ІНСТРУКЦІЯ<= o:p>

для медичного застосування лікарського засобу

<= /p>

МОДЛІП 10, МОДЛІП 20, МОДЛІП 40, МОДЛІП 80

Cклад:

діюча речов= ина: аторвастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить= аторвастатину кальцію тригідрат= у еквівалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг або 80 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кальцію карбонат, натрі= ю кроскармелоза, гідроксипропілцел= юлоза, полісорбат 80, магнію стеа= рат, гіпромелоза, поліетиленглі= коль 6000, титану діоксид (Е 171), тальк.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

по 10 мг: овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою від білого до майже білого кольору, з тисненням «D» з обох боків від лінії розлому та лінією розлому з іншої сторони;

по 20 мг: овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою від білого до майже білого кольору, з тисненням «С» з обох боків від лінії розлому та лінією розлому з іншої сторони;

по 40 мг: овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою від білого до майже білого кольору, з тисненням «В» з обох боків від лінії розлому та лінією розлому з іншої сторони;

по 80 мг: овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою від білого до майже білого кольору, з тисненням «А» з обох боків від лінії розлому та лінією розлому з іншої сторони.

<= /p>

Фармакотерапевтична група.

Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ C1= 0A A05.

<= /p>

Фармакологі= чні властивості.

Фармакодина= міка.

Аторвастатин – це селективний, конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, що обмежує швидкість ферменту, який відпов= ідає за перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензиму А в мевалонат, прекурсор стеринів, включаючи холестерин. Тригліцериди= та холестерин у печінці поєднуються в ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і вивільняються у плазму крові для транспортування у периферичні тканини. Ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) утворюються з ЛПДНЩ і катабол= ізуються первинно через рецептор з високим ступенем афінності до ЛПНЩ (рецептор ЛПНЩ).

Аторвастатин знижує концентрацію холестерину в плазмі крові та ліпопротеїн= ів у сироватці крові, інгібуючи ГМГ-КоА-редуктазу, а потім біосинтез холестерину в печінці, а= також підвищує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на клітинній поверхні для посиленого захоплення та катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує продукування ЛПНЩ і кількість часток ЛПНЩ. Аторвастати= н спричиняє повне та стійке підвищення активності рецептора ЛПНЩ, позитивно змінюючи якісні характеристики циркуляційних часток ЛПНЩ. Аторвастатин ефективний у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ (Х-ЛПНЩ) у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, в я= ких лікування гіполіпідемічними засобами було неефективним. Аторвастатин продемонстрував зниж= ення концентрації загального холестерину (30‑46 %), Х-ЛПНЩ (41‑61 %)= , аполіпопротеїну В (34‑50 %) і тригліцеридів (14‑33 %), незважаючи на те, що він призводив до нестійкого підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільнос= ті (Х-ЛПВЩ) та аполіпопротеїну А1 у дослідженні вп= ливу дози на ефективність. Ці результати відповідають результатам, що були отрим= ані у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестерине= мією, несімейними формами гіперхолестеринемії та зміш= аною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом. Доведено, що зниження рівня загального холестерину, Х-ЛП= НЩ та аполіпопротеїну В скорочує ризик розвитку серцево-судинних захворювань і смертність від серцево-судинних захворювань.=

Фармакокінетика.=

Всмоктування. Аторвас= татин швидко абсорбується після перорального прийому, а його максимальна концентр= ація (C_max)у плазмі крові досягається протягом 1-2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно до дози лікарського засобу. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідний лікарський засіб) становить приблизно 14 %, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-К= оА-редуктази становить приблизно 30 %. Низьку систе= мну доступність лікарського засобу пов’язують із передсист= емним кліренсом у слизовій оболонці травного тракту та/або п= ередсистемною біотрансформацією у печінці. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції лікарського засобу приблизно на 25 % та 9 % відповідно, виходячи з показників C_maxта площі під кривою «концентрація - час» (AUC), зниження рівня холестерину ЛПНЩ є подібним незалежно від того, приймається = аторвастатин з їжею або окремо. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація у плазмі кров= і була нижчою (приблизно на 30 % для C_maxта AUC), ніж при прийомі вранці. Однак зниження рівня холестерину ЛПН= Щ є однаковим незалежно від часу прийому лікарського засобу.<= /p>

Розподіл. Середній об’єм розподілу = аторвастатину становить приблизно 381 л. Понад 98 % лікарського засобу зв’язується з білк= ами плазми крові. Концентраційне співвідношення кров/плазма, що становить прибл= изно 0,25, вказує на погане проникнення лікарського засобу в еритроцити.

Метаболізм. Аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- й парагідроксильованих похідних та різних продуктів β-окиснення. У дослідженнях in vitro= інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами було еквівалентним= інгібуванню аторвастатином. Приблизно 70 % циркулюючої інгібіторної активно= сті щодо ГМГ-КоА-редуктази пов’язано з активними метаболітами. Дослідження in vitro свідчать про важливість метаболізму аторвастатину цитохромом P450 3A4, що узгоджується з підвищеною концентрацією лікарського засобу у плазмі крові людини після одночасного застосування з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту.

Екскреція. Аторвастатин та йо= го метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму, однак цей лікарський зас= іб, очевидно, не зазнає кишково-печінкової рециркул= яції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові людини становить приблизно 14 годин, але період напівзменшення інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-ре= дуктази становить від 20 до 30 годин через участь активних метаболітів. Після перорального прийому лікарського засобу зі сечею виділяється менше ніж 2 % дози.

Популяції хворих

Пацієнти літнього віку. Концентраці= я аторвастатину у плазмі крові вища (C_max - приблизно на 40 %, AUC = - 30 %) у здорових пацієнтів літнього віку (віком від 65 років), ніж у молодих дорослих людей. Клінічні дані свідчать про більший ступінь зниження рівня Л= ПНЩ при застосуванні будь-якої дози лікарського засобу пацієнтам літнього віку порівняно з молодими людьми.

= Діти. Фармакокінетичні дані щодо дітей відсутні.=

Стать. Концентрація аторвастатину у плазмі крові = жінок відрізняється від концентрації у плазмі крові чоловіків (C_max - приблизно на 20 % вище та AU= C = - на 10 % нижче). Однак немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину чоловікам та жінкам.

Порушення функції нирок. Захворювання нирок не вплива= ють на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або зниження рівня Х-ЛПНЩ, а отже, коригування дози лікарського засобу для пацієнтів із порушеннями функції нирок не потрібне.

Гемодіаліз. Незважаючи на те, що у пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок дослідження не проводились, вважається, що гемодіаліз не підвищує значущим чином кліренс аторваст= атину, оскільки лікарський засіб інтенсивно зв’язуєтьс= я з білками плазми крові.

Печінкова недостатність. Концентрація аторвастатину в плазмі крові помітно підвищена у пацієнтів з хронічною алкогольною хвороб= ою печінки. Значення показників C_max та= AUC у 4 рази вищі у пацієнтів із захворюваннями печінки класу А за шкалою Чайлда–= П’ю. У пацієнтів зі захворюваннями печінки класу В за шкалою Чайлда–П’ю значення показників C_max та AUC підвищуються приблизно 16-кратно та 11-кратно відповідно.=

=

Клінічні ха= рактеристики.

Показання.<= /i>

Запобігання серцево-судинним захворюванням у дорослих=

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризи= ку розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби се= рця у сімейному анамнезі, лікарський засіб показаний для:

– зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

– зменшення ризику виникнення інсульту;

–      = зменшення ризику проведення п= роцедур реваскуляризації та стенокардії.

Для дорослих пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, лікарський засіб показаний для:

–      = зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

–      = зменшення ризику виникнення інсульту.

Для дорослих пацієнтів із клінічно вираженою ішемічною хворобою серця лікарський засіб показаний для:=

–      = зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;

–      = зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;

–      = зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;

–      = зменшення ризику госпіталізац= ії у зв’язку зі застійною серцевою недостатністю;

–      = зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

Дорослі пацієнти<= /u>

Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищений рівень загального холестерину, Х‑ЛПНЩ, аполіпопротеїну = ;В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня Х-ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною ди= сліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).
Як доповнен= ня до дієти для лікування пацієнтів з підвищеним рівнем т= ригліцеридів у сироватці крові (тип IV за класифікацією Фредріксона= ).

Для лікуван= ня пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксона) у випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.=

Для зменшення рівня загального холестери= ну та Х-ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолест= еринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступні.

Діти=

Як доповнен= ня до дієти для зменшення рівня загального холестерину, Х-ЛПНЩ та аполіпопротеїну В у дітей віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, я= кщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестер= ин ЛПНЩ залишається ³ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) або

б) холестер= ин ЛПНЩ ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) та

• у сімейно= му анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання;

• два чи бі= льше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань наявні у пацієн= та дитячого віку.

=

Протипоказання.

- Активне захворювання печінки, яке може включати стійке підвищення рівня печінкових трансаміназ невідомої етіології.

- Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.<= /o:p>

- Вагітніст= ь.

- Лактація.=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Аторвастати= н є субстрат= ом CYP3A4 та транспортерів (наприклад, OATP1B1/1B3, гліко= протеїну P (P-gp) або BCRP). Рівень аторвастатину у плазмі крові може значно підвищуватися при одночасному застосуванні інгібіторів CYP3A4 та транспортерів. У таблиці 1 наведено перелік лікарських засобів, які можуть збільшити експозицію аторвастатину= і ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні, та рекомендації щодо їх лікування і запобігання т= аким ризикам (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Таблиця 1
Взаємодія = з іншими лікарськими засобами, яка може збільшити ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу під час застосування аторвастатину

Циклоспорин або г= емфіброзил

Клінічний вплив<= /span>

Рівень аторвастатину в п= лазмі крові значно підвищується при одночасному застосуванні лікарського засобу= та циклоспорину, інгібітора CYP3A4 та OATP1B1 (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Монотерапія гемфіброзилом може спричиняти міопатію. Існує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні циклоспорину або= гемфіброзилу з аторвастатином<= /span>.

Заходи

Не рекомендується одночасне застосування циклоспорину або гемфіброзилу з аторвастатином.

Противірусні засоби

Клінічний вплив<= /span>

Рівень аторвастатину в плазмі крові значно підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з багатьма противірусними засобами, я= кі є інгібіторами CYP3A4 та/або транспортерами (наприклад, BCRP, OATP1B1/1B3, = P-gp, MRP2 та/або OAT2) (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні комбінації ледіпасвір + софосбувір з аторвастатином.

Заходи

·       Не рекомендується одночасне застосування комбінації типранавір +&nbs= p;ритонавір або глекапревір + пібрентасвір з аторвастатином<= /span>.

·       У пацієнтів, які отримують = лопінавір + ритонаві= р або симепревір, слід оцінити користь/ризик одночасного застосування з аторвастатином.

·       У пацієнтів, які отримують = саквінавір + ритонав= ір, дарунавір + ри= тонавір, фосампренавір, фосампрен= авір + ритонавір, елбасвір&nbs= p;+ гразопревір або летермовір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг.

·       У пацієнтів, які отримують = нелфінавір, доза аторвастатину= не повинна перевищувати 40 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)= .

·       Слід оцінити користь/ризик одночасного застосування комбінації ледіпасвір + софосбувір з аторвастати= ном.

·       Потрібно контролювати ознак= и та симптоми міопатії у всіх пацієнтів, особливо на початку лікування та під = час збільшення дози будь-якого лікарського засобу.

Приклади<= /p>

Типранавір + ритонавір, глекапревір + = пібрентасвір, лопінавір + ри= тонавір, симепревір, саквінавір + ритонавір, дарунавір&nb= sp;+ ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + рито= навір, елбасвір + гра= зопревір, летермовір, нелфінавір та ледіпасвір + с= офосбувір.

Окремі азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіоти= ки

Клінічний вплив<= /span>

Рівень аторвастатину в плазмі крові значно підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з окре= мими азольними протигрибковими засобами або макролідними антибіотиками через інгібування CYP3A4 та/або транспортери (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Заходи

У пацієнт= ів, які отримують кларитроміцин або ітраконазол, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20= мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід оцінити користь/ризик одночасного застосування окремих азольних про= тигрибкових засобів або макролідних антибіотиків з аторвастатином. Потрібно контролювати ознаки та симптоми міопатії у всіх пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого лікарського засобу.

Приклади<= /p>

Еритроміцин, кларитроміцин, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол та вориконазол.

Ніацин

Клінічний вплив<= /span>

Спостеріг= алися випадки міопатії та рабдоміолізу при одночасн= ому застосуванні ліпідомодифікуючих доз ніацину (> 1 г на добу ніацину) з аторвастатином.

= Заходи

Слід зважити, чи користь від одночасного застосування ліпідомодифікуючих доз ніацину з аторвастат= ином перевищує підвищений ризик розвитку міопатії та рабд= оміолізу. Якщо прийнято рішення про одночасне застосування, потрібно спостерігати за наявністю ознак та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого з лікарських засобів.<= /o:p>

Фібрати (окрім гемфіброзилу)

= Клінічний вплив

Застосува= ння фібратів як монотерапії= може викликати міопатію. Ризик розвитку міопатії та рабдо= міолізу підвищується при одночасному застосуванні фібратів з аторвастатином.

= Заходи

Слід зважити, чи користь від одночасного застосування фібратів з аторвастатином перевищує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Якщо прийн= ято рішення про одночасне застосування, потрібно спостерігати за наявністю оз= нак та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого з лікарських засобів.

Колхіцин

= Клінічний вплив

Спостеріг= алися випадки міопатії та рабдоміолізу у разі одноч= асного застосування колхіцину з аторвастатином.

= Заходи

Слід зважити користь/ризик одночасного застосування колхіцину з аторвастатином. Якщо прийнято рішення про одночасне застосування, слід спостерігати за наявністю ознак та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення д= ози будь-якого з лікарських засобів.

Даптоміцин

= Клінічний вплив

Повідомля= лося про випадки міопатії та/або рабдоміолізу при одночасному застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-= редуктази (наприклад аторваста= тину) з даптоміцином.

= Заходи

Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендується прово= дити відповідний клінічний моніторинг (див. розділ «Особливості застосування»)= .

Грейпфрут= овий сік

= Клінічний вплив

Споживання грейпфрутового соку, особливо у великих кількостях (понад 1,2 літра = на добу), може призвести до збільшення рівня аторвастат= ину в плазмі крові та підвищити ризик розвитку міопатії й рабдоміолізу.

= Заходи

Слід уникати споживання великої кількості грейпфрутового соку (понад = 1,2 літра на добу) під час застосування аторвастатину. =

Таб= лиця 2

Вза= ємодія з лікарськими засобами, які можуть знижувати експозицію аторвастатину

Рифампіцин

= Клінічний вплив

Одночасне застосування аторвастатину з рифампіцином, індуктором цитохрому P450 3A4 та інгібітором OATP1B1, може призводити до нестійкого зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії риф= ампіцину відстрочене застосування аторвастатину після введення рифампіцину було пов’язане зі значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

= Заходи

Рекомендується одночасне застосування аторвастатину і рифампіцину.

Таб= лиця 3

Впл= ив аторвастатину на інші лікарські засоби

Пероральні контрацептиви

= Клінічний вплив

Одночасне застосування аторвастатину та п= ероральних контрацептивів збільшувало концентрацію норетистерон= у та етинілестрадіолу у плазмі крові (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

= Заходи

Слід враховувати цей факт, обираючи пероральний контрацептив для пацієнтів, які приймають аторвастатин.

Дигоксин

= Клінічний вплив

При одночасному застосуванні багаторазових доз а= торвастатину та дигоксину рівноважна концентрація дигоксин= у в плазмі крові підвищується (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

= Заходи

Потрібно належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Дилтіазему гідрохлорид

Одночасний прийом аторваст= атину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин

У результаті проведених досліджень ознак взаємо= дії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди=

Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпіде= мічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол

Концентрація аторвастатину= у плазмі крові була нижчою (співвідношення концентрації <= span class=3DSpellE>аторвастатину становить 0,74) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпід= емічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих лікарських засобів окремо= .

Азитроміцин

Одночасне застосування ато= рвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1= раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації атор= вастатину у плазмі крові. Інгібітори транспорту=

Інгібітори транспортних білків (наприклад, циклоспорин= , ) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих лікарських засобів неможливо, рекомендовано зниження дози= та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю = 1).

Езетиміб<= /o:p>

Застосування езетимібу як монотерапії пов’язують із розвитком побічних реакцій з боку м’язової системи, у тому чи= слі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуван= ні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих побічних реакцій збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Фузидова кислота<= o:p>

При одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами може підвищуватися ризик розвитку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною або фармакокінетичною, чи обох видів одночасно)= на сьогодні невідомий. Повідомлялося про випадки рабдоміо= лізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували комбінацію= цих лікарських засобів.

Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити застосування аторвастатину на весь період застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші лікарс= ькі засоби

Клініч= ні дослідження показали, що одночасне застосування аторва= статину і гіпотензивних лікарських засобів та його застосування у процесі естрогензамісної терапії не супроводжувалося клінічно значущими побічними реакціями. Досліджень взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилось.

<= /b>

Особливості застосування.

Міопатія та рабдоміоліз
Аторвастатин може спричинити міопатію (біль у м’язах, болісність або слабкість у поєднанні з підвищенням креатинкінази (КК) біль= ше ніж у 10 разів за верхню межу норми (ВМН)) та рабдоміоліз (із гострою нирковою недостатністю або без неї внаслідок міоглобінурії). Повідомлялося про рідкісні летальні випадки в результаті рабдоміолізу при застосуванні статинів, включаючи аторвастатин.

Фактори ризику розвитку міопатії

Фактори ризику розвитку міопатії включають вік = 65 років і більше, неконтрольований гіпотиреоз, порушення функції нирок, одноч= асне застосування з деякими іншими лікарськими засобами та підвищені дози аторвастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Заходи для зменшення ризику розвитку міопатії т= а рабдоміолізу або запобігання такому ризику=

Експозиція аторвастати= ну може збільшуватися за рахунок взаємодії з інши= ми лікарськими засобами через інгібування ферменту= 3A4 цитохрому P450 (CYP3A4) та/або транспортерів (наприклад, білок резистентнос= ті раку молочної залози [BCRP], органічний аніон-транспортуючий поліпептид [OATP1B1/OATP1B3] та P-gp), що призводить до підвищеного ризику розвитку міопатії та рабдоміолізу. Не рекомендується одночасне застосування з аторвастати= ном циклоспорину, гемфіброзилу, комбінацій типрана= вір + ритонавір чи глекапревір= + пібрентасвір. Модифікації дозування аторвастатину рекомендуються пацієнтам, які приймають певні противірусні засоби, азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіотики (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Повідомлялося про випадки міопатії/рабдоміолізу при одночасному застосуванні аторвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (> 1 г на добу) ніацину, фібратів, колхіцину та ко= мбінації ледіпасвір + софосбувір. Слід оцінити, чи користь від застосування цих лікарських засобів переважає підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується одночасний прийом грейпфрутов= ого соку у великих кількостях (понад 1,2 літра на добу) пацієнтам, які приймают= ь аторвастатин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Потрібно припинити прийом аторвастатину, якщо спостерігається помітно підвищений рівень КK або діагностовано м= іопатію чи є підозра на її виникнення. М’язові симптоми та підвищення КК зникають п= ісля відміни аторвастатину. Слід тимчасово відмінити лікарський засіб пацієнтам із гострим або серйозним станом із високим ризиком розвитку нирко= вої недостатності, спричиненої рабдоміолізом (напри= клад, сепсис, шок, тяжка гіповолемія, серйозна хірург= ічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення, неконтрольована епілепсія).

Необхідно повідомити пацієнтів про ризик розвит= ку міопатії та рабдоміолізу на початку лікування а= бо при збільшенні дози аторвастатину. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомл= яти про будь-який незрозумілий біль у м’язах, болісність або слабкість, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури.

Імунологічно опосередкована некротизую= ча міопатія (ІОНМ)

Надходили рідкісні повідомлення про випадки IОН= М, аутоімунної міопатії, пов’язаної зі застосуванням статинів. IОНМ характеризується такими ознаками: слаб= кість проксимальних м’язів та підвищений рівень КК в сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування стати= нами; позитивний результат на антитіла до ГМГ-КoA-редуктази; м’язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію та покращення при застосуванні імунодепресант= ів. Може виникнути необхідність проведення додаткових нейр= ом’язових та серологічних досліджень. Може бути потрібна терапія імунодепресантами. Слід ретельно зважити ризик розвитку ІОНМ перед початком застосування іншог= о статину. Якщо розпочато терапію іншим статином, необхідний моніторинг ознак та симптомів IОНМ.

Порушення функції печінки

Було показа= но, що статини, як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, асоціюються з відхиленням від норми біохімічних показн= иків функції печінки. Стійке підвищення (більше ніж у 3 рази вище ВМН, яке виникло 2 рази або більше) рівня сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували аторвастатин під час клінічних досліджень. Частота випадків= цих відхилень від норми становила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % та 2,3 % для доз <= span class=3DSpellE>аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг та 80 мг відповідно.

Під час клінічних досліджень аторвастатину в одного пацієнта розвинулась жовтяниця. Підвищені показники функціонал= ьних проб печінки (ФПП) в інших пацієнтів не були пов’язані з жовтяницею або інш= ими клінічними симптомами. Після зменшення дози, перерви у застосуванні = аторвастатину або припинення його застосування рівень трансаміназ повертався до рівня перед лікуванням або приблизно до цього рівня без негативних наслідків. 18 = із 30 пацієнтів зі стійким підвищенням показників функціональних проб печінки продовжували лікування аторвастати= ном у менших дозах. Перед тим як розпочинати терапію аторвастати= ном, рекомендується отримати результати аналізів щодо ферментів печінки та здава= ти аналізи повторно у разі клінічної потреби. Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати гр= упи статинів, у тому числі аторваста= тин. У разі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосуван= ня лікарського засобу потрібно негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування.

Аторвастати= н потрібно з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Лікарський засіб протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівня печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).

Ендокринна функція=

Повідомляло= ся про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натще = при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази, у тому числі <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'>аторвастати= ну. Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретич= но можуть ослабляти секрецію стероїдів надниркових залоз та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що= аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми крові та не порушує адреналовий резерв. Вплив статинів на запліднюючу здатність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чи= ном аторвастатин впливає та й чи взагалі вплив= ає на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок у передменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів із лікарськими засобами, які можуть знижувати рівень або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Застосування пацієнтам із нещодавніми випадками інсульту або транзиторної ішемічної атаки

При post= -hoc аналізі дослідження SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Запобі= гання інсульту шляхом раптового зменшення рівня холестерину), під час якого аторвастатин у дозі 80 мг на противагу плацебо застосовували 4731 пацієнту без ішемічної хвороби серця, які мали в анамнезі випадки інсу= льту або транзиторної ішемічної атаки протягом попер= едніх 6 місяців, спостерігалася більша частота випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастати= н у дозі 80 = мг порівняно з групою плацебо (55 випадків, 2,3 % у групі аторвастатину порівняно з 33 випадками, 1,4 % у групі плацебо; СР: 1,68, 95 % ДІ: 1,= 09, 2,59; p =3D 0,0168). Частота випадків летального геморагічного інсульт= у була подібною в усіх групах лікування (17 та 18 для груп ат= орвастатину та плацебо відповідно). Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували ат= орвастатин (38, 1,6 %), порівняно з групою плацебо (16, 0,7 %). Деякі початкові характеристики, у тому числі наявність випадків геморагічного та лакунарного інсульту під час включення до дослідження, асоціювалися з вищою частотою випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (див. розділ «Побічні реакції»).

Серед 39828 пацієнтів, які отримували аторвастати= н у клінічних дослідженнях, 15813 (40 %) пацієнтів були віком від 65 років, а 2= 800 (7 %) пацієнтів були віком від 75 років. Не спостерігалося жодної загальної відмінності щодо безпеки та ефективності застосування лікарського засобу цим пацієнтам та молодшим пацієнтам, так само, як не було зареєстров= ано жодних відмінностей у відповіді на лікування між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами згідно з іншим клінічним досвідом, проте не можна виключати більшу чутливість деяких старших пацієнтів. Оскільки пацієнти літнього віку (віком від 65 років) схильні до міопатії, слід з обережністю призначати аторвастатин пацієнтам літнього віку.

Печінкова недостатність

Аторвастати= н протипоказ= аний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рів= ня печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Протипоказання»).

До початку лікування

Аторвастат= ин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схи= льних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень= КК при:

–&nb= sp;            порушенні функції нирок;=

–&nb= sp;            гіпофункції щитовидної залози= ;

–&nb= sp;            спадкових розладах м’язової системи у сімейному або особистому анамнезі;

–&nb= sp;            перенесених у минулому випадк= ах токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;

–&nb= sp;            перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або зловживанні алкоголем.

Для пацієн= тів літнього віку (віком від 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитк= у рабдоміолізу.

Підвищення рівня аторвастатину у плазмі крові можливе, зокре= ма, у разі взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій») та застосування особливим популяціям пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»), у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та очікуваної корис= ті від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більше ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази<= /span>

Рівень КК = не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це м= оже ускладнити інтерпретацію результатів. Якщо на початковому рівні спостерігає= ться значне підвищення КК (перевищення ВМН більше ніж у 5 разів), то через 5R= 10;7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’яз= ах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У разі поя= ви цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більше ніж у 5 разів), лікування слід припин= ити.

Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сяг= ає п’ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий хара= ктер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів= .

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози аторвастати= ну та ретельного нагляду за стан= ом пацієнта.

Лікування = аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігаєт= ься клінічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більше ніж у 10 разів) або встановлено діагноз рабдоміолізу (або є під= озра на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами<= /span>

Ризик розв= итку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими засобами, що можуть збільшити концентрацію аторвастати= ну у плазмі крові. Прикладами таких препаратів можуть бути потужні інгібітори = CYP 3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, = кетоконазол, вориконазол,= ітраконазол, посаконазол,= летермовір та інгібітори протеаз= ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фібрової кислоти, <= span class=3DSpellE>боцепревіром, еритроміцином, ніа= цином та езетимібом, телапревіро= м або з комбінацією телапревір/ритонавір також зростає ризик виникнення міопатії. Якщо можна, слід застосовувати інші лікарські засоби, що не взаємодіють з аторвастатином, замість вищезгаданих.

Якщо необх= ідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики. Якщо пацієн= ти приймають лікарські засоби, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторваст= атину до мінімальної. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози= аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Ризик міоп= атії та/або рабдоміолізу може підвищуватися при одночасному застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад аторвастати= ну) та даптоміцину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід розглянути можливість тимчасового призупинення застосування лікарського засобу МОДЛІП пацієнтам, які застосовують даптоміцин, якщо тільки корист= ь від одночасного застосування не переважає ризик. Якщо одночасного застосування = не можна уникнути, слід контролювати рівень креатинкінази= 2-3 рази на тиждень, а пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом д= ля виявлення будь-яких ознак або симптомів, що можуть свідчити про міопатію.
Аторвастатин не можна призначати одночасно= з фузидовою кислотою, яку застосовують системно, або вп= родовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кис= лотою. Пацієнтам, яким системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидової= кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову к= ислоту та статини у комбінації, були зареєстровані вип= адки рабдоміолізу (в тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід рекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах.

Терапію статинами можна продовжити через 7 днів після отриман= ня останньої дози фузидової кислоти.

За винятков= их обставин, коли потрібне довгострокове системне застосування фузидової кислоти, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування аторвастатину та фузидової кислоти слід розглядати тільки в індивідуал= ьному порядку та здійснювати під ретельним наглядом лікаря.
<= u>Інтерстиці= альна хвороба <= span class=3DSpellE>легенів

Під час лі= кування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інт= ерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри н= а інтерстиціальну хворобу легенів<= /span> слід припинити лікування статинами. Обмеження застосування

Аторвастатин не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

Міастенія гравіс

У поодиноких випадках повідомлялося, що статини індукують «de novo» або загострюють вже існуючу міастенію гравіс або очну міастенію (див. розді= л «Побічні реакції»). У разі<= /span> загострення симптомів слід припинити прийом аторвас= татину. Повідомля= лося про рецидиви при повторному застосуванні того самого або іншого статину.

Важлива інформація про допоміжні речовини

До складу лікарського засобу входить лактоза, т= ому його не слід приймати пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози.=

Терапія ліпідомодифікуючими засобами повинна бути однією зі складових комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіп= ерхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результа= ту від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину,= а також від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або декількома факторами ризику розвит= ку ішемічної хвороби серця прийом аторвастатину мо= жна розпочати одночасно з дотриманням дієти.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність<= /u>

Аторвастатин протипоказ= аний вагітним жінкам, оскільки не встановлена безпека його застосування вагітним жінкам і немає явної користі прийому ліпідознижувальни= х лікарських засобів під час вагітності. Оскільки інгібітори ГМГ-КоА-редуктази знижують си= нтез холестерину та, можливо, синтез інших біологічно активних речовин, які є похідними холестерину, аторвастатин може шкідли= во впливати на плід. Прийом аторвастатину слід припинити, як тільки встановлена вагітність (див. розділ «Протипоказання»). Розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформ= ацій та викиднів для вказаної популяції невідомий. У загальній популяції США розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформ= ацій та викиднів при клінічно визнаних вагітностях становить 2–4 % та 15–20 % відповідно.

Аторвастатин може завда= вати шкоди плоду при застосуванні вагітною жінкою. Жінки репродуктивного віку ма= ють бути проінформовані про необхідність ефективної контрацепції під час лікува= ння аторвастатином.

Обмежені опубліковані дані з обсерваційних досліджень, метааналізу та клінічних випадків щ= одо застосування аторвастатину кальцію не свідчать = про підвищений ризик виникнення серйозних вроджених мальфо= рмацій чи викиднів.

Надходили р= ідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інших інгібіторів ГМГ-КоА-редукт= ази. Проспективне спостереження приблизно 100 випадків вагітностей у жінок, які лікувалися = симвастатином чи ловастатином, показало, що частота випадків вроджених аномалій плода, викиднів та внутрішньоутробних смертей/мертвонароджень не перевищувала частоти, очікуваної у загальній популяції. Кількість випадків є достатньою, щоб виключити ≥ 3‒4-кратне підвищення вроджених аномалій розвитку плода порівняно з фоновою частотою. У 89 % вагітних, за якими вели проспективне спостереження, лікування аторвастатином розпочиналося до вагітності та припинялося під час І триместру після виявле= ння вагітності.

Період годування груддю

Аторвастатин протипоказ= аний під час годування груддю. Відсутня інформація про вплив лікарського засобу = на грудну дитину чи на лактацію. Невідомо, чи проникає ат= орвастатин у грудне молоко, однак було показано, що інший лікарський засіб цього класу потрапляє у грудне молоко. Під час досліджень аторваст= атин було виявлено у молоці щурів. Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, жінкам, які потребують лікування аторвастатином, не слід годувати груддю своїх немовлят (див. розділ «Протипоказання»).

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

Чинить незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

<= /b>

Спосіб застосування та дози.<= o:p>

= Гіперліпідемія (гетерозиготна сімейна та несімейна) і змішана дисліпідемія (т= ип IIa та IIb за класифікаці= єю Фредріксона)

Рекомендова= на початкова доза лікарського засобу становить 10 мг або 20 мг 1 раз на добу. = Для пацієнтів, які потребують значного зниження рівня Х-ЛПНЩ (більш ніж на 45 %= ), терапія може бути розпочата із дозування 40 мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон аторвастатину знаходиться у межах від 10 мг до 80 мг 1 раз на добу. Лікарський засіб можна приймати разовою дозою у будь-який час незалежно від вживання їжі. Початков= у та підтримувальні дози лікарського засобу слід підбирати індивідуально залежно= від мети лікування та відповіді. Після початку лікування та/або після титрування дози аторвастатину потрібно проаналізувати ріве= нь ліпідів протягом періоду від 2-х до 4-х тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (10‑17 років) Рекомендов= ана початкова доза аторвастатину становить 10 мг на= добу; максимальна рекомендована доза – 20 мг на добу (дози лікарського засобу, що перевищують 20 мг, у цій групі пацієнтів не досліджувалися). Дози аторвастатину слід підбирати індивідуально відповідно= до мети лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія=

Доза аторвастатину для пацієнтів з гомозиготною сімейною <= span class=3DSpellE>гіперхолестеринемією становить від 10 мг до 80 м= г на добу. Аторвастатин застосовують як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (напри= клад, аферез ЛПНЩ) або якщо гіполіпіде= мічні методи лікування недоступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія=

Лікарський засіб можна застосовувати зі секвестрантами жов= чних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та <= span class=3DSpellE>фібратів слід загалом застосовувати з обережністю (див. розді= ли «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Дозування для пацієнтів із порушеннями функції нирок=

Захворювання нирок не впливає ні на концентрацію у плазмі крові, ні на зниження рівня Х-= ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину. Отже, коригуван= ня дози лікарського засобу для пацієнтів із порушеннями функції нирок не потрі= бне (див. розді= ли «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин= , кларитроміцин, ітраконазол= , летермовір або певні інгібітори протеаз=

Потрібно уникати застосування аторвастатину пацієнтам, я= кі приймають циклоспорин або інгібітор протеази ВІЛ типранавір += ритонавір, або інгібітор протеаз= и вірусу гепатиту C глекапревір + пібрентасвір, або летермовір при одночасному застосуванні з циклоспорином. Паціє= нтам із ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, аторвастатин слід застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Пацієнтам, які приймають кларитроміци= н, ітраконазол, елбасвір + гразопревір, або пацієнтам із ВІЛ, які приймають комб= інації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір або летермовір, терапевтичну дозу аторвастатину слід обмежити 2= 0 мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечен= ня застосування найменшої необхідної дози аторвастатину. Пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ= нелфінавір, лікування аторвастат= ином слід обмежити дозою до 40 мг (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).=

Діти.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Безпека та ефективність застосування аторвастатину встанов= лені для дітей віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Аторвастат= ин слід застосовувати як доповнення до дієти для зниження загального холестери= ну, рівня ЛПНЩ та рівня аполіпопротеїну B, коли піс= ля адекватної спроби дієтотерапії:

холестерин ЛПНЩ ≥ = 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) або=

холестерин ЛПНЩ ≥ = 160 мг/дл (4,14 ммоль/л):

= - у сімейному анамнезі наявна сімейна холестеринемія або ранні серцево-судинні захворювання у родичів першого або другого ступеня або=

= - наявні два= або більше інших факторів ризику серцево-судинних захворювань.

Показання д= ля застосування лікарського засобу підтверджене на основі досліджень:

<= span style=3D'mso-list:Ignore'>·&nb= sp;     Плацебо-контрольоване клінічне дослідження тривалістю 6 місяців за участю 187 хлопців та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років. Пацієнти, які отримували лікування аторвастатином у дозі10 м= г або 20 мг щодня, мали загалом подібний профіль небажаних реакцій до такого у пацієнтів, які отримували плацебо. У цьому вузькому контрольованому дослідж= енні не було виявлено значущого впливу лікарського засобу на ріст або статеве дозрівання хлопців або на тривалість менструального циклу у дівчат.

·      Трирічне відкрите неконтрольо= ване дослідження за участю 163 дітей віком від 10 до 15 років з гетерозигот= ною сімейною гіперхолестеринемією, для яких підбира= ли дозу для досягнення цільового рівня холестерину ЛПНЩ < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безпека та ефективність застосуван= ня лікарського засобу при зниженні Х-ЛПНЩ зазвичай відповідають показникам, які спостерігалися у дорослих пацієнтів, незважаючи на обмеження плану неконтрольованого дослідження.

Для дівчат після початку менструацій необхідна консультація щодо контрацепції, якщо це доречно.

Довгостроко= вої ефективності терапії аторвастатином, розпочатої= в дитинстві, щодо зменшення захворюваності та смертності у дорослому віці не встановлено.

Безпека та ефективність терапії аторвастатином не встановл= ена для дітей віком до 10 років з етерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Ефективніст= ь аторвастатину у дозах до 80 мг на добу протягом 1 рок= у була оцінена у неконтрольованому дослідженні у пацієнтів з гомозиготною сімейною= гіперхолестеринемією, до якого було включено 8 дітей.=

=

Передозування.

Специфічного лікування передозування аторвастатином немає. У разі передозування пацієнта с= лід лікувати симптоматично і при необхідності використовувати підтримувальні заходи. Через високий ступінь зв’язування аторвастатин= у з білками плазми крові не слід очікувати значного посилення кліренсу лікарського засобу за допомогою гемодіалізу.

<= /b>

Побічні реакції.

У зв’язку з тим, що клінічні дослідження провод= яться в умовах, які коливаються у широких межах, частоту виникнення побічних реак= цій, що спостерігаються під час клінічних досліджень аторва= статину, не можна безпосередньо порівнювати з показниками, отриманими під час клініч= них досліджень іншого лікарського засобу, та вони можуть не відображати показни= ки частоти, що спостерігається у клінічній практиці.

До побічних реакцій належать:=

Загальні порушення: відчуття нездужання, пірексія.

З боку травної системи: шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: м’язово-ске= летний біль, підвищена втомлюваність м’язів, біль у шиї, набрякання суглобів, тендинопатія<= span style=3D'background:white'> (іноді ускладнена розривом сухожилля).

З боку обміну речовин, метаболізму: підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення р= івня лужної фосфатази у крові, підвищення активності креати= нфосфокінази, гіперглікемія.

З боку нервової системи: жахливі сновидіння.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:UK'> носова кровотеча. З боку шкі= ри та підшкірної клітковини: кропив’янка= , рідко – ліхеноїдна реакці= я, спричинена лікарським засобом.

З боку органів зору: нечіткість зору, порушення зору; частота невідома – очна міастенія. З боку органів слуху та вестибулярного апарату: шум у вухах.

З боку нирок та сечовидільної системи: лейкоцитоурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз= : гінекомастія.

З боку судин:= рідко – васкуліт.

Також повідомлялось про інфекції сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт.

Частоту виникнення побічних реакцій визначали таким чином: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); рідко (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома – не може= бути визначена на основі наявних даних.

З боку нервової системи: часто – головний біль; нечасто – запаморочення, парестезія, = гіпестезія, дисгевзія, амнезія; рідко<= /span> – периферична нейропатія; частота невідома – міастенія гравіс.

З боку травної системи: часто – запор; нечасто – панкреатит, блювання.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто – біль у суглобах, біль у спині; рідко – міопатія, міозит, рабдоміоліз.

Загальні порушення: нечасто – астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність.

З боку обм= іну речовин, метаболізму: нечасто – гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.
З боку печ= інки і жовчовивідних шляхів: дуже рідко – печінкова недостатність.

З боку шкі= ри та підшкірної клітковини: нечасто – шкірні висипання, свербіж, алопеція; рідко – ангіоневротичний набряк, бульозн= ий дерматит (у тому числі мультиформна еритема), с= индром Стівенса= -Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: <= /span>часто – біль у горлі та гортані.

З боку системи крові та лімфатичної системи: рідко – тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: часто – алергічні реакції; дуже рідко – анафілаксія.

З боку органів зору: нечасто – затуманення зору.

Лабораторні показники: часто – відхилення результатів функціональних проб печінки, підвищення активності <= span class=3DSpellE>креатинфосфокінази крові; нечасто – позитивний резуль= тат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі.

= Досвід п= остреєстраційного застосування лікарського засобу

= Протягом постреєстраційного застосування = аторвастатину були виявлені нижчезазначені побічні реакції. Оскільки про ці побічні реакц= ії повідомляється на добровільній основі від невідомої кількості популяції, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок зі застосуванням лікарського засобу.

До побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням аторвастатином, зареєстрованих після виходу лікарського засобу на ринок, незалежно від оцін= ки причинно-наслідкового зв’язку, належать: анафілаксія, = ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у тому числі ексуда= тивна мультиформна еритема, синдром Ст= івенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, міозит, підвищена втомлюваність, розрив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична не= йропатія, панкреатит та інтерстиціальна хвороба легень.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротичної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів (див. розділ «Особливості застосування»). Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (наприклад, втрата пам’яті, безпам’ятні= сть, амнезія, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосува= нням статинів. Ці когнітивні розлади були зареєстров= ані при застосуванні всіх статинів. Звіти загалом не належали до категорії серйозних небажаних реакцій і були оборотними пі= сля припинення прийому статинів, з різним часом до початку прояву симптому (від 1 дня до кількох років) та зникнення симп= тому (медіана тривалості становила 3 тижні).=

Під час застосування деяких статинів були описані такі побічні реакції: розлад статевої функції; виняткові випад= ки інтерстиціальної хвороби легенів= , особливо під час довгострокового лікування.

Під час = постмаркетингових спостережень повідомлялося про такі побічні реакції:=

З боку кров= і та лімфатичної системи: тромбоц= итопенія.

З боку імун= ної системи: алергічні реакції, анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).

З боку обм= іну речовин, метаболізму: збільшення = маси тіла.

З боку нервової системи: головний б= іль, гіпестезія, дисгевзія.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі.

З боку орг= анів слуху та вестибулярного апарату: шум у вухах.

З боку шкі= ри та підшкірної клітковини: кропив’янка= .

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині.

Загальні порушення: біль у груд= ях, периферичний набряк, нездужання, втома.

Лабораторні показники: підвищення активності аланінамінотрансферази, підвищення активності креатинфосфокінази крові.

Пов= ідомлення про підозрювані побічні реакції=

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосув= анні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

<= /b>

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температу= рі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.<= /o:p>

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Тор= рент Фармасьютікалс Лтд<= /span>.

Місцезна= ходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Індрад Плант, Вілл. Індрад, Талука Каді, Діст. Мехсана Гуджарат 38= 2721, Індія.

<= /p>

Циклоспорин або г= емфіброзил
Клінічний вплив<= /span>	Рівень аторвастатину в п= лазмі крові значно підвищується при одночасному застосуванні лікарського засобу= та циклоспорину, інгібітора CYP3A4 та OATP1B1 (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Монотерапія гемфіброзилом може спричиняти міопатію. Існує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні циклоспорину або= гемфіброзилу з аторвастатином<= /span>.
Заходи	Не рекомендується одночасне застосування циклоспорину або гемфіброзилу з аторвастатином.
Противірусні засоби
Клінічний вплив<= /span>	Рівень аторвастатину в плазмі крові значно підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з багатьма противірусними засобами, я= кі є інгібіторами CYP3A4 та/або транспортерами (наприклад, BCRP, OATP1B1/1B3, = P-gp, MRP2 та/або OAT2) (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні комбінації ледіпасвір + софосбувір з аторвастатином.
Заходи	· Не рекомендується одночасне застосування комбінації типранавір +&nbs= p;ритонавір або глекапревір + пібрентасвір з аторвастатином<= /span>. · У пацієнтів, які отримують = лопінавір + ритонаві= р або симепревір, слід оцінити користь/ризик одночасного застосування з аторвастатином. · У пацієнтів, які отримують = саквінавір + ритонав= ір, дарунавір + ри= тонавір, фосампренавір, фосампрен= авір + ритонавір, елбасвір&nbs= p;+ гразопревір або летермовір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг. · У пацієнтів, які отримують = нелфінавір, доза аторвастатину= не повинна перевищувати 40 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)= . · Слід оцінити користь/ризик одночасного застосування комбінації ледіпасвір + софосбувір з аторвастати= ном. · Потрібно контролювати ознак= и та симптоми міопатії у всіх пацієнтів, особливо на початку лікування та під = час збільшення дози будь-якого лікарського засобу.
Приклади<= /p>	Типранавір + ритонавір, глекапревір + = пібрентасвір, лопінавір + ри= тонавір, симепревір, саквінавір + ритонавір, дарунавір&nb= sp;+ ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + рито= навір, елбасвір + гра= зопревір, летермовір, нелфінавір та ледіпасвір + с= офосбувір.
Окремі азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіоти= ки
Клінічний вплив<= /span>	Рівень аторвастатину в плазмі крові значно підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з окре= мими азольними протигрибковими засобами або макролідними антибіотиками через інгібування CYP3A4 та/або транспортери (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Заходи	У пацієнт= ів, які отримують кларитроміцин або ітраконазол, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20= мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід оцінити користь/ризик одночасного застосування окремих азольних про= тигрибкових засобів або макролідних антибіотиків з аторвастатином. Потрібно контролювати ознаки та симптоми міопатії у всіх пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого лікарського засобу.
Приклади<= /p>	Еритроміцин, кларитроміцин, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол та вориконазол.
Ніацин
Клінічний вплив<= /span>	Спостеріг= алися випадки міопатії та рабдоміолізу при одночасн= ому застосуванні ліпідомодифікуючих доз ніацину (> 1 г на добу ніацину) з аторвастатином.
= Заходи	Слід зважити, чи користь від одночасного застосування ліпідомодифікуючих доз ніацину з аторвастат= ином перевищує підвищений ризик розвитку міопатії та рабд= оміолізу. Якщо прийнято рішення про одночасне застосування, потрібно спостерігати за наявністю ознак та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого з лікарських засобів.<= /o:p>
Фібрати (окрім гемфіброзилу)
= Клінічний вплив	Застосува= ння фібратів як монотерапії= може викликати міопатію. Ризик розвитку міопатії та рабдо= міолізу підвищується при одночасному застосуванні фібратів з аторвастатином.
= Заходи	Слід зважити, чи користь від одночасного застосування фібратів з аторвастатином перевищує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Якщо прийн= ято рішення про одночасне застосування, потрібно спостерігати за наявністю оз= нак та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення дози будь-якого з лікарських засобів.
Колхіцин
= Клінічний вплив	Спостеріг= алися випадки міопатії та рабдоміолізу у разі одноч= асного застосування колхіцину з аторвастатином.
= Заходи	Слід зважити користь/ризик одночасного застосування колхіцину з аторвастатином. Якщо прийнято рішення про одночасне застосування, слід спостерігати за наявністю ознак та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення д= ози будь-якого з лікарських засобів.
Даптоміцин
= Клінічний вплив	Повідомля= лося про випадки міопатії та/або рабдоміолізу при одночасному застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-= редуктази (наприклад аторваста= тину) з даптоміцином.
= Заходи	Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендується прово= дити відповідний клінічний моніторинг (див. розділ «Особливості застосування»)= .
Грейпфрут= овий сік
= Клінічний вплив	Споживання грейпфрутового соку, особливо у великих кількостях (понад 1,2 літра = на добу), може призвести до збільшення рівня аторвастат= ину в плазмі крові та підвищити ризик розвитку міопатії й рабдоміолізу.
= Заходи	Слід уникати споживання великої кількості грейпфрутового соку (понад = 1,2 літра на добу) під час застосування аторвастатину. =

Рифампіцин
= Клінічний вплив	Одночасне застосування аторвастатину з рифампіцином, індуктором цитохрому P450 3A4 та інгібітором OATP1B1, може призводити до нестійкого зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії риф= ампіцину відстрочене застосування аторвастатину після введення рифампіцину було пов’язане зі значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові.
= Заходи	Рекомендується одночасне застосування аторвастатину і рифампіцину.

Пероральні контрацептиви
= Клінічний вплив	Одночасне застосування аторвастатину та п= ероральних контрацептивів збільшувало концентрацію норетистерон= у та етинілестрадіолу у плазмі крові (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
= Заходи	Слід враховувати цей факт, обираючи пероральний контрацептив для пацієнтів, які приймають аторвастатин.
Дигоксин
= Клінічний вплив	При одночасному застосуванні багаторазових доз а= торвастатину та дигоксину рівноважна концентрація дигоксин= у в плазмі крові підвищується (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
= Заходи	Потрібно належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.