MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DD031F.F3D78440" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DD031F.F3D78440 Content-Location: file:///C:/680ACA53/UA213350101_4113.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

Інструкція

для медичного застосування лікарського засобу

 

ТЕПКІНЛ= І

Скла= д:

діюча реч= овина: епкорітамаб;

1 флакон розчину для і= н’єкцій об’ємом 0,8 мл містить 4 мг епкорітамабу в концентрації 5 мг/мл;

<= span lang=3DUK>Кожен флакон має надлишковий об’єм заповнення, щоб із нього можна= було гарантовано набрати заявлений об’єм;

Епкорітамаб — це гуманізоване біспецифічне антитіло імуноглобуліну G1 (IgG1), спрямоване проти антигенів CD3 та CD20, отримане в клітинах яєчника китайського хом’яка (CHO) за допомогою технолог= ії рекомбінантної ДНК;

допоміжні речовини: натрію ацетат тригідрат, оцтова кислота, сорб= ітол (E 420), полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.=

Основні фізико-хімічні властивості: <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211599504'>безбарвний або світло-жовтий розчин із pH<= /span> 5,5 та показником осмолярності близько 211 мОсм/кг.

 

Фармакотерапевтична група. Код АТХ

Протипухлинні засоби. Моноклональні антитіла та кон’юганти антиті= л з лікарськими засобами. Інші моноклональні антитіла та кон’юганти антитіл з лікарськими засобами. Епкорітамаб.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210855805'>Код АТХ. L01F X27

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії=

<= span lang=3DUK>Епкорітамаб – це гуманізоване біспецифічне антитіло імуноглобуліну IgG1, яке зв’язується в позаклітинному просторі зі специфічним епітопом CD2= 0 на B-клітинах і CD3 на T-клітинах. Дія епкорітамабу ґрунтується на одночасній взаємодії з пухлинними клітинами, які експресують CD20, та ендогенними T-клітинами, які експресують CD3. Епкорітамаб індукує активацію специфічних= T‑клітин і знищення клітин з експресією CD20 за допомогою цих T‑клітин.=

<= span lang=3DUK> 

<= span lang=3DUK>Fc-фрагмент епкорітамабу пригнічений, щоб запобігти ініціюванню механізмів нетаргетної імунної ефекторної відповіді, як-от: антитілозалежна клітинна цитотоксичність, комплементзалежна цитотоксичність та антитілозале= жний фагоцитоз.

<= u>Фармакодинамічні параметри

<= span lang=3DUK>Епкорітамаб спричиняв стрімке та стійке зниження кількості B̴= 9;клітин, що циркулюють у системному кровообігу (а саме ≤10 B-клітин CD19 на мікролітр) у пацієнтів, в організмі яких виявляли B-клітини на початку лікування. У системному кровообігу у 21 % пацієнтів (n =3D 33) з ВВКЛ та 50= % пацієнтів (n=3D56) з ФЛ виявили B-клітини перед початком лікування. Про тим= часове зниження вмісту T-клітин у системному кровообігу повідомлялося одразу після кожної дози в циклі 1, а під час наступних циклів спостерігалося збільшення кількості Т-клітин.

<= span lang=3DUK>У дослідженні GCT3013-01 після підшкірного введення епкорітамабу = за рекомендованою двоетапною схемою збільшення дози у пацієнтів з ВВКЛ виявляли тимчасове та незначне підвищення рівнів певних цитокінів у системному кровообігу (ІФН-γ, фактор некрозу пухлини (TNFα), ІЛ-6, ІЛ-2 та ІЛ-10) майже одразу після першої повної дози (48 мг) з піковими показниками через 1‑4 дні після введення дози. Показники числа цитокінів знижувал= ися до значень початкового рівня до моменту отримання наступної повної дози, од= нак зростання кількості цитокінів також могло спостерігатися після циклу 1.

<= span lang=3DUK>У дослідженні GCT3013-01 після підшкірного введення епкорітамабу = за рекомендованою триетапною схемою підвищення дози пацієнтам з ФЛ, середній рівень IL-6, пов'язаний з ризиком СВЦ, залишався стабільно низьким після ко= жної дози в циклі 1 і після неї, особливо після першої повної дози, порівняно з пацієнтами, які отримували двоетапну схему підвищення дози.

<= u>Імуногенність

У більшості випадків виявляли= ся антитіла до лікарського засобу (АтЛЗ). Частота появи АтЛЗ у зв’язку з лікуванням за двоетапною схемою підвищення дози (0,16/0,8/48 мг) в об’єднан= ій популяції пацієнтів із ВВКЛ та ФЛ становила 3,4 % (3,4 % – позитивний результат, 93,9 % – негативний, 2,7 % – невизначений, N =3D 261 пацієнт, да= ні яких підлягали оцінці) і 3,3 % (3,3 % – позитивний результат, 95 % – негативний, 1,7 % – невизначений, N =3D 60 пацієнтів, дані яких підлягали о= цінці) в дослідженнях GCT3013 01 і GCT3013-04 відповідно.

Частота появи АтЛЗ у зв’язку = з лікуванням за триетапною схемою підвищення дози (0,16/0,8/3/48 мг) у когорті ФЛ на ета= пі оптимізації становила 7 % (7 % – позитивний результат, 91,5 % – негативний,= 1,4 % – невизначений, N =3D 71 пацієнт, дані яких підлягали оцінці) у досліджен= ні GCT3013-01. Результат класифікується як невизначений, якщо у пацієнта підтверджено позитивний результат АтЛЗ на початковому рівні, але немає підтвердженого позитивного результату протягом лікування або якщо титр підтвердженого позитивного результату АтЛЗ протягом лікування не вищий за показник на початковому рівні.

Жодних доказів впливу АтЛЗ на фармакокінетику, ефективність або безпеку не спостерігалося, однак дані все= ще обмежені. Нейтралізуючі антитіла не оцінювалися.

&n= bsp;

Ефективність і безпечність клінічного застос= ування

= Дифузна В-великоклітинна лімфома

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210858434'>У відкритому багатоцентровому когортному непорівняльному дослідже= нні GCT3013-01 вивчали монотерапію епкорітамабом у пацієнтів із рецидивуючою або рефрактерною В‑великоклітинною лімфомою (РВВЛ), зокрема дифузною В‑великоклітинною лімфомою (ДВВК= Л), після двох і більше ліній системної терапії. Дослідження передбачало етап підвищення дози та етап застосування лікарського = засобу в розширеній популяції. На етапі застосування лікарського засобу в розширеній популяції в дослідження включили когорту пацієнтів із агресивною неходжкінською лімфомою (аНХЛ), когорту пацієнтів з індолентною неходжкінською лімфомою (іНХЛ), і когорту пацієнтів із мантійнок= літинною лімфомою (МКЛ). До опорної когорти аНХЛ ввійшли пацієнти з ВВКЛ (N =3D 157), зокрема ті, в = яких діагностували ДВВКЛ (N =3D 139,= 12 пацієнтів із перебудовою генів MYC, BCL2, та/або BCL6, тобто DH/TH-лімфомою= ), високоагресивною B-клітинною лімфомою (ВВКЛ) (N =3D 9), фолікулярною лімфом= ою (ФЛ) ступеня 3B (N =3D 5) та первинною медіастинальною B-клітинною лімфомою (ПМВКЛ) (N =3D 4). У когорті ДВВКЛ у 29 % пацієнтів (40 із 139) ДВВКЛ трансформувалася з індолентної лімфоми. У пацієнтів, яких включили в дослідження, мало бути документально підтверджене CD20-позитивне новоутворення зі зрілих B-клітин відповідно до класифікації = ВОЗ 2016 року або класифікації ВОЗ 2008 року на основі репрезентативного звіту = про патології, неуспішна попередня аутологічна трансплантація гомопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) або невідповідність критеріям аутологічної ТГСК, а також у них рівень лімфоцитів мав становити = < 5×109/л і вони мали отримати=   щонайменше 1 попередню терапію моноклональними антитілами до CD20.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210858434'>У дослідження не включали пацієнтів із лімфомою центральної нерво= вої системи, які раніше проходили алогенну ТГСК або трансплантацію паренхіматоз= ного органу, які мають хронічні активні інфекційні захворювання, а також пацієнт= ів із підтвердженим T‑клітинним порушенням, із кліренсом креатиніну менш= е 45 мл/хв, рівнем аланінамінотрансферази, в 3 і більше разів вищим за верхню ме= жу норми, фракцією викиду серця менше 45 % і підтвердженим клінічно значущим серцево-судинним захворюванням. Дані щодо ефективності оцінювалися в

139 пацієнтів із ДВВКЛ, які отримали принаймні одну дозу епкорітамабу підшкірно в циклах по 4 тижні, то= бто протягом 28 днів. Монотерапія епкорітамабом проводилася за рекомендованою двоетапною схемою підвищення дози :

·&nb= sp;    Цикл 1: епкорітамаб у дозі 0= ,16 мг у день 1, 0,8 мг у день 8, 48 мг у дні 15 та 22;

·&nb= sp;    Цикли 2‑3: епкорітамаб= у дозі 48 мг у дні 1, 8, 15 та 22;

·&nb= sp;    Цикли 4‑9: епкорітамаб= у дозі 48 мг у дні 1 та 15;

·&nb= sp;    Цикл 10 і наступні: епкоріта= маб у дозі 48 мг у день 1.

Пацієнти продовжували отримувати лікарс= ький засіб до моменту прогресування хвороби або виникнення неприйнятних токсичних реакцій.

<= span lang=3DUK>Демографічні дані та характеристики початкового рівня наведені в таблиці 1.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;line-height:115%;letter-spacin= g:-.2pt'> 

 

Таблиця 1. Демографічні дані та характеристики початкового рівня пацієнтів із дифуз= ною
В-великоклітинною лімфомою в дослідженні GCT3013-01=

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;line-height:115%;letter-spacin= g:-.2pt'> 

Характеристики

(N =3D 139)

Вік

    Медіана, у роках (м= ін., макс.)

66 (22, 83)

< 65 років, n (%)

66 (47)

від 65 до < 75 років, n (%)

44 (32)

≥ 75 років, n (%)

29 (21)

Чоловіки, n (%)

85 (61)

Раса, n (%)

    Європеоїдна =

84 (60)

    Монголоїдна<= /span>

27 (19)

    Інша =

5 (4)

     Не вказано<= /span>

23 (17)

Показник загального стану за шкалою ECOG, n (%)

     0

67 (48)

     1

67 (48)

     2

5 (4)

Стадія захворюванняв на момент першого діагнозу, n (= %)

III

16 (12)

IV

86 (62)

Кількість попередніх ліній протилімфомної терапії=

    Медіана (мін., макс= .)

3 (2, 11)

     2, n (%)

41 (30)

     3, n (%)

47 (34)

     ≥ 4, n (%)

51 (37)

Історія захворювання ДВВКЛ= , n (%)

     Первинна ДВВКЛ

97 (70)

     ДВВКЛ, що виникла з індолетної лімфоми

40 (29)

FISH аналіз у центральній лабораторіїг, N =3D 88

     Лімфома з двома / = трьома транслокаціями (DH/TH), n (%)    =

12 (14)

Попередня аутологічна ТГСК

26 (19)

Попередня терапія, n (%)

     Попередня терапія = CAR-T

53 (38)

     Первинна рефрактер= на лімфомаа

82 (59)

     Рефрактерна до 2-х= і більше послідовних ліній протилімфомної терапіїб

104 (75)

     Рефрактерна до ост= анньої лінії системної протипухлинної терапіїб

114 (82)

     Рефрактерна до поп= ередньої терапії антитілами до CD20

117 (84)

     Рефрактерна до тер= апії CAR-T

39 (28)

а Лімфома вважається первинно рефр= актерною, якщо в пацієнта немає відповіді на протилімфомну терапію першої лінії.

б Лімфома вважається рефрактерною,= якщо хвороба прогресує під час або впродовж 6 місяців після завершення терапії. Рецидивом вважається повернення ознак захворювання через 6 і більше місяц= ів після завершення терапії.

в За класифікацією Анн-Арбор.

г Ретроспективний аналіз флуоресце= нтної гібридизації in situ (FISH) проводився на діагностичних зрізах пухлинної тканини, отриманих на початковому рівні у 88 пацієнтів із ДВВКЛ.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;line-height:115%;letter-spacin= g:-.2pt'> 

<= span lang=3DUK>Первинною кінцевою точкою ефективності була частота загальної від= повіді (ЧЗВ) за класифікацією Лугано (2014), відповідно до оцінки незалежного наглядового комітету (ННК). Медіана часу подальшого спостереження становила 15,7 місяця (діапазон: 0,3‑23,5 місяця). Медіана тривалості експозиції становила 4,1 місяця (діапазон: 0 ‑23 місяців).

<= s> 

= Таблиця 2. Дані ефективності дослідження GCT3013-01 серед пацієнтів із ДВВКЛа<= /sup>

<= span lang=3DUK> 

Кінцева точка

Оцінка ННК<= /o:p>

Епкорітамаб=

(N =3D 139)=

ЧЗВб, n (%)

86 (62)

    (ДІ 95 %)

(53,3; 70)

ПВб, n (%)

54 (39)

(ДІ 95 %)

(30,7; 47,5)<= /span>

ЧВ, n (%)

32 (23)

(ДІ 95 %)

(16,3; 30,9)<= /span>

ТВб

 

     Медіана (ДІ 95 %),= місяці

15,5 (9,7; НВ)

ТПВб

 

Медіана (ДІ 95 %), місяці

НВ (12,0; НВ)=

ЧДВ, медіана (діапазон), місяці

1,4 (1, 8,4)<= /span>

ДІ – довірчий інтервал, НВ – немає відповіді, ННК – незалежний наглядовий комітет, ПВ – повна відповідь, ТВ – тривалість відповіді, ТПВ – тривалість повної відповіді, ЧВ – часткова відповідь, ЧДВ – час до відпов= іді, ЧЗВ – частота загальної відповіді.

а Визначено за класифікацією Луган= о (2014) та відповідно до оцінки незалежного наглядового комітету (ННК)

б Включно з пацієнтами з початково= ю ЧВ за класифікацією Лугано або сумнівною відповіддю (СВ) за класифікацією LYRIC= з подальшим статусом ЧВ/ПВ.

<= span lang=3DUK>Медіана часу до ПВ становила 2,6 місяця (діапазон: 1,2‑10,2 місяця).

 

<= i> 

<= i>Фолікулярна лімфома

У відкритому багатоцентровому когортному непорівняльному дослідже= нні GCT3013-01 вивчалася монотерапія епкорітамабом у пацієнтів із рецидивуючою = або рефрактерною фолікулярною лімфомою (ФЛ) після двох і більше ліній системної терапії. Дослідження включає етап підвищення дози, етап застосування в розширеній популяції та триетапну схему оптимізації дози. На етапі застосув= ання засобу в розширеній популяції в дослідження включили когорту пацієнтів із а= гресивною неходжкінською лімфомою (aНХЛ), когорту пацієнтів із індолентною неходжкінс= ькою лімфомою (iНХЛ), і когорту пацієнтів із мантійно-клітинною лімфомою (МКЛ). Ключова когорта iНХЛ включала пацієнтів із ФЛ. Пацієнти, які брали участь у дослідженні, повинні були мати задокументоване новоутворення зі CD20+ зрілих В-клітин відповідно до класифікації ВООЗ 2016 року або класифікації ВООЗ 20= 08 року на основі репрезентативного гістопатологічного звіту з гістологічно підтвердженою ФЛ 1-3А у первинному діагнозі без клінічних або патологічних ознак трансформації. Усі пацієнти мали рецидивуюче або рефрактерне захворюв= ання до останньої попередньої лінії терапії та раніше отримували щонайменше 2 лі= нії системної протипухлинної терапії, включно зі щонайменше 1 лінією терапії моноклональними антитілами до CD20 та алкілуючим агентом або леналідомідом.= У дослідження не включали пацієнтів із лімфомою ЦНС, алогенною ТГСК або трансплантацією паренхіматозного органу,  поточними активними інфекційними захворюваннями, а також пацієнтів із підтвердженим T-клітинним порушенням, із кліренсом креатиніну менше 45 мл/х= в, рівнем аланінамінотрансферази, що в 3 рази перевищує верхню межу норми, і фракцією викиду серця менше 45 %. Дані щодо ефективності оцінювалися в 128 пацієнтів, які отримували епкорітамаб підшкірно в циклах по 4 тижні, тобто протягом 28 днів. Епкорітамаб застосовували як монотерапію в наведеній нижче двоетапній схемі підвищення дози.

·&nb= sp;      Цикл 1: епкорітамаб у дозі 0= ,16 мг у день 1, 0,8 мг у день 8, 48 мг у день 15 та 48 мг у день 22;

·&nb= sp;      Цикли 2‑3: епкорітамаб= у дозі 48 мг у дні 1, 8, 15 і 22;

·&nb= sp;      Цикли 4‑9: епкорітамаб= у дозі 48 мг у дні 1 і 15;

·&nb= sp;      Цикл 10 і наступні: епкоріта= маб у дозі 48 мг у день 1.

Пацієнти продовжували отримувати епкорітамаб до моменту прогресування хвороби або ви= никнення неприйнятних токсичних реакцій.

Середня кіль= кість розпочатих циклів становила 8, а 60 % пацієнтів отримали 6 циклів.

Демографічні= дані та характеристики початкового рівня наведені в таблиці 3.

 <= /o:p>

Таблиця 3. Демографічні дані та характеристики початкового = рівня пацієнтів із фолікулярною лімфомою в дослідженні GCT3013-01<= /span>

 

Характеристики

(N =3D 128)

Вік

 

    Медіана, у роках (мін., макс.)

65 (39, 84)

    < 65 років, n (%)

61 (48)<= /span>

   від 65 до 75 років, n (%)

50 (39)<= /span>

   ≥ 75 років, n (%)

17 (13)<= /span>

Чоловіки, n (%)=

79 (62)<= /span>

Раса, n (%)

 

    Європеоїдна

77 (60)<= /span>

    Монголоїдна

7 (6)

    Інша

2 (1,6)<= /span>

    Не вказано

42 (33)<= /span>

Показник загального стану = за шкалою ECOG, n (%)

 

    0

70 (55)<= /span>

    1

51 (40)<= /span>

    2

7 (6)

Кількість попередніх ліній терапії, n (%)

 

     Медіана (мін., макс.)

3 (2, 9)=

     2

47 (37)<= /span>

     3

41 (32)<= /span>

    ≥ 4

40 (31)<= /span>

Стадія за шкалою Ann Arbor= (%)

 

     Стадія III/IV

109 (85)=

FLIPI на початковому рівні= , n (%)

 

     2

31 (24)<= /span>

     3‑5=

78 (61)<= /span>

Масивні ураження лімфатичн= их вузлів, n (%)

33 (26)<= /span>
<= /span>

 

 

Попередня терапія, n (%)

 

    Трансплантація аутологічних стовбурових клітин <= /span>

24 (19)<= /span>

    Терапія Т-клітинами химерних антигенних рецепторів (CAR)

6 (5)

    Терапія ритуксимабом та леналідомідом 

27 (21)<= /span>

    Інгібітор PI3K

29 (23)<= /span>

Прогресування захворювання протягом 24 місяців після першої системної терапії

67 (52)<= /span>

Рефрактерність до:

 

     2 і більше послідовних ліній протилімфомної терапії

70 (55)<= /span>

    останньої лінії системної протипухлинної терапії=

88 (69)<= /span>

    попередньої терапії моноклональними антитілами до CD20<= /span>

101 (79)=

    терапії моноклональними антитілами до CD20 та алкілаторами

90 (70)<= /span>

Основою для визначення ефективності була частота загальної відповіді (ЧЗВ) за класифіка= цією Лугано (2014), відповідно до оцінки незалежного наглядового комітету (ННК). Медіана часу подальшого спостереження для ТВ становила 16,2 місяця. Результ= ати за ефективністю наведені в таблиці 4.

 <= /o:p>

Таблиця 4. Результати за ефективністю в дослідженні GCT3013-01 у пацієнтів із ФЛ<= /o:p>

 

Кінцева точкаa   

Оцінка ННК

Епкорітамаб

(N =3D 128)

ЧЗВб, n (%)

106 (83)=

    (ДІ 95 %)

(75,1; 88,9)

 ПВб, n (%)

81 (63)<= /span>

 (ДІ 95 %)

(54,3; 71,6)

 ЧВб, n (%)

25 (20)<= /span>

 (ДІ 95 %)

(13,1; 27,5)

ТВб =

<= /span>

 

    Медіана (ДІ 95 %), місяці

21,4 (13,7; НВ)=

ТПВб=

 

    Медіана (ДІ 95 %), місяці

НВ (21,4; НВ)

    12-місячна оцінка, % (ДІ 95 %)

78,6 (67,3, 86,4)

ЧДВ, медіана (діапазон), м= ісяці

1,4 (1; 3)

ВБП – виживання без прогре= сування хвороби, ДІ – довірчий інтервал, ННК – незалежний наглядовий комітет, ПВ – повна відповідь, ТВ – тривалість відповіді, ТПВ – тривалість повної відповіді, ЧДВ – час до відповіді, ЧЗВ – частота загальної відповіді.

а Визначено за класифікацією Лугано (2014) та відповідно до оцінки незалежного наглядового комітету (ННК)

б Включно з пацієнтами з початковою ЧВ за класифікацією Лугано або сумнівною відповіддю (СВ) за класифікацією LYRIC з подальшим статусом ЧВ/= ПВ.

Медіана часу= до ПВ становила 1,5 місяця (діапазон: від 1,2 до 11,1 місяця).

<= span lang=3DUK> 

<= u>Педіатрична популяція

Згідно з планом педіатричних досліджень, за цим показанням (див. дані щодо використання в педіатричній популяції в розділі «Діти») Європейське агентст= во з лікарських засобів (EMA) відклало зобов’язання надати результати досліджень застосування епкорітамабу для лікування злоякісного новоутворення зі зрілих B-клітин в одній або більше підгрупах педіатричної популяції.=

Умовний до= звіл

Цей лікарський засіб був схвалений за процедурою «умовного дозволу». Це означає= , що очікуються додаткові дані щодо цього лікарського засобу. Європейське агентс= тво з лікарських засобів переглядатиме нову інформацію про цей лікарський засіб щонайменше раз на рік, і за необхідності буде оновлюватися коротка характеристика лікарського засобу на веб-сайті Європейської медичної агенці= ї.

 

Ця інструкція для медичного застосування лікарського засобу Тепкінлі буде оновлюватись відповідно до опублікованої версії короткої характеристики на веб-сайті Європейської медичної агенції.

Фармакокінетика

Для опису популяційної фармакокінетики після підшкірного введення епкорітамабу застосовувалася двокамерна модель із підшкірним всмоктуванням першого порядку та мішень-опосередкована елімінація лікарського засобу. Спостерігалася помірна та висока варіабельність фармакокінетичних (ФК) показників епкорітамабу, спричинена значною варіабельністю між пацієнтами із коефіцієнтом варіації (КВ) від 25,7 % до 137,5 % для ФК-параметрів епкорітамабу.

У пацієнтів з ВВКЛ у дослідженні GCT= 3013-01 на основі індивідуальних показників експозиції, які використовувалися в популяційному моделюванні фармакокінетики, після рекомендованої двоетапної схеми підвищення дози підшкірне введення дози епкорітамабу в дозі 48 мг сер= еднє геометричне (% КВ) Cmax епкорітамабу дорівнює 10,8 мкг/мл (41,7 = %), а показник AUC0-7d становить 68,9 мкг/мл на добу (45,1 %) у кінці схеми щот= ижневого введення лікарського засобу. Значення мінімальної залишкової концентрації C= trough на тижні 12 дорівнює 8,4 мкг/мл (53,3 %).

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210858560'>Геометричне середнє (%= КВ) Cmax епкорітамабу становить 7,52 мкг/мл (41,1 %), а AUC0-14d – 82,6 мкг/мл на до= бу (49,3 %) по завершенні схеми введення раз на два тижні. Показник Ctrou= gh за схемою введення раз на два тижні становить 4,1 мкг/мл (73,9 %).

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210858560'>Геометричне середнє (%= КВ) Cmax епкорітамабу – 4,76 мкг/мл (51,6 %), а значення AUC0-28d – 74,3 мкг/мл на д= обу (69,5 %) у рівноважному стані під час введення лікарського засобу за схемою= раз на чотири тижні. Значення Ctrough під час застосування лікарсько= го засобу за схемою один раз на чотири тижні дорівнює 1,2 мкг/мл (130 %).

<= span lang=3DUK>Параметри експозиції епкорітамабу у пацієнтів із ФЛ відповідали параметрам експозиції, що спостерігалися у пацієнтів із ВВКЛ. Параметри експозиції епкорітамабу є подібними між пацієнтами з ФЛ у триетапній та двоетапній схемі підвищення дози, за винятком, як і очікувалося, короткочас= но нижчих мінімальних концентрацій, що досягаються на 15-й день циклу 1 після прийому другої проміжної дози (3 мг) у триетапній схемі підвищення дози порівняно з першою повною дозою 48 мг у двоетапній схемі підвищення дози.

<= u>Абсорбція

<= span lang=3DUK>Пікові концентрації реєстрували через 3‑4 дні (Tmax) у пацієнтів із ВВКЛ, які отримали повну дозу 48 мг.

<= u>Розподіл

<= span lang=3DUK>Відповідно до результатів популяційного моделювання фармакокінети= ки, геометричне середнє (% КВ) центрального об’єму розподілу становить 8,27 л (= 27,5 %), а теоретичний об’єм розподілу в рівноважному стані – 25,6 л (81,8 %).

<= u>Біотрансформація

<= span lang=3DUK>Метаболічний шлях епкорітамабу безпосередньо не вивчався. Очікуєт= ься, що епкорітамаб, як і решта біотехнологічних лікарських засобів, розщеплюється на невеликі пептиди та амінокислоти в результаті катаболічних= процесів в організмі.

<= u>Елімінація

<= span lang=3DUK>Очікується, що епкорітамаб проходить процес насиченого мішень-опосередкованого кліренсу. Геометричне середнє (% КВ) кліренсу (л/до= ба) дорівнює 0,441 (27,8 %). Період напіввиведення епкорітамабу залежить від концентрації. Отримане за результатами популяційного моделювання фармакокінетики геометричне середнє періоду напіввиведення повної дози (48 = мг) епкорітамабу коливалося від 22 до 25 днів залежно від частоти введення.

<= u>Окремі популяції<= /p>

З урахуванням різниці в показниках маси тіла= не виявлено клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри епкорітама= бу (показник AUC у циклі 1 в межах 36 %) за таких змінних, як вік пацієнтів (в= ід 20 до 89 років), стать, расова / етнічна приналежність (європеоїдна, монголоїдна й інші), кліренс креатиніну за умови легкого або середнього сту= пеня порушення функції нирок (КлКр від ≥ 30 мл/хв до < 90 мл/хв), легкий ступінь порушення функції печінки (загальний білірубін дорівнює ВМН або ниж= че неї та АСТ перевищує ВМН або загальний білірубін у 1‑1,5 рази перевищ= ує ВМН за будь-якого показника АСТ). У дослідженні не вивчали дані пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатн= ості (КлКр < 30 мл/хв) та тяжким порушенням функції печінки (загальний біліру= бін у 3 рази перевищує ВМН за будь-якого показника АСТ). Доступний обмежений об= сяг даних щодо застосування лікарського засобу у пацієнтів із порушенням функції печінки середньої тяжкості (при якому загальний білірубін >  1,5‑3 рази перевищує ВМН незалежно від рівня АСТ, N =3D 1). Тому фармакокінетичні параметри епкорітамабу в цих популяціях невідомі.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210855880'>Як і для інших біотехнологічних лікарських засобів, статистично значущий вплив на фармакокінетичні параметри епкорітамабу має маса тіла пацієнтів (від 39 до 172 кг). Беручи до уваги результати аналізу залежності «експозиція – відповідь» та клінічні дані, вплив низької маси тіла (46 кг) = чи високої маси тіла (105 кг) та у категоріях маси (< 65 кг, 65‑85, ≥ 85) на експозицію не є клінічно релевантним.

<= u>Педіатрична популяція

<= span lang=3DUK>Фармакокінетичні параметри епкорітамабу в педіатричних пацієнтів = не визначалися.

 

Клінічні характеристики

Показан= ня

= Те= пкінлі призначається як монотерапія дорослим пацієнтам із рецидивуючою або рефрактерною дифузною В-великоклітинною лімфомою (ДВВКЛ) після двох або більше ліній системної терапії.<= /span>

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211599504'>Тепкінлі призначається= як монотерапія дорослим пацієнтам із рецидивуючою або рефрактерною фолікулярною лімфомою (ФЛ) після двох або більше ліній системної терапії.<= /p>

=  

Протипоказання

Гіперчутливість до активного компо= нента або будь-якої допоміжної речовини.

=  

Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії лікарського засобу з іншими речовинами= та лікарськими засобами не проводилися.

Тимчасове підвищення рівня певних прозапальних цитокінів унаслідок впливу епкорітамабу може пригнічувати активність ферменту CYP450. На початку терапії епкорітамабом у пацієнтів, яким призначили субстрати CYP450 з вузьк= им терапевтичним діапазоном, слід вести терапевтичний моніторинг.

=  = ;

Особлив= ості застосування

Простежуваність

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210855926'>Щоб оптимізувати процедури відстеження біоло= гічних лікарських засобів, слід чітко документувати назву та номер партії лікарськ= ого засобу, який вводять пацієнту.<= /span>

Синдром вивільнення цитокінів (СВЦ= )

У пацієнтів, які отримували епкорі= тамаб, спостерігався СВЦ, який може становити загрозу життю або призвести до летального наслідку. Найбільш поширеними ознаками та симптомами СВЦ є підвищення температури тіла, артеріальна гіпотензія та гіпоксія. До інших о= знак і симптомів СВЦ, про які повідомлялося в більше ніж двох пацієнтів, належать озноб, тахікардія, головний біль і диспное.

Більшість епізодів СВЦ виникали пі= д час циклу 1 і були пов’язані з першою повною дозою епкорітамабу. Щоб зменшити р= изик розвитку СВЦ, необхідно призначати профілактично кортикостероїдні лікарські засоби (див. розділ «Спосіб застосуван= ня та дози»).

<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:-.2pt'>Після введення епкорітамабу потріб= но здійснювати моніторинг ознак і симптомів СВЦ у пацієнтів.

За пе= рших ознак або симптомів СВЦ слід ініціювати симптоматичну терапію тоцилізумабом та/аб= о кортикостероїдними лікарськими засобами, якщо доцільно (див. розділ «Спос= іб застосування та дози», таблиця 8). Пацієнтів слід поінформувати про ознаки = та симптоми СВЦ, а також попередити про необхідність негайно звернутися до лік= аря та по невідкладну медичну допомогу, якщо в них виникнуть зазначені ознаки чи симптоми. Тактика ведення пацієнтів при СВЦ може вимагати тимчасового або остаточного припинення лікування епкорітамабом залежно від ступеня тяжкості= СВЦ (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ)=

<= span lang=3DUK>Повідомлялося про випадки гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу (ГЛ= Г), включаючи летальні випадки, серед пацієнтів, які отримували епкорітамаб. ГЛ= Г - це небезпечний для життя синдром, що характеризується гарячкою, шкірним висипом, лімфаденопатією, гепато- та/або спленомегалією та цитопеніями. ГЛГ слід враховувати, коли прояв СВЦ є атиповим або тривалим. Пацієнтів слід контролювати на наявність клінічних ознак і симптомів ГЛГ. При підозрі на Г= ЛГ прийом епкорітамабу необхідно перервати для діагностичного обстеження та розпочати лікування ГЛГ. = Прийом лікарського засобу Тепкінлі слід припинити, якщо діагноз Г= ЛГ підтверджено.

Синдром нейротоксичності, асоційований з ефекторними імунними клітинами (СНАЕІК)=

= СНАЕІК, зокрема епізоди синдрому з летальними наслідками, спостерігався у пацієнтів, які отримували епкорітама= б. СНАЕІК може проявлятися у вигляді афазії, зміни рівня свідомості, порушення когнітивних навичок, м’язової слабкості, судом і набряку головного мозку.

Переважно випадки СНАЕІК реєструвалися під час циклу 1 терапії епкорітамабом, однак іноді епізоди виникали через деякий час.

Після введення епкорітамабу потрібно здійснювати моніторинг ознак і симптомів СНАЕІК у пацієнтів.

За перших ознак або симптомів СНАЕІК слід розпочати лікування кортикостероїдами та неседативними протисудомними лікарськими засобами, якщо доцільно (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таб= лиця 9). Пацієнтів слід поінформувати про ознаки та симптоми СНАЕІК і також сповістити їх, що ознаки цього синдрому можуть проявитися з часом. Пацієнтів також слід попередити про необхідність негайно звернутися до лікаря та по невідкладну медичну допомогу в разі виникнення зазначених ознак або симптом= ів. Якщо рекомендовано, лікування епкорітамабом буде тимчасово або остаточно припинено (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

Серйозні інфекції=

= Лікування епкорітамабом може підви= щити ризик розвитку інфекцій. У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували епкорітамаб, спостерігалися серйозні й навіть летальні випадки інфекції (див. розділ «Побічні реакції»).

Епкорітамаб не застосовувати паціє= нтам за наявності активних системних інфекцій із клінічними проявами.=

Якщо вважається доцільним, з метою профілактичних заходів слід призначати протим= ікробні лікарські засоби перед початком і під час тер= апії епкорітамабом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Перед введенням епкорітамабу та в період після його застосування потрібно здійснювати моніторинг щодо ознак і симптомів інфекцій у пацієнтів, а також за потреби ініціювати лікування відповідними лікарськими засобами. Якщо виникла фебрил= ьна нейтропенія, пацієнта слід обстежити на предмет розвитку інфекційної хвороб= и та відповідно до місцевих норм призначити антибіотики, слідкувати за належною = гідратацією організму та застосовувати симптоматичну терапію.<= /span>

У пацієнтів, які отримували епкорітамаб, також повідомлялося про випадки гіпогаммаглобулінемії (див. розділ «Побічні реакції»). Рі= вень імуноглобулінів (Ig) слід контролювати до та під час лікування. Пацієнтів с= лід лікувати відповідно до місцевих норм, включаючи запобіжні заходи щодо інфек= цій та антимікробну профілактику.

Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), включаючи летальні випадки, у пацієнтів, які отримували епкорітамаб, які також отримували попереднє лікув= ання іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Якщо під час терапії епкорітамабом виникають неврологічні симптоми, що свідчать про ПМЛ, лікуван= ня епкорітамабом слід припинити та розпочати відповідні діагностичні заходи.

= Синдром лізису пухлини (СЛП)

Випадки СЛП реєструвалися у пацієн= тів, які отримували епкорітамаб (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам, які нале= жать до групи підвищеного ризику клінічного синдрому лізису пухлини, рекомендова= на належна гідратація та профілактичний прийом лікар= ського засобу для зниження рівня сечової кислоти. Потрібно здійснювати монітор= инг щодо ознак і симптомів СЛП, зокрема у пацієнтів з високим пухлинним навантаженням, високою проліферативною активністю пухлинних клітин, а також= у пацієнтів із порушенням функції нирок. Слід проводити біохімічні аналізи кр= ові і негайно вживати заходів у разі відхилення показників від норми.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210856345'>Загострення пухлинного захворювання

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210856345'>Сповіщалося про випадк= и загострення пухлинного захворювання в пацієнтів, які приймали епкорітамаб (див. розділ = «Побічні реакції»). Прояви захворюван= ня можуть включати локалізований біль і припухлість. Згідно з механізмом дії епкорітамабу, загострення пухлинного захворювання може бути спричинене міграцією T-клітин у пухлинні осередки після введення епкорітамабу. =

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210856345'>Специфічних факторів р= изику у зв’язку з загостренням пухлинного захворювання не виявлено, однак підвищуєт= ься ризик порушень і ускладнення перебігу захворювання через вплив збільшених об’ємів пухлини на сусідні тканини, наприклад дихальні шляхи та/або життєво важливі органи. Слід здійснювати моніторинг пацієнтів, які отримують епкорітамаб, на предмет загострення пухлинного захворювання і обстежувати важливі анатомічні ділянки.

CD= 20-негативне захворювання

Наразі недостатньо даних про пацієнтів із CD20-негативною дифузною В-великоклітинн= ою лімфомою (ДВВКЛ) і про пацієнтів із CD20-негативною фолікулярною лімфомою (= ФЛ), які отримували епкорітамаб. Імовірно, що користь від лікування для пацієнті= в із CD20-негативною ДВВКЛ і для пацієнтів із CD20-негативною ФЛ буде меншою, ніж для пацієнтів із CD20-позитивною ДВВКЛ та пацієнтів із CD20-позитивною ФЛ. = Слід ретельно зважити потенційні ризики та користь терапії епкорітамабом у паціє= нтів із CD20-негативною ДВВКЛ та ФЛ.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210856395'>Картка пацієнта

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210856395'>Лікар повинен поінформувати пацієнта про ризик СВЦ та СНАЕІК, а також розповісти = про ознаки та симптоми СВЦ та СНАЕІК. Пацієнтів слід закликати негайно звертати= ся по медичну допомогу в разі появи ознак і симптомів СВЦ та/або СНАЕІК. Паціє= нтам обов’язково потрібно видати картку та зазначити, що цю картку пацієнта слід завжди носити із собою. У картці описано симптоми СВЦ та СНАЕІК, у разі поя= ви яких пацієнт повинен негайно звернутися по медичну допомогу.

Вакцинація

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210856395'>Під час терапії епкорітамабом пацієнтам не слід робити вакцинацію живими та/або ослабленими вакцинами. Дослідження серед пацієнтів, які отримували живі вакцини, не проводилися.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210856395'>Допоміжні речовини із відомим ефектом

В одному флаконі лікарського засобу міститься менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто практично вільний від натрію.=

В одному флаконі цього лікарського засобу міститься 28,8 мг сорбітолу, що дорівнює <= /span>

27,33 мг/мл.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210856395'>В одному флаконі цього лікарського засобу міститься 0,42 мг поліс= орбату 80, що дорівнює

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210856395'>0,4 мг/мл. Полісорбат 80 може спричиняти алергічні реакції.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку / контрацепція для жінок

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210856414'>Жінкам репродуктивного= віку слід рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції під час терапії е= пкорітамабом та щонайменше протягом 4 місяців після отримання останньої дози. Перед поча= тком терапії епкорітамабом жінкам репродуктивного віку необхідно провести тест на вагітність.

Вагітність

У зв’язку з механізмом= дії при введенні вагітним жінкам епкорітамаб може заподіяти шкоду плоду, зокрема спричинити B-клітинну лімфоцитопенію та зміни нормальних імунних відповідей. Дані про застосування епкорітамабу у вагітних жінок відсутні. Дослідження впливу епкорітамабу на репродуктивну функцію тварин не проводилися. Антитіла IgG1, як-от епкорітамаб, здатні долати плацентарний бар’єр, отже, впливати = на плід. Якщо пацієнтка вагітна, слід повідомити її = про ризик для плода.

Не рекомендовано призначати епкоріта= маб жінкам у період вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, якщо вони = не використовують засоби контрацепції.

Годування груддю

Невідомо, чи епкорітам= аб проникає в грудне молоко та який вплив цей лікарс= ький засіб має на вироблення молока в організмі жінки. Оскільки відомо, що імуноглобуліни IgG наявні в грудному молоці, то в результаті грудного годув= ання в організм новонародженої дитини може потрапити епкорітамаб. Слід припинити грудне годування під час терапії епкорітамабом і щонайменше протягом 4 міся= ців після введення останньої дози.

Репродуктивна функц= ія

Дослідження впливу епкорітамабу на репродуктивну функцію не проводилися. Вплив епкорітамабу на репродуктивну функцію чоловіків і жінок невідомий.

 

Здатність впливати на швидкість реакці= ї при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Епкорітамаб має значний вплив на керування автомобілем та іншими механізмами. З огляду на ймовірність розвитку СНАЕІК пацієнти, які отримують епкорітамаб, мають ризик зміни рівня свідомості (ди= в. розділ «Особливості застосування»). Пацієнтам рекомендовано обережно керува= ти автомобілем, великим або потенційно небезпечним обладнанням і їздити на велосипеді, а за наявності симптомів не варто робити це взагалі.

 

Спосіб застосування та дози

Лікарський засіб Тепкінлі вводиться тільки під наглядом лікаря, я= кий має = досвід робот= и з антинеопластичними лікарськими засобами. Перш ніж вводити епкорітамаб під час циклу 1, упевнитися в наявно= сті принаймні 1 дози тоцилізумабу на випадок розвитку синдрому вивільнення цитокінів (СВЦ). Має бути доступна додаткова доза тоцилізумабу для застосув= ання протягом 8 годин після введення попередньої дози тоцилізумабу.

Режим дозування

Рекомендована медикаментозна підготовка та схема введення лікар= ського засобу

Тепкінлі застосовується відповідно до наступної схеми підвищення дози протягом 28-денних циклів, як описано в таблиці 5 для пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою та в таблиці 6 для пацієнтів з фолікулярною лімфомою..

 

Таблиця 5. Двоетапн= а схема підвищення дози Тепкінлі для пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомо= ю

<= span lang=3DUK>Схема введення  лікарсь= кого засобу

<= span lang=3DUK>Цикл терапії

<= span lang=3DUK>Дні

<= span lang=3DUK>Доза епкорітамабу (мг)а

Щотижня

Цикл 1

1

  0,16 мг (етапна доза 1)

8

0,8 мг (етапна доза 2)

15

48 мг (перша повна доза)

22

48 мг

Щотижня

Цикли 2‑3

1, 8, 15, 22

48 мг

Кожні два тижні

Цикли 4‑9

1, 15

48 мг

Кожні чотири тижні

Цикл 10 і наступні

1

48 мг

а 0,1= 6 мг є початковою дозою, 0,8 мг – проміжна доза, а 48 мг – повна доза.

<= span lang=3DUK> 

Таблиця 6. Триетапн= а схема підвищення дози Тепкінлі для пацієнтів з фолікулярною лімфомою

 

Схема введення  лікарського засобу

Цикл терапії<= /b>

Дні

Доза епкорітамабу (мг)а

Щотижня

Цикл 1

1

  0,16 мг (етапна доза 1)

8

0,8 мг (етапна доза 2)

15

3 мг (етапна доза 3)

22

48 мг (перша повна доза)

Щотижня

Цикли 2‑3

1, 8, 15, 22

48 мг

Кожні два тижні

Цикли 4‑9

1, 15

48 мг

Кожні чотири тижні

Цикл 10 і наступні

1

48 мг

а 0,1= 6 мг є початковою дозою, 0,8 мг – проміжна доза, 3 мг – друга проміжна доза і  48 мг – повна доза.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;line-height:115%;letter-spacin= g:-.2pt'> 

Тепкінлі вводити на по= стійній основі до моменту прогресування хвороби або виникнення неприйнятних токсичн= их реакцій.

Докладний опис медикам= ентозної підготовки на випадок розвитку синдрому вивільнення цитокінів (СВЦ) див. у таблиці 7.

 

Таблиця 7. Медикаментозна підготовка до лікування епкорітамабом <= /b>

<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:-.2pt'> 

Цикл

Пацієнти, для яких медикаментозна підготовка= є обов’язковою

Медикаментозна підготовка<= /b>

Введення

Цикл 1

Усі пацієнти 

Дексаметазонб (15 мг перорально або внутрішньовенно) або Преднізолон (100 мг перорально або внутрішньовенно) чи альтернативний лікарський засіб у відповідному дозуванні=

·&= nbsp;        За 30‑120 хвилин до кожного щотижневого введе= ння епкорітамабу

·&= nbsp;        А також три дні поспіль після кожного щотижневого введення = епкорітамабу впродовж циклу = 1=

·&= nbsp;        Дифенгідрамін

(50 мг перорально або внутрішньовенно) або альтернативний лікарськ= ий засіб у відповідному дозуванні

·&= nbsp;        Парацетамол=

(650‑1000 = мг перорально)

·&= nbsp;        За 30‑120 хвилин до кожного щотижневого введе= ння епкорітамабу

&= nbsp;

&= nbsp;

Цикл 2 і наступні

Пацієнти, у яких після попередньої дози виник СВЦ ступеня тяжкості 2 або 3а 

Дексам= етазонб (15 мг перорально або внутрішньовенно) або Преднізолон (100 мг перорально= або внутрішньовенно) чи альтернативний лікарський засіб у відповідному дозуванні

 

·&= nbsp;        За 30‑120 хвилин до наступного введення епкорітамабу після СВЦ =

2 або 3а ступеня тяжкості

·&= nbsp;        А також три дні поспіль після наступного введення епкорітамабу, якщо застосування = епкорітамабу не буде супроводжув= атися СВЦ будь-якого ступеню тяжкості

а Пацієнти, в яких розвинеться епізод СВЦ ступ= еня тяжкості 4, мають остаточно припинити лікування епкорітамабом.

б Декса= метазон є кращим кортикостероїдом для профілактики СВЦ на основі дослідження оптимізації GCT3013-01.

<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:-.2pt'> 

<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:-.2pt'>Наполегливо рекомендована профілак= тика пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, і герпетичних інфекцій, особливо в разі одночасного призначе= ння стероїдних лікарських засобів.

<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:-.2pt'>Тепкінлі слід застосовувати пацієн= там з адекватним рівнем гідратації.

<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:-.2pt'>Наполегливо рекомендуємо всім паці= єнтам дотримуватися наведених нижче рекомендацій щодо вживання рідини протягом ци= клу 1 за відсутності медичних протипоказань.

<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:-.2pt'>• =          Вживати 2-3 л рідини протягом 24 годин перед кожним введенням епкорітамабу.

•          Не приймати антигіпертензивні лікарські засоби протягом 24 годин перед кожним введенням епкорітамабу.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210856582'>•          Вводити 500 мл ізотонічної внутрішньовенної (в/в) рідини в день введення епкорітамабу перед введенням = його дози.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210856582'>•          Вживати 2-3 л рідини протягом 24= годин після кожного введення епкорітамабу.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210856582'>Пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку клінічного синдрому лізису пухлини (СЛП), рекомендована належна гідратація та профілактичний прийом лікарського засобу, що знижує рівень сечової кис= лоти.

Після= введення епкорітамабу слід стежити за станом пацієнтів щодо ознак і симптомів СВЦ та= /або синдромом нейротоксичності, асоційованим з ефекторними імунними клітинами (СНАЕІК) і регулювати його відповідно до поточних практичних рекомендацій.<= /span> Пацієнтів слід поінформувати про = ознаки та симптоми СВЦ і СНАЕІК та попередити про необхідність негайно звернутися = по медичну допомогу в разі їх виникнення (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

 

<= u>Зміна дози та заходи в разі побічн= их реакцій

Синдром вивільнення цитокінів (СВЦ)

У пацієнтів, які отримують епкоріт= амаб, може виникнути СВЦ.

Необхідно обстежити пацієнтів щодо інших можливих причин підвищення температури тіла, гіпоксії та артеріальної гіпотензії; у разі їх виявлення призначити лікування. У разі підозри на СВЦ діяти відповідно до рекомендаці= й у таблиці 8 Моніторинг стану пацієнтів із СВЦ слід здійснювати частіше після наступного запланованого введення епкорітамабу.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;line-height:115%;mso-fareast-f= ont-family: TimesNewRomanPSMT;letter-spacing:-.2pt'> 

Таблиця 8. Ступені тяжкості СЦВ і тактика ведення

 

Ступіньа

Реком= ендоване лікування

Зміне= ння дози епкорітамабу

Ступін= ь 1

• Підвищ= ення температури тіла (≥ 38 °C) =

Ініціювати симптоматичну те= рапію, зокрема призначити жарознижувальні лікарські засоби та внутрішньовенні крапельниці для гідратації організму.

 

Можна почати лікування декс= аметазономб.

 

У випадках пацієнтів літнього = віку, високого пухлинного навантаження, наявності пухлинних клітин у циркулюючій крові, рефрактерної до антипіретиків гарячки:

·     Слід розглянути призначення антицитокінової терапії - тоцилізумабуд.

 

У разі СВЦ та супутнього си= ндрому СНАЕІК див. таблицю 9

 

Призупинити застосування епкорітамабу до усунення епізоду СВЦ.

Ступін= ь 2

• Підвищ= ення температури тіла (≥ 38 °C)

та

• Арте= ріальна гіпотензія, яка не вимагає призначення лікарських засобів для підвищення артеріального тиску

&= nbsp;

та/або=

&= nbsp;

• Гіпо= ксія, за якої показана низькопотокова киснева терапіяд через назальну канюлю або за допомогою розташованого поруч із пацієнтом засобу подачі ки= сню.

Ініціювати симптоматичну терапію, зокрема призначити жарознижувальні лікарські засоби та внутрішньовенні крапельниці для гідратації організму.

 

Слід призначити дексаметазонб.

 

Рекомендована антицитокінова терапія‑<= o:p>

тоцилізумабг.

 

Якщо СВЦ демонструє рефрактерність до дексаметазону та тоцилізумабу:

·&= nbsp;    Призначати альтернативні імуносупресивні лікарські засоби є та метилпреднізолон <= /o:p>

1000 мг/доба внутрішньовенно до покращення стану за клінічними показниками.

У разі СВЦ та супутнього синдрому СНАЕІК див= . таблицю 9.

Призупинити застосування епкорітамабу до усунення епізоду СВЦ.

Ступін= ь 3

• Підвищ= ення температури тіла (≥ 38 °C)

 

та

 

• Арте= ріальна гіпотензія, яка вимагає призначення лікарського засобу для підвищення артеріального тиску з вазопресином або без нього

&= nbsp;

та/або=

&= nbsp;

• Гіпоксія, за якої показана високопото= кова киснева терапіяе через назальну канюлю, маску для обличчя, мас= ку без ребризера або маску з клапаном Вентурі

&= nbsp;

Ініцію= вати симптоматичну терапію, зокрема призначити жарознижувальні лікарські засоб= и та внутрішньовенні крапельниці для гідратації організму.

&= nbsp;

Слід п= очати лікування дексаметазономв.

Рекомендована антицитокінова терапія‑т= оцилізумабг.

 

Якщо СВЦ демонструє рефрактерність до дексаметазону та тоцилізумабу:

·&= nbsp;        Призначати альтернативні імуносупресивні лікарські засоби є та метилпреднізолон 1000 мг/доба внутрішньовенно до покращення стану за клінічними показниками.

У разі СВЦ та супутнього синдрому СНАЕІК див= . таблицю 9.

Призупинити застосування епкорітамабу до усунення епізоду СВЦ.

 

Якщо епізод СВЦ ступеня тяжкості 3 триває по= над 72 години, застосування епкорітамабу слід припинити.=

 

Якщо виникло більше двох (2) окремих епізодів СВЦ ступеня тяжкості 3 та навіть якщо кожен із них полегшився до ступеня 2 впродовж

72 годин, застосування епкорітамабу слід припинити.

Ступін= ь 4

• Підвищ= ення температури тіла (≥ 38 °C)

та<= o:p>

&= nbsp;

Артері= альна гіпотензія, яка вимагає призначення X= 05; 2 лікарських засобів для підвищення артеріального тиску (за винятком вазопресину) 

&= nbsp;

та/або=

&= nbsp;

• Гіпо= ксія, що потребує вентиляції позитивним тиском (наприклад, режим постійного позитивного тиску в дихальних шляхах (CPAP), режим із двофазним позитивним тиском (BiPAP), інтубація і механічна вентиляція легенів)

Ініцію= вати симптоматичну терапію, зокрема призначити жарознижувальні лікарські засоб= и та внутрішньовенні крапельниці для гідратації організму.

 

Слід почати ліку= вання дексаметазономв.

Рекомендована антицитокінова терапія ‑ тоцилізумабг.

 

Якщо СВЦ демонструє рефрактерність до дексаметазону та тоцилізумабу:

  • Призначають= ся альтернативні імуносупресивні лікарські засоби є та метилпреднізолон =

1000 мг/доба внутрішньовенно до покращення стану за клінічними показниками.=

 

У разі СВЦ та супутнього синдрому СНАЕІК див= . таблицю 9.

Остаточно припинити лікування епкорітамабом.=

а Ступені тяжкості СВЦ визначаються за консенсусними критеріями Американського товариства трансплантації та клітинної терапії (ASTCT).

б Дексаметазон призначати у дозі 10–20 мг на добу (або його аналог). <= /span>

в Дексаметазон ввод= ити у дозі 10–20 мг внутрішньовенно кожні 6 годин.

г Тоцилізумаб у дозі 8 мг/кг вводити внутрішньовенно протягом 1 годи= ни (концентрація лікарського засобу на одну дозу не повинна перевищувати 800 мг). За потреби повторно ввести тоцилізумаб не раніше ніж через 8 годин. Не більше 2 доз упродовж = 24 годин.

д Низькопотокова киснева терапія визначається як киснева підтримка зі швидкістю < 6 л/х= в.

е Високопотокова киснева терапія визначається як киснева підтримка зі швидкістю ≥ 6 л/хв.

є Riegler L et al. (2019)

 

<= i>Синдром нейротоксичності, асоційований з ефекторними імунними клі= тинами (СНАЕІК)

Потрібно здійснювати моніторинг ознак і симптомів СНАЕІК у пацієнтів. Слід виключити інші причини появи симптомів з боку нервової системи. У разі підозри на СНАЕІК діяти відповідно до рекомендацій у таблиці 9.

 

Таблиця 9. Ступені тяжкості СНАЕІК і тактика ведення<= /p>

<= span lang=3DUK> 

Ступіньа

Рекомендоване лікування

 

Змінення дози епкорітамабу=

Ступінь 1б

Бал ICEв 7‑9б

або знижений рівень свідомостіб: пацієнт повертається до свідомого сприйняття дійсності спонтанно

 

Лікування дексаметазономг

 

Призначити неседативні протисудомні лікарські засоби (наприклад, леветирацетам), доп= оки стан пацієнта у зв’язку з СНАЕІК не стабілізується.

 

Без супутнього СВЦ:

·         Антицитокінова терапія не рекомендована

 

У разі СНАЕІК із супутнім СВЦ:

  • Лікування дексаметазоном= г
  • Призначити імуносупресивний лікарський засіб, альтернативний тоцилізумабуд= , якщо це можливо

 

Призупинити застосування епкорітамабу, поки стан пацієнта у зв’язку з епізодом не нормалізується.

Ступінь 2б

Бал ICEв 3‑6

або знижений рівень свідомостіб: пацієнт повертається до свідомого сприйняття дійсності у відповідь на звернення до нього.=

 

Лікування дексаметазономе

 

Призначити неседативні протисудомні лікарські засоби (наприклад, леветирацетам), доп= оки стан пацієнта у зв’язку з СНАЕІК не стабілізується.

 

Без супутнього СВЦ:

·         Антицитокінова терапія не рекомендована

 

У разі СНАЕІК із супутнім СВЦ: =

  • Лікування дексаметазоном= е
  • Призначати імуносупресивний лікарський засіб, альтернативний тоцилізумабуд= , якщо це можливо

Призупинити застосування епкорітамабу, поки стан пацієнта у зв’язку з епізодом не нормалізується.

 

Ступінь 3б

Бал ICEв 0‑2

або знижений рівень свідомостіб: пацієнт повертається до свідомого сприйняття дійсності лише у відповідь на тактильний подразник

або

судомиб, зокрема:

·     &nbs= p;            &= nbsp;  будь-які локальні або генералізова= ні судоми з клінічними проявами, які швидко минають;

або

·     &nbs= p;   безсудомний епілептичний стан за результатами електроенцефалограми (ЕЕГ), який минає після медикаментозного втручання; або

підвищений внутрішньочерепний тиск: осередковий / локальний набрякб за результатами нейровізуалізаційного обстеженняв

Лікування дексаметазономє.

·         За відсутності відповіді почати терапію метилпреднизолоном у дозі 1000 мг/доба

 

Призначити неседативні протисудомні лікарські засоби (наприклад, леветирацетам), доп= оки стан пацієнта у зв’язку з СНАЕІК не стабілізується.

 

Без супутнього СВЦ:

·         Антицитокінова терапія не рекоменд= ована

 

У разі СНАЕІК із супутнім СВЦ:

  • Лікування дексаметазоном є
    • За відсутності відповіді поч= ати терапію метилпреднизолоном у дозі 1000 мг/доба
  • Призначити імуносупресивний лікарський засіб, альтернативний тоцилізумабуд, якщо це можливо

 

Остаточно припинити лікування епкорітамабом.

Ступінь 4б

Бал ICEв, б 0

 = ;

або знижений рівень свідомостіб, зокрема:

·     &nbs= p;   пацієнт не реагує або для виведення його із цього стану потрібні інтенсивні чи повторювані тактильні подразни= ки; або

·     &nbs= p;   ступор чи к= ома; або

судомиб, зокрема:

·     &nbs= p;   тривалі суд= оми, що становлять загрозу життю (> 5 хвилин); або=

·     &nbs= p;   повторювані судоми з клінічними проявами або такі, що підтверджуються результатами ЕЕГ, без повернення пацієнта до початкового стану у період між їх виникненням;<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211599504'>

або

моторні порушенняб:

·         глибока осередкова неврологічна м’язова слабкість, зокрема геміпарез чи парапарез; або підвищений внутрішньочерепний тиск / набряк головного мозкуб з такими ознаками або симптомами:

·         дифузний набряк головного мозку за результатами нейровізуалізаційного обстеження, або

·         декортикація або децеребрація;

або

·         порушення шостої пари черепних нер= вів; або

·         набряк диска зорового нерва; або

·     &nbs= p;   гіпертензія, брадикардія та аритмі= чне дихання (тріада Кушинга).

Лікування дексаметазономє  =

·         За відсутності відповіді почати терапію метилпреднизолоном у дозі 1000 мг/доба

 

Призначити неседативні протисудомні лікарські засоби (наприклад, леветирацетам), доп= оки стан пацієнта у зв’язку з СНАЕІК не стабілізується.

 

Без супутнього СВЦ:

·         Антицитокінова терапія не рекомендована

 

У разі СНАЕІК із супутнім СВЦ:

  • Лікування дексаметазоном є
    • За відсутності відповіді поч= ати терапію метилпреднизолоном у дозі 1000 мг/доба
  • Призначити імуносупресивний лікарський засіб, альтернативний тоцилізумабуд, якщо це можливо

 

Остаточно припинити лікування епкорітамабом.

 

а Ступені тяжкості СНАЕІК визначаються за консенсусними критеріями Американського товариства трансплантації та клітинної терапії (ASTCT).

б Ступінь тяжкості СНАЕІК визначається за найсерйознішою подією (бал ICE, рівень свідомості, судоми, моторні порушення, підвищений внутрішньочерепний тиск / набряк головного мозку), яку не можна пояснити іншою причиною.

в Якщо пацієнт реагує та зда= тен пройти тест на енцефалопатію, асоційовану з імунними ефекторними клітинами (ICE), то оцінюються такі аспекти: орієнтування (визначення року, місяця, міста перебування, лікарні =3D 4 бали); найменування (найменування 3 пред= метів, наприклад, годинника, ручки, ґудзика =3D 3 бали); виконання команд (напри= клад, «показати мені

2 пальці» або «закрити очі та показати язик» =3D 1 бал); письмо (змога напи= сати звичайне речення =3D 1 бал); концентрація (рахунок десятками назад від 10= 0 =3D 1 бал). Якщо пацієнт не реагує і не здатен пройти тест ICE, то СНАЕІК ступе= ня тяжкості 4 =3D 0 балів.

г Дексаметазон вводити внутрішньовенно в дозі 10 мг кожні 12 годин.=

д Riegler L et al. (2019)

е Дексаметазон вводити внутрішньовенно в дозі 10‑20 мг кожні 12 годин.

є Дексаметазон вводити <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:12.0pt;line-height:115%;letter-spac= ing: -.2pt;mso-fareast-language:EN-US'>внутрішньовенно в дозі 10‑20 мг к= ожні 6 годин.

<= span lang=3DUK> 

Таблиця 10. Рекомендоване змінення дози в разі інших побічних реакцій

<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:-.2pt'> 

Побічна реакція1

Серйозність1<= /b>

Дія

Інфекції (див. розділ «Особливос= ті застосування»)

Ступені 1‑4<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211599504'>

·         Призупинити терапію епкорітамабом у пацієнтів з активною інфекцією, поки стан не стабілізується.<= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:Arial;letter-spacing:-.2pt'>

·         У разі інфекції ступеня 4 слід остаточно припинити лікування епкорітамабом.=

Нейтропенія або фебрильна нейтропенія (див. розділ «Побічні реакції»)

Абсолютне число нейтрофілів менш= е 0,5 × 109/л

·         Призупинити терапію епкорітамабом, поки абсолютне число нейтрофілів не досягне принай= мні 0,5 × 109/л.

Тромбоцитопенія (див. розділ «Побічні реакції»)   

Рівень тромбоцитів

менше 50 × 109/= л

·         Призупинити терапію епкорітамабом, поки рівень тромбоцитів не досягне принаймні 50 × 109/л.

Інші побічні реакції (див. розді= л  «= Побічні реакції»)

Ступінь 3 або вище=

·         Призупинити терапію епкорітамабом, поки токсичний ефект не знизиться до ступеня тяжко= сті 1 або ж сягне початкового рівня.

1На основі категорій за загальними термінологічними критеріями небажаних явищ Національного інституту онколо= гії США (NCI CTCAE) версії 5.0.

<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:9.0pt;line-height:115%;letter-spacing= :-.2pt'> 

<= u>Пропущена або введена із запізненн= ям доза

<= i>Дифузна В-великоклітинна лімфома

<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:-.2pt'>Обов’язковим є повторний початкови= й цикл (він аналогічний циклу 1 зі стандартним підходом до профілактики СВЦ):

Після завершення повторного початк= ового циклу пацієнт повинен відновити режим лікування відповідно до дня 1 наступн= ого запланованого циклу терапії (тобто той, який мав слідувати після циклу, під= час якого була пропущена доза).

<= span lang=3DUK> 

<= i>Фолікулярна лімфома

<= span lang=3DUK>Обов’язковим є повторний початковий цикл (він аналогічний циклу 1= зі стандартним підходом до профілактики СВЦ):

<= span lang=3DUK>•          якщо минуло біл= ьше 8 днів після введення початкової дози (0,16 мг) і до отримання проміжної дози (0,8 мг); або

<= span lang=3DUK>•          якщо минуло біл= ьше 8 днів після введення проміжної дози (0,8 мг) і до отримання другої проміжної дози (3 мг); або

<= span lang=3DUK>•          якщо минуло біл= ьше 14 днів після введення другої проміжної дози (3 мг) і до отримання першої повн= ої дози (48 мг); або

<= span lang=3DUK>•          якщо між будь-я= кими двома повними дозами (48 мг) минуло більше 6 тижнів.

<= span lang=3DUK>Після завершення повторного початкового циклу пацієнт повинен від= новити режим лікування відповідно до дня 1 наступного запланованого циклу терапії (тобто той, який мав слідувати після циклу, під час якого була пропущена до= за).

<= span lang=3DUK> 

<= u>Окремі популяції=

Порушення функції нирок<= i>

<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:-.2pt'>Коригування дози не вважається доц= ільним у пацієнтів із легким або середнім ступенем порушення функції нирок. Застосув= ання епкорітамабу не вивчали у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності. Неможливо надати рекомендації = щодо дози для пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок або термінальною стад= ією ниркової недостатності (див. розділ «Фармакокінет= ика»).<= /span>

Порушення функції печінки

<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:-.2pt'>Коригування дози не вважається доц= ільним у пацієнтів із легким ступенем порушення функції печінки. Застосування епкорітамабу не вивчали у пацієнтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня (за якого загальний білірубін у 3 рази перевищує верхню межу норми (ВМН) незалежно від рівня АСТ). Наразі недостатньо даних щодо застосування = лікарського засобу у пацієнтів із порушенням фун= кції печінки середньої тяжкості (при якому загальний білірубін у 1,5‑3 рази перевищує ВМН незалежно від рівня АСТ). Неможливо надати рекомендації щодо = дози для пацієнтів із середнім або тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку=

<= span lang=3DUK style=3D'letter-spacing:-.2pt'>Коригування дози для пацієнтів вік= ом від 65 років не потрібно (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).=

 = ;

Спосіб застосування

Тепкінлі вводити підшкірно, бажано в нижню частину живота або в ділянку стегна. Рекомендовано робити ін’єкцію по черзі в праву і ліву сторони, особливо в р= азі щотижневого введення лікарського засобу (тобто впродовж циклів 1‑3).

Підготовка епкорітамабу

Ве= сь цей розділ необхідно уважно прочитати перед приготуванням епкорітамабу. Певні д= ози (початкова (0,16 мг) та проміжна доза (0,8 мг)) епкорітамабу вимагають розведення перед введенням. Епкорітамаб можна розбавляти двома різними мето= дами, які є або методом флакона, або методом шприца.

Не= обхідно дотримуватися всіх наведених нижче інструкцій, оскільки неправильна підгото= вка може призвести до неправильної дози.

Медичний фахівець повинен підготувати та ввести епкорітамаб підшкірн= о.

Кожен флакон епкорітамабу призначений лише для одноразового використання.

Кожен флакон містить надлишковий об’єм, щоб із нього можна було гарантовано набрати заявлений об’єм.

Терапія епкорітамабом здійснюється протягом 28-денних циклів відповідно до схеми введення лікарського засобу.

Перед введенням слід оглянути флакон з епкорітамабом на наявність видимих часточок і зміни кольору. Розчин для ін’єкцій має бути безбарвним а= бо світло-жовтим. Не використовувати розчин, якщо він змінив колір, став каламутним або в ньому з’явилися сторонні часточки.

Пі= дготовка епкорітамабу здійснюється в асептичних умовах. Фільтрувати розведений розчи= н не потрібно.

 

Приготування розведеного епкорітамабу методом порожнього стерильного флакона

 

Інструкції з підготовки початкової дози 0,16 мг – потрібні 2 розведення - метод порожнього стерильного флакона

Для кожного кроку перенесенн= я використовувати шприц, флакон і голку відповідних розмірів.

1) Підготуйте флакона з епкорітамабом

а) Вийняти флакон епкорітамабу 4 мг/0,8 мл із блакитною криш= кою з холодильника.

б) Залишити флакон нагрітися до кімнатної температури не більше= ніж на 1 годину.

в) Обережно перемішати вміст флакона.

НЕ струшувати його надто інтенсивно = і не використовувати змішувач.

 

2) Виконання першого розве= дення

а) Позначити порожній флакон відповідного розміру як «розвед= ення A».

б) Перенести 0,8 мл епкорітамабу у флакон розведення = A.

в) Перенести 4,2 мл стерильного розчину хлориду натрію 9 мг/= мл (0,9 %) у флакон розведення А. Початковий розведений розчин містить 0,8 мг/мл епкорітамабу.

г) Обережно змішувати вміст флакона розведення A протяго= м 30‑45 секунд.

 

3) Виконання другого розве= дення

а) Позначити порожній флакон відповідного розміру як «розвед= ення Б».

б) Перенести 2 мл розчину з флакона розведення А у флакон розведення Б. Флакон розведення A більше не потрібен, його слід утилізувати.

в) Перенести 8 мл стерильного розчину хлориду натрію 9 мг/мл= (0,9 %) у флакон розведення Б, щоб отримати кінцеву концентрацію 0,= 16 мг/мл.

г) Обережно змішувати вміст флакона розведення Б протяго= м 30‑45 секунд.

 

4) Відмірювання дози

Набрати шприцом 1 мл розведеного епкорітамабу із флакона розведення Б. Флакон ро= зведення Б більше не потрібен, його слід утилізувати.

 

5) Позначення шприца

Зазначити на шприці назву лікарського засобу, дозу (0,16 мг), дату та час. Правила зберігання розведеного епкорітамабу = див. у розділі «Термін придатності».

 

6) Утилізувати флакон і невикористані залишки епкорітамабу з дотриманням місцевих вимог. <= /p>

 

 

Інструкції з підготовки п= роміжної дози 0,8 мг – потрібне 1 розведення- метод порожнього стерильного флакон= а

 

Для кожного кроку перенесенн= я використовувати шприц, флакон і голку відповідних розмірів.

 

1) Підготовка флакона епко= рітамабу

а) Вийняти флакон епкорітамабу 4 мг/0,8 мл із блакитною криш= кою з холодильника.

б) Залишити флакон нагрітися до кімнатної температури не більше= ніж на 1 годину.

в) Обережно перемішати вміст флакона.

НЕ струшувати його надто інтенсивно = і не використовувати змішувач.

 

2) Виконання розведення

а) Позначити порожній флакон відповідного розміру як «розвед= ення A».

б) Перенести 0,8 мл епкорітамабу у флакон розведення = A.

в) Перенести 4,2 мл стерильного розчину хлориду натрію 9 мг/= мл (0,9 %) у флакон розведення А. Початковий розведений розчин містить 0,8 мг/мл епкорітамабу.

г) Обережно змішувати вміст флакона розведення A протяго= м 30‑45 секунд.

 

3) Відмірювання дози

Набрати шприцом 1 мл розведеного епкорітамабу із флакона розведення А. Флакон ро= зведення A більше не потрібен, його слід утилізувати.

 

4) Позначення шприца

Зазначити на шприці назву лікарського засобу, дозу (0,8 мг), дату та час. Правила зберігання розведеного епкорітамабу = див. у розділі «Термін придатності».

Утилізувати флакон і невик= ористані залишки епкорітамабу з дотриманням місцевих вимог.

 

 

 

Приготування розведеного епкорітамабу методом стерильного шприца

 

Інструкція з приготування початкової дози 0,16 мг - потрібні 2 розведення - метод стерильного шприца

Для кожного кроку перенесення використовувати шприц і голку відповідних розмірі= в.

 

1) Підготовка флакона епко= рітамабу

а) Вийняти флакон епкорітамабу 4 мг/0,8 мл із блакитною криш= кою з холодильника.

б) Залишити флакон нагрітися до кімнатної температури не більше= ніж на 1 годину.

в) Обережно перемішати вміст флакона.

НЕ струшувати його надто інтенсивно = і не використовувати змішувач.

 

2) Виконання першого розве= дення

а) Позначити шприц відповідного розміру як «розведення A= ».

б) Відібрати 4,2 мл стерильного розчину хлориду натрію 9 мг/= мл (0,9 %) у шприц для розведення А. Додати у шприц приблизно 0,2= мл повітря.

в) У новий шприц з позначкою «шприц 1» перенести 0,8 = мл епкорітамабу.

г) З'єднати два шприци і додати 0,8 мл епкорітамабу в шп= риц, позначений як розведення А. Початковий розведений розчин містить 0= ,8 мг/мл епкорітамабу.

д) Обережно перемішати, перевернувши з’єднані шприци на 180 гра= дусів 5 разів.

є). Від'єднати шприци і викинути шприц 1.

3) Виконання другого розве= дення

а) Позначити шприц відповідного розміру як «розведення Б= ».

б) Перенести 8 мл стерильного розчину хлориду натрію 9 мг/мл= (0,9 %) у шприц, позначений як розведення Б. Додати в шприц приблиз= но 0,2 мл повітря.

в) Позначити інший шприц відповідного розміру як «шприц 2».

г) З'єднати шприц 2 зі шприцом позначеним як розведен= ня А і перенести 2 мл розчину у шприц 2. Шприц, позначений як розведення А більше не потрібен та може бути утилізованим.

д) З'єднати шприц 2 зі шприцом позначеним як розведен= ня Б та перенести 2 мл розчину у шприц, позначений як розведення Б, щоб кінцева концентрація становила 0,16 мг/мл.

є) Обережно перемішати, перевернувши з’єднані шприци на 180 гра= дусів 5 разів.

ж). Від'єднати шприци і викинути шприц 2.

4) Відмірювання дози

Під’єднати та набрати у новий шприц 1 мл розведеного епкоріт= амабу із шприца з позначкою  розведе= ння Б. Шприц з позначкою розведення Б більше не потрібен, його слід утилі= зувати.

5) Позначення шприца

Зазначити на шприці назву лікарського засобу, дозу (0,16 мг), дату та час.

6) Утилізувати флакон і невикористані залишки епкорітамабу з дотриманням місцевих вимог. <= /p>

 

 

Інструкція з приготування проміжної дози 0,8 мг - потрібне 1 розведення - метод стерильного шприца

Для кожного кроку перенесення використовувати шприц і голку відповідних розмірі= в.

 

1) Підготовка флакона епко= рітамабу

а) Вийняти флакон епкорітамабу 4 мг/0,8 мл із блакитною криш= кою з холодильника.

б) Залишити флакон нагрітися до кімнатної температури не більше= ніж на 1 годину.

в) Обережно перемішати вміст флакона.

НЕ струшувати його надто інтенсивно = і не використовувати змішувач.

2) Виконання першого розве= дення

а) Позначити шприц відповідного розміру як «розведення A= ».

б) Відібрати 4,2 мл стерильного розчину хлориду натрію 9 мг/= мл (0,9 %) у шприц для розведення А. Додати в шприц приблизно 0,2= мл повітря.

в) У новий шприц з позначкою «шприц 1» перенести 0,8 = мл епкорітамабу.

г) З'єднати два шприци і додати 0,8 мл епкорітамабу в шп= риц, позначений як розведення А, щоб кінцева концентрація становила 0,8 мг/мл.

д) Обережно перемішати, перевернувши з’єднані шприци на 180 гра= дусів 5 разів.

є). Від'єднати шприци та утилізувати шприц 1.

3) Відмірювання дози

Під’єднати новий шприц до шприца з позначкою розведення А та набрати 1 мл розведеного епкорітамабу в новий шприц. Шприц з позна= чкою розведення А більше не потрібен, його слід утилізувати.

4) Позначення шприца

Зазначити на шприці назву лікарського засобу, дозу (0,8 мг), дату та час.

5) Утилізувати флакон і невикористані залишки епкорітамабу з дотриманням місцевих вимог. <= /p>

 

 

Приготування епкорітамабу в дозі 3 мг

Інструкції з підготовки другої проміжної дози 3 мг – розведення не потрібне

Доза епкорітамабу 3 мг необхідна лише для пацієнтів із ФЛ (див. розділ «<= span class=3Drvts11>Спосіб застосування та дози»).

1) Підготовка флакона епкорітамабу

а) Вийняти флакон епкорітамабу 4= мг/0,8 мл із блакитною кришкою з холодильника.

б) Залишити флакон нагрітися до кімнатної температури не більше ніж на 1 годину.

в) Обережно перемішати вміст фла= кона.

НЕ струшувати його= надто інтенсивно й не використовуйте змішувач.

 

2) Відмірювання дози

Набрати 0,6 мл епкорітамабу в шприц.

 

3) Позначення шприца

Зазначити на= шприці назву лікарського засобу, дозу (3 мг), дату та час. Правила зберігання підготовленого епкорітамабу див. у розділі «Термін придатності».

 

4) Утилізувати флакон і невикористані залишки епкорітамабу з дотриманням місцевих вимог.=

 

 

Діти

Безпеку і ефективність застосування лікарського засобу Тепкінлі дітям віком до 18 років не вивчали. Дані недоступні.

=  = ;

Передозування

У разі передозування слідкувати за станом пацієнта, щоб виявити ознаки або симптоми побічних реакцій і почати відповідне симптоматичне лікування.

=  = ;

Побічні реакції

 Цей лікарський засіб під= лягає додатковому моніторингу. Це дозволить швидко виявляти нову інформацію щодо безпеки. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які побічні реак= ції.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'> 

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>Стислий огляд профілю безпеки=

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>Безпеку епкорітамабу оцінювали у меж= ах нерандомізованого непорівняльного дослідження GCT3013-01 у 382 пацієнтів із рецидивуючою або рефрактерною В‑великоклітинною лімфомою (ВВКЛ) (N=3D= 167), фолікулярною лімфомою (N=3D129) та фолікулярною лімфомою (триетапий графік підвищення дози N=3D86) після двох або більше ліній системної терапії і вкл= ючали дані всіх пацієнтів, яким було призначено дозу 48 мг і які отримали щонайме= нше одну дозу епкорітамабу. 

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>Наступні побічні реакції були повідомлені при застосуванні епкорітамабу під час клінічних досліджень та досвіду після розміщення лікарського засобу на ринку.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>Медіана тривалості експозиції епкорітамабу становила 4,9 місяця (діапазон: від 1 до= 30 місяців).

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>Найпоширенішими побічними реакціями (≥ 20 %) були СВЦ, реакції у місці ін’єкції, втомлюваність, вірусні інфекції, нейтропенія, м’язово-скелетний біль,  пірексія та діарея.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>Серйозні побічні реакції виникли в 50 % пацієнтів. Найчастішою серйозною побічною реакцією

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>(≥ 10 %) був синдром вивільнення цитокінів (34 %). У 14 пацієнтів (3,7 %) вини= кла побічна реакція, яка призвела до летального наслідку: пневмонія в 9 пацієнт= ів (2,4 %), вірусна інфекція в 4 пацієнтів (1,0 %) та СНАЕІК в 1 пацієнта (0,3= %).

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>Побічні реакції, які призвели до припинення терапії епкорітамабом, зареєстрували в 6,8 % пацієнтів. Через пневмонію лікування епкорітамабом припинили 14 пацієнтів (3,7 %), через вірусну інфек= цію – 8 пацієнтів (2,1 %), внаслідок втомлюваності 2 пацієнта (0,5 %) та внаслі= док СВЦ, СНАЕІК  або діареї –  по 1 пацієнту (0,3 %).

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>У 42 % пацієнтів введення доз відк= ладалося через побічні реакції. Побічними реакціями, через які відкладалося введення= доз (≥ 3 %), були вірусні інфекції (17 %), СВЦ (11 %), нейтропенія (5,2 %= ), пневмонія (4,7 %), інфекції верхніх дихальних шляхів (4,2 %) та  пірексія (3,7 %).<= /span>

 

Таблиця побічних реакцій

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>Побіч= ні реакції на епкорітамаб, задокументовані в клінічних дослідженнях (таблиця 11), наве= дені за системно-органними класами MedDRA і ґрунтуються на наведених нижче крите= ріях частоти: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ = 1/100 до < 1/10), нечасті (= від ≥ 1/1 = 000 до < 1/100), поодинок= і (від  <= /span>

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>≥ 1/10 000 до < 1/1 000) та рідкісні (< 1/10 000).=

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>У кожній групі за частотою побічні реакції наведені в порядку зниження їхньої серйозності.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'> 

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>Таблиця 11. Побічні= реакції у пацієнтів із рецидивуючою або рефрактерною В‑великоклітинною лімфом= ою (ВВКЛ) або фолікулярною лімфомою (ФЛ), які отримували епкорітамаб

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'> 

Системно-органний клас / основний термін або побічна реакція

Усі ступені тяжкості

 

Ступінь 3‑4

 =

 

Інфекції та інвазії <= /span>

Вірусна інфекціяа

Дуже часті

Часті

Пневмоніяб

Дуже часті

Часті

Інфекція верхніх дихальних шляхівв

Дуже часті

Часті

Грибкові інфекціїг

Часті

 

Сепсисд=

Часті

Часті

Целюліт

Часті

Часті

Доброякісні, злоякісні та неуточ= нені новоутворення (включно з кістами та поліпами)

Загострення пухлинного захворювання

Часті

 

Порушення з боку крові та лімфатичної системи=

Нейтропеніяе

Дуже часті

Дуже часті

Анеміяє

Дуже часті

Часті

Тромбоцитопеніяж=

Дуже часті

Часті

Лімфоцитопеніяз

Дуже часті

Часті

Фебрильна нейтропенія

Часті

Часті

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз і

Нечасті

Поодинокі

Порушення з боку імунної системи= =

Синдром вивільнення цитокініві=

Дуже часті

Часті

Гіпогаммаглобулінемія

Дуже часті

Нечасті

Порушення метаболізму та засвоєн= ня речовин

Знижений апетит

Дуже часті

Нечасті

Гіпокаліємія

Часті

Часті

Гіпофосфатемія

Часті

Часті

Гіпомагніємія

Часті

Нечасті

Синдром лізису пухлиний

Часті

Нечасті

Порушення з боку нервової систем= и=

Головний біль=

Дуже часті

Нечасті

Синдром нейротоксичності, асоційований з ефекторними імунними клітинами і=

Часті

Нечасті

Порушення з боку серцево-судинної системи

Порушення серцевого ритмук<= o:p>

Часті

Нечасті

Порушення з боку дихальної систе= ми, органів грудної клітки та середостіння

Плевральний випіт<= /span>

Часті

Часті

Порушення з боку шлунково-кишков= ого тракту

Діарея<= /span>

Дуже часті

Нечасті=

Біль у животіл

Дуже часті

Часті

Нудота<= /span>

Дуже часті

Нечасті=

Блювання

Часті

Нечасті

Порушення з боку шкіри та підшкі= рної клітковини=

Висипм

Дуже часті

 

Свербіж=

Часті

 

Порушення з боку м’язової, скеле= тної та сполучної тканини

М’язово-скелетний більн

Дуже часті

Часті

Загальні порушення та реакції у = місці введення

Реакції у місці ін’єкціїо

Дуже часті

 

Втомлюваністьп

Дуже часті

Часті

Пірексіяр<= /span>

Дуже часті

Часті

Набрякс

Дуже часті

Часті

Показники лабораторних аналізів

Підвищення рівня аланінамінотран= сферази

Часті

Часті

Підвищення рівня аспартатамінотрансферази

Часті

Часті

Підвищення рівня креатиніну в кр= ові

Часті

 

Зниження рівня натрію в кровіт

Часті

Нечасті

Підвищення рівня лужної фосфатаз= и

Часті

 

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>Побічні реакції розподілені по категоріях за загальними термінологічними критеріями небажаних явищ Національного інституту онкології США (NCI CTCAE) версії 5.0= .

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>а До вірусних інфекцій належать коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19), хоріоретиніт, спричинений цитомегаловірусом, коліт, спричинений цитомегаловірусом, цитомегаловірусна інфекція, реактивація цитомегаловірусної інфекції, вірусний гастроентерит, простий герпес, реактивація простого герпесу, герпесвірусна інфекція, оперізувальний лишай, герпесвірусна інфекція ротової порожнини, постгострий синдром (постковідний синдром) коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19) та захворювання, спричинене вірусом вітряної віспи.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>б До категорії пневмоній належать коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19) з ураженням легень та інші типи пневмонії.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>в До інфекцій верхніх дихальних шлях= ів належать ларингіт, фарингіт, респіраторно-синцитіальний вірус, риніт, риновірусна інфекція та власне інфекція верхніх дихальних шляхів.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>г Категорія грибкових інфекцій включ= ає кандидоз, кандидоз стравоходу, кандидоз ротової порожнини (кандидозний стом= атит) та орофарингеальний кандидоз.

д До сепсису належать бактеріємія, власне сепсис і септичний шок. =

е До категорії нейтропенії належить власне нейтропенія та зниження= числа нейтрофілів.

є До категорії анемії належить власне анемія та знижений рівень фе= ритину в крові.

ж До категорії тромбоцитопенії належить зниження рівня тромбоцитів= і власне тромбоцитопенія.

з До категорії лімфоцитопенії належить зниження рівня лімфоцитів і власне лімфоцитопенія.

і Події оцінені за критеріями Американського товариства трансплант= ації та клітинної терапії (ASTCT).

й Ступені клінічного синдрому лізису пухлини визначаються за крите= ріями Каїро – Бішопа.

к До порушень серцевого ритму належать брадикардія, синусова брадикардія, синусова тахікардія, надшлуночкова тахікардія та власне тахікардія.

л Біль у животі включає дискомфорт, власне біль у животі, біль у н= ижній частині живота, біль у верхній частини живота та чутливість в ділянці живот= а.

м До категорії висипань належить власне висип, еритематозний висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, свербіж, пустульозний висип і везикулярний висип.=

н Біль у м’язах і кістках включає біль у спині, кістках, у боці, б= іль у м’язах і кістках грудної клітки, власне м’язово-скелетний біль, міалгію, бі= ль у шиї, біль у грудній клітці, не пов’язаний із серцево-судинними захворювання= ми, біль, біль у кінцівках і хребті.<= /p>

о Реакції у місці ін’єкції включають синець у місці ін’єкції, ерит= ему в місці ін’єкції, гіпертрофію у місці ін’єкції, запалення у місці ін’єкції, ущільнення тканини у місці ін’єкції, вузлик у місці ін'єкції, набряк у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, свербіж у місці ін’єкції, висипання у місці ін’єкції, реакцію в місці ін’єкції, припухлість в місці ін’єкції та кропив’= янку у місці ін’єкції.

п До категорії втомлюваності належить астенія, підвищена втомлюван= ість і сонливість.

р До категорії пірексії належить підвищення температури тіла та вл= асне пірексія.

с До категорії набряку належать набряк обличчя, генералізований на= бряк, власне набряк, периферичний набряк і периферична припухлість, припухлість та припухлість обличчя.

т До категорії зниження рівня натрію в крові належить власне цей с= тан і гіпонатріємія.

 

Опис певних побічних реакцій

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>Синдром вивільнення цитокінів

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>Двоетапна схема підвищення дози (для пацієнтів з В-великоклітинною лімфомою та фолікулярною лімфомою)<= /p>

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>У досліджені GCT3013-0= 1, СВЦ незалежно від ступеня тяжкості виникав у 58 % пацієнтів з

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>В-великоклітинною лімф= омою та фолікулярною лімфомою (171 із 296) під час терапії двоетапною схемою підвищ= ення дози епкорітамабом. Частота епізодів ступеня тяжкості 1 становила 35 %, сту= пеня тяжкості 2 – 21 % та ступеня тяжкості 3 – 2,4 %. Повторні епізоди СВЦ реєстрували в 21 % пацієнтів. СВЦ незалежно від ступеня тяжкості виник у 9,= 8 % пацієнтів після початкової дози (день 1 циклу 1), у 13 % пацієнтів після проміжної дози (день 8 циклу 1), у 51 % пацієнтів після першої повної дози (день 15 циклу 1), у 6,5 % пацієнтів після другої повної дози (день 22 цикл= у 1) та в 3,7 % пацієнтів після третьої повної дози (день 1 циклу 2) або наступн= их. Медіана часу до початку СВЦ після найближчої за часом введеної дози епкорітамабу становила 2 дні (діапазон: 1‑12 днів). Медіана часу до початку СВЦ після першої повної дози становила 19,3 години (діапазон: 0,1&#= 8209;7 днів). СВЦ зник у 99 % пацієнтів, а медіана тривалості епізодів СВЦ станови= ла 2 дні (діапазон: 1-54 днів).

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>У 171 пацієнта із СВЦ найчастішими ознаками та симптомами СВЦ були пірексія (99 %), артеріальна гіпотензія (32 %) та гіпоксія (16 %). До інших ознак і симптомів СВЦ, які реєстрували в ≥3 %, належали озноб (11 %), тахікардія (зокрема синусо= ва тахікардія (11 %)), головний біль (8,2 %), нудота (4,7 %) та блювання (4,1 = %). Тимчасове підвищення показників печінкових ферментів (АЛТ або АСТ у 3 рази перевищувала ВМН) збігалося за часом виникнення із СВЦ у 4,1 % пацієнтів. Д= ив. інформацію про моніторинг і вказівки щодо тактики ведення в розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування».

 

Режим триетапного підвищення дози = при фолікулярній лімфомі

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>У дослідженні GCT3013-= 01 СВЦ різних ступенів тяжкості виник у 49 % (42 із 86) пацієнтів із фолікулярною лімфомою, які отримували епкорітамаб у рекомендованому триетапному режимі підвищення дози. Частота виникнення СВЦ ступеня тяжкості 1 становила 40 %, а ступеня 2 – 9 %. Про випадки СВЦ ступеня тяжкості 3 та вище не повідомлялос= я. Повторні епізоди СВЦ реєстрували в 23 % пацієнтів. Більшість випадків СВЦ виникали під час циклу 1, де така подія спостерігалась у 48 % пацієнтів. У циклі 1 СВЦ виник у 12 % пацієнтів після початкової дози (цикл 1 день 1), у= 5,9 % пацієнтів – після проміжної дози (цикл 1 день 8), у 15 % пацієнтів – після другої проміжної дози (цикл 1 день 15), а в 37 % пацієнтів – після першої повної дози (цикл 1 день 22). Медіана часу до початку СВЦ після найближчої = за часом введеної дози епкорітамабу становила 59 годин (діапазон: від 1 до 8 днів). Медіана часу до початку СВЦ після першої повної дози становила 61 го= дину (діапазон: від 1 до 8 днів). СВЦ зник у 100 % пацієнтів, а медіана тривалос= ті епізодів СВЦ становила 2 дні (діапазон: від 1 до 14 днів).

Серйозні побічні ефекти, пов’язані= із СВЦ, виникли в 28 % пацієнтів, які отримували епкорітамаб.

Затримки введення дози через СВЦ в= иникли в 19 % пацієнтів, які отримували епкорітамаб.

Із 42 пацієнтів, у яких спостеріга= вся СВЦ в разі застосування рекомендованої дози, найчастішими (≥ 10 %) ознака= ми та симптомами СВЦ були пірексія (100 %) та гіпотензія (14 %). На додаток до застосування кортикостероїдів, тоцилізумаб призначали для лікування СВЦ у 1= 2 % пацієнтів.

 

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>Синдром нейротоксичності, асоційов= аний з ефекторними імунними клітинами (СНАЕІК)

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>У досліджені GCT3013-0= 1, СНАЕІК реєстрували в 4,7 % (18 із 382) пацієнтів, які отримували епкорітамаб; 3,1 % пацієнтів мали СНАЕІК ступеня тяжкості 1, а 1,3 % – ступеня тяжкості 2. В одного пацієнта (0,3 %) виник епізод СНАЕІК ступеня тяжкості 5 (летальний). Медіана часу до першого випадку СНАЕІК після початку терапії епкорітамабом (день 1 циклу 1) склала 18 днів (діапазон: 8 ‑ 141 день). Випадки СНА= ЕІК вдалось усунути в 94 % пацієнтів (17 із 18) за допомогою симптоматичної терапії. Медіана часу до усунення СНАЕІК становила 2 дні (діапазон: 1 ̴= 9; 9 днів). У 18 пацієнтів із підтвердженим СНАЕІК початок проявів СНАЕІК переду= вав СВЦ (11 % випадків), збігався в часі із СВЦ (44 % випадків), слідував за СВЦ (17 % випадків) і відбувся за відсутності СВЦ (28 % випадків).

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'> 

Серйозні інфекції

В-великоклітинна лімфома

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>У досліджені GCT3013-01 серйозні інфекції незалежно від ступеня тяжкості виникли в 25 % (41 із 167) пацієнтів з В-великоклітинною лімфомою, які проходили терапію епкорітамабом. Найчастішими серйозними інфекціями були коронавірусна хвороба 2019 (COVID-1= 9) (6,6 %), коронавірусна хвороба 2019 з ураженням легень (4,2 %), пневмонія (= 3,6 %), сепсис (2,4 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (1,8 %), бактеріємія = (1,2 %) і септичний шок (1,2 %). Медіана часу до прояву першої серйозної інфекції після початку терапії епкорітамабом (день 1 циклу 1) склала 56 днів (діапаз= он: 4‑631 день), медіана тривалості становила 15 днів (діапазон: 4‑= 125 днів). Інфекції ступеня тяжкості 5 зареєстрували в 7 пацієнтів (4,2 %). 

 

Фолікулярна лімфома

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>У дослідженні GCT3013-= 01 серйозні інфекції будь-якого ступеня тяжкості виникали в 32 % (68 із 215) пацієнтів із фолікулярною лімфомою, які отримували епкорітамаб. Найчастішими серйозними інфекціями були коронавірусна хвороба 2019 (COVID-19) (8,8 %), пневмонія, спричинена коронавірусною хворобою 2019 (COVID-19) (5,6 %), пневмонія (3,7 %), інфекція сечовивідних шляхів (1,9 %) та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (1,4 %). Медіана часу до прояву першої серйозної інфекції після початку терапії епкорітамабом (цикл 1 день 1) стан= овила 81 день (діапазон: від 1 до 636 днів), медіана тривалості становила 18 днів (діапазон: від 4 до 249 днів). Інфекційні явища ступеня тяжкості 5 виникли = у 8 (3,7 %) пацієнтів, 6 (2,8 %) із яких були пов’язані з коронавірусною хвороб= ою 2019 (COVID-19)або пневмонією, спричиненою коронавірусною хворобою 2019 (COVID-19).

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>Нейтропенія

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>У дослідженні GCT3013-= 01 нейтропенія незалежно від ступеня тяжкості виникла в 28 % (105 із 382) пацієнтів, зокрема 23 % випадків були ступеня тяжкості 3‑4. Медіана ч= асу до настання першого випадку нейтропенії / зниження числа нейтрофілів станов= ила 65 днів (діапазон: 2‑750 днів), медіана тривалості становила 15 днів (діапазон: 2‑415 днів). Серед 105 пацієнтів, у яких були випадки нейтропенії / зниження числа нейтрофілів, 61 % отримував гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (ГКФ) для усунення цього стану.<= /span>

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>Синдром лізису пухл= ини

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>У дослідженні GCT3013-= 01 СЛП спостерігався в 1,0 % (4 із 382) пацієнтів. Середній час до початку захворювання становив 18 днів (діапазон від 8 до 33 днів), а медіана тривал= ості становила 3 дні (діапазон від 2 до 4 днів).

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>Загострення пухлинн= ого захворювання

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>У дослідженні GCT3013-= 01 загострення пухлинного захворювання мало місце в 1,6 % (6 із 382) пацієнтів і характеризувалося ступенем тяжкості 2. Медіана часу до настання становила 1= 9,5 дня (від 9 до 34 днів), а медіана тривалості – 9 дня (від 1 до 50 днів).

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'> 

Повідомлення щодо підозрюваних поб= ічних реакцій= =

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk211600619'>Повідомлення про побіч= ні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає зм= огу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: = https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності<= /o:p>

Запечатаний флакон - 2 роки.<= /span>

Розведений або= підготовлений епкорітамаб <= /u>

Ст= абільність хімічних і фізичних властивостей під час використання зберігається протягом= 24 годин за температури від 2 °C до 8 °C, зокрема впродовж 12 годин за кімнатн= ої температури (20‑25 °C).

 

З огляду на мікробіологічні показники лікарс= ький засіб слід використати одразу після приготування. У разі недотримання цієї рекомендації користувач несе відповідальність за умови та час зберігання приготованого розчину. Цей період не має перевищувати 24 години за температ= ури 2‑8 °C, окрім випадків, коли приготування лікарського засобу здійснювалося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk210858638'>

Мініміз= увати вплив сонячного світла. Дочекатися, поки розчин епкорітамабу нагріється до кімнатної температури, і лише тоді вводити. Якщо дозволений час зберігання минув, утилізувати залишки розчину епкорітамабу.

Умови зберігання

Збері= гати та транспортувати в холодильнику (при температурі від 2 до 8 оС)= . Не заморожувати.

Зберігати фл= акон в картонній коробці для захисту від дії світла.

Несумісність

Оскільки дослідження несумісності лікарських засобів не проводили, цей лікарський засіб не слід поєднувати з іншими лікарськими засобами та/або речовинами, що використовуються для розведення, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.

По 1 скляному флакону типу I з бромобутиловою пробкою, покритою фторополімером= на місці контакту, та алюмінієвим ущільненням із пластиковою блакитною відкидн= ою насадкою, що містить 4 мг на 0,8 мл розчину для ін'єкцій. Один флакон у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник

Еббві С.р.л. / AbbVie S.r.l.

Місцезнаходження виробни= ка та адреса місця провадження його діяльності

Ср 148 Понтіна Км 52 Снс, Камповерде Ді Апріліа, 04011, Італія /

Sr 148 Pontina Km 52 Snc, Campoverde Di Aprilia, 04011, Italy.= =

------=_NextPart_01DD031F.F3D78440 Content-Location: file:///C:/680ACA53/UA213350101_4113.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD031F.F3D78440 Content-Location: file:///C:/680ACA53/UA213350101_4113.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD031F.F3D78440 Content-Location: file:///C:/680ACA53/UA213350101_4113.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DD031F.F3D78440 Content-Location: file:///C:/680ACA53/UA213350101_4113.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DD031F.F3D78440 Content-Location: file:///C:/680ACA53/UA213350101_4113.files/image001.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAADAAAAApCAMAAABEBVrmAAAAAXNSR0IArs4c6QAAAARnQU1BAACx jwv8YQUAAAAkUExURQAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAKZYAkcAAAAL dFJOUwAEHyBXWaao3t/6dGjmQQAAAAlwSFlzAAAh1QAAIdUBBJy0nQAAALdJREFUSEudzdsWgiAQ QFHsnv7//2a2M0FAaD/hzJllmDqFzosQwtOzyWM+6PrFu++5+PT9B80X8j8OGi/Eb4NR1SBemFVJ MawQfplWCFfGRbKfu0XBTbZhUyCKWGVJYnZZkoRlhiBlmyHYsd6xzhAkLHMUCcssScQqTxOxKhBt WJRcZauLRZFuZVwhxLBGiWGVdGFUN4pno9EB9czgkLy57z9w4aNF98Fy4dnmPE0nz0adPygK4QVv MCpJyN1FXwAAAABJRU5ErkJggk== ------=_NextPart_01DD031F.F3D78440 Content-Location: file:///C:/680ACA53/UA213350101_4113.files/image002.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAAC0AAAAtCAYAAAA6GuKaAAAAOnRFWHRTb2Z0d2FyZQBNYXRwbG90 bGliIHZlcnNpb24zLjEwLjEsIGh0dHBzOi8vbWF0cGxvdGxpYi5vcmcvc2/+5QAAAAlwSFlzAAAu IwAALiMBeKU/dgAAAs9JREFUeJzV2T8ovHEAx/Hv89w5Il2RqytKymBgkCIyyHIZLJeFSckiCwaD dCWLySCLDAyyyGKxyKAbFIOuLqVcnRJF1+VPuHveBv2u7o+7e57n+9z351Of9ft5LU89fb+aEALx x6KrBljJ30R7PB7VBtPR5+fnVRvMJ5lM4vf7ET8f5H/fkZERBMDu7q5yTDmtqqri+vr6B51Op+nr 61OOKtWFhQWAHzTA+fm5clSx+nw+EolENhpgcnJSOe63bm9vZ5xZ6Pv7e+rr65UDc9vT00M6nS6M BlhbW1OOzG04HM4y5qE/Pj5ob29XDv3XiYmJXGI+GuDo6Eg5VghBXV0dd3d35aENwyAQCChHr66u FuIVRgNEo1HcbrcycFtbG+/v7+bQAHNzc8rQh4eHv7qKohOJBE1NTRUHDw8PYxiGNTTA1tZWRcEu l4tIJFLUVBKdSqXo7u6uGHp2drYUqTQa4OzsrCLgxsZGnp+f5aABxsfHHUdvbm6WZSkbHY/Hqa2t dQzc1dVFKpWSiwZYWVlxDH16elq2wxT67e2N1tZW6eCxsTEzDHNogIODA6ngmpoaYrGYs2jDMBga GpKGXl5eNkswjwa4urpC13Xb4JaWFl5fXyuDBpiZmbGN3t/ft7RtGf309ERDQ4Nl8ODgYNH/C0fQ ABsbG5bAmqZxeXlpedcW+uvri87OTtPo6elpO7P20AAnJyemwF6vl8fHR7VogGAwWDZ6fX3d9p4U 9O3tLdXV1SXBHR0dfH5+2t6TggZYWloqiT4+PpayJQ398vJCc3Pzr+DR0VFZU/LQAHt7ewXBHo+H m5sbaTtS0YZhMDAwkIdeXFyUOSMXDXBxcYGmaRmw3+8nmUxK3ZCOBpiamsqgd3Z2pJ/vCPrh4QGv 10tvb2/WFa2suIUD8fl8IhQKif7+fqHr8p8qNQDppwohAKFpmhNHO/di6xRYCCG+AU3WJNP6T8JU AAAAAElFTkSuQmCC ------=_NextPart_01DD031F.F3D78440 Content-Location: file:///C:/680ACA53/UA213350101_4113.files/image003.png Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/png iVBORw0KGgoAAAANSUhEUgAAABMAAAATCAAAAABXO2kQAAAABGdBTUEAALGOfPtRkwAAAAlwSFlz AAAOxAAADsQBlSsOGwAAABl0RVh0U29mdHdhcmUATWljcm9zb2Z0IE9mZmljZX/tNXEAAACvSURB VChTY2HABCz8HzEEWXpS0cVcWBInXkEVZJ7EwtzhgyqWpMnC4O23CVlQuIGBhYGhffd3JMFqKZCY Vk43QkwnkwEkxlCx/AlcsJ0DIibUmAwT8wNZCBJjiJ9zHCLI0Q4iwWLMHfYQsVwtuBiDXexiEEem AiwDVsfA0LwJ5O1GIWQx+bJqBgareIgCqDqG/EU3mTqYUcW4W0IjbSFCcHUMwfElUCGEGOMCmBAD AHUrIGGtT25bAAAAAElFTkSuQmCC ------=_NextPart_01DD031F.F3D78440 Content-Location: file:///C:/680ACA53/UA213350101_4113.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1<= /span><= /span>

------=_NextPart_01DD031F.F3D78440 Content-Location: file:///C:/680ACA53/UA213350101_4113.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DD031F.F3D78440--