MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D1FED7.3B341DB0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит, данный обозреватель или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Загрузите обозреватель, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D1FED7.3B341DB0 Content-Location: file:///C:/6C115073/UA92000103_A2B3.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЕНКОРАТ ХРОНО
(ЕNCORATE CHRONO)
Склад:
діючі
речовини: вальпро=
ат
натрію та вальпроєва=
кислота;
1 таблетка містить натрію вальпроату 133,5 мг та кислоти вальпроєвої 58=
мг,
що відповідає 200 мг натрію вальпроату;
1 таблетка містить натрію вальпроату 200 мг та кислоти вальпроєвої 87 м=
г,
що відповідає 300 мг натрію вальпроату;
1 таблетка містить натрію валь=
проату
333 мг та кислоти вальпроєвої 145 мг, що відповідає 500 мг натрію вальпроат=
у;
допоміжні речовини:<=
/span> гіпромелоза, крохмаль кукурудзяни=
й,
кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат, акрилатний сопол=
імер, титану діоксид (Е 171), жовтий захід FCF (Е 110), поліетиленгліколь 6000.
Лікарська форма. =
Т=
span>аблетки, вкриті оболонкою, пр=
олонгованої
дії.
Основні фізико-хімічні властивості:=
i>
круглі, двоопуклі таблетки,
вкриті оболонкою оранжевого кольору, гладенькі з обох боків
(200 мг, 300 мг);
таблетки капсулоподібної форми, вкриті оболонкою оранжевого кольору,
гладенькі з обох боків (500 мг).
Фармакотерапевтична гр=
упа. Протиепілептичні засоби. Код АТХ <=
/span>N03A G01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Фармакологічні ефекти вальпроату спрямовані переважно=
на
центральну нервову систему.
Препарат чинить протисудомну дію при різних видах суд=
ом у
тварин та різних типах епілепсії у людини.
Дані експериментальних та клінічних досліджень вальпр=
оату
вказують на існування двох механізмів протисудомної дії препарату.
Перший механізм – це прямий фармакологічний ефект,
пов’язаний з концентрацією вальпроату у плазмі крові та головному мозку.
Другий механізм, очевидно, є непрямим. Він,
найімовірніше, пов’язаний з метаболітами вальпроату, які залишаються у мозк=
у,
або з модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану. Найімов=
ірнішою
є гіпотеза про те, що після застосування вальпроату підвищується рівень
гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК).
Вальпроат знижує тривалість проміжної фази сну та
одночасно збільшує фазу повільно-хвильового сну.
Фармакокінетика
Під час різних фармакокінетичних досліджень вальпроату було доведено, щ=
о:
– біодоступність вальпроату у крові при пероральному застосування приблизно 100 %.
Речовина в основному розподіляється у крові та позаклітинній рідині, що
швидко оновлюється. Вальпроат проникає у спинномозкову рідину та головний
мозок. Концентрація вальпроату у спинномозковій рідині близька до концентра=
ції
його вільної фракції у плазмі крові.
– Період напіввиведення становить від 15 до 17 годин.
Мінімальна концентрація препарату у плазмі крові, необхідна для досягне=
ння
терапевтичного ефекту, становить 40-50 мг/л. Ця концентрація може коливатися
від 40 до 100 мг/л. Якщо необхідно досягти вищих концентрацій препарату у
плазмі крові, то слід зважити очікувану користь та ризик появи небажаних яв=
ищ,
зокрема дозозалежних. Однак якщо концентрації у плазмі крові залишаються ви=
ще
150 мг/л, необхідно зменшити дозу.
– Рівноважна концентрація у плазмі крові
досягається через 3-4 дні.
– Зв’язування вальпроату з білками плазми кр=
ові є
досить значним, дозозалежним та насичуваним.
– Препарат виводиться переважно з сечею післ=
я його
метаболізму шляхом зв’язування з глюкуроновою кислотою та бета-окиснення.
– Молекулу вальпроату можна діалізувати, одн=
ак під
час гемодіалізу виводиться тільки вільна фракція вальпроату (приблизно 10 %=
).
Вальпроат не спричиняє індукції
ферментів, що входять до складу метаболічної системи цитохрому Р450. На від=
міну
від інших протиепілептичних препаратів, вальпроат не прискорює ані власну
біотрансформацію, ані біотрансформацію інших речовин, таких як естропрогест=
агени
та пероральні антикоагулянти.
Порівняно з формою вальпроату, вкритою кишковорозчинною оболонкою, форм=
а з
уповільненим вивільненням в еквівалентних дозах має такі характеристики:
–
відсутність часу затримки всмоктування після прийому;
–
подовжена абсорбція;
–
ідентична біодоступність;
–
нижчий пік загальної та вільної концентрації у плазмі крові (Сmax)
(зниження в Сmax становить близько 25 %, але з відносно стабільн=
ою
фазою плато, яка досягається через 4-14 годин після прийому); у результаті
після застосування 2 рази на добу однакової дози коливання концентрації у
плазмі крові зменшується наполовину; більш лінійна кореляція між дозами та
концентрацією у плазмі крові (загальної та вільної речовини);
–
лінійніша кореляція між дозою та концентрацією у плазмі крові (загальної та вільної речовини).
Клінічні
характеристики.
=
Показання.
Дорослі.
Як монотерапія або
у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами:
–
для лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічних, тонічних, то=
ніко-клонічних
нападів, абсансів, міоклонічних та атонічних нападів); синдрому Леннокса-Га=
сто;
–
для лікування парціальних епілептичних нападів (парціальних нападів із
вторинною генералізацією чи без).
Діти. Як
монотерапія або у комбінаці=
ї з
іншими протиепілептичними препаратами:
– для лікування генералізованих епілептичних нападів
(клонічних, тонічних, тоніко-клонічних нападів, абсансів, міоклонічних та
атонічних нападів); синдрому Леннокса-Гасто;
– для лікування парціальних епілептичних нападів (пар=
ціальних
нападів із вторинною генералізацією чи без).
Лікування маніакального синдрому при біполярних розла=
дах.
Протипок=
азання.
Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату,
вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі. =
Гострий гепатит.
Хронічний гепатит.
Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейн=
ому
анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.
Печінкова порфірія.
Комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). <= o:p>
Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій.
Вплив
вальпроату на інші лікарські засоби. Вальпроєва кислота є інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A системи
цитохрому P450. Очікувані метаболічні ефекти можуть бути виведені на основі
відповідних схем лікування.
Особливо
важливі нижчезазначені види взаємодій.
Нейролептики, інгібітори моноаміноксидази (І=
МАО),
антидепресанти та бензодіазепіни. Препарат може потенціювати ефекти інших нейропсихотропних засобів, таки=
х як
нейролептики, ІМАО, антидепресанти і бензодіазепіни. У зв’язку з цим необхі=
дне
клінічне спостереження і, можливо, коригування терапії. Дані клінічного
дослідження показали, що додавання =
оланзапіну
до терапії вальпроатом або літієм може значно підвищити ризик виникнення
побічних реакцій, пов’язаних з оланзапіном, таких як – нейтропенія, тремор,
сухість у роті, підвищення апетиту, підвищення маси тіла, розлади мовлення =
та
сонливість.
Фенобарбітал. Вальпроат збільшує плазмові концентрації
фенобарбіталу через інгібування печінкового метаболізму, в результаті чого
виникає сонливість, особливо у дітей. Тому необхідне клінічне спостереження=
за
станом пацієнтів протягом перших 15 днів комбінованої терапії. При виникнен=
ні
сонливості дозу фенобарбіталу слід негайно зменшити та, якщо необхідно,
визначити його плазмову концентрацію.
Примідон. Вальпроат збільшує плазмові концентрації
примідону, при цьому асоційовані з ним небажані ефекти (такі як сонливість)
посилюються. Цей вид взаємодії зникає при тривалій терапії. Рекомендується
клінічне спостереження, особливо на початку застосування комбінованої терап=
ії,
з коригуванням дози примідону в разі необхідності.
Фенітоїн. Вальпроат зменшує загальні плазмові концентр=
ації
фенітоїну. Зокрема, він збільшує концентрацію вільної фракції фенітоїну з
можливою появою ознак передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн з
його місць зв’язування з білками плазми крові і зменшує його печінковий
катаболізм). У зв’язку з цим рекомендується клінічне спостереження. При
проведенні аналізу щодо визначення плазмових концентрацій фенітоїну слід
вимірювати саме рівень його вільної фракції.
Карбамазепін. Повідомлялося про випадки клінічної токсично=
сті у
пацієнтів, які отримували вальпроат натрію/вальпроєву кислоту одночасно з
карбамазепіном. Це зумовлено тим, що вальпроат натрію/вальпроєва кислота мо=
же
потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну. У зв’язку з цим рекомендується
клінічне спостереження, особливо на початку застосування комбінованої терап=
ії,
з коригуванням дози в разі необхідності.
Ламотриджин. При одночасному застосуванні ламотриджину і
вальпроєвої кислоти може підвищуватися ризик виникнення висипань, коли на т=
лі
терапії вальпроєвою кислотою, яка вже триває якийсь час, починають приймати
ламотриджин. У результаті застосування вальпроату натрію метаболізм
ламотриджину може зменшуватися, а його середній період напіввиведення –
збільшуватися. Якщо можливо, дозу ламотриджину в таких випадках слід зменши=
ти.
Зидовудин. Застосування вальпроату натрію/вальпроєвої к=
ислоти
може призводити до вираженого збільшення плазмової концентрації зидовудину,=
при
цьому підвищується ризик токсичного впливу зидовудину.
Літій. Вальпроат не впливає на рівні літі=
ю в
сироватці крові.
Фелбамат<=
span
lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>. Вальпроат може знижувати середній
кліренс фелбамату на 16 %.
Темозоломід. =
Одночасне застосування темозоломід=
у та
вальпроату натрію/вальпроєвої кислоти може призвести до незначного зниження
кліренсу темозоломіду, яке з клінічної точки зору не є значущим.
Впли=
в інших
лікарських засобів на вальпроєву кислоту. Протиепілептичні засоби з фермент-індукуючи=
ми
ефектами (особливо фенітоїн,
фенобарбітал, примідон і карбамазепін) знижують сироваткові концентрації
вальпроєвої кислоти. При застосуванні комбінованої терапії цими лікарськими
засобами слід відкоригувати дозу відповідно до клінічної відповіді та рівня
препарату у крові.
Комбіна=
ція фелбамату та вальпроату
знижує кліренс вальпроєвої кислоти на 22-50 %, і, відповідно, підвищується
концентрація вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідно контролювати її
концентрацію у плазмі крові.
Мефлохін посилює метаболізм вальпроєвої кислоти. Крім того, він може спричиняти
судоми, що призводить до ризику виникнення епілептичного нападу, якщо ці два
лікарські засоби застосовувати одночасно. Тому може виникнути необхідність
корекції дози препарату Енкорат Хроно.
Застосу=
вання
препарату Енкорат Хроно одночасно з лікарськими засобами, які мають високий
ступінь зв’язування з білками плазми крові (наприклад ацетилсаліциловою кислотою), може призводити до підвищення конц=
ентрації
вільної фракції вальпроєвої кислоти у плазмі крові.
Одночас=
не
застосування з циметидином або
еритроміцином з високою імовірністю буде призводити до збільшення
сироваткової концентрації вальпроєвої кислоти (через зниження печінкового
метаболізму вальпроєвої кислоти).
Карбапенеми. Повідомлялося про зниження рівня вальпроєвої
кислоти в крові при одночасному застосуванні з препаратами групи карбапенем=
ів (паніпенем, меропенем, іміпенем), =
що
призводять до 60-100 % зниження рівня вальпроєвої кислоти протягом двох дні=
в,
іноді пов’язаного з судомами. У зв’язку зі швидким та значним зменшенням
концентрації препарату одночасного застосування карбапенемових засобів у
стабілізованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту, необхідно уникати (див. розділ «Побічні реакції»)=
. Якщо
лікування цими антибіотиками не можна уникнути, слід проводити ретельний
контроль рівня вальпроєвої кислоти в крові.
Холестирамін може знижувати абсор=
бцію препарату Енкорат Хроно.
Рифампіцин може зменшувати рівень вальпроату в крові, =
що призводить
до зниження його терапевтичного ефекту. При застосуванні вальпроату одночас=
но з
рифампіцином може знадобитися корекція дози вальпроату.
Комбінації,
які вимагають особливих застережень при застосуванні.
З азтреонамом: ризик виникнення судом через зниження
концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне
спостереження за станом хворого, визначення концентрації препаратів у плазмі
крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування
антибактеріальним препаратом та після його відміни.
Комбінації,
які слід брати до уваги.
З німодипіном (перорально, та, як екстраполяція,
парентерально): посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення
його концентрації у плазмі крові (зниження його метаболізму під дією
вальпроату).
Інші
взаємодії. Вальпр=
оєва
кислота зазвичай не зумовлює ферментіндукуючого впливу, тому вона не зменшує
загальну плазмову концентрацію естрогену та прогестерону у жінок, які
застосовують гормональні контрацептиви. З цієї ж причини вона не зменшує
загальну плазмову концентрацію антагоністів вітаміну К.
На відм=
іну від
цього, препарат Енкорат Хроно може збільшувати концентрацію вільної фракції
варфарину через конкурування за місця зв’язування з альбуміном. Тому у
пацієнтів, які отримують антагоністи вітаміну К, слід більш ретельно
контролювати протромбіновий час.
Одночас=
не
застосування вальпроату і топірамату було асоційоване з енцефалопатією та/а=
бо
гіперамоніємією. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, які отриму=
ють
цю комбінацію лікарських засобів, для своєчасного виявлення ознак та симпто=
мів
гіперамоніємічної енцефалопатії.
Кветіапін. =
i>Одночасне застосування вальпроату і
кветіапіну може підвищити ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії.
Особливості застосування.
Хоча ва=
льпроат
натрію лише в рідкісних випадках спричиняє імунологічні прояви, слід зважув=
ати
співвідношення користь/ризик, перш ніж застосовувати його пацієнтам з
дисемінованим червоним вовчаком.
Тяжке
ураження печінки.
Умови виникнення. Відзначені випадки тяжкого ураження печінки,=
яке
інколи може призводити до летального наслідку. Досвід показує, що найвищий
ризик, особливо у разі одночасного прийому інших протиепілептичних препарат=
ів,
спостерігається у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією,
зокрема це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталі=
стю
та/або генетично зумовленими метаболічними або дегенеративними захворювання=
ми.
У =
дітей
віком від 3 років частота таких ускладнень значно зменшується та поступово
знижується з віком.
У
більшості випадків таке ураження печінки відзначалася протягом перших 6 міс=
яців
лікування, зазвичай протягом 2-12 тижнів, та найчастіше – при комплексній
протиепілептичній терапії.
Ознаки, на які потрібно звернути увагу. Ранній діагноз базується на клініч=
ній
картині. Зокрема, слід враховувати такі симптоми, які можуть передувати
жовтяниці, особливо у пацієнтів у групі ризику (див. вище «Умови виникнення=
»):
=
– неспецифічні симптоми, що з’явля=
ються
раптово, наприклад астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді пов’=
язані
з повторними випадками блювання та болю у животі.
=
– у пацієнтів з епілепсією – рецид=
ив
епілептичних нападів.
Па=
цієнта
(або його сім’ю) потрібно поінформувати щодо необхідності негайно звернутис=
я по
медичну допомогу при появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити
пацієнта, у т. ч. провести клінічні обстеження, лабораторні дослідження фун=
кції
печінки.
Виявлення. Дослідження функції печінки слід провести до
початку терапії, а потім регулярно протягом перших 6 місяців лікування.
Необхідно наголосити, що часто спостерігається ізольоване і транзиторне
підвищення рівнів трансаміназ без клінічних ознак, особливо на початку тера=
пії.
Крім звичайних досліджень, найбільш інформативними є дослідження, що
відображають синтез білка, особливо рівні протромбіну. У разі підтвердження
патологічно низького рівня протромбіну, особливо у зв’язку з іншими
біологічними патологічними показниками (значне зниження рівнів фібриногену =
та
факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів),
необхідно негайно припинити терапію препаратом Енкорат Хроно. Як застережний
захід та при одночасному застосуванні слід також припинити терапію
саліцилатами, оскільки вони мають однаковий метаболічний шлях. Слід повто=
рно
виконати лабораторні аналізи залежно від виявлених змін показників.
Панк=
реатит. Дуже рідко спостерігалися випадки=
тяжкого
панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Особливо високий цей ризик у дітей
раннього віку. З віком ризик цього ускладнення зменшується. Факторами ризику
можуть бути важкі епілептичні судоми, неврологічний дефіцит та протисудомна
політерапія. Ризик летального наслідку зростає при наявності у пацієнта
порушення функції печінки на тлі панкреатиту.
Якщо у =
пацієнта
гострий біль у животі, необхідно якомога швидше провести медичне обстеження.
Пацієнтам з панкреатитом застосування вальпроату натрію слід припинити.
Дітям в=
іком до
3 років препарат Енкорат Хроно слід застосовувати лише як монотерапію.
Пацієнтам цієї вікової групи терапію слід розпочинати лише після зважування
клінічних переваг та ризику ураження печінки або панкреатиту. Разом з цим не
слід застосовувати саліцилати дітям віком до 16 років (див. довідкову
інформацію щодо аспірину/саліцилатів щодо синдрому Рея).
Як запо=
біжний
захід, враховуючи ризик гепатотоксичності, не слід застосовувати одночасно з
цим препаратом похідні саліцилової кислоти.
У паціє=
нтів з
порушенням функції нирок можуть бути підвищеними концентрації вільної фракц=
ії
вальпроєвої кислоти в сироватці крові, у зв’язку з чим дозу для таких паціє=
нтів
слід зменшувати.
До поча=
тку
терапії необхідно зробити аналіз крові (загальний клінічний аналіз крові, з
визначенням кількості тромбоцитів, часу кровотечі та часу згортання крові),
якщо у пацієнта планується хірургічна операція або у разі виникнення гемато=
м чи
спонтанної кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»).
При під=
озрі на
дефіцит ферментів, який впливає на цикл утворення сечовини в печінці, до
початку лікування слід перевірити метаболічну функцію, оскільки існує ризик
розвитку гіперамоніємії під дією вальпроату.
Необхідно попереджати пацієнта про ризик збільшення маси тіла на початку
лікування і вживати належних заходів для зменшення цього ефекту (див. розділ
«Побічні реакції»).
Жінки
репродуктивного віку. Рішення про застосування препарату=
жінкам
репродуктивного віку слід приймати лише після дуже ретельної оцінки, якщо
користь від його застосування переважає ризик виникнення вроджених вад розв=
итку
дитини. Таку оцінку слід виконувати як перед першим призначенням препарату,=
так
і жінкам, які вже отримують терапію цим препаратом і планують вагітність.
Суїц=
идальні
думки та поведінка. Надходили повідомлення про виникне=
ння
суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні
засоби за декількома показаннями. Метааналіз даних, отриманих у ході
рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів,
також показав незначне підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та
поведінки. Механізм цього ефекту не відомий.
У зв’яз=
ку з цим
слід спостерігати за пацієнтами для своєчасного виявлення суїцидальних думо=
к та
поведінки і призначати належну терапію. Пацієнтів
(та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі ознак
суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися по медичну допомог=
у.
Пацієнт=
ів із
супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу ІІ слід попере=
дити
про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.
Не рекомендується вживати алкогольні напої під час лікування
вальпроатом.
Вплив на лабораторні та діагностичні тести. =
Оскільки вальпроат виводиться в ос=
новному
нирками, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові тіла може =
дати
хибнопозитивний результат у пацієнтів з цукровим діабетом.
Вагітність.
Ризик,
пов’язаний з епілепсією та препаратами проти епілепсії. У новонароджених, матері яких хво=
ріють на
епілепсію та отримують антиепілептичне лікування, загальний рівень вад розв=
итку
був вищий, ніж показники (близько 3 %), отримані у загальній популяції. Пов=
ідомлялося,
що при застосуванні декількох препаратів відзначалося збільшення кількості
дітей з вадами розвитку. Найчастішими вадами розвитку були заяча губа і
серцево-судинні порушення.
Не
потрібно раптово припиняти антиепілептичну терапію, тому що це може призвес=
ти
до виникнення судом, що може становити серйозну загрозу для вагітної та пло=
да.
Відміня=
ти
застосування препаратів для лікування епілепсії потрібно під наглядом
спеціаліста.
Ризи=
к,
пов'язаний із судомами. У
період вагітності тоніко-клонічні судоми та епілептичний стан з гіпоксією
становлять особливий ризик летального наслідку для матері та ненародженої
дитини.
Ризи=
к,
пов'язаний з вальпроатом. У людини доступні дані свідчать про
підвищену частоту незначних та значних вад розвитку, включаючи, зокрема, по=
рушення
закриття ембріональної нервової трубки, черепно-лицьові дефекти, деформації
кінцівок, вади розвитку серцево-судинної системи, гіпоспадію та численні
патології різних систем організму дітей, матері яких отримували вальпроат д=
ля
лікування епілепсії, порівняно з цією частотою для певних інших
протиепілептичних засобів.
Дані
метааналізу (у тому числі дані реєстрів і когортних досліджень) показали, що
частота вроджених вад розвитку у дітей, матері яких хворіють на епілепсію та
отримували монотерапію вальпроатом у період вагітності, становить 10,73 % (=
95 %
ДІ: 8,16-13,29). Наявні дані свідчать про залежність цього ефекту від дози.=
Наявні =
дані
свідчать про те, що тератогенний ризик вищий при застосуванні вальпроату у
складі комбінованої терапії протиепілептичними засобами, ніж при його
застосуванні як монотерапії.
Деякі д=
ані
вказують на зв’язок м=
іж
впливом вальпроату на плід під час внутрішньоутробного розвитку та ризиком
затримки розвитку, особливо вербального розвитку (вербального IQ), у дитини=
.
Затримка
розвитку часто супроводжується вадами розвитку та/або дисморфією. Проте
встановити причинно-наслідковий зв’язок важко, враховуючи можливий вплив на=
ці
явища інших факторів, таких як низький рівень IQ у матері чи батька дитини,
соціальні та екологічні фактори і незадовільний контроль судом у матері у
період вагітності.
Також
повідомлялося про розлади аутичного спектра у дітей, які зазнали впливу
вальпроату під час внутрішньоутробного розвитку.
Врахову=
ючи
вищесказане, жінок репродуктивного віку необхідно інформувати про ризики та
переваги застосування вальпроату у період вагітності. Жінкам перед першим
призначенням препарату Енкорат Хроно або жінкам, які вже отримують препарат=
і
планують вагітність, необхідна консультація з лікарем; при цьому лікарям на=
стійно
рекомендується обговорити з пацієнтками питання, пов’язані з впливом даного
лікарського засобу на репродуктивну систему.
Якщо па=
цієнтка
планує вагітність, необхідно переглянути доцільність подальшого застосування
препарату Енкорат Хроно незалежно від того, за якими показаннями він
застосовується. Якщо препарат Енкорат Хроно застосовується з метою профілак=
тики
при біполярних розладах, доцільно відмінити його. Якщо після ретельної оцін=
ки
ризиків і переваг було вирішено продовжувати терапію препаратом Енкорат Хро=
но
за будь-якими показаннями у період вагітності, рекомендується застосовувати
найнижчу ефективну дозу, розділяючи добову дозу на декілька прийомів протяг=
ом
дня. Форма з пролонгованою дією може бути кращою за будь-які інші лікарські
форми.
Крім то=
го, якщо
можливо, ще до запланованої вагітності слід розпочати прийом фолієвої кисло=
ти в
належних дозах (наприклад 5 мг щоденно), оскільки це може мінімізувати ризик
порушення закриття ембріональної нервової трубки.
У період
вагітності терапію вальпроатом не слід відміняти без повторної оцінки
співвідношення користь/ризик.
Необхід=
но
розпочати пренатальне спостереження спеціалістами для своєчасного виявлення
можливого розвитку порушення закриття ембріональної нервової трубки або інш=
их
вад розвитку.
Ризи=
к для новонароджених. Повідомлялося про окремі випадки
геморагічного синдрому у новонароджених, матері яких отримували вальпроат
натрію/вальпроєву кислоту під час вагітності. Цей геморагічний синдром
зумовлений тромбоцитопенією та гіп=
офібриногенемією.
Також повідомлялося про випадки афібриногенемії, деякі з яких були летальни=
ми.
Однак цей синдром слід відрізняти від зниження рівнів факторів зсідання кро=
ві,
залежних від вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами фермент=
ів.
У зв’яз=
ку з цим
для новонароджених слід робити аналіз крові з визначенням кількості
тромбоцитів, плазмового рівня фібриногену, тести на зсідання крові та
визначення рівня факторів зсідання крові.
Ви=
падки
гіпоглікемії були зареєстровані у новонароджених, матері яких приймали
вальпроат протягом ІІІ триместру вагітності.
Ви=
падки
гіпотиреозу були зареєстровані у новонароджених, матері яких приймали вальп=
роат
у період вагітності.
Абстине=
нтний
синдром відміни (зокрема збудження, дратівливість, підвищена збудливість,
синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезія, порушення
тонусу, тремор, судоми та порушення харчування) можуть виникнути у
новонароджених, матері яких приймали вальпроат протягом останнього триместру
вагітності.
Годування груддю. Екск=
реція
вальпроату натрію у грудне молоко становить приблизно 1-10 % від його
концентрації в сироватці крові.
Цей лік=
арський
засіб може виявляти фармакологічні ефекти у новонароджених. У разі прийому
препарату слід відмовитися від годування груддю.
Здатність впливати на швидкіс=
ть реакції
при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Пацієнтів, які керують автотранспортом аба
іншими механізмами, слід попередити про небезпеку виникнення сонливості,
особливо у разі комплексної протисудомної терапії або одночасного застосува=
ння інших
медичних препаратів, які можуть посилювати сонливість.
Спосіб застосування та дози.<= o:p>
Енкорат Хроно – це препарат з уповільненим вивільненн=
ям
діючої речовини, що дає змогу знизити максимальну концентрацію діючої речов=
ини
в плазмі та забезпечує більш рівномірні концентрації препарату у плазмі
впродовж доби.
Обираючи дозу, слід враховувати, що цей лікарський за=
сіб
призначають дорослим і дітям з масою тіла понад
Цю лікарську форму не рекомендується застосовувати ді= тям віком до 6 років (існує ризик потрапляння у дихальні шляхи при ковтанні). <= o:p>
Дозування.
Початкова добова доза препарату зазвичай становить 10=
-15
мг/кг, потім її підвищують до досягнення оптимальної дози (див. «Початок
лікування»).
Середня добова доза становить 20-30 мг/кг. Однак якщо
епілепсія є неконтрольованою при таких дозах, їх можна збільшити при ретель=
ному
спостереженні за станом пацієнта.
Для дітей звичайна доза становить 30 мг/кг на добу. <= o:p>
Для дорослих звичайна доза становить 20-30 мг/кг на д=
обу.
Для осіб літнього віку дозу слід встановлювати залежно
від рівня контролю над епілепсією.
Добову дозу визначають залежно від віку та маси тіла
пацієнта, однак слід також враховувати широкий спектр індивідуальної чутлив=
ості
до вальпроату.
Встановлено кореляцію між добовою дозою, концентрацією
препарату в сироватці крові та терапевтичним ефектом: дозу слід встановлюва=
ти
на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в
плазмі може стати доповненням до клінічного спостереження у випадках, коли
епілепсію не вдається адекватно контролювати або коли існує підозра на розв=
иток
побічних ефектів. Діапазон терапевтично ефективних концентрацій вальпроату в
плазмі крові зазвичай становить 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).
Спосіб застосування.=
Приймають внутрішньо.
Добову дозу слід приймати за 1 або 2 рази, бажано під=
час
вживання їжі.
Одноразове приймання можливе у випадку добре
контрольованої епілепсії.
Таблетку ковтають цілою, не подрібнюючи та не розжовуючи її.
Початок лікування. <=
/span>
• При
переході на Енкорат Хроно рекомендується зберігати добову дозу у пацієнтів,
належний контроль над захворюванням у яких був досягнутий при застосуванні =
форм
вальпроату із негайним вивільненням діючої речовини.
• Якщо пацієнт вже отримує терапію та приймає інші
протиепілептичні препарати, лікування препаратом Енкорат Хроно слід починати
поступово, досягаючи оптимальної дози приблизно через 2 тижні, після чого,
залежно від ефективності лікування, зменшують дози препаратів, що приймають=
ся
одночасно.
• Якщо пацієнт не приймає будь-які інші протиепілепти=
чні
препарати, то дозу слід збільшувати поступово з інтервалом у 2-3 доби, щоб
досягти оптимальної дози приблизно через тиждень.
• Якщо необхідно, то комбіноване лікування із
застосуванням інших протиепілептичних препаратів слід розпочинати поступово
(див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Діти.
Препарат
призначають дітям з масою тіла понад
Дітям віком до 3 років рекомендується
застосування вальпроату як монотерапії, але до початку терапії слід ретельно
оцінити терапевтичну користь вальпроату відносно ризику ураження печінки або
розвитку панкреатиту (див. розділ «Особливості застосування»).
Необхідно уникати одночасного застосування
саліцилатів для лікування дітей віком до 3 років через ризик розвитку
гепатотоксичності.
Передозування.
При пла=
змових
концентраціях, вищих у 5-6 разів від терапевтичного максимуму, можливе
виникнення нудоти, блювання та запаморочення.
Ознаки =
гострого
масивного передозування зазвичай включають: поверхневу або глибоку кому,
м’язову гіпотонію, гіпорефлексію, міоз, розлади дихальної функції, метаболі=
чний
ацидоз, артеріальну гіпотензію, циркуляторний колапс/шок.
Спостер=
ігалися
летальні випадки масивного передозування. Однак прогноз при передозуванні
зазвичай сприятливий.
Симптом=
и при
передозуванні можуть варіюватися, і за наявності дуже високих рівнів діючої
речовини в плазмі крові можливе виникнення судом.
Повідом=
лялося
про випадки внутрішньочерепної артеріальної гіпертензії, спричиненої набряк=
ом
головного мозку.
Наявність натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатріємії п=
ри
передозуванні.
Стаціон=
арні
заходи при передозуванні мають бути наступними: промивання шлунка може бути
корисним протягом періоду до 10-12 годин після прийому препарату; необхідний
контроль серцевої діяльності та дихальної функції.
У декіл=
ькох
окремих випадках успішно застосовували налоксон. У разі масивного передозув=
ання
успішно застосовували гемодіаліз та гемоперфузію.
=
Побічні реакції.
Вроджені, родинні та генетичні розлади (див. розділ «Застосування у пері=
од
вагітності або годування груддю»).=
З боку системи крові: ан=
емія,
тромбоцитопенія (див. розділ «Особливості застосування»); панцитопенія,
лейкопенія; ураження кісткового мозку, включаючи істинну еритроцитарну апла=
зію,
агранулоцитоз; макроцитарна анемія, макроцитоз.
Повідомлялося про випадки зменшення рівнів фібриногену або збільшення
тривалості часу кровотечі (особливо при застосуванні високих доз препарату)=
, як
правило, без клінічних наслідків. Вальпроат інгібує другу фазу агрегації
тромбоцитів.
Аплазія червоного
кісткового мозку або істинна еритроцитарна аплазія.
Існують
повідомлення про розлади з боку зсідання крові, які відповідали хворобі Віллебранда I типу. Необхідно виконувати
аналіз крові (загальний клінічний аналіз крові з підрахунком кількості
тромбоцитів, часу кровотечі та проведенням тестів на зсідання крові, включа=
ючи
визначення рівня фактора VIII) перед початком терапії, а також якщо у паціє=
нта
планується хірургічне втручання або у разі виникнення гематоми чи спонтанної
кровотечі.
Результати
обстежень. У результаті
застосування препарату кількість тромбоцитів у крові може зменшуватися до
10 000-30 000/мм3. Часто цей ефект є дозозалежним і
тимчасовим. Рекомендується визначати кількість тромбоцитів перед початком
лікування та через 3-6 місяців після його початку, а також перед будь-яким
хірургічним втручанням, особливо якщо застосовувати дози вище 30 мг/кг/добу=
.
Зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічні
результати тестів на коагуляцію (наприклад подовження
протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового
часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного
нормалізованого співвідношення (МНС)) (див. розділи «Особливості застосуван=
ня»
та «Застосування у період вагітнос=
ті
або годування груддю»), дефіцит
біотину/дефіцит біотинідази.
Метаболічні та аліментарні розлади: підвищення апетиту, збільшення м=
аси тіла
(слід ретельно спостерігати за збільшенням маси тіла, оскільки воно є причи=
ною
ризику розвитку полікістозного синдрому яєчників (див. розділ «Особливості
застосування»)); гіпонатріємія; гіперамоніємія, повідомлялося про поодинокі
випадки гіперамоніємії без значущих уражень печінки, що підтверджувалося за
результатами стандартних печінкових проб. Якщо клінічні прояви відсутні, то
немає необхідності відміняти терапію. Однак якщо гіперамоніємія супроводжує=
ться
неврологічними симптомами, слід провести додаткові обстеження (див. також
розділ «Особливості застосування»).=
З боку психіки: дезорієнтація, стан сплутаності свідомості,
галюцинації, агресія*, збудження*, порушення уваги*; анормальна поведінка*,
психомоторна гіперактивність*, труднощі з навчанням*.
* Ці побічні реакції головним чином спостерігаються у дітей.
З боку нервової системи: тремор; екстрапірамідні розлади, ступор*,
сонливість, судоми*, погіршення пам’яті, головний біль, ністагм, запамороче=
ння
може спостерігатися через кілька хвилин після внутрішньовенної ін’єкції;
спонтанно зникає протягом декількох хвилин; кома*, енцефалопатія*, летаргія*
(див. нижче), оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, дрібноамплітудний
постуральний тремор (у першу чергу, верхніх кінцівок, він може бути лише
тимчасовим; може бути потрібне зменшення дози); оборотна деменція, пов’язан=
а з
оборотною мозковою атрофією, когнітивний розлад.
*Ступор=
та
летаргія, що можуть призвести до транзиторної коми/енцефалопатії; вони можу=
ть
бути ізольованими або пов’язаними зі збільшенням частоти нападів енцефалопа=
тії
під час терапії, їх прояви зменшуються після припинення прийому або зменшен=
ня
дози препарату. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні
(особливо з фенобарбіталом або топіраматом) або після різкого підвищення до=
зи
вальпроату.
Повідом=
лялося
про випадки седації (особливо при прийомі з іншими протисудомними препарата=
ми).
Повідомлялося про випадки минущого
синдрому Паркінсона.
З
боку органів слуху: глухота.
З боку серцево-судинної
системи: кровотеч=
а (див.
розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності
або годування груддю»); васкуліт. =
З боку травного тракту: нудота, блювання, захворювання ясен (в осно=
вному
гіперплазія ясен), стоматит, біль у верхній частині живота, діарея, які час=
то
спостерігаються у деяких пацієнтів на початку лікування, але вони зазвичай
зникають через кілька днів без відміни лікування. Частоту виникнення цих розладів можна значно зменшити, якщо
збільшувати дози препарату дуже повільно, застосовувати таблетки, вкриті
оболонкою, сповільненого вивільнення (Хроно) та приймати препарат на початку
прийому їжі. В цих випадках може б=
ути
призначена симптоматична терапія; панкреатит, іноді летальний (див. розділ «Особливості застосування»). Усім пацієнтам, я=
кі
скаржаться на гострий біль у животі на тлі прийому вальпроату
натрію/вальпроєвої кислоти, необхідно негайно проводити медичне обстеження
(аналіз ферментів підшлункової залози, інші належні лабораторні дослідження=
).
З боку гепатобіліарної
системи: ураження=
печінки
(див. розділ «Особливості застосування»).
Повідом=
лялося
про випадки виникнення тяжкого ураження печінки, включаючи печінкову
недостатність, іноді летальну. Підвищення рівня печінкових ферментів, особл=
иво
на початку терапії, яке зазвичай є транзиторним.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: гіперчутливість, транзиторна та/або
дозозалежна алопеція; ангіоневротичний набряк, висипання, проблеми з волосс=
ям
(наприклад патологічна текстура волосся, зміна кольору волосся, патологічний
ріст волосся); токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона,
мультиформна еритема, синдром лікарської гіперчутливості з еозинофілією і
системними симптомами (DRESS). Спостерігалися такі шкірні реакції, як
екзантематозні висипання.
З боку сечовидільної системи: ниркова недостатність, ураження н=
ирок;
енурез, нетримання сечі, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром
Фанконі, але механізм дії поки ще не ясний.
З боку репродуктивної системи:
З боку дихальної системи: плевральний випіт.
З боку ендокринної системи: синдром неадекватної секреції АДГ=
(СНС
АДГ), гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, облисіння у чоловіків та/=
або
збільшення андрогену); гіпотиреоз =
(див.
розділ «Застосування у період вагітності або
годування груддю»).
Доброякісні, злоякісні та невизначені
новоутворення (в тому числі кісти та поліпи): мієлодиспластичний синдром.
З боку кістково-м’язової системи:=
зменшення мінеральної щільності к=
істкової
тканини, остеопенія, остеопороз і переломи у пацієнтів, які отримують трива=
лу
терапію із застосуванням вальпроату. Механізм, за допомогою якого вальпроат
впливає на метаболізм кісткової тканини, не визначений; системний червоний
вовчак (див. розділ «Особливості застосування»), рабдоміоліз (ди=
в.
розділ «Особливості застосування»).
Загальні розлади. Повідомлялося про випадки гіпотермії.
Повідомлялося про випадки виникнення нетяжких периферичних набряків.
Допоміжна речовина жовтий захід FCF
(E 110=
), що
є у складі препарату, може спричиняти алергічні реакції.
Термін придатності. =
i>3
роки.
Умови зберігання.
Збе=
рігати
при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.
Збе=
рігати
в недоступному для дітей місці.
Упаковка.
Таблетк=
и по 200
мг: по 10 таблеток у стрипі, по 3 стрипи в картонній коробці.
Таблетк=
и по 300
мг або 500 мг: по 10 таблеток у стрипі, по 1 або по 3 стрипи в картонній
коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Сан Фар=
масьютикал
Індастріз Лтд, Індія.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.<= o:p>
Сурвей № 214, Гавернмент Індастріал Ерія, Фаза ІІ, Сільвасса – 396230 (=
У.Т.
Дадра & Нагар Хавелі), Індія.