ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосування = лі= карського засобу

ТАКПАН

(TACPAN)

Склад:=

діюча речовина: такролімус;

1 = капсула містить такролімусу (у вигляді такролімусу моногідрату) 0,5 мг або 1 мг, аб= о 5 мг;

допоміжні речовини: гіпромелоза Е-5, гіпромелоза Е-15, лактоза безводна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172) (капсули 0,5 мг), заліза оксид червоний (Е 172) (капсули 5,0 мг).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

0,= 5 мг: світло-жовті тверді желатинові капсули розміром «5», які містять білий або майже білий гранульований порошок;

1 = мг: білі тверді желатинові капсули розміром «5», які містять білий або майже білий гранульований порошок;

5 = мг: рожеві тверді желатинові капсули розміром «4», які містять білий або майже білий гранульований порошок.

&= nbsp;

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулю= ючі лікарські засоби. Імуносупресори. Інгібітори кальциневрину. Код АТХ L04A D0= 2.

Фармакол= огічні властивості.

Фармакодинаміка.

На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв’язуванням з цитозоль= ним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв’язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальційзалежного інгібуван= ня Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипц= ії дискретної групи лімфокінних генів.

Та= кролімус – це високоактивний імуносупресивний препарат, що пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення трансплантата, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліфер= ацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 та = g-і= нтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Такролімус абсорбується зі шлунково-кишкового тракту.

Ко= нцентрації (С_mах) такролімусу в крові досягають піку приблизно через 1–3 години. У деяких пацієнтів препарат невідривно абсорбується протягом тривал= ого періоду, досягаючи відносно рівного профілю абсорбції.

Бі= одоступність такролімусу при прийомі внутрішньо становить у середньому 20–25 %.

Пі= сля перорального застосування лікарського засобу Такпан (0,3 мг/кг/добу) пацієн= там із трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації препар= ату досягалися протягом 3 днів.

У дослідженнях за участю здорових добровольців показано,= що лікарські засоби у формі капсул із вмістом такролімусу 0,5 мг, 1 мг та 5 мг= є біоеквівалентними при їх застосуванні в еквівалентних дозах.

Шв= идкість та ступінь всмоктування такролімусу вища при прийомі препарату натще. При одночасному застосуванні препарату з їжею знижувалася швидкість та ступінь абсорбції такролімусу, що найбільш виражено після прийому їжі з високим вмі= стом жиру. Вплив їжі з високим вмістом вуглеводів менш виражений.

У пацієнтів із трансплантатом печінки у стабільному стані біодоступність лікарського засобу Такпан знижувалася при пероральному застосуванні препара= ту після вживання їжі з помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (27 %), максимальної концентрації С<= sub>maх (50 %) та збільшення t= _maх (173 %) у нерозведеній крові. При одночасному застосуванні препарату з їжею знижувалася швидкість = та ступінь абсорбції препарату.

У дослідженні пацієнтів із трансплантатом нирок у стабільному стані при перор= альному застосуванні лікарського засобу одразу після стандартного легкого сніданку вплив на пероральну біодоступність менш виражений. Було відзначено зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (2–12 %) та максимальної концентраці= ї С_maх (15–38 %) та збільшенн= я t_maх (38–80 %) у нерозведен= ій крові.

Ви= ділення жовчі не впливає на абсорбцію лікарського засобу Такпан.<= /p>

Сп= остерігається сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату у нерозведеній к= рові при досягненні рівноважного стану. У зв’язку з цим моніторинг мінімальних рівнів препарату у нерозведеній крові може допомогти адекватно оцінити системний вплив препарату.

Розподіл

Ха= рактер розподілу такролімусу після внутрішньовенного введення можна описати як двофазовий.

У системному кровотоці такролімус значною мірою зв’язується з еритроцитами. Співвідношення «нерозведена кров/плазмова концентрація» становить приблизно 20:1. У плазмі крові препарат значною мірою зв’язується (> 98,8 %) з біл= ками крові, в основному із сироватковими альбуміном та = a-1= -кислим глікопротеїном.

Та= кролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об’єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові у середньому становить 47= ,6 л.

Та= кролімус – препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значе= ння загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозвед= еній крові, становить 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів із трансплантатом печінки= та нирок значення цього параметра становили 4,1 л/год, 6,7 л/год та 3,9 л/год відповідно. У дітей із трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно є в 2 рази вищим, ніж у дорослих хворих із трансплантатом печінки.

Слід взяти до уваги такі фактори, які призводять до підвищеного кліренсу: низький рівень гематокриту та білка (пр= изводять до підвищення рівня незв’язаної фракції такролімусу) або підвищення метаболізму внаслідок прийому кортикостероїдів.<= /span>

Період напіввиведення такролімусу є тривалим та зм= інним. У здорових добровольців середнє значення періоду напіввиведення з нерозведе= ної крові становить приблизно 43 години. У дорослих пацієнтів та дітей із трансплантатом печінки період напіввиведення в середньому становить 11,7 го= дини та 12,4 години відповідно порівняно з 15,6 години у дорослих пацієнтів із трансплантатом нирки. У пацієнтів із трансплантатом підвищення кліренсу препарату призводить до зменшення періоду напіввиведення.=

Метаболізм

Та= кролімус метаболізується у печінці, головним чином цитохромом Р4503А4 (CYP3A4) і цитохромом P4503A5 (CYP3A5). Такролімус також метаболізується значною мірою в кишечнику.

Вс= тановлено кілька метаболітів. При використанні моделей in vitro виявлено, що тільки один метаболіт має істотну імуносупресивну активність. Інші метаболіти володіють слабкою або нульовою активністю. У системному кровообігу наявний тільки один метаболіт у низькій концентрації. Таким чином, метаболіти не впливають на фармакологічну активність такроліму= су.

Елімінація

Пі= сля перорального введення такролімусу, міченого ¹⁴С ізотопом, більші= сть радіоактивно міченого препарату виводилося з фекаліями. Приблизно 2 % виводиться з сечею. Менше 1 % незміненого такролімусу було виявлено у сечі = та фекаліях, що вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується= до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

&= nbsp;

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика відторгнення при алотрансплантації печінки, нирок або серц= я.

Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до лікування інш= ими імуносупресивними лікарськими засобами.

= Протипоказання.

Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або до будь-якої з допоміжних речовин.

&nb= sp;

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ме= таболічні взаємодії

Системно доступний такролімус метаболізується у печінці CYP3A4. Існують також докази шлунково-кишкового метаболізму CYP3A4 у стінці кишечнику. Одночасний прийом лікарських засобів= , у т. ч. рослинного походження з установленою інгібуючою або індукуючою дією на CYP3A4 може впливати на метаболізм такролімусу і, відповідно, підвищувати а= бо зменшувати концентрації такролімусу у крові.

Подібним чином припинення прийому таких лікарських засоб= ів або рослинних лікарських препаратів може вплинути на швидкість метаболізму такролімусу і, отже, на рівень такролімусу в крові.

При одночасному застосуванні речовин, що потенційно мож= уть змінювати метаболізм CYP3A4, суворо рекомендується уважно стежити за рівнем такролімусу в крові, а також подовженням інтервалу QT (ЕКГ), контролювати функцію нирок та інші побічні ефекти, та відповідно, при необхідності, перервати або змінити дозу такролімусу, для підтримки еквівалентної експози= ції такролімусу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Аналогічно слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів при одночасному застосуванні такролімусу з декількома речовинами, що вплива= ють на CYP3A4, оскільки ефект такролімусу може бути посилений або нейтралізован= ий.

Лікарські засоби, які впливають на ефективність такролім= усу, подано в таблиці нижче. Приклади взаємодій між лікарськими засобами та окре= мими речовинами не є вичерпними чи всебічними, тому слід ознайомитися з інструкц= ією до кожного препарату, який застосовується паралельно із такролімусом, для отримання інформації щодо шляху метаболізму, можливих взаємодій, потенційних ризиків та конкретних заходів, яких слід вжити при розгляді можливості паралельного застосування.

Лікарські засоби, які впливають на ефективність такролімусу

Клас або назва

лікарського засобу / речовини=

Ефект лікарської взаємодії

Рекомендації щодо паралельного застосування

Грейпфрут або грейпфрутовий сік

Може підвищити мінімальну концентрацію такролімусу в крові та збільши= ти ризик серйозних побічних реакцій (таких як нейротоксичність, подовження інтервалу QT) (див. розділ «Особливості застосування»).=

Слід уникати споживання грейпфрутів або грейпфрутового соку.

Циклоспорин

Може підвищувати мінімальні концентрації такролімусу в крові. Крім то= го, можуть виникати синергетичні/адитивні нефротоксичні ефекти.

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу (див. розділ

«Особливості застосування»).

Засоби, які чинять нефротоксичну або нейротоксичну дію:

аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, сульфаметоксазол + триметоприм, НПЗП, ганцикловір, ацикловір, амфотерицин В, ібупрофен, цидофовір, фоскарнет

Можуть посилити нефротоксичну або нейротоксичну дію такролімусу.=

Слід уникати одночасного застосування такролімусу з препаратами, які чинять нефротоксичну дію. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, потрібно контролювати функцію нирок та вести спостереження щодо виникнення небажаних ефектів, а у разі необхідності відкоригувати дозу такролімусу.<= o:p>

Потужні інгібітори CYP3A4:

протигрибкові засоби (наприклад кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол), макролідні антибіотики (наприклад телітроміцин, тролеандоміцин, кларитроміцин, джозаміцин), інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір, нелфінавір, саквінавір), інгібітори протеази ВГС (наприклад телапревір, боцепревір та комбінація омбітасвіру та паритапрев= іру з ритонавіром, при застосуванні з дасабувіром і без нього), нефазодон, фармакокінетичний підсилювач кобіцистат та інгібітори кінази іделалізиб, церитиніб. Виражена взаємодія також спостерігалася з макролідним антибіотиком еритроміцином=

Може підвищувати мінімальну концентрацію такролімусу в цільній крові = та підвищувати ризик серйозних побічних реакцій (наприклад нефротоксичності, нейротоксичності, подовження інтервалу QT), що вимагає ретельного монітор= ингу (див. розділ «Особливості застосування»).

Можливе швидке та різке підвищення рівня такролімусу вже через 1–3 дні після одночасного застосування, незважаючи на негайне зниження дози такролімусу. Загальна експозиція такролімусу може збільшуватися більше ні= ж в 5 разів. При одночасному застосуванні комбінацій ритонавіру експозиція такролімусу може збільшитися більше ніж в 50 разів.<= /o:p>

Майже всім пацієнтам може бути потрібне зниження дози такролімусу або тимчасове припинення його застосування.

Вплив на концентрацію такролімусу в крові може зберігатися протягом кількох днів після завершення одночасного застосування.=

Рекомендується уникати одночасного застосування. Якщо не можна уникну= ти одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4, слід обміркувати доцільність не приймати дозу такролімусу в день початку застосування потужного інгібітора CYP3A4. Потрібно відновити прийом такролімусу наступ= ного дня у зменшеній дозі залежно від концентрації такролімусу в крові. Зміни = як у дозі такролімусу, так і/або у частоті дозування слід індивідуально підбир= ати та коригувати у разі потреби на основі мінімальних концентрацій такроліму= су, які слід оцінювати на початку, часто контролювати протягом (починаючи з перших кількох днів) і повторно оцінювати на початку та після завершення застосування інгібітора CYP3A4. Після завершення застосування відповідну = дозу та частоту дозування такролімусу слід підбирати, керуючись концентрацією такролімусу в крові. Потрібно контролювати функцію нирок та вести спостереження щодо подовження інтервалу QT (на ЕКГ) та виникнення інших можливих побічних ефектів.

Помірні або слабкі інгібітори CYP3A4:

протигрибкові засоби (наприклад флуконазол, ізавуконазол, клотримазол, міконазол), макролідні антибіотики (наприклад азитроміцин), блокатори кальцієвих каналів (наприклад ніфедипін, нікардипін, дилтіазем, верапаміл= ), аміодарон, даназол, етинілестрадіол, лансопразол, омепразол, противірусні препарати (проти гепатиту С) елбасвір/гразопревір і глекапревір/пібрентас= вір, противірусний засіб (CMV) летермовір та інгібітори тирозинкінази нілотині= б, кризотиніб, іматиніб і (китайські) рослинні препарати, що містять екстракти Schisandra sphenanthera

Можуть підвищити мінімальну концентрацію такролімусу в цільній крові та збільшити ризик серй= озних побічних реакцій (таких як нейротоксичність, подовження інтервалу QT) (ди= в. розділ «Особливості застосування»). Можливе швидке підвищення рівня такролімусу.

Слід контролювати мінімальні концентрації такролімусу в цільній крові, починаючи з перших кількох днів одночасного застосування. У разі необхідн= ості потрібно зменшити дозу такролімусу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Потрібно контролювати функцію нирок та вести спостереження щодо подовження інтервалу QT (на ЕКГ) та виникнення інших можливих побічн= их ефектів.

В дослідженнях іn vitro було показано, що такі речовини є потенційними інгібіторами метаболізму такролімусу: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаї= н, мефенітоїн, мідазолам, нілвадипін, норетистерон, хінідин, тамоксифен=

Можуть підвищити мінімальну концентрацію такролімусу в цільній крові = та збільшити ризик серйозних побічних реакцій (таких як нейротоксичність, подовження інтервалу QT) (див. розділ «Особливості застосування»).

Необхідно слідкувати за мінімальною концентрацією такролімусу в цільн= ій крові та, якщо необхідно, зменшувати дозу такролімусу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Потужні індуктори CYP3A4:

рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, апалутамід, ензалутамід, мітотан = або звіробій (Hypericum perforatum)=

Можуть знизити мінімальну концентрацію такролімусу в цільній крові та збільшити ризик відторгнення (див. розділ «Особливості застосування»). Максимальний ефект щодо концентрації такролімусу в крові може бути досягн= утий через 1–2 тижні після одночасного застосування. Ефект може зберігатися че= рез 1–2 тижні після закінчення лікування.

Рекомендується уникати одночасного застосування. Якщо цього не можна = уникнути, пацієнтам може бути потрібне збільшення дози такролімусу. Змінювати дози такролімусу слід індивідуально та коригувати у разі потреби на основі мінімальних концентрацій такролімусу, які потрібно оцінювати на початку лікування, часто контролювати (починаючи з перших кількох днів) і повторно оцінювати під час та після завершення прийому індуктора CYP3A4. Після закінчення застосування індуктора CYP3A4 може бути потрібне поступове коригування дози такролімусу. Необхідно уважно стежити за функціонуванням трансплантата.

Помірні індуктори CYP3A4:

метамізол, фенобарбітал, ізоніазид, рифабутин, ефавіренц, етравірин, невірапін; слабкі індуктори CYP3A4: флуклоксацилін

Можуть знизити мінімальну концентрацію такролімусу в цільній крові та збільшити ризик відторгнення (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід контролювати мінімальні концентрації такролімусу в цільній крові= та збільшувати дозу такролімусу, якщо необхідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Потрібно уважно стежити за функціонуванням трансплантата.<= /span>

Каспоф= унгін<= /o:p>

Потрібно слідкувати за мінімальною концентрацією такролімусу в крові та у разі необхідності збільшувати дозу такролімусу (див. розділ «Спосіб застосува= ння та дози»). Необхідно уважно стежити за функці<= /span>онуван= ням трансплантата.

Канабідіол

(інгібітор P-gp)

Були повідомлення про підвищення рівня такролімусу в крові під час одночасного застосування такролімусу з канабідіолом. Це може бути наслідк= ом інгібування кишкового P-глікопротеїну, що призводить до підвищення біодоступності такролімусу.

Такролімус і канабідіол слід застосовувати з обережністю та уважно ст= ежити за станом пацієнта щодо виникнення небажаних ефектів. Потрібно слідкувати= за мінімальними концентраціями такролімусу в цільній крові та у разі необхідності коригувати дозу такролімусу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Засоби, які, як відомо, мають високу спорідненість з білками плазми, наприклад НПЗП, пероральні антикоагулянти, пероральні протидіабетичні зас= оби

Такролімус інтенсивно зв’язується з білками плазми. Слід враховувати можливі взаємодії з іншими діючими речовинами, які мають високу споріднен= ість з білками плазми.

Потрібно слідкувати за мінімальними концентраціями такролімусу в ціль= ній крові та у разі необхідності коригувати дозу такролімусу (див. розділ «Сп= осіб застосування та дози»).

Прокінетики: метоклопрамід, циметидин і магнію-алюмінію гідроксид

Можуть підвищувати мінімальні концентрації такролімусу в цільній кров= і та підвищувати ризик серйозних побічних реакцій (таких як нейротоксичність, подовження інтервалу QT).

Потрібно слідкувати за мінімальною концентрацією такролімусу в цільній крові та, якщо необхідно, зменшувати дозу такролімусу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підтримуючі дози кортикостероїдів

Можуть знизити мінімальну концентрацію такролімусу в цільній крові та збільшити ризик відторгнення трансплантата (див. розділ «Особливості застосування»).

Потрібно контролювати мінімальні концентрації такролімусу в цільній к= рові та збільшувати дозу такролімусу, якщо необхідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Слід уважно стежити за функціонуванням трансплантата.

Високі дози преднізолону або метилпреднізолону

Можуть впливати на рівень такролімусу в крові (підвищення або зниженн= я) при застосуванні для лікування гострого відторгнення.

Потрібно слідкувати за мінімальними концентраціями такролімусу в ціль= ній крові та у разі необхідності коригувати дозу такролімусу.

Противірусна терапія прямої дії (DAA)

Може впливати на фармакокінетику такролімусу через зміни функції печі= нки під час терапії DAA, пов’язаної з елімінацією вірусу ВГС. Може спостеріга= тися зниження рівня такролімусу в крові. Однак інгібуючий потенціал CYP3A4 дея= ких DAA може нейтралізувати цей ефект або призвести до підвищення рівня такро= лімусу в крові.

Потрібно контролювати мінімальні концентрації такролімусу в цільній к= рові та, якщо необхідно, коригувати дозу такролімусу для забезпечення тривалої ефективності та безпеки.

Одночасне застосування такролімусу з інгібітором мішені рапаміцину (mTOR), наприклад із сиролімусом, еверолімусом, у ссавців може підвищити ризик тромботичної мікроангіопатії, включаючи гемолітичний уремічний синдром і тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

Оскільки лікування такролімусом може бути пов’язане з гіперкаліємією або може посили= ти наявну гіперкаліємію, слід уникати прийому калію або калійзберігаючих діуретиків, наприклад амілориду, тріамтерену або спіронолактону (див. розділ «Особливості застосування»). Необхідно бути обережним при одночасному застосуванні такролімусу з іншими засобами, що підвищують рівень калію в сироватці крові, такими як триметоприм і котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик амілорид. Рекомендується ретельний моніторинг рів= ня калію в сироватці крові.

Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів

Такролімус – відомий інгібітор CYP3A4, тому одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, які метаболізуються з участю CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікарськ= их засобів.

Період напіввиведення циклоспор= ину продовжується, якщо одночасно застосовувати такролімус. Крім того, може мати місце синергічний ефект/додатковий нефротоксичний вплив. З цих причин комбіноване введення циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а лікарю слід проявляти обережність при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Для такролімусу було показано, = що даний лікарський засіб може спричинити підвищення рівня фенітоїну в крові.<= o:p>

Оскільки такролімус може зменши= ти терапевтичний діапазон гормональних контрацептивів, що зазвичай призводить = до збільшення гормональної експозиції, слід проявляти особливу увагу та обережність при прийнятті рішення про методи контрацепції.

На даний час накопичені недоста= тні знання про взаємодію між такролімусом і статинів. Клінічні дані свідчать про те, що фармакокінетика статинів значною мірою не змінюється при одночасному застосуванні з такролімусом.

Дослідження на тваринах показали, що такролімус може зменшити кліренс і збільшити період напіввиведення пентобарбіталу та феназо= ну.

Мікофенолова кислота

Слід дотримуватись обережності при переведенні пацієнтів, які одержують комбіновану терапію з циклоспорином (що впливає на ентерогепатичну рециркуляцію мікофенолової кислоти), на такролімус (у якого цей ефект відсутній), оскіль= ки це може змінити вплив мікофенолової кислоти. Препарати, які впливають на ентерогепатичний цикл мікофенолової кислоти, можуть зменшити рівень у плазмі крові та ефективність мікофенолової кислоти.

При переході від циклоспорину до такролімусу або навпаки може бути доцільним терапевтичний моніторинг дії мікофенолової кисл= оти.

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, тому вакцинація при лікуванні такролімусом може бути менш ефективною. Слід уникати застосування ослаблених живих вакцин (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Відзначалися помилки при застос= уванні лікарського засобу, у тому числі випадкове, ненавмисне або неконтрольоване застосування невідповідних лікарських форм такролімусу, наприклад форм з негайним вивільненням або пролонгованої дії. Це може призвести до виникнення серйозних побічних реакцій, у тому числі відторгнення трансплантата або інш= их побічних реакцій, які можуть бути наслідком або недостатньої, або надмірної= дії такролімусу. Пацієнтів слід підтримувати на одній лікарській формі такролім= усу з відповідним щоденним режимом дозування; зміни у лікарських формах або реж= имах повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).=

У початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити періодичний моніторинг наступ= них параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глікемії натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, визначення рівня білка в крові. При наявності клінічно значущих змін необхі= дна корекція імуносупресивної терапії.

Речовини з потенціалом взаємодії

Інгібітори або індуктори CYP3A4 слід застосовувати разом= з такролімусом лише після консультації з фахівцем з трансплантології через мо= жливість взаємодії лікарських засобів, що призведе до серйозних побічних реакцій, включаючи відторгнення або токсичність (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інгібітори CYP3A4

Одночасне застосування з інгібіторами CYP3A4 може підвищити рівень такролімусу в кров= і, що може призвести до серйозних побічних реакцій, включаючи нефротоксичність, нейротоксичність та подовження інтервалу QT. Рекомендується уникати одночас= ного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як ритонавір, кобіцистат, кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол, телітроміцин, кларитром= іцин або джозаміцин) з такролімусом. Якщо такої терапії не можна уникнути, потрі= бно контролювати рівень такролімусу в крові, починаючи з перших кількох днів одночасного застосування під наглядом фахівця з трансплантології, щоб у разі необхідності відкоригувати дозу такролімусу для підтримання однакової експозиції такролімусу. Слід також ретельно контролювати функцію нирок, ЕКГ, включаючи інтервал QT, і клінічний стан пацієнта.

Корекція дози повинна ґрунтуватися на індивідуальній клінічній ситуації кожного пацієнта. Може виникнути потреба в негайному зниженні дози на початку лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарсь= кими засобами та інші види взаємодій»).

Подібним чином припинення прийому інгібіторів CYP3A4 може вплинути на швидкість метаболізму такролімусу, що призведе до субтерапевтич= них рівнів такролімусу в крові, тому т= ака ситуація вимагає ретельного моніторингу та нагляду спеціаліста з трансплант= ології.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування з індукторами CYP3A4 може знизити рівень такролімусу в крові, потенційно збільшуючи ризик відторгнення трансплантата. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін) і такроліму= су. Якщо цього неможливо уникнути, слід часто контролювати рівні такролімусу в крові, починаючи з перших кількох днів одночасного застосування, під нагляд= ом фахівця з трансплантології, щоб, якщо необхідно, відкоригувати дозу такролі= мусу для підтримання однакової його експозиції. Слід також ретельно контролювати функцію трансплантата (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами= та інші види взаємодій»).

Подібним чином припинення прийому індукторів CYP3A4 може вплинути на швидкість метаболізму такролімусу, що призведе до надтерапевтич= них рівнів такролімусу в крові і тому вимагає ретельного моніторингу та нагляду спеціаліста з трансплантології.

Р-глікопротеїн=

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні такролімусу із засоб= ами, які пригнічують Р-глікопротеїн, оскільки можливе підвищення рівня такроліму= су. Необхідно ретельно контролювати рівень такролімусу в цільній крові та кліні= чний стан пацієнта. Може бути потрібне коригування дози такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рослинні препарати

При застосуванні лікарського за= собу Такпан слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (= Hypericum perforatum), через ризик виникнення взаємодій, що призводять до зниження рівня такролімусу в крові і зниження терапевтичного ефекту такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші взаємодії=

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, з обережністю застосовувати такрол= імус пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділи «Спосіб застосув= ання та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»= ).

Слід уникати прийому препаратів/продуктів, що містять високу кількість калію або калійзберігаючих діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій»).

При одночасному застосуванні такролімусу з лікарськими засобами з відомою нейротоксичною дією може підвищуватися ризик виникнення нейротоксичних реакцій (див. розділ «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вакцинація

Імуносупресанти можуть вплинути= на відповідь на вакцинацію, вакцинація може бути менш ефективною при лікуванні такролімусом. Слід уникати використання живих ослаблених вакцин.=

Нефро= токсичність

У пацієн= тів після трансплантації такролімус може призвести до порушення функції нирок. Гостра ниркова недостатність без активного втручання може прогресувати до хронічної ниркової недостатності. Слід ретельно спостерігати за станом паці= єнтів з порушенням функції нирок, оскільки може бути потрібне зниження дози такролімусу. Ризик нефротоксичності може підвищуватися при одночасному застосуванні такролімусу з препаратами, пов’язаними з нефротоксичністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). С= лід уникати одночасного застосування такролімусу з препаратами, які чинять нефротоксичну дію. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, слід ретельно контролювати рівень такролімусу в крові та функцію нирок, а також розглянути питання про зниження дози у разі виникнення нефротоксичності.

Шлунково-кишкові розлади.

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомляли про шлунково-кишкові перфорації. Перфорація шлунков= о-кишкового тракту є медично важливим ускладненням, що може призвести до стану, що загр= ожує життю або серйозного стану. Слід негайно при появі підозрюваних проявів чи симптомів призначити адекватне лікування.

При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно змінюватися; при виникненні діареї необхідний додатковий ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові.

Серцеві захворювання

Випадки гіпертрофії шлуноч= ків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомляли як про кардіоміопаті= ї, відзначалися рідко. У більшості випадків гіпертрофія міокарда була зворотна, спостерігалася переважно у дітей при концентраціях такролімусу в крові, що перевищують максимальні рекомендовані рівні. До інших факторів, що підвищую= ть ризик цього небажаного явища, відносяться: наявність попереднього захворюва= ння серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова або печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Відповідно, пацієнта= м, які мають високий ризик, особливо дітям молодшого віку та пацієнтам, які отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (че= рез 3 місяці і потім через 9–12 місяців) необхідно контролювати, проводити ехокардіографічний та ЕКГ-контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглян= ути питання про зниження дози лікарського засобу Такпан або заміни препарату на інший імунодепресант.

Такролімус може подовжувати інтервал QT і спричиняти torsades de pointes. Слід дотримуватися обережності для пацієнтів з факторами ризику подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів з індивідуальним або спадковим подовженням інтервалу QT, пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадіаритмією, порушенням рівня електролітів. Слід дотримуватися обережності для пацієнтів із діагностованим або підозрюваним вродженим синдромом подовж= ення інтервалу QT або набутим подовженим інтервалом QT або для пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, включаючи порушення рівня електролітів чи відоме підвищення експозиції такролімусу (д= ив. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лімфопроліфера= тивні захворювання і злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які лікувалис= я за= собом Такпан, можливий розвиток посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна—Ба= рра (ВЕБ) та інших злоякісних пухлин, включаючи рак шкіри та саркому Капоші (див. розділ «Побічні ефекти»). Пацієнтам, яких перевели на лікування засобом Такпан, не слід одночасно застосовувати антилімфоцити. У ВЕБ-серонегативних д= ітей віком до 2 років було виявлено підвищений ризик розвитку лімфопроліферативн= их захворювань. Таким чином, у пацієнтів цієї групи перед початком лікування засобом Такпан необхідно проводити серологічне дослідження з визначенням капсидного антигену ВЕБ. Протягом лікування обережно контролюва= ти ПЛР (полімеразну ланцюгову реакцію) вірусу Епштейна—Барра. Позитивна ПЛР ВЕБ може персистувати місяцями і не є показником лімфопроліферативних захворювань або лімфоми.

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялося про випадки саркоми Капоші, включаючи випадки з агресивними формами захворювання та летальними наслідками. У деяких випадках спостерігається регресія саркоми Капоші після зниження інтенсивності імуносупресії.

Як і при застосуванні інших імуносупресивних лікарських засобів, у зв’язку з ризиком виникнення злоякісних новоутворень шкіри необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, слід носити захисний одяг і використовува= ти сонцезахисний крем з високим фактором захисту.

Ризик виникнення вторинного раку при застосуванні імуносупресивних лікарських зас= обів невідомий (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром оборотної постеріорної енцефалопатії (СОПЕ)

Як повідомляли, у пацієнтів, які отримували такролімус, розвивається синдром оборотної постеріорної енцефалопатії (СОПЕ). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаю= ться симптоми СОПЕ, такі як головний біль, зміни психічного стану, судоми та порушення зору, сл= ід проводити відповідні діагностичні процедури (наприклад, МРТ). При діагностуванні СОПЕ необхідно негайно припинити системне застосування такролімусу, провести адекватний контроль рівня артеріального тиску. Більшість пацієнтів повністю одужували після відповідного лікування.

Порушення зору

У пацієнтів, які отримували такролімус, спостеріга= ли порушення з боку органів зору, що іноді прогресували до втрати зору. В окре= мих випадках виникала потреба переходу на альтернативну імуносупресивну терапію. Пацієнтів слід попередити про необхідність повідомляти про зміни гостроти з= ору, зміни сприйняття кольорів, помутніння зору або появу дефекту поля зору — в такому разі рекомендується негайне обстеження з направленням до офтальмолог= а, якщо потрібно.

Інфекції, включаючи опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, у тому числі Такпан, існує підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних), особливо таких як інфекція ЦМВ (цитомегаловірусна інфекція), нефропатія, зумовлена BK-вірусами, і прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ= ), зумовлена JC-вірусами. Також існує підвищений ризик виникнення інфекційних вірусних гепатитів (наприклад, реактивація гепатитів В та С або нове інфіку= вання, а також гепатиту Е, який може перейти у хронічну форму). Ці інфекції часто пов’язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних або летальних наслідків, включаючи відторгнення трансплантата, що слід брат= и до уваги лікарям при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів з ослабленим імунітетом при погіршенні функції печінки або нирок чи появі неврологічних симптомів. Профілактика та лікування повинні відповідати клінічним настановам.

= Тромботична мікроангіопатія (ТМА), включаючи гемолітико-уремічний синдром (ГУС) і тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру = (ТТП)

Діагноз ТМА, включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пур= пуру (ТТП) і гемолітико-уремічний синдром (ГУС), що іноді призводить до ниркової недостатності або летального результату, слід розглядати у пацієнтів із гемолітичною анемією, тромбоцитопенією, втомою, коливаннями неврологічних проявів, порушенням функції нирок і лихоманкою. Якщо діагностовано ТМА, потрібне негайне лікування, а на розсуд лікаря слід розглянути можливість припинення застосування такролімусу.

Одночасне застосування такролімусу з інгібітором мішені рапаміцину (mTOR), наприклад із сиролімусом, еверолімусом, у ссавців може збільшити ризик тромботичної мікроангіопатії (включаючи гемолітичний уреміч= ний синдром і тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру).

Випадки істи= нної еритроцитарної аплазії

У пацієнтів, які отримували такролімус, спостерігалися випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів були фактори ризику IEA, такі як інфекція парвовірусу В19, наявність основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, пов’язаних з IEA.

Допоміжні речовини

Лікарський з= асіб Такпан містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісн= ими спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа (Lapp) або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Застос= ування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані, отримані від жінок, показують, що препарат м= оже проникати крізь плаценту.

Деякі дані щодо реципієнтів після пересадки органів свідчать про відсутність доказів існування підвищеного ризику негативного впливу на перебіг і наслідок вагітності при застосуванні такролімусу порівн= яно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Однак були зареєстровані випадки спонтанного аборту. Інші епідеміологічні дані на даний час відсутні. Лікування такролімусом вагітних жінок можливе лише у випадках, коли відсутня безпечніша альтернатива і коли можлива користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних побічних ефектів такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких у період вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних пологів (37 тижнів), а також ризик появи гіперкалієм= ії у новонародженого, яка, однак, зникає сама собою.

У дослідженнях на тваринах такролімус спричиняв пр= ояви ембріофетальної токсичності у дозах, які спричиняють материнську токсичніст= ь.

Результати постреєстраційного неінтервенційного дослідження безпеки [EUPAS37025]=

Постреєстраційне дослідження з безпеки проаналізувало 2905 вагітност= ей з Міжнародного реєстру вагітностей у жінок з трансплантацією (TPRI), оцінюючи результати у жінок, які отримували такролімус (383 повідомлено проспективно, включаючи 247 пацієнтів з трансплантацією нирки та 136 пацієнтів з трансплантацією печінки), а також тих, хто отримував інші імунодепресанти. = На основі обмежених даних (289 проспективно зареєстрованих вагітностей із застосуванням такролімусу в 1-му триместрі) результати дослідження не вказу= ють на підвищений ризик серйозних вад розвитку. Вища поширеність спонтанних або= ртів спостерігалися серед жінок, які отримували такролімус, порівняно з альтернативними імунодепресантами. Серед пацієнтів із трансплантацією нирки також була більш висока поширеність прееклампсії у жінок, які отримували такролімус. Однак, загалом, було недостатньо доказів, щоб зробити висновок = про ризик цих наслідків. Серед пацієнтів із трансплантацією нирки та печінки, я= кі отримували такролімус, 45–55 % їхніх живонароджених були передчасними, при цьому 75–85 % мали нормальну масу тіла для гестаційного віку. Подібні результати спостерігалися для інших імунодепресантів, хоча висновки були заваджені обмеженими доказами.

Період годування груддю

Дані, отримані у жінок, показують, що та= кролімус проникає у грудне молоко. Оскільки виключити несприятливий вплив такролімус= у на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають Такпан, слід припинити годування груддю.

Фертильність

У тварин відзначався негативний вплив такролімусу = на чоловічу фертильність: зниження кількості сперматозоїдів і їх рухливості.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Такролімус може спричинити зорові та неврологічні порушення. Ці реакції можуть посилюватися при одночасному застосуванні препарату з алкоголем.

Спосіб застосування та дози.

Терапія лікарським засобом Такпан вимагає ретельно= го контролю з боку кваліфікованого персоналу, що має у розпорядженні відповідне обладнання. Призначати цей лікарський засіб і вносити зміни у курс імуносупресивної терапії можуть тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів із пересадженими органами.<= /span>

Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна лікарської форми препарату з негайним або тривалим вивільненням такролімусу= є небезпечною. Це може призвести до відторгнення трансплантата та збільшує ри= зик побічних реакцій, у тому числі недостатньої або надмірної імуносупресії у з= в’язку з клінічно значущими відмінностями у системному впливі такролімусу. Пацієнтам необхідно застосув= ати одну лікарську форму такролімусу з відповідним графіком дозування; зміна лікарської форми або режиму застосування повинна відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні ефекти»). Після переведення на будь-яку іншу альтернативну лікарську форму необхідно контролювати концентрацію такроліму= су в крові і проводити корекцію дози препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.

За= гальна інформація

Дозування лікарського засобу Такпан слід встановлю= вати у першу чергу на основі клінічної оцінки ризику відторгнення, індивідуальної переносимості лікарського засобу та рівня такролімусу в крові (див. нижче рекомендації щодо визначення мінімальної концентрації в крові). При появі клінічних симптомів відторгнення слід розглянути необхідність корекції режи= му імуносупресивної терапії.

Такролімус застосовувати внутрішньовенно та перора= льно. Якщо потрібно, вміст капсул можна розчинити у воді та вводити через назогастральний зонд.

У початковий післяопераційний період лікарський за= сіб Такпан зазвичай слід застосовувати одночасно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Дозу лікарського засобу можна змінювати залежно від обраної імуносупресивної терапії.

Сп= осіб застосування

Рекомендується розподілити добову пероральну дозу препарату на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Капсули слід приймати одразу ж після виймання їх з блістерної упаковки. Капсули необхідно проковтнути, запиваючи рідиною (краще – водою).

Для досягнення максимальної абсорбції препарат слід приймати на порожній шлунок (натще) або як мінімум за 1 годину до або через= 2–3 години після прийому їжі.

Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії необмежена.

Тр= ансплантація печінки

Профілактика відторгнення трансплантат= а у дорослих

Пероральну терапію лікарським засобом Такпан слід розпочинати з добової дози 0,1–0,2 мг/кг, яку розділяють на 2 прийоми (вран= ці і ввечері). Прийом препарату розпочинати через 12 годин після оперативного втручання.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат перорально, такролімус в іншій лікарській формі слід вводити внутрішньовенно інфузійно протягом= 24 годин у дозі 0,01–0,05 мг/кг/добу.

Профілактика відторгнення трансплантат= а у дітей

Початкову дозу препарату для перорального застосув= ання 0,3 мг/кг/добу слід розподілити на

2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати препарат перорально, такроліму= с в іншій лікарській формі вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин в дозі 0,05мг/кг/добу.

Підтримувальна терапія дорослих та діт= ей

Під час підтримувальної терапії доза лікарського засобу, як правило, знижується. У деяких випадках можливо відмінити препара= ти супутньої імуносупресивної терапії, застосовуючи лікарський засіб Тапкан як монотерапію. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фа= рмакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність у корекції дози препарату.

Лікування відторгнення у дорослих та д= ітей

Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз лікарського засобу Такпан разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності (див. розділ «Побічні ефекти= »), може виникнути необхідність у зниженні дози лікарського засобу.<= /span>

При переведенні пацієнтів на терапію лікарським за= собом Такпан рекомендують ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресі= ї.

Про переведення пацієнтів з терапії циклоспорином = на лікарський засіб Такпан див. нижче розділи «Особливі популяції», «Перехід з циклоспорину на такролімус».

Тр= ансплантація нирки

Профілактика відторгнення трансплантат= а у дорослих

Пероральну терапію лікарським засобом необхідно розпочинати з дози 0,2–0,3 мг/кг/добу, розподіливши її на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Терапію препаратом слід розпочинати протяго= м 24 годин після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат перорально, такролімус в іншій лікарській формі слід вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,05–0,1 мг/кг/добу.

Профілактика відторгнення трансплантат= а у дітей

Пероральну терапію лікарським засобом необхідно розпочинати з дозування 0,3 мг/кг/добу, розподіливши її на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат перорально, такролімус в іншій лікарській формі вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,075–0,1 мг/кг/добу.

Підтримуюча терапія у дорослих та діте= й

Під час підтримувальної терапії дозу лікарського засобу Такпан слід знижувати. У деяких випадках можна відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, застосовуючи лікарський засіб Такпан як базовий компонент подвійної терапії. Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність у корекції дози препарату.

Лікування реакції відторгнення у дорос= лих та дітей

Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз лікарського засобу разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності (див. розділ «Побічні ефекти= »), може виникнути необхідність у зниженні дози лікарського засобу.<= /span>

При переведенні пацієнтів на терапію лікарським засобом Такпан рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії.

Тр= ансплантація серця

Профілактика відторгнення трансплантат= а у дорослих пацієнтів

Лікарський засіб можна застосовувати разом з антитілами індукції (з урахуванням відкладеного початку терапії лікарським засобом) або без таких для клінічно стабільних хворих.

Після індукції антитілами пероральну терапію лікарським засобом необхідно розпочинати з дози 0,075 мг/кг/добу, розподіли= вши її на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Застосування препарату слід розпочинати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізуєт= ься клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат пе= рорально, такролімус в іншій лікарській формі слід вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,01–0,02 мг/кг/добу.

Опубліковано альтернативний підхід, при якому пероральний прийом такролімусу розпочинається протягом 12 годин після трансплантації. Цей підхід застосовують до пацієнтів без ознак порушень фун= кції внутрішніх органів (наприклад, нирки). У цьому випадку такролімус у початко= вій дозі 2–4 мг/добу слід комбінувати з мікофенолату мофетилом та кортикостерої= дами або з сиролімусом та кортикостероїдами.

Профілактика відторгнення трансплантат= а у дітей

Після трансплантації серця у дітей первинну імуносупресію лікарським засобом Такпан можна проводити як разом з індукцією антитілами, так і без такої.

У випадках, коли індукція антитілами не проводитьс= я, такролімус в іншій лікарській формі слід вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,03–0,05 мг/кг/добу до досягнення концентрації такролімусу у нерозведеній крові 15–25 нг/мл. При першій же клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату у початковій дозі 0,3 мг/кг/добу, яку призначають через 8–12 годин після закінчення внутрішньовенної інфузії.

Після індукції антитілами пероральну терапію лікарським засобом необхідно розпочинати з дози 0,1–0,3 мг/кг/добу, розподіливши її на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

Підтримувальна терапія у дорослих та д= ітей

Під час підтримувальної терапії дози лікарського засобу Такпан слід зменшувати. Покращання стану пацієнта після трансплантац= ії може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність у корек= ції дози препарату.

Лікування відторгнення у дорослих та д= ітей

При переведенні дорослих пацієнтів на терапію лікарським засобом Такпан початкову дозу препарату 0,15 мг/кг/добу слід розподілити на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері).<= /p>

При переведенні дітей на терапію лікарським засобом Такпан початкову дозу препарату

0,2–0,3 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Інформацію про перехід з циклоспорину на препарат Такпан дивіться нижче в розділі «Пе= рехід із циклоспорину на такролімус».

Лікування відторгнення при транспланта= ції інших органів

Рекоменд= овані дози при трансплантації легень, підшлункової залози і кишечнику базуються на обмежених даних проспективних клінічних досліджень. Лікування пацієнтів із трансплантацією легень лікарським засобом Такпан слід розпочин= ати з дози 0,1–0,15 мг/кг/добу, пацієнтів з трансплантацією підшлункової залози з дози

0,2 мг/кг/добу, з трансплантацією кишечнику з дози= 0,3 мг/кг/добу.

Ос= обливі популяції

Пе= чінкова недостатність

Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки д= ля підтримки мінімального рівня такролімусу в крові у межах рекомендованого терапевтичного діапазону може потребуватися зниження дози такролімусу.=

Ни= ркова недостатність

Оскільки функція нирок не впливає на фармакокінети= ку такролімусу, необхідність у корекції дози відсутня. Проте у зв'язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендовано здійснювати ретельний моніторинг функції нирок (включаючи показники концентрації креатиніну в сироватці крові, розрахунок кліренсу креатиніну та моніторинг діурезу).

Па= цієнти літнього віку

Свідчення про те, що пацієнтам літнього віку необх= ідні особливі дози препарату, відсутні.

Пе= рехід із циклоспорину на такролімус

Слід дотримуватися обережності при переведенні пацієнтів з базової терапії циклоспорином на лікарські засоби з базову тера= пію такролімусом (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Терапію лікарським засобом Такпан необхідно розпочинати після визначення концентрації циклоспорину у плазмі крові та аналізу клінічного стану пацієнта. Переведення слід відклас= ти при наявності підвищеного рівня циклоспорину в крові. На практиці терапія лікарським засобом Такпан розпочинається через 12–24 години після припинення застосування циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий вплив на кліренс циклоспорину в кро= ві.

Ре= комендації щодо досягнення необхідного рівня концентрації препарату у нерозведеній кро= ві

Дозу препарату слід призначати відповідно до результатів клінічної оцінки процесу відторгнення та переносимості препарату кожним пацієнтом індивідуально.

З метою оптимізації дозування препарату концентрац= ію такролімусу у нерозведеній крові визначають за допомогою імунних методів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинках. Порівняння даних щодо концентрації такролімусу в крові, які опубліковані в медичній літературі, з індивідуальними клінічними показниками потрібно проводити з обережністю, на підставі знань та розуміння методу оцінки, що застосовувався. У сучасній медичній практиці для визначення концентрації такролімусу у нерозведеній крові використовують імунні методи.

У ранній період після операції слід контролювати мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові. При пероральному прийомі мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові слід визначати кожні 12 г= один безпосередньо перед прийомом наступної дози. Частота моніторингу рівня препарату в крові залежить від клінічних потреб. Оскільки лікарський засіб Такпан є препаратом з низьким рівнем кліренсу, коригування режиму дозування може зайняти кілька днів до того моменту, коли зміни рівнів препарату в кро= ві стануть очевидними. Мінімальні рівні препарату в крові слід визначати прибл= изно 2 рази на тиждень протягом раннього посттрансплантаційного періоду, а потім періодично під час підтримувальної терапії. Також необхідно контролювати мінімальні рівні такролімусу в крові після зміни дози препарату, зміни імуносупресивного режиму або після сумісного застосування з препаратами, що можуть вплинути на концентрації такролімусу в нерозведеній крові (див. розд= іл «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Результати аналізу досліджень дають змогу припусти= ти, що можна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальні р= івні такролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг/мл. Інтерпретуючи дані щодо концентрації препарату у нерозведеній крові, важливо оцінювати клінічний ст= ан пацієнта.

У клінічній практиці протягом раннього періоду піс= ля проведення трансплантації мінімальні рівні препарату в нерозведеній крові зазвичай коливалися у межах 5–20 нг/мл після трансплантації печінки та 10–20 нг/мл після трансплантації нирки і серця. Надалі, під час підтримувальної т= ерапії після трансплантації печінки, нирки і серця концентрації препарату у крові варіюють від 5 до 15 нг/мл.

Діти.<= /i>

Для досягнення необхідного рівня препарату в крові дітям, як правило, потрібні дози у 1,5–2 рази вищі, ніж дорослим.

=

Передозування.

Відо= мості про передозування обмежені. Повідомляли про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив’янку, летаргічний стан, підвищений вміст азоту сечовини у крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази (АЛТ).

На д= аний час не існує специфічних антидотів до лікарського засобу Такпан. У разі передозування необхідно вжити стандартні підтримуючі заходи і проводити симптоматичне лікування.

З ог= ляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність у воді і виражене зв'язування з еритроцитами і білками плазми крові діаліз неефективний. В окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі перорального передозуван= ня можуть бути ефективні промивання шлунка та/або застосування адсорбентів (наприклад, активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після прийому препарату.

=

Побічні реакції.

У зв’язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, які одночасно застосовують після трансплантації, профіль побічних ефектів імуносупресантів точно встановити складно.

Більшість побічних реакцій, описаних нижче, оборотні та/або зникають при зниженні дози.=

При пероральному застосуванні відзначається менша кількість випадків побічних реакцій порівняно з внутрішньовенним застосуванням.

Частота побічних реакцій визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/1= 0); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1/10000 до <1/1000= ), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити через недостатність даних). У рамках кожної частотної групи побічні ефекти зазнач= ені у порядку зменшення серйозності.
Ін= фекції та інвазії

На тлі терапії такролімусом, як і іншими сильнодію= чими імуносупресантами, у пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекц= ій (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг= уже існуючих інфекцій. Можуть виникати прояви як місцевих, так і генералізованих інфекцій.

У пацієнтів, які отримують імуносупресанти, у тому числі лікарський засіб Такпан, повідомляли пр= о інфекції ЦМВ (цитомег= аловірусні інфекції), нефропатію, асоційовану з BK-вірусом, а також випадки прогресуючої мультифо= кальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC-вірусом.

Новоутворення (доброякісні, злоякісні = та неуточнені), у т. ч. кісти та поліпи

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомляли як про доброякісні, так і про злоякісні новоутворен= ня, у тому числі лімфопроліферативні захворювання, асоційовані з вірусом Епштейна—Барр (ВЕБ), злоякісні новоутворення шкіри та саркому Капоші.<= /o:p>

З боку крові та лімфатичної системи

Часто: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, відхилення у показниках аналізу еритроцитів.<= /p>
Нечасто: коагулопатії, зміни показників коагуляції= і кровотечі, панцитопенія, нейтропенія, тромботична мікроангіопатія.

Рідко: тромбоцитарна тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

Частота невідома: істинна еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували такролімус, відзначали= ся алергічні та анафілактоїдні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку ендокринної системи<= /span>

Рідко: гірсутизм.

З боку метаболізму та харчування<= /o:p>

Дуже часто: гіперглікемічні стани, цукровий діабет, гіперкаліємія.

Часто: гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, затримка рідини, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемі= я, гіпертригліцеридемія, інші порушення електролітів.

Нечасто: зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.

З боку психіки
Дуже часто: безсоння.

Часто: симптоми тривожності, сплутаність свідомост= і і дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошмари, галюцинації, психічні розлади.

Нечасто: психотичний розлад.

З боку нервової системи

Дуже часто: тремор, головний біль.

Часто: судоми, порушення свідомості, парестезії та дизестезії, периферичні нейропатії, запаморочення, порушення почерку, розла= ди нервової системи.

Нечасто: кома, крововиливи у центральній нервовій системі (ЦНС) і порушення мозкового кровообігу, паралічі і парези, енцефалопатія, порушення мовлення та артикуляції, амнезія.

Рідко: гіпертонія.

Дуже рідко: міастенія.

Частота невідома: синдром оборотної постеріорної енцефалопатії (СОПЕ).

З боку органів зору<= /u>

Часто: затуманення зору, світлобоязнь, розлади з боку очей.

Нечасто: катаракта.

Рідко: сліпота.

Частота невідома: зорова нейропатія.=

З боку органів слуху і рівноваги

Часто: шум у вухах.

Нечасто: зниження слуху.

Рідко: нейросенсорна глухота.

Дуже рідко: порушення слуху.

Кардіальні розлади

Часто: ішемічні коронарні розлади, тахікардія.

Нечасто: шлуночкові аритмії та зупинка серця, серц= ева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, серцебиття, патологічні показники на ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень та пульсу.

Рідко: перикардит.

Дуже рідко: патологічні показники ехокардіографії, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, аритмія типу torsades de pointes.

З боку судинної системи

Дуже часто: артеріальна гіпертензія.

Часто: кровотечі, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, периферичні судинні розлади, судинні гіпотензивні розлади.

Нечасто: інфаркт, венозний тромбоз глибоких вен кінцівок, шок.

Респіраторні, торакальні та медіастина= льні порушення

Часто: задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа і риніт.<= /span>

Нечасто: дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, бронхіальна астма.

Рідко: гострий респіраторний дистрес-синдром.=

З боку шлунково-кишкового тракту<= /o:p>

Дуже часто: діарея, нудота.

Часто: запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові виразки та перфорації, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит і виразки, асцит, блювання, шлунково-кишковий та абдомінальний біл= ь, диспептичні прояви і симптоми, запор, метеоризм, відчуття здуття і розтягне= ння у животі, рідкі випорожнення, шлунково-кишкові прояви і симптоми.

Нечасто: паралітична кишкова непрохідність, перито= ніт, гострий і хронічний панкреатит, підвищений рівень амілази в крові, гастроезофагальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка.=

Рідко: часткова непрохідність кишечнику (субілеус), псевдокісти підшлункової залози.

З боку гепатобіліарної системи<= /u>

Дуже часто: порушення показників функції печінки.<= o:p>

Часто: холестаз та жовтяниця, гепатоцелюлярні ураж= ення та гепатит, холангіт.

Рідко: тромбоз печінкової артерії, венооклюзивні захворювання печінки.

Дуже рідко: печінкова недостатність, стеноз жовчовивідної протоки.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: свербіж, висипання, алопеція, акне, гіпергідроз.

Нечасто: дерматит, світлочутливість.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла).

Дуже рідко: синдром Стівенса—Джонсона.<= /span>

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто: біль у суглобах, судоми м’язів, біль у кінц= івках, біль у спині.

Нечасто: розлади суглобів.

Рідко: зменшення рухливості.

З боку нирок і сечових органів

Дуже часто: порушення функції нирок.

Часто: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, тубулярний некроз, токсична нефропатія, порушення показників сечі, розлади з боку сечового міхура та уретри.

Нечасто: анурія, гемолітичний уремічний синдром.

Дуже рідко: нефропатія, геморагічний цистит.<= /o:p>

З боку репродуктивної системи та молоч= них залоз

Нечасто: дисменорея і маткова кровотеча.

Загальні розлади та ускладнення у місці введення препарату

Часто: астенічні стани, гарячкові стани, набряки, = біль та дискомфорт, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, збільшення маси т= іла, порушення терморегуляції,

Нечасто: поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття температури навколишнього середовища, відчуття тиску у грудях, відчуття тривожності, погіршення самопочуття, підвищення рі= вня лактатдегідрогенази в крові, зниження маси тіла.

Рідко: спрага, падіння, стискаючий біль у грудній клітці, зниження рухливості, виразки, рани.

Дуже рідко: збільшення маси жирової тканини.<= /o:p>

Частота невідома: фебрильна нейтропенія.

Травми, отруєння та процедурні ускладн= ення

Часто: первинна дисфункція трансплантата.

Повідомляли про помилки у лікуванні, у тому числі випадки випадкового, ненавмисного або неконтрольованого заміщення препаратів такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Також повідомляли про випадки відторгнення трансплантата (частота не може бути оцінена на основі наявних даних).

Опис окремих побічних реакцій

Біль у кінцівках описується в ряді опублікованих звітів про випадки захворювання як частина індукованого інгібіторами кальциневрину больового синдрому. Цей біль, як правило, є двобічним, симетричним, тяжким, висхідним у нижніх кінцівках, може бути пов’язаний з високим терапевтичним рівнем такролімусу і може реагувати на зменшення дози такролімусу. У деяких випадках було необхідно перейти на альтернативну імуносупресію.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному д= ля дітей місці при температурі не вище 25 ºС.

&nb= sp;

Упаковка= . По 10 капсул твердих у блістері= , по 5 блістерів або по 6 блістерів у картонній пачці.

Категорія відпуску. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.5pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>За рецептом.

&nb= sp;

Виробник= .

Панацея Біотек Фарма Лтд.

Місцезнаходження виробника та ад= реса місця провадження його діяльності.

Малпур, Бадді, Техсіл Налагарх, Район Солан, Хімачал Прадеш, 173 205, Індія.