ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського засобу

КОСЕЛУҐО

(KOSELUGO®)

Склад:

діюча
речовина:
селуметиніб (selumetinib);

1 капсула
тверда
містить селуметинібу
гідросульфат
12,10 мг, що еквівалентно
селуметинібу
10 мг
або
селуметинібу
гідросульфат
30,25 мг, що еквівалентно
селуметинібу
25 мг;

допоміжні
речовини:

10 мг  ̶  вміст
капсули: вітамін
Е
поліетиленгліколю
сукцинат, гіпромелозна
оболонка
твердої
капсули (корпус
та кришка
капсули: каррагінан,
калію
хлорид,
титану
діоксид, гіпромелоза,
вода очищена;
чорнило: поливальний
сироп з
шелаком,
заліза оксид
чорний (E 172),
пропіленгліколь,
амонію
гідроксид 28%),
гіпромелоза (гіпромелозна
смужка);

25 мг  ̶  вміст
капсули: вітамін
Е
поліетиленгліколю
сукцинат,
гіпромелозна
оболонка
твердої
капсули (корпус
та кришка
капсули: каррагінан,
калію хлорид,
барвник FD&C Blue 2 (E 132),
заліза оксид
жовтий (E 172),
титану
діоксид, гіпромелоза,
вода очищена;
чорнило: заліза
оксид
червоний (E 172),
заліза оксид
жовтий (E 172), барвник
FD&C Blue 2 Aluminium lake (Е 132), віск
карнаубський,
білий шелак,
гліцерол
моноолеат), гіпромелоза
(гіпромелозна
смужка).

Лікарська
форма. Капсули
тверді.

Основні
фізико-хімічні
властивості:

10 мг: капсули білого
або майже
білого
кольору зі
смужкою та написом
‘SEL 10’,
нанесеним
чорним
чорнилом;

25 мг: капсули
блакитного
кольору зі
смужкою та
написом ‘SEL 25’,
нанесеним
чорним
чорнилом.

Фармакотерапевтична
група. Антинеопластичні
засоби,
інгібітори
протеїнкінази,
інгібітори
мітоген-активованої
протеїнкінази
(MEK). Код АТХ L01E E04.

Фармакологічні
властивості

Фармакодинаміка

Механізм
дії

Селуметиніб –
це
селективний
інгібітор
мітоген-активованої
протеїнкінази
1 і 2 типу (MEK1/2).
Селуметиніб
блокує
активність MEK
і сигнальний
шлях RAF-MEK-ERK. Таким
чином,
інгібування
MEK може
блокувати
проліферацію
і виживання
пухлинних
клітин, у
яких активовано
сигнальний
шлях RAF-MEK-ERK.

Клінічна
ефективність

Ефективність
лікарського
засобу
Коселуґо
оцінювали у
відкритому
багатоцентровому
дослідженні
(SPRINT) II фази, стратум
1, яке
проводили в
одній групі
за участю 50
пацієнтів
дитячого
віку з нейрофіброматозом
1 типу (НФ1) з
неоперабельними
плексиформними
нейрофібромами
(ПН), що спричинили
значні
ураження.
Неоперабельна
ПН
визначалася
як ПН, яку
хірургічно
неможливо
повністю видалити
без ризику
розвитку
значних
ускладнень
через
проростання
чи
безпосередню
близькість
до життєво
важливих
структур, інвазивність
або високу
васкуляризацію
ПН. З
дослідження
були виключені
пацієнти з
наявністю таких
проявів
токсичності
з боку органів
зору:
наявність центральної
серозної
хоріопатії (ЦСР)
нині або в
анамнезі,
наявність оклюзії
вен сітківки
(ОВС) нині або
в анамнезі,
внутрішньоочний
тиск > 21 мм рт. ст.
(або верхня
межа норми з
поправкою на
вік) або
неконтрольована
глаукома. Пацієнти
отримували лікарський
засіб у дозі
25 мг/м2 (ППТ)
двічі на добу
протягом 28
днів (1 цикл
терапії) за
схемою
безперервного
прийому. Терапію
припиняли в
разі
відсутності
клінічної
користі в
пацієнта,
розвитку
неприйнятної
токсичності
або
прогресування
ПН, або на
розсуд
дослідника.

Цільові
ПН, тобто ПН,
які
призводили
до розвитку
відповідних
клінічних
симптомів
або ускладнень
(уражень,
пов’язаних
із ПН),
оцінювали за частотою
об’єктивної
відповіді на
основі
централізованого
аналізу
об’єму пухлини
за даними
магнітно-резонансної
томографії
(МРТ)
відповідно
до критеріїв
Оцінки відповіді
при
нейрофіброматозі
та шванноматозі
(REiNS). Відповідь
пухлини
оцінювали на початковому
етапі і в
ході терапії
через кожні 4
цикли
протягом 2
років, а
потім кожні 6
циклів.

У
пацієнтів з
ПН оцінювали
частоту
об’єктивної
відповіді та
проводили
оцінку клінічних
наслідків
згідно з
даними МРТ,
що включало
функціональну
оцінку та
результати,
отримані від
пацієнтів.

Медіана
віку
пацієнтів на
момент
зарахування
становила 10,2
року
(діапазон: 3,5–17,4
року), 60 %
пацієнтів
були
чоловічої
статі, 84 % –
представниками
європеоїдної
раси.

Середній
об’єм
цільової ПН
на вихідному
рівні становив
487,5 мл
(діапазон: 5,6–3820 мл).
Пов’язані з
ПН ураження,
які спостерігали
у ≥ 20 %
пацієнтів,
включали
спотворення,
порушення
рухової
функції,
біль,
порушення
функції
дихальних
шляхів,
порушення
зору та
порушення
функції
сечового
міхура / кишечнику.

Первинною
кінцевою
точкою
ефективності
була частота
об’єктивної
відповіді
(ЧОВ), яка
визначалася
як відсоток
пацієнтів з
повною
відповіддю
(зникнення
цільової ПН)
або з
підтвердженою
частковою
відповіддю (зменшення
об’єму ПН на  ≥ 20 %,
підтверджене
під час наступної
оцінки
пухлини
протягом 3–6
місяців), на
підставі
централізованої
оцінки
Національного
інституту раку
США. Також
оцінювали
тривалість
відповіді
(ТВ).

Результати
оцінки
ефективності
надані на
основі даних
за березень
2021 року, якщо
не вказано
інше.

Таблиця
1. Результати
оцінки
ефективності
в
дослідженні
SPRINT II фази,
стратум 1

Показник
ефективності

SPRINT

(N = 50)

Частота
об’єктивної
відповідіа,
б

Частота
об’єктивної
відповіді, %
(95 % ДІ)

34 (68 %)
(53,3–80,5)

Повна
відповідь

0

Підтверджена
часткова
відповідь, n (%)б

34 (68 %)

Тривалість
відповіді

ТВ
≥ 12 місяців, n (%)

31
(91,2 %)

ТВ
≥ 24 місяці, n (%)

26
(76,5 %)

ТВ
≥ 36 місяців, n (%)

21
(61,8 %)

ДІ –
довірчий
інтервал; ТВ
– тривалість
відповіді.

а
Було
потрібне
підтвердження
відповіді щонайменше
через 3
місяці після
виконання
критеріїв
щодо першої
часткової
відповіді.

б Повна
відповідь:
зникнення
цільового
вогнища
ураження;
часткова
відповідь:
зменшення
об’єму
цільової ПН
на ≥ 20 %
порівняно з вихідною
оцінкою.

За
результатами
незалежного
централізованого
аналізу відповіді
пухлини за
критеріями REiNS
(кінцеві дані
червень 2018 р.)
ЧОВ
становила 44 %
(95 % ДІ: 30,0; 58,7).

Медіана
часу до появи
відповіді
становила 7,2
місяця
(діапазон:
від 3,3 місяця
до 3,2 року).
Медіана часу
(мінімальний/максимальний
час) до
максимального
зменшення
об’єму ПН
відносно
вихідного
рівня становила
15,1 місяця
(діапазон:
від 3,3 місяця
до 5,2 року).
Медіана ТВ
від початку
відповіді не
була
досягнута; на
момент
припинення
збору даних
медіана
тривалості
спостереження
становила 41,3
місяця. Медіана
часу від
початку
терапії до
прогресування
захворювання
на тлі
терапії не
була досягнута.

На
момент
припинення
збору даних у
25 (50 %) пацієнтів
зберігалася
підтверджена
часткова
відповідь, у 1
(2 %) пацієнта
відзначали
непідтверджену
часткову
відповідь, у 12
(24 %) пацієнтів
відзначали
стабілізацію
захворювання,
а у 10 (20 %)
пацієнтів –
прогресування
захворювання.

Діти

Європейське
агентство з
лікарських
засобів
відтермінувало
зобов’язання
щодо надання
результатів
досліджень лікарського
засобу
Коселуґо в
одній або
декількох
підгрупах дитячого
віку при НФ1 з
ПН
(інформацію
про
застосування
лікарського
засобу дітям
див. у
розділі «Спосіб
застосування
та дози»).

Цей
лікарський
засіб було
дозволено за
так званою
схемою
«умовного
схвалення».
Це означає,
що
очікуються
додаткові
докази щодо
цього
лікарського
засобу.
Європейське агентство
з лікарських
засобів
переглядатиме
нову
інформацію
про цей
лікарський засіб
щонайменше
щороку, і інформація
про лікарський
засіб буде
оновлюватись
у разі
необхідності.

Фармакокінетика

При
прийомі лікарського
засобу в
рекомендованій
дозі 25 мг/м2
двічі на добу
в пацієнтів
дитячого
віку (від 3 до ≤ 18
років)
середнє
геометричне
(коефіцієнт
варіації [CV%])
максимальної
концентрації
у плазмі (Cmax)
становило 731
(62 %) нг/мл, а
площі під
кривою залежності
концентрації
у плазмі від
часу (AUC0-12)
після
прийому
першої дози
становило 2009
(35 %) нг*год/мл.
Мінімальна
приблизно
1,1-кратна кумуляція
спостерігалася
в
рівноважному
стані після прийому
лікарського
засобу двічі
на добу.

У
пацієнтів
дитячого
віку при пероральному
застосуванні
в дозі 25 мг/м2
уявний
кліренс
селуметинібу
становить 8,8 л/год,
середній
уявний об’єм
розподілу в
рівноважному
стані – 78 л і
середній
період
напіввиведення
– приблизно
6,2 год.

Всмоктування

У
здорових
дорослих
добровольців
середня
абсолютна
біодоступність
селуметинібу
при
пероральному
застосуванні
становила 62 %.
Після
перорального
застосування
селуметиніб
швидко
всмоктується,
досягаючи
пікової
плазмової
концентрації
у
рівноважному
стані (tmax)
через 1–1,5 год
після
прийому
лікарського
засобу.

Вплив
їжі

В
окремих
клінічних
дослідженнях
у здорових
дорослих
добровольців
та в дорослих
пацієнтів із
поширеними
солідними
пухлинами
прийом
селуметинібу
в дозі 75 мг та
їжі з високим
вмістом
жирів
призводив до
середнього
зниження Cmax відповідно
на 50 % та 62 %
порівняно з
прийомом
натще. Середнє
значення AUC
селуметинібу
знижувалося
на 16 % та 19 %
відповідно, а
час
досягнення
максимальної
концентрації
(tmax) збільшувався
приблизно на
1,5–3 год (див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

У
здорових
дорослих
добровольців
одночасний
прийом
селуметинібу
в дозі 50 мг та
їжі з низьким
вмістом
жирів
призводив до
зниження Cmax
на 60 %
порівняно з
прийомом
натще. AUC
селуметинібу
знижувалася
на 38 %, а час
досягнення
максимальної
концентрації
(tmax)
збільшувався
приблизно на
0,9 год (див.
розділ «Спосіб
застосування
та дози»).

У
пацієнтів дитячого
віку з НФ1 та
неоперабельними
ПН, які
отримували
багаторазові
дози 25 мг/м2,
одночасний
прийом
селуметинібу
та їжі з низьким
вмістом
жирів
призводив до
зниження Cmax
на 24 %
порівняно з
прийомом
натще. AUC
селуметинібу
знижувалася
на 8 % і tmax
збільшувався
приблизно на
0,57 год (див.
розділ «Спосіб
застосування
та дози»).

Популяційний
аналіз фармакокінетики
(ФК), який
включав
дітей та
підлітків з
НФ1 та неоперабельними
ПН, дорослих
пацієнтів з
поширеними
солідними
пухлинами та
здорових
дорослих
добровольців,
проведений
на основі 15
досліджень,
показав, що
одночасний прийом
їжі з низьким
або високим
вмістом
жирів
призводив до
середнього
зниження
експозиції (AUC)
селуметинібу
порівняно з
прийомом
натще (23,1 % та 20,7 %
відповідно),
яке не
вважалося
клінічно значущим.

Розподіл

Середній
уявний об’єм
розподілу
селуметинібу
в
рівноважному
стані при
прийомі в дозі
від 20 мг/м2 до
30 мг/м2 у
пацієнтів
дитячого
віку
варіював від
78 л до 171 л,
вказуючи на
помірний
розподіл лікарського
засобу в
тканинах.

In vitro
зв’язування
з білками
плазми
людини становить
98,4 %.
Селуметиніб
більшою
мірою зв’язується
з альбуміном
сироватки
крові (96,1 %), ніж
з α-1-кислим
глікопротеїном
(< 35 %).

Біотрансформація

In vitro
селуметиніб
піддається
метаболічним
реакціям 1
фази,
включаючи
окислення
бічного ланцюга,
N-деметилювання
та втрату
бічного ланцюга
з утворенням
амідних і
кислотних метаболітів.
CYP3A4 є основною
ізоформою,
яка відповідає
за
окислювальний
метаболізм
селуметинібу,
ізоферменти
CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 і CYP3A5
залучені до
метаболізму
меншою мірою.
Дослідження in
vitro показують,
що селуметиніб
піддається
також прямим
метаболічним
реакціям 2
фази з
утворенням
глюкуронідних
кон’югатів,
головним
чином за
участю ферментів
UGT1A1 і UGT1A3.
Глюкуронізація
є важливим
шляхом
виведення
метаболітів
селуметинібу
1 фази за
участю
декількох
ізоформ UGT.

Після
прийому всередину14C-селуметинібу
у здорових
добровольців
чоловічої
статі більшу
частину
циркулюючої
радіоактивності
в плазмі
крові становили
незмінений
селуметиніб
(приблизно 40 % радіоактивності)
та інші
метаболіти, у
тому числі
глюкуронід
метаболіту
імідазоіндазолу
(M2; 22 %),
глюкуронід
селуметинібу
(M4; 7 %),
N-десметилселуметиніб
(M8; 3 %) і N-десметилкарбонова
кислота (M11; 4 %).
N-десметилселуметиніб
становить
менше 10 %
концентрації
селуметинібу
в плазмі людини,
при цьому він
приблизно в
3–5 разів
активніший
за вихідну
речовину,
забезпечуючи
приблизно
від 21 % до 35 %
загальної
фармакологічної
активності.

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами

In vitro
селуметиніб
не є
інгібітором
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 та
CYP2E1. In vitro
селуметиніб
не є
індуктором CYP1A2
та CYP2B6. Селуметиніб
є індуктором
CYP3A4 in vitro, однак
клінічно
значущого
впливу не
очікується.

In vitro
селуметиніб
інгібував
ізоферменти
UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 та UGT1A9,
однак
клінічно
значущого
впливу не очікується.

Взаємодія
з
транспортними
білками

За
даними
досліджень in
vitro
селуметиніб
є субстратом
транспортерів
BCRP і P-gp, проте
участь у
клінічно
значущих
лікарських
взаємодіях
малоймовірна.
Дослідження
in vitro
показують, що
в рекомендованій
для
пацієнтів
дитячого
віку дозі селуметиніб
не інгібує
білок
резистентності
раку молочної
залози (BCRP),
Р-глікопротеїн
(P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 і MATE2K. Клінічно
значущий
вплив на
фармакокінетику
субстратів OAT3,
які
приймають
одночасно, не
може бути
виключений.

Виведення

Після
однократного
прийому всередину
75 мг
селуметинібу,
міченого
радіоактивним
ізотопом, у
здорових
дорослих
добровольців
59 % прийнятої
дози (19 % – у
незміненому
вигляді)
виводилося з
фекаліями, а
33 % прийнятої
дози (< 1 % – у
незміненому
вигляді) було
виявлено в
сечі до 9 дня
забору
зразків.

Особливі
групи
пацієнтів

Порушення
функції
нирок

Експозиція
селуметинібу
при пероральному
прийомі дози
50 мг
оцінювалася
в дорослих
пацієнтів з
нормальною
функцією
нирок (n = 11) і з термінальною
стадією
ниркової
недостатності
(ТСНН) (n = 12). У
групі
пацієнтів із
ТСНН
спостерігалося
зниження Cmax
на 16 %, а AUC – на 28 %,
при цьому
фракція
незв’язаного
селуметинібу
була на 35 %
вищою в пацієнтів
з ТСНН. Як
результат, співвідношення
Cmax і AUC незв’язаної
речовини становили
0,97 і 1,13 у групі
пацієнтів із
термінальною
стадією
ниркової
недостатності
порівняно з
групою
пацієнтів із
нормальною функцією
нирок. Було
відзначено
невелике збільшення
AUC (приблизно
на 20 %) у
співвідношенні
N-десметилового
метаболіту та
вихідної
речовини у
групі
пацієнтів із
ТСНН
порівняно з
групою
пацієнтів із
нормальною
функцією
нирок.
Оскільки
експозиція у
пацієнтів з
ТСНН та у
пацієнтів з
нормальною
функцією
нирок була
схожою,
дослідження
у пацієнтів з
порушенням
функції
нирок легкого,
середнього
та тяжкого
ступеня не проводилися.
Передбачається,
що порушення
функції
нирок не
матиме
значущого
впливу на
експозицію
селуметинібу
(див. розділ «Спосіб
застосування
та дози»).

Порушення
функції
печінки

Дорослі
пацієнти з
нормальною
функцією печінки
(n = 8) та
порушенням
функції
печінки
легкого ступеня
тяжкості
(клас A за
Чайлдом – П’ю,
n = 8) приймали
селуметиніб
у дозі 50 мг,
пацієнти з
порушенням
функції
печінки
середнього
ступеня
тяжкості (клас
B за Чайлдом – П’ю,
n = 8) – у дозі 50 мг
або 25 мг, а
пацієнти з
порушенням
функції
печінки
тяжкого
ступеня (клас
С за Чайлдом
– П’ю, n = 8) – у
дозі 20 мг. У
пацієнтів із
порушенням
функції
печінки
легкого
ступеня
тяжкості значення
загальної
нормалізованої
до дози селуметинібу
AUC та  AUC незв’язаної
речовини становили
відповідно
86 % та 69 %
відносно значень
AUC у
добровольців
з нормальною
функцією
печінки.
Експозиція (AUC)
селуметинібу
була вищою в
пацієнтів із
порушенням
функції печінки
середнього
ступеня
тяжкості
(клас B за
Чайлдом – П’ю)
та тяжкого
ступеня (клас
С за Чайлдом
– П’ю);
загальне значення
AUC та значення AUC
незв’язаної речовини
становили
відповідно
159 % та 141 % (клас B
за Чайлдом – П’ю)
та 157 % та 317 %
(клас С за
Чайлдом – П’ю)
відносно
значень у
добровольців
із нормальною
функцією
печінки (див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

У
пацієнтів із
порушенням
функції
печінки
тяжкого
ступеня
спостерігалася
тенденція до
зниження
ступеня
зв’язування
з білками,
хоча
зв’язування
з білками
залишалося
на рівні > 99 % (див.
розділ
«Протипоказання»).

Етнічна
приналежність

Експозиція
селуметинібу
після
прийому разової
дози виявлялася
вищою у
здорових
дорослих добровольців-японців,
азіатів не
японського походження
та індійців
порівняно з
дорослими
добровольцями-європеоїдами,
однак при
поправці на
масу тіла або
ППТ
спостерігається
значний збіг
зі
значеннями
експозиції у
представників
європеоїдної
раси (див.
розділ «Спосіб
застосування
та дози»).

Дорослі
(>18 років)

Параметри
фармакокінетики
у дорослих
здорових
добровольців
та дорослих
пацієнтів із
поширеними
солідними
пухлинами
аналогічні
таким у
пацієнтів
дитячого
віку (від 3 до ≤ 18
років) з НФ1.

У
дорослих
пацієнтів Cmax та
AUC
збільшувалися
пропорційно
до дози в діапазоні
від 25 мг до
100 мг.

Клінічні
характеристики

Показання

Лікарський
засіб
Коселуґо як
монотерапія
показаний
для
лікування симптоматичних
неоперабельних
плексиформних
нейрофібром
(ПН) у дітей
віком від 3
років і
старше з
нейрофіброматозом
1 типу (НФ1).

Протипоказання

Підвищена
чутливість
до діючої
речовини або
будь-якої з
допоміжних
речовин,
перелічених
у розділі
«Склад».

Тяжка
печінкова
недостатність
(див. розділи «Спосіб
застосування
та дози» та
«Фармакологічні
властивості»).

Особливі
заходи
безпеки

Пацієнтів
слід
проінструктувати,
щоб вони не вилучали
вологопоглинач
із флакона.

Будь-який
невикористаний
лікарський
засіб і
залишки слід
утилізувати
згідно з місцевими
вимогами.

Взаємодія
з іншими
лікарськими засобами
та інші види
взаємодій

Дослідження
взаємодій
проводилися тільки
у здорових
дорослих
добровольців
(віком  ≥ 18 років).

Діючі
речовини, які
можуть
призводити
до підвищення
концентрації
селуметинібу
в плазмі
крові

При
одночасному
застосуванні
з потужним інгібітором
CYP3A4 (200 мг
ітраконазолу
двічі на добу
протягом 4
днів) у
здорових
дорослих добровольців
Cmax
селуметинібу
підвищувалася
на 19 % (90  % ДІ 4, 35), а AUC –
на 49 % (90 % ДІ 40, 59).

При
одночасному
застосуванні
з потужним інгібітором
CYP2C19 / помірним
інгібітором
CYP3A4 (200 мг
флуконазолу
один раз на
добу
протягом 4
днів) у
здорових
дорослих добровольців
Cmax
селуметинібу
підвищувалася
на 26 % (90 % ДІ 10, 43), а AUC –
на 53 % (90 % ДІ 44, 63).

Передбачається,
що одночасне
застосування
еритроміцину
(помірний
інгібітор CYP3A4)
або флуоксетину
(потужний
інгібітор CYP2C19/CYP2D6)
призведе до
збільшення AUC
селуметинібу
приблизно на
30–40 %, а Cmax –
приблизно на
20 %.

Слід
уникати
одночасного
застосування
з потужними
інгібіторами
CYP3A4 (наприклад,
кларитроміцин,
грейпфрутовий
сік,
кетоконазол
для перорального
прийому) або
CYP2C19 (наприклад,
тиклопідин).
Слід уникати
одночасного
застосування
з
лікарськими
засобами, які
є помірними інгібіторами
CYP3A4 (наприклад,
еритроміцин
і флуконазол)
та CYP2C19
(наприклад,
омепразол).

Якщо
уникнути
такої
комбінації
не можна, потрібно
проводити
ретельне
спостереження
за станом пацієнта
для виявлення
можливих
побічних
явищ і
знизити дозу
селуметинібу
(див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози» та таблицю 5).

Діючі
речовини, які
можуть
призводити
до зниження
концентрації
селуметинібу
в плазмі
крові

При
одночасному
застосуванні
з потужним індуктором
CYP3A4 (600 мг
рифампіцину
на добу протягом
8 днів) Cmax
селуметинібу
знижувалася
на 26 % (90 % ДІ -17, -34), а AUC
– на 51 % (90 % ДІ -47, -54).

Слід
уникати
одночасного
застосування
потужних
індукторів CYP3A4
(наприклад,
фенітоїн, рифампіцин,
карбамазепін,
лікарські
засоби
звіробою
звичайного)
або помірних
індукторів CYP3A4
з лікарським
засобом
Коселуґо.

Діючі
речовини,
концентрація
яких в плазмі
крові може
змінюватися
через
застосування
селуметинібу

In vitro
селуметиніб
є
інгібітором
OAT3. Не можна
виключати
клінічно
значущого
впливу на
фармакокінетику
субстратів OAT3,
які
приймаються
одночасно,
таких як
метотрексат
і фуросемід (див.
розділ «Фармакологічні
властивості»).

Токоферил
поліетиленгліколь
1000 сукцинат (ТПГС)
є
інгібітором
P-gp in vitro, і
ймовірність
клінічно
значущих
лікарських
взаємодій із
субстратами
P-gp (наприклад, дигоксин
або
фексофенадин)
не можна
виключати.

Вплив
селуметинібу
на
експозицію
пероральних
контрацептивних
засобів не
оцінювався. Тому
жінкам, які
застосовують
гормональні
контрацептивні
засоби, слід
рекомендувати
використання
додаткового
бар’єрного
методу
контрацепції
(див. розділ «Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю»).

Вплив
засобів, які
знижують
кислотність
шлункового
соку, на
селуметиніб

Розчинення
капсул
селуметинібу
не залежить
від рН. Лікарський
засіб
Коселуґо без
будь-яких
обмежень
можна приймати
одночасно із
засобами, які
регулюють pH
шлункового
соку (тобто
антагоністами
Н2-рецепторів
та
інгібіторами
протонної
помпи), за
винятком
омепразолу,
який є інгібітором
CYP2C19.

Вітамін Е

Капсули
лікарського
засобу
Коселуґо
містять
вітамін Е у
вигляді допоміжної
речовини
ТПГС. У
зв’язку з цим
пацієнтам
слід уникати
додаткового
прийому вітаміну
Е, а у
пацієнтів,
які
приймають
антикоагулянти
чи
антитромбоцитарні
засоби, контроль
антикоагулянтної
терапії необхідно
проводити
частіше (див.
розділ «Особливості
застосування»).

Особливості
застосування

Зниження
фракції
викиду
лівого шлуночка
(ФВЛШ)

Про
безсимптомне
зниження
фракції
викиду
повідомлялося
у 26 %
пацієнтів
дитячого віку
в опорному
клінічному
дослідженні.
Медіана часу
до
початкового
прояву цих
побічних
реакцій
становила 232
дні. Невелика
кількість
повідомлень
про серйозні
випадки зниження
ФВЛШ,
пов’язані із
застосуванням
селуметинібу,
була зареєстрована
у пацієнтів
дитячого
віку, які брали
участь у
програмі
розширеного
доступу (див.
розділ «Побічні
реакції»).

Пацієнти
дитячого
віку з
порушенням
функції
лівого
шлуночка в
анамнезі або
з вихідною
ФВЛШ нижче
встановленої
нижчої межі
норми (НМН) не
були
включені в
дослідження.
Перед початком
лікування
слід оцінити
ФВЛШ за допомогою
ехокардіограми
для
встановлення
вихідних
значень.
Перед
початком
лікування селуметинібом
пацієнти
повинні мати
фракцію
викиду вище
встановленої
НМН.

Під
час
лікування
показник
ФВЛШ слід
оцінювати з
інтервалом
приблизно 3
місяці або частіше,
якщо є
клінічні
показання.
Зниження
показника
ФВЛШ можна
контролювати
за допомогою
переривання
лікування,
зменшення
дози або
припинення
лікування (див.
розділ «Спосіб
застосування
та дози»).

Прояви
токсичності
з боку
органів зору

Пацієнтам
слід
рекомендувати
повідомляти
про будь-які
порушення
зору, які
виникають.
Повідомлялося
про нечіткість
зору як про
побічну
реакцію у
пацієнтів
дитячого
віку, які
отримували селуметиніб.
Спостерігалися
поодинокі випадки
відшарування
пігментного
епітелію
сітківки
(ВПЕС),
центральної
серозної
ретинопатії
(ЦСР) та оклюзії
вени
сітківки
(ОВС) у
дорослих
пацієнтів з множинними
типами пухлин,
які
отримували селуметиніб
як
монотерапію
або в
комбінації з
іншими
протипухлинними
засобами, а
також у
одного
пацієнта
дитячого віку
з
пілоцитарною
астроцитомою
на тлі монотерапії
селуметинібом
(див. розділ «Побічні
реакції»).

Відповідно
до клінічної
практики
рекомендується
проводити
офтальмологічне
обстеження
до початку
лікування та
в будь-який
час, коли
пацієнт
повідомляє
про нові порушення
зору. У разі
діагностування
в пацієнта
ВПЕС або ЦСР
без зниження
гостроти зору
офтальмологічне
обстеження слід
проводити
кожні 3 тижні
до
припинення явища.
Якщо
діагностовано
ВПЕС або ЦСР
та порушена
гострота
зору, терапію
селуметинібом
слід
перервати, а
при
поновленні
лікування
зменшити
дозу (див.
розділ «Спосіб
застосування
та дози»).
Якщо
діагностовано
ОВС,
лікування
селуметинібом
слід
припинити
назавжди (див.
розділ «Спосіб
застосування
та дози»).

Лабораторні
відхилення з
боку печінки

При
застосуванні
селуметинібу
можливі лабораторні
відхилення з
боку печінки,
зокрема
підвищення
рівня АСТ та
АЛТ (див.
розділ «Побічні
реакції»).
Лабораторні
показники з
боку печінки
слід
контролювати
перед
початком
лікування селуметинібом
та
щонайменше
щомісяця протягом
перших 6
місяців
лікування, а
надалі – за
клінічними
показаннями.
Лабораторні відхилення
з боку
печінки слід коригувати
шляхом
переривання
лікування,
зменшення
дози або
припинення застосування
селуметинібу
(див. таблицю 3
у розділі «Спосіб
застосування
та дози»).

Порушення
з боку шкіри
та
підшкірної
клітковини

Шкірний
висип
(включаючи
макуло-папульозний
висип та
акнеподібний
висип),
пароніхії та
зміни стану
волосся дуже
часто
спостерігалися
в опорному
клінічному
дослідженні (див.
розділ «Побічні
реакції»).
Сухість
шкіри, зміна
кольору
волосся, пароніхія
та
макуло-папульозний
висип частіше
спостерігалися
у дітей
молодшого
віку (3–11 років),
а
акнеподібний
висип – у
дітей постпубертатного
віку (12–16 років).

Додатковий
прийом
вітаміну Е

Пацієнтам
слід
рекомендувати
не приймати
вітамін Е
додатково.
Капсули
лікарського
засобу
Коселуґо по
10 мг містять
32 мг вітаміну
Е як допоміжну
речовину
D-альфа-токоферил
поліетиленгліколю
1000 сукцинату
(ТПГС).
Капсули лікарського
засобу
Коселуґо по
25 мг містять
36 мг вітаміну
Е у вигляді
ТПГС. Високі
дози
вітаміну Е
можуть збільшити
ризик
кровотеч у
пацієнтів,
які приймають
антикоагулянти
чи
антитромбоцитарні
засоби
(наприклад,
варфарин або
ацетилсаліцилова
кислота).
Контроль під
час
антикоагулянтної
терапії,
включаючи
визначення
міжнародного
нормалізованого
відношення
або
протромбінового
часу, слід
проводити
частіше для виявлення
необхідності
корекції
дози
антикоагулянту
чи антитромбоцитарного
засобу (див.
розділ
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Ризик
поперхнутися

Селуметиніб
випускається
у формі
капсул, які
необхідно
ковтати
цілими. Деякі
пацієнти,
особливо
діти віком до
6 років,
можуть бути
схильні до
ризику
поперхнутися
при ковтанні
капсули у
зв’язку з
особливостями
розвитку,
анатомії чи
психіки. Тому
селуметиніб
не слід
застосовувати
пацієнтам, які
не можуть або
не хочуть
ковтати
капсулу цілою
(див. розділ «Спосіб
застосування
та дози»).

Жінки
репродуктивного
віку

Лікарський
засіб
Коселуґо не
рекомендується
жінкам репродуктивного
віку, які не
застосовують
засоби
контрацепції
(див. розділ
«Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю»).

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю

Жінки
репродуктивного
віку / контрацепція
у чоловіків
та жінок

Жінкам
репродуктивного
віку слід
рекомендувати
уникати
вагітності
під час терапії
лікарським
засобом
Коселуґо.
Перед початком
терапії жінкам
репродуктивного
віку
рекомендовано
виконати
тест на
вагітність.

Пацієнтам
чоловічої та
жіночої
статі (репродуктивного
віку) слід
використовувати
ефективні
методи
контрацепції
під час терапії
лікарським
засобом
Коселуґо та
протягом
щонайменше 1 тижня
після
завершення
терапії. Не
виключено, що
селуметиніб
може
знижувати
ефективність
пероральних
контрацептивних
засобів, тому
жінкам, які
використовують
гормональні
контрацептивні
засоби, слід
рекомендувати
додатково
використовувати
бар’єрний
метод контрацепції
(див. розділ «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Вагітність

Даних
про
застосування
лікарського
засобу
Коселуґо
вагітними
жінками
немає. Дослідження
на тваринах
показали
репродуктивну
токсичність,
включно з
ембріофетальною
смертю,
структурними
вадами
розвитку та
зниженням
маси плода (див.
розділ
«Фармакологічні
властивості»).
Лікарський
засіб
Коселуґо не
рекомендований
вагітним та
жінкам
репродуктивного
віку, які не
використовують
засоби
контрацепції
(див. розділ «Особливості
застосування»).

У
разі
настання
вагітності в
пацієнтки або
у жінки, яка є
партнеркою
пацієнта
чоловічої
статі, який
приймає
лікарський
засіб Коселуґо,
її слід
проінформувати
про потенційну
шкоду для
плода.

Годування
груддю

Невідомо,
чи потрапляє
селуметиніб
або його
метаболіти в
грудне
молоко жінки.
Селуметиніб
і його
активний
метаболіт виділяються
в молоко
лактуючих
мишей (див.
розділ «Фармакологічні
властивості»).
Ризик для
дитини, яка перебуває
на грудному
вигодовуванні,
не можна
виключити, тому
слід
припинити
грудне
вигодовування
в період
лікування
лікарським
засобом Коселуґо.

Фертильність

Дані
про вплив лікарського
засобу
Коселуґо на
фертильність
людини
відсутні.
Селуметиніб
не впливав на
фертильність
і здатність
до
спарювання у
самців і
самок мишей,
хоча у самок
мишей
спостерігалося
зниження
виживаності
ембріонів (див.
розділ
«Фармакологічні
властивості»).

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами

Лікарський
засіб
Коселуґо
може мати
незначний
вплив на
здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або роботі з
іншими
механізмами.
Під час терапії
селуметинібом
повідомлялося
про
втомлюваність,
астенію та
порушення
зору, і за
наявності
цих
симптомів
пацієнти повинні
бути
обережними
при
керуванні
автотранспортом
або роботі з
іншими
механізмами.

Спосіб
застосування
та дози

Терапію
лікарським
засобом
Коселуґо повинен
розпочинати
лікар, який
має досвід
діагностики
та лікування
пацієнтів з
пухлинами,
пов’язаними
з НФ1.

Дозування

Рекомендована
доза лікарського
засобу
Коселуґо
становить
25 мг/м2 площі
поверхні
тіла (ППТ), яку
приймають перорально
двічі на добу
(приблизно
кожні 12 годин).

Дозування
підбирається
індивідуально
на основі ППТ
(мг/м2) та
округляється
до
найближчої
досяжної дози
5 мг або 10 мг
(до
максимальної
разової дози
50 мг). Для
досягнення
бажаної дози
можна комбінувати
капсули
Коселуґо
різного дозування
(таблиця 2).

Таблиця 2.
Рекомендована
доза на
основі площі
поверхні
тіла

Площа
поверхні
тіла (ППТ)а

Рекомендована
доза

0,55–0,69 м2

20 мг вранці
та 10 мг
ввечері

0,70–0,89 м2

20 мг двічі
на добу

0,90–1,09 м2

25 мг двічі
на добу

1,10–1,29 м2

30 мг двічі
на добу

1,30–1,49 м2

35 мг двічі
на добу

1,50–1,69 м2

40 мг двічі
на добу

1,70–1,89 м2

45 мг двічі
на добу

≥ 1,90 м2

50 мг
двічі на
добу

а Рекомендована
доза для
пацієнтів з
ППТ менше 0,55 м2
не
встановлена.

Лікування
лікарським
засобом
Коселуґо
слід
продовжувати
доти, доки
спостерігається
клінічна
користь, або
до прогресування
ПН чи
розвитку
неприйнятної
токсичності.
Дані щодо
пацієнтів
віком від 18
років
обмежені,
тому
продовження
лікування у
дорослому
віці має
ґрунтуватися
на оцінці
лікарем
користі та
ризиків для
конкретного
пацієнта.
Однак
початок
лікування лікарським
засобом
Коселуґо для
дорослих не є
доцільним.

Пропуск
дози

Якщо
прийом дози лікарського
засобу
Коселуґо
пропущено, її
слід
прийняти
лише тоді,
коли до
наступного
запланованого
прийому
залишилося
більше 6
годин.

Блювання

Якщо
після
прийому лікарського
засобу
Коселуґо
виникає
блювання, додаткову
дозу
приймати не
потрібно.
Пацієнту
слід
продовжити
прийом лікарського
засобу у
наступний
запланований
прийом.

Корекція
доз

Залежно
від
індивідуальної
безпеки та
переносимості
може бути
потрібна
перерва в
лікуванні
та/або
зниження
дози або
повна
відміна
селуметинібу
(див. розділи «Особливості
застосування»
та «Побічні
реакції»).
Рекомендації
щодо
зниження
дози
наведено в таблиці 3,
при цьому можливий
розподіл
добової дози
на два
прийоми з різним
дозуванням
або прийом
один раз на
добу.

Таблиця 3. Рекомендації
щодо
зниження
дози лікарського
засобу при
побічних
реакціях

Площа
поверхні
тіла (ППТ)

Початкова
доза ЛЗа Коселуґо

(мг/двічі на
добу)

Перше
зниження
дози

(мг/дозу)

Друге
зниження
дози

(мг/дозу)б

Ранок

Вечір

Ранок

Вечір

0,55–0,69 м2

20 мг
вранці та
10 мг ввечері

10

10

10 мг
один раз на
добу

0,70–0,89 м2

20

20

10

10

10

0,90–1,09 м2

25

25

10

10

10

1,10–1,29 м2

30

25

20

20

10

1,30–1,49 м2

35

25

25

25

10

1,50–1,69 м2

40

30

30

25

20

1,70–1,89 м2

45

35

30

25

20

≥ 1,90 м2

50

35

35

25

25

а На основі
ППТ, як
показано в таблиці 2.

б Пацієнтам,
які не можуть
переносити лікарський
засіб
Коселуґо
після двох
знижень дози,
лікування
слід
припинити
назавжди.

Модифікації
дози для
лікування
побічних реакцій,
пов’язаних
із цим
лікарським
засобом,
наведені в таблиці 4.

Таблиця
4.
Рекомендації
щодо
модифікації
дози в разі
виникнення
побічних
реакцій

Ступені
тяжкості за CTCAE*

Рекомендації
щодо
модифікації
дози

Ступінь
1 або 2
(переносимий
– можна
контролювати
за
допомогою
підтримуючої
терапії)

Продовжуйте
лікування
та
спостерігайте
за станом
пацієнта
відповідно
до
клінічних
показань

Ступінь
2
(непереносимий
– не можна
контролювати
за
допомогою
підтримуючої
терапії) або ступінь
3

Призупинити
терапію до
зменшення
токсичності
до 0 або 1
ступеня,
знизити
дозу на один рівень
при
поновленні
терапії (див. таблицю 3)

Ступінь 4

Призупинити
терапію до
зменшення
токсичності
до 0 або 1
ступеня,
знизити
дозу на один рівень
при
поновленні
терапії (див. таблицю 3).
Розглянути
необхідність
припинення
терапії

* Загальні
критерії
термінології
для
позначення
побічних
явищ (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)).

Рекомендації
щодо
модифікації
дози лікарського
засобу при
зниженій
фракції
викиду
лівого шлуночка
(ФВЛШ)

У разі
безсимптомного
зниження
ФВЛШ на ≥ 10
відсоткових
пунктів від
вихідного
значення та нижче
встановленої
нижньої межі
норми (НМН)
терапію
селуметинібом
слід
призупинити
до
припинення
явища. При
поновленні
терапії дозу
селуметинібу
слід знизити
на один рівень
(див. таблицю 3).

Пацієнтам
із
симптоматичним
зниженням
ФВЛШ або зниженням
ФВЛШ 3 або 4
ступеня
тяжкості
слід припинити
застосування
селуметинібу
та негайно
звернутися
до
кардіолога (див.
розділ «Особливості
застосування»).

Рекомендації
щодо зміни
дози лікарського
засобу при прояві
токсичності
з боку
органів зору

Пацієнтам
з
діагностованим
відшаруванням
пігментного
епітелію
сітківки
(ВПЕС) або
центральною
серозною
ретинопатією
(ЦСР) зі
зниженням
гостроти
зору терапію
селуметинібом
слід
призупинити
до
припинення
явища; при
поновленні
терапії дозу
селуметинібу
слід знизити
на один рівень
(див. таблицю 3).
У разі
діагностування
в пацієнта
ВПЕС або ЦСР
без зниження
гостроти
зору
офтальмологічне
обстеження
слід
проводити
кожні 3 тижні
до
припинення
явища. Якщо в
пацієнта діагностовано
оклюзію вен
сітківки
(ОВС), терапію
селуметинібом
слід
припинити
назавжди (див.
розділ
«Особливості
застосування»).

Корекція
дози в разі
супутнього
застосування
інгібіторів
CYP3A4 або CYP2C19

Супутнє
застосування
сильних або
помірних
інгібіторів
CYP3A4 або CYP2C19 не
рекомендується;
варто
розглянути
можливість
застосування
альтернативних
засобів. У
разі необхідності
одночасного
застосування
сильного або
помірного
інгібітора CYP3A4
або CYP2C19 рекомендується
таке
зниження
дози лікарського
засобу
Коселуґо:

·
якщо
пацієнт
зараз
приймає
25 мг/м2 двічі
на добу, дозу
знижують до
20 мг/м2 двічі
на добу;

·
якщо
пацієнт
зараз
приймає
20 мг/м2 двічі
на добу, дозу
знижують до
15 мг/м2 двічі
на добу (див. таблицю 5
та розділ «Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Таблиця
5.
Рекомендована
доза для
досягнення
рівня дози
20 мг/м2 або
15 мг/м2 двічі
на добу

Площа
поверхні
тіла

20 мг/м2
двічі на
добу (мг/дозу)

15 мг/м2
двічі на
добу (мг/дозу)

Ранок

Вечір

Ранок

Вечір

0,55–0,69 м2

10

10

10 мг один
раз на добу

0,70–0,89 м2

20

10

10

10

0,90–1,09 м2

20

20

20

10

1,10–1,29 м2

25

25

25

10

1,30–1,49 м2

30

25

25

20

1,50–1,69 м2

35

30

25

25

1,70–1,89 м2

35

35

30

25

≥ 1,90 м2

40

40

30

30

Особливі
групи
пацієнтів

Порушення
функції
нирок

На
підставі
даних
клінічних
досліджень пацієнтам
із
порушенням
функції
нирок легкого,
середнього
та тяжкого
ступеня, а
також
пацієнтам із
термінальною
стадією ниркової
недостатності
(ТСНН)
корекція
дози не потрібна
(див. розділ «Фармакологічні
властивості»).

Порушення
функції
печінки

На
підставі
даних
клінічних
досліджень пацієнтам
із
порушенням
функції
печінки легкого
ступеня
тяжкості
корекція
дози не
потрібна. Пацієнтам
із
порушенням
функції
печінки
середнього
ступеня
тяжкості
початкову
дозу лікарського
засобу слід
знизити до
20 мг/м2 ППТ
двічі на добу
(див. таблицю 5).
Застосування
лікарського
засобу Коселуґо
протипоказано
пацієнтам з
порушенням
функції
печінки
тяжкого
ступеня (див.
розділи «Протипоказання»
та «Фармакологічні
властивості»).

Етнічна
приналежність

У
дорослих
добровольців
азіатського
походження
відзначалася
підвищена
системна
експозиція,
однак при
поправці на
масу тіла
спостерігається
значний збіг
зі
значеннями
експозиції у
добровольців-європеоїдів.
Не потрібна
спеціальна корекція
початкової
дози для  пацієнтів
дитячого
віку
азійського
походження,
однак ці
пацієнти
повинні перебувати
під пильним
медичним
наглядом для
виявлення
небажаних
явищ (див.
розділ
«Фармакологічні
властивості»).

Педіатрична
популяція

Безпека
та
ефективність
застосування
лікарського
засобу
Коселуґо дітям
віком до
3 років не
вивчалися.
Дані
відсутні.

Спосіб
застосування

Лікарський
засіб Коселуґо
призначений
для
перорального
застосування.
Його можна
приймати
незалежно
від прийому
їжі (див.
розділ «Фармакологічні
властивості»).

Капсули
слід ковтати
цілими,
запиваючи
водою.
Капсули не
розжовувати,
не розчиняти
та не відкривати,
оскільки це
може
погіршити вивільнення
лікарського
засобу та
вплинути на
абсорбцію
селуметинібу.

Лікарський
засіб
Коселуґо не
слід
застосовувати
пацієнтам,
які не можуть
або не хочуть
ковтати
капсулу
цілою. Перед
початком
терапії
необхідно
оцінити
здатність
пацієнта
проковтнути
капсулу.
Очікується,
що для
проковтування
капсули
селуметинібу
буде
достатньо
стандартного
способу проковтування
лікарського
засобу. Пацієнтам
з
утрудненням
проковтування
капсули слід
розглянути
можливість
звернення до
відповідного
медичного
працівника,
наприклад до
логопеда, щоб
встановити
відповідні
методи, які
можна
застосувати
до
конкретного
пацієнта.

Діти

Безпека
та
ефективність
застосування
лікарського
засобу
Коселуґо дітям
віком до
3 років не
вивчалися.
Дані
відсутні.

Передозування

Спеціальне
лікування при
передозуванні
відсутнє. У
разі
передозування
слід проводити
ретельний
нагляд за станом
пацієнта для
виявлення
можливих
ознак і
симптомів побічних
реакцій та, якщо
необхідно,
проводити
підтримуючу
терапію з
відповідним
наглядом. При
передозуванні
діаліз
неефективний.

Побічні
реакції

▼ Цей
лікарський
засіб
знаходиться
під додатковим
моніторингом.
Це дасть
змогу швидко
отримувати
нову
інформацію
щодо безпеки.
Спеціалістів
у галузі
охорони
здоров’я
просять
повідомляти
про будь-які
підозрювані
побічні
реакції.

Резюме
профілю
безпеки

Профіль
безпеки
монотерапії
селуметинібом
для
пацієнтів
дитячого
віку з НФ1 з
неоперабельними
ПН був
встановлений
за даними
оцінки
об’єднаної
популяції
для аналізу
безпеки, яка
складалася з
74 пацієнтів
дитячого віку
(20–30 мг/м2
двічі на
добу). Цей пул
пацієнтів
дитячого віку
включав 50
пацієнтів у
дослідженні
SPRINT II фази,
стратум 1, які
отримували
селуметиніб
у дозі 25 мг/м2
двічі на добу
(набір даних
опорного
дослідження),
та 24 пацієнти
у
дослідженні
SPRINT I фази, які
отримували
селуметиніб
у дозі від 20 до
30 мг/м2 двічі
на добу
(дослідження
з підбору
дози). Клінічно
значущих
відмінностей
профілю безпеки
в дослідженні
SPRINT I фази і в дослідженні
SPRINT II фази, стратум
1, не було
виявлено. Цей
профіль
безпеки також
був
підтверджений
об’єднаними
даними з безпеки
7 досліджень,
спонсорованих
компанією
АстраЗенека,
у дорослих
пацієнтів із множинними
типами
пухлин (N = 347), які
отримували
селуметиніб
у дозі від 75 до 100 мг
двічі на
добу.

У
пулі
пацієнтів
дитячого
віку з НФ1 з ПН
медіана загальної
тривалості
терапії
селуметинібом
становила 55
місяців
(діапазон:
від < 1 до 97 місяців),
61 % пацієнтів
терапію
селуметинібом
отримували
протягом > 48
місяців і 16 % – протягом
> 72 місяців. У
пацієнтів
віком ≥ 2 до 11
років (N = 45)
частота
таких
побічних
реакцій, як
гіпоальбумінемія,
сухість
шкіри,
лихоманка та
зміна
кольору
волосся,
макуло-папульозний
висип,
пароніхія,
була вищою,
ніж у
пацієнтів
віком від 12 до 18
років (N = 29).

У
пулі
пацієнтів
дитячого
віку (N = 74, який
включав
набір даних 50 пацієнтів
з опорного
дослідження
SPRINT II фази,
стратум 1, і 24
пацієнтів із
допоміжного
дослідження
SPRINT I фази)
найчастішими
побічними
реакціями будь-якого
ступеня
тяжкості
(частота ≥ 45 %)
були
блювання (86 %),
діарея (81 %),
підвищення
рівня креатинфосфокінази
крові (77 %),
нудота (77 %), сухість
шкіри (65 %),
лихоманка (61 %),
акнеформний
дерматит (61 %),
астенічні
явища (59 %),
пароніхія (57 %),
стоматит (55 %),
зниження
рівня
гемоглобіну
(54 %), неакнеподібні
висипи (53 %),
гіпоальбумінемія
(51 %) та
підвищення
рівня
аспартатамінотрансферази
(51 %).
Призупинення
терапії та
зниження
дози через
розвиток
побічних
явищ були зареєстровані
у 82 % і 39 %
пацієнтів
відповідно.
Найчастішими
спостережуваними
побічними
реакціями,
які
призводили
до зміни дози
селуметинібу
(припинення
терапії чи
зниження
дози), були
блювання (32 %),
пароніхія (23 %),
нудота (19 %),
діарея (15 %) і
лихоманка (11 %).
У 12 %
пацієнтів
терапія була
припинена назавжди
через
розвиток побічних
явищ.
Повідомлялося
про розвиток
таких серйозних
побічних
реакцій:
діарея (3 %),
анемія (3 %),
лихоманка (3 %),
підвищення
активності
КФК у крові (3 %),
підвищення
концентрації
креатиніну в
крові (1 %),
периферичні
набряки (1 %) та
блювання (1 %).

Перелік
побічних
реакцій,
представлений
у формі
таблиці

У таблиці
6
представлено
побічні
реакції,
виявлені в популяції
пацієнтів
дитячого
віку з НФ1 з неоперабельними
ПН та у
дорослих
пацієнтів
(див. примітку
до таблиці 5).
Частоту
визначено на
підставі пулу
даних
пацієнтів
дитячого
віку (N = 74), який
включав
набір даних 50
пацієнтів з
опорного
дослідження
SPRINT II фази, стратум
1, і 24 пацієнтів
із
допоміжного
дослідження
SPRINT I фази.
Побічні
реакції
наведено за
класами систем
органів (КСО) відповідно
до Медичного
словника з
питань
регуляторної
діяльності
(MedDRA). У межах
кожного КСО
терміни, яким
віддається
перевага,
зазначаються
в порядку
зменшення
частоти
виникнення
та
серйозності
реакції. Частота
побічних
реакцій визначається
таким чином:
дуже часто (≥ 1/10);
часто (від ≥ 1/100
до < 1/10); нечасто
(від ≥ 1/1000 до < 1/100);
рідко (від ≥ 1/10000
до < 1/1 000); дуже
рідко (< 1/10000);
невідомо (не
можна
оцінити за
доступними
даними),
включаючи
окремі
повідомлення.

Таблиця
6. Побічні
реакції, про
які
повідомляли
в пулі даних
пацієнтів
дитячого
віку (опорне
дослідження
SPRINT II фази, стратум
1 [N = 50], і
допоміжне
дослідження
SPRINT I фази [N = 24]), а
також у
дорослих
пацієнтів в інших
відомих
клінічних
дослідженнях
(N = 347)††

КСО за MedDRA

Термін за MedDRA

Загальна
частота
виникнення

(усіх ступенів
за CTCAE)

Пул
пацієнтів
дитячого
віку з НФ1‡

(N = 74)

Частота
виникнення
ступеня
тяжкості 3 та
вище за CTCAE†

Пул
пацієнтів
дитячого
віку з НФ1‡

(N = 74)

Порушення
з боку
органів
зору

Нечіткість
зору^

Дуже часто
(15 %)

-

Відшарування
пігментного
епітелію
сітківки
(ВПЕС)/
Центральна
серозна
ретинопатія
(ЦСР)* ††

Нечасто (0,6 %)

-

Оклюзія
вен
сітківки
(ОВС)* ††

Нечасто (0,3 %)

-

Розлади з
боку
органів
дихання,
грудної клітки
та
середостіння

Задишка*

Часто (8 %)

-

Порушення
з боку
шлунково-кишкового
тракту

Блювання^

Дуже часто
(86 %)

Часто (9 %)

Діарея^

Дуже часто
(81 %)

Дуже часто
(15 %)

Нудота^

Дуже часто
(77 %)

Часто (3 %)

Стоматит^

Дуже часто
(55 %)

Часто (1 %)

Сухість у
роті

Часто (5 %)

-

Порушення
з боку шкіри
та
підшкірної
клітковини

Сухість
шкіри

Дуже часто
(65 %)

Часто (1 %)

Акнеформний
дерматит^

Дуже часто
(61 %)

Часто (4 %)

Пароніхія^

Дуже часто
(57 %)

Дуже часто
(14 %)

Висипи (не
акнеформні) ^
*

Дуже часто
(53 %)

Часто (3 %)

Зміни
стану
волосся^ *

Дуже часто
(39 %)

-

Загальні
розлади

Лихоманка

Дуже часто
(61 %)

Часто (8 %)

Астенічні
явища*

Дуже часто
(59 %)

-

Периферичний
набряк*

Дуже часто
(31 %)

-

Набряк
обличчя*

Часто (8 %)

-

Лабораторні
та
інструментальні
дослідження

Підвищення
рівня КФК у
крові^

Дуже часто
(77 %)

Часто (9 %)

Зниження
рівня
гемоглобіну*

Дуже часто
(54 %)

Часто (3 %)

Гіпоальбумінемія

Дуже часто
(51 %)

-

Підвищення
рівня АСТ

Дуже часто
(51 %)

Часто (1 %)

Підвищення
рівня АЛТ

Дуже часто
(39 %)

Часто (3 %)

Підвищення
рівня
креатиніну
в крові

Дуже часто
(32 %)

Часто (1 %)

Зниження
фракції
викиду^

Дуже часто
(28 %)

Часто (1 %)

Підвищений
артеріальний
тиск*

Дуже часто
(18 %)

-

Згідно
з версією 4.03 CTCAE
Національного
інституту раку
США.

КФК – креатинфосфокіназа; АСТ – аспартатамінотрансфераза; АЛТ – аланінамінотрансфераза.

^ Див.
розділ «Опис
окремих
побічних
реакцій».

† Усі
реакції були
3 ступеня
тяжкості за CTCAE,
за винятком
одного
випадку
підвищення
рівня КФК у
крові 4
ступеня
тяжкості за CTCAE
та одного
випадку
підвищення
концентрації
креатиніну в
крові 4
ступеня
тяжкості за CTCAE. Летальних
випадків не
було.

†† Побічні
реакції,
виявлені в
інших
клінічних
дослідженнях
у дорослих
пацієнтів (N = 347)
з множинними типами
пухлин, які
отримували
терапію селуметинібом
(75 мг двічі на
добу). Ці
побічні
реакції не
відзначалися
в популяції
пацієнтів дитячого
віку з НФ1 з
неоперабельними
ПН.

‡
Відсоток у
пулі даних
пацієнтів
дитячого віку
(N = 74) з
округленням
до
найближчого
десяткового
числа.

* Побічні
реакції на
підставі
групування окремих
бажаних
термінів (БТ):

Астенічні
явища:
астенія,
стомлюваність.

ЦСР/ВПЕС:
відшарування
пігментного
епітелію
сітківки в
макулярній
ділянці,
хоріоретинопатія.

Задишка:
задишка при
фізичному
навантаженні,
задишка,
задишка у
стані спокою.

Набряк
обличчя:
набряк
обличчя,
періорбітальний
набряк.

Зниження
концентрації
гемоглобіну:
анемія,
зниження
концентрації
гемоглобіну.

Зміни
стану
волосся:
алопеція,
зміна кольору
волосся.

Підвищення
артеріального
тиску:
підвищення
артеріального
тиску,
артеріальна
гіпертензія.

Периферичний
набряк:
набряк
периферичний,
набряк,
локалізований
набряк.

Висип
(не
акнеформний):
сверблячий
висип, макуло-папульозний
висип,
папульозний
висип, висип,
еритематозний
висип,
макульозний висип.

ОВС:
порушення з
боку судин
сітківки,
оклюзія вен
сітківки,
тромбоз вен
сітківки.

Опис
окремих
побічних
реакцій

Зниження
фракції
викиду
лівого
шлуночка (ФВЛШ)

У
дослідженні
SPRINT II фази, стратум
1, зниження
ФВЛШ (бажані
терміни (БТ):
зниження
фракції
викиду) було
зареєстровано
в 13 (26 %)
пацієнтів; усі
випадки були
2 ступеня
тяжкості,
безсимптомними
та не
призводили
до
переривання
терапії, один
випадок (2 %)
призвів до переривання
терапії, а
потім – до зниження
дози. З 13
пацієнтів 11
пацієнтів
відновилися,
а для 2
пацієнтів
результат не
повідомлявся.
Медіана часу
до першого
зниження
ФВЛШ
становила 232
дні (медіана
тривалості
становила 252
дні).
Більшість
побічних
реакцій у
вигляді
зниження
ФВЛШ
реєструвалися
як зниження
відносно
вихідного
значення
(зниження на
≥ 10 %), але
вважалося, що
це значення
залишалося в
межах норми.
Пацієнтів із
ФВЛШ, нижчою
за
встановлену
НМН при
вихідній
оцінці, не
включали в
опорне
дослідження.
Крім того, у
пацієнтів
дитячого
віку, які
брали участь
у програмі
розширеного
доступу, було
зареєстровано
невелику
кількість
серйозних
випадків
зниження
ФВЛШ,
пов’язаного із
застосуванням
селуметинібу.
Інформація
щодо
лікування
пацієнтів
при зниженні ФВЛШ
наведена в
розділах «Спосіб
застосування
та дози» і «Особливості
застосування».

Прояви
токсичності
з боку органів
зору

У дослідженні
SPRINT II фази, стратум
1, побічні
реакції у
вигляді
нечіткості
зору 1 і 2
ступеня
тяжкості
були
зареєстровані
у 7 (14 %)
пацієнтів.
Призупинення
терапії було
потрібне 2
пацієнтам.
Усі небажані
реакції
усувалися
без зниження
дози.
Інформація
щодо лікування
пацієнтів
при нових
порушеннях
зору наведена
в розділах «Спосіб
застосування
та дози» і
«Особливості
застосування».

Крім
того, у
дослідженні
із зовнішнім
джерелом
спонсорської
підтримки за
участю
пацієнтів
дитячого
віку у одного
пацієнта,
який
отримував монотерапію
селуметинібом
(25 мг/м2 двічі
на добу) з
приводу
пілоцитарної
астроцитоми
із
залученням
зорового
шляху, був зареєстрований
один випадок
ВПЕС (див. розділи
«Спосіб
застосування
та дози» і
«Особливості
застосування»
).

Пароніхія

У
дослідженні
SPRINT II фази,
стратум 1, пароніхія
була
зареєстрована
у 28 (56 %) пацієнтів,
медіана часу
до першого
випадку
розвитку
побічної
реакції у
вигляді
пароніхії максимального
ступеня
тяжкості
становила 423
дні, а
медіана
тривалості
побічних реакцій
становила 51 день.
Більшість
цих побічних
реакцій були
1 або 2 ступеня
тяжкості та
усувалися
підтримуючою
чи
симптоматичною
терапією
та/або зміною
дози лікарського
засобу. Явища
≥ 3 ступеня
тяжкості
зареєстровані
у 4 (8 %) пацієнтів.
Через
розвиток
пароніхії у 10
пацієнтів (у 3
пацієнтів
максимальний
ступінь тяжкості
побічної
реакції був 3,
у 7 пацієнтів
максимальний
ступінь
тяжкості
побічної реакції
був 2) терапію
селуметинібом
було призупинено,
при цьому у 5
із них
терапію було
призупинено
з подальшим
зниженням
дози лікарського
засобу (2
пацієнтам
було
потрібне
друге
зниження дози).
У 1 (2 %) пацієнта
реакція
призвела до
припинення
терапії.

Підвищення
рівня
креатинфосфокінази
(КФК) в крові

У
дослідженні
SPRINT II фази,
стратум 1, побічні
реакції у
вигляді
підвищення
рівня КФК у
крові
відмічалися
у 39 (78 %)
пацієнтів. Медіана
часу до
першого
випадку
підвищення
рівня КФК
максимального
ступеня
тяжкості
становила 112
днів, а
медіана
тривалості побічних
реакцій
становила 153
дні.
Більшість
побічних
реакцій були
1 або 2 ступеня
тяжкості та зникли
без зміни
дози
селуметинібу.
Побічні реакції
≥ 3 ступеня
тяжкості
зареєстровані
у 3 (6 %) пацієнтів.
Побічна
реакція 4
ступеня
тяжкості призвела
до
призупинення
терапії з
подальшим
зниженням
дози лікарського
засобу.

Прояви
токсичності
з боку
шлунково-кишкового
тракту

У
дослідженні
SPRINT II фази,
стратум 1, найбільш
часто
реєстрованими
реакціями з
боку
шлунково-кишкового
тракту (ШКТ)
були блювання
(43 пацієнти, 86 %;
медіана
тривалості –
3 дні), діарея (37
пацієнтів, 74 %;
медіана тривалості
– 6 днів),
нудота (36
пацієнтів, 72 %;
медіана
тривалості –
15 днів) та
стоматит (26
пацієнтів, 52 %,
медіана
тривалості –
27 днів).
Більшість із
них були 1 або 2
ступеня
тяжкості та
не потребували
призупинення
терапії або
зниження
дози.

Побічні
реакції 3
ступеня
тяжкості
відзначалися
у вигляді
діареї (8
пацієнтів, 16 %),
нудоти (2 пацієнти,
4 %) та
блювання (4
пацієнти, 8 %). В
одного
пацієнта
розвиток
діареї
призвів до зниження
дози та
подальшого
припинення
терапії. При
розвитку
нудоти,
блювання чи
стоматиту
зниження
дози або
припинення
терапії не
були
потрібні.

Прояви
токсичності
з боку шкіри

У
дослідженні
SPRINT II фази,
стратум 1, акнеформний
дерматит
спостерігався
у 28 (56 %)
пацієнтів
(медіана часу
до початку
явища
становила 43
дні; медіана тривалості
явища
максимального
ступеня тяжкості
за CTCAE
становила 202
дні).
Більшість випадків
були 1 або 2
ступеня
тяжкості,
спостерігалися
у
постпубертатних
пацієнтів (> 12
років) і не
потребували
призупинення
терапії або
зниження
дози. Побічні
реакції 3
ступеня
тяжкості
були
зареєстровані
у 3 (6 %)
пацієнтів.

Інші
(не
акнеформні)
висипи
спостерігалися
у 27 (54 %)
пацієнтів в
опорному
дослідженні
та були
переважно 1
або 2 ступеня
тяжкості.

Зміни
стану
волосся

У
дослідженні
SPRINT II фази,
стратум 1, у 16 (32 %)
пацієнтів
спостерігалися
зміни стану
волосся
(зареєстровані
як
освітлення
волосся [БТ:
зміна
кольору
волосся] у 12 (24 %)
пацієнтів та
порідіння
волосся [БТ:
алопеція] у 12 (24 %)
пацієнтів); у 8
(16 %) пацієнтів
під час
терапії відмічались
і алопеція, і
зміна
кольору
волосся. Усі
випадки були
1 ступеня
тяжкості та
не
потребували призупинення
терапії або
зниження
дози лікарського
засобу.

Повідомлення
про
підозрювані
побічні реакції

Повідомлення
про побічні
реакції
після реєстрації
лікарського
засобу має
важливе
значення. Це
дає змогу
проводити
моніторинг
співвідношення
користь/ризик
при застосуванні
цього
лікарського
засобу. Медичним
та
фармацевтичним
працівникам,
а також
пацієнтам
або їхнім
законним
представникам
слід
повідомляти
про усі
випадки
підозрюваних
побічних
реакцій та
відсутності
ефективності
лікарського
засобу через
Автоматизовану
інформаційну
систему з
фармаконагляду
за
посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін
придатності.

36
місяців.

Умови
зберігання.

Зберігати
при
температурі
не вище 30 °C.

Зберігати
в
оригінальній
упаковці для
захисту від
дії вологи та
світла.

Зберігати
у
недоступному
для дітей
місці.

Зберігати
флакон
щільно
закритим.

Упаковка.

По
60 капсул
твердих у
пластиковому
флаконі з
кришкою,
недоступною
для
відкриття дітьми, та
вологопоглиначем; по 1
флакону в
картонній
коробці.

Категорія
відпуску.

За
рецептом.

Виробник.

АстраЗенека
ЮК Лімітед / AstraZeneca UK Limited

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження його
діяльності.

Сілк
Роад Бізнес
Парк,
Макклсфілд, SK10
2NA, Велика
Британія /

Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA,
United Kingdom