ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосування лікарського засобу=

СУВАРДІО

(SUVARDIO)

Склад:

діюча речовина: розувастатин;

1 таблетка містить 5 мг= або 10 мг, або 20 мг розувастатину (у вигляді розувастатину кальцію);

допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна силікатизована, крохмаль кукурудзяний, тальк, натрію стеарилфумарат;

оболонка: гіпромелоза, мані= т (Е 421), макрогол 6000, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), тальк.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг: круглі коричневі таблетки, вкриті плівковою оболонкою= ;

таблетки по 10 мг: круглі коричневі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «RSV 10» з одно= го боку;

таблетки по 20 мг: круглі коричневі таблетки, вкриті плівк= овою оболонкою, з тисненням «RSV 20» з одного боку.

Фармакотерапевтична група.=

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-= редуктази. Код АТХ С10А А07.

Фармакологічні власт= ивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії<= /span>

Розувастатин − це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, фермент= у, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зменшення рівнів холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ, таким чином, зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Фармакодинамі= чна дія<= /o:p>

Сувардіо знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів і підвищує рівні холестерину ЛПВЩ. Він також зменшує рівні ап= оВ, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рівень апоА-І (таблиця 1). Сувард= іо також зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та апоВ/апоА-І.

Таблиця 1

Відповідь на дозу у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією типу IIa та I= Іb <= /span>

(відкоригована середня відсоткова зміна порівнян= о з вихідним рівнем)

Доза	N	ХС-ЛПНЩ	Загальний ХС=	ХС-ЛПВЩ<= /o:p>	ТГ	ХС-неЛПВЩ	апоВ	апоA-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку застосування лікарського засобу, 90% максимального ефекту – через 2 тижні. Максимальний ефект зазвич= ай досягається через 4 тижні та триває надалі.

Клінічна ефективність та безпека<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:TimesNewRoman;mso-ansi-language:= UK'>

Сувардіо ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолестеринемією – із гіпертригліцер= идемією або без неї – незалежно від раси, статі чи віку, а також у пацієнтів особли= вих груп, таких як хворі на цукровий діабет або пацієнти із сімейною гіперхолестеринемією.

За об’єднаними даними досліджень фази ІІІ Сувардіо ефективно знижував рівні хо= лестерину у більшості пацієнтів із гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень ХС-ЛПНЩ приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових значень, встановлених визнаним керівництвом Європейського товариства атеросклерозу (= EAS; 1998); приблизно у 80% пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг, вдало= ся досягти нормативних цільових рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).

У великому дослідженні 435 пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією приймали Сувардіо у дозах від 20 до 80 мг за схемою по= силеного титрування дози. Сприятливий вплив лікарського засобу на показники ліпідів та досягнення ціль= ових рівнів відзначали при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів лікування) ХС-ЛПНЩ знизився на 53%. У 33% пацієнтів було досягнуто нормативних рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).

У відкритому дослідженні посиленого титрування доз відповідь на застосування лікарського засобу Сувардіо у дозах 20–40 мг вивчалася у 42 пацієнтів (включаючи 8 дітей) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. У загаль= ній популяції рівень ХС-ЛПНЩ знизився в середньому на 22%.

У клінічних дослідженнях за участю обмеженої кількості пацієнтів спостерігався адитивний ефект лікарського засобу Сувардіо на зниження рівня тригліцеридів= при застосуванні у комбінації з фенофібратом та на підвищення рівнів ХС-ЛПВЩ при застосуванні у комбінації з ніацином (див. розділ «Особливості застосування»<= /span>).

У багатоцентровому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (METEOR) 984 пацієнти віком 45–70 років із низьким ризиком ішемічної хвороби серця (визначеним як ризик за Фрамінгемською шкалою <1= 0% протягом 10 років), середнім значенням ХС-ЛПНЩ 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), а= ле із субклінічним атеросклерозом (визначеним за збільшенням товщини комплексу= інтима-медія сонної артерії (ТКІМСА)) були рандомізовані до двох груп та приймали один р= аз на добу або 40 мг розувастатину, або плацебо протягом 2 років. Порівняно із плацебо розувастатин значно сповільнював прогресування максимальної ТКІМСА = у 12 точках сонної артерії на -0,0145 мм/рік [95% довірчий інтервал -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Зміна порівняно з вихідним рівнем становила -0,0014 мм/рік (-0,12%/рік (статистично незначуща)) у групі розувастатину порівняно= із прогресуванням +0,0131 мм/рік (1,12%/рік (p<0,0001)) у групі плацебо. Пр= ямої кореляції між зменшенням ТКІМСА та зниженням ризику порушень з боку серцево-судинної системи продемонстровано не було. До дослідження METEOR бу= ли залучені пацієнти із низьким ризиком ішемічної хвороби серця, які не є пред= ставниками цільової популяції застосування лікарського засобу Сувардіо у дозі 40 мг. Д= озу 40 мг слід призначати лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та висо= ким ризиком серцево-судинних розладів (див. розділ «Спосіб застосування та дози= »).

В інтервенційному дослідженні розувастатину з метою обгрунтування застосування статинів як засобу первинної профілактики (JUPITER) вплив розувастатину на частоту значних атеросклеротичних серцево-судинних захворювань оцінювали у 17 802 чоловіків (≥50 років) та= жінок (≥60 років).

Учасники дослідження були випадковим чином розподілені до груп плацебо (n=3D8901) або розувастатину в дозі 20 мг один раз на добу (n=3D8901) і за ними спостеріга= ли в середньому протягом 2 років.

Концентрації холестерину-ЛПНЩ зменшились на 45% (p<0,001) у групі розувастатину порів= няно з групою плацебо.

У post-hoc аналізі даних підгрупи пацієнтів високого ризику із вихідним значе= нням >20% за Фрамінгемською шкалою (1558 учасників) спостерігалося значне зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р=3D0,028), у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зменшення Абсолютне зниження ризику подій становило 8,8 випадків на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності лишався незміненим у цій групі високого ризику (р=3D0,193). У post-hoc анал= ізі даних підгрупи високого ризику (9302 учасники загалом) із вихідним значення= м ≥5% за = шкалою SCORE (екстрапольовано з метою включення даних учасників віком понад 65 рок= ів) спостерігалося значуще зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р=3D0,0003), у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зниження абсолютно= го ризику, вираженого за частотою подій, становило 5,1 випадку на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності у цій підгрупі високого ризику лишався незміненим (р=3D0,076).

У дослідженні JUPITER 6,6% учасників групи прийому розувастатину та 6,2% учасників групи плацебо припинили застосування досліджуваного лікарського засобу через небажані явища. Найбільш частими небажаними явищами, що призво= дили до припинення лікування, були міалгія (0,3% у групі розувастатину, 0,2% = 722; плацебо), абдомінальний біль (0,03% у групі розувастатину, 0,02% − пл= ацебо) та висип (0,02% у групі розувастатину, 0,03% − плацебо). Найбільш час= тими небажаними явищами, що спостерігалися у групі розувастатину із частотою, більшою або рівною відзначеній у групі плацебо, були інфекції сечових шляхів (8,7% у групі розувастатину, 8,6% − плацебо), назофарингіт (7,6% у гр= упі розувастатину, 7,2% − плацебо), біль у спині (7,6% у групі розувастат= ину, 6,9% − плацебо) та міалгія (7,6% у групі розувастатину, 6,6% − плацебо).

Діти

У подвійно сліпому, рандомізованому, багатоцентровому, плацебо-контрольованому 12-тижневому дослідженні (n=3D176, 97 учасників чоловічої та 79 − жін= очої статі) із подальшим 40-тижневим періодом (n=3D173, 96 учасників чоловічої т= а 77 − жіночої статі) відкритого титрування дози розувастатину пацієнти ві= ком 10–17 років (II–IV стадії розвитку за Таннером, дівчата, у яких менструації почалися щонайменше 1 рік тому) із гетерозиготною сімейною гіперхолестерине= мією протягом 12 тижнів отримували розувастатин у дозі 5, 10 або 20 мг/добу або плацебо, після чого всі учасники щодня приймали розувастатин протягом 40 тижнів. На початку дослідження приблизно 30% пацієнтів були віком 10–13 рок= ів та приблизно 17%, 18%, 40% та 25% із них знаходились на ІІ, ІІІ, IV та V ст= адії розвитку за Таннером відповідно.

Рівень ХС-ЛПНЩ зменшився на 38,3%, 44,6% та 50,0% відповідно у групах прийому розувастатину в дозі 5, 10 та 20 мг порівняно із 0,7% у групі плацебо.=

Наприкінці 40-тижневого періоду відкритого титрування дози для досягнення цільового рі= вня (максимальна доза становила 20 мг один раз на добу) у 70 з 173 пацієнтів (40,5%) вдалося досягти цільового рівня ХС-ЛПНЩ менше 2,8 ммоль/л.

Після 52 тижнів досліджуваного лікування не було виявлено жодного впливу на ріст, масу, ІМТ або статеве дозрівання (див. розділ «Особливості застосування»). = Це дослідження (n=3D176) не прийнятне для порівняння рідких небажаних явищ.

Розувастатин також вивчали у 2-річному відкритому дослідженні із цільов= ою титрацією дози у 198 дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією у віці від 6 до 17 років (88 учасників чоловічої статі та 110 – жіночої статі, стадія розвитку за Таннером <II-V). Почат= кова доза для всіх пацієнтів становила 5 мг розувастатину один раз на добу. Пацієнтам віком від 6 до 9 = років (n =3D 64) дозу титрували до максимальної дози 10 мг один раз на добу, а паціє= нтам в= іком від 10 до 17 років (n =3D 134) –= до максимальної дози 20 мг один раз на добу.

Після 24 місяців лікування розувастатином середнє зниження від вихідного значення ХС-ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів,<= /span> становило -43 % (вихідний рівень: 236 мг/дл,= місяць 24: 133 мг/дл). Для кожної вікової групи середнє зниження від вихідного значення ХС-ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів, становило -43% (вихідний рівень: 234 мг/дл, міс= яць 24: 124 мг/дл), -45% (вих= ідний рівень: 234 мг/дл, місяць 24: 124 мг/дл) та -35% (вихідний рівень: 241 мг/дл, місяць 24: 153 мг/дл) у вікових групах від 6 до <10, від 10 до <14 і від 14 до <18 років відповідно.

Результатом застосування розувастатину у дозах 5 мг, 10 мг і 20 мг також були статистично значущі середні зміни у порівнянні з вихідними показниками таких вторинних змінних величин ліпідів і ліпопротеїнів: ХС-ЛПВЩ, загальний ХС, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ, ТГ/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ, апоВ, апоВ/апоА-1. Кожна з цих змін демонструва= ла поліпшення ліпідних реакцій і зберігалася протягом 2 років.

Після 24 місяців лікування жодного впливу на р= іст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. Розділ «Особливості застосування»)= .

У рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому, багатоцентровому, перехресному дослідженні вивчали розувастатин у дозі 20 мг один раз на добу у порівнянні= з плацебо за участю 14 = дітей та підлітків (віком від 6 до 17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Дослідження включало активну 4-тижневу підготовчу фаз= у з дотриманням дієти, під час якої пацієнтів лікували розувастатином у дозі 10= мг, перехресну фазу, що складалася з 6-тижневого періоду лікування розувастатин= ом в дозі 20 мг із попереднім або подальшим 6-тижневим лікуванням плацебо, та 12-тижневу підтримуючу фазу, протягом якої всі пацієнти отримували 20 мг розувастатину. Пацієнти, які перебували на терапії езети= мібом або аферезом, продовжували отримувати це лікування протягом усього дослідже= ння.

Статистично значуще (p = =3D 0,005) зниження рівня ХС-ЛПНЩ (22,3 %; 85,4 мг/дл, або 2,2 м= моль/л) спостерігали через 6 тижнів лікування розувастатином у дозі 20 мг у порівня= нні з плацебо. Спостерігалося статистично значуще зниження загального ХС (20,1%, р=3D0,003), ХС-неЛПВЩ (22,9%, р=3D0,003) і апоВ (17,1%, р=3D0,024). Також спостерігалося зниження рівнів ТГ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та апоВ/апоА-І після 6 тижнів лікування розувастатином у = дозі 20 мг у порівнянні з плацебо. Зниження рівня ХС-ЛПНЩ через 6 тижнів лікуван= ня розувастатином у дозі 20 мг з наступними 6 тижнями лікування плацебо зберігалося протягом 12 тижнів безперервної терапії. У одного пацієнта спостерігалося пода= льше зниження рівня ХС-ЛПНЩ (8,0 %), загального ХС (6,7 %) і ХС-неЛПВЩ (7,4 %) п= ісля 6 тижнів лікування з титруванням дози до 40 мг.

Під час продовження відкр= итого лікування розувастатином у дозі 20 мг у 9 з цих пацієнтів до 90 тижнів зниження рівня ХС-ЛПНЩ зберігалося в межах від -12,1 % до -21,3 %.

У відкритому дослідженні посиленого титрування доз у 7 оцінюваних дітей і підлітків (у віці від 8 до= 17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією (див. вище) відсоток зниження рівня ХС-ЛПНЩ (21,0 %), загального ХС (19,2 %) та ХС-неЛПВЩ (21,0 %) від вихідного рівня після 6 тижнів лікування розувастатином в дозі 20 мг відпов= ідав тому, що спостерігалося у вищезгаданому дослідженні у дітей та підлітків з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати дослідж= ень розувастатину у всіх підгрупах дітей з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, первинною комбінованою (змішаною) дисліпідемією та для профілактики порушень з боку серцево-судинної системи (див. Розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування дітям).

Фармакокінетика.

Всмоктування.= Максимальна концентрація розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл. Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестер= ину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 = л. Близько 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм. <= /span>Розувастатин зазнає незначного метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro з використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстр= атом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізофе= рментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90 % активн= ості циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення. Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (разом всмок= тана та невсмоктана діюча речовина), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненій формі. Період напіввиведення із плазми кро= ві становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометрич= не значення кліренсу препарату із плазми крові становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації – 21,7 %). Як і для інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктаз= и, печінкове захоплення розувастатину відбувається з участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність. <= /span>Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно до дози. При багаторазово= му щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

Особливі групи пацієнтів.

Вік та стать.= Не спостерігалося клінічно значущого впл= иву віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольц= ів (див. розділ «Діти»).=

Раса. = Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайці= в, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та C_{max
приблизно вдвічі вищі, ніж у європейців; у індійців медіанні значення AUC т=
а C_maxпідвищені приблизно в 1,3 раза. А=
наліз
популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієн=
тами
європеоїдної та негроїдної рас.}

Порушення фун= кції нирок. У дослі= дженні пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентр= ацій розувастатину або N-десметил-метаболіту в осіб зі слабкою чи помірною недостатністю відзначено не було. У пацієнтів= з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) плазмо= ві концентрації розувастатину були в 3 рази вищими, а рівні N-десме= тил-метаболіту – в 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.

Порушення фун= кції печінки. У дослідженні пацієнтів з різним ступенем порушення п= ечінкових функцій ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у пацієн= тів, стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлда-П’ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 та 9 за шкалою Чайлда-П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосува= ння розувастатину пацієнтам, стан яких оцінюється більше ніж у 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю, відсутній.

Генетичний поліморфіз= м. Розп= оділ інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається з участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно із генотип= ами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування у клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу препарату.

Діти. 2 фармакокінетичні дослідження щодо розувастатину у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років та від 6 до 17 років (усього 214 пацієнтів) показали, що експозиція препарату у дітей подібна до експозиції у дорослих пацієнтів або нижча. Експозиція розувастатину щодо до= зи та часу була передбачувана протягом дворічного періоду.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування гіперхолестеринемії.

Дорослим, підлітк= ам та дітям віком від 6 років = із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа), (за винятком сімейної гетерозиго= тної гіперхолестеринемії) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієтотерапії, кол= и дієта або інші немедикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зниж= ення маси тіла) виявляються недостатніми.

Доросл= им, підліткам та дітям віком від 6 років при ри гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії, як доповнення до дієти та інших заходів для зниження вмісту ліпідів (наприклад, аферезу ліпопротеїнів низької щільності) або у випадках, коли проведення такої терапії недоцільне= .

Профілактика серцево-судинних порушень.

Запобігання значним серцево-судинним порушен= ням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів ризи= ку.

Протипоказання.

СУВАРДІО протипоказаний:

– пацієнтам із підвищеною чутливістю до розувастатину або будь-якої із допоміжних речовин лікарського засобу;

– пацієнтам із активним захворюванням печінки, в тому числі стійкими підвищеннями сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-якими підвищеннями трансаміназ у сироватці, що у 3 рази перевищують верхню межу норми (ВМН);

– пацієнтам із тяжким пор= ушенням функції нирок (кліренсом креатиніну < 30 мл/хв);

– пацієнтам із міопатією;

– пацієнтам, які одночасно отримували комбінацію софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

– пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин;

– в період вагітності та годування груддю, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолі= зу.

До факторів такого ризику належать:

– помірне порушення функції нирок (кліренс креатин= іну <60 мл/хв);

– гіпотиреоз;

– наявність в особистому = або родинному анамнезі спадкових м’язових захворювань;

– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази або фібратів;

– зловживання алкоголем;<= /p>
– ситуації, що можуть при= звести до підвищення концентрації лікарського засобу в плазмі крові;

– належність до монголоїдної раси;

– супутнє застосування фі= братів.

(Див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій.

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних б= ілків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування лікарського засобу розувастатин із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими зас= обами та інші види взаємодій», Таблицю 1).

Циклоспорин

У період супутнього застосування лікарського засобу розувастатин та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. Таблицю 1). Розувастатин протипоказаний пацієнтам= , які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування не в= пливало на концентрації циклоспорину в плазмі крові.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 1). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування= 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібіт= ори протеази (300 мг атазанавіру/ 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та C_max розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування лікарського засобу розувастатин та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози лікарського засобу розу= вастатин, з огляду на очікуване зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спо= сіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 1).=

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби

Одночасне застосування лікарського засобу розувастатин та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C_max розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).=

Зважаючи на дані спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (> або рівні 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окре= мо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування лікарського засобу розувастатин в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання <= /span>AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця= 2). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між лікарським засобом розуваст= атин та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні лікарські засоби

Одночасне застосування лікарського засобу розувастатин із суспензіями <= /span>антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрації розувастат= ину в плазмі крові приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після лікарського засобу розувастатин. Клін= ічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин

Одночасне застосування лікарського засобу розувастатин та еритроміцину знижувало AUC розувас= татину на 20%, а C_max – на 30%. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інг= ібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A= 4) або кетоконазолом (інгібітором = CYP2A6 та CYP3A= 4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину (див. також таблицю 1)<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

При необхідності застосування лікарського засобу розувастатин з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу лікарського засобу розувастатин потрібно скоригувати. Якщо очікуєтьс= я, що експозиція лікарського засобу (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разі= в, застосування розувастатин у слід починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальну добову дозу лікарського засобу розувастатин слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із лікарським засобом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатин у становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), п= ри застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 раза).

Якщо лікарський засіб збільшує AUC розувастатину менш ніж у 2 рази, початкову дозу зменшувати не потрібно, але слід дотримуватися обережності при збільшенні дози лікарського засобу С= УВАРДІО до понад 20 мг.

Таблиця 1

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

(AUC; в порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

Збільшення AUC розувастатину в 2 рази або більше, ні= ж у 2 рази

Режим дозування лікарського засобу, що взаємод= іє

Режим дозування розуваста= тину

Зміни AUC розувастатину*<= /span>

Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг-100 мг= -100 мг) + воксилапревір (100 мг) один раз на добу протягом 15 днів

10 мг, одноразова доза

= ↑ 7,4 раза

Ц= иклоспорин від 75 мг двічі на добу до 200 мг двічі на добу, 6 місяців

1= 0 мг один раз на добу, 10 днів

= ↑ 7,1 раза

Д= аролутамід 600 мг двічі на добу, 5 днів

5= мг, одноразова доза

↑ 5,2 раза

Р= егорафеніб 160 мг один раз на добу, 14 днів

5= мг, одноразова доза

↑ 3,8 раза

А= тазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг один раз на добу, 8 днів

10 мг, одноразова доза

= ↑ 3,1 раза

В= елпатасвір 100 мг один раз на добу

10 мг, одноразова доза

↑ 2,7 раза

О= мбітасвір 25 мг/паритапревір 150 мг/

р= итонавір 100 мг один раз на добу/ дасабувір 400 мг двічі на добу, 14 днів

5= мг, одноразова доза

↑ 2,6 раза

Г= разопревір 200 мг/елбасвір 50 мг один раз на добу, 11 днів

10 мг, одноразова доза

↑ 2,3 раза

Г= лекапревір 400 мг/пібрентасвір 120 мг один раз на добу, 7 днів

5= мг один раз на добу, 7 днів

↑ 2,2 раза

Л= опінавір 400 мг/рит= онавір 100 мг двічі на добу, 17 днів

2= 0 мг один раз на добу, 7 днів=

= ↑ 2,1 раза

К= лопідогрель 300 мг, потім 75 мг через 24 години

20 мг, одноразова доза

↑ 2 рази

Г= емфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів

80 мг, одноразова доза

= ↑ 1,9 раза

З= більшення AUC розувастатину менше ніж у 2 рази

Режим дозування лікарського засобу, що взаємод= іє

Режим дозування розуваста= тину

Зміни AUC розувастатину*<= /span>

Е= лтромбопак 75 мг один раз на добу, 5 днів

10 мг, одноразова доза

= ↑ 1,6 раза

Д= арунавір 600 мг/рит= онавір 100 мг двічі на добу, 7 днів

1= 0 мг один раз на добу, 7 днів

= ↑ 1,5 раза

Т= ипранавір 500 мг/р= итонавір 200 мг двічі на добу, 11 днів<= /p>

10 мг, одноразова доза

= ↑ 1,4 раза

Д= ронедарон 400 мг двічі на добу

Не відомо

= ↑ 1,4 раза

І= траконазол 200 мг один раз на добу, 5 днів

10 мг, одноразова доза

= ↑ 1,4 раза **

Е= зетиміб 10 мг один раз на добу, 14 днів

1= 0 мг один раз на добу, 14 днів

= ↑ 1,2 раза **

Зниження AUC розувастатину

Режим дозування лікарського засобу, що взаємод= іє

Режим дозування розуваста= тину

Зміни AUC розувастатину*<= /span>

Е= ритроміцин 500 мг чотири рази на добу, 7 днів

80 мг, одноразова доза

= ↓ 20%

Б= айкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів

20 мг, одноразова доза

= ↓ 47%

* Дані, представлені як з= міна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено знач= ком ↑, зменшення – ↓.

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах лікарського засобу розувастатин, в таблиці 2 подано найбільш значуще співвідноше= ння.

Лікарські засоби / комбінації, які не мали клінічно значущого впливу на співвідношення AUC розувастатину при одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг 7 днів; фенофібрат 67 мг 7 днів 3 рази на добу; флуконазол 200 мг 11 днів 1 раз на добу= ; фозампренавір 700 мг / ритонавір 100 мг 8 днів 2 ра= зи на добу; кетокона= зол 200 мг 7 днів 2 рази на добу; рифампін 450 мг 7 днів 1 раз на добу; силімарин 140 мг 5 днів 3 рази на добу.

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністи вітаміну К

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування лікарського засобу розувастатин або при підвищенні його дози у пацієнтів, я= кі одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування лікарського засобу розувастатин або зменшення = його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви/= гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування лікарського засобу розувастатин та пероральних контрацеп= тивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26% та 34% відповідно. Таке підвищення рівнів в плазмі крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики лікарських засобів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефе= кту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Інші лікарські засоби

Дигоксин<= /span>

За даними спеціальних досліджень клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.

Фузидова кислота

Дослідження взаємодії розувастатину з фузидовою кислотою не проводили= ся. Ризик міопатії, у т.ч. з рабдоміоліз= ом, може бути збільшений внаслідок супутнього застосування системної фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний, або і те й інше) поки не з’ясований. Повідом= лялося про рабдоміоліз (зокрема деякі смертельні випадки) у пацієнтів, які отримув= али цю комбінацію.

Пацієнтам, у яких застосування системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування озувастатином слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислото= ю. Також див. розділ «Особливості застосування».

Тикагрелор=

Тикагрелор може сприч= инити ниркову недостатність і може впливати на виведення нирками розувастатину, що підвищує ризик накопичення розувастатину. У деяких випадках одночасне застосування тикагрелору та розувастатину призводило до зниження функції нирок, підвищення рівня КФК і рабдоміоліз. Під час застосування тикагрелору рекомендується контроль функції нирок і КФК і розувастатин одночасно.<= /o:p>

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаєм= одії у дітей невідомий.

Особливості застосування.<= /i>

Вплив на нирки<= /o:p>

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою= або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають лікарський засіб у дозі 40 мг, слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетну мускулатуру

Порушення з боку скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які приймали озувастатин у будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Дуже рідко випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаєм= одії (див. розділ «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а т= ому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням розуваст= атину, у постмаркетинговий період була вищою при дозі 40 мг.

Рівень креатинкінази

Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КК, = що можуть ускладнювати   інтерпретацію результатів. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (>5 разів вище ВМН),= протягом 5–7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що вихідне значення КК більше = ніж в 5 разів перевищує ВНМ, застосування лікарського засобу починати не слід.<= /p>
Перед початком лікуван= ня

Розувастатину, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережні= стю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

– порушення функції нирок;

– гіпотиреоз;

– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів;

– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА– редуктази або фібратів;

– зловживання алкоголем;

– вік > 70 років;

– ситуації, що = можуть призвести до підвищення рівнів лікарського засобу у плазмі (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»);

– супутнє застосування фібратів.

У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (>5 разів вище ВМН), лікування починати не слід.

В період лікування

Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкіс= ть або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужан= ням або лихоманкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосування лікарського засобу слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (>5 × ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤ 5 × ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівня КК до норми можна поновити терапію препаратом розувастатин або альтернативним інгіб= ітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КК у асимптоматичних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

У клінічних дослідженнях не було отримано доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розуваст= атин та супутні лікарські засоби. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази ра= зом із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії= при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому застосовувати = розувастатину у комбінації із гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рі= вня ліпідів при застосуванні лікарського засобу розувастатин у комбінації із фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати порівняно із потенційними ризиками, пов’язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Взаємодія= з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).<= o:p>

Розувастатин не слід застосовувати спільно з системними лікарськими засобами фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, у яких застосування системної фузидової кисл= оти вважається необхідним, лікування статинами слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Повідомлялося про рабдоміоліз (в тому числі декілька смертельних випадків) у пацієнтів, які отримували комбінацію фузид= ової кислоти та статинів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід порадити негайно звернутися по медичну допомогу, якщо вони відчувають будь-які симптоми м’язової слабкості, болю а= бо хворобливої чутливості. Терапію статинами можна повторно поновити через сім днів після останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідна пролонгована системна фузидова кислота, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування розувастатин та фузидової кислоти повинна розглядатися тільки в кожному конкретному випадку= й під ретельним медичним наглядом.

розувастатин не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (такими, як сепсис, гіпотензія, велике хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітич= ні розлади або неконтрольовані судоми).

Тяжкі шкірні побічні реакції

При застосуванні розувастатину повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та реакцію на лікарські засоби= у вигляді еозинофілії та системних проявів (DRESS синдром), які можуть бути небезпечними для життя або навіть летальними. Під час призначення розуваста= тину пацієнтів слід проінформувати про можливість виникнення ознак та симптомів тяжких шкірних реакцій та ретельно контролювати стан. У разі виникнення озн= ак та симптомів, що свідчать про цю реакцію, слід негайно припинити застосуван= ня розувастатину та розглянути альтернативне лікування.

Якщо у пацієнта при застосуванні розувастатину розвинулася серйозна реакція, така як синдром Стівенса-Джонсона або DRESS синдром, не можна розпочинати лікування лікарським засобом у жодного разу.<= /p>
Вплив на печінку

Які і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 мі= сяці потому. Застосування лікарського засобу розувастатин слід припинити або зменшити = дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці більше ніж втричі перевищує верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційний період була більшою при застосуванні дози 40 = мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, зум= овленою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж починати терапію лікарським засобом розувастатин.

Расова належність

Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання експозиції у пацієнт= ів монголоїдної раси приблизно вдвічі порівняно з європейцями (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).=

Інгібітори протеази<= o:p>

Підвищена системна експозиція до розувастатину спостерігалася у осіб, я= кі застосовували розувастатин супутньо із різними інгібіторами протеази у поєднанні із ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою лікарського засобу розувастатин у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розу= вастатину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування ліка= рського засобу з деякими інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза розувас= татин не скоригована (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інтерстиціальна хвор= оба легень

Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зниження маси т= іла та гарячка). У разі підо= зри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що = статини, як клас, підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загр= ожує високий ризик розвитку цукро= вого діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необх= ідне належне лікування цукрового = діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосув= анні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинам= и. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6–6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м^{2,
підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як
клінічний, так і біохімічний контроль
згідно із національними керівництвами.}

У дослідженні JUPITER зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8% у групі при= йому розувастатину та 2,3% − у групі плацебо, переважно у пацієнтів із рів= нем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Діти

Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від = 6 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 2 роки. П= ісля 2 років досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакодинаміка»). У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин прот= ягом 52 тижнів, підвищення рівня КК >10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’я= зів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігал= ися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).=

Непереносимість лактози.

Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюванн= ями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази або порушення засвоєння глюкози-галактози, не слід призначати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб містить натрій. Слід бути обережним при застосуван= ні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.
У поодиноких випадках повідомлялося, що статини індукують «de novo» або загострюють вже існуючу міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Побічну реакцію»). У разі загострення симптомів слід припинити прийом розувастатину Повідомлялося про рецидиви при повторному застосуванні того самого або іншого статину.

Застосування у пер= іод вагітності або годування груддю.

Застосування розувастатину у період вагітності або годування груддю протипоказане.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовува= ти надійні протизаплідні засоби.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинт= езу холестерину є важливими для розвитку плода, потенційний ризик інгібування Г= МГ-= КоА-редуктази у період вагітності переважає користь від терапії. Дані, отримані за результатами дослідже= нь на тваринах, свідчать про обмежений відстрочений токсичний вплив. У випадку настання вагітності у період застосування препарату подальшу терапію слід відмінити негайно.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу проникає у грудне молоко лю= дини та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування розувастатино= м, слід рекомендувати утриматися від годування груддю. Даних щодо проникнення = розувастатину у грудне молоко у людини немає (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати= на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу розувастатину на здатність керувати автотранспортними засобами або іншими механізмами не прово= дили. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можли= вість запаморочення у період лікування.

Спосіб застосування та дози.

До початку терапії пацієнта слід перевести на стандартну дієту зі зниженим вмістом холестерину, якої йому слід дотримуват= ися і при проведенні терапії. Дози підбирати індивідуально, з урахуванням мети терапії та відповіді на неї, дотримуючись поточних узгоджених рекомендацій.=

Розувастатин можна приймати у будь-який час протягом дня, незалежно від прийому їжі.

Таблетку не слід розжовувати або подрібн= ювати. Таблетку ковтають цілою, запиваючи водою.

Лікування гіперхолестеринемії.

Рекомендована початкова доза становить 5 або= 10 мг перорально 1 раз на добу для пацієнтів, які не отримували препаратів групи статинів раніше, або пацієнтів, які отримували раніше інші інгібітори ГМГ-КоA-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати індивідуальні показники, такі як рівень холестерину та ризик серцево-судинних порушень у = майбутньому, а також імовірність розвитку небажаних реакцій. Коригування дози з її підвищення= м у разі необхідності здійснюється через 4 тижні. Через підвищення частоти виникнення побічних реакцій підвищення дози до 40 мг рекомендується винятково при ліку= ванні пацієнтів із гіперхолестеринемією високого ступеня тяжкості, при високому ризику виникнення серцево-судинних порушень (зокрема у хворих= із сімейною гіперхолестеринемією), коли прийом препарату у дозі 20 мг на добу не забезпечує бажаного результату, за умови проведення регулярного лікарського нагляду.=

Профілактика порушень з боку серцево-судинної системи.

У ході дослідження впливу препарат= у на зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи препарат застосовували у дозі 20 мг на добу.

Пацієнти літнього віку.

При застосуванні препарату у терапії осіб ві= ком від 70 років рекомендована початкова доза повинна становити 5 мг. Подальше коригування дози, зумовлене віком пацієнта, не потрібне.<= /p>
Пацієнти із нирковою недостатністю.

Коригування дози при застосуванні препарату у терапії пацієнтів з порушенням функції нирок низького або помірного ступеня тяжкості не потрібне.

При застосуванні препарату у терапії пацієнт= ів з порушеннями функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну &l= t; 60 мл/хв) рекомендована початкова доза повинна становити 5 мг. Застосування розувастатину у терапії пацієн= тів з порушенням функції нирок високого ступеня тяжкості протипоказане у будь-= яких дозах.

Пацієнти із порушеннями функції печінки.<= /i>

У пацієнтів із порушеннями функції печінки, що оцінювалися у 7 або менше балів за шкалою Чайлда-П’ю, підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак в осіб із порушеннями у 8= та 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю системна експозиція зростала. У таких пацієнтів доцільною є оцінка функції нирок. Досвід застосування препарату пацієнтам, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю, відсутній. Розувастатин протипоказаний пацієнтам з актив= ними захворюваннями печінки.

Раса.

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція препарату. Рекомендов= ана початкова доза у терапії таких пацієнтів становить 5 мг.=

Генетичний поліморфізм.

Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із відо= мою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу розувастатину<= /span>.<= /o:p>

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії.

Рекомендована початкова доза у терапії пацієнтів, схильних до міопатії, повинна становити 5 мг.=

Супутнє застосування.
Розувастатин є субстратом для різних транспорт= них білків (наприклад, OATP1B1= та BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі препарату разом з певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрації розувастатину у плазмі крові через взаємодію з цими транспортн= ими білками (наприклад, циклоспорин та деякі інгібітори протеази, включаючи комбінації ритонавіру з ат= аз= анавіром, лопінавіром та/або типранавір= ом). При можливості необхідно розглянути альтернативне лікування і, якщо необхідно, тимчасово припинити лікування розувастатином. У ситуаціях, коли одночасного введення цих лікарських засобів разом із розувастатином уникнути неможливо, треба зважувати всі переваги та ризики супутнього лікування та ретельно підбирати дозу препарату.

Діти.

Застосування лікарського = засобу дітям має проводити лише спеціаліст.

Діти та підлітки віком від 6 до= 17 років (стадія Таннера &#= 706;ІІ-V).

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Звичайна початкова добова доза для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг на добу.

•         Звичайна доза для ді= тей віком від 6 до 9 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 5 мг до 10 мг перорально один раз на добу. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу у дозах більше 10 мг у цій популяції не досліджувал= ися.
•         Звичайна доза для ді= тей віком від 10 до 17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 5 мг до 20 мг перорально один раз на добу. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу в дозах більше 20 мг у цій популяції не досліджувалися.

Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості лікарського засобу, дотримуючись рекомендацій що= до лікування дітей (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Рекомендована максимальна= доза для дітей віком від 6 до 17 років із гомозиготною сімейною гіперхолестерине= мією становить 20 мг один раз на добу.

Рекомендована початкова д= оза становить від 5 мг до 10 мг= один раз на добу залежно від віку, маси тіла та попереднього застосування статин= ів. Підвищувати до максимальної дози 20 мг один раз на добу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості препарату, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. Розділ «Особливості застосування»). Перед поч= атком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування.

Досвід лікування цієї популяції у дозах більше 2= 0 мг обмежений.

Таблетки по 40 мг не застосовують дітям.

Діти віком до 6 років<= /u>

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям віком до 6 років не вивчались. Таким чином, препарат Сувард= іо не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років.
Передозування.

У випадку передозу= вання пацієнту слід надати симптоматичне лікування, за потребою провести підтримувальну терапію. Необхідний моніторинг функцій печінки та рівня креа= тинкінази. Проведення гемодіалізу, імовірно, є недоцільним.

Побічні реакції.
Небажані явища, що відзначаються при застосуванні розуваст= атину, зазвичай легкі та тимчасові. Небажані реакції класифіковані за частотою та системно-органними класам= и.

За частотою небажані реакції розподілені так= им чином: часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто                  (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (&= #8805; 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомої частоти (неможливо оцінити за наявними даними).

&= nbsp;

Системно-органний клас

Часті

Нечасті

Рідкі

Дуже рідкі

Частота невідома

З боку крові та лімфатичної системи

<= o:p>

<= o:p>

Тромбоцито-пенія

<= o:p>

<= o:p>

З боку імунної системи

Реакції гіперчутли-вості, в тому числі ангіоневро-тичний набряк

<= o:p>

<= o:p>

Ендокринні розлади

Цукровий діабет¹

Психічні розлади<= /i>

Депресія

З боку нервової системи

Головний біль, запаморо-чення

Поліневро-патія, втрата пам’яті

П= ериферична невропатія,

р= озлади сну (в тому числі безсоння та нічні кошмари)

Міастенія гравіс =

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

Кашель, задишка

З боку шлунково-кишкового тракту

З= апор, нудота, абдоміналь-н= ий біль

<= o:p>

Панкреатит

Діарея

З боку гепатобіліарної системи

Підвищення рівня печінкових трансаміназ<= /span>

Жовтяниця, гепатит

З боку шкіри та підшкірної клітковини

<= o:p>

Свербіж, висип, кропив’янка

С= индром Стівенса–Джонсона, реакція на ліки у вигляді еозинофілії та системних проявів (DRESS синдром)

З боку скелетної мускулатури та сполучної тканини

Міалгія

М= іопатія (в тому числі міозит), рабдоміоліз,

вовчако-подібний синдром, розрив м’язів

А= ртралгія

П= орушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами,

ім= уноопосе-редкована некротизую-ча міопатія

З боку нирок та сечовидільної системи

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

Гематурія

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

Гінекомастія

З= агальні розлади та стан місця введення

Астенія

Набряк

Порушення з боку органів зору<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

<= o:p>

Очна міастенія=

¹ Частота зале= жить від наявності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥5,6 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м², підвищені рів= ні тригліцеридів, артеріальна <= /span>гіпертензія в анамнезі).

Як і при застосуванні інш= их інгібіторів ГМГ-КоА, частота н= ебажаних реакцій має тенденцію залежати від дози.

Вплив на нирки=

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальц= евого походження, спостерігалася у пацієнтів, які застосовували Сувард= іо. Зміни вмісту білка у = сечі від нуля або слідів до значення ++ або більше спостерігалися у <1% пацієнтів= періодично в ході застосува= ння лікарського засобу в дозах 10 та 20 мг і у приблизно у 3% – при дозі 40 мг. Невели= ке збільшення частоти зміни вмісту від нуля або слідів до значення + спостерігалися при дозі 20 мг. В більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними клінічних дослідже= нь та постмаркетингових спостережень на сьогодні не виявлено причинно-наслідко= вого зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

На фоні застосування лікарського засобу= Сувардіо відзначено випадки гематурії; за даними клінічних досліджень частота її мал= а.

Вплив на скел= етну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї були відзна= чені при застосуванні будь-яких доз Сувардіо, особливо при дозах > 20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КК; в більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (>5 разів вище ВМН), лікування слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на печі= нку

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА–редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастат= ин, відзначалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.=

На фоні застосування деяких статинів відзначалися такі небажані явища:

Розлад статевої функції.

Окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні (див. розділ «Особлив= ості застосування»).

Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) більша при застосуванні лікарського засобу в дозі 40 мг.

Діти

Підвищення рівня креатинкінази >10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у 52-тижневому клінічному дослідженні за участю дітей та підлітків порівняно із дорослими (див. розділ «Особливості застосування»). Проте профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побіч= ні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період застосування лікарського засобу= . Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через національну систему звітності.<= s>

Термін придатності. 2 роки.=

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній = упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 25 ºС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 7 таблеток у блістері; по 4 (7 × 4) блістери у картонній коробці.

По 10 таблеток у блістері; по 3 (10 × 3) або 6 (10 × 6), або 10 (10 × 10) блістерів у картонній коробці.=

По 15 таблеток у блістері; по 2 (15 × 2) або 4 (15 × 4) блістера у картонній коробці.

По 14 таблеток у блістері; по 2 (14 × 2) блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.<= /o:p>

Виробник.<= /o:p>

Лек Фармацевтична = компанія д.д.

або

Лек Фармацевтична = компанія д.д.

або

Лек С.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Веровшкова 57, Любляна 1526, Словенія

або

Трімліні, 2д, 9220 Лендава, Словенія

або

вул. Подліпіє, 16, Стриков, 95-010, Польща.

Збільшення AUC розувастатину в 2 рази або більше, ні= ж у 2 рази
Режим дозування лікарського засобу, що взаємод= іє	Режим дозування розуваста= тину	Зміни AUC розувастатину*<= /span>
Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг-100 мг= -100 мг) + воксилапревір (100 мг) один раз на добу протягом 15 днів	10 мг, одноразова доза	= ↑ 7,4 раза
Ц= иклоспорин від 75 мг двічі на добу до 200 мг двічі на добу, 6 місяців	1= 0 мг один раз на добу, 10 днів	= ↑ 7,1 раза
Д= аролутамід 600 мг двічі на добу, 5 днів	5= мг, одноразова доза	↑ 5,2 раза
Р= егорафеніб 160 мг один раз на добу, 14 днів	5= мг, одноразова доза	↑ 3,8 раза
А= тазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг один раз на добу, 8 днів	10 мг, одноразова доза	= ↑ 3,1 раза
В= елпатасвір 100 мг один раз на добу	10 мг, одноразова доза	↑ 2,7 раза
О= мбітасвір 25 мг/паритапревір 150 мг/ р= итонавір 100 мг один раз на добу/ дасабувір 400 мг двічі на добу, 14 днів	5= мг, одноразова доза	↑ 2,6 раза
Г= разопревір 200 мг/елбасвір 50 мг один раз на добу, 11 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 2,3 раза
Г= лекапревір 400 мг/пібрентасвір 120 мг один раз на добу, 7 днів	5= мг один раз на добу, 7 днів	↑ 2,2 раза
Л= опінавір 400 мг/рит= онавір 100 мг двічі на добу, 17 днів	2= 0 мг один раз на добу, 7 днів=	= ↑ 2,1 раза
К= лопідогрель 300 мг, потім 75 мг через 24 години	20 мг, одноразова доза	↑ 2 рази
Г= емфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів	80 мг, одноразова доза	= ↑ 1,9 раза
З= більшення AUC розувастатину менше ніж у 2 рази
Режим дозування лікарського засобу, що взаємод= іє	Режим дозування розуваста= тину	Зміни AUC розувастатину*<= /span>
Е= лтромбопак 75 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг, одноразова доза	= ↑ 1,6 раза
Д= арунавір 600 мг/рит= онавір 100 мг двічі на добу, 7 днів	1= 0 мг один раз на добу, 7 днів	= ↑ 1,5 раза
Т= ипранавір 500 мг/р= итонавір 200 мг двічі на добу, 11 днів<= /p>	10 мг, одноразова доза	= ↑ 1,4 раза
Д= ронедарон 400 мг двічі на добу	Не відомо	= ↑ 1,4 раза
І= траконазол 200 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг, одноразова доза	= ↑ 1,4 раза **
Е= зетиміб 10 мг один раз на добу, 14 днів	1= 0 мг один раз на добу, 14 днів	= ↑ 1,2 раза **
Зниження AUC розувастатину
Режим дозування лікарського засобу, що взаємод= іє	Режим дозування розуваста= тину	Зміни AUC розувастатину*<= /span>
Е= ритроміцин 500 мг чотири рази на добу, 7 днів	80 мг, одноразова доза	= ↓ 20%
Б= айкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів	20 мг, одноразова доза	= ↓ 47%

Системно-органний клас	Часті	Нечасті	Рідкі	Дуже рідкі	Частота невідома
З боку крові та лімфатичної системи	<= o:p>	<= o:p>	Тромбоцито-пенія	<= o:p>	<= o:p>
З боку імунної системи			Реакції гіперчутли-вості, в тому числі ангіоневро-тичний набряк	<= o:p>	<= o:p>
Ендокринні розлади	Цукровий діабет¹
Психічні розлади<= /i>					Депресія
З боку нервової системи	Головний біль, запаморо-чення			Поліневро-патія, втрата пам’яті	П= ериферична невропатія, р= озлади сну (в тому числі безсоння та нічні кошмари) Міастенія гравіс =
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	Кашель, задишка
З боку шлунково-кишкового тракту	З= апор, нудота, абдоміналь-н= ий біль	<= o:p>	Панкреатит		Діарея
З боку гепатобіліарної системи			Підвищення рівня печінкових трансаміназ<= /span>	Жовтяниця, гепатит
З боку шкіри та підшкірної клітковини	<= o:p>	Свербіж, висип, кропив’янка			С= индром Стівенса–Джонсона, реакція на ліки у вигляді еозинофілії та системних проявів (DRESS синдром)
З боку скелетної мускулатури та сполучної тканини	Міалгія		М= іопатія (в тому числі міозит), рабдоміоліз, вовчако-подібний синдром, розрив м’язів	А= ртралгія	П= орушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами, ім= уноопосе-редкована некротизую-ча міопатія
З боку нирок та сечовидільної системи	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	Гематурія
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	Гінекомастія
З= агальні розлади та стан місця введення	Астенія				Набряк
Порушення з боку органів зору<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	<= o:p>	Очна міастенія=