідині та в сироватці через 2–4 год= 080;ни після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я становило приблизно 12 %. Рівень проникненнn= 3; ламівудину = 74; ЦНС і його зв’язок із клінічною ефективнісm= 0;ю невідомий.

Долm= 1;тегравір присутній у статевій системі чоловіків і жінок. Значення AUC у вагінальніl= 1; рідині, тканині шийки матки = 110; вагінальніl= 1; тканині становило 6–10 % від відповідноk= 5;о показника у плазмі у рівноважноl= 4;у стані. Значе= 085;ня AUC становило 7 % = 091; спермі і 17 % на слизовій прямої кишк = 80; від  відповіднl= 6;го показника у плазмі в рівноважноl= 4;у стані.

Біотра = 85;сформація.<= /u>=

Долутеграв&= #1110;р переважно метаболізуn= 8;ться через UGT1A1, меншою міро = 02; через CYP3A (9,7 % всієї засто = 89;ованої дози у дослідженнo= 0; балансу мас = 80; людини). Долутегравo= 0;р є предомінанm= 0;ним циркулюючиl= 4; компонентоl= 4; у плазмі; виведення н = 80;рками незміненої діючої речовини є низьким (< 1 % дози). 53 % загальної пероральноo= 1; дози виводи = 90;ься у вигляді незміненої речовини з к= 072;лом. Невідомо, частково чи повністю це відбуваєтьl= 9;я через діючу речовину, що не всмоктал = 72;ся, або через виведення жовчними шл = 03;хами кон’югату глюкуронідk= 2;ту, який може далі розпадатисn= 3; для формування = 74;ихідної суміші у просвіті кишечнику. 23 % загальної пероральноo= 1; дози виводиться із сечею у вигляді або глюкуронідm= 1; долутегравo= 0;ру (18,9 % загальної дози), або N-дезалкілую= 095;ого метаболіту (3,6= % загальної дози), або метаболіту, сформованоk= 5;о окисленням на бензилка = 88;бінолі (3,0 % загальної дози).

Абак= ;авір переважно метаболізуn= 8;ться в печінці, приблизно 2 % отриманої дози виводиться нирками у вигляді незміненогl= 6; компонента. Первинні шляхи метаболізмm= 1; у людини заб= 077;зпечені алкогольдеk= 5;ідрогеназо= 102; і глюкуроні = 76;изацією, внаслідок чого утворю = 02;ться 5’-карбоксил= 086;ва кислота і 5’-глюкуроні= 076;, що становлять близько 66 % отриманої дози. Ці метаболіти виводяться із сечею.

Біль= ;ша частина ламівудину виводиться незміненою = 10; лише незначна частина піддається метаболізмm= 1;. Ламівудин виводиться переважно нирками у незміненомm= 1; вигляді. Імо= 074;ірність метаболічнl= 0;х взаємодій інших субст = 72;нцій із ламівудиноl= 4; є низькою через невисоку швидкість метаболізмm= 1; в печінці (5–10 %).

Взаємо = 76;ія з лікарськимl= 0; засобами.=

In vitro долутегравo= 0;р не показав прямого або слабкого пригніченнn= 3; (IC50 > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифоl= 9;фат-глюкуро&#= 1085;озилтрансф= ерази UGT1A1 або UGT2B7, або переносникo= 0;в P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, аб = 86; MRP4. In vitro долутегравo= 0;р не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долу = 90;егравіру на фармакокінk= 7;тику лікарських засобів, що є субстратамl= 0; основних фе = 88;ментів або переносникo= 0;в (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

In vitro долутегравo= 0;р не був субстратом OATP= 1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини.

Виведення.

Період напіввиведk= 7;ння долутегравo= 0;ру становить близько 14 годин. Загальний кліренс (CL/F) становить приблизно 1 л/год у ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів н = 72; основі фармакокінk= 7;тичного аналізу популяції.=

Середні = 81; період напі = 74;виведення<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> абакавіру становить 1,5 години. Середній ге = 86;метричний кінцевий період напіввиведk= 7;ння внутрішньоl= 2;літинної діючої речовини карбовіртрl= 0;фосфату (TP) у рівноважніl= 1; концентрацo= 0;ї становить 20,6 години. Післ= 103; багатьох пероральниm= 3; доз абакавіру (300 мг двічі на добу) статистичнl= 6; значущого накопиченнn= 3; абакавіру не помічено. Елімінація абакавіру відбуваєтьl= 9;я шляхом метаболізмm= 1; в печінці з подальшим виведенням метаболітіk= 4; переважно і = 79; сечею. Метаболіти = 10; незмінений абакавір в сечі станов = 83;ять близько 83 % отриманої дози абакавіру. Р= 077;шта виводиться = 79; калом.

Очік= ;уваний період напіввиведk= 7;ння ламівудину становить від 5 до 7 годин= ;. Для пацієнт = 10;в, які отримують ламівудин у дозі 300 мг 1 раз = 085;а добу, кінцевий період напіввиведk= 7;ння ламівудину-TP становив ві = 76; 16 до 19 годин. Середній си = 89;темний кліренс ламівудину становить п = 88;иблизно 0,32 л/год/кг, переважно через нирко = 74;ий кліренс (> 70 %) завдяки системі транспорту органічних катіонів. Дослідженнn= 3; за участю пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю демонструюm= 0;ь, що при ниркових розладах зн = 80;жується виведення ламівудину. Для пацієнт = 10;в із кліренсо = 84; креатиніну < 50 мл/хв потрібне зниження дози (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Зв’я= ;зок фармакокінk= 7;тики/фармак&#= 1086;динаміки.

= У рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; з ранжуванн = 03;м доз у ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них пацієнтів, які отримал = 80; долутегравo= 0;р у вигляді монотерапіo= 1; (ING111521), продемонстl= 8;овано швидку і дозозалежнm= 1; антивіруснm= 1; дію із середнім зниженням РНК ВІЛ-1 у 2,5 log10 на 11-й день для дози 50 мг. Антивіруснk= 2; відповідь підтримуваl= 3;ася від 3 до 4 діб після остан = 85;ьої дози у групі застосуванl= 5;я 50 мг.

Внутріш = 85;ьоклітинна фармакокінk= 7;тика.

Се = 88;еднє геометричнk= 7; кінцевого періоду вну = 90;рішньокліт&#= 1080;нного напіврозпаk= 6;у карбовіру-TP у рівноважноl= 4;у стані становить 20,6 години порівняно з середнім геометричнl= 0;м періоду напіврозпаk= 6;у абакавіру у плазмі 2,6 годи= ни. Кінцевий період внутрішньоl= 2;літинного напіврозпаk= 6;у ламівудину-TP був подовже = 85;ий до 16–19 діб порівняно з періодом напіврозпаk= 6;у ламівудину = 91; плазмі 5–7 годин, що свідчить пр = 86; обґрунтоваl= 5;ість дозування 1 раз на добу для абакавіру т = 72; ламівудину.<= o:p>

Особливі групи пацієнтів.=

Печінкова недостатніl= 9;ть

Дані фармакокінk= 7;тики були отримані дл = 03; долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину окремо.

= Долутегравo= 0;р переважно метаболізуn= 8;ться і виводитьс = 03; через печінку. Одн= 072; доза 50 мг долу= тегравіру була надана 8 пацієнтам і = 79; помірною печінковою недостатніl= 9;тю (клас B за шкал= ою Чайлда – П’ю) і 8 підібраним здоровим контрольниl= 4; добровольцn= 3;м. Тоді як загальна концентрацo= 0;я у плазмі бул= 072; схожою, спос= 090;ерігалось 1,5–2-кратне збільшення експозиції долутегравo= 0;ру у пацієнтів із помірною = 087;ечінковою недостатніl= 9;тю порівняно з = 10; здоровими добровольцn= 3;ми. Будь-яке коригуваннn= 3; дози не вважається необхідним для пацієнт = 10;в із печінков = 86;ю недостатніl= 9;тю від легкого до помірног = 86; ступеня. Вплив тяжко = 11; печінкової недостатноl= 9;ті на фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру не вивчався.=

Абак= ;авір метаболізуn= 8;ться переважно в печінці. Фармакокін= ;етика абакавіру вивчалася у = 087;ацієнтів з легкою печінковою недостатніl= 9;тю (5–6 балів за шкалою Чайлда – П’ю), які отримували одноразову дозу 600 мг. Резm= 1;льтат продемонстl= 8;ував середнє збільшення AUC абакавіру в 1,89 раза [1,32; 2,70] і періоду напіввиведk= 7;ння абакавіру в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендувk= 2;ти зниження дози пацієнтам з легкою печінковою недостатніl= 9;тю не є можливи= 084; через значн = 91; варіабельнo= 0;сть впливу різних експозицій абакавіру.=

Дані, отримані у пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю, демонструюm= 0;ь, що фармакокінk= 7;тика ламівудину статистичнl= 6; значуще не впливає на порушення ф = 91;нкції печінки.

На основі дани = 93;, отриманих для абакавіру, Т= 088;іумек не рекомендуєm= 0;ься для пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю.

Ни= ;ркова недостатніl= 9;ть

Дані фармакокінk= 7;тики були отримані дл = 03; долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину окремо.

Лише незначна частина діючої речовини до = 83;утегравіру метаболізуn= 8;ться нирками. Дос= 083;ідження фармакокінk= 7;тики долутегравo= 0;ру було проведено у пацієнтів і = 79; тяжкою нирк = 86;вою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну (CLc= r) < 30 мл/хв). Жодної клінічно значущої різниці у фармакокінk= 7;тиці між пацієнтами = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (CLcr < 30 мл/хв) і здоровими добровольцn= 3;ми відмічено н = 77; було. Долуте= 075;равір не досліджуваk= 4;ся у пацієнтів, які перебували на діалізі, оскільки різниці у впливі не очікувалосn= 0;.

Абакаві = 88; переважно метаболізуn= 8;ться у печінці, приблизно 2 % абакавіру виводиться незміненим із сечею. Фармакокінk= 7;тика абакавіру у пацієнтів і = 79; термінальнl= 6;ю стадією нир = 82;ової недостатноl= 9;ті є подібною д= 086; такої у пацієнтів і = 79; нормальною функцією ни = 88;ок.

Дослідж = 77;ння ламівудину демонструюm= 0;ь, що концентр = 72;ції у плазмі крові (AUC) збільшуютьl= 9;я у пацієнтів = 079; порушенням функції нирок через знижений кліренс.

На основ= 110; даних щодо ламівудину, Тріумек не рекомендуєm= 0;ься для застосуванl= 5;я пацієнтам і = 79; кліренсом креатиніну < 50 мл/хв.

Па= ;цієнти літнього віку

За результатаl= 4;и популяційнl= 6;го аналізу пац = 10;єнтів, інфікованиm= 3; ВІЛ-1, не виявлено кл = 10;нічно значущого впливу віку на фармакок = 10;нетику долутегравo= 0;ру.

Фарl= 4;акокінетич= 085;і дані долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину щодо пацієнтів віком > 65 рокі= 074; обмежені.

Діти

= Продемонстl= 8;овано, що фармакокінk= 7;тика 50 мг долутегр&= #1072;віру у 10 ВІЛ-1 інфікованиm= 3; підлітків (віком від 12 до= ; 17 років), попередньо лікованих антиретровo= 0;русними препаратамl= 0;, була зістав = 85;ою за рівнем експозиції = 79; такою у доро= 089;лих, які отримували долутегравo= 0;р в дозі 50 мг 1 ра = 79; на добу.

Дані щодо підлітків, які отримували  добову доз = 91; 600 мг абакавіру і 300 мг ламівуди = 85;у, дотепер обмежені. Фармакокінk= 7;тичні показники є зіставні з параметрамl= 0;, що реєструв = 72;лися у дорослих пацієнтів.=

Полі= ;морфізм ферментів, щ= 086; метаболізуn= 2;ть лікарський засіб

Не існує доказів клінічно значущого впливу поліморфізl= 4;у ензимів, які метаболізуn= 2;ть лікарські засоби, на фамакокінеm= 0;ику долутегравo= 0;ру. У метааналі = 79;і з використанl= 5;ям фармагеномl= 5;их моделей, відібраних = 91; клінічних дослідженнn= 3;х за участю здорових добровольцo= 0;в із генотипами UGT1= A1 (n =3D 7), спостерігаl= 3;ося  32 % зниж&= #1077;ння кліренсу долутегравo= 0;ру і 46 % збільшенн= ;я AUC порівняно з відповідниl= 4;и показникамl= 0; у пацієнтів із генотипами, пов’язанимl= 0; з нормальни = 84; метаболізмl= 6;м через UGT1A1 (n =3D 41).

Стат= ;ь

= Популяційнl= 0;й аналіз фармакокінk= 7;тики з використа = 85;ням зведених фармакокінk= 7;тичних даних досліджень фази IIb і фази III за участю до= 088;ослих пацієнтів н = 77; виявив ніякого клі = 85;ічно значущого впливу стат = 10; на застосув = 72;ння долутегравo= 0;ру. Не існує доказів необхідносm= 0;і коригуваннn= 3; дози долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину на основі впливу стат = 10; на фармакокінk= 7;тичні параметри.

Расо= ;ва приналежніl= 9;ть

= Популяційнl= 0;й аналіз фармакокінk= 7;тики з використа = 85;ням зведених фармакокінk= 7;тичних даних із досліджень фази IIb і фази III за участю дорослих пацієнтів н = 77; виявив жодного клі = 85;ічно значущого впливу расової приналежноl= 9;ті на експозицію долутегравo= 0;ру. Фармакокінk= 7;тика одноразовоo= 1; дози долутегравo= 0;ру у японців є зіставною з фармакокінk= 7;тикою у громадян США. Не існує доказів на користь необхідносm= 0;і корекції дози долуте = 75;равіру, абакавіру або ламівудину на основі впливу расової належності на фармакок = 10;нетичні параметри.

Коін= ;фекція вірусу гепатиту B або C

= Популяційнl= 0;й аналіз фармакокінk= 7;тики вказує на те, що коінфекція вірусу гепатиту C не має клінічн = 86; значущого впливу на експозицію долутегравo= 0;ру. Фармакокінk= 7;тичні дані щодо пацієнтів і = 79; коінфекцієn= 2; вірусу гепа = 90;иту B є обмеженими (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Клі = 85;ічні характерисm= 0;ики.

Показан = 85;я.

Лікуван = 85;я дорослих і дітей віком від 12 років з масою тіла від 40 кг, інфікованиm= 3; вірусом іму = 85;одефіциту людини (ВІЛ) (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Перед початком терапії засобами, що містять абакавір, необхідно провести перевірку всіх ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів н = 72; наявність HLA-B*5701 алеля незалежно від расової приналежноl= 9;ті (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Абакавір не слід призначати пацієнтам, які є носіям= 080; HLA-B*5701 алеля.

 

Протипо = 82;азання.

Гіперчу = 90;ливість до долутегравo= 0;ру, абакавіру, ламівудину або до будь-якої допоміжної речовини препарату.=

Одно= ;часне застосуванl= 5;я з лікарськимl= 0; засобами з вузьким терапевтичl= 5;им вікном, які є субстратамl= 0; переносникk= 2; органічних = 82;атіонів (OCT2), включаючи фампридин (також відом= 080;й як далфампридl= 0;н) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

=  

Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Тріумек містить долутегравo= 0;р, абакавір і л= 072;мівудин, тому будь-як= 110; взаємодії, характерні для цих компонентіk= 4; окремо, стосуються також Тріумеку. Жодних клінічно значущих медикаментl= 6;зних взаємодій між долутег = 88;авіром, абакавіром = 10; ламівудиноl= 4; не очікуєть = 89;я.

Вп= ;лив інших речовин на фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину.

Долутег = 88;авір виводиться переважно шляхом метаболізмm= 1; UGT1A1. Долутегравo= 0;р також є субс= 090;ратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp і BCRP. Одночасне застосуванl= 5;я Тріумеку з іншими засобами, що пригнічуютn= 0; UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, та/або P-gp може збільшити концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру в плазмі крові. Лікарські з = 72;соби, які активують ц = 10; ферменти аб = 86; переносникl= 0;, можуть зменшити концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру в плазмі крові і знизити терапевтичl= 5;ий ефект долутегравo= 0;ру (див. таблицю 1= ).

Всмокту = 74;ання долутегравo= 0;ру знижується = 87;ід дією деяких антацидних агентів (див. таблицю 1).

Абакаві = 88; метаболізуn= 8;ться ферментами УДФ-глюкуро = 85;ілтрансфер&#= 1072;зою (UGT) і алкогольдеk= 5;ідрогеназо= 102;; одночасне застосуванl= 5;я індукторів або інгібіторіk= 4; ферменту УДФ-глюкуро = 85;ілтрансфер&#= 1072;зи або компонентіk= 4;, що виводять = 89;я через алкогольдеk= 5;ідрогеназу, може змінит = 80; експозицію абакавіру.=

Ламівуд = 80;н виводиться нирками. Активна нир = 82;ова секреція ламівудину = 74; сечу відбув = 72;ється через OCT2 і переносникl= 0;, що елімінують = 83;ікарські засоби і токсини (MATE1 і MATE2-K). Одночасне з = 72;стосування ламівудину = 79; інгібітораl= 4;и OCT і MATE може збільшити експозицію ламівудину. = 044;олутеграві&= #1088; є інгібітороl= 4; OCT2 і MATE1, проте, зв = 72;жаючи на результати перехресноk= 5;о дослідженнn= 3;, концентрацo= 0;ї ламівудину були подібн = 10; при супутньому застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру або без нього, що вказувало н = 72; те, що долуте&#= 1075;равір не впливає н= 072; експозицію ламівудину in vivo.

Абак= 072;вір і ламівудин значуще не метаболізуn= 2;ться ферментами CYP<= /span>.

У дослідженнn= 3;х in vitro абакавір не = 108; субстратом OATP= 1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 або MRP4. Тому не очікують, що лікарські засоби, які модулюють вказані вищ = 77; переносникl= 0;, можуть впли = 74;ати на рівень абакавіру у плазмі кров = 10;.

Незважа = 02;чи на те, що абакавір та ламівудин т = 72;кож є субстратамl= 0; BCRP та P-gp у дослідженнn= 3;х in vitro, клі= нічні дослідженнn= 3; вказують на відсутністn= 0; суттєвих змін фармакокінk= 7;тики абакавіру при його одночасномm= 1;  засто= ;суванні з лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084; (інгібітори BCRP та P-gp) та малоймовірl= 5;о, що інгібітори = 94;их переносникo= 0;в здатні змінювати фармакокінk= 7;тику ламівудину, враховуючи його високу біодоступнo= 0;сть. У дослідженнn= 3;х in vitro ламівудин є субстратом  Mate1, MATE2-K і OCT2. При застосуванl= 5;і триметоприl= 4;у (інгібітору вказаних вище переносникo= 0;в препаратів) було відмічено збільшення концентрацo= 0;ї ламівудину = 74; плазмі кров = 10;, однак ця вза= 108;модія не вважається клінічно значущою, то= 084;у коригуваннn= 3; дози ламівудину не рекоменд = 91;ється. Ламівудин є субстратом переносникk= 2; печінковогl= 6; поглинання OCT1. У зв’язку з незначною роллю печінки у виведенні л = 72;мівудину, лікарська взаємодія через інгіб = 10;цію OCT1 навряд чи є клінічно значущою.=

Вп= ;лив долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину на фармакокінk= 7;тику інших речовин.

In vivo долу= ;тегравір не впливає н= 072; дію мідазоламу, що є тестеро= 084; CYP3A4. На основі даних in vitro та/або in vivo не очікують впливу долутегравo= 0;ру на фармакок = 10;нетику лікарських засобів, які є субстрата = 84;и будь-якого головного ферменту аб = 86; переносникk= 2;, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp (див. «Фармакокіl= 5;етика»).

In vitro долутегравo= 0;р пригнічуваk= 4; ниркові переносникl= 0; OCT2 і MATE1. In vivo = 091; пацієнтів спостерігаl= 3;ося 10–14 % зниження = 82;ліренсу креатиніну (секреторна фракція зал = 77;жить від переносникk= 2; OCT2 і MATE1). In vivo долутегравo= 0;р здатний збільшити концентрацo= 0;ї у плазмі лікарських засобів, виведення яких залежить ві = 76; OCT2 або MATE-1 (наприклад фампридину (також відомого як далфампридl= 0;н), метформіну) (див. таблицю 1 і розділ «Протипокаk= 9;ання»).

In vitro долутегравo= 0;р пригнічуваk= 4; накопиченнn= 3; транспортнl= 0;х органічних аніонів у нирках OAT1 і OAT3. Через відсутністn= 0; впливу на фармакокінk= 7;тику in vivo субстрату транспортнl= 0;х органічних аніонів тенофовіру пригніченнn= 3; OAT1 in vivo малоймовірl= 5;е. Пригніченнn= 3; OAT3 in vivo не вивчалося. Долутегравo= 0;р здатний збільшуватl= 0; концентрацo= 0;ю лікарських засобів у плазмі кров = 10;, секреція яких залежить ві = 76; OAT3.

Абакаві = 88; і ламівудин не пригнічуютn= 0; і не індукую= 090;ь ферменти CYP (такі як CYP3A4, CYP2C9 або CYP2D6) та демо&#= 1085;струють відсутністn= 0; інгібуваннn= 3; або слабку інгібіцію OATP1B3, BC= RP, P-gp або MATE2-K. Дані іn vitro вказують на те, що пригніченнn= 3; P-gp і BCRP абакавір&= #1086;м не можна виключати н = 72; рівні кишечнику. Л= 072;мівудин демонструє відсутністn= 0; інгібуваннn= 3; або слабку інгібіцію переносникo= 0;в лікарських засобів MATE1 абl= 6; OCT3, та абакавіl= 8; демонструє мінімальне пригніченнn= 3; OCT1 і OCT2. Таким чином, не очікується, що абакавір та ламівуди = 85; здатні змінювати концентрацo= 0;ю в плазмі крові лікарських засобів, які є субстратамl= 0; цих ферментів або перенос = 85;иків.  In vitro ламівудин пригнічує OCT1 і OCT2.

Незважа = 02;чи на те, що абакавір є інгібітороl= 4; MATE1, а ламівуди = 85; є інгібітороl= 4; OCT1 і OCT2 in vitro, = 074;они мають низький потенціал впливу на ко= 085;центрацію субстратів цих переносникo= 0;в у плазмі крові при терапевтичl= 5;их рівнях експ = 86;зицій (абакавір – до 600 мг, ламівудин – 300 мг).

Інформа = 94;ія про наявні т= 072; очікувані взаємодії з обраними антиретровo= 0;русними та неантире = 90;ровірусним&#= 1080; лікарськимl= 0; засобами міститься у таблиці 1 (підвищення позначено я = 82; «↑», зниженн= 103; – як «↓», без змін – як «↔», = площа під кривою концентрацo= 0;я-час – як «AUC», пік концентрацo= 0;ї – як «Cmax», концентрацo= 0;я наприкінці інтервалу дозування – як «Cτ»). Таблиця не може вважатися в = 80;черпною, але є репрезентаm= 0;ивною щодо класів, які вивчаються.

 

Таблиц = 03; 1

= Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами<= /p>

Лік = 72;рські засоби, класифіков= 072;ні за терапевт&#= 1080;чними напрямами

Сер = 77;дня геометричн= 072; зміни при взаємодії ( %)=

Рек = 86;мендації щодо одночасног= 086; застосуван= 085;я

Ант = 80;ретровірус&#= 1085;і лікарські засоби

Ненуклеози= ;дні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (ННІЗТ)

Етравірин без бустованих інгібіторі= 074; протеази/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= 110;р ¯

AUC ¯ 71 %

Cmax¯ 52 %

C= t¯ 88 %

Етравірин «

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Етравірин без бустованих інгібіторі= 074; протеази знижує концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру у плазмі. Оскільки рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру для пацієнтів, що приймают&#= 1100; етравірин без бустованих інгібіторі= 074; протеази, є 50 мг двічі на добу, Тріумек не рекомендов= 072;но для застосуван= 085;я пацієнтам, я&= #1082;і приймають етравірин без одночасног= 086; застосуван= 085;я з атазанавір= 086;м/ритонавір= ом, дарунавіро= 084;/ритонавіро= м або лопінавіро= 084;/ритонавіро= м (див. далі нижче у таблиці).

Лопінавір + ритонавір + етравірин/д&#= 1086;лутегравір=

Долутеграв= 110;р «

AUC ­ 11 %

Cmax­ 7 %

C= t­= 28 %

Лопінавір «

Ритонавір «

Етравірин «

Корекція дози не потрібна.

Дарунавір + ритонавір + етравірин/д&#= 1086;лутегравір=

Долутеграв= 110;р «

AUC ¯ 25 %

Cmax¯ 12 %

C= t¯ 36 %

Дарунав&#= 1110;р «

Ритонав&#= 1110;р «

Етравір&#= 1080;н «

Корекція дози не потрібна.

Ефавіренз/д&#= 1086;лутегравір=

Долутег&#= 1088;авір ¯

AUC ¯ 57 %<= o:p>

Cmax= ¯ 39 %<= o:p>

C= t¯ 75 %<= o:p>

Ефавіренз « (історичний контроль)

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільки дозування долутеграв= 110;ру в разі одноч&= #1072;сного застосуван= 085;я з ефавірензо= 084; становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я з Тріумеком не рекомендує= 090;ься (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»).<= o:p>

Невірапін/д&#= 1086;лутегравір=

Долутеграв= 110;р ¯

(Не вивчали. Очікується схоже зниження експозиції, як це спостеріга= 083;ося з ефавіренз&#= 1086;м, спричинене індукцією)

Одночасне застосуван= 085;я з невірапіно= 084;, яке може знизити концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру в плазмі завдяки індукції ферментів, не вивчали. Вплив невірапіну на експозицію долутеграв= 110;ру, вірогідно, є подібним до впливу ефавірензу або менший за нього. Оскільки дозування долутеграв= 110;ру у разі одночасног= 086; застосуван= 085;я з невірапіно= 084; становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я невірапіну з Тріумеком не рекомендує= 090;ься.

Рилпівірин

Долутеграв= 110;р «

AUC ­ 12 %

Cmax­ 13 %

Cτ ­ 22 %

Рилпівірин «

Коригуванн= 103; дози не потрібне.

Нуклеозидн= ;і інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (НІЗТ)

Тенофовір

Долутеграв= 110;р «

AUC ­ 1 %

Cmax¯ 3 %

Cτ ¯ 8 %

Тенофовір «

Коригуванн= 103; дози не потрібне при сумісно&#= 1084;у застосуван= 085;і Тріумеку з нуклеозидн= 080;ми інгібітора= 084;и зворотної транскрипт= 072;зи.

Емтрицитаб= 110;н, диданозин, ставудин, зидовудин

Взаємод&= #1110;я не вивчена.<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

Тріумек не рекомендує= 090;ься для застосуван= 085;я у поєднанні з препаратам= 080;, що містять е&= #1084;трицитабін= ;, оскільки як ламівудин (у Тріумеку), так і емтрицитаб= 110;н є аналогами цитидину (тобто існує ризик внутрішньо= 082;літинних взаємодій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»)).=

Інгібітори протеази

Атазана&#= 1074;ір/долутегр= ;авір

Долутег&#= 1088;авір ­

AUC ­= 91 %<= o:p>

Cmax= ­= 50 %<= o:p>

C= t­= 180 %=

Атазана&#= 1074;ір « (історичний контроль)

(приг= нічення ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Атазана&#= 1074;ір + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= 110;р ­=

AUC ­ 62 %

Cmax­ 34 %

C= t­= 121 %<= /p>

Атазана&#= 1074;ір «

Ритонав&#= 1110;р «=

Корекція дози не потрібна.

Типрана&#= 1074;ір + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутег&#= 1088;авір ¯

AUC ¯ 59 %<= o:p>

Cmax= ¯ 47 %<= o:p>

C= t¯ 76 %<= span style=3D'layout-grid-mode:line'>

Типр&= #1072;навір «

Рито&= #1085;авір «

(інду= кція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільки рекомендов= 072;не дозування долутеграв= 110;ру у разі одночасног= 086; застосуван= 085;я з типранавір= 086;м/ритонавір= ом становить 50 м= ;г двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я цих засобів із Тріумеком не рекомендує= 090;ься.

Фосампр&#= 1077;навір + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутег&#= 1088;авір ¯

AUC ¯ 35 %<= o:p>

Cmax= ¯ 24 %<= o:p>

C= t¯ 49 %<= o:p>

Фоса&= #1084;пренавір«

Рито&= #1085;авір «

(інду= кція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Фосампрена= 074;ір/ритонаві= р знижує концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру, але, з огляду на обмежені дані, вони не призвели до зниження ефективнос= 090;і у дослідженн= 103;х фази III. Коригуванн= 103; дози не обов’язков= 077;.

Лопінав&#= 1110;р + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= 110;р «

AUC ¯ 4 %

Cmax« 0 %

C24¯ 6 %

Лопінав&#= 1110;р «

Ритонав&#= 1110;р «

Корекція дози не потрібна.

Дарунав&#= 1110;р + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= 110;р ¯

AUC ¯ 22 %

Cmax¯ 11 %

C= t¯ 38 %

Дарунав&#= 1110;р«<= /o:p>

Ритонав&#= 1110;р «

(інду= кція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Інші антивірусн= 110; препарати

Телапре&#= 1074;ір

Долутеграв= 110;р ­=

AUC ­ 25 %

Cmax­ 19 %

Cτ ­ 37 %

Телапревір «

(історичний контроль)

(пригніченн&#= 1103; ферменту CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Даклатасві= 088;/долутеграв= ір

Долуте= 075;равір «

AUC ­ 33 %<= /span>

Cmax­ 29 %<= /span>

Ct­= 45 %

Даклатасві= 088;«

Даклатасві= 088; суттєво не змінює концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру в плазмі крові. Долутеграв= 110;р не змінює концентрац= 110;ю даклатасві= 088;у в плазмі крові.

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Антиінфекц= ;ійні засоби

Триметопри= 084;/сульфамето= ксазол

(ко-тримокса&= #1079;ол)/абакаві = 88;

Взаємод&= #1110;ю не вивчали

Коригув&#= 1072;ння дози Тріумеку не потрібне, кр&= #1110;м пацієнтів із нирковою недостатні= 089;тю (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Тримето&#= 1087;рим/

сульфам&#= 1077;токсазол

(ко-тримо= ксазол)/ламі= 074;удин

(160 мг/800 мг 1 раз на добу протягом 5 діб/300 мг, одноразова доза)

Ламі&= #1074;удин

AUC ­43 %

Cmax­7 %

Трим&= #1077;топрим

AUC <= /span>«

Суль&= #1092;аметоксазо= ;л

AUC «

(пригніч= ення транспорту органічних катіонів)

Антимікоба= ;ктеріальні засоби

Рифампіцин/&#= 1076;олутеграві= р

Долутеграв= 110;р ¯

AUC ¯ 54 %

Cmax¯ 43 %

Ct¯ 72 %

(індукці&= #1103; ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільки дозування долутеграв= 110;ру у разі одноч&= #1072;сного застосуван= 085;я з рифампіцин= 086;м становить

50 мг двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я рифампіцин= 091; з Тріумеком не рекомендує= 090;ься.

Рифабутин

Долутег&#= 1088;авір «

AUC ¯ 5 %

Cmax= ­= 16 %<= o:p>

Cτ = ¯ 30 %<= o:p>

(індукці&= #1103; ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Протиепіле= ;птичні засоби

Карбамазеп= 110;н/долутегра= вір

Долутеграв= 110;р¯

AUC ¯ 49 %

Cmax¯ 33 %

Ct¯ 73 %

Оскільки рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру є 50 мг двічі н = 72; добу при сумісному застосуван= 085;і разом із карбамазеп= 110;ном, не рекоменд&#= 1091;ється застосуван= 085;я Тріумеку пацієнтам, які знаходятьс= 103; на лікуванні карбамазеп= 110;ном.

Фенобарбіт= 072;л/долутегра= вір

Фенітоїн/до&#= 1083;утегравір

Оксарбазеп= 110;н/долутегра= вір

Долутеграв= 110;р¯

(взаємодія не вивчена, зниження очікується внаслідок індукції ферментів UGT1A1 і CYP3A, очікуєть&#= 1089;я зниження експозиції, подібне до того, що спостеріга= 083;и при застосуван= 085;і з карбамазе&#= 1087;іном)

Оскільки рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру є 50 мг двічі н = 72; добу при сумісному застосуван= 085;і разом з цими метаболічн= 080;ми індукторам= 080;, не рекомендує= 090;ься застосуван= 085;я Тріумеку пацієнтам, які знаходятьс= 103; на лікуванн&#= 1110; цими метаболічн= 080;ми індукторам= 080;.

Блокатори калієвих каналів

Фамприд&#= 1080;н (також відомий як далфамприд= 080;н)

Фамприд&#= 1080;н ↑

(Взаємод&= #1110;я не вивчена. Потенційне збільшення внаслідок інгібуванн= 103; переносник= 072; OCT2)

Протипоказ= 072;не одночасне застосуван= 085;я Тріумеку та фампридину через потенційну небезпеку для життя, спричинену високою кон&#= 1094;ентрацією фампридину (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Антигістам= ;інні засоби (блокатори Н<= sub>2-гістаміно= вих рецепторів)

Ранітидин

h= 2;заємодія не вивчена.

Клінічн&= #1086; значуща взаємодія є малоймовір= 085;ою.

Корекція дози не потрібна.

Циметидин

h= 2;заємодія не вивчена.

Клінічн&= #1086; значуща взаємодія є малоймовір= 085;ою.

Корекція дози не потрібна.

Цитотоксич= ;ні засоби

Кладрибін/л&#= 1072;мівудин

Взає= ;модія не вивчена.

In vitro ламівудин пригнічує внутрішньо= 082;літинну фосфориляц= 110;ю кладрибіну, що призводить &#= 1076;о потенційно= 075;о ризику втрати ефективнос= 090;і кладрибіну у разі комбінації в клінічних умовах. Деякі клінічні результати також свідчать про можливу взаємодію між ламівуд&#= 1080;ном і кладрибіно= 084;

Одноча= 089;не застосуван= 085;я Тріумеку з кладрибіно= 084; не рекомендує= 090;ься (див. розділ «Вз = 72;ємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»).

Опіоїдні засоби

Метадон/&= #1072;бакавір

(40–90 мг 1 раз на добу протягом 14 діб/600 мг одноразова доза, потім 600 мг двічі на добу протягом 14 ді= ;б)

Абак&= #1072;вір

AUC «

Cmax ¯ 35 %

Метадон

CL/F ­22 %=

Корекція дози метадону, вірогідно, не потрібна для більшості пацієнтів; в окремих вип&#= 1072;дках може бути потрібне повторне титрування метадону.

Ретиноїдні засоби

Ретиної&#= 1076;ні суміші (наприклад ізотретино= 111;н)

Взаємодія не вивчена.

i= 2;ожлива взаємодія з огляду на спільний шл&#= 1103;х виведення через алкогольде= 075;ідрогеназу (абакавірвм&#= 1110;сний компонент).

Рекомендац= 110;я корекції дози неможлива через недостатні= 089;ть доказової бази.

Інше

Етанол

Етанол/д&= #1086;лутегравір= ;

Етанол/л&= #1072;мівудин

Взає&= #1084;одія не вивчена (пригніченн&#= 1103; алкогольде= 075;ідрогенази)= .

Корекц&#= 1110;я дози не потрібна.

Етанол/а&= #1073;акавір

(0,7 г/кг, одноразова доза/

600 мг, одноразова доза)

Абак&= #1072;вір

AUC ­ 41 %

Етан&= #1086;л

AUC «

Розчин сорбіту

Розч= ;ин сорбіту (3,2 г, 10,2 = 75;, 13,4 г)

Разо= ;ва доза   ламівудин= 091; 300 мг

Ламі= ;вудин:

AUC <= /span>¯ 14 %;= 32 %; 36 %

Cmax ¯ 28 %; 52 %; 55 %

 

У разі можливості, слід уникати тривалого з&#= 1072;стосування=   ламівудин= 091; з лікарськи&#= 1084;и засобами, що містять сорбіт, або розглянути більш частий моніторинг вірусного навантажен= 085;я ВГВ, коли одночасног= 086; тривалого застосуван= 085;я неможливо уникнути.

 

Антацидні засоби і харчові добавки

Магній/а&= #1083;юмінієвміс= ;ні антацидні засоби/долу&#= 1090;егравір

Долутег&#= 1088;авір ¯

AUC ¯ 74 %<= o:p>

<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-language:UK'>C= max ¯ 72 %<= o:p>

(зв’язув&= #1072;ння з полівалент= 085;ими іонами)

Прийом магній/алюм&#= 1110;нієвмісних антацидних засобів має бути розділений у часі із зас= тосуванням Тріумеку (мінімум 2 години післ&#= 1103; або 6 годин до прийому).

Добавки кальцію/дол&#= 1091;тегравір

Долутег&#= 1088;авір ¯

AUC ¯ 39 %<= o:p>

Cmax = ¯ 37 %<= o:p>

C24 = ¯ 39 %<= o:p>

(зв’язув&= #1072;ння з полівалент= 085;ими іонами)

Прийом добавок кальцію, заліза або мультивіта= 084;інів має бути розділений у часі із зас= тосуванням Тріумеку (мінімум 2 години післ&#= 1103; або 6 годин до прийому).

Доба= ;вки заліза/долу&#= 1090;егравір

Д= ;олутеграві = 88; ¯

AUC ¯ 54 %<= o:p>

C= max ¯ 57 %<= o:p>

C= 24 ¯ 56 %<= o:p>

(зв’язув&= #1072;ння з полівалент= 085;ими іонами)

Муль= ;тивітаміни/= 076;олутеграві&= #1088;

Долутег&#= 1088;авір ¯

AUC = ¯ 33 %

Cmax ¯ 35 %

C= 24 ¯ 32 %<= o:p>

Кортикосте= ;роїди

Предніз&#= 1086;н

Долутег&#= 1088;авір «

AUC ­ 11 %

Cmax ­= 6 %

Cτ = ­= 17 %<= o:p>

Коригуванн= 103; дози не потрібне.

Цукрознижу= ;вальні засоби

Метформ&#= 1110;н/долутегра= ;вір

Метформ&#= 1110;н ­

Долутег&#= 1088;авір «

При сумісному застосуван= 085;і з 50 мг долутеграв= 110;ру на добу:

метформ&#= 1110;н

AUC ­= 79 %<= o:p>

Cmax= ­= 66 %<= o:p>

При сумісному застосуван= 085;і з 50 мг долутеграв= 110;ру 2 рази на добу= ;:

метформ&#= 1110;н

AUC ­= 145 %=

Cmax= ­= 111 %=

Слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного з&#= 1072;стосування долутеграв= 110;ру з метформіно= 084; для підтриманн= 103; глікемічно= 075;о контролю. Дл&= #1103; пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатно= 089;ті слід розглянути корекцію дози метформіну при його сумісному застосуван= 085;і з долутегра&#= 1074;іром, оскільки при підвищеній концентрац= 110;ї метформіну існує підвищений ризик лактоацидо= 079;у у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатно= 089;ті (див. розділ «= ;Особливост = 10; застосуван= 085;я»).

Лікарські засоби з рослинної сировини

Звіробій/до&#= 1083;утегравір

Д= ;олутеграві = 88; ¯

(не вивчали. Зниження очікується внаслідок і&#= 1085;дукції ферментів UGT1A1 і CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до того, що спостеріга= 083;и при застосуван= 085;і з карбамазеп= 110;ном)

Оскільки рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру є 50 мг двічі н = 72; добу при сумісному застосуван= 085;і зі звіробоєм, лікування Тріумеком не рекомендує= 090;ься.

Пероральні контрацепт= 080;ви

Етинілестр= 072;діол (EE) і норелгестр= 086;мін (NGMN)/долутегра= 074;ір

Вплив долутеграв= 110;ру:

EE «

AUC ­ 3 %

Cmax ¯ 1 %

Вплив долутеграв= 110;ру:

NGMN <= /span>«<= /o:p>

AUC ¯ 2 %

C= max ¯ 11 %<= o:p>

Долутеграв= 110;р не впливав на фармакодин= 072;міку лютеїнізую= 095;ого гормону (LH), фолікулост= 080;мулюючого гормону (FSH) і прогестеро= 085;у. При одночас&#= 1085;ому застосуван= 085;і з пероральни= 084;и протизаплі= 076;ними засобами коригуванн= 103; дози Тріумеку не потрібне.

 

Ді= ;ти.

Дослідж = 77;ння взаємодії проводилисn= 3; тільки за участю дорослих пацієнтів.=

 

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я.

Пе= ;редача ВІЛ.

Попри те, що ефективн = 77; застосуванl= 5;я антиретровo= 0;русної терапії значно зменшило ри = 79;ик передачі вірусів статевим шляхом, оста= 090;очно ризики не можна виключити. Заходів щод = 86; запобіганнn= 3; передачі вірусу потрібно вживати з урахуванняl= 4; національнl= 6;го регуляторнl= 6;го законодавсm= 0;ва.

Реакції гіперчутлиk= 4;ості (див. розділ «Побічні реакції»).

&= #1047;астосуванн= ;я абакавіру і долутегравo= 0;ру пов’язано з ризиком розвитку реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110; (див. розділ «Побічні реакції»), які характеризm= 1;ються загаl= 3;ьними симптомами, такими як пропасниця та/або висипання, т= 072; симптомами, що свідчать про поліорганнk= 7; ураження. Клінічним ш = 83;яхом не можна визначити, ч= 080; спричиняютn= 0; абакавір і долутегравo= 0;р у складі Тріумеку реакції гіперчутлиk= 4;ості. Реакції гіперчутлиk= 4;ості частіше спостерігаl= 3;ися внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру, деякі з них б&#= 1091;ли загрозливиl= 4;и для життя та іноді мали  летальний  наслідок, якщо пацієн = 90;ам не надавалася належна допомога. Ризик розвитку реакцій гіперчутлиk= 4;ості високий у пацієнтів, які мали позитивні р = 77;зультати дослідженнn= 3; на наявніст = 00; алеля HLA-B*5701. Проте у пацієнтів, які не були носіями цьо = 75;о алеля, реакції гіперчутлиk= 4;ості на абакавір спостерігаl= 3;ися, але з низько= 102; частотою.=

&= #1058;аким чином, необхідно дотримуватl= 0;ся таких прави = 83;:

- Статус HLA-B*5701 необхідно завжди документувk= 2;ти до початку терапії.

- Терапію Тріумеком н = 77; слід призначати пацієнтам і = 79; позитивним статусом HLA-B*5701 або негатив = 85;им статусом HLA-B*5701 із підозрою на реакції г= 110;перчутливо&= #1089;ті на абакавір = 091; попередній = 90;ерапевтичн&#= 1110;й схемі із застосуванl= 5;ям абакавіру.=

- Лік&= #1091;вання Тріумеком необхідно припинити негайно, навіть за умови відсутностo= 0; алеля HLA-B*5701, у раk= 9;і підозри на реакцію гіперчутлиk= 4;ості. За= тримка з негайним припиненняl= 4; терапії Трі = 91;меком після початку реакції гіперчутлиk= 4;ості може призвести д = 86; прогресуваl= 5;ня реакції та загрози життю пацієнта. Рекомендуєm= 0;ься моніторинг клінічного статусу, включаючи амінотрансm= 2;ерази печінки і бі= 083;ірубін.

- Після припинення лікування Тріумеком з = 087;ричин підозрюванl= 6;ї реакції гіперчутлиk= 4;ості, лікування Тріумеком або будь-яки= 084; іншим лікар = 89;ьким засобом, що містить абакавір аб = 86; долутегравo= 0;р, ніколи не можна поновлюватl= 0;.

- Повторна терапія засобами, що містять аба = 82;авір, після підозрюванl= 6;ї реакції гіперчутлиk= 4;ості може призвести д = 86; поновлення = 89;имптомів протягом декількох годин. Такі р&#= 1077;цидиви зазвичай більш тяжкі, ніж при попе= 088;едньому лікуванні, і можуть включати на = 87;ади загрозливоo= 1; для життя артеріальнl= 6;ї гіпотензії та летальні випадки.

- Щоб уникнути повторного лікування абакавіром = 10; долутегравo= 0;ром, пацієнти, у яких підозр = 02;валися реакції гіперчутлиk= 4;ості, повинні отримати інструкції щодо утилізації залишків таблеток Тріумеку.

- Пацієнтів потрібно проінформуk= 4;ати про необхід = 85;ість ознайомленl= 5;я з інструкцієn= 2; та «Попереджуk= 4;альною картою», яку слід дістат = 80; з упаковки препарату і постійно тр = 80;мати при собі.

К= лінічна картина реакцій гіперчутлиk= 4;ості.=

Про реакції гіперчутлиk= 4;ості повідомлялl= 6;ся у < 1 % пацієнтів, які отримували лікування долутегравo= 0;ром у клінічних дослідженнn= 3;х, і ці реакції характеризm= 1;валися висипаннямl= 0;, системними відхиленняl= 4;и та іноді дис= 092;ункцією органів, включаючи тяжкі гепат = 86;біліарні реакції.

Реак= ;ції гіперчутлиk= 4;ості внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру отримали відповідну = 86;цінку у клінічних дослідженнn= 3;х і в ході післ&#= 1103;реєстрацій= ного спостережеl= 5;ня. Симптоми, як= 110; зазвичай з’являютьсn= 3; в перші шіст= 100; тижнів (медіана час= 091; до виникнення 11 діб) від початку лікування абакавіром, також можуть виникати в будь-який ча= 089; в ході лікування.

Майж= ;е всі реакції гіперчутлиk= 4;ості, що виникают = 00; внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру, включають гарячку та/або висипання. Інші ознаки та симптоми, які спостерігаl= 3;ися як складова реакції гіперчутлиk= 4;ості внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру, детально оп = 80;сані у розділі «Побічні реакції», включаючи респіраторl= 5;і і шлунково-ки = 96;кові симптоми. Важливо розуміти, що такі симптоми можуть призвести д = 86; помилкової інтерпретаm= 4;ії реакцій гіперчутлиk= 4;ості як прояву ре= 089;піраторног&= #1086; захворюванl= 5;я (пневмонія, б&#= 1088;онхіт, фарингіт) аб= 086; гастроентеl= 8;иту. Симптоми, пов’язані і = 79; реакціями гіперчутлиk= 4;ості, можуть погіршуватl= 0;ся із продовже = 85;ням лікування і можут&#= 1100; бути загрозливиl= 4;и для життя пацієнта. Ці симптоми, як правило, зникають після припи = 85;ення застосуванl= 5;я абакавіру.=

У рідкісних випадках пацієнти, як= 110; припинили приймати абакавір через інші причини, ніж симптоми гіперчутлиk= 4;ості, також відчу = 74;али загрозливі для життя реакції протягом декількох годин після продовженнn= 3; лікування абакавіром (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). Відновленнn= 3; прийому абакавіру у = 090;аких пацієнтів має відбуватисn= 3; за умови мож= 083;ивості надання невідкладнl= 6;ї медичної допомоги.=

Ла= ;ктоацидоз.

При застосуванl= 5;і аналогів нуклеозидіk= 4; спостерігаk= 4;ся лактоацидоk= 9;, що був зазвичай  асоційоваl= 5;ий з гепатомегаl= 3;ією і стеатозом печінки. Ранні симптоми (симптомати = 95;на гіперлактаm= 0;емія) включають доброякіснo= 0; симптоми з боку травно = 11; системи (нуд= 086;та, блювання і біль у животі), загальну сл = 72;бкість, втрату апетиту, зменшення маси тіла, респіраторl= 5;і симптоми (прискорене та/або глибоке дихання) або неврологічl= 5;і симптоми (включаючи моторну слабкість).

Лактоац = 80;доз характеризm= 1;ється високою сме = 88;тністю і може бути пов’язаний із панкреат = 80;том, печінковою або нирково = 02; недостатніl= 9;тю.

Лакт= ;оацидоз, як правило, виникає після декіл = 00;кох місяців лікування.=

Лікуван = 85;я аналогами нуклеозидіk= 4; необхідно припинити в умовах симптоматиm= 5;ної гіперлактаm= 0;емії та метаболічнl= 6;го ацидозу/лак = 90;оацидозу, прогресивнl= 6;ї гепатомегаl= 3;ії або рівнів амінотрансm= 2;ерази, що швидко пі= 076;вищуються.

Необхід = 85;о з обережністn= 2; призначати аналоги нуклеозидіk= 4; будь-якому пацієнтові (зокрема жінкам із надлишковоn= 2; масою тіла) з гепатомегаl= 3;ією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику розвитку захворюванl= 5;я печінки та стеатозу печінки (включаючи деякі медичні засоби та алкоголь). Пацієнти, коінфіковаl= 5;і вірусом гепатиту C, які отримал = 80; лікування альфа-інтер = 92;ероном і рибавірин = 86;м, можуть мати певний ризи = 82;.

Паці= ;єнти групи підвищеногl= 6; ризику потр = 77;бують ретельного моніторингm= 1;.

Маса тіла та параметри метаболізмm= 1;.

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можут = 00; підвищуватl= 0;ся протягом антиретровo= 0;русної терапії. Факторами впливу на вказані рівні можут = 00; бути також контроль хвороби та зміна стилю життя. Стосо= 074;но збільшення рівня ліпідів у деяких випадках є підтверджеl= 5;ня щодо впливу = 083;ікування, тоді як збільшення маси тіла не має такого підтверджеl= 5;ня. Моніторинг рівнів ліпідів сироватки крові та глюкози кро = 74;і проводитьсn= 3; відповідно до затвердженl= 0;х протоколів лікування ВІЛ. Лікування п = 86;рушень ліпідів слі = 76; проводити з = 72; клінічними показникамl= 0;.

Захворюван= ;ня печінки.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я Тріумеку пацієнтам і = 79; тяжкими захворюванl= 5;ями печінки не оцінювалисn= 3;. Тріумек не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; помірним або тяжким ступенем печінкової = 85;едостатнос&#= 1090;і (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Пацієнт = 80; з порушеннямl= 0; функції печінки, що спостерігаl= 3;ися ще до початк= 091; лікування, в= 082;лючаючи хронічний активний гепатит, маю= 090;ь підвищену частоту виникнення порушень печінки під час застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії і підлягають моніторингm= 1; згідно зі стандартноn= 2; практикою. У разі прогресуваl= 5;ня захворюванn= 0; печінки слі = 76; розглянути питання про часткове аб = 86; повне припинення лікування.

Па= ;цієнти з хронічним гепатитом B або C.

Пацієнт = 80; з хронічним гепатитом B або C, які отри= мують комбінованm= 1; антиретровo= 0;русну терапію, мають ризик тяжких і потенційно = 83;етальних небажаних реакцій з боку печінк = 80;. У разі призначеннn= 3; супутньої антивіруснl= 6;ї терапії проти гепатиту B або C слід врахувати відповідну інструкцію для медично = 75;о застосуванl= 5;я цих лікарських засобів.

Тріумек включає ламівудин, який є компонентоl= 4; лікування гепатиту B. Абакавір і долутегравo= 0;р не чинять такої дії. Монотерапіn= 3; ламівудиноl= 4; зазвичай не вважається достатнім засобом лікування гепатиту B, оскільки ризик розвитку резистентнl= 6;сті до гепатиту B є високим. При застосовувk= 2;нні Тріумеку пацієнтам, коінфіковаl= 5;им гепатитом B, слід призначити додаткову антивіруснm= 1; терапію. Слі= 076; користуватl= 0;ся відповідниl= 4;и інструкціяl= 4;и з медичного застосуванl= 5;я.

У разі припинення застосуванl= 5;я Тріумеку па = 94;ієнтам, коінфіковаl= 5;им вірусом гепатиту B, рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; періодичниl= 1; контроль як печінкових проб, так і маркерів реплікації вірусу гепатиту B, оскільки відмова від застосуванl= 5;я ламівудину може призвести д = 86; загостреннn= 3; гепатиту.=

Си= ;ндром відновленнn= 3; імунної відповіді.=

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; тяжким імун = 86;дефіцитом на час запроваджеl= 5;ня комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (CART) може виникн = 91;ти запальна реакція на безсимптомl= 5;і або залишкові опортуністl= 0;чні збудники, як= 072; може викликати серйозні клінічні пр = 86;яви або погіршення симптомів. Зазвичай та = 82;і реакції спостерігаl= 3;ися протягом пе = 88;ших декількох тижнів або місяців з початку призначеннn= 3; комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Прикладами можуть слуг = 91;вати цитомегалоk= 4;ірусний ретиніт, генералізоk= 4;ані та/або локальні мікобактерo= 0;альні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (часто відомий під назвою PCP). Будь-які симптоми запалення необхідно оцінити і провести лікування, коли це необхідно. Аm= 1;тоімунні захворюванl= 5;я (такі як хвороба Гре = 81;вса та аутоімунниl= 1; гепатит) також спост = 77;рігалися в умовах відновленнn= 3; імунної відповіді; проте очікуваний час до почат= 082;у захворюванl= 5;я мав більшу варіабельнo= 0;сть, і тому ці явища можут = 00; виникати через багат = 86; місяців після початку лікування.

Підвище = 85;ня рівнів печінкових проб узгодж = 91;ється із синдромо = 84; відновленнn= 3; імунної відповіді, щ= 086; спостерігаk= 4;ся у деяких пац= 110;єнтів, коінфіковаl= 5;их вірусом гепатиту B та/&= #1072;бо C до початку лікування долутегравo= 0;ром. У пацієнтів, коінфіковаl= 5;их вірусом геп = 72;титу B та/або C, рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; контроль рівнів печінкових проб (див. «Пацієнти з хронічним гепатитом B або C» та розд&= #1110;л «Побічні реакції»).

По= ;рушення функцій мітохондріl= 1;

Нуклеоз = 80;дні та нуклеотиднo= 0; аналоги мож = 91;ть спричиняти порушення функцій мітохондріl= 1; різного ступеня, які особливо виражені пр = 80; сумісному застосуванl= 5;і зі ставудин = 86;м, диданозиноl= 4; та зидовудиноl= 4;. Були повідо = 84;лення про випадки мітохондріk= 2;льних дисфункцій = 91; ВІЛ-негатив = 85;их немовлят, як= 110; зазнали впливу нуклеозиднl= 0;х інгібіторіk= 4; у внутрішньоm= 1;тробний та/або постнатальl= 5;ий період,  головним чином це стосувалосn= 3; режимів лікування, щ= 086; включали зидовудин. Головні побічні реакції, про які були повідомленl= 5;я ‒ це гематологіm= 5;ні порушення (анемія, нейтропеніn= 3;) та метаболі = 95;ні порушення (гіперлакта = 90;емія, гіперліпазk= 7;мія). Ці явища часто  були транз = 80;торними. Були  рідкісні повідомленl= 5;я про пізні неврологічl= 5;і порушення (гіпертонія, судоми, порушення поведінки). Чи є такі неврологічl= 5;і порушення транзиторнl= 0;ми або постійними, дотепер невідомо.  Такі порушення потрібно враховуватl= 0; відносно кожної дитини, яка зазнала впл = 80;ву нуклеозиднl= 0;х та нуклеотиднl= 0;х аналогів у внутрішньоm= 1;тробний період та ма= 108; тяжкі клінічні порушення невідомої етіології, особливо неврологічl= 5;і. Ці дані не впливають н = 72; сучасні національнo= 0; рекомендацo= 0;ї щодо застосуванl= 5;я антиретровo= 0;русних препаратів вагітним дл = 03; попередженl= 5;я вертикальнl= 6;ї трансмісії ВІЛ.

Серцево-суд= инні захворюванl= 5;я.

Хоча= ; наявні дані від кл= 110;нічних та спосте= режних епідеміолоk= 5;ічних досліджень = 79; абакавіром = 87;оказують суперечливo= 0; результати, деякі дослідженнn= 3; свідчать пр = 86; підвищенниl= 1; ризик серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; (зокрема інфаркту міокарда) у пацієнтів, які отримув = 72;ли абакавір. Та= 082;им чином, при призначеннo= 0; Тріумеку потрібно вжити запобіжних заходів, щоб мінім= ізувати всі фактори ризику (такі як паління, артеріальнk= 2; гіпертенз= ія і гіперліпідk= 7;мія). Крім того пр= 080; лікуванні пацієнтів з високим ризиком серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; слід розглянути альтернатиk= 4;ну схему лікування тій, що містить абакавір.=

Ос= ;теонекроз.

Хоча етіологія остеонекроk= 9;у вважається = 73;агатофакто&#= 1088;ною (включаючи застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів, бісфосфонаm= 0;ів, вживання алкоголю, тяжку імуносупреl= 9;ію, збільшений індекс маси тіла), були повідомленl= 5;я про випадки остеонекроk= 9;у у пацієнтів = 079; прогресуючl= 6;ю ВІЛ-інфекці = 08;ю та/або у разі тривалого застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Пацієнтів слід попере = 76;ити, що у разі появи у них болю у суглобах, ригідності суглобів аб = 86; труднощів при русі їм слід звернутися за консультацo= 0;єю до лікаря.

Ін= ;фекції, спричинені умовно-пато = 75;енними організмамl= 0;.

Пацієнт = 80; повинні усвідомлювk= 2;ти, що Тріумек або інші антиретровo= 0;русні препарати н = 77; виліковуютn= 0; ВІЛ-інфекці = 02; і у них можуть розв = 80;ватися інфекції, спричинені умовно-пато = 75;енними організмамl= 0;, та інші ускладненнn= 3; ВІЛ-інфекці = 11;. Тому пацієнти повинні зал = 80;шатися під ретельним клінічним наглядом лікарів, які мають досві = 76; лікування цих захворю = 74;ань, що асоційованo= 0; з ВІЛ.

Резистентн&= #1110;сть до препарат = 91;.

Оскільк = 80; рекомендовk= 2;на для пацієнтів і = 79; резистентн&= #1110;стю до інгібіторіk= 4; інтегрази доза долутегравo= 0;ру становить 50 мг двічі на добу, застосуванl= 5;я препарату Тріумек не р= 077;комендован&= #1086; пацієнтам і = 79; резистентнo= 0;стю до інгібітору інтегрази.=

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами.=

Оскільк = 80; рекомендовk= 2;на доза долутегравo= 0;ру становить 50 мг двічі на добу, одночасне з = 72;стосування Тріумеку з етравіриноl= 4; (без бустова= 085;их інгібіторіk= 4; протеази), ефавірензоl= 4;, невірапіноl= 4;, рифампіцинl= 6;м, типранавірl= 6;м/ритонавір&#= 1086;м, карбамазепo= 0;ном, фенітоїном, фенобарбітk= 2;лом та звіробоє = 84; не рекоменд = 86;ване (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Тріумек не слід призначати разом із полівалентl= 5;ими катіоновміl= 9;ними антациднимl= 0; засобами. Тріумек рекомендуєm= 0;ься до застосув = 72;ння за 2 години до або через 6 годин після застосуванl= 5;я цих засобів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Тріумек рекомендуєm= 0;ься до застосуванl= 5;я за 2 години до або через 6 годин після застосуванl= 5;я препаратів кальцію або залізовмісl= 5;их харчових добавок (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Долутег = 88;авір підвищує концентрацo= 0;ю метформіну. Лo= 0;карю слід розглянути корекцію дози метфор = 84;іну на початку т= 072; при завершенні сумісного з долутегравo= 0;ром лікування для підтрим = 72;ння глікемічноk= 5;о контролю (д= 080;в. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Метформ = 10;н виводиться нирками, том= 091; важливо контролюваm= 0;и функцію нирок при сумісному лікуванні з долутегравo= 0;ром. Комбінація цих лікарських засобів мож = 77; підвищити р = 80;зик лактоацидоk= 9;у у пацієнтів = 079; помірним ступенем ниркової недостатноl= 9;ті (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrC= l] 45–59 мл/хв), рекомендуєm= 0;ься також особлива увага. Лікар= 102; слід особли = 74;о розглянути питання зниження дози метфор = 84;іну.

Комk= 3;інація ламівудину = 79; кладрибіноl= 4; не рекоменд = 91;ється (ди= ;в. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

= Тріумек не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти з будь-якими лікарськимl= 0; засобами, що містять долутегравo= 0;р, абакавір, ламівудин а = 73;о емтрицитабo= 0;н.

=  

За= ;стосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку

Жінки репродуктиk= 4;ного віку перед застосуванl= 5;ям препарату Тріумек мають пройт = 80; тест на вагітність. Жінок репродуктиk= 4;ного віку, які приймають препарат Тріумек, слі= 076; попередити про необхіднісm= 0;ь використанl= 5;я ефективних засобів контрацепцo= 0;ї.

Вагітні = 89;ть.

У дослідженнo= 0; народжуванl= 6;сті у Ботсвані б= 091;ло зареєстровk= 2;но 5 випадків дефекту нер = 74;ової трубки на 1683 (0,3 %) породіллі, які з момент= 091; заплідненнn= 3; дотримувалl= 0;сь схеми лікув = 72;ння, що містила долутегравo= 0;р (компонент Т= 088;іумеку), у порівнянн = 10; з 15 випадками на 14 792 (0,1 %) породo= 0;ллі, які з момент= 091; заплідненнn= 3; дотримувалl= 0;сь схеми лікування, щ= 086; не містить долутегравo= 0;ру (різниця поширеностo= 0; 0,20 %; 95 % ДІ 0,01−0,59). У цьо= му ж дослідженнo= 0; один з новонароджk= 7;них на 3840 (0,03 %) породіль, що приймали долутегравo= 0;р під час вагітності,  мав дефект нерв = 86;вої трубки, у порівнянні = 79; трьома випадками н = 72; 5952 породіллі, які дотримувалl= 0;сь схеми лікув = 72;ння, що не містит= 100; долутегравo= 0;ру.

Час= тота виникнення дефектів нервової тр = 91;бки в загальній сукупності населення к = 86;ливається в межах 0,5−1 випадок на 1000 новонароджk= 7;них (0,05−0,1 %). Оскільки дефекти нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів розв = 80;тку плода (у цей період нервові трубки форм = 91;ються), такий потенційниl= 1; ризик стосується жінок, які приймали долутегравo= 0;р на момент зачаття та н= 072; ранніх термінах вагітності. Через потенційниl= 1; ризик виникнення = 76;ефектів нервової трубки, пов’язаний = 79; долутегравo= 0;ром, у разі планування вагітності = 72;бо підтверджеl= 5;ня першого триместру вагітності під час лікування Тріумеком слід оцінит = 80; переваги та ризики прийому Тріумеку та розглянути перехід на інші антире = 90;ровірусні схеми лікування.

Біл= ьше 1000 результатіk= 4; впливу долутегравo= 0;ру на вагітних = 074; другому та третьому триместрах свідчать пр = 86; відсутністn= 0; підвищеногl= 6; ризику несприятлиk= 4;их наслідків пологів. Тріумек можна застосовувk= 2;ти в другому та третьому триместрах вагітності лише у разі, коли очікувана користь для жінки перев = 80;щує потенційниl= 1; ризик для плода.

У дослідженнn= 3;х репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; долутегравo= 0;ру на тваринах не було вияв= 083;ено несприятлиk= 4;ого впливу на розвиток пл = 86;да, у тому числі виникнення дефектів не = 88;вової трубки.

Дол= утегравір проникає через плаценту у л= 102;дини. У вагітних, інфікованиm= 3; ВІЛ, медіана &#= 1082;онцентраці= ї долутегравo= 0;ру в пуповині п= 083;ода була приблизно в 1,3 раза більшо = 02; порівняно з концентрацo= 0;єю у плазмі периферичнl= 6;ї крові матер = 10;.

Нед= остатньо інформації про вплив долутегравo= 0;ру на новонароджk= 7;них.

Згідно з інформацієn= 2; про помірну кількість вагітних жінок, що самостійно приймали ко = 84;бінацію абакавіру т = 72; ламівудину, мальформацo= 0;йна токсичністn= 0; не виявлена (більше ніж 400 результатіk= 4; після застосуванl= 5;я у першому триместрі). У разі застосуванl= 5;я ламівудину велика кількість даних (більш= 077; ніж 3000 результатіk= 4; після застосуванl= 5;я у першому триместрі) н= 077; вказує на мальформацo= 0;йну токсичністn= 0;. Помірний обсяг даних (більше ніж 600 результатіk= 4; після застосуванl= 5;я у першому триместрі) також не свідчить пр = 86; мальформацo= 0;йну токсичністn= 0; абакавіру.=

Абакавір і ламівудин здатні пригнічуваm= 0;и клітинну реплікацію ДНК, а абакавір проявив канцерогенl= 5;ість у дослідженнn= 3;х на тваринах. Клінічна значущість отриманих р = 77;зультатів невідома.=

У пацієнток, коінфіковаl= 5;их гепатитом B, які отримув = 72;ли лікування ламівудиноk= 4;місним препаратом, таким як Тріумек, і згодом зава = 75;ітніли, слід врахувати можливість рецидиву гепатиту в разі припинення прийому лам = 10;вудину.

Дисф= ;ункція мітохондріl= 1;.

Аналоги нуклеозидіk= 4; і нуклеотидіk= 4; продемонстl= 8;ували in vitro та in vivo різні рівні ураження мітохондріl= 1;. Повідомлялl= 6;ся про дисфункцію мітохондріl= 1; у ВІЛ-негати= 074;них немовлят, як= 110; отримували аналоги нуклеозидіk= 4; in utero та/або після народження (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Годування груддю.

Долутеграв= ір екскретуєтn= 0;ся в грудне мол= 086;ко людини в невеликих кількостях (середнє співвідношk= 7;ння долутегравo= 0;ру у грудному молоці та плазмі матері становить 0,033). Недостатньl= 6; інформації про вплив долутегравo= 0;ру на новонароджk= 7;них/немовля&#= 1090;.

Абакавір та його метаболіти екскретуютn= 0;ся у молоко щурів, які лактують. Абакавір та = 82;ож екскретуєтn= 0;ся у грудне молоко людини.

На основі досліджень більш ніж 200 пар матерів та немовлят, що проходят = 00; лікування з приводу ВІЛ, концентрацo= 0;ї ламівудину = 74; сироватці крові немовлят, яких годуют = 00; груддю жінк = 80;, що лікуютьс = 03; від ВІЛ-інфекці = 11;, є дуже низькими (< 4 % від рівнів концентрацo= 0;й у сироватці крові матерів, які годують гру = 76;дю) та прогресивнl= 6; знижуються до рівнів, що не визначаютьl= 9;я, коли немовл = 03; досягає 24 тиж&= #1085;ів від народження. Немає даних щодо безпек = 80; застосуванl= 5;я абакавіру т = 72; ламівудину дітям віком до 3 місяців.

ВІЛ-інфіков= ;аним жінкам не рекомендуєm= 0;ься годувати груддю немовлят за жодних обст = 72;вин, щоб уникнут = 80; передачі ВІ = 51;.

Репродукти= ;вна функція.

Немає даних про вплив долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину на репродуктиk= 4;ну функцію чоловіків або жінок. Дослідженнn= 3; на тваринах не продемонстl= 8;ували впливу долу = 90;егравіру, абакавіру або ламівудину на репродук = 90;ивну функцію самців та самок.

Зд= ;атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Пацієнтів слід проінформуk= 4;ати про випадки запаморочеl= 5;ня в ході застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру. Слід враховуватl= 0; клінічний с = 90;атус пацієнта та профіль побічних ефектів Тріумеку пр = 80; оцінці спроможносm= 0;і пацієнта керувати транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; працювати з іншими механізмамl= 0;.

=  

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Тера= ;пію повинен призначати спеціаліст, = 103;кий має досвід лікування ВІЛ-інфекці = 11;.

Дозування.

Дорослі та діти з масою тіла від 40 кг.

Реко= ;мендована доза Тріумеку дл = 03; дорослих і дітей становить одну таблетку 1 раз на добу.

Тріумек не слід призначати дорослим і дітям із масою тіла менше 40 кг, тому що таблетка містить фіксовану терапевтичl= 5;у дозу, яку не можна зменшити.=

Тріумек = 108; лікарським засобом у вигляді таб = 83;еток з фіксовано = 02; дозою, який не рекоменд = 91;ється призначати пацієнтам, щ= 086; потребують коригуваннn= 3; дози. У разі необхідносm= 0;і припинення прийому або коригуваннn= 3; дози однієї = 079; діючих речовин цього лікарськогl= 6; засобу спеціаліст може застосуватl= 0; окремі препарати долутегравo= 0;ру, абакавіру а = 73;о ламівудину. = 059; такому випадку лікар повин = 77;н керуватися інструкцієn= 2; для медично = 75;о застосуванl= 5;я кожного з ци= 093; лікарських = 79;асобів.

П= 088;опущені дози.

Пропуще = 85;у дозу Тріумеку можна прийняти за 4 години до встановленl= 6;го часу застосуванl= 5;я наступної дози. Якщо до застосуванl= 5;я наступної дози менше 4 годин, пропущену дозу прийма = 90;и не слід, потрібно продовжити звичайний режим застосуванl= 5;я.

Пацієнти літнього віку.

Дані щодо застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину пацієнтам віком від 65 ро= ків є обмеженим = 80;. Відсутні дані стосов = 85;о того, що пацієнти літнього віку потребують дозування, відмінного від дозування, щ= 086; призначаєтn= 0;ся дорослим пацієнтам молодшого віку (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Цій віковій групі рекомендуєm= 0;ься спеціальниl= 1; догляд з огляду на вікові змін = 80;, такі як зниження ниркової функції та зміна гематологіm= 5;них параметрів.

П= 086;рушення функції нирок.

Тріумек не рекомендовk= 2;ний для застосуванl= 5;я пацієнтам і = 79; кліренсом креатиніну < 50 мл/хв (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

П= 086;рушення функції печінки.

Абакаві = 88; метаболізуn= 8;ться головним чином у печінці. Немає клінічних даних щодо пацієнтів з помірною аб = 86; тяжкою печінковою = 85;едостатніс&#= 1090;ю, тому застосуванl= 5;я Тріумеку не рекомендуєm= 0;ься, крім випадків особливої необхідносm= 0;і. Детальний нагляд потр = 10;бен за пацієнтами = 79; легким ступенем печінкової недостатноl= 9;ті (індекс Чайлда – П’ю – 5–6), включаючи моніторинг рівнів абакавіру у плазмі кров = 10; пацієнтів у разі необхідносm= 0;і (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Сп= ;осіб застосуванl= 5;я.=

Перорал = 00;не застосуванl= 5;я.

Тріу= ;мек можна приймати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

 

Діти.

Безп= ;ека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я Тріумеку дітям віком до 12 років на сьогодні не встановленo= 0;.

 

Передоз = 91;вання.

Не встановленl= 6; жодних особливих симптомів або ознак гострого передозуваl= 5;ня долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину, окрім тих, які містяться у переліку побічних ре = 72;кцій.

Подальш = 77; лікування має бути клінічно об = 69;рунтованим або рекомендовk= 2;ним національнl= 0;м центром з отруєнь, де це можливо. Спеціальноk= 5;о антидоту дл = 03; лікування передозуваl= 5;ня Тріумеку не існує. У разі передозуваl= 5;ня пацієнти мають отримати відповідне = 83;ікування, якщо це необхідно, з належним ко = 85;тролем. Оскільки ламівудин може виводитися шляхом діалізу, для лікування передозуваl= 5;ня можна використовm= 1;вати тривалий ге = 84;одіаліз, хоча останн = 08; не досліджено. Невідомо, чи може абакавір виводитися шляхом пери = 90;онеального діалізу або гемодіалізm= 1;. Оскільки долутегравo= 0;р має високий ступінь зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми, малоймовірl= 5;о, що він буде суттєво видалятися під час  діалізу.=

 

Побічні реакції.

&= #1050;ороткий огляд профілю безпеки.

Клінічн = 10; дані з безпеки Тріумеку є наразі обме = 78;еними. Побічними реакціями, про які пові= 076;омлялося найчастіше та які можливо або імовірно були пов’язані з долутегравo= 0;ром і абакавіром/ = 83;амівудином (з клінічних &#= 1076;осліджень IIb –IIIb фаз були зібрані дан = 10; про 679 пацієнт= ів, які приймал = 80; комбінації долутегравo= 0;ру, абакавіру т = 72; ламівудину та не отриму= 074;али антиретровo= 0;русні препарати д = 86; того), були нудота (12 %), безсоння (7 %), запаморочеl= 5;ня (6 %) і головний біль (6 %).

Бага= 090;о побічних реакцій (нудота, блювання, ді= 072;рея, пропасниця, загальмоваl= 5;ість, висипання), наведених у таблиці 2, виникають часто у пацієнтів і = 79; гіперчутлиk= 4;істю до абакавір = 91;. Тому пацієнти з будь-якими з цих симптом = 10;в мають бути ретельно обстежені щодо гіперч = 91;тливості до абакавір = 91; (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Відомі дуже = 088;ідкісні випадки мультиформl= 5;ої еритеми, син= 076;рому Стівенса – Джонсона аб = 86; токсичного епідермальl= 5;ого некролізу, коли реакці = 11; гіперчутлиk= 4;ості до абакавір = 91; не вдавалос = 03; виключити. В таких випадках застосуванl= 5;я лікарських засобів, які містять абакавір, ма= 108; бути назавж = 76;и припинено.=

Найважч = 86;ю побічною реакцією, що, вірогідно, могла бути пов’язана і = 79; застосуванl= 5;ям долутегравo= 0;ру та абакавіру/л = 72;мівудину та спостері = 75;алася в окремих пацієнтів, була реакці = 03; гіперчутлиk= 4;ості, яка включал = 72; висипання і тяжкі ураження печінки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та підрозді = 83; «Опис окремих побічних реакцій» у цьому розділі).

i= 5;обічні реакції, що вважаються як мінімум п= 086;в’язаними з лікування = 84; компонентаl= 4;и Тріумеку з даних клінічних досліджень = 10; післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я, зазначені у таблиці 2 та <= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>клас= ;ифіковані за органами = 110; системами т = 72; за частотою виникнення. Частота виникнення визначаєтьl= 9;я як: дуже часто (= ³ 1/10), часто (= ³ 1/100 - < 1/10), нечасто (³ 1/1000 - = < 1/100), рідко (= ³ 1/10000 - < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).=

i= 5;обічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у разі засто= 089;ування комбінації долутегравo= 0;р + абакавір/ла&#= 1084;івудин, при аналізі зведених да = 85;их із клінічни = 93; досліджень фаз IIb–IIIb у ціло&#= 1084;у відповідаюm= 0;ь профілям побічних реакцій для окремих компонентіk= 4;: долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину.

i= 6;ізниці у тяжкості будь-яких побічних ре = 72;кцій при застосуванl= 5;і комбінації = 10; окремих компонентіk= 4; не було.

<= o:p> 

&= #1058;аблиця 2

&= #1056;езюме побічних реакцій, пов’язаних із комбінац = 10;єю долутегравo= 0;р + абакавір/ла = 84;івудин в аналізі зведених даних, отриманих п = 10;д час клінічних випробуванn= 0; фаз IIb–IIIb або післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я, та побічних реакцій на долутегравo= 0;р, абакавір і л= 072;мівудин з клінічних досліджень та під час пі&#= 1089;ляреєстрац= ійного застосуванl= 5;я при їх застосуванl= 5;і з іншими антиретровo= 0;русними засобами<= /p>

Час = 90;ота

Поб = 10;чна реакція

З боку системи крові та лімфатично= 111; системи

Неч = 72;сто

Ней = 90;ропенія1, анемія1, тромбоцито= 087;енія1

Дуж = 77; рідко

Спр = 72;вжня еритроцита= 088;на аплазія1<= /span>

З боку імунної системи

Час = 90;о

= 043;іперчутлив&= #1110;сть (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Неч = 72;сто

= 057;индром відновленн= 103; імунної відповіді (д&= #1080;в. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

З боку метаболізм= 091; та харчування

Час = 90;о

= 040;норексія1

Неч = 72;сто

= 043;іпертриглі&= #1094;еридемія, гіпергліке= 084;ія

Дуж = 77; рідко

Лак = 90;оацидоз1

З боку психіки

Дуж = 77; часто

= 041;езсоння

Час = 90;о

= 053;езвичайні сновидіння, депресія, тривога1, нічні марення, порушення сну

Неч = 72;сто

= 057;уїцидальні думки або спроби (особливо у п= ацієнтів з депресією або психічними захворюван= 085;ями в анамнезі)

З боку нервової системи

Дуж = 77; часто

= 043;оловний біль

Час = 90;о

= 047;апаморочен&= #1085;я, сонливість, загальмова= 085;ість1

Дуж = 77; рідко

Пер = 80;ферична невропатія1, парестезія1

З боку органів дихання, грудної клітки і сер&= #1077;достіння

Час = 90;о

Каш = 77;ль1, назальні симптоми1

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуж = 77; часто

= 053;удота, діарея=

Час = 90;о

= 041;лювання, метеоризм, біль у животі, біль у верхній частині живота, здуття живота, відч&= #1091;ття дискомфорт= 091; у животі, гастроезоф= 072;геальна рефлюксна хвороба, диспепсія

Рід = 82;о

Пан = 82;реатит1

З боку гепатобілі= 072;рної системи

Неч = 72;сто

Геп = 72;тит

Рід = 82;о

Гос = 90;ра печінкова недостатні= 089;ть

З боку шкір = 80; та підшкірних тканин

Час = 90;о

= 042;исипання, свербіж, алопеція1

Дуж = 77; рідко

= 052;ультиформн&= #1072; еритема1, синдром Стівенса – Джонсона1, токсичний епідермаль= 085;ий некроліз1=

З боку скелетно-м’&#= 1103;зового апарату та сполучної тканини

Час = 90;о

Арт = 88;алгія1, ураження м’язів1 (включk= 2;ючи міалгію1)

Рід = 82;о

Раб = 76;оміоліз1

Загальні розлади

Дуж = 77; часто

загал&= #1100;на слабкість

Час = 90;о

астен&= #1110;я, пропасниця1, нездужання1

Лабораторн= ;і дані

Час = 90;о

= 055;ідвищення рівнів КФК, підвищення рівнів АЛТ/А&= #1057;Т

Рід = 82;о

= 055;ідвищення рівнів амілази1<= /span>

1Ця побічна реакція не була ідентифіко= 074;ана в клінічних дослідженн= 103;х фази ІІІ для Тріумеку (долутеграв&#= 1110;р + абакавір/ла&#= 1084;івудин) чи долутеграв= 110;ру, але була отримана в клінічних дослідженн= 103;х або післяреєст= 088;аційному періоді для долутеграв= 110;ру, абакавіру або ламівудину при застосуван= 085;і з іншими антиретров= 110;русними засобами або в післяр&= #1077;єстраційни= ;й період після застосуван= 085;я Тріумеку.

=  

Опис окремих побічних реакцій.

Реакці = 11; гіперчутлиk= 4;ості.

Абак= ;авір і долутегравo= 0;р пов’язані з ризиком розвитку реакцій гіперчутлиk= 4;ості, які найчастіше спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні абакавіру. Реакц = 10;ї гіперчутлиk= 4;ості для кожного = 079; цих препаратів (описані нижче) мають деякі спіль = 85;і риси, такі як гарячка та/або висипання з іншими симптомами, що свідчать про залучен = 85;я багатьох органів. Час до початку реакцій, пов’язаних = 79; абакавіром = 10; долутегравo= 0;ром, зазвичай становив 10–14 діб, хоча реакції внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру можуть розвинутисn= 3; в будь-який момент в ход= 110; лікування. Лікування Тріумеком слід негайн = 86; припинити, якщо реакці = 11; гіперчутлиk= 4;ості не можна виключити н = 72; основі клінічних даних. Терапію Тріумеком або іншими п= 088;епаратами, що містять абакавір і долутегравo= 0;р, не можна поновлюватl= 0; пізніше. Докладну інформацію = 79; ведення пацієнтів у разі виникнення підозри на реакцію гіп = 77;рчутливост&#= 1110; до Тріумеку див. у розділі «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я».

Гіперчутли&= #1074;ість до долутегравo= 0;ру

Симп= ;томи включали висипання, системні зм = 10;ни та іноді дисфункцію органів, зокрема тяж = 82;і реакції з боку печінк = 80;.

Гіперчутли&= #1074;ість до абакавір = 91;

Озна= ;ки і симптоми цієї реакці = 11; гіперчутлиk= 4;ості перераховаl= 5;і нижче. Вони були іденти = 92;іковані в клінічних дослідженнn= 3;х або протяго = 84; післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я. Якщо про ознаки і симптоми гіперчутлиk= 4;ості повідомлялl= 6;ся принаймні н = 77; менше ніж у 10 % пацієнтів, ц= 110; прояви виділено жирним шриф = 90;ом.

Майж= ;е всі пацієнт = 80;, у яких розвиваютьl= 9;я реакції гіперчутлиk= 4;ості, мали пропасницю = 90;а/або висипання (зазвичай макулопапуl= 3;ьозне або у вигляд= 110; кропив’янкl= 0;) як частину ц= 100;ого синдрому, проте реакції виникали і без висипан = 85;я або пропасниці. Інші ключов = 10; ознаки включають шлунково-ки = 96;кові, респіраторl= 5;і або системн = 10; симптоми, такі як зага= 083;ьмованість та нездужання (таблиця 3).

Табл= ;иця 3

З боку шкір = 80;

Висипання (заз= 074;ичай макулопапу= 083;ьозне або у вигляді кро&#= 1087;ив’янки)

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Нудота, блювання, діарея, біль у животі, виразки слизової оболонки ротової порожнини

З боку дихальної системи

Диспное, кашель, біль у горлі, респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром у дорослих, дихальна недостатні= 089;ть

Інші

Пропасниця= ;, загальмова= 085;ість, нездужання, набряк, лімфаденоп= 072;тія, гіпотензія, кон’юнктив= 110;т, анафілакти= 095;на реакція

З боку психіки/нер&#= 1074;ової системи

Головний біль, парестезія

З боку системи крові та лімфатично= 111; системи

Лімфопе&#= 1085;ія

З боку гепатобілі= 072;рної системи

П = 10;двищення рівнів печінкових проб, гепатит, печінкова недостатні= 089;ть

З боку скелетно-м’&#= 1103;зового апарату та сполучної тканини

М = 10;алгія, рідко міоліз, артралгія, підвищені рівні креат&#= 1080;нфосфокіна= зи

З боку нирок і сечовивідн= 080;х шляхів

Підвище&#= 1085;ий рівень креатиніну, ниркова нед&#= 1086;статність

 

Симптом = 80;, пов’язані з реакціями гіперчутлиk= 4;ості, можуть погіршитисn= 3; з продовжен = 85;ям лікування, бути загрозливиl= 4;и для життя па= 094;ієнта і в рідкісни= 093; випадках – летальними.

Відновл = 77;ння прийому абакавіру після реакц = 10;й гіперчутлиk= 4;ості може призвести д = 86; швидкого повернення симптомів впродовж де = 82;ількох годин. Такі рецидиви реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110; зазвичай більш тяжкі, ніж на почат= 082;у лікування, і можуть включати напади загрозливоo= 1; для життя артеріальнl= 6;ї гіпотензії та летальні випадки. Подібні реа = 82;ції також виникають нечасто після повто = 88;ного застосуванl= 5;я абакавіру у пацієнтів, які мали тільки один із ключових симптомів гіперчутлиk= 4;ості (див. вище) до припинення застосуванl= 5;я абакавіру; і дуже рідко спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які знову почали лікування, без попередніх = 89;имптомів гіперчутлиk= 4;ості (тобто паціє= 085;ти попередньо демонструвk= 2;ли належну пер = 77;носимість до абакавіру).

Лактоац = 80;доз

По&= #1074;ідомлялося про випадки лактоацидоk= 9;у, іноді летальні, як правило пов’язані з тяжкою гепатомегаl= 3;ією і стеатозом печінки, при застосуванl= 5;і аналогів нуклеозидіk= 4; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Па= ;раметри метаболізмm= 1;.

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можут = 00; підвищуватl= 0;ся протягом антиретровo= 0;русної терапії (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

О= 089;теонекроз

Повідом = 83;ялося про випадки остеонекроk= 9;у, зокрема у пацієнтів і = 79; загальнопрl= 0;йнятими факторами ризику, ВІЛ-захворю = 74;анням на пізній стадії або довготриваl= 3;им застосуванl= 5;ям комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Частота цього явища невідома (див. ро= ;зділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

С= 080;ндром відновленнn= 3; імунної відповіді<= /i>

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; тяжким імун = 86;дефіцитом на час запроваджеl= 5;ня комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (CART) може виникн = 91;ти запальна реакція на безсимптомl= 5;і або залишкові опортуністl= 0;чні інфекції. Аутоімунні захворюванl= 5;я (такі як хвороба Грейвса та аутоімунниl= 1; гепатит) також спостерігаl= 3;ися в умовах відновленнn= 3; імунної відповіді; проте час до початку зах = 74;орювання був варіабельнl= 0;м і ці явища мо&#= 1078;уть виникати через багат = 86; місяців піс = 83;я початку лікування (див. ро= ;зділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З= 084;іни в лабораторнl= 0;х показниках

Збільше = 85;ня кількості креатиніну = 74; сироватці крові виявляли протягом першого тиж = 85;я застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру, і цей показн= 080;к залишався стабільним протягом 96 тижнів. У дослідженнo= 0; SINGLE середнє відхилення від початко = 74;ого рівня на 12,6 мкмоль/л спостерігаl= 3;ося через 96 тижнів післ = 03; лікування. Ц= 110; зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображаюm= 0;ь зміни у швидкості клубочковоo= 1; фільтрації.

Також повідомлялl= 6;ся про асимптоматl= 0;чне підвищення рівнів креатинінфl= 6;сфокінази (КФК), переважно пов’язане з фізичними навантаженl= 5;ями при застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру.

К= 086;інфекція вірусом гепатиту B або C

У дослідженнn= 3; фази III включали пацієнтів і = 79; гепатитом B та/або C, які отримували долутегравo= 0;р, за умови, що початкові значення печінкових проб не перевищуваl= 3;и верхню межу = 085;орми у 5 разів. Загалом профіль безпеки у па= 094;ієнтів, коінфіковаl= 5;их вірусом гепатиту B та/&= #1072;бо C, був подібним до такого у пацієнтів б = 77;з конфекції вірусом гепатиту В або С, попри те що рівні АСТ і АЛТ були вищі у підгрупі з коінфекцієn= 2; вірусом гепатиту B та/або C для всіх груп лікування.=

Діти

Дані клінічних досліджень про застосуванl= 5;я Тріумеку дітям відсутні. За участю діте = 81; віком від 12 до= 17 років досліджуваl= 3;и окремі компоненти цього лікарськогl= 6; засобу.

Чере= ;з обмежену кількість наявних даних щодо застосуванl= 5;я тільки долутегравo= 0;ру у комбінаці = 11; з іншими антиретровo= 0;русними засобами дл = 03; лікування пацієнтів дитячого віку від 12 до 17 років не бул= 086; виявлено додаткових типів побічних реакцій, окрім тих, як&#= 1110; спостерігаl= 3;и у дорослих пацієнтів.

Моно= ;препарати абакавіру і ламівудину досліджуваl= 3;и окремо і в нуклеозиднo= 0;й комбінації, = 091; поєднанні з антиретровo= 0;русною терапією дл = 03; лікування двох груп ВІЛ-інфіков = 72;них дітей, які не отримували раніше анти = 88;етровірусн&#= 1091; терапією і які отримували = 94;е лікування (дані на основі застосуванl= 5;я абакавіру і ламівудину немовлятам віком до 3 місяців є обмеженими). Не повідомлялl= 6;ся про додаткові типи побічних реакцій, за винятком ти = 93;, що спостерігаl= 3;ися у дорослих п= 072;цієнтів.

 

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

 

Ум= ;ови зберігання.

Зберіга = 90;и при температурo= 0; не вище 30 °С. Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці дл = 03; захисту від вологи. Тримати флакон щільно закритим. Не виймати поглинач вологи з флакона. Збе= 088;ігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Уп= ;аковка.

По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, т= 072; поглинач вологи з силікагелю = 91; непрозорих білих флаконах з поліетиленm= 1; високої щіл = 00;ності із поліпропілk= 7;новими кришечками, що мають захист від відкриття дітьми, із поліетиленl= 6;вою захисною плівкою. По 1 флакону в картонній коробці.

 

Кат = 77;горія відпуску. За рецептом.=

 

Ви= ;робник. Глаксо Веллком С.А., Іспанія/Glaxo Wellcome S.A., Spai= n.

 

Мі= ;сцезнаходж = 77;ння виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності. Авен= ;іда де Екстремадуl= 8;а 3, Пол. Інд. Аллендедуеl= 8;о, 09400 Аранда де Дуеро, Бургос, Іспанія/

Avda. de Extremadura, 3, Po= l. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ІН= ;СТРУКЦІЯ=

дл= ;я медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

ТРІУМЕК

(TRIUMEQ)

 

Склад:

ді= ;ючі речовини: долутегравo= 0;р, абакавір та ламівудин;=

1 таблетка містить 50 мг долутегравo= 0;ру (у формі долутегравo= 0;ру натрію), 600 мг абакавіру (у формі абакавіру сульфату) і 300 мг ламівудину;

до= ;поміжні речовини: мані= ;т (E 421), целюлоза мікрокристk= 2;лічна, повідон K29/32, натрію крохмальглo= 0;колят, магнію стеа = 88;ат, Opadry ІІ purple 85F90057, що містить: спирт полівінілоk= 4;ий, частково гідролізовk= 2;ний; титан&#= 1091; діоксид (Е 171); поліетиленk= 5;ліколь; тальк; заліз= 072; оксид чорни = 81; (Е 172); заліза оксид черво = 85;ий (Е 172).

 

Лі= ;карська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Ос= ;новні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: пурпурові, двоопуклі, вкриті плівковою о = 73;олонкою, овальні таблетки з маркуванняl= 4; «572 Trı» з одногl= 6; боку.

 

Фа= ;рмакотерап = 77;втична група. Противірусl= 5;і засоби для системного застосуванl= 5;я. Противірусl= 5;і засоби прямої дії. П&#= 1088;отивірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекці = 11;, комбінації.

Код АТX J05A R13.<= /o:p>

 

Фармако = 83;огічні властивостo= 0;.

Фа= ;рмакодинам = 10;ка.

М= 077;ханізм дії.

Долутег = 88;авір пригнічує ВІЛ-інтегра = 79;у, зв’язуючисn= 0; з активним центром ферменту ін = 90;егрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусl= 5;ої ДНК, який є основним дл = 03; циклу реплі = 82;ації вірусу імунодефіцl= 0;ту людини (ВІЛ).

Абакаві = 88; і ламівудин = 108; потужними селективниl= 4;и інгібітораl= 4;и ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Як абакавір, та= 082; і ламівудин послідовно метаболізуn= 2;ться внутрішньоl= 2;літинними кіназами до відповідниm= 3; 5’-трифосфат= 110;в (TP), які є діючими реч = 86;винами з розширени = 84; внутрішньоl= 2;літинним періодом напіврозпаk= 6;у, за умови застосуванl= 5;я 1 раз на добу (див. «Фармакокіl= 5;етика»). Ламівудин-TP (аналог цитидину) і карбовір-TP (ак= тивна трифосфатнk= 2; форма абакавіру, аналог гуанозину) є субстратамl= 0; і конкурент = 85;ими інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи ВІЛ (ЗТ). Проте їхня головн = 72; антивіруснk= 2; активність здійснюєтьl= 9;я через включення монофосфатl= 5;ої форми у ланк= 091; ДНК вірусу, що призводи = 90;ь до обриву ланки. Трифосфати абакавіру і ламівудину демонструюm= 0;ь значно менш = 91; афінність д = 86; полімераз ДНК клітин господаря.

Антивірусн&= #1072; дія in vitro.

Долутег = 88;авір, абакавір і ламівудин продемонстl= 8;ували пригніченнn= 3; реплікації лабораторнl= 0;х штамів і клінічних ізолятів ВІ = 51; у деякій кількості типів кліти = 85;, включаючи трансформоk= 4;ані лінії T-лімфоцитів, лінії, отримані з моноцитів/м = 72;крофагів, первинні культури активованиm= 3; мононуклеаl= 8;них клітин периферичнl= 6;ї крові і моноцитів/м = 72;крофагів. Концентрацo= 0;я лікарськогl= 6; засобу, необхідна для пригніченнn= 3; вірусної ре = 87;лікації на 50 % (IC50 – напівмаксиl= 4;альна пригнічуваl= 3;ьна концентрацo= 0;я), змінюється відповідно до типу віру= 089;у і типу тканини-гос = 87;одаря.

IC50 для долутегравo= 0;ру у різних лабораторнl= 0;х штамах із використанl= 5;ям мононуклеаl= 8;них клітин периферичнl= 6;ї крові становила 0,5 нМ, а з використанl= 5;ям клітин MT-4 її діапазон ст = 72;новить 0,7–2 нМ. Подібнo= 0; IC50 були помічені дл = 03; клінічних ізолятів бе = 79; будь-якої великої різниці між субтипами; у &#= 1085;аборі 24 ізолятів ВІЛ-1 груп A, B, C, D, E, F o= 0; G і групи O сере&= #1076;нє значення IC50 становило  0,2 нМ (діапазон 0,02–2,14). Середнє зна = 95;ення IC50 для 3 ізолятів ВІЛ-2 становило 0,18 нМ (діапазон 0,= 09–0,61).

Середнє значення IC50 для абакавіру порівняно з лабораторнl= 0;ми штамами ВІЛ-1II= IB і ВІЛ-1HXB2 коливалося = 91; діапазоні від 1,4 до 5,8 мкM. Медіана середніх значень IC50 для ламівудину порівняно з лабораторнl= 0;ми штамами ВІЛ-1 коливалася = 74; діапазоні від 0,007 до 2,3 мкM. Середнє значення IC50 порівняно з лабораторнl= 0;ми штамами ВІЛ-2 <= span style=3D'mso-bidi-font-style:italic'>(LAV2 і EHO) коливалося = 74; діапазоні = 74;ід 1,57 до 7,5 мкM для абакавіру і від 0,16 до 0,51 мкM для ламівуд = 80;ну.

Значенн = 03; IC50 абакавір= 091; порівняно з підтипами групи M ВІЛ-1 (A–G) коливалися = 91; діапазоні від 0,002 до 1,179 мкM порівняно з групою O – від 0,022 до 1,21 мкM і порівняно з ізолятами ВІЛ-2 – від 0,024 до 0,49 мкM. Для ламівудину значення IC50 порівняно з підтипами ВІЛ-1 (A–G) коливалися = 91; діапазоні 0,001–0,170 мкM порівняно з групою=   O – 0,030–0,160 мкM і порівняно з ізолятами ВІЛ-2 – від 0,002 до 0,120 мкM у мононуклеаl= 8;них клітин периферичнl= 6;ї крові.

Ізолят = 80; ВІЛ-1 (CRF01_AE, n =3D 12; CRF02_AG, n =3D 12 і підтип C або CRF_AC, = n =3D 13) від 37 неліко = 74;аних пацієнтів в Африці і Азі= 111; продемонстl= 8;ували чутливість до дії абакавіру (IC50 кратніс = 90;ь вимірюваннn= 3; < 2,5) і ламівудину= (IC50 кратніс = 90;ь вимірюваннn= 3; < 3,0), = окрім двох ізолятів CRF02_AG з кратністю вимірюваннn= 3; 2,9 і 3,4 для абакавіру. Ізоляти O групи від па= 094;ієнтів, які не отримували лікування антивіруснl= 0;ми препаратамl= 0;, були перевірені = 85;а дію ламівудину = 10; показали високу чутл = 80;вість.

Комбіна = 94;ія абакавіру і ламівудину продемонстl= 8;увала антивіруснm= 1; активність = 91; клітинних культурах проти ізолятів не підтипу B та ізолятів ВІЛ-2 з еквівалентl= 5;ою антивіруснl= 6;ю активністю для ізоляті = 74; підтипу B.

А= 085;тивірусна дія у комбінації = 79; іншими анти = 74;ірусними препаратамl= 0;.

Жодного антагоністl= 0;чного ефекту in vitro не було помічено пр = 80; застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру або інших антиретровo= 0;русних препаратів (випробуван = 10; засоби: ставудин, аб= 072;кавір, ефавіренз, невірапін, лопінавір, ампренавір, енфувіртид, маравірок, адефовір і р= 072;лтегравір). Окрім цього, рибавірин значущо не вплинув на дію долутегравo= 0;ру.

Антивір = 91;сна дія абакавіру у культурі кл = 10;тин не була антагонізоk= 4;ана при комбінації = 79; нуклеозиднl= 0;ми інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи (НІЗТ), а саме такими засобами, як диданозин, емтрицитабo= 0;н, ламівудин, с= 090;авудин, тенофовір, зальцитабіl= 5; або зидовуд = 80;н, та ненуклеозиk= 6;ними інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи (ННІЗТ), а саме такими засобами, як невірапін або інгібітор протеази (ІП) ампренавір.

Жодного антагоністl= 0;чного ефекту in vitro не було помічено пр = 80; застосуванl= 5;і ламівудину або інших антиретровo= 0;русних препаратів (випробуван = 10; засоби: абакавір, диданозин, невірапін, зальцитабіl= 5; і зидовудин).

В= 087;лив сироватки людини.

У 100 % людської сироватки середнє зміщення кр = 72;тності дії долутегравo= 0;ру становило 75 разів, що призвело до коригуваннn= 3; IC90 протеїну до 0,064 мкг/мл. Дослідженнn= 3; зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми in vitro вказують, що абакавір зв’язуєтьсn= 3; тільки у низько-помі = 88;ному діапазоні значень (~ 49 %) з п&= #1088;отеїнами плазми людини у терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;ях. Ламівудин продукує лінійну фармакокінk= 7;тику в рамках терапевтичl= 5;ого діапазону і демонструє низьке зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми (менш= 077; ніж 36 %).

Резисте = 85;тність.

Рk= 7;зистентніс= 090;ь in vitro(долутеграв= ;ір).

= Серійний пасаж використовm= 1;ється для вивченн = 03; еволюції резистентнl= 6;сті in vitro. У разі застосуванl= 5;я лабораторнl= 6;го штаму HIVIII в ход= 110; пасажу протягом 112 діб обрані мутації з’являютьсn= 3; повільно, із замінами в позиціях S153Y і F. Ці мутації н= 077; були відмічені у пацієнтів, які отримували долутегравo= 0;р у клінічних дослідженнn= 3;х. За допомого = 02; штаму NL432 були відмічені мутації E92Q (кратність зміни 3) і G193E (кратність зміни 3). Ці мутації бул = 80; відмічені у пацієнтів з попередньо існуючою ре = 79;истентніст&#= 1102; до ралтегра = 74;іру, які отримували долутегравo= 0;р (наведено у переліку як вторинні мутації для долутегравo= 0;ру).

= У подальших експерименm= 0;ах із вибором і= 079; використанl= 5;ям клінічних ізолятів підтипу B мутації R263K були відмічені у всіх п’яти ізолятах (через 20 тижнів і потому). У ізолятів пі = 76;типу C (n =3D 2) і A/G (n =3D 2) заміна інтегрази R263K була відміч = 77;на в одному ізоляті і G118R - у двох ізолятах. Пр= 086; наявність R263K повідомлялl= 6;ся у двох окремих пацієнтів і = 79; підтипом B і підтипом C, які отримували антиретровo= 0;русні засоби і не отримували інгібітори інтегрази, але без впливу на чутливість долутегравo= 0;ру in vitro. G118R знижує чутливість до долутегравo= 0;ру до сайт-спец= 080;фічних мутацій (кратність зміни 10), але нk= 7; була виявлена у пацієнтів, які отримув = 72;ли долутегравo= 0;р у програмі фази III.

= Первинні мутації для ралтегравіl= 8;у/елвітегра&#= 1074;іру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не впливають н = 72; чутливість долутегравo= 0;ру in vitro у вигляді окремих мутацій. Якщ= 086; мутації пер = 77;раховані як вторинні, які пов’язані з інгібітороl= 4; інтегрази (для ралтегравіl= 8;у/елвітегра&#= 1074;іру), додаються д = 86; первинних мутацій (за винятком Q148) в експерименm= 0;ах із сайт-спец= 080;фічними мутаціями, чутливість долутегравo= 0;ру залишаєтьсn= 3; на рівні дикого типу або наближаєтьl= 9;я до нього. У разі вірусі = 74; мутації Q148 збільшення кратності в = 80;мірювання долутегравo= 0;ру розглядаєтn= 0;ся як кількіст = 00; збільшення вторинних мутацій. Вплив мутацій на основі Q148 (H/R/K) також узгод = 78;увався з експерименm= 0;ами пасажу in vitro із сайт-специф = 10;чними мутантами. У серійному пасажі з сайт-специф = 10;чними мутантами н = 72; основі штам = 91; NL432 при N155H або E92Q подальший вибір резис = 90;ентності не спостерігаk= 4;ся (кратність зміни без змін на рівн= 110; 1). На противагу ц = 00;ому, початковий пасаж мутантів із мутацією Q148H (кратність зміни 1) і різниця у кількості ралтегравіl= 8;асоційован= 080;х вторинних мутацій призвели до накопиченнn= 3; зі значним збільшенняl= 4; кратності вимірюваннn= 3; до значення > 10.

= Клінічно значуще значення зрізу фенотипу (кратність зміни порівняно з вірусом дик = 86;го типу) не визначене; генотипічнk= 2; резистентнo= 0;сть була визнан = 72; як кращий прогностичl= 5;ий фактор для отримання результатіk= 4;.

= 705 ізолятів, резистентнl= 0;х до ралтегравіl= 8;у, від пацієнтів, які отримал = 80; ралтегравіl= 8;, були проаналізоk= 4;ані на чутливість до долутегр = 72;віру. Долутегравo= 0;р має < 10 кратність в = 80;мірювання  порівняно = 79; 94 % із 705 клінічн&#= 1080;х ізолятів.=

Рези= ;стентність in vivo (долутеграв = 10;р).

= У пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування і отримали долутегравo= 0;р + 2 нуклеозидн&= #1080;х інгібітори зворотної транскриптk= 2;зи (НІЗТ) у фазі IIb = 110; фазі III, не спостерігаl= 3;ося жодного розвитку резистентнl= 6;сті до класу інт= 077;грази або до класу НІЗТ (n =3D 876, період подальшого спостережеl= 5;ня 48–96 тижнів).<= /p>

= У нереспондеl= 5;тів на попередн = 08; лікування, я= 082;і попри це не отримували клас інтегрази (д= 086;слідження SAILING), замісники інгібітору інтегрази спостерігаl= 3;ися у 4/354 пацієнтіk= 4; (період подальшого спостережеl= 5;ня 48 тижнів), які l= 6;тримали долутегравo= 0;р, наданий у комбінації = 79; вибраним дослідникоl= 4; фоновим терапевтичl= 5;им режимом (ФР). Із цих чотирьох дв = 72; пацієнти показали унікальну заміну інтегрази R263K із максимальнl= 6;ю кратністю зміни 1,93, один пацієнт продемонстl= 8;ував заміну полі = 84;орфної інтегрази V151V/I із максимальнl= 6;ю кратністю зміни 0,92 і одиl= 5; пацієнт мав попередньо існуючі мутації інтегрази; вважається, що останній відчув дію інтегрази або був інфікованиl= 1; вірусом, резистентнl= 0;м до інтеграз = 80;, через передачу цього вірус = 91;. Мутація R263K була також вибрана in vitro (див. вище).

Резистентн&= #1110;сть in vitro та in vivo (абакавір і ламівудин).

Абак= ;авіррезист = 77;нтні ізоляти ВІЛ-1 in vitro і in vivo пов’язаl= 5;і зі специфічниl= 4;и генотипічнl= 0;ми змінами у регіоні кодону ЗТ (кодони M184V, K65R, L74V і Y115F= ). У ході селекції абакавіру in vitro мутація M184V відбулася вперше і призвела до = 087;риблизно 2-кратного збільшення IC50 нижче клінічного зрізу абакавіру при 4,5 кратнос= ті зміни. Продовженнn= 3; пасажу при збільшенні концентрацo= 0;ї препарату призвело до вибору для подвійних мутантів ЗТ 65R/184V і 74V/184V або потрійного мутанта ЗТ 74V/115Y/1= 84V. Дві мутації = 074;ідповідали за 7–8-кратне збільшення чутливості = 72;бакавіру, і виникала необхіднісm= 0;ь у комбінаці = 11; трьох мутацій, які відповідалl= 0; за більше ні= 078; 8-кратну зміну чутливості.

Резисте = 85;тність ВІЛ-1 до ламівудину включає розвиток змін амінокислоm= 0;и M184I або M184V, близьl= 2;их до активної ділянки ревертази вірусу. Цей варіант виникає як in vitro, так &#= 1110; у ВІЛ-1 інфікованиm= 3; пацієнтів, які отримал = 80; лікування ламівудинвl= 4;існою антиретровo= 0;русною терапією. Мутанти M184V демонструюm= 0;ь досить знижену чутливість до ламівуди = 85;у і знижену реплікативl= 5;у здатність в = 10;русу in vitro. M184V пов’язуєтьl= 9;я з 2-кратним збільшенняl= 4; резистентнl= 6;сті до абакавір = 91;, але не відповідає за клінічну резистентнo= 0;сть до абакавір = 91;.

Ізол= ;яти, резистентнo= 0; до абакавір = 91;, можуть тако = 78; демонструвk= 2;ти знижену чутливість = 76;о ламівудину. Комбінація абакавір/ла = 84;івудин продемонстl= 8;увала знижену чутливість до вірусів і= 079; замінами K65R із або без замі= 085;и M184V/I і до вірусів із L74V плюс заміна M184V/I.

Пере= ;хресна резистентнo= 0;сть між долутег = 88;авіром або абакавіром, або ламівудиноl= 4; і антиретро = 74;ірусними засобами інших класі = 74;, наприклад, з інгібітораl= 4;и протеази аб = 86; ненуклеозиk= 6;ними інгібітораl= 4;и зворотної т = 88;анскриптаз&#= 1080;, є малоймовірl= 5;ою.

Вплив на електрокарk= 6;іограму.

При застосуванl= 5;і дози долутегравo= 0;ру, яка перевищ = 91;вала терапевтичl= 5;у дозу прибли = 79;но у 3 рази, жодних впливів на коригованиl= 1; інтервал QT не спостерігаl= 3;ося. Подібні дослідженнn= 3; з абакавіро = 84; чи ламівуди = 85;ом не проводилисn= 3;.

Фа= ;рмакокінет = 80;ка.

Табл= ;етка Тріумеку продемонстl= 8;увала біоеквівалk= 7;нтність до таблетки долутегравo= 0;ру як монодози = 110; таблетки з фіксованою дозою абакавір/ла = 84;івудин (ABC/3TC FDC), що призначаєтn= 0;ся окремо. Це було продемонстl= 8;овано у 2-сторонньо&#= 1084;у перехресноl= 4;у дослідженнo= 0; біоеквівалk= 7;нтності Тріумеку в одній дозі (натще) порівняно з таблеткою долутегравo= 0;ру 1 × 50 мг плюс 1 таблетка × 600 мг абакавіру/300 мг ламівуди = 85;у (натще) у здорових добровольцo= 0;в (n =3D 66). Вплив їжі k= 9; високим вмістом жирів на Тріумек, таб= 083;етки, вкриті плівковою о = 73;олонкою,  був вивчений у підгрупі па = 94;ієнтів у цьому дослідженнo= 0; (n =3D 12). Значення C= max і AUC долутегравo= 0;ру у плазмі внаслідок застосуванl= 5;я Тріумеку з їжею з високим вмістом жирів було відповідно на 37 % і 48 % вищим, ніж після застосуванl= 5;я Тріумеку натще. Це не вважається клінічно значущим результатоl= 4; (див. «Всмоктуваl= 5;ня»). Вплив їжі на вміст абака = 74;іру і ламівудин = 91; у плазмі крові після застосуванl= 5;я Тріумеку з їжею з високим рів = 85;ем жирів був дуже подібним до раніше отри = 84;аних результатіk= 4; впливу їжі і= 079; застосуванl= 5;ям ABC/3TC FDC. Ці результати вказують на те, що Тріуме&#= 1082; можна застосовувk= 2;ти незалежно в = 10;д вживання їж = 10;.

Фа = 88;макокінети&#= 1095;ні властивостo= 0; долутегравo= 0;ру, ламівудину = 10; абакавіру описані ниж = 95;е.

Всмокту = 74;ання.

Долутег = 88;авір, абакавір і ламівудин швидко всмоктуютьl= 9;я після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я. Абсолютна біодоступнo= 0;сть долутегравo= 0;ру не була встановленk= 2;. Абсо= ;лютна біодоступнo= 0;сть пероральноk= 5;о абакавіру і ламівудину = 91; дорослих становить близько 83 % та 80–85 % відповідно. Середній ча = 89; досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у сироватці (t<= sub>max) становить 2–3 години (після дози лікарської форми у вигл= 103;ді таблетки), 1,5 години і 1,0 годину для долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину відповідно.

Вп = 83;ив долутегравo= 0;ру був зазвича = 81; схожий у здорових добровольцo= 0;в і ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них пацієнтів. У ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них дорослих па = 94;ієнтів після застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру у дозі 50 мг 1 ра = 79; на добу рівноважні фармакокінk= 7;тичні параметри (середнє геометричнk= 7; [% CV]) на основі фармакокінk= 7;тичного аналізу популяції становили: AUC(0= -24) - 53,6 (27) мкг·год/мл= , Cmax - 3,67 (20) мкг/м= 083; і Cmin - 1,11 (46) мкг/мл. Після разової доз = 80; 600 мг абакавіру середнє (CV) Cmax становить 4,26 мкг/мл (28 %) і середнє (CV) AUC¥ стан= ;овить 11,95 мкг·год/мл (21 %). Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я ламівудину = 91; дозі 300 мг 1 раз на добу протягом 7 діб середнє (CV) рівноважне  Cmax  становить 2,04 мкг/мл (26 %) і середнє (CV) AUC24 = 089;тановить 8,87 мкг·год/мл= (21 %).

Знач= ;ення Cmax і AUC долутегравo= 0;ру у плазмі крові внаслідок застосуванl= 5;я Тріумеку з їжею з високим вмі = 89;том жирів були відповідно на 37 % і 48 % вищими, ніж після застосуванl= 5;я Тріумеку натще. Для абакавіру спостерігаl= 3;ося зниження Cmax на 23 %, а значення AUC залишалося без змін. Вплив ламів = 91;дину був схожий я= 082; при застосуванl= 5;і з їжею, так і при прийомі натще. Ці результати вказують на те, що Тріумек можна засто = 89;овувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл.

= Видимий об’єм розподілу долутегравo= 0;ру (після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я  у вигl= 3;яді суспензії, Vd/F) розрахованl= 0;й на 12,5 л. Внутріш = 85;ьовенні дослідженнn= 3; з абакавіро = 84; і ламівудиноl= 4; продемонстl= 8;ували середній видимий об’єм розподілу 0,8 і 1,3 л/кг відпов&= #1110;дно.

= Долутегравo= 0;р має високий ступінь зв’язуваннn= 3; (> 99 %) з протеїнами плазми людської кр = 86;ві на основі даних in vitro. Зв’язуваннn= 3; долутегравo= 0;ру із протеїна = 84;и плазми не залежить ві = 76; концентрацo= 0;ї долутегравo= 0;ру. Загальні співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;й радіоактивl= 5;ості, пов’язаної = 79; препаратом, у крові та плазмі коливаютьсn= 3; в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальниl= 1; зв’язок радіоактивl= 5;ості з клітинним = 80; компонентаl= 4;и крові. Незв’язана фракція дол = 91;тегравіру у плазмі збільшуєтьl= 9;я при низьких рівнях альбуміну в сироватці (< 35 г/&= #1083;), який спостерігаn= 8;ться у пацієнтів із помірним = 80; розладами печінки. До= 089;лідження зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми in vitro вказують, що абакавір зв’язуєтьсn= 3; тільки у низько-помі = 88;ному діапазоні значень (~ 49 %) з п&= #1088;отеїнами плазми людини у терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;ях. Ламівудин продукує лінійну фармакокінk= 7;тику в рамках терапевтичl= 5;ого діапазону і демонструє низьке зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми in vitro (< 36 %).

Долm= 1;тегравір, абакавір і ламівудин присутні у спинномозкl= 6;вій рідині (СМР).

У 13 раніше не лікованих пацієнтів, які знаходи = 83;ися на стабільномm= 1; режимі долутегравo= 0;ру в комбінаці = 11; з абакавіром/ = 83;амівудином, концентрацo= 0;я долутегравo= 0;ру в СМР в серед&#= 1085;ьому становила 18 нг/мл (порівняно з незв’язаноn= 2; концентрацo= 0;єю у плазмі, і вище IC50). Дослід = 78;ення з абакавіро = 84; демонструюm= 0;ь, що співвідношk= 7;ння AUC у спинномозкl= 6;вій рідині та плазмі становить 30–44= %. Помічені значення пікових концентрацo= 0;й були в 9 разів вищі, ніж IC50 абакавіру 0,08 мкг/мл, або 0,26 мкМ, при застосуванl= 5;і абакавіру в дозуванні 600 мг двічі на добу. Середн= 108; співвідношk= 7;ння між концентрацo= 0;ями ламівудину = 74; спинномозкl= 6;вій рідині та в сироватці через 2–4 год= 080;ни після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я становило приблизно 12 %. Рівень проникненнn= 3; ламівудину = 74; ЦНС і його зв’язок із клінічною ефективнісm= 0;ю невідомий.

Долm= 1;тегравір присутній у статевій системі чоловіків і жінок. Значення AUC у вагінальніl= 1; рідині, тканині шийки матки = 110; вагінальніl= 1; тканині становило 6–10 % від відповідноk= 5;о показника у плазмі у рівноважноl= 4;у стані. Значе= 085;ня AUC становило 7 % = 091; спермі і 17 % на слизовій прямої кишк = 80; від  відповіднl= 6;го показника у плазмі в рівноважноl= 4;у стані.

Біотра = 85;сформація.<= /u>=

Долутеграв&= #1110;р переважно метаболізуn= 8;ться через UGT1A1, меншою міро = 02; через CYP3A (9,7 % всієї засто = 89;ованої дози у дослідженнo= 0; балансу мас = 80; людини). Долутегравo= 0;р є предомінанm= 0;ним циркулюючиl= 4; компонентоl= 4; у плазмі; виведення н = 80;рками незміненої діючої речовини є низьким (< 1 % дози). 53 % загальної пероральноo= 1; дози виводи = 90;ься у вигляді незміненої речовини з к= 072;лом. Невідомо, частково чи повністю це відбуваєтьl= 9;я через діючу речовину, що не всмоктал = 72;ся, або через виведення жовчними шл = 03;хами кон’югату глюкуронідk= 2;ту, який може далі розпадатисn= 3; для формування = 74;ихідної суміші у просвіті кишечнику. 23 % загальної пероральноo= 1; дози виводиться із сечею у вигляді або глюкуронідm= 1; долутегравo= 0;ру (18,9 % загальної дози), або N-дезалкілую= 095;ого метаболіту (3,6= % загальної дози), або метаболіту, сформованоk= 5;о окисленням на бензилка = 88;бінолі (3,0 % загальної дози).

Абак= ;авір переважно метаболізуn= 8;ться в печінці, приблизно 2 % отриманої дози виводиться нирками у вигляді незміненогl= 6; компонента. Первинні шляхи метаболізмm= 1; у людини заб= 077;зпечені алкогольдеk= 5;ідрогеназо= 102; і глюкуроні = 76;изацією, внаслідок чого утворю = 02;ться 5’-карбоксил= 086;ва кислота і 5’-глюкуроні= 076;, що становлять близько 66 % отриманої дози. Ці метаболіти виводяться із сечею.

Біль= ;ша частина ламівудину виводиться незміненою = 10; лише незначна частина піддається метаболізмm= 1;. Ламівудин виводиться переважно нирками у незміненомm= 1; вигляді. Імо= 074;ірність метаболічнl= 0;х взаємодій інших субст = 72;нцій із ламівудиноl= 4; є низькою через невисоку швидкість метаболізмm= 1; в печінці (5–10 %).

Взаємо = 76;ія з лікарськимl= 0; засобами.=

In vitro долутегравo= 0;р не показав прямого або слабкого пригніченнn= 3; (IC50 > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифоl= 9;фат-глюкуро&#= 1085;озилтрансф= ерази UGT1A1 або UGT2B7, або переносникo= 0;в P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, аб = 86; MRP4. In vitro долутегравo= 0;р не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долу = 90;егравіру на фармакокінk= 7;тику лікарських засобів, що є субстратамl= 0; основних фе = 88;ментів або переносникo= 0;в (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

In vitro долутегравo= 0;р не був субстратом OATP= 1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини.

Виведення.

Період напіввиведk= 7;ння долутегравo= 0;ру становить близько 14 годин. Загальний кліренс (CL/F) становить приблизно 1 л/год у ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів н = 72; основі фармакокінk= 7;тичного аналізу популяції.=

Середні = 81; період напі = 74;виведення<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'> абакавіру становить 1,5 години. Середній ге = 86;метричний кінцевий період напіввиведk= 7;ння внутрішньоl= 2;літинної діючої речовини карбовіртрl= 0;фосфату (TP) у рівноважніl= 1; концентрацo= 0;ї становить 20,6 години. Післ= 103; багатьох пероральниm= 3; доз абакавіру (300 мг двічі на добу) статистичнl= 6; значущого накопиченнn= 3; абакавіру не помічено. Елімінація абакавіру відбуваєтьl= 9;я шляхом метаболізмm= 1; в печінці з подальшим виведенням метаболітіk= 4; переважно і = 79; сечею. Метаболіти = 10; незмінений абакавір в сечі станов = 83;ять близько 83 % отриманої дози абакавіру. Р= 077;шта виводиться = 79; калом.

Очік= ;уваний період напіввиведk= 7;ння ламівудину становить від 5 до 7 годин= ;. Для пацієнт = 10;в, які отримують ламівудин у дозі 300 мг 1 раз = 085;а добу, кінцевий період напіввиведk= 7;ння ламівудину-TP становив ві = 76; 16 до 19 годин. Середній си = 89;темний кліренс ламівудину становить п = 88;иблизно 0,32 л/год/кг, переважно через нирко = 74;ий кліренс (> 70 %) завдяки системі транспорту органічних катіонів. Дослідженнn= 3; за участю пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю демонструюm= 0;ь, що при ниркових розладах зн = 80;жується виведення ламівудину. Для пацієнт = 10;в із кліренсо = 84; креатиніну < 50 мл/хв потрібне зниження дози (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Зв’я= ;зок фармакокінk= 7;тики/фармак&#= 1086;динаміки.

= У рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; з ранжуванн = 03;м доз у ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них пацієнтів, які отримал = 80; долутегравo= 0;р у вигляді монотерапіo= 1; (ING111521), продемонстl= 8;овано швидку і дозозалежнm= 1; антивіруснm= 1; дію із середнім зниженням РНК ВІЛ-1 у 2,5 log10 на 11-й день для дози 50 мг. Антивіруснk= 2; відповідь підтримуваl= 3;ася від 3 до 4 діб після остан = 85;ьої дози у групі застосуванl= 5;я 50 мг.

Внутріш = 85;ьоклітинна фармакокінk= 7;тика.

Се = 88;еднє геометричнk= 7; кінцевого періоду вну = 90;рішньокліт&#= 1080;нного напіврозпаk= 6;у карбовіру-TP у рівноважноl= 4;у стані становить 20,6 години порівняно з середнім геометричнl= 0;м періоду напіврозпаk= 6;у абакавіру у плазмі 2,6 годи= ни. Кінцевий період внутрішньоl= 2;літинного напіврозпаk= 6;у ламівудину-TP був подовже = 85;ий до 16–19 діб порівняно з періодом напіврозпаk= 6;у ламівудину = 91; плазмі 5–7 годин, що свідчить пр = 86; обґрунтоваl= 5;ість дозування 1 раз на добу для абакавіру т = 72; ламівудину.<= o:p>

Особливі групи пацієнтів.=

Печінкова недостатніl= 9;ть

Дані фармакокінk= 7;тики були отримані дл = 03; долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину окремо.

= Долутегравo= 0;р переважно метаболізуn= 8;ться і виводитьс = 03; через печінку. Одн= 072; доза 50 мг долу= тегравіру була надана 8 пацієнтам і = 79; помірною печінковою недостатніl= 9;тю (клас B за шкал= ою Чайлда – П’ю) і 8 підібраним здоровим контрольниl= 4; добровольцn= 3;м. Тоді як загальна концентрацo= 0;я у плазмі бул= 072; схожою, спос= 090;ерігалось 1,5–2-кратне збільшення експозиції долутегравo= 0;ру у пацієнтів із помірною = 087;ечінковою недостатніl= 9;тю порівняно з = 10; здоровими добровольцn= 3;ми. Будь-яке коригуваннn= 3; дози не вважається необхідним для пацієнт = 10;в із печінков = 86;ю недостатніl= 9;тю від легкого до помірног = 86; ступеня. Вплив тяжко = 11; печінкової недостатноl= 9;ті на фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру не вивчався.=

Абак= ;авір метаболізуn= 8;ться переважно в печінці. Фармакокін= ;етика абакавіру вивчалася у = 087;ацієнтів з легкою печінковою недостатніl= 9;тю (5–6 балів за шкалою Чайлда – П’ю), які отримували одноразову дозу 600 мг. Резm= 1;льтат продемонстl= 8;ував середнє збільшення AUC абакавіру в 1,89 раза [1,32; 2,70] і періоду напіввиведk= 7;ння абакавіру в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендувk= 2;ти зниження дози пацієнтам з легкою печінковою недостатніl= 9;тю не є можливи= 084; через значн = 91; варіабельнo= 0;сть впливу різних експозицій абакавіру.=

Дані, отримані у пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю, демонструюm= 0;ь, що фармакокінk= 7;тика ламівудину статистичнl= 6; значуще не впливає на порушення ф = 91;нкції печінки.

На основі дани = 93;, отриманих для абакавіру, Т= 088;іумек не рекомендуєm= 0;ься для пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю.

Ни= ;ркова недостатніl= 9;ть

Дані фармакокінk= 7;тики були отримані дл = 03; долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину окремо.

Лише незначна частина діючої речовини до = 83;утегравіру метаболізуn= 8;ться нирками. Дос= 083;ідження фармакокінk= 7;тики долутегравo= 0;ру було проведено у пацієнтів і = 79; тяжкою нирк = 86;вою недостатніl= 9;тю (кліренс креатиніну (CLc= r) < 30 мл/хв). Жодної клінічно значущої різниці у фармакокінk= 7;тиці між пацієнтами = 79; тяжкою нирковою недостатніl= 9;тю (CLcr < 30 мл/хв) і здоровими добровольцn= 3;ми відмічено н = 77; було. Долуте= 075;равір не досліджуваk= 4;ся у пацієнтів, які перебували на діалізі, оскільки різниці у впливі не очікувалосn= 0;.

Абакаві = 88; переважно метаболізуn= 8;ться у печінці, приблизно 2 % абакавіру виводиться незміненим із сечею. Фармакокінk= 7;тика абакавіру у пацієнтів і = 79; термінальнl= 6;ю стадією нир = 82;ової недостатноl= 9;ті є подібною д= 086; такої у пацієнтів і = 79; нормальною функцією ни = 88;ок.

Дослідж = 77;ння ламівудину демонструюm= 0;ь, що концентр = 72;ції у плазмі крові (AUC) збільшуютьl= 9;я у пацієнтів = 079; порушенням функції нирок через знижений кліренс.

На основ= 110; даних щодо ламівудину, Тріумек не рекомендуєm= 0;ься для застосуванl= 5;я пацієнтам і = 79; кліренсом креатиніну < 50 мл/хв.

Па= ;цієнти літнього віку

За результатаl= 4;и популяційнl= 6;го аналізу пац = 10;єнтів, інфікованиm= 3; ВІЛ-1, не виявлено кл = 10;нічно значущого впливу віку на фармакок = 10;нетику долутегравo= 0;ру.

Фарl= 4;акокінетич= 085;і дані долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину щодо пацієнтів віком > 65 рокі= 074; обмежені.

Діти

= Продемонстl= 8;овано, що фармакокінk= 7;тика 50 мг долутегр&= #1072;віру у 10 ВІЛ-1 інфікованиm= 3; підлітків (віком від 12 до= ; 17 років), попередньо лікованих антиретровo= 0;русними препаратамl= 0;, була зістав = 85;ою за рівнем експозиції = 79; такою у доро= 089;лих, які отримували долутегравo= 0;р в дозі 50 мг 1 ра = 79; на добу.

Дані щодо підлітків, які отримували  добову доз = 91; 600 мг абакавіру і 300 мг ламівуди = 85;у, дотепер обмежені. Фармакокінk= 7;тичні показники є зіставні з параметрамl= 0;, що реєструв = 72;лися у дорослих пацієнтів.=

Полі= ;морфізм ферментів, щ= 086; метаболізуn= 2;ть лікарський засіб

Не існує доказів клінічно значущого впливу поліморфізl= 4;у ензимів, які метаболізуn= 2;ть лікарські засоби, на фамакокінеm= 0;ику долутегравo= 0;ру. У метааналі = 79;і з використанl= 5;ям фармагеномl= 5;их моделей, відібраних = 91; клінічних дослідженнn= 3;х за участю здорових добровольцo= 0;в із генотипами UGT1= A1 (n =3D 7), спостерігаl= 3;ося  32 % зниж&= #1077;ння кліренсу долутегравo= 0;ру і 46 % збільшенн= ;я AUC порівняно з відповідниl= 4;и показникамl= 0; у пацієнтів із генотипами, пов’язанимl= 0; з нормальни = 84; метаболізмl= 6;м через UGT1A1 (n =3D 41).

Стат= ;ь

= Популяційнl= 0;й аналіз фармакокінk= 7;тики з використа = 85;ням зведених фармакокінk= 7;тичних даних досліджень фази IIb і фази III за участю до= 088;ослих пацієнтів н = 77; виявив ніякого клі = 85;ічно значущого впливу стат = 10; на застосув = 72;ння долутегравo= 0;ру. Не існує доказів необхідносm= 0;і коригуваннn= 3; дози долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину на основі впливу стат = 10; на фармакокінk= 7;тичні параметри.

Расо= ;ва приналежніl= 9;ть

= Популяційнl= 0;й аналіз фармакокінk= 7;тики з використа = 85;ням зведених фармакокінk= 7;тичних даних із досліджень фази IIb і фази III за участю дорослих пацієнтів н = 77; виявив жодного клі = 85;ічно значущого впливу расової приналежноl= 9;ті на експозицію долутегравo= 0;ру. Фармакокінk= 7;тика одноразовоo= 1; дози долутегравo= 0;ру у японців є зіставною з фармакокінk= 7;тикою у громадян США. Не існує доказів на користь необхідносm= 0;і корекції дози долуте = 75;равіру, абакавіру або ламівудину на основі впливу расової належності на фармакок = 10;нетичні параметри.

Коін= ;фекція вірусу гепатиту B або C

= Популяційнl= 0;й аналіз фармакокінk= 7;тики вказує на те, що коінфекція вірусу гепатиту C не має клінічн = 86; значущого впливу на експозицію долутегравo= 0;ру. Фармакокінk= 7;тичні дані щодо пацієнтів і = 79; коінфекцієn= 2; вірусу гепа = 90;иту B є обмеженими (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Клі = 85;ічні характерисm= 0;ики.

Показан = 85;я.

Лікуван = 85;я дорослих і дітей віком від 12 років з масою тіла від 40 кг, інфікованиm= 3; вірусом іму = 85;одефіциту людини (ВІЛ) (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Перед початком терапії засобами, що містять абакавір, необхідно провести перевірку всіх ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів н = 72; наявність HLA-B*5701 алеля незалежно від расової приналежноl= 9;ті (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Абакавір не слід призначати пацієнтам, які є носіям= 080; HLA-B*5701 алеля.

 

Протипо = 82;азання.

Гіперчу = 90;ливість до долутегравo= 0;ру, абакавіру, ламівудину або до будь-якої допоміжної речовини препарату.=

Одно= ;часне застосуванl= 5;я з лікарськимl= 0; засобами з вузьким терапевтичl= 5;им вікном, які є субстратамl= 0; переносникk= 2; органічних = 82;атіонів (OCT2), включаючи фампридин (також відом= 080;й як далфампридl= 0;н) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

=  

Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Тріумек містить долутегравo= 0;р, абакавір і л= 072;мівудин, тому будь-як= 110; взаємодії, характерні для цих компонентіk= 4; окремо, стосуються також Тріумеку. Жодних клінічно значущих медикаментl= 6;зних взаємодій між долутег = 88;авіром, абакавіром = 10; ламівудиноl= 4; не очікуєть = 89;я.

Вп= ;лив інших речовин на фармакокінk= 7;тику долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину.

Долутег = 88;авір виводиться переважно шляхом метаболізмm= 1; UGT1A1. Долутегравo= 0;р також є субс= 090;ратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp і BCRP. Одночасне застосуванl= 5;я Тріумеку з іншими засобами, що пригнічуютn= 0; UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, та/або P-gp може збільшити концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру в плазмі крові. Лікарські з = 72;соби, які активують ц = 10; ферменти аб = 86; переносникl= 0;, можуть зменшити концентрацo= 0;ю долутегравo= 0;ру в плазмі крові і знизити терапевтичl= 5;ий ефект долутегравo= 0;ру (див. таблицю 1= ).

Всмокту = 74;ання долутегравo= 0;ру знижується = 87;ід дією деяких антацидних агентів (див. таблицю 1).

Абакаві = 88; метаболізуn= 8;ться ферментами УДФ-глюкуро = 85;ілтрансфер&#= 1072;зою (UGT) і алкогольдеk= 5;ідрогеназо= 102;; одночасне застосуванl= 5;я індукторів або інгібіторіk= 4; ферменту УДФ-глюкуро = 85;ілтрансфер&#= 1072;зи або компонентіk= 4;, що виводять = 89;я через алкогольдеk= 5;ідрогеназу, може змінит = 80; експозицію абакавіру.=

Ламівуд = 80;н виводиться нирками. Активна нир = 82;ова секреція ламівудину = 74; сечу відбув = 72;ється через OCT2 і переносникl= 0;, що елімінують = 83;ікарські засоби і токсини (MATE1 і MATE2-K). Одночасне з = 72;стосування ламівудину = 79; інгібітораl= 4;и OCT і MATE може збільшити експозицію ламівудину. = 044;олутеграві&= #1088; є інгібітороl= 4; OCT2 і MATE1, проте, зв = 72;жаючи на результати перехресноk= 5;о дослідженнn= 3;, концентрацo= 0;ї ламівудину були подібн = 10; при супутньому застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру або без нього, що вказувало н = 72; те, що долуте&#= 1075;равір не впливає н= 072; експозицію ламівудину in vivo.

Абак= 072;вір і ламівудин значуще не метаболізуn= 2;ться ферментами CYP<= /span>.

У дослідженнn= 3;х in vitro абакавір не = 108; субстратом OATP= 1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 або MRP4. Тому не очікують, що лікарські засоби, які модулюють вказані вищ = 77; переносникl= 0;, можуть впли = 74;ати на рівень абакавіру у плазмі кров = 10;.

Незважа = 02;чи на те, що абакавір та ламівудин т = 72;кож є субстратамl= 0; BCRP та P-gp у дослідженнn= 3;х in vitro, клі= нічні дослідженнn= 3; вказують на відсутністn= 0; суттєвих змін фармакокінk= 7;тики абакавіру при його одночасномm= 1;  засто= ;суванні з лопінавіроl= 4;/ритонавіро&#= 1084; (інгібітори BCRP та P-gp) та малоймовірl= 5;о, що інгібітори = 94;их переносникo= 0;в здатні змінювати фармакокінk= 7;тику ламівудину, враховуючи його високу біодоступнo= 0;сть. У дослідженнn= 3;х in vitro ламівудин є субстратом  Mate1, MATE2-K і OCT2. При застосуванl= 5;і триметоприl= 4;у (інгібітору вказаних вище переносникo= 0;в препаратів) було відмічено збільшення концентрацo= 0;ї ламівудину = 74; плазмі кров = 10;, однак ця вза= 108;модія не вважається клінічно значущою, то= 084;у коригуваннn= 3; дози ламівудину не рекоменд = 91;ється. Ламівудин є субстратом переносникk= 2; печінковогl= 6; поглинання OCT1. У зв’язку з незначною роллю печінки у виведенні л = 72;мівудину, лікарська взаємодія через інгіб = 10;цію OCT1 навряд чи є клінічно значущою.=

Вп= ;лив долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину на фармакокінk= 7;тику інших речовин.

In vivo долу= ;тегравір не впливає н= 072; дію мідазоламу, що є тестеро= 084; CYP3A4. На основі даних in vitro та/або in vivo не очікують впливу долутегравo= 0;ру на фармакок = 10;нетику лікарських засобів, які є субстрата = 84;и будь-якого головного ферменту аб = 86; переносникk= 2;, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp (див. «Фармакокіl= 5;етика»).

In vitro долутегравo= 0;р пригнічуваk= 4; ниркові переносникl= 0; OCT2 і MATE1. In vivo = 091; пацієнтів спостерігаl= 3;ося 10–14 % зниження = 82;ліренсу креатиніну (секреторна фракція зал = 77;жить від переносникk= 2; OCT2 і MATE1). In vivo долутегравo= 0;р здатний збільшити концентрацo= 0;ї у плазмі лікарських засобів, виведення яких залежить ві = 76; OCT2 або MATE-1 (наприклад фампридину (також відомого як далфампридl= 0;н), метформіну) (див. таблицю 1 і розділ «Протипокаk= 9;ання»).

In vitro долутегравo= 0;р пригнічуваk= 4; накопиченнn= 3; транспортнl= 0;х органічних аніонів у нирках OAT1 і OAT3. Через відсутністn= 0; впливу на фармакокінk= 7;тику in vivo субстрату транспортнl= 0;х органічних аніонів тенофовіру пригніченнn= 3; OAT1 in vivo малоймовірl= 5;е. Пригніченнn= 3; OAT3 in vivo не вивчалося. Долутегравo= 0;р здатний збільшуватl= 0; концентрацo= 0;ю лікарських засобів у плазмі кров = 10;, секреція яких залежить ві = 76; OAT3.

Абакаві = 88; і ламівудин не пригнічуютn= 0; і не індукую= 090;ь ферменти CYP (такі як CYP3A4, CYP2C9 або CYP2D6) та демо&#= 1085;струють відсутністn= 0; інгібуваннn= 3; або слабку інгібіцію OATP1B3, BC= RP, P-gp або MATE2-K. Дані іn vitro вказують на те, що пригніченнn= 3; P-gp і BCRP абакавір&= #1086;м не можна виключати н = 72; рівні кишечнику. Л= 072;мівудин демонструє відсутністn= 0; інгібуваннn= 3; або слабку інгібіцію переносникo= 0;в лікарських засобів MATE1 абl= 6; OCT3, та абакавіl= 8; демонструє мінімальне пригніченнn= 3; OCT1 і OCT2. Таким чином, не очікується, що абакавір та ламівуди = 85; здатні змінювати концентрацo= 0;ю в плазмі крові лікарських засобів, які є субстратамl= 0; цих ферментів або перенос = 85;иків.  In vitro ламівудин пригнічує OCT1 і OCT2.

Незважа = 02;чи на те, що абакавір є інгібітороl= 4; MATE1, а ламівуди = 85; є інгібітороl= 4; OCT1 і OCT2 in vitro, = 074;они мають низький потенціал впливу на ко= 085;центрацію субстратів цих переносникo= 0;в у плазмі крові при терапевтичl= 5;их рівнях експ = 86;зицій (абакавір – до 600 мг, ламівудин – 300 мг).

Інформа = 94;ія про наявні т= 072; очікувані взаємодії з обраними антиретровo= 0;русними та неантире = 90;ровірусним&#= 1080; лікарськимl= 0; засобами міститься у таблиці 1 (підвищення позначено я = 82; «↑», зниженн= 103; – як «↓», без змін – як «↔», = площа під кривою концентрацo= 0;я-час – як «AUC», пік концентрацo= 0;ї – як «Cmax», концентрацo= 0;я наприкінці інтервалу дозування – як «Cτ»). Таблиця не може вважатися в = 80;черпною, але є репрезентаm= 0;ивною щодо класів, які вивчаються.

 

Таблиц = 03; 1

= Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами<= /p>

Лік = 72;рські засоби, класифіков= 072;ні за терапевт&#= 1080;чними напрямами

Сер = 77;дня геометричн= 072; зміни при взаємодії ( %)=

Рек = 86;мендації щодо одночасног= 086; застосуван= 085;я

Ант = 80;ретровірус&#= 1085;і лікарські засоби

Ненуклеози= ;дні інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (ННІЗТ)

Етравірин без бустованих інгібіторі= 074; протеази/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= 110;р ¯

AUC ¯ 71 %

Cmax¯ 52 %

C= t¯ 88 %

Етравірин «

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Етравірин без бустованих інгібіторі= 074; протеази знижує концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру у плазмі. Оскільки рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру для пацієнтів, що приймают&#= 1100; етравірин без бустованих інгібіторі= 074; протеази, є 50 мг двічі на добу, Тріумек не рекомендов= 072;но для застосуван= 085;я пацієнтам, я&= #1082;і приймають етравірин без одночасног= 086; застосуван= 085;я з атазанавір= 086;м/ритонавір= ом, дарунавіро= 084;/ритонавіро= м або лопінавіро= 084;/ритонавіро= м (див. далі нижче у таблиці).

Лопінавір + ритонавір + етравірин/д&#= 1086;лутегравір=

Долутеграв= 110;р «

AUC ­ 11 %

Cmax­ 7 %

C= t­= 28 %

Лопінавір «

Ритонавір «

Етравірин «

Корекція дози не потрібна.

Дарунавір + ритонавір + етравірин/д&#= 1086;лутегравір=

Долутеграв= 110;р «

AUC ¯ 25 %

Cmax¯ 12 %

C= t¯ 36 %

Дарунав&#= 1110;р «

Ритонав&#= 1110;р «

Етравір&#= 1080;н «

Корекція дози не потрібна.

Ефавіренз/д&#= 1086;лутегравір=

Долутег&#= 1088;авір ¯

AUC ¯ 57 %<= o:p>

Cmax= ¯ 39 %<= o:p>

C= t¯ 75 %<= o:p>

Ефавіренз « (історичний контроль)

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільки дозування долутеграв= 110;ру в разі одноч&= #1072;сного застосуван= 085;я з ефавірензо= 084; становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я з Тріумеком не рекомендує= 090;ься (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»).<= o:p>

Невірапін/д&#= 1086;лутегравір=

Долутеграв= 110;р ¯

(Не вивчали. Очікується схоже зниження експозиції, як це спостеріга= 083;ося з ефавіренз&#= 1086;м, спричинене індукцією)

Одночасне застосуван= 085;я з невірапіно= 084;, яке може знизити концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру в плазмі завдяки індукції ферментів, не вивчали. Вплив невірапіну на експозицію долутеграв= 110;ру, вірогідно, є подібним до впливу ефавірензу або менший за нього. Оскільки дозування долутеграв= 110;ру у разі одночасног= 086; застосуван= 085;я з невірапіно= 084; становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я невірапіну з Тріумеком не рекомендує= 090;ься.

Рилпівірин

Долутеграв= 110;р «

AUC ­ 12 %

Cmax­ 13 %

Cτ ­ 22 %

Рилпівірин «

Коригуванн= 103; дози не потрібне.

Нуклеозидн= ;і інгібітори зворотної транскрипт= 072;зи (НІЗТ)

Тенофовір

Долутеграв= 110;р «

AUC ­ 1 %

Cmax¯ 3 %

Cτ ¯ 8 %

Тенофовір «

Коригуванн= 103; дози не потрібне при сумісно&#= 1084;у застосуван= 085;і Тріумеку з нуклеозидн= 080;ми інгібітора= 084;и зворотної транскрипт= 072;зи.

Емтрицитаб= 110;н, диданозин, ставудин, зидовудин

Взаємод&= #1110;я не вивчена.<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>

Тріумек не рекомендує= 090;ься для застосуван= 085;я у поєднанні з препаратам= 080;, що містять е&= #1084;трицитабін= ;, оскільки як ламівудин (у Тріумеку), так і емтрицитаб= 110;н є аналогами цитидину (тобто існує ризик внутрішньо= 082;літинних взаємодій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»)).=

Інгібітори протеази

Атазана&#= 1074;ір/долутегр= ;авір

Долутег&#= 1088;авір ­

AUC ­= 91 %<= o:p>

Cmax= ­= 50 %<= o:p>

C= t­= 180 %=

Атазана&#= 1074;ір « (історичний контроль)

(приг= нічення ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Атазана&#= 1074;ір + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= 110;р ­=

AUC ­ 62 %

Cmax­ 34 %

C= t­= 121 %<= /p>

Атазана&#= 1074;ір «

Ритонав&#= 1110;р «=

Корекція дози не потрібна.

Типрана&#= 1074;ір + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутег&#= 1088;авір ¯

AUC ¯ 59 %<= o:p>

Cmax= ¯ 47 %<= o:p>

C= t¯ 76 %<= span style=3D'layout-grid-mode:line'>

Типр&= #1072;навір «

Рито&= #1085;авір «

(інду= кція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільки рекомендов= 072;не дозування долутеграв= 110;ру у разі одночасног= 086; застосуван= 085;я з типранавір= 086;м/ритонавір= ом становить 50 м= ;г двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я цих засобів із Тріумеком не рекомендує= 090;ься.

Фосампр&#= 1077;навір + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутег&#= 1088;авір ¯

AUC ¯ 35 %<= o:p>

Cmax= ¯ 24 %<= o:p>

C= t¯ 49 %<= o:p>

Фоса&= #1084;пренавір«

Рито&= #1085;авір «

(інду= кція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Фосампрена= 074;ір/ритонаві= р знижує концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру, але, з огляду на обмежені дані, вони не призвели до зниження ефективнос= 090;і у дослідженн= 103;х фази III. Коригуванн= 103; дози не обов’язков= 077;.

Лопінав&#= 1110;р + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= 110;р «

AUC ¯ 4 %

Cmax« 0 %

C24¯ 6 %

Лопінав&#= 1110;р «

Ритонав&#= 1110;р «

Корекція дози не потрібна.

Дарунав&#= 1110;р + ритонавір/ долутеграв= 110;р

Долутеграв= 110;р ¯

AUC ¯ 22 %

Cmax¯ 11 %

C= t¯ 38 %

Дарунав&#= 1110;р«<= /o:p>

Ритонав&#= 1110;р «

(інду= кція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Інші антивірусн= 110; препарати

Телапре&#= 1074;ір

Долутеграв= 110;р ­=

AUC ­ 25 %

Cmax­ 19 %

Cτ ­ 37 %

Телапревір «

(історичний контроль)

(пригніченн&#= 1103; ферменту CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Даклатасві= 088;/долутеграв= ір

Долуте= 075;равір «

AUC ­ 33 %<= /span>

Cmax­ 29 %<= /span>

Ct­= 45 %

Даклатасві= 088;«

Даклатасві= 088; суттєво не змінює концентрац= 110;ю долутеграв= 110;ру в плазмі крові. Долутеграв= 110;р не змінює концентрац= 110;ю даклатасві= 088;у в плазмі крові.

Немає необхіднос= 090;і в корекції дози.

Антиінфекц= ;ійні засоби

Триметопри= 084;/сульфамето= ксазол

(ко-тримокса&= #1079;ол)/абакаві = 88;

Взаємод&= #1110;ю не вивчали

Коригув&#= 1072;ння дози Тріумеку не потрібне, кр&= #1110;м пацієнтів із нирковою недостатні= 089;тю (див. розділ «Спосіб застосуван= 085;я та дози»).

Тримето&#= 1087;рим/

сульфам&#= 1077;токсазол

(ко-тримо= ксазол)/ламі= 074;удин

(160 мг/800 мг 1 раз на добу протягом 5 діб/300 мг, одноразова доза)

Ламі&= #1074;удин

AUC ­43 %

Cmax­7 %

Трим&= #1077;топрим

AUC <= /span>«

Суль&= #1092;аметоксазо= ;л

AUC «

(пригніч= ення транспорту органічних катіонів)

Антимікоба= ;ктеріальні засоби

Рифампіцин/&#= 1076;олутеграві= р

Долутеграв= 110;р ¯

AUC ¯ 54 %

Cmax¯ 43 %

Ct¯ 72 %

(індукці&= #1103; ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільки дозування долутеграв= 110;ру у разі одноч&= #1072;сного застосуван= 085;я з рифампіцин= 086;м становить

50 мг двічі на добу, одночасне застосуван= 085;я рифампіцин= 091; з Тріумеком не рекомендує= 090;ься.

Рифабутин

Долутег&#= 1088;авір «

AUC ¯ 5 %

Cmax= ­= 16 %<= o:p>

Cτ = ¯ 30 %<= o:p>

(індукці&= #1103; ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Протиепіле= ;птичні засоби

Карбамазеп= 110;н/долутегра= вір

Долутеграв= 110;р¯

AUC ¯ 49 %

Cmax¯ 33 %

Ct¯ 73 %

Оскільки рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру є 50 мг двічі н = 72; добу при сумісному застосуван= 085;і разом із карбамазеп= 110;ном, не рекоменд&#= 1091;ється застосуван= 085;я Тріумеку пацієнтам, які знаходятьс= 103; на лікуванні карбамазеп= 110;ном.

Фенобарбіт= 072;л/долутегра= вір

Фенітоїн/до&#= 1083;утегравір

Оксарбазеп= 110;н/долутегра= вір

Долутеграв= 110;р¯

(взаємодія не вивчена, зниження очікується внаслідок індукції ферментів UGT1A1 і CYP3A, очікуєть&#= 1089;я зниження експозиції, подібне до того, що спостеріга= 083;и при застосуван= 085;і з карбамазе&#= 1087;іном)

Оскільки рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру є 50 мг двічі н = 72; добу при сумісному застосуван= 085;і разом з цими метаболічн= 080;ми індукторам= 080;, не рекомендує= 090;ься застосуван= 085;я Тріумеку пацієнтам, які знаходятьс= 103; на лікуванн&#= 1110; цими метаболічн= 080;ми індукторам= 080;.

Блокатори калієвих каналів

Фамприд&#= 1080;н (також відомий як далфамприд= 080;н)

Фамприд&#= 1080;н ↑

(Взаємод&= #1110;я не вивчена. Потенційне збільшення внаслідок інгібуванн= 103; переносник= 072; OCT2)

Протипоказ= 072;не одночасне застосуван= 085;я Тріумеку та фампридину через потенційну небезпеку для життя, спричинену високою кон&#= 1094;ентрацією фампридину (див. розділ «Протипока= 079;ання»)

Антигістам= ;інні засоби (блокатори Н<= sub>2-гістаміно= вих рецепторів)

Ранітидин

h= 2;заємодія не вивчена.

Клінічн&= #1086; значуща взаємодія є малоймовір= 085;ою.

Корекція дози не потрібна.

Циметидин

h= 2;заємодія не вивчена.

Клінічн&= #1086; значуща взаємодія є малоймовір= 085;ою.

Корекція дози не потрібна.

Цитотоксич= ;ні засоби

Кладрибін/л&#= 1072;мівудин

Взає= ;модія не вивчена.

In vitro ламівудин пригнічує внутрішньо= 082;літинну фосфориляц= 110;ю кладрибіну, що призводить &#= 1076;о потенційно= 075;о ризику втрати ефективнос= 090;і кладрибіну у разі комбінації в клінічних умовах. Деякі клінічні результати також свідчать про можливу взаємодію між ламівуд&#= 1080;ном і кладрибіно= 084;

Одноча= 089;не застосуван= 085;я Тріумеку з кладрибіно= 084; не рекомендує= 090;ься (див. розділ «Вз = 72;ємодія з іншими лікарським= 080; засобами та інші види взаємодій»).

Опіоїдні засоби

Метадон/&= #1072;бакавір

(40–90 мг 1 раз на добу протягом 14 діб/600 мг одноразова доза, потім 600 мг двічі на добу протягом 14 ді= ;б)

Абак&= #1072;вір

AUC «

Cmax ¯ 35 %

Метадон

CL/F ­22 %=

Корекція дози метадону, вірогідно, не потрібна для більшості пацієнтів; в окремих вип&#= 1072;дках може бути потрібне повторне титрування метадону.

Ретиноїдні засоби

Ретиної&#= 1076;ні суміші (наприклад ізотретино= 111;н)

Взаємодія не вивчена.

i= 2;ожлива взаємодія з огляду на спільний шл&#= 1103;х виведення через алкогольде= 075;ідрогеназу (абакавірвм&#= 1110;сний компонент).

Рекомендац= 110;я корекції дози неможлива через недостатні= 089;ть доказової бази.

Інше

Етанол

Етанол/д&= #1086;лутегравір= ;

Етанол/л&= #1072;мівудин

Взає&= #1084;одія не вивчена (пригніченн&#= 1103; алкогольде= 075;ідрогенази)= .

Корекц&#= 1110;я дози не потрібна.

Етанол/а&= #1073;акавір

(0,7 г/кг, одноразова доза/

600 мг, одноразова доза)

Абак&= #1072;вір

AUC ­ 41 %

Етан&= #1086;л

AUC «

Розчин сорбіту

Розч= ;ин сорбіту (3,2 г, 10,2 = 75;, 13,4 г)

Разо= ;ва доза   ламівудин= 091; 300 мг

Ламі= ;вудин:

AUC <= /span>¯ 14 %;= 32 %; 36 %

Cmax ¯ 28 %; 52 %; 55 %

 

У разі можливості, слід уникати тривалого з&#= 1072;стосування=   ламівудин= 091; з лікарськи&#= 1084;и засобами, що містять сорбіт, або розглянути більш частий моніторинг вірусного навантажен= 085;я ВГВ, коли одночасног= 086; тривалого застосуван= 085;я неможливо уникнути.

 

Антацидні засоби і харчові добавки

Магній/а&= #1083;юмінієвміс= ;ні антацидні засоби/долу&#= 1090;егравір

Долутег&#= 1088;авір ¯

AUC ¯ 74 %<= o:p>

<= span style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-ansi-language:UK'>C= max ¯ 72 %<= o:p>

(зв’язув&= #1072;ння з полівалент= 085;ими іонами)

Прийом магній/алюм&#= 1110;нієвмісних антацидних засобів має бути розділений у часі із зас= тосуванням Тріумеку (мінімум 2 години післ&#= 1103; або 6 годин до прийому).

Добавки кальцію/дол&#= 1091;тегравір

Долутег&#= 1088;авір ¯

AUC ¯ 39 %<= o:p>

Cmax = ¯ 37 %<= o:p>

C24 = ¯ 39 %<= o:p>

(зв’язув&= #1072;ння з полівалент= 085;ими іонами)

Прийом добавок кальцію, заліза або мультивіта= 084;інів має бути розділений у часі із зас= тосуванням Тріумеку (мінімум 2 години післ&#= 1103; або 6 годин до прийому).

Доба= ;вки заліза/долу&#= 1090;егравір

Д= ;олутеграві = 88; ¯

AUC ¯ 54 %<= o:p>

C= max ¯ 57 %<= o:p>

C= 24 ¯ 56 %<= o:p>

(зв’язув&= #1072;ння з полівалент= 085;ими іонами)

Муль= ;тивітаміни/= 076;олутеграві&= #1088;

Долутег&#= 1088;авір ¯

AUC = ¯ 33 %

Cmax ¯ 35 %

C= 24 ¯ 32 %<= o:p>

Кортикосте= ;роїди

Предніз&#= 1086;н

Долутег&#= 1088;авір «

AUC ­ 11 %

Cmax ­= 6 %

Cτ = ­= 17 %<= o:p>

Коригуванн= 103; дози не потрібне.

Цукрознижу= ;вальні засоби

Метформ&#= 1110;н/долутегра= ;вір

Метформ&#= 1110;н ­

Долутег&#= 1088;авір «

При сумісному застосуван= 085;і з 50 мг долутеграв= 110;ру на добу:

метформ&#= 1110;н

AUC ­= 79 %<= o:p>

Cmax= ­= 66 %<= o:p>

При сумісному застосуван= 085;і з 50 мг долутеграв= 110;ру 2 рази на добу= ;:

метформ&#= 1110;н

AUC ­= 145 %=

Cmax= ­= 111 %=

Слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного з&#= 1072;стосування долутеграв= 110;ру з метформіно= 084; для підтриманн= 103; глікемічно= 075;о контролю. Дл&= #1103; пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатно= 089;ті слід розглянути корекцію дози метформіну при його сумісному застосуван= 085;і з долутегра&#= 1074;іром, оскільки при підвищеній концентрац= 110;ї метформіну існує підвищений ризик лактоацидо= 079;у у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатно= 089;ті (див. розділ «= ;Особливост = 10; застосуван= 085;я»).

Лікарські засоби з рослинної сировини

Звіробій/до&#= 1083;утегравір

Д= ;олутеграві = 88; ¯

(не вивчали. Зниження очікується внаслідок і&#= 1085;дукції ферментів UGT1A1 і CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до того, що спостеріга= 083;и при застосуван= 085;і з карбамазеп= 110;ном)

Оскільки рекомендов= 072;ною дозою долутеграв= 110;ру є 50 мг двічі н = 72; добу при сумісному застосуван= 085;і зі звіробоєм, лікування Тріумеком не рекомендує= 090;ься.

Пероральні контрацепт= 080;ви

Етинілестр= 072;діол (EE) і норелгестр= 086;мін (NGMN)/долутегра= 074;ір

Вплив долутеграв= 110;ру:

EE «

AUC ­ 3 %

Cmax ¯ 1 %

Вплив долутеграв= 110;ру:

NGMN <= /span>«<= /o:p>

AUC ¯ 2 %

C= max ¯ 11 %<= o:p>

Долутеграв= 110;р не впливав на фармакодин= 072;міку лютеїнізую= 095;ого гормону (LH), фолікулост= 080;мулюючого гормону (FSH) і прогестеро= 085;у. При одночас&#= 1085;ому застосуван= 085;і з пероральни= 084;и протизаплі= 076;ними засобами коригуванн= 103; дози Тріумеку не потрібне.

 

Ді= ;ти.

Дослідж = 77;ння взаємодії проводилисn= 3; тільки за участю дорослих пацієнтів.=

 

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я.

Пе= ;редача ВІЛ.

Попри те, що ефективн = 77; застосуванl= 5;я антиретровo= 0;русної терапії значно зменшило ри = 79;ик передачі вірусів статевим шляхом, оста= 090;очно ризики не можна виключити. Заходів щод = 86; запобіганнn= 3; передачі вірусу потрібно вживати з урахуванняl= 4; національнl= 6;го регуляторнl= 6;го законодавсm= 0;ва.

Реакції гіперчутлиk= 4;ості (див. розділ «Побічні реакції»).

&= #1047;астосуванн= ;я абакавіру і долутегравo= 0;ру пов’язано з ризиком розвитку реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110; (див. розділ «Побічні реакції»), які характеризm= 1;ються загаl= 3;ьними симптомами, такими як пропасниця та/або висипання, т= 072; симптомами, що свідчать про поліорганнk= 7; ураження. Клінічним ш = 83;яхом не можна визначити, ч= 080; спричиняютn= 0; абакавір і долутегравo= 0;р у складі Тріумеку реакції гіперчутлиk= 4;ості. Реакції гіперчутлиk= 4;ості частіше спостерігаl= 3;ися внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру, деякі з них б&#= 1091;ли загрозливиl= 4;и для життя та іноді мали  летальний  наслідок, якщо пацієн = 90;ам не надавалася належна допомога. Ризик розвитку реакцій гіперчутлиk= 4;ості високий у пацієнтів, які мали позитивні р = 77;зультати дослідженнn= 3; на наявніст = 00; алеля HLA-B*5701. Проте у пацієнтів, які не були носіями цьо = 75;о алеля, реакції гіперчутлиk= 4;ості на абакавір спостерігаl= 3;ися, але з низько= 102; частотою.=

&= #1058;аким чином, необхідно дотримуватl= 0;ся таких прави = 83;:

- Статус HLA-B*5701 необхідно завжди документувk= 2;ти до початку терапії.

- Терапію Тріумеком н = 77; слід призначати пацієнтам і = 79; позитивним статусом HLA-B*5701 або негатив = 85;им статусом HLA-B*5701 із підозрою на реакції г= 110;перчутливо&= #1089;ті на абакавір = 091; попередній = 90;ерапевтичн&#= 1110;й схемі із застосуванl= 5;ям абакавіру.=

- Лік&= #1091;вання Тріумеком необхідно припинити негайно, навіть за умови відсутностo= 0; алеля HLA-B*5701, у раk= 9;і підозри на реакцію гіперчутлиk= 4;ості. За= тримка з негайним припиненняl= 4; терапії Трі = 91;меком після початку реакції гіперчутлиk= 4;ості може призвести д = 86; прогресуваl= 5;ня реакції та загрози життю пацієнта. Рекомендуєm= 0;ься моніторинг клінічного статусу, включаючи амінотрансm= 2;ерази печінки і бі= 083;ірубін.

- Після припинення лікування Тріумеком з = 087;ричин підозрюванl= 6;ї реакції гіперчутлиk= 4;ості, лікування Тріумеком або будь-яки= 084; іншим лікар = 89;ьким засобом, що містить абакавір аб = 86; долутегравo= 0;р, ніколи не можна поновлюватl= 0;.

- Повторна терапія засобами, що містять аба = 82;авір, після підозрюванl= 6;ї реакції гіперчутлиk= 4;ості може призвести д = 86; поновлення = 89;имптомів протягом декількох годин. Такі р&#= 1077;цидиви зазвичай більш тяжкі, ніж при попе= 088;едньому лікуванні, і можуть включати на = 87;ади загрозливоo= 1; для життя артеріальнl= 6;ї гіпотензії та летальні випадки.

- Щоб уникнути повторного лікування абакавіром = 10; долутегравo= 0;ром, пацієнти, у яких підозр = 02;валися реакції гіперчутлиk= 4;ості, повинні отримати інструкції щодо утилізації залишків таблеток Тріумеку.

- Пацієнтів потрібно проінформуk= 4;ати про необхід = 85;ість ознайомленl= 5;я з інструкцієn= 2; та «Попереджуk= 4;альною картою», яку слід дістат = 80; з упаковки препарату і постійно тр = 80;мати при собі.

К= лінічна картина реакцій гіперчутлиk= 4;ості.=

Про реакції гіперчутлиk= 4;ості повідомлялl= 6;ся у < 1 % пацієнтів, які отримували лікування долутегравo= 0;ром у клінічних дослідженнn= 3;х, і ці реакції характеризm= 1;валися висипаннямl= 0;, системними відхиленняl= 4;и та іноді дис= 092;ункцією органів, включаючи тяжкі гепат = 86;біліарні реакції.

Реак= ;ції гіперчутлиk= 4;ості внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру отримали відповідну = 86;цінку у клінічних дослідженнn= 3;х і в ході післ&#= 1103;реєстрацій= ного спостережеl= 5;ня. Симптоми, як= 110; зазвичай з’являютьсn= 3; в перші шіст= 100; тижнів (медіана час= 091; до виникнення 11 діб) від початку лікування абакавіром, також можуть виникати в будь-який ча= 089; в ході лікування.

Майж= ;е всі реакції гіперчутлиk= 4;ості, що виникают = 00; внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру, включають гарячку та/або висипання. Інші ознаки та симптоми, які спостерігаl= 3;ися як складова реакції гіперчутлиk= 4;ості внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру, детально оп = 80;сані у розділі «Побічні реакції», включаючи респіраторl= 5;і і шлунково-ки = 96;кові симптоми. Важливо розуміти, що такі симптоми можуть призвести д = 86; помилкової інтерпретаm= 4;ії реакцій гіперчутлиk= 4;ості як прояву ре= 089;піраторног&= #1086; захворюванl= 5;я (пневмонія, б&#= 1088;онхіт, фарингіт) аб= 086; гастроентеl= 8;иту. Симптоми, пов’язані і = 79; реакціями гіперчутлиk= 4;ості, можуть погіршуватl= 0;ся із продовже = 85;ням лікування і можут&#= 1100; бути загрозливиl= 4;и для життя пацієнта. Ці симптоми, як правило, зникають після припи = 85;ення застосуванl= 5;я абакавіру.=

У рідкісних випадках пацієнти, як= 110; припинили приймати абакавір через інші причини, ніж симптоми гіперчутлиk= 4;ості, також відчу = 74;али загрозливі для життя реакції протягом декількох годин після продовженнn= 3; лікування абакавіром (див. розділ «Побічні ре = 72;кції»). Відновленнn= 3; прийому абакавіру у = 090;аких пацієнтів має відбуватисn= 3; за умови мож= 083;ивості надання невідкладнl= 6;ї медичної допомоги.=

Ла= ;ктоацидоз.

При застосуванl= 5;і аналогів нуклеозидіk= 4; спостерігаk= 4;ся лактоацидоk= 9;, що був зазвичай  асоційоваl= 5;ий з гепатомегаl= 3;ією і стеатозом печінки. Ранні симптоми (симптомати = 95;на гіперлактаm= 0;емія) включають доброякіснo= 0; симптоми з боку травно = 11; системи (нуд= 086;та, блювання і біль у животі), загальну сл = 72;бкість, втрату апетиту, зменшення маси тіла, респіраторl= 5;і симптоми (прискорене та/або глибоке дихання) або неврологічl= 5;і симптоми (включаючи моторну слабкість).

Лактоац = 80;доз характеризm= 1;ється високою сме = 88;тністю і може бути пов’язаний із панкреат = 80;том, печінковою або нирково = 02; недостатніl= 9;тю.

Лакт= ;оацидоз, як правило, виникає після декіл = 00;кох місяців лікування.=

Лікуван = 85;я аналогами нуклеозидіk= 4; необхідно припинити в умовах симптоматиm= 5;ної гіперлактаm= 0;емії та метаболічнl= 6;го ацидозу/лак = 90;оацидозу, прогресивнl= 6;ї гепатомегаl= 3;ії або рівнів амінотрансm= 2;ерази, що швидко пі= 076;вищуються.

Необхід = 85;о з обережністn= 2; призначати аналоги нуклеозидіk= 4; будь-якому пацієнтові (зокрема жінкам із надлишковоn= 2; масою тіла) з гепатомегаl= 3;ією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику розвитку захворюванl= 5;я печінки та стеатозу печінки (включаючи деякі медичні засоби та алкоголь). Пацієнти, коінфіковаl= 5;і вірусом гепатиту C, які отримал = 80; лікування альфа-інтер = 92;ероном і рибавірин = 86;м, можуть мати певний ризи = 82;.

Паці= ;єнти групи підвищеногl= 6; ризику потр = 77;бують ретельного моніторингm= 1;.

Маса тіла та параметри метаболізмm= 1;.

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можут = 00; підвищуватl= 0;ся протягом антиретровo= 0;русної терапії. Факторами впливу на вказані рівні можут = 00; бути також контроль хвороби та зміна стилю життя. Стосо= 074;но збільшення рівня ліпідів у деяких випадках є підтверджеl= 5;ня щодо впливу = 083;ікування, тоді як збільшення маси тіла не має такого підтверджеl= 5;ня. Моніторинг рівнів ліпідів сироватки крові та глюкози кро = 74;і проводитьсn= 3; відповідно до затвердженl= 0;х протоколів лікування ВІЛ. Лікування п = 86;рушень ліпідів слі = 76; проводити з = 72; клінічними показникамl= 0;.

Захворюван= ;ня печінки.

Безпека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я Тріумеку пацієнтам і = 79; тяжкими захворюванl= 5;ями печінки не оцінювалисn= 3;. Тріумек не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти пацієнтам і = 79; помірним або тяжким ступенем печінкової = 85;едостатнос&#= 1090;і (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Пацієнт = 80; з порушеннямl= 0; функції печінки, що спостерігаl= 3;ися ще до початк= 091; лікування, в= 082;лючаючи хронічний активний гепатит, маю= 090;ь підвищену частоту виникнення порушень печінки під час застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії і підлягають моніторингm= 1; згідно зі стандартноn= 2; практикою. У разі прогресуваl= 5;ня захворюванn= 0; печінки слі = 76; розглянути питання про часткове аб = 86; повне припинення лікування.

Па= ;цієнти з хронічним гепатитом B або C.

Пацієнт = 80; з хронічним гепатитом B або C, які отри= мують комбінованm= 1; антиретровo= 0;русну терапію, мають ризик тяжких і потенційно = 83;етальних небажаних реакцій з боку печінк = 80;. У разі призначеннn= 3; супутньої антивіруснl= 6;ї терапії проти гепатиту B або C слід врахувати відповідну інструкцію для медично = 75;о застосуванl= 5;я цих лікарських засобів.

Тріумек включає ламівудин, який є компонентоl= 4; лікування гепатиту B. Абакавір і долутегравo= 0;р не чинять такої дії. Монотерапіn= 3; ламівудиноl= 4; зазвичай не вважається достатнім засобом лікування гепатиту B, оскільки ризик розвитку резистентнl= 6;сті до гепатиту B є високим. При застосовувk= 2;нні Тріумеку пацієнтам, коінфіковаl= 5;им гепатитом B, слід призначити додаткову антивіруснm= 1; терапію. Слі= 076; користуватl= 0;ся відповідниl= 4;и інструкціяl= 4;и з медичного застосуванl= 5;я.

У разі припинення застосуванl= 5;я Тріумеку па = 94;ієнтам, коінфіковаl= 5;им вірусом гепатиту B, рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; періодичниl= 1; контроль як печінкових проб, так і маркерів реплікації вірусу гепатиту B, оскільки відмова від застосуванl= 5;я ламівудину може призвести д = 86; загостреннn= 3; гепатиту.=

Си= ;ндром відновленнn= 3; імунної відповіді.=

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; тяжким імун = 86;дефіцитом на час запроваджеl= 5;ня комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (CART) може виникн = 91;ти запальна реакція на безсимптомl= 5;і або залишкові опортуністl= 0;чні збудники, як= 072; може викликати серйозні клінічні пр = 86;яви або погіршення симптомів. Зазвичай та = 82;і реакції спостерігаl= 3;ися протягом пе = 88;ших декількох тижнів або місяців з початку призначеннn= 3; комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Прикладами можуть слуг = 91;вати цитомегалоk= 4;ірусний ретиніт, генералізоk= 4;ані та/або локальні мікобактерo= 0;альні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (часто відомий під назвою PCP). Будь-які симптоми запалення необхідно оцінити і провести лікування, коли це необхідно. Аm= 1;тоімунні захворюванl= 5;я (такі як хвороба Гре = 81;вса та аутоімунниl= 1; гепатит) також спост = 77;рігалися в умовах відновленнn= 3; імунної відповіді; проте очікуваний час до почат= 082;у захворюванl= 5;я мав більшу варіабельнo= 0;сть, і тому ці явища можут = 00; виникати через багат = 86; місяців після початку лікування.

Підвище = 85;ня рівнів печінкових проб узгодж = 91;ється із синдромо = 84; відновленнn= 3; імунної відповіді, щ= 086; спостерігаk= 4;ся у деяких пац= 110;єнтів, коінфіковаl= 5;их вірусом гепатиту B та/&= #1072;бо C до початку лікування долутегравo= 0;ром. У пацієнтів, коінфіковаl= 5;их вірусом геп = 72;титу B та/або C, рекомендуєm= 0;ься здійснюватl= 0; контроль рівнів печінкових проб (див. «Пацієнти з хронічним гепатитом B або C» та розд&= #1110;л «Побічні реакції»).

По= ;рушення функцій мітохондріl= 1;

Нуклеоз = 80;дні та нуклеотиднo= 0; аналоги мож = 91;ть спричиняти порушення функцій мітохондріl= 1; різного ступеня, які особливо виражені пр = 80; сумісному застосуванl= 5;і зі ставудин = 86;м, диданозиноl= 4; та зидовудиноl= 4;. Були повідо = 84;лення про випадки мітохондріk= 2;льних дисфункцій = 91; ВІЛ-негатив = 85;их немовлят, як= 110; зазнали впливу нуклеозиднl= 0;х інгібіторіk= 4; у внутрішньоm= 1;тробний та/або постнатальl= 5;ий період,  головним чином це стосувалосn= 3; режимів лікування, щ= 086; включали зидовудин. Головні побічні реакції, про які були повідомленl= 5;я ‒ це гематологіm= 5;ні порушення (анемія, нейтропеніn= 3;) та метаболі = 95;ні порушення (гіперлакта = 90;емія, гіперліпазk= 7;мія). Ці явища часто  були транз = 80;торними. Були  рідкісні повідомленl= 5;я про пізні неврологічl= 5;і порушення (гіпертонія, судоми, порушення поведінки). Чи є такі неврологічl= 5;і порушення транзиторнl= 0;ми або постійними, дотепер невідомо.  Такі порушення потрібно враховуватl= 0; відносно кожної дитини, яка зазнала впл = 80;ву нуклеозиднl= 0;х та нуклеотиднl= 0;х аналогів у внутрішньоm= 1;тробний період та ма= 108; тяжкі клінічні порушення невідомої етіології, особливо неврологічl= 5;і. Ці дані не впливають н = 72; сучасні національнo= 0; рекомендацo= 0;ї щодо застосуванl= 5;я антиретровo= 0;русних препаратів вагітним дл = 03; попередженl= 5;я вертикальнl= 6;ї трансмісії ВІЛ.

Се= ;рцево-судин= 085;і захворюванl= 5;я.

Хоча н= ;аявні дані від кл= 110;нічних та спосте= режних епідеміолоk= 5;ічних досліджень = 79; абакавіром = 87;оказують суперечливo= 0; результати, деякі дослідженнn= 3; свідчать пр = 86; підвищенниl= 1; ризик серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; (зокрема інфаркту міокарда) у пацієнтів, які отримув = 72;ли абакавір. Та= 082;им чином, при призначеннo= 0; Тріумеку потрібно вжити запобіжних заходів, щоб мінім= ізувати всі фактори ризику (такі як паління, артеріальнk= 2; гіпертенз= ія і гіперліпідk= 7;мія). Крім того пр= 080; лікуванні пацієнтів з високим ризиком серцево-суд = 80;нних захворюванn= 0; слід розглянути альтернатиk= 4;ну схему лікування тій, що містить абакавір.=

Ос= ;теонекроз.

Хоча етіологія остеонекроk= 9;у вважається = 73;агатофакто&#= 1088;ною (включаючи застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів, бісфосфонаm= 0;ів, вживання алкоголю, тяжку імуносупреl= 9;ію, збільшений індекс маси тіла), були повідомленl= 5;я про випадки остеонекроk= 9;у у пацієнтів = 079; прогресуючl= 6;ю ВІЛ-інфекці = 08;ю та/або у разі тривалого застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Пацієнтів слід попере = 76;ити, що у разі появи у них болю у суглобах, ригідності суглобів аб = 86; труднощів при русі їм слід звернутися за консультацo= 0;єю до лікаря.

Ін= ;фекції, спричинені умовно-пато = 75;енними організмамl= 0;.

Пацієнт = 80; повинні усвідомлювk= 2;ти, що Тріумек або інші антиретровo= 0;русні препарати н = 77; виліковуютn= 0; ВІЛ-інфекці = 02; і у них можуть розв = 80;ватися інфекції, спричинені умовно-пато = 75;енними організмамl= 0;, та інші ускладненнn= 3; ВІЛ-інфекці = 11;. Тому пацієнти повинні зал = 80;шатися під ретельним клінічним наглядом лікарів, які мають досві = 76; лікування цих захворю = 74;ань, що асоційованo= 0; з ВІЛ.

Резистентн&= #1110;сть до препарат = 91;.

Оскільк = 80; рекомендовk= 2;на для пацієнтів і = 79; резистентн&= #1110;стю до інгібіторіk= 4; інтегрази доза долутегравo= 0;ру становить 50 мг двічі на добу, застосуванl= 5;я препарату Тріумек не р= 077;комендован&= #1086; пацієнтам і = 79; резистентнo= 0;стю до інгібітору інтегрази.=

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами.=

Оскільк = 80; рекомендовk= 2;на доза долутегравo= 0;ру становить 50 мг двічі на добу, одночасне з = 72;стосування Тріумеку з етравіриноl= 4; (без бустова= 085;их інгібіторіk= 4; протеази), ефавірензоl= 4;, невірапіноl= 4;, рифампіцинl= 6;м, типранавірl= 6;м/ритонавір&#= 1086;м, карбамазепo= 0;ном, фенітоїном, фенобарбітk= 2;лом та звіробоє = 84; не рекоменд = 86;ване (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Тріумек не слід призначати разом із полівалентl= 5;ими катіоновміl= 9;ними антациднимl= 0; засобами. Тріумек рекомендуєm= 0;ься до застосув = 72;ння за 2 години до або через 6 годин після застосуванl= 5;я цих засобів (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Тріумек рекомендуєm= 0;ься до застосуванl= 5;я за 2 години до або через 6 годин після застосуванl= 5;я препаратів кальцію або залізовмісl= 5;их харчових добавок (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Долутег = 88;авір підвищує концентрацo= 0;ю метформіну. Лo= 0;карю слід розглянути корекцію дози метфор = 84;іну на початку т= 072; при завершенні сумісного з долутегравo= 0;ром лікування для підтрим = 72;ння глікемічноk= 5;о контролю (д= 080;в. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Метформ = 10;н виводиться нирками, том= 091; важливо контролюваm= 0;и функцію нирок при сумісному лікуванні з долутегравo= 0;ром. Комбінація цих лікарських засобів мож = 77; підвищити р = 80;зик лактоацидоk= 9;у у пацієнтів = 079; помірним ступенем ниркової недостатноl= 9;ті (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrC= l] 45–59 мл/хв), рекомендуєm= 0;ься також особлива увага. Лікар= 102; слід особли = 74;о розглянути питання зниження дози метфор = 84;іну.

Комk= 3;інація ламівудину = 79; кладрибіноl= 4; не рекоменд = 91;ється (ди= ;в. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

= Тріумек не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти з будь-якими лікарськимl= 0; засобами, що містять долутегравo= 0;р, абакавір, ламівудин а = 73;о емтрицитабo= 0;н.

=  

За= ;стосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Жінки репродуктиk= 4;ного віку

Жінки репродуктиk= 4;ного віку перед застосуванl= 5;ям препарату Тріумек мають пройт = 80; тест на вагітність. Жінок репродуктиk= 4;ного віку, які приймають препарат Тріумек, слі= 076; попередити про необхіднісm= 0;ь використанl= 5;я ефективних засобів контрацепцo= 0;ї.

Вагітні = 89;ть.

У дослідженнo= 0; народжуванl= 6;сті у Ботсвані б= 091;ло зареєстровk= 2;но 5 випадків дефекту нер = 74;ової трубки на 1683 (0,3 %) породіллі, які з момент= 091; заплідненнn= 3; дотримувалl= 0;сь схеми лікув = 72;ння, що містила долутегравo= 0;р (компонент Т= 088;іумеку), у порівнянн = 10; з 15 випадками на 14 792 (0,1 %) породo= 0;ллі, які з момент= 091; заплідненнn= 3; дотримувалl= 0;сь схеми лікування, щ= 086; не містить долутегравo= 0;ру (різниця поширеностo= 0; 0,20 %; 95 % ДІ 0,01−0,59). У цьо= му ж дослідженнo= 0; один з новонароджk= 7;них на 3840 (0,03 %) породіль, що приймали долутегравo= 0;р під час вагітності,  мав дефект нерв = 86;вої трубки, у порівнянні = 79; трьома випадками н = 72; 5952 породіллі, які дотримувалl= 0;сь схеми лікув = 72;ння, що не містит= 100; долутегравo= 0;ру.

Час= тота виникнення дефектів нервової тр = 91;бки в загальній сукупності населення к = 86;ливається в межах 0,5−1 випадок на 1000 новонароджk= 7;них (0,05−0,1 %). Оскільки дефекти нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів розв = 80;тку плода (у цей період нервові трубки форм = 91;ються), такий потенційниl= 1; ризик стосується жінок, які приймали долутегравo= 0;р на момент зачаття та н= 072; ранніх термінах вагітності. Через потенційниl= 1; ризик виникнення = 76;ефектів нервової трубки, пов’язаний = 79; долутегравo= 0;ром, у разі планування вагітності = 72;бо підтверджеl= 5;ня першого триместру вагітності під час лікування Тріумеком слід оцінит = 80; переваги та ризики прийому Тріумеку та розглянути перехід на інші антире = 90;ровірусні схеми лікування.

Біл= ьше 1000 результатіk= 4; впливу долутегравo= 0;ру на вагітних = 074; другому та третьому триместрах свідчать пр = 86; відсутністn= 0; підвищеногl= 6; ризику несприятлиk= 4;их наслідків пологів. Тріумек можна застосовувk= 2;ти в другому та третьому триместрах вагітності лише у разі, коли очікувана користь для жінки перев = 80;щує потенційниl= 1; ризик для плода.

У дослідженнn= 3;х репродуктиk= 4;ної токсичностo= 0; долутегравo= 0;ру на тваринах не було вияв= 083;ено несприятлиk= 4;ого впливу на розвиток пл = 86;да, у тому числі виникнення дефектів не = 88;вової трубки.

Дол= утегравір проникає через плаценту у л= 102;дини. У вагітних, інфікованиm= 3; ВІЛ, медіана &#= 1082;онцентраці= ї долутегравo= 0;ру в пуповині п= 083;ода була приблизно в 1,3 раза більшо = 02; порівняно з концентрацo= 0;єю у плазмі периферичнl= 6;ї крові матер = 10;.

Нед= остатньо інформації про вплив долутегравo= 0;ру на новонароджk= 7;них.

Згідно з інформацієn= 2; про помірну кількість вагітних жінок, що самостійно приймали ко = 84;бінацію абакавіру т = 72; ламівудину, мальформацo= 0;йна токсичністn= 0; не виявлена (більше ніж 400 результатіk= 4; після застосуванl= 5;я у першому триместрі). У разі застосуванl= 5;я ламівудину велика кількість даних (більш= 077; ніж 3000 результатіk= 4; після застосуванl= 5;я у першому триместрі) н= 077; вказує на мальформацo= 0;йну токсичністn= 0;. Помірний обсяг даних (більше ніж 600 результатіk= 4; після застосуванl= 5;я у першому триместрі) також не свідчить пр = 86; мальформацo= 0;йну токсичністn= 0; абакавіру.=

Абакавір і ламівудин здатні пригнічуваm= 0;и клітинну реплікацію ДНК, а абакавір проявив канцерогенl= 5;ість у дослідженнn= 3;х на тваринах. Клінічна значущість отриманих р = 77;зультатів невідома.=

У пацієнток, коінфіковаl= 5;их гепатитом B, які отримув = 72;ли лікування ламівудиноk= 4;місним препаратом, таким як Тріумек, і згодом зава = 75;ітніли, слід врахувати можливість рецидиву гепатиту в разі припинення прийому лам = 10;вудину.

Дисф= ;ункція мітохондріl= 1;.

Аналоги нуклеозидіk= 4; і нуклеотидіk= 4; продемонстl= 8;ували in vitro та in vivo різні рівні ураження мітохондріl= 1;. Повідомлялl= 6;ся про дисфункцію мітохондріl= 1; у ВІЛ-негати= 074;них немовлят, як= 110; отримували аналоги нуклеозидіk= 4; in utero та/або після народження (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Годування груддю.

Долутеграв= ір екскретуєтn= 0;ся в грудне мол= 086;ко людини в невеликих кількостях (середнє співвідношk= 7;ння долутегравo= 0;ру у грудному молоці та плазмі матері становить 0,033). Недостатньl= 6; інформації про вплив долутегравo= 0;ру на новонароджk= 7;них/немовля&#= 1090;.

Абакавір та його метаболіти екскретуютn= 0;ся у молоко щурів, які лактують. Абакавір та = 82;ож екскретуєтn= 0;ся у грудне молоко людини.

На основі досліджень більш ніж 200 пар матерів та немовлят, що проходят = 00; лікування з приводу ВІЛ, концентрацo= 0;ї ламівудину = 74; сироватці крові немовлят, яких годуют = 00; груддю жінк = 80;, що лікуютьс = 03; від ВІЛ-інфекці = 11;, є дуже низькими (< 4 % від рівнів концентрацo= 0;й у сироватці крові матерів, які годують гру = 76;дю) та прогресивнl= 6; знижуються до рівнів, що не визначаютьl= 9;я, коли немовл = 03; досягає 24 тиж&= #1085;ів від народження. Немає даних щодо безпек = 80; застосуванl= 5;я абакавіру т = 72; ламівудину дітям віком до 3 місяців.

ВІЛ-інфіков= ;аним жінкам не рекомендуєm= 0;ься годувати груддю немовлят за жодних обст = 72;вин, щоб уникнут = 80; передачі ВІ = 51;.

Репродукти= ;вна функція.

Немає даних про вплив долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину на репродуктиk= 4;ну функцію чоловіків або жінок. Дослідженнn= 3; на тваринах не продемонстl= 8;ували впливу долу = 90;егравіру, абакавіру або ламівудину на репродук = 90;ивну функцію самців та самок.

Зд= ;атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Пацієнтів слід проінформуk= 4;ати про випадки запаморочеl= 5;ня в ході застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру. Слід враховуватl= 0; клінічний с = 90;атус пацієнта та профіль побічних ефектів Тріумеку пр = 80; оцінці спроможносm= 0;і пацієнта керувати транспортнl= 0;ми засобами аб = 86; працювати з іншими механізмамl= 0;.

=  

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Тера= ;пію повинен призначати спеціаліст, = 103;кий має досвід лікування ВІЛ-інфекці = 11;.

Дозування.

Дорослі та діти з масою тіла від 40 кг.

Реко= ;мендована доза Тріумеку дл = 03; дорослих і дітей становить одну таблетку 1 раз на добу.

Тріумек не слід призначати дорослим і дітям із масою тіла менше 40 кг, тому що таблетка містить фіксовану терапевтичl= 5;у дозу, яку не можна зменшити.=

Тріумек = 108; лікарським засобом у вигляді таб = 83;еток з фіксовано = 02; дозою, який не рекоменд = 91;ється призначати пацієнтам, щ= 086; потребують коригуваннn= 3; дози. У разі необхідносm= 0;і припинення прийому або коригуваннn= 3; дози однієї = 079; діючих речовин цього лікарськогl= 6; засобу спеціаліст може застосуватl= 0; окремі препарати долутегравo= 0;ру, абакавіру а = 73;о ламівудину. = 059; такому випадку лікар повин = 77;н керуватися інструкцієn= 2; для медично = 75;о застосуванl= 5;я кожного з ци= 093; лікарських = 79;асобів.

П= 088;опущені дози.

Пропуще = 85;у дозу Тріумеку можна прийняти за 4 години до встановленl= 6;го часу застосуванl= 5;я наступної дози. Якщо до застосуванl= 5;я наступної дози менше 4 годин, пропущену дозу прийма = 90;и не слід, потрібно продовжити звичайний режим застосуванl= 5;я.

Пацієнти літнього віку.

Дані щодо застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину пацієнтам віком від 65 ро= ків є обмеженим = 80;. Відсутні дані стосов = 85;о того, що пацієнти літнього віку потребують дозування, відмінного від дозування, щ= 086; призначаєтn= 0;ся дорослим пацієнтам молодшого віку (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Цій віковій групі рекомендуєm= 0;ься спеціальниl= 1; догляд з огляду на вікові змін = 80;, такі як зниження ниркової функції та зміна гематологіm= 5;них параметрів.

П= 086;рушення функції нирок.

Тріумек не рекомендовk= 2;ний для застосуванl= 5;я пацієнтам і = 79; кліренсом креатиніну < 50 мл/хв (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

П= 086;рушення функції печінки.

Абакаві = 88; метаболізуn= 8;ться головним чином у печінці. Немає клінічних даних щодо пацієнтів з помірною аб = 86; тяжкою печінковою = 85;едостатніс&#= 1090;ю, тому застосуванl= 5;я Тріумеку не рекомендуєm= 0;ься, крім випадків особливої необхідносm= 0;і. Детальний нагляд потр = 10;бен за пацієнтами = 79; легким ступенем печінкової недостатноl= 9;ті (індекс Чайлда – П’ю – 5–6), включаючи моніторинг рівнів абакавіру у плазмі кров = 10; пацієнтів у разі необхідносm= 0;і (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

Сп= ;осіб застосуванl= 5;я.=

Перорал = 00;не застосуванl= 5;я.

Тріу= ;мек можна приймати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»).

 

Діти.

Безп= ;ека та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я Тріумеку дітям віком до 12 років на сьогодні не встановленo= 0;.

 

Передоз = 91;вання.

Не встановленl= 6; жодних особливих симптомів або ознак гострого передозуваl= 5;ня долутегравo= 0;ру, абакавіру або ламівудину, окрім тих, які містяться у переліку побічних ре = 72;кцій.

Подальш = 77; лікування має бути клінічно об = 69;рунтованим або рекомендовk= 2;ним національнl= 0;м центром з отруєнь, де це можливо. Спеціальноk= 5;о антидоту дл = 03; лікування передозуваl= 5;ня Тріумеку не існує. У разі передозуваl= 5;ня пацієнти мають отримати відповідне = 83;ікування, якщо це необхідно, з належним ко = 85;тролем. Оскільки ламівудин може виводитися шляхом діалізу, для лікування передозуваl= 5;ня можна використовm= 1;вати тривалий ге = 84;одіаліз, хоча останн = 08; не досліджено. Невідомо, чи може абакавір виводитися шляхом пери = 90;онеального діалізу або гемодіалізm= 1;. Оскільки долутегравo= 0;р має високий ступінь зв’язуваннn= 3; з протеїнам = 80; плазми, малоймовірl= 5;о, що він буде суттєво видалятися під час  діалізу.=

 

Побічні реакції.

&= #1050;ороткий огляд профілю безпеки.

Клінічн = 10; дані з безпеки Тріумеку є наразі обме = 78;еними. Побічними реакціями, про які пові= 076;омлялося найчастіше та які можливо або імовірно були пов’язані з долутегравo= 0;ром і абакавіром/ = 83;амівудином (з клінічних &#= 1076;осліджень IIb –IIIb фаз були зібрані дан = 10; про 679 пацієнт= ів, які приймал = 80; комбінації долутегравo= 0;ру, абакавіру т = 72; ламівудину та не отриму= 074;али антиретровo= 0;русні препарати д = 86; того), були нудота (12 %), безсоння (7 %), запаморочеl= 5;ня (6 %) і головний біль (6 %).

Бага= 090;о побічних реакцій (нудота, блювання, ді= 072;рея, пропасниця, загальмоваl= 5;ість, висипання), наведених у таблиці 2, виникають часто у пацієнтів і = 79; гіперчутлиk= 4;істю до абакавір = 91;. Тому пацієнти з будь-якими з цих симптом = 10;в мають бути ретельно обстежені щодо гіперч = 91;тливості до абакавір = 91; (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»). Відомі дуже = 088;ідкісні випадки мультиформl= 5;ої еритеми, син= 076;рому Стівенса – Джонсона аб = 86; токсичного епідермальl= 5;ого некролізу, коли реакці = 11; гіперчутлиk= 4;ості до абакавір = 91; не вдавалос = 03; виключити. В таких випадках застосуванl= 5;я лікарських засобів, які містять абакавір, ма= 108; бути назавж = 76;и припинено.=

Найважч = 86;ю побічною реакцією, що, вірогідно, могла бути пов’язана і = 79; застосуванl= 5;ям долутегравo= 0;ру та абакавіру/л = 72;мівудину та спостері = 75;алася в окремих пацієнтів, була реакці = 03; гіперчутлиk= 4;ості, яка включал = 72; висипання і тяжкі ураження печінки (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та підрозді = 83; «Опис окремих побічних реакцій» у цьому розділі).

i= 5;обічні реакції, що вважаються як мінімум п= 086;в’язаними з лікування = 84; компонентаl= 4;и Тріумеку з даних клінічних досліджень = 10; післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я, зазначені у таблиці 2 та <= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>клас= ;ифіковані за органами = 110; системами т = 72; за частотою виникнення. Частота виникнення визначаєтьl= 9;я як: дуже часто (= ³ 1/10), часто (= ³ 1/100 - < 1/10), нечасто (³ 1/1000 - = < 1/100), рідко (= ³ 1/10000 - < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).=

i= 5;обічні реакції, що спостерігаl= 3;ися у разі засто= 089;ування комбінації долутегравo= 0;р + абакавір/ла&#= 1084;івудин, при аналізі зведених да = 85;их із клінічни = 93; досліджень фаз IIb–IIIb у ціло&#= 1084;у відповідаюm= 0;ь профілям побічних реакцій для окремих компонентіk= 4;: долутегравo= 0;ру, абакавіру і ламівудину.

i= 6;ізниці у тяжкості будь-яких побічних ре = 72;кцій при застосуванl= 5;і комбінації = 10; окремих компонентіk= 4; не було.

<= o:p> 

&= #1058;аблиця 2

&= #1056;езюме побічних реакцій, пов’язаних із комбінац = 10;єю долутегравo= 0;р + абакавір/ла = 84;івудин в аналізі зведених даних, отриманих п = 10;д час клінічних випробуванn= 0; фаз IIb–IIIb або післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я, та побічних реакцій на долутегравo= 0;р, абакавір і л= 072;мівудин з клінічних досліджень та під час пі&#= 1089;ляреєстрац= ійного застосуванl= 5;я при їх застосуванl= 5;і з іншими антиретровo= 0;русними засобами<= /p>

Час = 90;ота

Поб = 10;чна реакція

З боку системи крові та лімфатично= 111; системи

Неч = 72;сто

Ней = 90;ропенія1, анемія1, тромбоцито= 087;енія1

Дуж = 77; рідко

Спр = 72;вжня еритроцита= 088;на аплазія1<= /span>

З боку імунної системи

Час = 90;о

= 043;іперчутлив&= #1110;сть (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

Неч = 72;сто

= 057;индром відновленн= 103; імунної відповіді (д&= #1080;в. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

З боку метаболізм= 091; та харчування

Час = 90;о

= 040;норексія1

Неч = 72;сто

= 043;іпертриглі&= #1094;еридемія, гіпергліке= 084;ія

Дуж = 77; рідко

Лак = 90;оацидоз1

З боку психіки

Дуж = 77; часто

= 041;езсоння

Час = 90;о

= 053;езвичайні сновидіння, депресія, тривога1, нічні марення, порушення сну

Неч = 72;сто

= 057;уїцидальні думки або спроби (особливо у п= ацієнтів з депресією або психічними захворюван= 085;ями в анамнезі)

З боку нервової системи

Дуж = 77; часто

= 043;оловний біль

Час = 90;о

= 047;апаморочен&= #1085;я, сонливість, загальмова= 085;ість1

Дуж = 77; рідко

Пер = 80;ферична невропатія1, парестезія1

З боку органів дихання, грудної клітки і сер&= #1077;достіння

Час = 90;о

Каш = 77;ль1, назальні симптоми1

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуж = 77; часто

= 053;удота, діарея=

Час = 90;о

= 041;лювання, метеоризм, біль у животі, біль у верхній частині живота, здуття живота, відч&= #1091;ття дискомфорт= 091; у животі, гастроезоф= 072;геальна рефлюксна хвороба, диспепсія

Рід = 82;о

Пан = 82;реатит1

З боку гепатобілі= 072;рної системи

Неч = 72;сто

Геп = 72;тит

Рід = 82;о

Гос = 90;ра печінкова недостатні= 089;ть

З боку шкір = 80; та підшкірних тканин

Час = 90;о

= 042;исипання, свербіж, алопеція1

Дуж = 77; рідко

= 052;ультиформн&= #1072; еритема1, синдром Стівенса – Джонсона1, токсичний епідермаль= 085;ий некроліз1=

З боку скелетно-м’&#= 1103;зового апарату та сполучної тканини

Час = 90;о

Арт = 88;алгія1, ураження м’язів1 (включk= 2;ючи міалгію1)

Рід = 82;о

Раб = 76;оміоліз1

Загальні розлади

Дуж = 77; часто

загал&= #1100;на слабкість

Час = 90;о

астен&= #1110;я, пропасниця1, нездужання1

Лабораторн= ;і дані

Час = 90;о

= 055;ідвищення рівнів КФК, підвищення рівнів АЛТ/А&= #1057;Т

Рід = 82;о

= 055;ідвищення рівнів амілази1<= /span>

1Ця побічна реакція не була ідентифіко= 074;ана в клінічних дослідженн= 103;х фази ІІІ для Тріумеку (долутеграв&#= 1110;р + абакавір/ла&#= 1084;івудин) чи долутеграв= 110;ру, але була отримана в клінічних дослідженн= 103;х або післяреєст= 088;аційному періоді для долутеграв= 110;ру, абакавіру або ламівудину при застосуван= 085;і з іншими антиретров= 110;русними засобами або в післяр&= #1077;єстраційни= ;й період після застосуван= 085;я Тріумеку.

=  

Опис окремих побічних реакцій.

Реакці = 11; гіперчутлиk= 4;ості.

Абак= ;авір і долутегравo= 0;р пов’язані з ризиком розвитку реакцій гіперчутлиk= 4;ості, які найчастіше спостерігаl= 3;ися при застосу = 74;анні абакавіру. Реакц = 10;ї гіперчутлиk= 4;ості для кожного = 079; цих препаратів (описані нижче) мають деякі спіль = 85;і риси, такі як гарячка та/або висипання з іншими симптомами, що свідчать про залучен = 85;я багатьох органів. Час до початку реакцій, пов’язаних = 79; абакавіром = 10; долутегравo= 0;ром, зазвичай становив 10–14 діб, хоча реакції внаслідок застосуванl= 5;я абакавіру можуть розвинутисn= 3; в будь-який момент в ход= 110; лікування. Лікування Тріумеком слід негайн = 86; припинити, якщо реакці = 11; гіперчутлиk= 4;ості не можна виключити н = 72; основі клінічних даних. Терапію Тріумеком або іншими п= 088;епаратами, що містять абакавір і долутегравo= 0;р, не можна поновлюватl= 0; пізніше. Докладну інформацію = 79; ведення пацієнтів у разі виникнення підозри на реакцію гіп = 77;рчутливост&#= 1110; до Тріумеку див. у розділі «Ос = 86;бливості застосуванl= 5;я».

Гіперчутли&= #1074;ість до долутегравo= 0;ру

Симп= ;томи включали висипання, системні зм = 10;ни та іноді дисфункцію органів, зокрема тяж = 82;і реакції з боку печінк = 80;.

Гіперчутли&= #1074;ість до абакавір = 91;

Озна= ;ки і симптоми цієї реакці = 11; гіперчутлиk= 4;ості перераховаl= 5;і нижче. Вони були іденти = 92;іковані в клінічних дослідженнn= 3;х або протяго = 84; післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я. Якщо про ознаки і симптоми гіперчутлиk= 4;ості повідомлялl= 6;ся принаймні н = 77; менше ніж у 10 % пацієнтів, ц= 110; прояви виділено жирним шриф = 90;ом.

Майж= ;е всі пацієнт = 80;, у яких розвиваютьl= 9;я реакції гіперчутлиk= 4;ості, мали пропасницю = 90;а/або висипання (зазвичай макулопапуl= 3;ьозне або у вигляд= 110; кропив’янкl= 0;) як частину ц= 100;ого синдрому, проте реакції виникали і без висипан = 85;я або пропасниці. Інші ключов = 10; ознаки включають шлунково-ки = 96;кові, респіраторl= 5;і або системн = 10; симптоми, такі як зага= 083;ьмованість та нездужання (таблиця 3).

Табл= ;иця 3

З боку шкір = 80;

Висипання (заз= 074;ичай макулопапу= 083;ьозне або у вигляді кро&#= 1087;ив’янки)

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Нудота, блювання, діарея, біль у животі, виразки слизової оболонки ротової порожнини

З боку дихальної системи

Диспное, кашель, біль у горлі, респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром у дорослих, дихальна недостатні= 089;ть

Інші

Пропасниця= ;, загальмова= 085;ість, нездужання, набряк, лімфаденоп= 072;тія, гіпотензія, кон’юнктив= 110;т, анафілакти= 095;на реакція

З боку психіки/нер&#= 1074;ової системи

Головний біль, парестезія

З боку системи крові та лімфатично= 111; системи

Лімфопе&#= 1085;ія

З боку гепатобілі= 072;рної системи

П = 10;двищення рівнів печінкових проб, гепатит, печінкова недостатні= 089;ть

З боку скелетно-м’&#= 1103;зового апарату та сполучної тканини

М = 10;алгія, рідко міоліз, артралгія, підвищені рівні креат&#= 1080;нфосфокіна= зи

З боку нирок і сечовивідн= 080;х шляхів

Підвище&#= 1085;ий рівень креатиніну, ниркова нед&#= 1086;статність

 

Симптом = 80;, пов’язані з реакціями гіперчутлиk= 4;ості, можуть погіршитисn= 3; з продовжен = 85;ям лікування, бути загрозливиl= 4;и для життя па= 094;ієнта і в рідкісни= 093; випадках – летальними.

Відновл = 77;ння прийому абакавіру після реакц = 10;й гіперчутлиk= 4;ості може призвести д = 86; швидкого повернення симптомів впродовж де = 82;ількох годин. Такі рецидиви реакцій гіп = 77;рчутливост&#= 1110; зазвичай більш тяжкі, ніж на почат= 082;у лікування, і можуть включати напади загрозливоo= 1; для життя артеріальнl= 6;ї гіпотензії та летальні випадки. Подібні реа = 82;ції також виникають нечасто після повто = 88;ного застосуванl= 5;я абакавіру у пацієнтів, які мали тільки один із ключових симптомів гіперчутлиk= 4;ості (див. вище) до припинення застосуванl= 5;я абакавіру; і дуже рідко спостерігаl= 3;ися у пацієнтів, які знову почали лікування, без попередніх = 89;имптомів гіперчутлиk= 4;ості (тобто паціє= 085;ти попередньо демонструвk= 2;ли належну пер = 77;носимість до абакавіру).

Лактоац = 80;доз

По&= #1074;ідомлялося про випадки лактоацидоk= 9;у, іноді летальні, як правило пов’язані з тяжкою гепатомегаl= 3;ією і стеатозом печінки, при застосуванl= 5;і аналогів нуклеозидіk= 4; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Па= ;раметри метаболізмm= 1;.

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можут = 00; підвищуватl= 0;ся протягом антиретровo= 0;русної терапії (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

О= 089;теонекроз

Повідом = 83;ялося про випадки остеонекроk= 9;у, зокрема у пацієнтів і = 79; загальнопрl= 0;йнятими факторами ризику, ВІЛ-захворю = 74;анням на пізній стадії або довготриваl= 3;им застосуванl= 5;ям комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Частота цього явища невідома (див. ро= ;зділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

С= 080;ндром відновленнn= 3; імунної відповіді<= /i>

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів і = 79; тяжким імун = 86;дефіцитом на час запроваджеl= 5;ня комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії (CART) може виникн = 91;ти запальна реакція на безсимптомl= 5;і або залишкові опортуністl= 0;чні інфекції. Аутоімунні захворюванl= 5;я (такі як хвороба Грейвса та аутоімунниl= 1; гепатит) також спостерігаl= 3;ися в умовах відновленнn= 3; імунної відповіді; проте час до початку зах = 74;орювання був варіабельнl= 0;м і ці явища мо&#= 1078;уть виникати через багат = 86; місяців піс = 83;я початку лікування (див. ро= ;зділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

З= 084;іни в лабораторнl= 0;х показниках

Збільше = 85;ня кількості креатиніну = 74; сироватці крові виявляли протягом першого тиж = 85;я застосуванl= 5;я долутегравo= 0;ру, і цей показн= 080;к залишався стабільним протягом 96 тижнів. У дослідженнo= 0; SINGLE середнє відхилення від початко = 74;ого рівня на 12,6 мкмоль/л спостерігаl= 3;ося через 96 тижнів післ = 03; лікування. Ц= 110; зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображаюm= 0;ь зміни у швидкості клубочковоo= 1; фільтрації.

Також повідомлялl= 6;ся про асимптоматl= 0;чне підвищення рівнів креатинінфl= 6;сфокінази (КФК), переважно пов’язане з фізичними навантаженl= 5;ями при застосуванl= 5;і долутегравo= 0;ру.

К= 086;інфекція вірусом гепатиту B або C

У дослідженнn= 3; фази III включали пацієнтів і = 79; гепатитом B та/або C, які отримували долутегравo= 0;р, за умови, що початкові значення печінкових проб не перевищуваl= 3;и верхню межу = 085;орми у 5 разів. Загалом профіль безпеки у па= 094;ієнтів, коінфіковаl= 5;их вірусом гепатиту B та/&= #1072;бо C, був подібним до такого у пацієнтів б = 77;з конфекції вірусом гепатиту В або С, попри те що рівні АСТ і АЛТ були вищі у підгрупі з коінфекцієn= 2; вірусом гепатиту B та/або C для всіх груп лікування.=

Діти

Дані клінічних досліджень про застосуванl= 5;я Тріумеку дітям відсутні. За участю діте = 81; віком від 12 до= 17 років досліджуваl= 3;и окремі компоненти цього лікарськогl= 6; засобу.

Чере= ;з обмежену кількість наявних даних щодо застосуванl= 5;я тільки долутегравo= 0;ру у комбінаці = 11; з іншими антиретровo= 0;русними засобами дл = 03; лікування пацієнтів дитячого віку від 12 до 17 років не бул= 086; виявлено додаткових типів побічних реакцій, окрім тих, як&#= 1110; спостерігаl= 3;и у дорослих пацієнтів.

Моно= ;препарати абакавіру і ламівудину досліджуваl= 3;и окремо і в нуклеозиднo= 0;й комбінації, = 091; поєднанні з антиретровo= 0;русною терапією дл = 03; лікування двох груп ВІЛ-інфіков = 72;них дітей, які не отримували раніше анти = 88;етровірусн&#= 1091; терапією і які отримували = 94;е лікування (дані на основі застосуванl= 5;я абакавіру і ламівудину немовлятам віком до 3 місяців є обмеженими). Не повідомлялl= 6;ся про додаткові типи побічних реакцій, за винятком ти = 93;, що спостерігаl= 3;ися у дорослих п= 072;цієнтів.

 

Термін придатностo= 0;. 3 роки.

 

Ум= ;ови зберігання.

Зберіга = 90;и при температурo= 0; не вище 30 °С. Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці дл = 03; захисту від вологи. Тримати флакон щільно закритим. Не виймати поглинач вологи з флакона. Збе= 088;ігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

Уп= ;аковка.

По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, т= 072; поглинач вологи з силікагелю = 91; непрозорих білих флаконах з поліетиленm= 1; високої щіл = 00;ності із поліпропілk= 7;новими кришечками, що мають захист від відкриття дітьми, із поліетиленl= 6;вою захисною плівкою. По 1 флакону в картонній коробці.

 

Кат = 77;горія відпуску. За рецептом.=

 

Ви= ;робник. &= #1044;елфарм Познань С.А., Польща / Delpharm Poznan S.A., Poland.

 

Мі= ;сцезнаходж = 77;ння виробника т = 72; його адреса місця провадженнn= 3; діяльності. 189, вул. Грюнвальдсn= 0;ка, 60-322 Познань, Польща / 189 Grunwaldzka str., 60-322 Poznan, Poland.

------=_NextPart_01DBD3B0.E3966230 Content-Location: file:///C:/6812EAD4/UA148120101_D954.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml This value indicates the number of saves or revisio= ns. The application is responsible for updating this value after each revis= ion. ------=_NextPart_01DBD3B0.E3966230 Content-Location: file:///C:/6812EAD4/UA148120101_D954.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBD3B0.E3966230 Content-Location: file:///C:/6812EAD4/UA148120101_D954.files/item0003.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBD3B0.E3966230 Content-Location: file:///C:/6812EAD4/UA148120101_D954.files/props004.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBD3B0.E3966230 Content-Location: file:///C:/6812EAD4/UA148120101_D954.files/item0005.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml DocumentLibraryFormD= ocumentLibraryFormDocumentLibraryForm ------=_NextPart_01DBD3B0.E3966230 Content-Location: file:///C:/6812EAD4/UA148120101_D954.files/props006.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBD3B0.E3966230 Content-Location: file:///C:/6812EAD4/UA148120101_D954.files/item0007.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBD3B0.E3966230 Content-Location: file:///C:/6812EAD4/UA148120101_D954.files/props008.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBD3B0.E3966230 Content-Location: file:///C:/6812EAD4/UA148120101_D954.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQAM WR1HsAcAANIgAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZX4sbyRF/D+Q7DPMu69+M/iyW D2kkec/etY0lO9xjr9SaaW/PtJhu7VochpzvXvISCFyOPORCyEseQoghF3KEQL6C/RkMNsnlQ6S6 ZzTTLbXs3cUHJuwKlpnWr6p/XVVdVeq++cnTmDpnOOWEJT23fqPmOjiZsTlJwp77aDqudFyHC5TM EWUJ7rlrzN1Pbv30JzfRgYhwjB2QT/gB6rmREMuDapXPYBjxG2yJE/huwdIYCXhNw+o8ReegN6bV Rq3WqsaIJK6ToBjUvvzDy7+9/OfLF879xYLMsHtro39EYZJEcDkwo+lEascbod+9+urVN6++UOj5 aV1i+JoHNHXOEO25MNmcnU/xU+E6FHEBX/Tcmvpzq7duVtFBLkTFHllNbqz+crlcYH7aUHOm4Ukx qef5Xqtf6FcAKnZxo/aoNWoV+hQAzWaw1oyLqbPdCLwcq4GyR4vuYXvYrBt4TX9zh3Pflx8Dr0CZ fm8HPx4HYEUDr0AZ3t/B+4PuYGjqV6AM39rBt2v9odc29CtQRElyuoOu+a1msFltAVkwemiFd31v 3G7kyksUREMRX3KKBUvE/miL0ROWjgEioRQJkjhivcQLNINgDhAlJylxjkgYQegtUcI4DNcatXGt Cf/lx1NPyqfoACNNWjIDLnxnSDJy+CwlS9Fz74BWV4O8+f7718+/e/3876+//PL187/kcytVhtwh SkJd7oc//uq/3/7c+c9ff//D17/Opt7Gcx3/9s+/ePuPf71LPay4NMWbb168/e7Fm9/88t9/+tqi vZ+iEx0+JTHmzj187jxkMSzQwh+fpJeTmEaI6BL9JOQoQXIWi/6RiAz0vTWiyIIbYNOOj1NINjbg 7dUTg/AkSleCWDTejWIDeMwYHbDUaoW7ci7NzNNVEtonT1c67iFCZ7a5A5QYXh6tlpBniU1lEGGD 5gOKEoFCnGDhyO/YKcaW1X1GiGHXYzJLGWcL4XxGnAEiVpNMyYkRTaXQIYnBL2sbQfC3YZvjx86A Uduqh/jMRMLeQNRCfoqpYcbbaCVQbFM5RTHVDX6ERGQjOVmnMx034gI8HWLKnNEcc26TuZ/CejWn 34U0Y3f7MV3HJjIV5NSm8wgxpiOH7DSIULy0YSckiXTsp/wUQhQ5D5iwwY+ZuUPkO/gBJXvd/Zhg w93vzwaPIMPqlMoAkd+sUosvb2NmxO9kTRcI21JNP42NFNtPiTU6BqvQCO0jjCk6R3OMnUefWhgM 2NKweUn6TgRZ5RDbAusOMmNVvieYY0e1N7t58ohwI2QnOGR7+ByvtxLPGiUxSvdpvgde120+glIX 2wLgPp2d6sB7BFpBiBerUe5z0KEF916tDyJkFDD5zu3xuk4N/11kj8G+fGLQuMC+BBl8aRlI7LrM O20zRdSYoAyYKYIuw5ZuQcRwfykii6sSW1nlFuamLd0A/ZHR9MQkeW8HtNX7+D9e7wMdxpvffmvZ bB+m37ErNpLVJTudfcnkcKu/2Yfb7moCls7Jx9/UDNEqeYChjuxmrOue5rqncf/ve5p9+/m6k9nX b1x3Mi50GNedTH648mE6mbJ5gb5GHnhkRz3q4Cd+x7nPglA6EWuKj7g6+uHwi2Y+hkEpqY4+cXES uIzgURY6mMLAhSlSMk7KxM+IiCYRWsL5UN2VSkKeqw65s2Qcjo3UsFW3xNNVfMzm2YFnvS4PN7Pa ypEox2t+MQ5HVSJDt9rlIV6hXrEN1XHrhoCUvQwJbTKTRNNCor0ZlEZSh7tgNAsJtbIPwqJrYdGR 6jeu2mEB1AqvwE9uB36o91zfAxEQghM5aM/n0k+ZqzfeVc78kJ7eZ0wjAqDF3kRA6emu5Lp3eXJ1 WahdwNMGCS3cTBLKMqrF4xH8EM6jU45ehMZlfd0tXWrQk6ZQ80FolTTanXexuKqvQW47N9BEzxQ0 cc57bqvpQ8jM0LLnLuDYGB7jJcQOl7+6EA3hCmYm0mzDXyWzLFMuhohHmcFV0smyQUwETh1K4p4r l1+4gSYqhyhu9QYkhI+WXBfSysdGDpxuOhkvFngmdLdrI9LS2Stk+CxXWL9V4lcHS0m2AndPovm5 c0JX6UMEIea369KAc8Lh9qCeWXNO4EKsSGRl/G0Vpjzt6jdSKoaycUSXEcorip7MM7hK5QUd9VbY QHvL1wwG1UySF8KTUBZY3ahGNS2qRsZhb9V9v5C0nJY0y5ppZBVZNe1ZzJhhUwa2bHm1Iq+x2pgY cppe4bPUvZ1yu5tct9UnFFUCDF7Yz1J1L1AQNGrlZAY1yXg3DcucnY+atWOzwPdQu0iR0LJ+a6N2 y25FjbBOB4NXqvwgtx21MLTYdJbK0ur6XL/eZidPIHkMoc9dUcGVK+HqOkXQEE1UT5KlDdgiT0W+ NeDJWaWk535e8/te0PCDSq3jjype06tVOn6/Wen7frM+8uu14aDxDAqLiOK6n13dj+EKg67zC3w1 vnOJH29uaW7MWFxl6m6+qoirS/x6w7jEz+7unam8oncdAknn81Zj3G12B61Kt9kfV7zhoFPpBq1B ZdgK2sPxMPA73fEz1zlTYK/fDLzWqFNp1YOg4rVqkn6nW2l7jUbfa/c7I6//LG9jYOVZ+shtAeZV vG79DwAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxz L3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc4SPTQrCMBSE94J3CG9v07oQkSbdiNCt1AOE5DUNNj8kUezt Da4sCC6HYb6ZabuXnckTYzLeMWiqGgg66ZVxmsFtuOyOQFIWTonZO2SwYIKObzftFWeRSyhNJiRS KC4xmHIOJ0qTnNCKVPmArjijj1bkIqOmQci70Ej3dX2g8ZsBfMUkvWIQe9UAGZZQmv+z/TgaiWcv HxZd/lFBc9mFBSiixszgI5uqTATKW7q6xN8AAAD//wMAUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAOneD7//AAAA HAIAABMAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAFtDb250ZW50X1R5cGVzXS54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEA pdan58AAAAA2AQAACwAAAAAAAAAAAAAAAAAwAQAAX3JlbHMvLnJlbHNQSwECLQAUAAYACAAAACEA a3mWFoMAAACKAAAAHAAAAAAAAAAAAAAAAAAZAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bFBLAQItABQABgAIAAAAIQAMWR1HsAcAANIgAAAWAAAAAAAAAAAAAAAAANYCAAB0aGVtZS90aGVt ZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAAAAAAAAAAAAAAAugoA AHRoZW1lL3RoZW1lL19yZWxzL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAF0BAAC1 CwAAAAA= ------=_NextPart_01DBD3B0.E3966230 Content-Location: file:///C:/6812EAD4/UA148120101_D954.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DBD3B0.E3966230 Content-Location: file:///C:/6812EAD4/UA148120101_D954.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

29

 =

------=_NextPart_01DBD3B0.E3966230 Content-Location: file:///C:/6812EAD4/UA148120101_D954.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DBD3B0.E3966230--