MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D989AA.06351CD0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D989AA.06351CD0 Content-Location: file:///C:/6C0CE501/UA178290103_87FA.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

І = 53;СТРУКЦІЯ

= д = 83;я медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

=  =

= Даза&= #1090;иніб-Віста<= /span>

= (Dasatinib-Vista)

 

 

Скла&= #1076;:

діюч&= #1072; речовина: dasatinib;

1 таблетка містить дазатинібу безводного 20&n= bsp;мг або 50 мг, або 70 мг, або 140 мг;=

= допо&= #1084;іжні речовини: л = 72;ктоза, моногідрат; целюлоза мікрокристk= 2;лічна; гідр = 86;ксипропілц&#= 1077;лю-лоза; натрію кроскармелl= 6;за; магнію стеарат; оболон&#= 1082;а «Opadry II white»: гіпромелозk= 2;; лактоза, моногідрат; титану діок = 89;ид (Е 171); триацети = 85;.=

 

Л = 10;карська форма. Табл&= #1077;тки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;:

20 мг: білі або майже білі двоопуклі круглі табл = 77;тки, вкриті плівковою оболонкою; гравіруванl= 5;я D7SB нанесено з одного боку таблетки, 20 – з іншого.

50 мг: білі аб= 086; майже білі двоопуклі овальні таб = 83;етки, вкриті плівковою оболонкою; гравіруванl= 5;я D7SB нанесено з одного боку таблетки, 50 – з іншого.

70 мг: білі або майже білі двоопуклі круглі табл = 77;тки, вкриті плівковою оболонкою; гравіруванl= 5;я D7SB нанесено з одного таблетки, 70 – з іншого.=

140 мг: білі або майже білі двоопуклі круглі табл = 77;тки, вкриті плів = 82;овою оболонкою; гравіруванl= 5;я D7SB нанесено з одного боку таблетки, 140 – k= 9; іншого.=

 

= Ф = 72;рмакотерап&#= 1077;втична група. Анти&= #1085;еопластичн= ;і засоби. Інгібітори протеїнкінk= 2;зи. Код А&#= 1058;Х L01Х Е06.

 =

Фарм&= #1072;кологічні властивостo= 0;.

Ф = 72;рмакодинам&#= 1110;ка.

Даза&= #1090;иніб знижує дію BCR-ABL кінази та кіназ сімейства SRC разом з іншими віді = 73;раними онкогеннимl= 0; кіназами, включаючи рецепторні тирозинкінk= 2;зи, ефрін (EPH) рецеl= 7;торні кінази та рецептор PDGFβ. Дазатиніб є сильнодіючl= 0;м, субнаномолn= 3;рним інгібітороl= 4; BCR-ABL кінази, впливаючи при концент = 88;ації 0,6–0,8 нмоль. Він пов’язуєтьl= 9;я з неактивни = 84;и та активним = 80; констеляціn= 3;ми BCR-ABL ензиму.

В умовах in vitro дазатиніб проявляв активність = 91; лейкозних клітинних лініях як чутливих, та= 082; і резистентнl= 0;х до іматиніб = 91;. Ці доклінічні дослідженнn= 3; показують, щ= 086; дазатиніб може подолати резистивніl= 9;ть до іматиніб = 91;, виходячи з гіперекспрk= 7;сії BCR-ABL, мутацій домену кінази BCR-ABL, активації альтернатиk= 4;них сигнальних шляхів з участю кіна = 79; сімейства SRC (LYN, H= CK), а також гіперекспрk= 7;сії гену множинної лікарської = 88;езистентно&#= 1089;ті. Окрім того, дазатиніб знижує дію кіназ сімейства SRC при субнаномолn= 3;рних концентрацo= 0;ях.

В умовах in vivo в окремих експерименm= 0;ах із використанl= 5;ям дослідних мишей із ХМЛ дазатиніб запобігав розвитку хронічного ХМЛ до бластної фази і продовжуваk= 4; виживання мишей з лініями клітин ХМЛ, в&#= 1079;ятих у пацієнтів, вирощених у різних місц = 03;х, включаючи центральну нервову систему (ЦНС).<= o:p>

Клінічна ефективнісm= 0;ь та безпека=

На I етапі дослідженнn= 3; гематологіm= 5;на та цитогенетиm= 5;на відповідь спостерігаl= 3;ася в усіх фазах ХМЛ та Ph-позитивног&#= 1086; ГЛЛ у перших 84 пацієнтів, які лікувалися, та тривала д= 086; 27 місяців. Відповідь була стійко = 02; на усіх фаза= 093; ХМЛ та Ph-позитивног&#= 1086; ГЛЛ. Було пр = 86;ведено чотири простих неконтрольl= 6;ваних та відкрити = 93; клінічних дослідженнn= 3; II етапу для визначення безпеки та ефективносm= 0;і дазатинібу для пацієнтів і = 79; ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселераціo= 1; або мієлоїдній бластній фа = 79;і, які мали резистентнo= 0;сть або неперен = 86;симість іматинібу. Було проведено одне вибірк = 86;ве непорівнялn= 0;не дослідженнn= 3; пацієнтів і = 79; хронічною фазою захворюванl= 5;я, які не змогл= 080; вилікуватиl= 9;я, приймаючи 400 &#= 1084;г або 600 мг іматинібу. Початкова доза дазати = 85;ібу становила 70 мг 2 рази на добу. Можна було змінювати дозування д = 83;я покращення дії або контролюваl= 5;ня токсичностo= 0;. Було прове&#= 1076;ено два вибірко = 74;их відкритих дослідженнn= 3; III етапу для оц= ;інки ефективносm= 0;і дазатинібу = 87;ри застосуванl= 5;і 1 раз на добу п= орівняно зі застосуванl= 5;ям препарату 2 рази на добу. Окрім того, було проведено одне відкри = 90;е вибіркове порівняльнk= 7; дослідженнn= 3; III етапу серед дорослих пацієнтів уперше діаг = 85;остованим ХМЛ у хронічній фазі. Ефекти= 074;ність дазатинібу базується н = 72; показниках гематологіm= 5;ної та цитогенетиm= 5;ної відповіді.=

Стій&= #1082;ість відповіді т = 72; розрахованo= 0; коефіцієнтl= 0; виживання додатково підтверджуn= 2;ть клінічні переваги дазатинібу.

Під час проведення клінічних досліджень було задіян = 86; 2712 пацієнтів, серед яких 23 % були віком ≥&nb= sp;65 років, а 5 % – ві= ;ком ≥ 75 років.

Ф = 72;рмакокінет&#= 1080;ка.=

Ф = 72;рмакокінет&#= 1080;ка дазатинібу була оцінен = 72; на 229 дорослих здорових до = 73;ровольцях та 84 пацієнт= 072;х.

Всмо&= #1082;тування

Д = 72;затиніб швидко абсорбуєтьl= 9;я у пацієнтів після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я, причому мак = 89;имальна концентрацo= 0;я (Cmax) спостері&= #1075;ається через 0,5–3 години.

П = 10;сля пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я збільшення середньої експозиції (AUC) приблизно пропорційнl= 6; збільшенню дози в дозах від 25 мг до 120 мг 2 рази на добу. Загальний середній пе = 88;іод напіввиведk= 7;ння дазатинібу становить приблизно 5‑6 годин.

Д = 72;ні, отримані після введення здоровим до = 73;ровольцям одноразовоo= 1; дози дазатинібу 100 = мг через 30 хвилин післ = 03; вживання їжі з високи= 084; вмістом жир = 91;, вказували н = 72; збільшення середньої AUC дазатинібу на 14 %. Вживаннn= 3; низькокалоl= 8;ійної їжі за 30 хвилин до прийому дазатинібу призвело до збільшення середньої AUC дазатинібу на 21 %. Спостережуk= 4;ані харчові ефекти не представляn= 2;ть клінічно значущих змін експозиції.

Розп&= #1086;діл

У пацієнтів дазатиніб має великий видимий об’єм розподілу (2,505 л), що свідчить пр = 86; широке поширення лікарськогl= 6; засобу у позасудиннl= 6;му просторі. Пр= 080; клінічно значущих ко = 85;центраціях дазатинібу зв’язуваннn= 3; з білками пл= 072;зми крові становило приблизно 96 % на основі експерименm= 0;ів in vitro.

Метk= 2;болізм

І = 79;офермент CYP3A4 є головним ферментом, відповідалn= 0;ним за метаболізм дазатинібу. = 059; здорових добровольцo= 0;в, яким вводил = 80; 100 мг [14C] -маркованог = 86; дазатинібу, = 085;езмінений дазатиніб становив 29 % циркулюючоo= 1; радіоактивl= 5;ості у плазмі кро= 074;і. Концентрацo= 0;я у плазмі крові, виміряна in vitro активність свідчать пр = 86; те, що метаболіти = 76;азатинібу малоймовірl= 5;о відіграватl= 0;муть головну рол = 00; у фармакологo= 0;чній дії препарату.=

Виведен&= #1085;я=

Преп&= #1072;рат виділяєтьсn= 3; головним чином з калом. Після &#= 1086;дноразовог= о прийому внутрішньо [14C]-дазатиніб= ;у приблизно 4 % і= 85 % радіоактивl= 5;ості виводиться = 79;і сечею та калом відповідно за 10 днів. Незмінений дазатиніб становить 0,1 % o= 0; 19 % дози, що виводиться = 79;і сечею і кало= 084; відповідно, = 072; решта частини доз = 80; представлеl= 5;а метаболітаl= 4;и.

Пору&= #1096;ення функції печінки та нирок

Ф = 72;рмакокінет&#= 1080;ку дазатинібу вивчали у 8 па&= #1094;ієнтів із помірним = 80; порушеннямl= 0; функції печінки після одноразовоk= 5;о прийому пре = 87;арату в дозі 50 мг і у 5 пацієнтів з = 090;яжкими порушеннямl= 0; функції печінки піс = 83;я одноразовоk= 5;о прийому 20 мг п= орівняно з фармакокінk= 7;тичною активністю після прийому препарату в дозі 70 мг. Знач= ;ення Cmax і AUC для дазатинібу були нижчим = 80; на 47 % і 8 % відповідно при помірному порушенні ф = 91;нкції печінки порівняно з = 10; значенями Cmax і AUC у здорових добровольцo= 0;в. У пацієнтів із тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки знижене значення Cmax і AUC для дозування досягаєтьсn= 3; 43 % і 28 % відповідно.

У пацієнтів і = 79; порушеннямl= 0; функції нирок фармакокінk= 7;тика дазатинібу не змінюється. Діти<= /o:p>

Ф = 72;рмакокінет&#= 1080;ку дазатинібу оцінювали у 104= педіатричн = 80;х пацієнтів, хворих на лейкемію аб = 86; солідні пухлини (72, які отримали препарат у формі табле = 90;ок і 32, які отримали порошок для пероральноo= 1; суспензії).

У педіатричнl= 6;му фармакокінk= 7;тичному дослідженнo= 0; експозиція дазатинібу (Cavg, Cmin і        Cmax), що нормалізувk= 2;лася дозою, є схожою між 21 пацієнтом і = 79; ХМЛ у хронічній фазі та 16 пацієнтами = 79; Ph+ ГЛЛ.

Ф = 72;рмакокінет&#= 1080;ку дазатинібу = 91; вигляді таб = 83;еток оцінювали у 72 дітей із рецидивом або рефрактернl= 0;м лейкозом аб = 86; солідними пухлинами при пероральниm= 3; дозах від 60 мг= /м2 до 120 мг/м2 1 раз на добу і від 50 мг/м2 до = 110 мг/м2 2 рази на добу. Дані були об’єднані у двох дослід = 78;еннях і показали, що дазатині = 73; швидко абсо = 88;бується. Середній Tmax спостерігаk= 4;ся між 0,5 і 6 годинами, а середній період напіввиведk= 7;ння – від 2 до 5 годин у всіх рівнях доз і вікових групах.

 =

Клін&= #1110;чні характерисm= 0;ики.

П = 86;казання.

Лікарський засіб Дазат = 80;ніб-Віста показаний для лікуван = 85;я дорослих пацієнтів і = 79;:

- уперше діаг = 85;остованим хронічним мієлобластl= 5;им лейкозом (ХМЛ) із наявністю позитивної філадельфіl= 1;ської хромосоми (Ph+) m= 1; хронічній фазі;

- ХМЛ m= 1; хронічній фазі, фазі акселераціo= 1; або бластні = 81; фазі при резистентнl= 6;сті або неперен = 86;симості попередньоk= 5;о лікування, щ= 086; включало іматинібу мезилат;

- гострим Ph-позитивним лімфобластl= 5;им лейкозом (ГЛЛ) та лімфатичниl= 4; бластним ХМ = 51; при резисте = 85;тності або непереносиl= 4;ості попередньоk= 5;о лікування.=

Лікарський засіб Дазат = 80;ніб-Віста показаний для лікування дітей із:

- уперше діагностовk= 2;ним Ph+ ХМЛ у хронічніl= 1; фазі (Ph+ХМЛ-ХФ) або Ph+ХМЛ-ХФ при резисте = 85;тності або непереносиl= 4;ості попередньоk= 5;о лікування, щ= 086; включало іматинібу м = 77;зилат;

- уперше діагностовk= 2;ним Ph+ гострим лімфобласт= ;ним лейкозом (ГЛЛ) у поєднанні з = 093;іміотерапі&= #1108;ю.

 =

Прот&= #1080;показання.

П = 10;двищена чутливість до діючої речовини аб = 86; до інших компонентіk= 4; препарату.=

Взає= 084;одія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

= Діюч&= #1110; речовини, як= 110; можуть збільшити концентрацo= 0;ю дазатинібу = 91; плазмі кров = 10;

= Р = 77;зультати досліджень in vitro показали, що дазатиніб є субстратом CYP3= A4. Одночасне з = 72;стосування дазатинібу = 79; лікарськимl= 0; засобами аб = 86; речовинами, які сильно пригнічуютn= 0; CYP3A4 (наприклад, кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, еритроміци&= #1085;, кларитроміm= 4;ин, ритонавір, т= 077;літроміцин, грейпфрутоk= 4;ий сік), може під&= #1074;ищити концентрацo= 0;ю дазатинібу = 91; плазмі кров = 10;. Тому пацієнтам, які приймають д = 72;затиніб, не рекомендовk= 2;но систематичl= 5;о приймати лікарські засоби, які є потужними і = 85;гібіторами CYP3A4 (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= П = 88;и клінічно значущих концентрацo= 0;ях зв’язок дазатинібу = 79; білками плазми кров = 10; становить п = 88;иблизно 96 % за результатаl= 4;и експерименm= 0;ів in vitro. Досліджень взаємодії дазатинібу = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами, як= 110; зв’язуютьсn= 3; з білками кр= 086;ві, не проводил = 80;. Можливість переміщеннn= 3; та його клініч = 85;е значення невідомі.=

= Діюч&= #1110; речовини, як= 110; можуть зменшити концентрацo= 0;ю дазатинібу = 91; плазмі кров = 10;

= К = 86;ли дазатин= 110;б застосовувk= 2;ли після 8 щоден&#= 1085;их вечірніх прийомів 600 мг рифампіцинm= 1;, потужного індуктора CYP3A4, AUC дазатинібу зменшилася на 82 %. Інші лік = 72;рські засоби, які індукують дію CYP3A4 (наприк= 083;ад, дексаметазl= 6;н, дифенін, карбамазепo= 0;н, фенобарбітk= 2;л або рослинн = 10; засоби, які містять звіробій звичайний), можуть тако = 78; збільшити метаболізм та зменшити концентрацo= 0;ю дазатинібу = 91; плазмі кров = 10;. Тому одночасне застосуванl= 5;я потужних індукторів CYP3= A4 із дазатині = 73;ом не рекомендовk= 2;не. Пацієнтам, я= 082;им показаний рифампіцин або інші індуктори CYP3A4, потрібно застосовувk= 2;ти альтернатиk= 4;ні лікарські засоби з меншою ферментатиk= 4;ною дією. Д = 86;пускається одночасне застосуванl= 5;я дексаметазl= 6;ну, слабкого індуктора CYP3A4, = 079; дазатинібоl= 4;. Прогнозуєтn= 0;ся, що AUC дазатинібу зменшиться приблизно н = 72; 25 % при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і дексаметазl= 6;ну, що, імовірно, не буде клін= 110;чно значущим.

= Блок&= #1072;тори Н2-рецептор= ;ів та інгібітори = 87;ротонної помпи

= Д = 86;вготривале пригніченнn= 3; секреції соляної кислоти блокаторамl= 0; H2-рецептор&#= 1110;в або інгібітораl= 4;и протонної помпи (наприклад, фамотидиноl= 4; та омепразолоl= 4;) може зменшувати концентрацo= 0;ю дазатинібу. = 055;ід час проведення дослідженнn= 3; 1 дози на здор= 086;вих добровольцn= 3;х застосуванl= 5;я фамотидину за 10 годин до прийому 1 дози дазатинібу зменшило ді = 02; дазатинібу на 61 %. У результаті дослідженнn= 3; одноразовоo= 1; дози (100 мг) дазатинібу за участю 14 пацієнтів через 22 години післ = 03; 4-денної дози 40 мг омепразолу = 73;уло зафіксованl= 6; зниження концентрацo= 0;ї кривої AUC дазатинібу на 43 % та Сmax н = 72; 42 %.

= Н = 77;обхідно розглянути можливість застосуванl= 5;я антацидних засобів замість блокаторів H2-рецепторі&#= 1074; або інгібіторіk= 4; протонної помпи для пацієнтів, які проходять лікування п = 88;епаратом Дазатиніб-В = 10;ста (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Анта&= #1094;идні засоби

= Н = 77;клінічні дані показують, щ= 086; розчинністn= 0; дазатинібу залежить ві = 76; кислотностo= 0;. У здорових д= 086;бровольців одночасне застосуванl= 5;я антацидних засобів у вигляді гід = 88;оксиду алюмінію/гі = 76;роксиду магнію з дазатинібоl= 4; зменшило AUC однієї дози дазатинібу на 55 %, а Cmax у плазмі кров = 10; на 58 %. Проте, коли антацидні засоби приймали за 2 &= #1075;одини до однієї дози дазатинібу, важливих змін у концентрацo= 0;ї дазатинібу або його дії не спостерігаl= 3;ося. Таким чином, антацидні засоби можн = 72; приймати за 2 години до аб= 086; через 2 години післ = 03; застосуванl= 5;я дазатинібу (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

= Діюч&= #1110; речовини, концентрацo= 0;ю вмісту яких = 091; плазмі кров = 10; може змінювати дазатиніб<= /span>

= О = 76;ночасне застосуванl= 5;я дазатинібу та субстрат = 91; CYP3A4 може збільшити дію субстрату CYP3A4. = 055;ід час проведення дослідженнn= 3; здорових добровольцo= 0;в одна доза дазатинібу 100 мг збільшил = 72; AUC т= 072; Cmax симвастатиl= 5;у, відомого субстрата CYP3A4, на 20 % та 37 % відповідно. Не можна виключати того, що буде спостерігаm= 0;ися більший ефект після = 079;астосуванн&= #1103; декількох доз дазатинібу. Тому субстрати CYP3A4, які мають вузьку ширину терапевтичl= 5;ої дії (наприклад, астемізол, терфенадин, цисаприд, пімозид, хінідин, бепридил аб = 86; ергоалкалоo= 1;ди [ерготамін, дигідроергl= 6;тамін]), необхідно застосовувk= 2;ти з обережністn= 2; пацієнтам, які отримують дазатиніб (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Результати = 76;осліджень in vitro свідчать пр = 86; існування потенційноk= 5;о ризику взаємодії з = 10; субстратамl= 0; CYP2C8, такими як глітазони.

= Діти<= o:p>

= Д = 86;слідження взаємодії дазатинібу = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами проводили тільки у дор= 086;слих.

=  =

Особ&= #1083;ивості застосуванl= 5;я.

Кл= 110;нічно значущі взаємодії<= /span>

Даза&= #1090;иніб є субстрато = 84; та інгібітороl= 4; цитохрому P450 (CYP) = 3A4. Тому існує потенційна можливість взаємодії з іншими лікарськимl= 0; засобами, як= 110; застосовуюm= 0;ь одночасно з даним лікар = 89;ьким засобом, які головним чином метаболізуn= 2;ться або знижуют = 00; активність CYP3= A4 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»). Одночасне застосуванl= 5;я дазатинібу = 79; лікарськимl= 0; засобами аб = 86; речовинами, які сильно пригнічуютn= 0; CYP3A4 (наприклад, кетоконазоl= 3;, ітраконазоl= 3;, еритроміциl= 5;, кларитроміm= 4;ин, ритонавір, телітроміцl= 0;н, грейпфрутоk= 4;ий сік), може підвищити концентрацo= 0;ю дазатинібу = 91; плазмі кров = 10;. Тому пацієнтам, я= 082;і приймають дазатиніб, одночасне застосуванl= 5;я потужного інгібітора CYP3= A4 не рекоменд = 86;вано (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Одно&= #1095;асне застосуванl= 5;я дазатинібу = 79; лікарськимl= 0; засобами, як= 110; стимулюють CYP3= A4 (наприклад, дексаметазl= 6;н, дифенін, карбамазепo= 0;н, рифампіцин, фенобарбітk= 2;л або рослинн = 10; засоби, які містять звіробій звичайний), м&#= 1086;же значно зменшити концентрацo= 0;ю дазатинібу = 91; плазмі кров = 10;, потенційно підвищуючи ризик неефективнl= 6;сті лікування. Тому пацієн = 90;ам, які приймають дазатиніб, необхідно обирати одночасне застосуванl= 5;я альтернатиk= 4;них лікарських засобів меншого впливу на ст= 080;мулювання CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Одно&= #1095;асне застосуванl= 5;я дазатинібу та субстрат = 91; CYP3A4 може підвищити дію субстрату CYP3A4. = 058;ому необхідно звертати увагу на те, коли дазати = 85;іб застосовуєm= 0;ься одночасно з = 10; субстратамl= 0; CYP3A4 вузького терапевтичl= 5;ого діапазону, такими як астемізол, терфенадин, = 094;изаприд, пімозид, хінідин, бепридил аб = 86; ергоалкалоo= 1;ди (ерготамін, дігідроергl= 6;тамін) (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими ліка = 88;ськими засобами та інші види взаємодій»).

Одно&= #1095;асне застосуванl= 5;я дазатинібу та блокатор = 10;в H2-рецепторo= 0;в (наприклад, фамотидину), інгібітора = 87;ротонної помпи (наприклад, о&#= 1084;епразол) або гідрокl= 9;иду алюмінію/гі = 76;роксиду магнію може зменшити ді = 02; дазатинібу. Тому блокат = 86;ри H2-рецепторo= 0;в та інгібітори = 87;ротонної помпи не рекомендуюm= 0;ься, а лікарські засоби на основі г = 10;дроксиду алюмінію/гі = 76;роксиду магнію необхідно застосовувk= 2;ти за 2 години до або через 2 години післ = 03; застосуванl= 5;я дазатинібу (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»).

Ос= 086;бливі групи пацієнтів<= /span>

Вихо&= #1076;ячи з результатіk= 4; фармакокінk= 7;тичного дослідженнn= 3; окремої доз = 80;, пацієнти з п= 077;чінковою недостатніl= 9;тю легкого, помірного або тяжкого ступеня можуть отримувати рекомендовk= 2;ну початкову дозу лікарс = 00;кого засобу (див. розділи «Фа = 88;макокінети&#= 1082;а» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Зважаючи на обмеження даного клінічного дослідженнn= 3;, пацієнтам і = 79; печінковою недостатніl= 9;тю рекомендуєm= 0;ься з обережніс = 90;ю застосовувk= 2;ти дазатиніб (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Ва= 078;ливі побічні реакції

Мі= 108;лосупресія<= o:p>

Ліку&= #1074;ання дазатинібоl= 4; може спричинити = 87;ояву анемії, нейтропеніo= 1; та тромбоцитоl= 7;енії. Такі реакці = 11; найперше та найчастіше виникають у пацієнтів і = 79; прогресуючl= 6;ю фазою ХМЛ аб= 086; Ph-позитивним ГЛЛ, ніж у пацієнтів і = 79; ХМЛ у хронічній фазі.

Доро&= #1089;лим пацієнтам і = 79; прогресуючl= 6;ю фазою ХМЛ аб= 086; Ph-позитивним ГЛЛ, які отримують дазатиніб я = 82; монотерапіn= 2;, слід проводити з = 72;гальний аналіз кров = 10; 1 раз на тиждень перші 2 місяці, а потім 1 раз на місяць, або відповідно до клінічни = 93; показників.

Доро&= #1089;лим та дітям з ХМЛ у хронічній фазі слід пр= 086;водити загальний аналіз кров = 10; кожні 2 тижні протягом 12 тижнів, поті= 084; кожні 3 місяці або відповідно до клінічни = 93; показників.

Дітя&= #1084; з Ph-позитивним ГЛЛ, які заст&#= 1086;совують дазатиніб у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю, перед початком кожного курсу хіміотерапo= 0;ї та за клінічними показаннямl= 0; слід провод = 80;ти загальний аналіз кров = 10;. При консолідацo= 0;йних курсах хіміотерапo= 0;ї загальний аналіз кров = 10; необхідно проводити кожні 2 дні до відновленнn= 3; (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Побічні реакції»).

Мієл&= #1086;супресія зазвичай є оборотною і усувається шляхом тимчасовогl= 6; припинення застосуванl= 5;я дазатинібу або зменшення дози.

Кр= 086;вотеча

Сере&= #1076; пацієнтів і = 79; ХМЛ у хронічній фазі (n =3D 548) 5 пацієнтів (1 %), які приймал = 80; дазатиніб, мали кровот = 77;чі 3 або 4 ступеня. Під час проведення клінічних досліджень = 91; пацієнтів і = 79; ХМЛ у прогресуючo= 0;й фазі, які приймали рекомендовk= 2;ну дозу препарату дазатиніб (n =3D 304)= , тяжкий крововилив = 91; ЦНС тяжкого ступеня виникав у 1 % пацієнтів. Один випадо = 82; був летальним т = 72; був пов’язаний із тромбоцитоl= 7;енією 4 ступеня за загальними критеріями токсичностo= 0; (ЗКТ). Кровотеча з = 10; шлунково-ки = 96;кового тракту 3 або 4 ступеня виникла у 6 % пацієнтів і = 79; ХМЛ у прогресуючo= 0;й фазі, що загалом потребувалl= 6; призупиненl= 5;я лікування т = 72; переливаннn= 3; крові. Інші кровотечі 3 або 4 ступеня виникли у 2 % пацієнтів і = 79; ХМЛ у прогресуючo= 0;й фазі. Більшість побічних реакцій у ви= 075;ляді кровотеч у цих пацієнтів в основному були пов’язані з тромбоцитоl= 7;енією 3 або 4 ступеня (див. розділ «Побічні реакції»). Окрім того, аналіз тромбоцитіk= 4; в умовах in vitro та in vivo свідчить, що лікуванн = 03; дазатинібоl= 4; оборотно ді = 08; на активаці = 02; тромбоцитіk= 4;.

Необ&= #1093;ідно бути обережними = 91; разі застосуванl= 5;я пацієнтам лікарських засобів, які знижують функцію тромбоцитіk= 4;, або антикоа = 75;улянтів.

За= 090;римка рідини

Даза&= #1090;иніб здатний спричиняти затримку рі = 76;ини. На III етапі клінічних досліджень пацієнтів з уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній фазі у 13 пацієнтів (5 %) групи, яка лікувалася дазатинібоl= 4;, було виявле = 85;о затримку рідини 3 або 4 ступеня, а та&#= 1082;ож у 2 пацієнті = 74; (1 %) групи, яка лікувалася = 10;матинібом, через якнайменше 60 місяців кон = 90;ролю у динаміці (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»). Серед усіх пацієнтів, я= 082;і лікувалися дазатинібоl= 4; та мали ХМЛ у хронічній фазі, затримка рідини тяжкого сту = 87;еня виникла у 32 пацієнтів (6 %), які приймал = 80; дазатиніб у рекомендовk= 2;ній дозі (n =3D 548). Під час проведення клінічних досліджень пацієнтів і = 79; ХМЛ у прогресуючo= 0;й фазі, які при&#= 1081;мали дазатиніб у рекомендовk= 2;ній дозі (n =3D 304), затримка рідини 3 або 4 ступеня спостерігаl= 3;ася у 8 % пацієнтів, у тому числі плевральниl= 1; та перикардіаl= 3;ьний випіт 3 або 4 ступеня у 7 % та 1 % пацієнтів відповідно. Серед цих пацієнтів було виявлено набряк легенів та легеневу гі = 87;ертензію 3 або 4 ступеня по 1 % відповідно.

Паці&= #1108;нтам зі симптомами, схожими на плевральниl= 1; випіт, таким= 080; як задишка або сухий кашель, необхідно зробити рентген грудної клі = 90;ки. Плевральниl= 1; випіт 3 або 4 ступеня мож = 77; потребуватl= 0; взяття плевральноo= 1; пункції та проведення кисневої терапії. Побічні реакції у вигляді зат = 88;имки рідини зазвичай долаються додатковимl= 0; лікувальниl= 4;и засобами, до яких належа = 90;ь діуретики т = 72; короткострl= 6;кові курси засто = 89;ування стероїдів (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Побічні реакції»). У пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) частіше, ніж у молодших пацієнтів, може виникн = 91;ти плевральниl= 1; випіт, задишка, кашель, пери= 082;ардіальний випіт та хронічна серцева нед = 86;статність, тому вони потребують особливого спостережеl= 5;ня. Також повідомлялl= 6;ся про випадки хілотораксm= 1; у пацієнтів із плевральниl= 4; випотом (див. розділ «Побічні реакції»).

Ле= 075;енева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (ЛАГ)

Леге&= #1085;ева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (ЛАГ), підтвер&= #1076;жена зондуванняl= 4; правих відділів се = 88;ця, може виникнути під час лікування дазатинібоl= 4; (див. розділ «Побічні реакції»). У цих випадка = 93; ЛАГ виникал = 72; після початку лікування дазатинібоl= 4;, у тому числі після більш = 77; 1 року лікування.=

Паці&= #1108;нтів необхідно перевірити на ознаки та симптоми відповідноk= 5;о захворюванl= 5;я серця та легенів до початку лікування дазатинібоl= 4;. Ехокардіогl= 8;афію необхідно зробити на початку лікування к = 86;жного пацієнта зі симптомами захворюванl= 5;я серця та враховуватl= 0; це для пацієнтів і = 79; факторами р = 80;зику виникнення захворюванl= 5;я серця та лег= 077;нів. Пацієнтів, які мають задишку та в= 110;дчувають втому після початку лікування, н= 077;обхідно перевірити на загальні причини зах = 74;орювання, у тому числі плевральниl= 1; випіт, набря= 082; легенів, анемію або інфільтрацo= 0;ю легенів. Відповідно до рекомендацo= 0;й з усунення н= 077;гематологі&= #1095;них побічних реакцій (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»), під час такої перевірки необхідно зменшити до = 79;у дазатинібу або призупинитl= 0; лікування. Я= 082;що не буде знайдено пояснення або якщо після зменш = 77;ння дози чи призупиненl= 5;я лікування н = 77; настає покращення, необхідно розглянути = 84;ожливість діагностувk= 2;ння ЛАГ. Діагнос= 090;ичний підхід повинен відповідатl= 0; стандартниl= 4; практичним методикам. Якщо підтве = 88;джується ЛАГ, то застосуванl= 5;я дазатинібу = 85;еобхідно припинити. Наступні ді = 11; повинні відповідатl= 0; стандартниl= 4; практичним методикам. Покращення гемодинаміl= 2;и та клінічни = 93; показників = 89;постерігал&#= 1080;ся у пацієнтів = 079; ЛАГ, які ліку&#= 1074;алися дазатинібоl= 4;, після припинення лікування даним препаратом.

По= 076;овження інтервалу QT

Резу&= #1083;ьтати дослідженнn= 3; в умовах in vitro підтверk= 6;жують, що дазатині = 73; може продовжуваm= 0;и кардіальну вентрикуляl= 8;ну реполяризаm= 4;ію (інтервал QT). Серед 258 пацієнтів, які лікувалися дазатинібоl= 4;, та 258 пацієнтів, які лікувалися = 10;матинібом, через якнайменше 60 &= #1084;ісяців контролю у динаміці на III етапі дослідженнn= 3; вперше діагностовk= 2;ного ХМЛ у хронічній фазі, 1 пацієн&= #1090; (< 1 %) у кожній групі мав по= 076;овжений інтервал QT як побічну реакцію. Змі= 085;и медіани в інтервалі QT і&= #1079; коригуваннn= 3;м за формулою Фредеріка щ = 86;до базового зн = 72;чення становили 3,0 мсек у пацієнтів, які лікувал = 80;ся дазатинібоl= 4;, на відміну від 8,2 мсек у пацієнтів, які лікувалися = 10;матинібом. В одного пацієнта (< 1 %) у кожній груп = 10; був інтерва = 83; QT з коригуваннn= 3;м за формулою = 060;редеріка > 500 мсек. Сере= 076; 865 пацієнтів і= з лейкемією, які лікувалися дазатинібоl= 4;, на II етапі клінічних досліджень середні зміни щодо базового значення інтервалу коригованоk= 5;о QT за методом Фредеріка (QTcF) становили 4–6 мсек; найвищий 95 % довірчий діапазон усіх середн = 10;х змін щодо базового значення становив < 7 мсек (див. розділ «Побічні реакції»).

Із 2182 пацієнтів і = 79; резистентнo= 0;стю або неперен = 86;симістю попередньоk= 5;о лікування, щ= 086; включало іматиніб, як= 110; отримували дазатиніб під час клінічних досліджень, 15 = (1 %) мали подовження коригованоk= 5;о інтервалу QT як побічну реакцію. 21 пацієнт (1 %) маk= 4; QTcF > 500 мсек.

Даза&= #1090;иніб необхідно з обережністn= 2; застосовув&#= 1072;ти пацієнтам, які мають аб= 086; можуть мати продовженнn= 3; коригованоk= 5;о інтервалу QT. До таких пацієнтів н = 72;лежать пацієнти з гіпокаліємo= 0;єю або гіпомагнієl= 4;ією, пацієнти із вродженим синдромом подовженогl= 6; інтервалу QT, пацієнти, як= 110; приймають антиаритміm= 5;ні лікарські засоби або інші лікарські з = 72;соби, які сприяют = 00; подовженню інтервалу QT, а також отримують кумулятивнm= 1; антрацикліl= 5;ову терапію у високих дозах. Необх= 110;дно усунути гіпокаліємo= 0;ю або гіпомаг = 85;іємію до застосуванl= 5;я дазатинібу.

По= 073;ічні реакції з боку серця=

Даза&= #1090;иніб вивчали у рандомізовk= 2;ному клінічному дослідженнo= 0; 519 пацієнтів з уперше діаг = 85;остованим ХМЛ у хронічній фазі, включа= 102;чи пацієнтів, які раніше м= 072;ли серцеві захворюванl= 5;я. Серцеві побічні реакції у вигляді хронічної серцевої не = 76;остатності/&= #1087;орушеннями функції серця, перик= 072;рдіального випоту, аритмії, відчуття прискореноk= 5;о серцебиття, подовження інтервалу QT та інфаркту міокарда (у тому числі летального) були виявлені серед пацієнтів, які застосо = 74;ували дазатиніб. Кардіальні побічні реа = 82;ції найчастіше виникали у пацієнтів і = 79; факторами ризику або наявністю в анамнезі серцевих захворюванn= 0;. Необхідно уважно спостерігаm= 0;и за пацієнтами = 10;з факторами ризику (напр= 080;клад, підвищений артеріальнl= 0;й тиск, гіперл= 110;підемія, діабет) або з наявністю в анамнезі серцевих захворюванn= 0; (наприклад, раніше було черезшкірнk= 7; коронарне втручання, зафіксованk= 2; ішемічна хвороба серця) на ная&#= 1074;ність клінічних ознак або симптомів, я= 082;і вказують на дисфункцію серця, таких як біль у гру&#= 1076;ях, задишка та підвищене потовиділеl= 5;ня.

Якщо з’являютьсn= 3; ці клінічні ознаки або с= 080;мптоми, лікарям слі = 76; призупинитl= 0; застосуванl= 5;я дазатинібу та розглянути необхіднісm= 0;ь альтернатиk= 4;ного лікування ХМЛ. Після усунення проблеми необхідно зробити функціоналn= 0;ний аналіз, перш ніж відновити лікування дазатинібоl= 4;. Дазатиніб можна продовжити приймати у п= 086;чатковій дозі при побічних реакціях ле = 75;кого/середн&= #1100;ого ступеня (≤ 2 ступеня) та зі зменшено = 02; дозою при побічних реакціях тя = 78;кого ступеня (≥ 3 ступеня) (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»). Необхідно періодично спостерігаm= 0;и за пацієнтами, які продовж = 91;ють лікування. Пацієнти з неконтрольl= 6;ваними або серйозними серцево-суд = 80;нними захворюванl= 5;ями у клінічних дослідженнn= 3;х участі не приймали.=

Т = 88;омботична мікроангіоl= 7;атія (ТМА)=

Інгі&= #1073;ітори тирозинкінk= 2;зи BCR-ABL були пов’язані з тромботичнl= 6;ю мікроангіоl= 7;атією (ТМА) (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо у паціє= 085;та, який застосовує = 83;ікарський засіб Дазат = 80;ніб-Віста, з’являютьсn= 3; лабораторнo= 0; або клінічн = 10; дані, пов’язані з TMA= , застосуван= 085;я лікарськогl= 6; засобу слід припинити і необхідно зробити ретельну оцінку TMA, вклю= ;чаючи активність ADAM= TS13 та визначення анти-ADAMTS13-антит&#= 1110;л. Якщо анти-ADAMTS13-антит&#= 1110;ло підвищуєтьl= 9;я у поєднанні = 079; низькою активністю ADAMTS13, застосува&#= 1085;ня лікарськогl= 6; засобу Дазатиніб-В = 10;ста не слід продовжуваm= 0;и.

Ре= 072;ктивація гепатиту B

Реак&= #1090;ивація гепатиту B у пацієнтів, які є хроніч= 085;ими носіями цього вірус = 91;, виникла піс = 83;я отримання ними інгібіторіk= 4; тирозинкінk= 2;зи BCR-ABL. Деякі випадки призводили до гострої печінкової недостатноl= 9;ті або фульмінантl= 5;ого гепатиту, що призвело до пересадки печінки або летального наслідку.=

Паці&= #1108;нти повинні пройти перевірку н = 72; HBV-інфекцію до початку лікування дазатинібоl= 4;. Пацієнтам, які мають позитивні результати серологічнl= 0;х досліджень гепатиту В (включаючи тих, що мають захворюванl= 5;я в активній формі), а також пацієнтам, які отримал = 80; позитивний результат перевірки н = 72; HBV-інфекцію під час лікування, п= 086;трібно проконсульm= 0;уватися у спеціалістk= 2; до початку лікування. Необхідно ретельно спостерігаm= 0;и за носіями гепатиту В, які потребу = 02;ть лікування дазатинібоl= 4;, на наявніст = 00; у них ознак та симптомі = 74; активної HBV-ін= фекції протягом лікування т = 72; декількох місяців після його завершення (див. розділ «Побічні реакції»).

Впли&= #1074; на ріст і розвиток у дітей

Під час проведення клінічних досліджень = 91; період лікування дітей з Ph + ХМЛ = 91; хронічній фазі з резистентнo= 0;стю або непереносиl= 4;істю попередньоk= 5;о лікування, щ= 086; включало ім = 72;тинібу мезилат, та у період лікування д = 10;тей з Ph + ХМЛ у хронічній фазі після принаймні 2 років лікування, було отримано інформацію про побічні = 088;еакції, пов’язані з ростом і розвитком кісток у 6 (4,6 %) пацієнтів, один з випадків на = 83;ежить до тяжкої інтенсивноl= 9;ті (клас 3 затримки ро = 89;ту). Ці 6 випадків включали випадки епіфізів із затримкою з = 83;иття, остеопенії, затримки росту і гінекомастo= 0;ї. Ці явища важко зв’язати з хронічними захворюванl= 5;ями, такими як ХМЛ, вони вимагають тривалого спостережеl= 5;ня.

Під час проведення клінічних досліджень = 76;азатинібу у поєднанні = 079; хіміотерапo= 0;єю у дітей з нововиявлеl= 5;им Ph+ ГЛЛ після максимум 2 років лікування п = 86;бічні реакції, пов’язані з ростом і розвитком кісток, були зареєстровk= 2;ні у 1 (0,6 %) пацієнта. Цk= 7;й випадок був остеопенієn= 2; 1 ступеня.

Під час клінічних досліджень = 91; дітей, які за&#= 1089;тосовували дазатиніб, спостерігаl= 3;ася затримка росту (див. розділ «Побічні реакції»). Після макси = 84;ум 2 років лікування спостерігаl= 3;ася тенденція д = 86; зниження оч = 10;куваного росту такою = 078; мірою, як і при застосуванl= 5;і лише хіміотерапo= 0;ї, без впливу н= 072; очікувану м = 72;су тіла та  індекс мас = 80; тіла, і без зв’язку з го= 088;мональними аномаліями чи іншими лабораторнl= 0;ми параметрамl= 0;. Рекомендуєm= 0;ься спостерігаm= 0;и за ростом та розвитком кісток у дітей.

Ла= 082;тоза

Цей лікарський засіб містить моногідрат = 83;актози. Пацієнтам і = 79; рідкісними спадковими проблемами непереносиl= 4;ості галактози, загальною лактазною недостатніl= 9;тю або порушеннямl= 0; всмоктуванl= 5;я лактози-гал = 72;ктози не можна при= 081;мати цей лікарський засіб.

 

= Застосуван= ;ня у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Ж= 110;нки, які можуть з= 072;вагітніти/к= онтрацепціn= 3; жінок та чоловіків<= /span>

Жін= кам та чоловіка = 84; репродуктиk= 4;ного віку слід вживати ефективні заходи для запобіганнn= 3; вагітності протягом лікування.=

= 042;агітність

Дос= лідження на тваринах показали репродуктиk= 4;ну токсичністn= 0; дазатинібу. Було виявле = 85;о, що дазатині = 73; викликає уроджені вади, включа= 102;чи дефекти нервової трубки, і шкідливі фа = 88;макологічн&#= 1110; ефекти на плід при застосуванl= 5;і у період вагітності.

Лік= арський засіб Дазат = 80;ніб-Віста не слід заст= 086;совувати у період вагітності.

У період вагітності дазатиніб можна застосовувk= 2;ти тільки тоді, коли очікув = 72;на користь для матері перевищує потенційниl= 1; ризик для плода. Якщо дазатиніб з = 72;стосовуват&#= 1080; у період вагітності, пацієнтка повинна бут = 80; поінформовk= 2;на про потенційниl= 1; ризик для плода.

Період годування груддю

Інф= ормація про проникненнn= 3; дазатинібу = 91; грудне молоко людини або тварин недостатня. Наявні фізико-хімі = 95;ні і фармакодинk= 2;мічні/токси&#= 1082;ологічні дані про дазатиніб вказують на проникненнn= 3; у грудне молоко, тому ризик для немовляти н = 77; може бути виключений.

У період заст = 86;сування дазатинібу годування груддю слід припинити.

= 060;ертильніст&= #1100;

Дос= ;лідження на щурах жіночої та чоловічої статі показали, що дазатиніб н = 77; впливає на ї= 093; фертильнісm= 0;ь.

Чол= ;овікам рекомендуєm= 0;ься проконсульm= 0;уватися у спеціалістk= 2; про можливість консерваціo= 1; сперми до початку терапії у зв’язку з можливим впливом дазатинібу на фертильнісm= 0;ь.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.=

Лік= арський засіб Дазат = 80;ніб-Віста має незначний вплив на зда= 090;ність керувати ав = 90;омобілем та роботу з потенційно небезпечниl= 4;и механізмамl= 0;. Пацієнтів слід попере = 76;ити, що вони можуть відчувати побічні реа = 82;ції, такі як запаморочеl= 5;ня або помутніння = 79;ору, під час лікування дазатинібоl= 4;. Тому слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при керуванні автомобілеl= 4; або роботі з потенційно небезпечниl= 4;и механізмамl= 0;.

 

Спос&= #1110;б застосуванl= 5;я та дози.

Тер= апію повинен проводити лікар, який має досвід діагностикl= 0; та лікуванн = 03; хворих на лейкемію.=

= 044;орослі пацієнти<= /u>

Реко&= #1084;ендована початкова доза при ХМЛ у хронічній фазі – 100 мг дазатинібу 1 раз на добу.

Реко&= #1084;ендована початкова доза при ХМЛ або Ph-позитив&= #1085;ому ГЛЛ у фазі акселераціo= 1;, мієлоїдній або лімфатичніl= 1; бластній фазі (прогре= 089;уючій фазі) становить 140 мг 1 раз на добу (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ді= 090;и (Ph+ХМЛ у хронічній фазі та Ph+ ГЛЛ= ;)

Дозу&= #1074;ання препарату Дазатиніб-В = 10;ста для дітей та підлітків здійснюєтьl= 9;я з урахуванн = 03;м маси тіла (див. таблицю 1= ). Дазатиніб-В = 10;ста застосовувk= 2;ти перорально 1 раз на добу у формі таблеток, вк= 088;итих плівковою оболонкою. Дозу слід перераховуk= 4;ати кожні 3 місяці на підставі зм = 10;н маси тіла аб= 086; частіше, якщ= 086; це необхідн = 86;. Застосуванl= 5;я таблеток не рекомендуєm= 0;ься дітям з масо= 102; тіла менше 10 кг. Підвищен= 085;я або зменшення дози рекомендуєm= 0;ься на основі індивідуалn= 0;ної реакції пацієнта та = 087;ереносимос&= #1090;і. Немає досвіду лікування дазатинібоl= 4; дітей віком до 1 року.

Реко&= #1084;ендації щодо дозування дазатинібу = 76;ітям зазначені у = 090;аблиці 1.

Та= 073;лиця 1

Дозу= ;вання дазатинібу дітям з Ph+ХМЛ = 91; хронічній фазі або Ph + ГЛ= 051;

Ма&= #1089;а тіла (кг) a

До&= #1073;ова доза (мг)

ві&= #1076; 10 до 20 кг

40 мk= 5;

ві&= #1076; 20 до 30 кг

60 мk= 5;

ві&= #1076; 30 до 45 кг

70 мk= 5;

ві&= #1076; 45 кг

100 м = 75;

a Лікарсь = 82;ий засіб Дазат = 80;ніб-Віста, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, н= 077; рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти пацієнтам з масою тіла менше 10 кг.

 

Тривалість лікування<= /span>

Під час проведе = 85;ня клінічних досліджень лікування д = 72;затинібом дорослих із Ph+ХМЛ у хронічній ф = 72;зі, фазі акселераціo= 1; або бластні = 81; фазі (прогре= 089;уючій фазі) ХМЛ або Ph+ГЛЛ та дітей з Ph+ХМЛ у хронічній фазі тривал = 86; до моменту прогресуваl= 5;ня хвороби або непереносиl= 4;ості пацієнтом. Е= 092;ект припинення лікування довготриваl= 3;ого захворюванl= 5;я після досягнення цитогенетиm= 5;ної або молекулярнl= 6;ї відповіді [у тому числі повної цитогенетиm= 5;ної відповіді (ПЦВ), великої молекулярнl= 6;ї відповіді (В= 052;В) та молекулярнl= 6;ї відповіді MR4.5] не досліджу = 74;ався. Під ча&= #1089; проведення клінічних досліджень лікування дітей із Ph + ГЛi= 1; дазатиніб протягом ма = 82;симум 2 років безперервнl= 6; додавали до базової хіміотерапo= 0;ї. Пацієнта= 084;, яким буде за= 089;тосована подальша трансплантk= 2;ція стовбуровиm= 3; клітин, дазатиніб можна засто = 89;овувати протягом додатковогl= 6; року після трансплантk= 2;ції.

Необ&= #1093;ідна доза формується комбінацієn= 2; з таблеток, вкритих плівковою оболонкою, п= 086; 20 мг, 50 мг, 70 мг та= 140 мг. Рекомендуєm= 0;ься збільшити а = 73;о зменшити дозу відповідно до реакції або переносимоl= 9;ті пацієнта.=

Збільшення дози

Під час проведення клінічних досліджень = 76;орослих пацієнтів і = 79; ХМЛ та Ph+ ГЛЛ підвищуватl= 0; дозу до 140 мг 1 раз на добу (при хронічн= 110;й фазі ХМЛ) або 1= 80 мг 1 раз на добу (при про&#= 1075;ресуючій фазі ХМЛ або Ph+ ГЛЛ) дозволялосn= 3; для тих паці= 108;нтів, які не мали гематологіm= 5;ної або цитоген = 77;тичної відповіді при рекомен = 76;ованій початковій дозі. Рекоме= 085;дації щодо підвищення доз дітям з Ph+Х= ;МЛ у хронічній фазі, які не досягли гематологіm= 5;ної, цитогенетиm= 5;ної та молекулярнl= 6;ї відповіді при рекомендовk= 2;ній початковій дозі і які до&#= 1073;ре переносять лікування, представлеl= 5;і у таблиці 2.

Та= 073;лиця 2

Пі&= #1076;вищення дози дітям з Ph+ХМЛ у хронічній ф&#= 1072;зі

До&= #1079;а (максимальн&#= 1072; доза на добу)=

По&= #1095;аткова доза

Пі&= #1076;вищена доза

40 мk= 5;

50 мk= 5;

60 мk= 5;

70 мk= 5;

70 мk= 5;

90 мk= 5;

100 м = 75;

120 м = 75;

Підвище = 85;ня дози не рекомендуєm= 0;ься дітям з Ph+ ГЛЛ, оскільки дазатиніб застосовуєm= 0;ься у комбінаці = 11; з хіміотерапo= 0;єю у цих пацієн= 090;ів.

Коригуванн&= #1103; дози у випад= 082;у виникнення побічних реакцій

Мі= 108;лосупресія<= o:p>

Під час проведення клінічних досліджень = 84;ієлосупрес&#= 1110;я долалася шляхом тимчасовогl= 6; припинення лікування, зменшення дози або припинення лікування. У разі необхідносm= 0;і використовm= 1;вали переливаннn= 3; тромбоцитіk= 4; та еритроцитіk= 4;. Гемопоетич&= #1085;ий фактор використовm= 1;вали у пацієнтів зі стійкою мієлосупреl= 9;ією.

Рек= омендації щодо модифі = 82;ації доз доросли = 84; представлеl= 5;і у таблиці 3.

Т = 72;блиця 3

Д = 86;зування залежно від рівня нейтропеніo= 1; та тромбоци = 90;опенії у дорослих=

Клін= ;ічна форма та початкова доза

Крит= ;ично граничний рівень нейтропені= 111; та тромбоцито= 087;енії

Алго= ;ритм дій 
(по пунктах)

ХМЛ хронічна фаза, початкова доза –

100 мг 1 раз на добу

АКН < = 0,5 x109/л та/або тl= 8;омбоцити < 50 x109/л

1) Припинити лікування, поки не досягнуть рівня:

·         АКН ≥ 1 x109/= л;

·         тромбоц= ;ити ≥ 50 x109/л.

2) Віднов= ити лікування початковою дозою. 3) Якщо рівень тромбоциті= 074; < 25 x109/л та/або рівень АКН знову зменшився д&#= 1086; < 0,5 x109/л протягом не менше 7 діб, в такому випадку пов&#= 1077;рнутися до дій, зазначених у пункті 1, піl= 9;ля чого продовжити лікування з дози 80 мг 1 раз на добу для другого епізоду, для третього епізоду зменшити до&#= 1079;у до 50 мг 1 раз на добу (для нововиявле= 085;их пацієнтів) а&= #1073;о припинити (при резистентн= 086;сті або неперен&#= 1086;симості попередньо= 111; терапії, включаючи іматиніб)

ХМЛ акселераці= 103;, бластний криз та Ph+ГЛ&= #1051;, початкова доза – 140 мг 1 раз на добу

АКН < 0,5 x109/л та/або тромбоцити < 50 x109/л

1) З’ясувати, чи не спричинена цитопенія лейкозом (пункція або біопсія кісткового мозку).

2) Якщо цитопенія не пов’язана з лейкозом, пр&= #1080;пинити лікування, доки рівень не досягне:

·         АКН ≥ 1 x109/= л;

·         тромбоц= ;итів ≥ 20 x109/л, після чого продов&#= 1078;ити лікування початковою дозою.

3) Якщо цитопенія з’явилася знову, повторити дії пункту 1 та подовжити лікування з меншої дози – 100 мг 1 раз на добу (другий епізод), та 80 м= 075; 1 раз на добу (третій епізод).

4) Якщо цитопенія пов’язана з лейкозом, слід підвищити дозу до 180 мг 1 раз на добу.

АКН – абсолютна кількість нейтрофіліk= 4;.

 

Рек= омендації щодо модифікаціo= 1; доз дітям із Ph+ХМЛ у хронічній фазі представлеl= 5;і в таблиці 4.

 

 

= 058;аблиця 4

= 044;озування залежно від рівня нейтропеніo= 1; та тромбоцитоl= 7;енії у дітей з Ph+ХМЛ= ; у хроні&#= 1095;ній фазі

1. Як&#= 1097;о цитопенія зберігаєть= 089;я більше 3-х тиж= ;нів, з’ясувати, чи нk= 7; спричинена цитопенія лейкозом (пункція або біопсія кісткового мозку).

2. Якщо цитопенія не пов’язана з лейкозом, пр&= #1080;пинити лікування, поки рівень не досягне: AКН ≥ 1,0 × 109/л і тромбоцити ≥ 75 × 109/л, після чого продовжити лікування початковою дозою або зменшеною дозою.

3. Якщо цитопенія з’явилася знову, повторно з’&#= 1103;сувати, чи не спричинена цитопенія лейкозом (пункція або біопсія кісткового мозку) і відновити лікування зменшеною дозою.

<= o:p> 

&= #1044;оза (максимальн&#= 1072; доза на добу)=

<= o:p> 

&= #1042;ихідна початкова доза

&= #1054;днорівневе зниження дози

&= #1044;ворівневе зниження дози

&= #1058;аблетки

40 мг

20 мг

*=

<= o:p> 

60 мг

40 мг

20 мг

<= o:p> 

70 мг

60 мг

50 мг

<= o:p> 

1= 00 мг

80 мг

70 мг

АКН – абсолютна кількість нейтрофіліk= 4;.

*Менша доза у таблетках недоступна.

 

При появі нейтропеніo= 1; або тромбоцитоl= 7;енії ступеня ≥ 3 при лікуванні дітей з Ph+ХМЛ= у хронічній фазі, яка повторюєтьl= 9;я під час повн= 086;ї гематологіm= 5;ної відповіді, застосуванl= 5;я дазатинібу повинно бут = 80; припинено, згодом воно = 084;оже бути відновлено = 79; меншої дози. Тимчасове зниження дози для проміжних ступенів ци = 90;опенії слід здійснюватl= 0; у разі необх= 110;дності.

Діт= ям із Ph+ ГЛЛ модифікаціn= 3; дози не рекомендуєm= 0;ься у випадках гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; від 1 до 4 ступеня. Якщ= 086; нейтропеніn= 3; та/або тромбоцитоl= 7;енія призводять до затримки наступного етапу лікування б = 10;льш ніж на 14 днів, застосуванl= 5;я дазатинібу слід перервати і відновити н = 72; тому ж рівні дози, як тільки розпочнетьl= 9;я наступний е = 90;ап лікування. Якщо нейтропеніn= 3; та/або тромб= 086;цитопенія зберігаютьl= 9;я, а наступний етап лікува = 85;ня затримуєтьl= 9;я ще на 7 днів, для оцінки клітинностo= 0; та відсотка бластів необхідно виконати оцінку кісткового мозку. Якщо клітинністn= 0; кісткового мозку становить < 10 %, лікування дазатинібоl= 4; слід припинити д = 86; AКН > 500/мкл (0,5 х 109/= л), після чого лікування може бути відновлено на повну дозу. Якщо клітинністn= 0; кісткового мозку становить > 10 %, може бути розглянуто поновлення лікування дазатинібоl= 4;. Негематолl= 6;гічні побічні реакції

У випадку виникнення помірної не = 75;ематологіч&#= 1085;ої побічної реакції 2 ступеня під час застосуванl= 5;я дазатинібу лікування необхідно призупинитl= 0; до моменту усунення побічної реакції або до повернення = 76;о початковогl= 6; стану. Якщо побічна реакція вин = 80;кла вперше, дозу необхідно відновити, але, якщо побічна реакція повторюєтьl= 9;я, то дозу необ= 093;ідно зменшити. У випадку виникнення = 90;яжкої негематолоk= 5;ічної побічної реакції 3 або 4=  ступеня під час застосуванl= 5;я дазатинібу = 83;ікування необхідно виключити д = 86; моменту усунення побічної реакції. Потім лікування можна відновити, у разі необхідносm= 0;і зменшивши дозу залежн = 86; від початковогl= 6; ступеня тяжкості побічної реакції. Для&nb= sp;пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі, які отримували 100 мг препарат = 91; 1 раз на добу, рекомендуєm= 0;ься зменшити дозу до 80 мг 1 раз на добу з наступним зменшенням = 79; 80 мг до 50 мг 1 раз на добу у разі необхі = 76;ності. Для пацієнтів і = 79; ХМЛ або Ph-пози= тивним ГЛЛ у прогресуючo= 0;й фазі, які отримували 140 мг препарат = 91; 1 раз на добу, рекомендуєm= 0;ься зменшити дозу до 100 мг 1 раз на добу з наступним зменшенням = 79; 100 мг до 50 мг 1 раз на добу у разі необхідносm= 0;і. Для дітей із ХМЛ у хронічній фазі з негематолоk= 5;ічними побічними реакціями слід дотрим = 91;ватися рекомендацo= 0;й щодо зменшення дози дазатинібу як для гематологіm= 5;них побічних реакцій, описаних вище. Для дітей із Ph+ ГЛЛ з негематол = 86;гічними побічними реакціями у разі необхі = 76;ності слід дотримуватl= 0;ся одного рівн = 03; зниження дози відповідно до рекомендацo= 0;й щодо зменше = 85;ня дози для описаних вище гематологіm= 5;них побічних реакцій.

= 055;левральний випіт

У випадку діагностувk= 2;ння плевральноk= 5;о випоту прий = 86;м дазатинібу слід перервати доти, доки пацієнт не буде обстежений, не проявить = 89;я симптоматиl= 2;а або не повернетьсn= 3; до початков = 86;го рівня. Якщо криз не мина= 108; протягом пр = 80;близно одного тижн = 03;, необхідно розглянути необхіднісm= 0;ь проходженнn= 3; курсу застосуванl= 5;я діуретиків = 72;бо кортикостеl= 8;оїдів або одночасно обох (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Побічні реакції»). Після проходженнn= 3; першого кризу необхідно розглянути можливість поновлення = 79;астосуванн&#= 1103; дазатинібу = 91; тому самому дозуванні. Після проходженнn= 3; наступного кризу необхідно розглянути можливість поновлення застосуванl= 5;я дазатинібу, зменшивши дозування н = 72; один рівень. Після проходженнn= 3; тяжкого кризу (3 або 4 ступеня) лікування можна понов = 80;ти у разі необхідносm= 0;і, зменшивши дозу залежн = 86; від початко = 74;ої тяжкості побічної реакції.

= 047;меншення дози для одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних інгібіторіk= 4; CYP3A4

Пот= рібно уникати одночасногl= 6; застосуванl= 5;я сильних інгібіторіk= 4; CYP3A4 і грейпфрутоk= 4;ого соку з лікар= 089;ьким засобом Даз = 72;тиніб-Віста (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види вз= 072;ємодій»). Якщо можлив = 86;, слід обрати альтернатиk= 4;ний супутній препарат бе = 79; потенціалу або з мінімальниl= 4; інгібуваннn= 3;м ферменту. Якщо лікарс = 00;кий засіб Дазат = 80;ніб-Віста потрібно вводити зі сильним інгібітороl= 4; CYP3A4, необхідно розглянути зменшення дози до:

• 40 м= 075; на добу для пацієнтів, які приймають д = 86;зу дазатинібу 140 мг щодня;

• 20 м= 075; на добу для пацієнтів, які приймають д = 86;зу дазатинібу 100 мг щодня;

• 20 м= 075; на добу для пацієнтів, які приймають дозу дазати = 85;ібу 70 мг щодня.

Для пацієнтів, які приймають л = 10;карський засіб Дазат = 80;ніб-Віста 60 мг або 40 мг на добу, необхі= 076;но розглянути припинення застосуванl= 5;я даного лікарськогl= 6; засобу до закінчення прийому інгібітора CYP3= A4 або переход = 91; на нижчу дозу. Починати застосовувk= 2;ти лікарський засіб Дазат = 80;ніб-Віста повторно слід через 1 тиждень після закін = 95;ення прийому інгібітора CYP3= A4.

Ці знижені доз = 80; дазатинібу передбачаюm= 0;ь коригуваннn= 3; AUC до діапазону, щ= 086; спостерігаl= 3;ася без застосу = 74;ання інгібіторіk= 4; CYP3A4, однак клінічні дані з цих коригувань дози у пацієнтів, які отримують сильні інгібітори CYP3= A4, недоступні. Якщо дазатиніб погано пере = 85;оситься після зменшення дози, необхі= 076;но або відмінити застосуванl= 5;я сильного ін = 75;ібітора CYP3A4, або припинити застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Даза = 90;иніб-Віста до закінчення прийому інгібітора. Збільшуватl= 0; дозу лікарс = 00;кого засобу Дазатиніб-В = 10;ста слід через 1 тижд = 77;нь після закінчення прийому інгібітора CYP3= A4.

= 054;собливі групи пацієнтів<= /span>

Пацієнти літнього віку

Для цих пацієнтів н = 77; спостерігаn= 2;ться клінічно важливі фармакокінk= 7;тичні відмінностo= 0;, пов’язані з віком. Немає необхідносm= 0;і в рекомендацo= 0;ї особливого дозування д = 83;я пацієнтів літнього віку.

Печінкова недостатніl= 9;ть

Пац= ієнти з печінково = 02; недостатніl= 9;тю легкого, помірного або тяжкого ступеня можуть отримувати рекомендовk= 2;ну початкову дозу. Проте таким пацієнтам необхідно з = 72;стосовуват&#= 1080; дазатиніб з обережністn= 2; (див. розділи &= laquo;Фармаколог= ;ічні властивостo= 0;» та «Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я»).

Порушення функції нирок

Не проводили клінічних досліджень щодо застос = 91;вання дазатинібу пацієнтам з = 10; зниженою функцією нирок (дослідженн = 03; пацієнтів з уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хроніч= 085;ій фазі виключало пацієнтів і = 79; концентрацo= 0;єю креатиніну сироватки крові більш ніж у 3 рази максимуму нормальногl= 6; діапазону значень, та дослідженнn= 3; пацієнтів і = 79; ХМЛ у хроніч= 085;ій фазі з резистивніl= 9;тю або непереносиl= 4;істю попередньоk= 5;о лікування, щ= 086; включало іматиніб, виключало пацієнтів і = 79; концентрацo= 0;єю креатиніну сироватки крові > ніж у 1,5 раза максим = 91;му нормальногl= 6; діапазону значень). У зв’язку з тим, що нирковий кліренс даз = 72;тинібу та його метаболіт становить < 4=  %, зниження загального кліренсу не очікується = 91; пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю.

Спосіб застосуванl= 5;я

Лік= арський засіб Дазат = 80;ніб-Віста застосовувk= 2;ти перорально.

Таб= летки, вкриті плівковою оболонкою, н= 077; можна подрібнюваm= 0;и, розрізати або жувати, щ&#= 1086;б забезпечитl= 0; сталість дозування т = 72; звести до мінімуму ризик вплив = 91; на шкіру, їх треба ковтати цілими. Ліка= 088;ський засіб Дазат = 80;ніб-Віста можна приймати незалежно від вживанн = 03; їжі, але його слід приймати регулярно вранці або в= 074;ечері.

Лік= арський засіб Дазат = 80;ніб-Віста не приймати разом із грейпфрутоl= 4; або грейпфрутоk= 4;им соком (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

 

Діти.

Зас&#= 1090;осування таблеток не рекомендуєm= 0;ься дітям з масо= 102; тіла менше 10 кг. Немає досвіду лікування дазатинібоl= 4; дітей віком до 1 року.

 =

Пере&= #1076;озування.<= /b>=

Досвід передозуваl= 5;ня дазатинібу = 91; клінічних дослідженнn= 3;х обмежений одиничними = 74;ипадками. Максимальнk= 2; доза при передозуваl= 5;ні – 280 мг на добу протягом 1 тижня – була відзначена = 91; двох пацієн = 90;ів, і в обох розвинулосn= 3; значне зниження кількості тромбоцитіk= 4;. Оскільки дазатиніб пов’язаний = 10;з мієлосупреl= 9;ією 3 або 4 ступеня (див. розділ «&= #1054;собливості застосуванl= 5;я»), стан пацієнтів, які приймають дозу, що перевищує рекомендовk= 2;ну, слід ретельно ко = 85;тролювати щодо мієлосупреl= 9;ії та отримувати відповідну підтримуючm= 1; терапію.

 

Побі&= #1095;ні реакції.

Р= 077;зультати досліджень = 79; безпеки

Ни= 078;че надані результати свідчать пр = 86; дію дазатин = 10;бу у 2900 пацієнтів= ;, які приймал = 80; участь у клінічних дослідженнn= 3;х, серед яких 324 пацієнти з уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хроніч= 085;ій фазі та 2388 пацієнтів і = 79; ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ у хронічній або прогресуючo= 0;й фазі з резистентнo= 0;стю або непереносиl= 4;істю іматинібу т = 72; 188 дітей. Медіана тривалості лікування 2712 пацієнтів дазатинібоl= 4; становила 19,2 місяця (діапазон 0–93,2 місяця). На III етапі дослідженнn= 3; пацієнтів з уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній ф = 72;зі з динамікою як мінімум 5 років медіана тривалості лікування становила п = 88;иблизно 60 місяців для дазатинібу (діапазон 0,03–72,7 місяця) та для іматинібу (діапазон 0,3–74,6 місяця). Меді&#= 1072;на тривалості лікування 1618 пацієнтів і = 79; ХМЛ у хронічній фазі становила 29 місяців (діа= 087;азон 0–92,9 місяця). Дл= 103; 1094 пацієнтів і= ;з ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ медіана тривалості лікування становила 6,2 м= ісяця (діапазон 0–9,32 місяця). Сере&#= 1076; 188 дітей середня тривалість терапії ста = 85;овила 26,3 місяця (діапазон ві= 076; 0 до 99,6 місяця). У підгрупі 130 дітей із ХМЛ у хронічній = 092;азі, які отримували дазатиніб, середня три = 74;алість терапії становила 42,3 місяця (діапазон – в&#= 1110;д 0 до 99,6 місяця). 

Із 27= 12 пацієнтів, які лікувалися, 18 % були віком від 65 років, а 5 % були віком від 75 років.

Бі= 083;ьшість пацієнтів, які лікувалися дазатинібоl= 4;, у певний момент мали побічні реакції. Серед 2712 пацієнтів, які лікувал = 80;ся дазатинібоl= 4;, 520 (19 %) мали побічні реакції, які потребувалl= 0; припинення лікування. Більшість реакцій бул = 80; легкого або середнього ступеня.

На III етапі дослідженнn= 3; пацієнтів з уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хроніч= 085;ій фазі лікування припинялосn= 3; через побічні реакції у 5 % пацієнтів, які лікувалися дазатинібоl= 4;, та у 4 % пацієнтів, які лікувалися іматинібом, = 079; контролем у динаміці як мінімум 12 років. Через як мінімум 60 місяців кум = 91;лятивні значення припинення лікування становили 14 % та 7 % відповідно. Серед 1618 пацієнтів, які лікувал = 80;ся дазатинібоl= 4;, із ХМЛ у хронічній фазі, побічн= 110; реакції, які потребувалl= 0; припинення лікування, виникли у 329 (20,3 %) пацієнтів, а серед 1094 пацієнтів, які лікувалися дазатинібоl= 4;, зі захворюванl= 5;ям у прогресуючo= 0;й фазі, побічн= 110; реакції, які потребувалl= 0; припинення лікування, виникли у 191 (17,5 %) пацієнта.=

Бі= 083;ьшість пацієнтів, які мали непереносиl= 4;ість іматинібу, з ХМЛ у хронічній фазі могли переносити = 83;ікування дазатинібоl= 4;. За результатаl= 4;и клінічних досліджень ХМЛ у хроніч= 085;ій фазі з динамікою у 24 місяці 10 із 215 пацієнтів з непереносиl= 4;істю іматинібу м = 72;ли таку ж негематолоk= 5;ічну токсичністn= 0; 3 або 4 ступеня під час застосуванl= 5;я дазатинібу, що і під час л&= #1110;кування іматинібом; 8 &= #1110;з 10 пацієнтів після зменшення дози могли п= 088;одовжувати лікування дазатинібоl= 4;.

За результатаl= 4;и даних контролю у динаміці, що становила я = 82; мінімум 12 місяців, найчастішиl= 4;и побічними реакціями, які виникал = 80; у пацієнтів з уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хронічній фазі, були: затримка рідини (у тому числі плевральниl= 1; випіт) (19 %), діа = 88;ея (17 %), головний біль (12 %), висипання (11 %), біль у кістках та м’язах (11 %), нуk= 6;ота (8 %), стомленістn= 0; (8 %), міалгія (6 %), блювання (5 %) тk= 2; запалення м’язів (4 %). Через 60 місяців кон = 90;ролю у динаміці кумулятивнo= 0; показники висипання (14 %), болі у кістках та м= 217;язах (14 %), головного болю (13 %), стомленостo= 0; (11 %), нудоти (10 %), міальгії (7 %), блювання (5 %) тk= 2; запалення м’язів або спазмів (5 %) збільшилисn= 3; на ≤ 3 %. Кумулятивнo= 0; показники затримки рідини та діареї становили 39 % та 22 % відповідно= ;. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями, щ= 086; виникали у пацієнтів при резисте = 85;тності або непереносиl= 4;ості попередньоk= 5;о лікування іматинібом, які лікувалися = 76;азатинібом, були: затримка рідини (у тому числі плевральниl= 1; випіт), діарея, головний біль, нудота, висипання н = 72; шкірі, задишка, кровотеча, в= 090;омлюваніст&= #1100;, біль у кістках та м’язах, інфе= 082;ції, блювання, кашель, біль у животі та в&#= 1080;сока температурk= 2;. Фебрильна нейропенія, пов’язана з = 10; застосуванl= 5;ям препарату, виникла у 5 % пацієнтів, які лікувалися дазатинібоl= 4;, при резисте = 85;тності або непереносиl= 4;ості попередньоk= 5;о лікування іматинібом.

За результатаl= 4;и клінічних досліджень пацієнтів при резистентнl= 6;сті або неперен = 86;симості попередньоk= 5;о лікування іматинібом рекомендовk= 2;но припинити лікування іматинібом хоча б за 7 днів до початку лікування дазатинібоl= 4;.

За= 075;альний профіль безпеки дазатинібу при застосуванl= 5;і у дітей з Ph + ХМ = 51; у хронічній = 092;азі був схожий з профілем у дорослих, за &#= 1074;инятком відутності даних по перикардіаl= 3;ьному випоту, плевральноl= 4;у випоту, набр= 103;ку легенів або легеневої гіпертензіo= 1; у дітей. Зі 130 дітей із ХМЛ у хронічній фазі які отримували дазатиніб, 2 (1,5 %) відчували побічні реакції, що призвели до припинення лікування.=

Пі= 076; час проведення клінічних досліджень = 90;а післяреєстl= 8;аційних досліджень = 91; пацієнтів, які застосовувk= 2;ли дазатиніб я = 82; монотерапіn= 2;, були виявлені та = 82;і побічні реакції, крі= 084; відхилень лабораторнl= 0;х показників від норми (ди&#= 1074;. таблицю 5). Ці реакції представлеl= 5;і за класом системи органів та з= 072; частотою проявів. Частота виникнення побічних реакцій кла = 89;ифікована наступним чином: дуже часто (³ 1/10), часто (від ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (³ 1/10000 дl= 6; < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути визначена н = 72; основі наявних даних). У межах кожно = 11; групи частоти побічні реа = 82;ції наведені у порядку зменшення ї = 93; тяжкості.=

Таблиця 5

&= #1030;нфекції та інвазії

Дуже часто

інфе= ;кція (у тому числі бактеріаль= 085;а, вірусна, гри&= #1073;кова, неуточнена)

Част= ;о

пнев= ;монія (у тому числі бактеріаль= 085;а, вірусна і грибкова), інфекція/за&#= 1087;алення верхніх дихальних ш&#= 1083;яхів, герпесвіру= 089;на інфекція (включаючи цитомегало= 074;ірус (ЦМВ), ентероколі= 090;на інфекція, сепсис (у тому числі незвичні випадки з летальним наслідком)

Част= ;ота невідома

реак= ;тивація гепатиту В

&= #1047; боку крові та лімфатично= 111; системи

Дуже часто

мієл= ;осупресія (включаючи анемію, нейтропені= 102;, тромбоцито= 087;енію)

Част= ;о

фебр= ;ильна нейтропені= 103;

Неча= ;сто

лімф= ;аденопатія, лімфопенія

Рідк= ;о

спра= ;вжня еритроцита= 088;на аплазія

З боку імунної системи

Неча= ;сто

гіпе= ;рчутливіст = 00; (у тому числі вузликова е&#= 1088;итема)

Рідк= ;о

анаф= ;ілактичний шок

&= #1047; боку ендокринно= 111; системи

Неча= ;сто

гіпо= ;тиреоз

Рідк= ;о

гіпе= ;ртиреоз, тиреоїдит

&= #1047; боку обміну речовин та харчування

Част= ;о

пору= ;шення апетитуа, гіперурике= 084;ія

Неча= ;сто

синд= ;ром лізису пухлини, дегідратац= 110;я, гіпоальбум= 110;немія, гіперхолес= 090;еринемія

Рідк= ;о

цукр= ;овий діабет

&= #1055;орушення психіки

Част= ;о

депр= ;есія, безсоння

Рідк= ;о

трив= ;ожність, сплутаніст= 100; свідомості, вплив на лабільніст= 100;, сниження лібідо

&= #1047; боку нервової системи

Дуже часто

голо= ;вний біль

Част= ;о

невр= ;опатія (у тому числі периферичн= 072; невропатія), запамороче= 085;ня, дисгевзія, сонливість

Неча= ;сто

ЦНС крововилив= 080;*b, синкопе, тремор, амнезія, порушення рівноваги

Рідк= ;о

пору= ;шення мозкового кровообігу, транзиторн= 072; ішемічна атака, судоми, невр&= #1080;т зорового нерва, параліч лицьового н&#= 1077;рва, деменція, атаксія

&= #1047; боку органів зору

Част= ;о

пору= ;шення зору (у тому числі візуальні порушення, погіршення зору і зниження гостроти зору), сухість оче&#= 1081;

Неча= ;сто

вади= ; зору, кон’юнктив= 110;т, світлобояз= 085;ь, сльозотеча

&= #1047; боку органів слуху та рівноваги

Част= ;о

шум m= 1; вухах

Неча= ;сто

втра= ;та слуху, запамороче= 085;ня

&= #1047; боку серця

Част= ;о

заст= ;ійна серцева недостатні= 089;ть/серцева дисфункція*с, перикардіа= 083;ьний випіт*, аритмія (включаючи тахікардію), = відчуття серцебиття

Неча= ;сто

інфа= ;ркт міокарда (включаючи летальний)*, подовження інтервалу QT на електрокар= 076;іограмі (ЕКГ)*, перикардит, шлуночкова аритмія (у тому числі шлуночкова тахікардія), стенокарді= 103;, кардіомега= 083;ія, аномалія Т-хвилі ЕКГ, п= ;ідвищення тропоніну

Рідк= ;о

леге= ;неве серце, міокардит, гострий коронарний синдром, зупинка сер&#= 1094;я, PR-пролонгаці= я на ЕКГ ішемічна хвороба серця, плевропери= 082;ардит

Част= ;ота невідома

фібр= ;иляція передсердь/&#= 1090;ріпотіння передсердь

&= #1047; боку судинної системи

Дуже часто

кров= ;отеча* d

Част= ;о

арте= ;ріальна гіпертензі= 103;, припливи

Неча= ;сто

арте= ;ріальна гіпотензія, тромбофлеб= 110;т, тромбоз

Рідк= ;о

тром= ;боз глибоких вен, эмболія, сітчасте лі&#= 1074;едо

Част= ;ота невідома

тром= ;ботична мікроангіо= 087;атія

&= #1047; боку органів дихання, грудної клітки та се&= #1088;едостіння

Дуже часто

плев= ;ральний випіт*, задишка

Част= ;о

набр= ;як легенів*, легенева гіпертензі= 103;*, легенева інфільтрац= 110;я, пневмоніт, кашель

Неча= ;сто

леге= ;нева артеріальн= 072; гіпертензі= 103;, бронхоспаз= 084;, астма, хілот&= #1086;ракс*

Рідк= ;о

леге= ;нева емболія, гострий респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром

Част= ;ота невідома

інте= ;рстиціальн = 72; хвороба легень

&= #1047; боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто

нудо= ;та, діарея, блювання, диспепсія, біль у живот&= #1110;

Част= ;о

шлун= ;ково-кишков= 110; кровотечі*, коліт (включаючи нейтропені= 095;ний коліт), гастрит, запалення слизової оболонки (включаючи мукозит/сто&#= 1084;атит), диспепсія, здуття живота, запор, утворення виразок у порожнині рота

Неча= ;сто

панк= ;реатит (включаючи гострий панкреатит), виразка верхніх відділів шлунково-ки&#= 1096;кового тракту, езофагіт, асцит*, анальна тріщина, дисфагія, гастроезоф= 072;геальна рефлюксна хвороба

Рідк= ;о

прот= ;еіногенна гастроенте= 088;опатія, кишкова непрохідні= 089;ть, анальний свищ

Част= ;ота невідома

лета= ;льна шлунково-ки&#= 1096;кова кровотеча*

&= #1047; боку печінки та жовчовивід= 085;их шляхів

Неча= ;сто

гепа= ;тит, холецистит, холестаз

&= #1047; боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

шкір= ;ні висипанняk= 7;

Част= ;о

алоп= ;еція, дерматит (у тому числі екзема), свер= біж, акне, сухість шкіри, кропив’янк= 072;, гіпергідро= 079;

Неча= ;сто

нейт= ;рофільний дерматоз, фоточутлив= 110;сть, розлад пігментаці= 111;, панікуліт, шкірна виразка, бульозні висипання, ламкість нігтів, синдром пальмарно-п&#= 1083;антарної еритродизе= 089;тезії, погіршення стану волос&#= 1089;я

Рідк= ;о

лейк= ;оцитокласт = 85;ий васкуліт, фіброз кожи

Част= ;ота невідома

синд= ;ром Стівенса–Д= 078;онсонаf

&= #1047; боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату та с&= #1087;олучної тканини

Дуже часто

м’яз= ;ово-скелетн= 080;й більg

Част= ;о

артр= ;алгія, міалгія, м’язова слабкість, м’язово-ске&#= 1083;етна ригідність, м’язовий спазм

Неча= ;сто

рабд= ;оміоліз, остеонекро= 079;, запалення м’язів, тендиніт, артрит

Рідк= ;о

затр= ;имка злиття епіфізівh, = 79;атримка ростуh

&= #1047; боку нирок та сечовивідн= 080;х шляхів

Неча= ;сто

пору= ;шення функції нирок (у тому числі нирко&#= 1074;а недостатні= 089;ть), підвищення частоти сеч&#= 1086;випускання, протеїнурі= 103;

Част= ;ота невідома

нефр= ;отичний синдром

&= #1042;агітність, післяполог= 086;вий період і перинаталь= 085;і стани

Рідк= ;о

абор= ;т

&= #1047; боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз

Неча= ;сто

гіне= ;комастія, порушення менструаль= 085;ого циклу

&= #1047;агальні порушення та реакції у місці введе&#= 1085;ня препарату

Дуже часто

пери= ;феричні набрякиi, втомлювані= 089;ть, підвищення температур= 080; тіла, набряк обличчяj<= /span>

Част= ;о

асте= ;нія, біль, біль у грудях, генералізо= 074;аний набряк*k, озноб

Неча= ;сто

незд= ;ужання, інші поверхневі набрякиl<= /span>

Рідк= ;о

пору= ;шення ходи

&= #1042;ідхилення від норми, виявлені в результаті обстеження

Част= ;о

Змен= ;шення маси тіла, збільшення маси тіла

Неча= ;сто

підв= ;ищення креатинфос= 092;окінази крові, збіль&= #1096;ення гамма-глута&#= 1084;ілтрансфер= ази

&= #1058;равми, отруєння та процедурні ускладненн= 103;

Част= ;о

забі= ;й

a Включає знижений апетит, почуття швидкого насичення, підвищений апетит.

b <= /sup>Включає геморагію Ц = 53;С, черепно-моз = 82;ову гематому, внутрішньоl= 4;озковий крововилив, екстрадураl= 3;ьну гематому, внутрішньоm= 5;ерепний крововилив, геморагічнl= 0;й інсульт, суб= 072;рахноїдаль&= #1085;ий крововилив, субдуральнm= 1; гематому та субдуральнl= 0;й крововилив.

c <= /sup>Включає підвищення натрійуретl= 0;чного пептиду головного мозку, дисфункцію шлуночка, дисфункцію лівого шлун = 86;чка, дисфункцію правого шлуночка, се= 088;цеву недостатніl= 9;ть, гостру серцеву недостатніl= 9;ть, хронічну серцеву недостатніl= 9;ть, застійну серцеву недостатніl= 9;ть, кардіоміопk= 2;тію, застійну кардіоміопk= 2;тію, діастолічнm= 1; дисфункцію, знижену фракцію викиду та шлуночкову недостатніl= 9;ть, лівошлуночl= 2;ову недостатніl= 9;ть, правошлуноm= 5;кову недостатніl= 9;ть та шлуночковиl= 1; гіпокінез.=

d <= /sup>Виключа = 08; шлунково-ки = 96;кові кровотечі т = 72; кровотечі ЦНС; ці побічні реакції нал = 77;жать до системно-ор = 75;анного класу поруш = 77;нь з боку шлунково-ки = 96;кового тракту та системно-ор = 75;анного класу порушень з б= 086;ку ЦНС відповідно.

e <= /sup>Включає дерматит, спричинениl= 1; дією лікарс = 00;кого засобу, почервонінl= 5;я шкіри, полім= 086;рфну еритему, еритродермo= 0;ю, ексфоліатиk= 4;не висипання, генералізоk= 4;ану еритему, генітальне висипання, червону пітницю, біл= 110; вугри, пітницю, гнійниковиl= 1; псоріаз, висипання, еритематозl= 5;е висипання, везикульозl= 5;е висипання, генералізоk= 4;ане висипання, макульозне висипання, макуло-папу = 83;ьозне висипання, папульозне висипання, с= 074;ербіжне висипання, пустульознk= 7; висипання, везикулярнk= 7; висипання, лущення шкіри, шкірний све = 88;біж, токсикодерl= 4;ію, везикульозl= 5;у кропив’янкm= 1; та васкулітне висипання.=

f <= /sup>У дослідженнn= 3;х були зафіксованo= 0; окремі випа = 76;ки синдрому Стівенса–Дk= 8;онсона. Не можна визначити прямого зв’язку цих побічних реакцій із дазатинібоl= 4; або лікарським засобом, що застосовувk= 2;ли одночасно з ним.

g <= /sup>Мускуль = 85;о-скелетний біль, зафіксованl= 0;й під час або після припинення лікування.=

h <= /sup>Частота повідомляєm= 0;ься як поширена = 091; педіатричнl= 0;х дослідженнn= 3;х.

i <= /sup>Гравіта = 94;ійний набряк, локалізоваl= 5;ий набряк, пери= 092;еричний набряк.

j <= /sup>Набряк кон’юктиви, набряк очей, припухлістn= 0; очей, набряк повік, набря= 082; обличчя, набряк губ, макулярний набряк, набряк порожнини р = 86;та, орбітальниl= 1; набряк, пері= 086;рбітальний набряк, припухлістn= 0; обличчя.

k <= /sup>Гіперво = 83;емія, затримка рідини, шлунково-ки = 96;ковий набряк, генералізоk= 4;аний набряк, набр= 103;к, набряк чере = 79; захворюванl= 5;я серця, перин= 077;фричний випіт, післяпроцеk= 6;урний набряк, вісцеральнl= 0;й набряк.

k <= /sup>Набряк статевих органів, набряк місц = 03; розрізу, генітальниl= 1; набряк, набряк статевого члена, скротальниl= 1; набряк, набрякання шкіри, набря= 082; яєчок, вульв= 086;вагінальни&= #1081; набряк.

* <= /sup>Для отримання додаткової інформації див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».=

 =

Опис окремих побічних реакцій

Мі= 108;лосупресія<= o:p>

Лі= 082;ування дазатинібоl= 4; може спричинити появу анемі = 11;, нейтропеніo= 1; та тромбоцитоl= 7;енії. Такі реакці = 11; найперше та найчастіше виникають у пацієнтів і = 79; ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ у прогресуючo= 0;й фазі, ніж у пацієнтів і = 79; ХМЛ у хронічній фазі (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Кровотеча

По= 073;ічні реакції у вигляді кровотеч спричинені застосуванl= 5;ям препарату, починаючи з петехіальнl= 6;ї кровотечі т = 72; носової кро = 74;отечі та завершуючиl= 9;ь кровотечамl= 0; зі шлунково-= 082;ишкового тракту та кровотечамl= 0; ЦНС 3 або 4 ступеня, бул= 080; виявлені у пацієнтів, які приймал = 80; дазатиніб (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Затримка рідини

Рі= 079;ні побічні реакції, так= 110; як плевральниl= 1; випіт, асцит, набряк легенів та перикардіаl= 3;ьний випіт з або без поверхневоk= 5;о набряку, можна разом описати як «затримка рідини». Під час дослідженнn= 3; вперше діагностовk= 2;ного ХМЛ у хронічній фазі через я= 082; мінімум 60 міс&= #1103;ців контролю у динаміці побічні реакції у вигляді затримки рідини, пов’язані з = 10; застосуванl= 5;ям дазатинібу, включали плевральниl= 1; випіт (28 %), поверхневиl= 1; набряк (14 %), леk= 5;еневу гіпертензіn= 2; (5 %), генералізоk= 4;аний набряк (4 % та перикардіаl= 3;ьний випіт (4 %). Застійна се= ;рцева недостатніl= 9;ть/дисфункц&#= 1110;я серця та набряк легенів бул = 80; виявлені у < 2 % пацієнті= в.

За= 075;альний коефіцієнт виникнення плевральноk= 5;о випоту (усіх ступенів) у з&#= 1074;’язку зі застосуванl= 5;ям дазатинібу = 79; часом стано = 74;ило 10 % через 12 місяців, 14 % через 24 місяці, 19 % через 36 місяців, 24 % через 48 місяців та 28 % через 60 місяц&= #1110;в. 46 пацієнтів, які лікувалися дазатинібоl= 4;, мали повтор = 85;ий плевральниl= 1; випіт. 17 пацієнтів мали дві окремі побічні реакції, 6 пацієнтів мали три побічні реакції, 18 мали від 4 до 8 побічних реакцій, та 5 мали > 8 випадків плевральниm= 3; випотів.

Ме= 076;іана часу до першого плевральноk= 5;о випоту 1 або 2 ступеня у зв’язку зі застосуванl= 5;ям дазатинібу становила 114 тижнів (діапазон: 4‑299 тижнів). Менше 10 % пацієнтів і = 79; плевральниl= 4; випотом мал = 80; плевральниl= 1; випіт тяжкого ступеня (3 або 4 ступеня), пов’язаний = 79;і застосуванl= 5;ям дазатинібу. Медіана час = 91; до першого виникнення плевральноk= 5;о випоту, пов’язаногl= 6; зі застосуванl= 5;ям дазатинібу, ≥ 3 ступеня склала 175 тижнів (діапазон: 114−274 тижні). Медіана три = 74;алості плевральноk= 5;о випоту (усіх ступенів), пов’язаногl= 6; зі застосуванl= 5;ям дазатинібу, склала 283 дні (~40 тижнів).

Пл= 077;вральний випіт зазвичай бу = 74; оборотним т = 72; вирішувавсn= 3; шляхом призупиненl= 5;я лікування дазатинібоl= 4; і застосуванl= 5;я діуретиків = 90;а інших відповідниm= 3; додаткових засобів (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Серед паціє= ;нтів, які лікувалися дазатинібоl= 4; та мали чере= 079; це плевраль = 85;ий випіт (n =3D 73), 45 (62 %) було призупиненl= 6; дозування т = 72; 30 (41 %) було зменшено дозу. Окрім того, 34 (47 %) отримували = 76;іуретики, 23 (32 %) приймали кортикостеl= 8;оїди, та 20 (27 %) застосовувk= 2;ли кортикостеl= 8;оїди та діуретик = 80;. 9 (12 %) пацієнтіk= 4; пройшли терапевтичl= 5;ий плеврацентk= 7;з. 6 % пацієнтів, які лікувалися дазатинібоl= 4;, припинили лікування у зв’язку з виникненняl= 4; плевральноk= 5;о випоту чере = 79; препарат.=

Пл= 077;вральний випіт не вплинув на здатність пацієнтів отримувати відповідь. Серед паціє= ;нтів, які лікувал = 80;ся дазатинібоl= 4; та мали плевральниl= 1; випіт, 96 % отримали підтверджеl= 5;у повну цитог = 77;нетичну відповідь, 82 % отримали велику моле = 82;улярну відповідь т = 72; 50 % отримали молекулярнm= 1; відповідь MR4.5, незважаючи на припинення дозування або коригув = 72;ння доз.

Ди= 074;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» для отриман = 85;я додаткової інформації щодо пацієн = 90;ів із ХМЛ у хронічній фазі та ХМЛ або Ph-позитивним ГЛЛ у прогресуючo= 0;й фазі.

П = 86;відомлялос&#= 1103; про випадки хілотораксm= 1; у пацієнтів із плевральниl= 4; випотом. Деякі випад = 82;и хілотораксm= 1; зникали після припинення прийому дазатинібу, перериваннn= 3; або зниженн = 03; дози, але біл&#= 1100;шість випадків потребувалl= 0; додатковогl= 6; лікування.=

Легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; (ЛАГ)

ЛА= 043; (передкапіл = 03;рна легенева артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, підтверджеl= 5;а зондуванняl= 4; правих відділів серця) може виникнути під час ліку= 074;ання дазатинібоl= 4;. У цих випадках ЛА = 43; виникала після початку лікування дазатинібоl= 4;, у тому числі після більш = 77; року лікува = 85;ня. Пацієнти, у яких виникл = 72; ЛАГ під час л&#= 1110;кування дазатинібоl= 4;, часто приймали од = 85;очасно лікарські засоби або мали супутн = 10; патології д = 86;датково до основної пухлини. Покращення гемодинаміl= 2;и та клінічни = 93; показників спостерігаl= 3;ися у пацієнтів = 079; ЛАГ після припинення лікування дазатинібоl= 4;.

Подовження інтервалу QT

На III етапі дослідженнn= 3; пацієнтів і = 79; вперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хроніч= 085;ій фазі 1 пацієнт (< 1 %) з= і загальної кількості пацієнтів, які лікувал = 80;ся дазатинібоl= 4;, мав інтерва = 83; QT з коригуван&= #1085;ям за формулою Фредеріка > 500 мсек через я= 082; мінімум 12 місяців контролю у д= 080;наміці (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Більше пацієнтів з інтервалом QT з коригуван = 85;ям за формулою Фредеріка > 500 мсек через я= 082; мінімум 60 місяців контрою у ди= 085;аміці виявлено не було.

Пі= 076; час 5 клінічних досліджень на II етапі у па= ;цієнтів із резистен = 90;ністю або неперен = 86;симістю попередньоk= 5;о лікування, щ= 086; включало іматиніб, були отримані повторні базові та лікувальні ЕКГ на попередньо визначених часових точках та прочитані централізоk= 4;ано для 865 пацієнтів, які отримували дазатиніб у дозі 70 мг 2 разl= 0; на добу. Інтервал QT ко&= #1088;игувався для серцевого ритму за допомогою методу Фредеріка. Н= 072; усіх часови = 93; точках післ = 03; отримання дози препарату н = 72; 8-й день середні зміни щодо базового значення інтервалу, коригованоk= 5;о за формулою = 060;редеріка (QTcF), становили 4−6мсек; найвищий 95 % довірчий діапазон становив < 7 мсек. Із 2182 пацієнтів і = 79; резистентнo= 0;стю або неперен = 86;симістю попередньоk= 5;о лікування, щ= 086; включало іматиніб, як= 110; отримували дазатиніб під час клінічних досліджень, 15 = (1 %) мали подовження коригованоk= 5;о інтервалу QT як побічну реакцію. 21 пацієнт (1 %) маk= 4; QTcF > 500 мсек (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Серцеві побічні реакції

Не= 086;бхідно уважно спостерігаm= 0;и за пацієнта = 84;и із факторам = 80; ризику або з наявністю в анамнезі серцевих захворюванn= 0; на прояви клінічних ознак або симптомів, які вказуют = 00; на дисфункцію серця. Їх нео&#= 1073;хідно перевірити та лікувати відповідниl= 4; чином (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Реактиваці&= #1103; гепатиту B

Ре= 072;ктивація гепатиту B пов’язана з інгібітораl= 4;и тирозинкінk= 2;зи BCR-ABL. Деякі випадки при = 79;водили до гострої печінкової недостатноl= 9;ті або фульмін = 72;нтного гепатиту, що призвело до пересадки печінки або летального наслідку (ди= 074;. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

На III етапі дослідженнn= 3; оптимізаціo= 1; дозування у пацієнтів і = 79; ХМЛ у хронічній фазі при рез= 080;стентності або непереносиl= 4;ості попередньоk= 5;о лікування, щ= 086; включало іматиніб (медіана тривалості лікування – 30 місяців), рівень появ = 80; плевральноk= 5;о випоту та застійної с = 77;рцевої недостатноl= 9;ті/дисфункц&#= 1110;ї серця був нижчим, ніж у пацієнтів, які лікувалися = 76;азатинібом, приймаючи дозу 100 мг 1 раз на добу порівняно з пацієнтами, які лікувалися дазатинібоl= 4;, приймаючи 70 мг препарат = 91; 2 рази на добу. Мієлосупреl= 9;ія також виникала рі = 76;ше у групи, яка приймала 100 мг препарату 1 раз на добу (див. «Відхиленнn= 3; від норми за результатаl= 4;и лабораторнl= 6;го аналізу» нижче). Медіана тривалості лікування групи, яка пр&#= 1080;ймала препарат у дозі 100 мг 1 раз на добу, стан&#= 1086;вила 37 місяців (діапазон – 1–91 місяців). Сум&#= 1072;рні коефіцієнтl= 0; обраних побічних реакцій після застосуванl= 5;я 100 мг препарат= у 1 раз на добу як рекомендовk= 2;ної початкової дози представлеl= 5;і у таблиці 6а.

Таблиця 6а

Окремі побічні реакції, відзначені у досліджен&#= 1085;і з оптиміза = 94;ії дози 3 фази (непе= 088;еносимість іматінібу або резістентн= 072; хронічна фаза ХМЛ)a

Мінімум 2 роки спостереже= 085;ня

Мінімум 5 років спостереже= 085;ня

Мінімум 7 років спостереже= 085;ня

Усі випадк= 080;

3-4 ступеня

Усі випадк= 080;

3-4 ступеня

Усі випадк= 080;

3-4 ступеня

Переважни = 81; прояв

П&#= 1088;оцент (%) пацієнтів<= /o:p>

Діарея

27

2

28

2

28

2

Затримка рідини

34

4

42

6

48

7

П&#= 1086;верхневий набряк

18

0

21

0

22

0

П&#= 1083;евральний випіт

18

2

24

4

28

5

Г&#= 1077;нералізова= -ний набряк

3

0

4

0

4

0

П&#= 1077;рикарді-аль= ;ний випіт

2

1

2

1

3

1

Л&#= 1077;генева гіпертензі= 103;

0

0

0

0

2

1

Кровотеча

11

1

11

1

12

1

Ш&#= 1083;унково-кишк= ;ові кровотечі

2

1

2

1

2

1

а- Дослідженнn= 3; оптимізаціo= 1; дози 3 фази пр&= #1077;дставлені у рекомендовk= 2;ній початковій дозі 100 мг        1 раз на добу (n =3D 16= 5) популяції.=

 =

На III етапі дослідженнn= 3; оптимізаціo= 1; дозування у пацієнтів з ХМЛ та Ph-позитивним ГЛЛ у прогре= 089;уючій фазі медіан = 72; тривалості лікування становила 14 місяців для = 061;МЛ у фазі акселераціo= 1;, 3 місяці для мієлоїдногl= 6; бластного ХМЛ, 4 місяці для лімфатичноk= 5;о бластного ХМЛ та 3 місяці для Ph-позитивног&#= 1086; ГЛЛ. Обрані побічні реакції, які виникли під час застосуванl= 5;я рекомендовk= 2;ної початкової дози у 140 мг 1 ра= 079; на добу, пред&#= 1089;тавлені у таблиці 6б. Курс лікування при застосу = 74;анні 70 мг препарату 2 рази на добу також досліджуваk= 4;ся. Курс лікува = 85;ня при застосуванl= 5;і 140 мг препарату 1 раз на добу показав профіль ефективносm= 0;і порівняно з = 10; застосуванl= 5;ям 70 мг препарату 2 рази на добу, а також прийнятнішo= 0; показники безпеки.

Таблиця 6б

Окремі побічні реакції, відзначені у досліджен&#= 1085;і по оптимізаці= 111; дози 3 фази:

прогресую = 95;а фаза ХМЛ и Ph + ГЛЛ a

140 мг 1 раз на добу

n =3D 304

Усі випадк= 080;

3-4 ступеня

&= #1055;ереважний прояв

Процент (%) пацієнтів

&= #1044;іарея

28

3

&= #1047;атримка рідини

33

7

Пове= ;рхневий набряк

15

<1

Плев= ;ральний випіт

20

6

Гене= ;ралізовани = 81; набряк

2

0

Застійна серцева недостатні= 089;ть/серцева дисфункція&nb= sp;b

1

0

Пери= ;кардіальни = 81; випіт

2

1

Набр= ;як легенів

1

1

&= #1050;ровотеча

23

8

Шлун= ;ково-кишков= 110; кровотечі

8

6

a Результати 3 етапу дослідженнn= 3; оптимізаціo= 1; дозування, проведеногl= 6; з рекомендовk= 2;ною початковою дозою 140 мг 1 ра = 79; на добу сере= 076; (n =3D 304) пацієнтів під час дворічного дослідженнn= 3; у динаміці.

b Включає дисфункцію шлуночка, серцеву нед = 86;статність, застійну серцеву недостатніl= 9;ть, кардіоміопk= 2;тію, застійну кардіоміопk= 2;тію, діастоличнm= 1; дисфункцію, знижену фракцію вик = 80;ду та шлуночкову недостатніl= 9;ть.

 =

Кр= 110;м того, було проведено два дослідженнn= 3; у дітей у загальній кількості 161 пацієнт з Ph + Гi= 1;Л, у яких дазатиніб застосовувk= 2;ли у комбінаці = 11; з хіміотера = 87;ією. В основному дослідженнo= 0; 106 дітей отримували дазатиніб у поєднанні з = 093;іміотерапі&= #1108;ю з безперервнl= 0;м режимом доз = 91;вання. У допоміжномm= 1; дослідженнo= 0; з 55 дітей 35 отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю з перервани = 84; режимом дозування (2 тижні після лікування, потім від одного до 2 ти&= #1078;нів) і 20 отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю на постійні = 81; схемі дозув = 72;ння. У 126 дітей, які отримували дазатиніб у = 088;ежимі безперервнl= 6;го дозування, середня тривалість терапії становила 23,6 місяця (від 1,4 до 33 місяця).

І = 79; 126 дітей, які отримували дазатиніб у режимі безперервнl= 6;го дозування, 2 (1,6&nbs= p;%) отримали побічні реакції, що призвели до припинення лікування. i= 5;обічні реакції, про які повідомлялl= 0; у цих двох педіатричнl= 0;х дослідженнn= 3;х, із частотою ≥ 10 % у пацієнтів, які отримували режим безпе = 88;ервного дозування, наведені в т= 072;блиці 7. Плевральниl= 1; випіт був зареєстровk= 2;ний у 7 (5,6 %) пацієнтів цієї групи, тому не включено в таблицю 7.

Побічн= 110; реакції відзначені = 74; ≥ 10 % дітей з Ph + ГЛЛ, які застосовувk= 2;ли дазатиніб у безперервнl= 6;му режимі дозування у поєднанні з хіміотерапo= 0;єю (n =3D 126).

Таблиц= 103; 7

&nbs= p;

В&#= 1110;дсоток (%) пацієнтів<= /o:p>

Побічна реакція

Усі випадк= 080;

3-4 ступеня

Фебр= ;ильна нейтропені= 103;

27,0=

26,2=

Нудо= ;та

20,6=

5,6<= /o:p>

Блюв= ;ання

20,6=

4,8<= /o:p>

Біль у животі

14,3=

3,2<= /o:p>

Діар= ;ея

12,7=

4,8<= /o:p>

Піре= ;ксія

12,7=

5,6<= /o:p>

Голо= ;вний біль

11,1=

4,8<= /o:p>

Змен= ;шився апетит

10,3=

4,8<= /o:p>

Втом= ;а

10,3=

0

В= 110;дхилення від норми за результатаl= 4;и лабораторнl= 6;го аналізу

Гематологі&= #1103;

Пі= 076; час III етапу дослідженнn= 3; вперше діаг = 85;остованого ХМЛ у хронічній фазі було виявлено та = 82;і лабораторнo= 0; відхилення від норми 3 або 4 ступеня у пацієнтів, які приймал = 80; дазатиніб, ч= 077;рез як мінімум 12 місяців контролю у динаміці: нейропенія (21 %), тромбоцитоl= 7;енія (19 %) та анемія (10 %). Через як м = 10;німум 60 місяців контролю у динаміці сумарні коефіцієнтl= 0; нейропенії, тромбоцитоl= 7;енії та анемії становили 29 %, 22 % та 13 % відповідно.

Се= 088;ед пацієнтів, які лікувалися дазатинібоl= 4;, з уперше діагностовk= 2;ним ХМЛ у хроніч= 085;ій фазі, які мали мієлосупреl= 9;ію 3 або 4 ступеня, одужання в цілому наставало після призупиненl= 5;я приймання препарату та/або після зменшення дозування т = 72; припинення лікування у 1,6 % пацієнтів через як мінімум 12 місяців контролю у динаміці. Через як мін= 110;мум 60 місяців контролю у динаміці сумарний коефіцієнт припинення лікування ч = 77;рез мієлосупреl= 9;ію 3 або 4 ступеня становив 2,3 %.

У пацієнтів і = 79; ХМЛ при резистентнl= 6;сті або неперен = 86;симості попередньоk= 5;о лікування, щ= 086; включало іматиніб, відповідноn= 2; виявленою патологією була цитопенія (тромбоцито = 87;енія, нейропенія та анемія). Проте поява цитопенії також залежала ві = 76; стадії захворюванl= 5;я. Частота виникнення гематологіm= 5;них відхилень 3 та 4 ступеня представлеl= 5;а у таблиці 8.

Таблиця 8

&= #1063;астота виникнення гематологі= 095;них відхилень 3 та 4 ступеня у клінічних дослідженн= 103;х у пацієнтів з резистентн= 110;стю або непереноси= 084;істю до попередньо= 111; іматиніб-те&#= 1088;апіїa

Хронічна фаза

(n =3D 165)б

Фаза акселераці= 111;

(n =3D 157)с

Мієлоїдна бластна фаза

(n =3D 74)с

Лімфоїдна бластна фаза

Ph + ГЛЛ

(n =3D 168)с

Процент (%) пацієнтів

Гема= ;тологічні показники

Нейт= ;ропенія

36

58

77

76

Тром= ;боцитопені = 03;

23

63

78

74

Анем= ;ія

13

47

74

44

а- Дослідженнn= 3; оптимізаціo= 1; дози 3 фази представлеl= 5;і у дворічном = 91; спостережеl= 5;ні.

b- Результати дослідженнn= 3; CA180-034 в рекомендовk= 2;ній початковій дозі 100 мг 1 раз на добу.

c- Результати дослідженнn= 3; CA180-035 в рекомендовk= 2;ній початковій дозі 140 мг 1 раз на добу.

 = ;

Ге= 084;атологічні відхилення: нейтропеніn= 3; (3 ступеня ≥ 0,5– < 1,0 × 109/л, 4 ступеня < 0,5 × 10<= sup>9/ л); тромбоцитоl= 7;енія (3 ступеня ≥ 25 - < 50 × 109/л, 4 ступеня < 25 × 109/л); анемія (рівень гемоглобінm= 1; 3 ≥ 65 - < 80 г / л, 4 сту&#= 1087;еня < 65 г/л).

Су= 084;арна цитопенія 3 або 4 ступеня серед паціє = 85;тів, які лікувалися препаратом = 91; дозуванні 100 мг 1 раз на добу, була подібна в пе= 088;іодах 2 та 5 років, включаючи нейропенію (35 % порівняно з 36 %), тромбоцитоl= 7;енію (23 % порівняно з 24 %) та анемію (13 % порівняно з 13 %).

Се= 088;ед пацієнтів з мієлосупреl= 9;ією 3 або 4 ступеня одужання в цілому наставало після призу = 87;инення приймання препарату та/або після зменшення дозування т = 72; припинення лікування у 5 % пацієнтів. Більшість пацієнтів продовжуваl= 3;о лікування, але мієлосу = 87;ресія вже не виникала.=

Б= 110;охімія

Пі= 076; час проведення дослідженнn= 3; вперше діаг = 85;остованого ХМЛ у хронічній фазі було виявлено гіпофосфатk= 7;мію 3 або 4 ступеня у 4 % пацієнті&#= 1074;, які лікувалися дазатинібоl= 4;, а також підв= 080;щення трансамінаk= 9;и, креатиніну та білірубі = 85;у 3 або 4 ступеня у ≤ 1 % пацієнтів через як мінімум 12 місяців контролю у динаміці. Че= 088;ез як мінімум 60 місяців контролю у динаміці сумарний коефіцієнт гіпофосфатk= 7;мії 3 або 4 ступеня становив 7 %, підвищення креатиніну та білірубіну 3 або 4 ступеня – 1 %, а коефіці= єнт підвищення трансамінаk= 9;и 3 або 4 ступеня залишився 1 %. Лікування дазатинібоl= 4; не припинял = 86;ся через наявність представлеl= 5;их біохімічниm= 3; лабораторнl= 0;х показників.

2 роки контролю у динаміці<= /u>

Пі= 076;вищення трансамінаk= 9;и або білірубіну 3 &#= 1072;бо 4 ступеня було виявлено у 1 % пацієнтів з = 061;МЛ у хронічній фазі (при резистентнl= 6;сті або непереносиl= 4;ості іматинібу), але такі пок= 072;зники виявилися в 1–7 % пацієнтів і = 79; ХМЛ та Ph-позит= ивним ГЛЛ у прогресуючo= 0;й фазі. Зазвичай во = 85;и контролюваl= 3;ися шляхом зменшення дозування або припинення застосуванl= 5;я препарату. Н= 072; III етапі дослідженнn= 3; оптимізаціo= 1; дозування при лікуванні ХМЛ у хронічній ф = 72;зі підвищення трансамінаk= 9;и або біліруб = 10;ну 3 або 4 ступеня було виявлено в ≤ 1 % пацієнтів з подібним захворюванl= 5;ям серед чотирьох гр = 91;п, які проходили лікування. Н= 072; III етапі дослі= дження оптимізаціo= 1; дозування при лікуван = 85;і ХМЛ або Ph-пози= тивного ГЛЛ у прогресуючo= 0;й фазі підвищення трансамінаk= 9;и або білірубіну 3 або 4 ступен = 03; було виявлено в 1‑5&= nbsp;% пацієнтів серед груп, які проходили лікування. П= 088;иблизно у 5 % пацієнтів, які лікувалися дазатинібоl= 4; та мали нормальний рівень показників, = 074; деякий момент виникла перехідна гіпокальціn= 8;мія 3 або 4 ступеня під час досл= 110;дження. Загалом зв’язку між зменшенням = 82;альцію та клінічними симптомами не було. Паці&#= 1108;нти з гіпокальц = 10;ємією 3 або 4 ступеня часто одужували від цього захворюванl= 5;я шляхом пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я кальцію.

Гі= 087;окальціємі&= #1103;, гіпокаліємo= 0;я та гіпофосф = 72;темія 3 або 4 ступеня виявилися у пацієнтів і = 79; ХМЛ усіх фаз, але найчастіше R= 11; у пацієнтів = 079; мієлоїдним або лімфоїдним бластним ХМ = 51; та Ph-позитивним ГЛЛ. Підвищення креатиніну 3 або 4 ступеня &= #1074;иникло в < 1 % пацієнтів з ХМЛ у хронічній ф = 72;зі та частіше в 1–4 % пацієнті&#= 1074; із ХМЛ у прогресуючo= 0;й фазі.

Д= 110;ти

Пр= 086;філь безпеки при застосуванl= 5;і дазатинібу = 91; вигляді монотерапіo= 1; у дітей з Ph + ХМ = 51; у хронічній фазі був порівнянниl= 1; із профілем безпеки у дорослих. Профіль без = 87;еки при застосуванl= 5;і дазатинібу = 91; поєднанні з хіміотерапo= 0;єю у дітей з Ph+ ГЛi= 1; відповідав відомому профілю безпеки дазатинібу = 91; дорослих та очікуваним ефектам хіміотерапo= 0;ї, за винятком = 073;ільш низького показника плевральноk= 5;о випоту у дітей порівняно з дорослими. У педіатричнl= 0;х дослідженнn= 3;х терапії ХМЛ показники лабораторнl= 0;х відхилень були аналогічниl= 4;и з відомим профілем лабораторнl= 0;х показників = 91; дорослих.=

У педіатричнl= 0;х дослідженнn= 3;х терапії ГЛЛ = 087;оказники лабораторнl= 0;х відхилень відповідалl= 0; відомому профілю лабораторнl= 0;х показників = 91; дорослих у контексті пацієнтів і = 79; гострим лейкозом, як отримували хіміотерапo= 0;ю.

О= 089;обливі групи населення<= /span>

Хо= 095;а результати дослідженнn= 3; безпеки даз = 72;тинібу для пацієнтів літнього віку подібн = 10; до результатіk= 4; груп із меншим віко = 84;, є більша вірогіднісm= 0;ь того, що у пацієнтів віком від 65 років вини= 082;нуть побічні реакції, які відзначаютn= 0;ся, зазвичай такі як стомленістn= 0;, плевральниl= 1; випіт, задишка, кашель, кровотеча з нижнього відділу шлунково-ки = 96;кового тракту та по= 088;ушення апетиту, а також є більша вірогіднісm= 0;ь виникнення менш частих побічних ре = 72;кцій, таких як здуття живота, запаморочеl= 5;ня, перикардіаl= 3;ьний випіт, застійна серцева нед = 86;статність та зниження маси тіла. Тому пацієн = 90;ів літнього віку необхідно ретельно ко = 85;тролювати (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 =

Т = 77;рмін придатностo= 0;. 3 роки.

 =

= У = 84;ови зберігання.

= Н = 77; потребує спеціальниm= 3; умов зберігання. = 047;берігати у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 =

У = 87;аковка.

По 60 таблеток у флаконі з поліетиленm= 1; високої щільності і = 79; поліпропілk= 7;новою кришкою з системою захисту від відкриття дітьми, по 1 флакону в картонній к = 86;робці (для дозування 20 мг, 50 мг, 70 мг).=

По 30 таблеток у флаконі з поліетиленm= 1; високої щільності і = 79; поліпропілk= 7;новою кришкою з системою захисту від відкриття дітьми, по 1 флакону в ка= 088;тонній коробці (для дозування 140 мг).

 

К = 72;тегорія відпуску.=

З = 72; рецептом.=

 =

В = 80;робник.

Сінтон Хіспанія, С.Л.<= o:p>

 

М = 10;сцезнаходж&#= 1077;ння виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Вул. К/Кастелло, nо1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія.

------=_NextPart_01D989AA.06351CD0 Content-Location: file:///C:/6C0CE501/UA178290103_87FA.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D989AA.06351CD0 Content-Location: file:///C:/6C0CE501/UA178290103_87FA.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D989AA.06351CD0 Content-Location: file:///C:/6C0CE501/UA178290103_87FA.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

1

------=_NextPart_01D989AA.06351CD0 Content-Location: file:///C:/6C0CE501/UA178290103_87FA.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D989AA.06351CD0--