ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

=

КСЕЛЬЯНЗ

Склад:

діюча речовина: = tofacitinib citrate;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, міст= ить тофацитинібу цитрат у перерахунку на тофацитиніб 5 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, Opadr= y® II White 33G28523.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості= : білі, круглі таблетки, вкриті плівковою оболонко= ю, з гравіюванням «Pfizer» з одного боку та «JKI 5» – з іншого.

Фармакотерапевтична група.=

Імуносупресанти. Інгібітори янус-асоційованої кінази (JAK). Код АТХ L04A F01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.=

Механізм дії=

Тофацитиніб є потужним селективним інгібітором сімейства янус-кіназ (JAK). У ферментних аналізах б= уло показано, що тофацитиніб із високим ступенем селективності інгібує кінази J= AK1, JAK2, JAK3 і меншою мірою TyK2. На відміну від них, інші кінази в геномі лю= дини не зазнають впливу тофацитинібу. У клітинах людини тофацитиніб переваж= но пригнічує передачу сигналів гетеродимерними рецепторами цитокінів, які асоціюються з JAK3 та/або JAK1, із функціональною селективністю щодо рецепт= орів цитокінів, які передають сигнали через пари кіназ JAK2. Інгібування JAK1 і = JAK3 тофацитинібом послаблює передачу сигналів інтерлейкінів (IL-2, -4, -6, -7, = -9, -15, -21) та інтерферонів типу I і II, що призводить до модуляції імун= ної та запальної відповіді.

Фармакодинамічна дія

У пацієнтів із ревматоїдним артритом лікування тофацитинібом протягом п= еріоду до 6 місяців було асоційоване з дозозалежним зниженням кількості циркулюючих клітин природних кілерів, позитивних за рецепторами CD16/56+, причому, за оцінками, максимальне зниження кількості цих клітин відбувалося приблизно ч= ерез 8–10 тижнів після початку терапії. Ці зміни зазвичай зникали протягом 2–6 тижнів після припинення терапії. Терапія тофацитинібом була асоційована з дозозалежним збільшенням кількості B-клітин. Зміни в кількості циркулюючих Т-лімфоцитів і підгруп Т-лімфоцитів (CD3+, CD4+ і CD8+) були незначними та непостійними.

Після довгострокової терапії (медіанна тривалість лікування тофацитиніб= ом становить приблизно 5 років) кількість CD4+ і CD8+ клітин, як було показано, знижувалася в середньому на 28 і 27 % відповідно, від вихідного рівня.= На відміну від спостережуваного зниження після короткочасного дозування, кільк= ість природних клітин-кілерів CD16/56+ збільшувалася на 73 % (медіанне значення) від вихідного рівня. Кількість CD19+ В-клітин не продемонструвала подальшого збільшення після довгострокового лікування тофацитинібом. Усі ці змінені показники в підгрупах лімфоцитів поверталися до вихідного рівня після тимчасового призупинення терапії. Немає жодних доказів причинно-наслідкового зв’язку між кількістю підгруп лімфоцитів і виникненням серйозних або опортуністичних інфекцій чи оперізуючого герпесу (інформацію щодо моніторингу абсолютної кі= лькості лімфоцитів див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).=

Зміни загальних рівнів імуноглобулінів IgG, IgM та IgA в сироватці крові протягом 6-місячного дозування тофацитинібу в пацієнтів із ревматоїдним артритом (РА) були невеликими, не залежали від дози та були подібними до ти= х, які спостерігалися під час застосування плацебо, що вказує на відсутність системної супресії гуморального імунітету.

Після лікування тофацитинібом у пацієнтів із= РА спостерігалося швидке зниження рівня С‑реактивного білка (СРБ) у сироватці крові, яке зберігалося протягом усього періоду лікування. Показни= ки рівня СРБ, зміни у яких відмічалися протягом лікування препаратом Ксельянз,= не поверталися повністю до вихідного рівня протягом 2 тижнів після припинення терапії, що = вказує на більшу тривалість фармакодинамічної активності порівняно з періодом напіввиведення.

Фармакокінетика.=

Фармакокінетичний профіль тофацити= нібу характеризується швидким всмоктуванням (максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 0,5–1 години), швидким виведенням (період напіввиведення становить ~ 3 години) і дозопропорційним збільшенн= ям системної експозиції. Рівноважні концентрації досягаються протягом 24–48 годин із незначною кумуляцією препарату після застосування два р= ази на добу.

Абсорбція і розподіл

Тофацитиніб добре всмоктується, йо= го біодоступність при пероральному застосуванні становить 74 %.Застосування тофацити= нібу разом із їжею з високим вмістом жиру не призводило до змін значень AUC, тоді як значення C_max знижувалися на 32 %. У клінічних дослідженнях тофацитиніб застосовували незалежно від прийо= му їжі.

Після внутрішньовенного введення препарату об’єм розподілу становить 87= л. Приблизно 40 % циркулюючого тофацитинібу зв’язується з білками плазми крові. Тофацитиніб зв’язується переважно з альбуміном і, ймовірно, не зв’язується з a1-кислим глікопр= отеїном. Тофацитиніб рівномірно розподіляється між еритроцитами й плазмою.

Біотрансформація та виведення

Механізми кліренсу тофацитинібу є такими: приблизно 70 % прийнятої дози препарату метаболізується в печінці та 30 % виводиться нирками в незміненому вигляді. Метаболізм тофацитинібу опосередковується переважно із= оферментом CYP3A4 з незначною участю ізоферменту CYP2C19. У дослідженні тофацитинібу, міченого радіоактивною міткою, у людини більше 65 % загальної циркулюю= чої радіоактивності припадало на незмінений тофацитиніб, а решту 35 % було віднесено на рахунок 8 метаболітів, на кожен з яких припадає менше 8 % загальної радіоактивності. Усі метаболіти спостерігалися у тварин = і, за прогнозами, вони матимуть менш ніж 10-кратну ефективність порівняно з незміненим тофацитинібом стосовно інгібування JAK1/3. Жодних доказів стереоконверсії в зразках у людини виявлено не було. Фармакологічна активні= сть тофацитинібу пов’язана з вихідною молекулою. In vitro тофацитиніб є субстратом для гена множинної лікарської резистентності-1 (MDR1), але не для білка резистентності раку молочної зало= зи (BCRP), транспортних поліпептидів органічних аніонів (OATP1B1/1B3) або транспортерів органічних катіонів (OCT1/2).

Фармакокінетика в пацієнтів

Ферментативна активність ізофермен= тів системи CYP у пацієнтів із РА знижується через хронічне запалення. У пацієн= тів із РА кліренс тофацитинібу при пероральному застосуванні не змінюється із часом, що вказує на те, що терапія тофацитинібом не нормалізує активність ізоферментів системи CYP.

Популяційний фармакокінетичний (ФК) аналіз у пацієнтів із РА продемонcтрував, що системна експозиція (AUC) тофацит= инібу при межових значеннях діапазону маси тіла (40 кг; 140 кг) була аналогічною (із відхиленнями в межах 5 %) до такої в пацієнта з масою = тіла 70 кг. За оцінками, у літніх пацієнтів віком 80 років значення AUC були менш ніж на 5 % вищими порівняно з такими значеннями в пацієнтів віком у середньому 55 років. У жінок оціночні значення AUC були на 7 % нижчими порівняно із відповідними показниками у чоловіків. Наявні = дані також указують, що немає істотних відмінностей у значеннях AUC тофацитинібу= в пацієнтів європеоїдної, негроїдної та монголоїдної рас. Спостерігався прибл= изно лінійний зв’язок між масою тіла та об’ємом розподілу, що призводило до вищих значень максимальної концентрації (C_max) і нижчих значень залишкової концентраці= ї (C_min) у пацієнтів із невеликою масою тіла. Однак така відмінність не вважається клінічно значущою. Міжіндивідуальна варіабельність (коефіцієнт варіації у відсотках) для значень AUC тофацитинібу оцінювалася приблизно у 27 %.

Результати популяційного ФК аналізу у пацієнтів із активним псоріатичним артритом, а також із виразковим колітом чи анкілозуючим спонділітом помірно= го або тяжкого ступеню узгоджувалися з такими у пацієнтів із РА.

Ниркова недостатність

У пацієнтів із легкою (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв), помірною (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) і тяжкою (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) нирковою недостатністю значення AUC були відповідн= о на 37 %, 43 % і 123 % вищими, ніж у пацієнтів з нормальною функ= цією нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із терміналь= ною стадією ниркової недостатності (ТСНН) вплив діалізу на загальний кліренс тофацитинібу був відносно невеликим. Після однократного застосування дози 10 мг середнє значення AUC у пацієнтів із ТСНН, визначене на основі концентрацій, виміряних у день без діалізу, було приблизно на 40 % (90= % ДІ: 1,5–95 %) вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У клінічних дослідженнях тофацитиніб не оцінювали в пацієнтів із вихідним значенням кліренсу креатиніну (розрахованим за формулою Кокрофта –= Голта) менше 40 мл/хв (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність

У пацієнтів із легкою (класу А за класифікацією Чайлда – П’ю) та помірною (класу B за класифікацією Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю значе= ння AUC збільшувалися на 3 % та 65 % відповідно, порівняно із та= кими у пацієнтів із нормальною функцією печінки. У клінічних дослідженнях тофацитиніб не оцінювали в пацієнтів із тяжкою (класу C за класифікаці= єю Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування») або в пацієнтів із позитивним результа= том тесту на гепатит B або гепатит C під час скринінгу.<= /o:p>

Взаємодії

Тофацитиніб не є інгібітором або індуктором ізоферментів системи CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C1= 9, CYP2D6 та CYP3A4) і не є інгібітором ізоформ уридиндифосфатглюкуронілтранс= ферази (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 та UGT2B7). Тофацитиніб не є інгібіто= ром MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 або білка множинної лікарської резистентнос= ті у клінічно значущих концентраціях.

Пацієнти = дитячого віку

Фармакокінетика в дітей з ювенільним ідіопатичним артритом

Дані популяційного фармакокінетичн= ого аналізу, заснованого на результатах застосування тофацитинібу у формі табле= ток, вкритих плівковою оболонкою, по 5 мг два рази на добу й тофацитин= ібу у формі розчину для перорального застосування в еквівалентній дозі, розрахованій на основі маси тіла, два рази на добу вказують, що в пацієнтів= з ЮІА кліренс та об’єм розподілу тофацитинібу зменшуються зі зменшенням маси тіла. Наявні дані <= /span>свідчать про відсутність клінічно значущих відмінностей в експозиції тофацитинібу (A= UC) залежно від віку, расової приналежності, статі, типу пацієнта або вихідного ступеня тяжкості захворювання. Міжіндивідуальна варіабельність (коефіцієнт варіації, %) для значень (AUC) оцінювалася приблизно у 24 %.

Клінічні характеристики.

Показання. <= /b>

Ревматоїдний артрит

Тофацитиніб у комбінації з метотрексатом (MT= X) показаний для лікування активного ревматоїдного артриту (РА) помірного й тяжкого ступеня в дорослих пацієнтів, які мали недостатню відповідь на один= або декілька протиревматичних препаратів, що модифікують перебіг захворювання (DMARD), або в яких спостерігається непереносимість цих препаратів. Тофацит= иніб можна призначати як монотерапію в разі непереносимості MTX або недоцільності лікування MTX (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Псоріатичний артрит

Тофацитиніб у комбінації з MTX показаний для лікування активного псоріатичного артриту (ПсА) у дорослих пацієнтів, які м= али недостатню відповідь на попередню терапію протиревматичними препаратами, що модифікують перебіг захворювання (DMARD), або непереносимість.

Анкілозуючий спондиліт<= /span>

Тофацитиніб показаний для лікування дорослих пацієнтів із активним анкілозуючим спондилітом (АС), у яких не була досягну= та належна відповідь на стандартну терапію.

Виразковий коліт=

Тофацитиніб показаний для лікування дорослих пацієнтів з активним виразковим колітом (ВК) помірного або тяжкого ступеня,= у яких спостерігалася недостатня відповідь на стандартну терапію чи терапію б= іологічними препаратами, втрата відповіді на лікування цими препаратами або їх непереносимість.

Ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІ= А)

Тофацитиніб показаний для лікування активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту (поліартриту з позитивн= им [RF+] або негативним [RF-] результатом тесту на ревматоїдний фактор і поширеного олігоартриту) у пацієнтів дитячого вік= у з масою тіла ≥ 40 кг, які мали недостатню від= повідь на попередню терапію DMARD.

Тофацитиніб можна застосовувати в комбінації з МТХ або як монотерапію в разі непереносимості = МТХ або якщо продовження застосування МТХ є недоцільним.

Протипоказання.<= /i>

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин препарату, зазначених у розділі «Склад».

Активна форма туберкульозу (ТБ), серйозні інфекції, такі як сепсис, або опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).=

Тяжка печінкова недостатність (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вагітність і лактація (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій.

По= тенційна здатність інших лікарських засобів впливати на фармакокінетику (ФК) тофацитинібу

Оскільки тофацитиніб метаболізується ізоферментом CYP3A4, імовірне виникнення взаємо= дій із лікарськими засобами, які пригнічують або індукують CYP3A4. Експозиція тофацитинібу збільшується в разі одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом) або коли одночасне застосува= ння одного чи декількох лікарських засобів (наприклад, флуконазолу) призводить = як до помірного пригнічення CYP3A4, так і до потужного пригнічення CYP2C19 (ди= в. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Експозиція тофацитинібу зменшується в разі одночасного застосування з потужними індукторами ізоферментів системи CYP (наприклад, рифампіцином). Малоймовірн= о, що інгібітори CYP2C19 окремо або Р-глікопротеїну істотно змінюватимуть ФК тофацитинібу.

Одночасне застосування з кетоконазолом (потужним інгібітором CYP3A4), флуконазолом (помірним інгібітором CYP3A4 і потужним інгібітором CYP2C19), такролімусом = (помірним інгібітором CYP3A4) і циклоспорином (помірним інгібітором CYP3A4) підвищува= ло значення AUC тофацитинібу, тоді як рифампіцин (потужний індуктор ізофермент= ів системи CYP) знижував значення AUC тофацитинібу. Одночасне застосування тофацитинібу з потужними індукторами ізоферментів системи CYP (наприклад, рифампіцином) може призвести до втрати або зниження клінічної відповіді. Одночасне застосування потужних індукторів CYP3A4 з тофацитинібом не рекоме= ндується. Одночасне застосування з кетоконазолом і флуконазолом призводило до підвище= ння значень C_max тофацитинібу, тоді як такролімус, циклоспорин і рифампіцин знижували значення C_max тофацитинібу. Одночасне застосування з MTX у дозі 15–25 мг один раз на тиждень не впливало на ФК тофацитинібу в пацієнтів із РА (див. рисунок 1).
= ;

Рисунок 1. Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику тофацитинібу

0

0,5<= /span>

1

1,5<= /span>

2

2,5<= /span>

Cmax<= /span>

AUC

Cmax<= /span>

AUC

Cmax<= /span>

AUC

Cmax<= /span>

AUC

Cmax<= /span>

AUC

Cmax<= /span>

AUC

Інгіб= ітор CYP3A

Кетоконазол

Інгіб= ітор CYP3A та CYP2C19

Флуконазол

Індук= тор CYP

Рифампіцин

Метотрексат

Такролімус

Циклоспорин

Дозу тофацитинібу слід зменшити ^а

Дозу тофацитинібу слід зменшити ^а

Ефективність може знизитися

Коригування дози не потрібне

Одночасного застосування тофацитинібу

з такролімусом слід уникати

Одночасного застосування тофацитинібу

з циклоспорином слід уникати

Відно= шення стосовно контрольної групи

Супутній

лікарський засіб<= /span>

ФК

Відношення та 90%= -й ДІ

Рекомендації

Пр= имітка: Під контрольною групою маються на увазі пацієнти, які отримували лише тофацитиніб.

·   ^а Дозу тофацитинібу слід зменшити до 5 мг = два рази на добу пацієнтам, які отримували дозу 10 мг два рази на добу. Дозу тофацитинібу слід зменшити до 5 мг один раз на добу пацієнтам, які отримува= ли дозу 5 мг два рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Потенційна здатність тофацитинібу впливати на ФК інших лікарських засоб= ів

Одночасне застосування тофацитинібу не впливало на ФК пероральних контрацептивів – левоноргестрелу й етинілестрадіолу – у здорових жінок-добровольців.

У пацієнтів із РА одночасне застосування тофацитинібу з МТХ у дозі 15–25 мг о= дин раз на тиждень знижувало значення AUC і C_max МТХ на 10 і 13 % відповідно. Ступінь зниження експозиції МТХ не вимагає зміни індивідуально підібраної дози МТХ.

Пацієнти дитячого віку

Дослідження взаємодії лікарських засобів проводилися лише за участю дорослих пацієнтів.=

Особливості застосування.

Перел= іченим нижче групам пацієнтів тофацитиніб слід застосовувати лише за відсутності відповідних альтернативних методів лікування:

- пацієнти віком 65 років і старше;

- пацієнти з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі а= бо іншими факторами ризику серцево-судинних захворювань (наприклад, куріння на даний час чи куріння протягом тривалого часу в анамнезі);=

- пацієнти з факторами ризику розвитку злоякісних новоутворень (наприклад, наявність злоякісного новоутворення на даний час чи в анамнезі).=

Застосування пацієнтам віком 65 років і старше=

Враховуючи підвищений р= изик виникнення серйозних інфекцій, інфаркту міокарда, злоякісних<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116549889'> новоутворень і смерті з будь-якої причини у разі застосування тофацитинібу пацієнтам віком 65 років і старше, тофацитиніб слід застосовувати таким пацієнтам лише за відсутності відповідних альтернативних методів лікування (див. додаткову інформацію нижче).

Застосування в комбінації з іншими лікарськи= ми засобами

Засто= сування тофацитинібу в комбінації з біологічними препаратами, такими як антагоністи= фактора некрозу пухлини (ФНП), антагоністи інтерлейкіну (IL)-1R, антагоністи IL-6R, моноклональні антитіла до CD20, антагоністи IL‑17, антагоністи ILR= 09;12/IL‑23, антиінтегрини, селективні модулятори костимуляції та потужні імунодепресант= и, такі як азатіоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин і такролімус, не вивчалося, тому слід уникати таких комбінацій у зв’язку з можливістю посилення імуносупресії та підвищеним ризиком розвитку інфекцій.

У клінічних дослідженнях щодо пока= зання РА спостерігалася більш висока частота виникнення побічних реакцій при застосуванні комбінації тофацитинібу з MTX порівняно з монотерапією тофацитинібом.

Застосування тофацитинібу в комбін= ації з інгібіторами фосфодіестерази 4 не вивчалося в клінічних досліджен= нях із застосуванням тофацитинібу.<= /o:p>

Венозна тромбоемболія (ВТЕ) <= /o:p>

У пацієнтів, які отримували тофаци= тиніб, спостерігалися серйозні ускладнення у вигляді ВТЕ, включно з тромбоемболією легеневої артерії (ТЕЛА), деякі з випадків були летальними, і тромбозу глибоких вен (ТГВ). У рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із ревматоїдним артритом віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризи= ку серцево‑судинних ускладнень спостерігався дозозалежний підвищений риз= ик розвитку ВТЕ під час застосування тофацитинібу порівняно з інгібіторами ФНП (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).<= /o:p>

У пошуковому ретроспективному аналізі в межах цього дослідження, проведеному за участю пацієнтів із відомими факторами ризику ВТЕ, випадки настання ВТЕ в подальшому спостеріга= лися частіше в пацієнтів, які отримували тофацитиніб і в яких через 12 місяців терапії рівень D-димера був у два рази вище верхньої межі н= орми (≥ 2 × ВМН), порівняно з пацієнтами з рівнем D-димера < 2 × ВМН; ця тенденція не спостерігалась у пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП. Інтерпретація обмежується низькою кількістю подій ВТЕ та обмеженими результатами аналізів на D‑димер (я= кий оцінювався лише на вихідному рівні, через 12 місяців і наприкінці дослідження). У пацієнтів, які не мали ВТЕ під час дослідження, середні рів= ні D-димера були значущо знижені на 12-му місяці порівняно з вихідним рівнем у всіх групах терапії. Однак рівні D-димера ≥ 2 × = ВМН на 12-му місяці спостерігалися приблизно в 30 % пацієнтів без подальших подій ВТЕ, що вказує на обмежену специфічність аналізу на D‑димер у ц= ьому дослідженні.

Тофацитиніб у дозі 10 мг два = рази на добу для підтримувальної терапії не рекомендується застосовувати пацієнтам = із ВК, у яких є відомі фактори ризику ВТЕ, серйозних несприятливих серцево-судинних подій (MACE) та фактори ризику розвитку злоякісних новоутворень, за винятком випадків, коли немає альтернативних методів лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам із факторами ризику розв= итку серцево-судинних захворювань або факторами ризику розвитку злоякісних новоутворень (див. також цей розділ «Серйозні несприятливі серцево-судинні події (MACE)» та «Злоякісні новоутворення») тофацитиніб слід застосовувати = лише за відсутності відповідних альтернативних методів лікування.

Пацієнтам з факторами ризику ВТЕ, = відмінними від MACE або факторів ризику злоякісних новоутворень, тофацитиніб слід застосовувати з обережністю. Фактори ризику ВТЕ, відмінні від MACE або факт= орів ризику злоякісних новоутворень, охоплюють попередні події ВТЕ; до груп ризи= ку належать пацієнти, які перенесли серйозну операцію, іммобілізацію; пац= ієнти, які застосовують комбіновані гормональні контрацептиви або замісну гормонал= ьну терапію; пацієнти зі спадковими порушеннями згортання крові. Під час терапії тофацитинібом слід періодично виконувати повторне обстеження пацієнтів для оцінки ризику ВТЕ.

Пацієнтам із = РА та з відомими факторами ризику ВТЕ слід виконати аналіз для визначення рівня D-димера приблизно через 12 = місяців після початку терапії. Якщо результат тесту на D-димер становить ≥ 2 × ВМН, то перш ніж прийняти рішення про продовження терапії тофацитинібом, слід переконатися, що клінічна користь т= акої терапії перевищує її ризики.

Пацієнтам з ознаками й симптомами ВТЕ слід негайно виконати обстеження та в разі підо= зри на ВТЕ припинити застосування тофацитинібу незалежно від дози чи показання,= за яким він застосовувався.

Тромбоз вен сітківки

Повідомлялося про тромбоз вен сітк= івки (ТВС) у пацієнтів, які отримували тофацитиніб (див. розділ «Побічні реакції= »). Пацієнтам слід рекомендувати негайно звернутися по медичну допомогу в разі виникнення симптомів, що можуть вказувати на ТВС.
Серйозні інфекції=

Повідомлялося про серйозні= й іноді летальні інфекції, спричинені бактеріальними, мікобактеріальними, інвазивними грибковими, вірусними або іншими умовно патогенними (опортуніст= ичними) мікроорганізмами, у пацієнтів, які отримували терапію<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116549889'> тофацитинібом (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик опортуністичних інфекцій вищий в азіатському географічному регіоні (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти= з ревматоїдним артритом, які отримують кортикостероїди, можуть бути схильними до виникнення інфекцій.

Не слід розпочинати терапію тофаци= тинібом пацієнтам з активними інфекціями, зокрема локалізованими.

Перед початком терапії слід ретель= но зважити ризики й користь від застосування лікарського засобу пацієнтам:

·      =    з рецидивуючими інфекціями;

·      =    з наявністю в анамнезі серйозних або опортуністичних інфекцій;

·      =    я= кі проживали в районах ендемічних мікозів або подорожували до них; =

·      =    я= кі мають супутні захворювання, що можуть робити пацієнтів більш схильними до розвитку інфекцій.

Під час та після терапії тофацитин= ібом слід ретельно спостерігати за пацієнтами для раннього виявлення ознак і симптомів інфекції. Якщо в пацієнта розвивається серйозна інфекція, опортуністична інфекція або сепсис, терапію цим препаратом слід тимчасово призупинити. Пацієнту, в якого під час терапії тофацитинібом розвивається н= ова інфекція, потрібно негайно виконати повне діагностичне обстеження, яке підходить для пацієнтів з ослабленим імунітетом, розпочати відповідну антимікробну терапію та ретельно спостерігати за станом такого пацієнта.

Оскільки в людей похилого = віку та в популяції хворих на цукровий діабет загалом частота випадків виникнення інфекцій підвищується, слід з обережністю застосовувати препарат під час лікування людей похилого віку й пацієнтів з діабетом (див. розділ «Поб= ічні реакції»).<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'> Можливість застосування тофацитин= ібу пацієнтам віком 65 років і старше слід розглядати лише в разі відсутності належн= их альтернативних методів терапії.

Ризик інфікування може підвищуватися зі збільшенням ступеня лімфопенії, тому під час оцінювання індивідуального ризику виникнення інфекції в пацієнта слід ураховувати дані щодо кількості лімфоцитів. Критерії припинення терапії та виконання моніторингу при лімфопенії наведені в розділі «Спосіб застосування та = дози».

Туберкульоз

Перед початком терапії слід ретельно зважити ризики й користь від застосування препарату пацієнтам:

·      які були в контакті із хворим на тубер= кульоз;

·      які проживали в районах ендемічного туберкульозу або подорожували до них.

Перед початком застосування тофацитинібу та під час його застосування (з інтервалами, зазначеними у відповідних рекомендаціях) пацієнтам слід виконувати обстеження і аналізи для виявлення латентної або активної інфекції.

Пацієнти з латентним туберкульозом= , у яких був отриманий позитивний результат аналізу, перед початком застосування тофацитинібу мають пройти курс стандартної антимікобактеріальної терапії.

Доцільність протитуберкульозної те= рапії перед застосуванням тофацитинібу також слід розглянути для пацієнтів із нег= ативним результатом тесту на туберкульоз, але в яких в анамнезі був латентний або активний туберкульоз і немає підтвердження того, що пацієнт пройшов належний курс лікування, або для пацієнтів, у яких результат тесту негативний, але присутні фактори ризику інфікування туберкульозом. Рекомендується проконсультуватися з медичним працівником, як= ий має досвід лікування туберкульозу, щоб допомогти прийняти рішення про доцільність початку протитуберкульозної терапії для кожного конкретного пацієнта. Потрібно ретельно відстежувати ознаки й симптоми розвитку туберкульозу, зокрема в пацієнтів, у яких до початку терапії був отрим= аний негативний результат тесту на латентну туберкульозну інфекцію.

Реактивація вірусної інфекції

У пацієнтів, які отримували тофаци= тиніб спостерігалися випадки реактивації вірусних інфекцій і випадки реактивації вірусу герпесу (наприклад, оперізуючого герпесу) (див. розділ «Побічні реакції»). Серед пацієнтів, які отримували терапію тофацитинібом, захворюваність на оперізуючий герпес підвищується в таких підгрупах: <= o:p>

·      =    пацієнти з Японії або Кореї; <= /span>

·      =    пацієнти з абсолютною кількістю лейкоцитів менше 1000 клітин/мм³ (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)= ;

·   &nb= sp;     пацієнти із довготривалим ревматоїдним артритом, які раніше отримували два або більше біологічних протиревматичних препарати, що модифікують перебіг захворювання (DMARD);

·   &nb= sp;     пацієнти, які отримували цей препарат у дозі 10 мг два рази на добу.

Вплив тофацитинібу на реактивацію хронічного вірусного гепатиту невідомий. Пацієнти з позитивним результ= атом скринінгового тесту на гепатит B або C не допускалися до участі в клінічних дослідженнях. Перед початком і під час терапії тофацитиніб= ом слід виконувати скринінгове обстеження на вірусний гепатит відповідно до клінічних рекомендацій.

Cерйозні несприятливі серцево-судинні події (включно з інфарктом міокар= да)

У пацієнтів, які отримували тофацитиніб, спостерігалися серйозні несприятливі серцево-судинні події (major adverse cardiovascular events, MACE).

У рандомізованому післяреєстраційн= ому дослідженні безпеки за участю пацієнтів із ревматоїдним артритом віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево‑судинних ускладнень спостерігалося підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда під час застосування тофацитині= бу порівняно з інгібіторами ФНП (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам віком 65 років і старше, пацієнтам, які курять або курили протягом тривалого часу в минулому, а також пацієнтам з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі або іншими факторами ризику сер= цево-судинних ускладнень тофацитиніб слід застосовувати лише за відсутності відповідних альтернативних методів лікування.

Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні захворювання

Тофацитиніб може впливати на здатн= ість організму перешкоджати розвитку злоякісних новоутворень.

У рандомізованому післяреєстраційн= ому дослідженні безпеки за участю пацієнтів із ревматоїдним артритом віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево‑судинних ускладнень спостерігалося підвищення частоти виникнення злоякісних новоутворень, особливо НМРШ, раку леге= нь і лімфоми, під час застосування тофацитинібу порівняно з інгібіторами ФНП (ди= в. розділ «Побічні реакції»).<= /span>

НМРШ, рак легень і лімфома в паціє= нтів, які отримували тофацитиніб, також спостерігалися в інших клінічних дослідже= ннях і в післяреєстраційний період.<= /span>

У пацієнтів, які отримували тофаци= тиніб, спостерігалися інші злоякісні новоутворення в клінічних дослідженнях і в післяреєстраційний період, зокрема, серед іншого, рак молочної залози, меланома, рак передміхурової залози та рак підшлункової залози.

Пацієнтам віком 65 років і ст= арше, пацієнтам, які курять або курили протягом тривалого часу в минулому, а також пацієнтам з іншими факторами ризику злоякісних новоутворень (наприклад із наявними злоякісними новоутвореннями або злоякісними новоутвореннями в анамнезі, крім успішно вилікуваного немеланомного раку шкіри) тофацитиніб с= лід застосовувати лише за відсутності відповідних альтернативних методів лікува= ння. Всім пацієнтам, особливо тим, хто має підвищений ризик розвитку раку шкіри, рекомендується періодично проводити огляд шкіри (див. розділ «Побічні реакції»).<= /p>
Інтерстиціальна хвороба ле= гень

Також рекомендується з обережністю застосовувати цей лікарський засіб пацієнтам з хронічними захворюваннями легень в анамнезі, оскільки вони можуть бути більш схильними= до розвитку інфекцій . Повідомлялося про випадки інтерстиціальної хвороби легень (деякі з них мали летальні наслідки) у пацієнтів, які отримували тофацитиніб у клінічних дослідженнях щодо показан= ня РА і в післяреєстраційний період, хоча роль інгібування янус-кіназ (JAK) у цих випадках невідома. Відомо, що пацієнти азійського походження з РА мають вищ= ий ризик розвитку інтерстиціальної хвороби легень, тому застосовувати цей преп= арат таким пацієнтам слід з обережністю.

Перфорація стінок шлунково-кишкового тракту

У клінічних дослідженнях повідомлялося про випадки перфорації стінок шлунково-кишкового тракту, хоча роль інгібування JAK у цих випадках невідом= а. Тофацитиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, у яких може бу= ти підвищений ризик перфорації стінок шлунково-кишкового тракту (наприклад, пацієнтам із дивертикулітом в анамнезі; пацієнтам, які одночасно отримують кортикостероїди та/або нестероїдні протизапальні препарати). Пацієнтам, у я= ких з’явилися нові ознаки й симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, слід негайно виконати обстеження для раннього виявлення перфорації сті= нок шлунково-кишкового тракту.

Переломи

У пацієнтів, які отримували тофацитиніб, спостерігали= ся переломи. Тофацитиніб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомими факторами ризику переломів, як-от особам літнього віку, жінкам і пацієнтам,= які застосовують кортикостероїди, незалежно від показання до застосування та до= зи препарату.

Печінкові ферменти

Терапія тофацитинібом була асоційована зі збільшенням частоти випадків підвищення р= івня печінкових ферментів у деяких пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). Сл= ід з обережністю розглядати питання про початок терапії тофацитинібом у пацієнті= в із підвищеними рівнями аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансфера= зи (АСТ), особливо на тлі одночасного застосування потенційно гепатотоксичних лікарських засобів, як-от метотрексат. Після початку терапії рекомендується здійснювати рутинний моніторинг біохімічних показників функції печінки і якнайшвидше з’ясувати причини будь-якого спостережуваного підвищення рівня печінкових ферментів для виявлення можливих випадків медикаментозного = ураження печінки. Якщо є підозра на медикаментозне ураження печінки, застосування тофацитинібу слід припинити, доки цей діагноз не буде виключено.

Гіперчутливість

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки виникнення реакцій гіперчутливості, пов’язані із застосуванням тофацитинібу. Алергічні реакції включали ангіоневротичний набряк і кропив’янку; виникали серйозні реакції. У разі виникнення будь-якої серйозної алергічної або анафілактичної реак= ції застосування тофацитинібу слід негайно припинити.<= /p>
Лабораторні параметри

Лімфоцити

Терапія тофацитинібом була асоційована зі збільшенням частоти виникнення лімфопенії порівняно з плацебо. Кількість лімфоцитів менше 750 клітин/= мм³ була асоційована з підвищеною частотою виникнення серйозних інфекцій. Рекомендується не починати та не продовжувати терапію тофацитинібом пацієнт= ам, у яких підтверджена абсолютна кількість лімфоцитів становить менше 750 клітин/мм³. Кількість лімфоцитів слід контролювати на вихідному рівні та кожні 3 місяці після цього. Рекомендації щодо коригування дози залежно від кількості лімфоцитів див. у розділі = «Спосіб застосування та дози».

Нейтрофіли

Терапія тофацитинібом була асоційо= вана зі збільшенням частоти виникнення нейтропенії (кількість нейтрофілів менше 2000 клітин/мм³) порівняно з плацебо. Не рекомендується розпочинати терапію тофацитинібом дорослим пацієнтам із абсолютною кількістю нейтрофілів (АКН) менше 1000 клітин/мм³ та пацієнтам дитячо= го віку з АКН менше 1200 клітин/мм³. АКН слід контролювати на вихідному рівні, після 4–8 тижнів терапії та кожні 3 місяці після цього. Рекомендації щодо коригування дози залежно від рівня АКН (див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Гемоглобін

Терапія тофацитинібом була асоційо= вана зі зниженням рівня гемоглобіну. Не рекомендується розпочинати терапію тофацитинібом дорослим пацієнтам із рівнем гемоглобіну менше 9 г/дл і пацієнтам дитячого віку з рівнем гемоглобіну менше 10 г/дл. Рів= ень гемоглобіну слід контролювати на вихідному рівні, після 4–8 тижнів тер= апії та кожні 3 місяці після цього. Рекомендації щодо коригування дози зале= жно від рівня гемоглобіну див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Моніторинг рівня ліпідів

Терапія тофацитинібом була асоційована зі збільшенням рівнів ліпідів, як-от загальн= ий холестерин, холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) і холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). Максимальний ефект зазвичай спостерігався протягом 6 тижнів після початку терапії. Оцінку ліпідного профілю потрібно виконувати через 8 тижнів після початку терапії тофацитинібом. Лікування гіперліпідемії слід проводи= ти відповідно до клінічних рекомендацій. Підвищені рівні загального холестерину та холестерину ЛПНЩ, асоційовані з тофацитинібом, можна зменшити до рівня, який був до початку терапії препаратом Ксельянз, за = ;допомогою застосування статинів.

Гіпоглікемія в пацієнтів, які отримують ліку= вання цукрового діабету

Повідомлялося про випадки гіпоглік= емії після початку терапії тофацитинібом у пацієнтів, які отримували препарати д= ля лікування цукрового діабету. У разі розвитку гіпоглікемії може бути необхід= на корекція дози протидіабетичного препарату.

Вакцинація

Перед початком терапії тофацитинібом усім пацієнтам, особливо пацієнтам із поліартикулярною= формою ювенільного ідіопатичного артриту, рекомендується виконати всі щепле= ння відповідно до чинних рекомендацій щодо імунізації. Є рекомендації не застосовувати живі вакцини одночасно з тофацитинібом. Під час прийняття ріш= ення про застосування живих вакцин перед початком терапії тофацитинібом слід бра= ти до уваги наявну раніше імуносупресію в пацієнта.<= /span>

Доцільність профілактичного щеплення проти оперізуючого герпесу слід розглядати відповідно до рекомендацій щодо вакцинації. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам із довготривалим ревматоїдним артритом, які раніше отримували два або більше біологічних DMARD. Якщо прийнято рішення про застосування жив= ої вакцини проти оперізуючого герпесу, її слід призначати лише пацієнтам із відомою наявністю вітряної віспи в анамнезі або пацієнтам, які є серопозитивними щодо вірусу вітряної віспи (VZV). Якщо анамнез вітря= ної віспи вважається сумнівним або недостовірним, рекомендується виконати тест = на антитіла до VZV.

Вакцинацію живими вакцинами слід виконувати щонайменше за 2 тижні, але бажано за 4 тижні до початку терапії тофацитинібом або відповідно до чинних рекомендацій щодо вакцинації та сумісності вакцин з імуномодулюючими лікарськими засобами. Наразі немає дан= их щодо вторинної передачі інфекції через живі вакцини пацієнтам, які отримують тофацитиніб.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієн= там із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, тотальна лактазна недостатність або синдром мальабсорбції глюкози й галакто= зи, не слід застосовувати цей препарат.

Цей лікарський засіб містить менше 1 мм= оль (23 мг) натрію на одну таблетку, тобто практично не містить натрію.

З метою інформування про ризики, пов’язані із застосуванням тофацитинібу, та надання рекомендацій щодо зменшення цих ризиків за допомогою належного моніторингу і управління, для лікаря і пацієнта розроблені відповідні навча= льні матеріали.

За посиланням https://www.pfizer.ua/2216 знаходиться інформаційна Пам’ятка для пацієнта, яку рекомендується заповнити і показувати лікарю.<= /p>

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Ва= гітність

Стандартних і належним чином контрольованих досліджень застосування тофацитинібу вагітним жінкам не проводилось. Було показано, що тофацитиніб спричиняє тератогенні ефекти в щ= урів і кроликів і впливає на пологи, а також пери/постнатальний розвиток потомст= ва.

Як запобіжний захід застосування тофацитинібу під час вагітності протипоказано (див. розділ «Протипоказання»= ).

Жінки репродуктивного віку / контрацепція для жінок

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати використовувати належні засоби контрацепції під час терапії тофацитинібом і протягом щонайменше 4 тижнів після приймання останньої дози.=

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється тофацитиніб із груд= ним молоком у людини. Не можна виключити ризик для немовляти, що перебуває на грудному вигодовуванні. Тофацитиніб виділявся з молоком у щурів у пері= од лактації. Як запобіжний захід, застосування тофацитинібу під час годування груддю протипоказано (див. розділ «Прот= ипоказання»).

Репродуктивна функція

Формальних досліджень потенціалу в= пливу цього лікарського засобу на фертильність у людини не проводилося. У щу= рів тофацитиніб спричиняв порушення фертильності в самок, але не в самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Тофац= итиніб не впливає або майже не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.<= o:p>

Спосіб застосування та дози.<= /o:p>

Розпочинати й проводити терапію слід під кон= тролем медичного працівника з досвідом діагностування та лікування захворювань, для лікування яких призначений тофацитиніб.

Дози<= /span>

Ревматоїдний артрит і псоріатичний артрит

Рекомендована доза становить по одній таблетці, вкритій плівковою оболонкою, 5 мг два рази на добу щоденно; цю дозу не можна перевищувати.

У разі застосування в комбінації з MTX корекція дози не потрібна.

Анкілозуючий спон= диліт

Рекомендована доза тофацитинібу ст= ановить 5 мг два рази на добу.

Виразковий коліт=

Індукційна терапія

Для індукування відповіді рекомендована доза становить 10 мг перорально два рази на добу протягом 8 тижнів.

Пацієнтам, у яких не спостерігається належна= терапевтична відповідь до 8-го тижня, індукційну дозу 10 мг два рази на добу можна подовжити ще на 8 тижнів (тобто загалом 16 тижнів), а потім застосовують дозу 5 мг два рази на добу як підтримувальну терапію. Будь-якому пацієнтові, у якого до тижня 16 не з’явилися ознаки позитив= ного терапевтичного ефекту, індукційну терапію тофацитинібом слід припинити.

Підтримувальна терапія

Рекомендована доза тофацитинібу як підтримув= альної терапії становить 5 мг перорально два рази на добу.<= /span>

Тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на до= бу для підтримувальної терапії не рекомендується застосовувати пацієнтам із ВК, у = яких є відомі фактори ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ), серйозних несприятлив= их серцево-судинних подій (MACE) та фактори ризику розвитку злоякісних новоутв= орень, за винятком випадків, коли немає альтернативних методів лікування (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Для пацієнтів із ВК, у яких немає підвищеного ризику розвитку ВТЕ, МАСЕ та злоякісних новоутворень (див. розділ «Особливо= сті застосування»), можна розглянути можливість застосування тофацитинібу в дозі 10 мг перорально два рази на добу, якщо в пацієнта спостерігалося зниж= ення відповіді на тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу й не було відпов= іді на альтернативні препарати для лікування виразкового коліту, як-от інгібіто= ри фактора некрозу пухлини (інгібітори ФНП). Тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу як підтримувальну терапію слід застосовувати протягом найкорот= шого можливого періоду. Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу, потрібну для підтримання відповіді.

Пацієнтам, які відповіли на терапію тофацити= нібом, дозу кортикостероїдів можна зменшити та/або припинити застосування кортикостероїдів відповідно до стандартів лікування.

Поновлення терапії при ВК

Якщо терапію було перервано, можна розглянути можливість поновлення лікування тофацитинібом. Якщо спостерігалася втрата відповіді, можна розглянути доцільність повторного курсу індукційної терапії тофацитинібом у дозі 10 мг два рази на добу. Період, на який призупиняли терапію в клінічних дослідженнях, тривав до 1 року. Ефективність може бути відновлена через 8 тижнів терапії в дозі 10 мг два рази на добу.<= o:p>

Поліартикулярний ЮІА = (діти з масою тіла ≥ 40 кг)

Тофацитиніб можна застосовувати як монотерапію або в комбінації з M= TX.

Рекомендована доза тофацитинібу в лікарській формі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, = для пацієнтів дитячого віку з масою тіла ≥ 40 кг становить 5 мг два рази на добу. =

Пацієнтам дитячого віку із масою тіла < 40 кг слід застосовувати інші лікарські форми тофацитинібу (розчин для перорального застосування). <= /o:p>

Тимчасове призупинення та повне пр= ипинення застосування препарату дорослим і дітям

Якщо в пацієнта виникла серйозна і= нфекція, терапію тофацитинібом слід тимчасово призупинити, доки не буде досягнутий контроль інфекції.=

Призупинення дозування може бути п= отрібне для лікування дозозалежних відхилень від норми за результатами лабораторних аналізів, зокрема лімфопенії, нейтропенії та анем= ії. Як показано в таблицях 1, 2 і 3 нижче, рекомендації щодо тимчасового призупинення застосування лікарського засобу або остаточного припинення тер= апії залежать від ступеня тяжкості відхилень від норми за результатами лабораторних аналізів (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендується не починати дозуван= ня препарату пацієнтам, у яких абсолютна кількість лімфоцитів (АКЛ) становить менше 750 клітин/мм³.

Таблиця 1. Низька абсолютна кількість лімфоцитів=

Низька абсолютна кількість лімфоцитів (АКЛ) (див. розділ «Особливості застосування»)

Лабораторне значення

(клітин/мм³)

Рекомендації

АКЛ понад або дорівнює 750

Дозу слід залишити на поточному = рівні.

АКЛ 500–750

У разі стійкого зниження показника у зазначеному діапазоні (2 рази поспіль під час рутинного тестування) слід зменшити дозу або призупинити терапію.

Пацієнтам, = які отримують тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу, дозу слід зменш= ити до 5 мг тофацитинібу два рази на добу.

Пацієнтам, які отримують тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, застосування препарату слід призупинити.

Коли АКЛ пе= ревищить значення 750 клітин, терапію слід поновити з урахуванням клінічної картини.

АКЛ менше 500<= /span>

Якщо таке лабораторне значення підтверджується повторним тестуванням, виконаним протягом 7 днів після попереднього аналізу, терапію препаратом Ксель= янз слід припинити.

Рекомендується не починати терапію дорослим паці= єнтам, у яких абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) становить менше 1000 клітин/мм³. Рекомендується не починати терапію дітям, у яких АКН становить менше 1200 клітин/мм³.=

Таблиця = 2. Низька абсолютна кількість нейтрофілів

Низька абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) (див. розділ «Особливості застосування»)

Лабораторне значення

(клітин/мм³)

Рекомендації

АКН понад 1000<= /span>

АКН 500–1000

У разі стійкого зниження показника у зазначеному діапазоні (2 рази поспіль під час рутинного тестування) слід зменшити дозу або призупинити терапію.<= /span>

АКН менше 500<= /span>

Реком= ендується не починати терапію дорослим пацієнтам, у яких рівень гемоглобіну становить нижче 9 г/дл. Рекомендується не починати терапію дітям, у яких рівень гемоглобіну становить нижче 10 г/дл.

Таблиця 3. Низький рівень гемоглобіну=

Низький рівень гемоглобіну (див. розділ «Особливості застосування»)

Лабораторне знач= ення

(г/дл)

Рекомендації

Рівень зниж= ується не більше ніж на 2 г/дл і становить не менше 9,0 г/дл

Дозу слід з= алишити на поточному рівні.

Рівень зниж= ується більше ніж на 2 г/дл або становить менше 8,0 г/дл

(що пі= дтверджується повторним тестуванням)

Дозування с= лід призупинити, доки рівень гемоглобіну не нормалізується.

Взаємодії

Загальн= у добову дозу тофацитинібу слід зменшити вдвічі пацієнтам, які отримують потужні інгібітори ізоферменту 3A4 системи цитохрому P450 (CYP) (наприклад, кетоконазол), а також пацієнтам, які одночасно отримують 1 або кілька лікарських засобів, що спричиняють як помірне інгібування CYP3A4, так і пот= ужне інгібування CYP2C19 (наприклад, флуконазол) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а саме:

·   &nb= sp;     Дозу тофацитинібу слід зменшити до 5 мг од= ин раз на добу пацієнтам, які отримують дозу 5 мг два рази на добу (це стосується і дорослих, і дітей).

·   &nb= sp;     Дозу тофацитинібу слід зменшити до 5 мг два рази на добу пацієнтам, які отримують дозу 10 мг два рази на добу (дорослим пацієнтам).

Стосуєт= ься тільки дітей: наявні дані свідчать про те, що клінічне покращення спостерігається протягом 18 тижнів після початку терапії тофацитинібом. Для пацієнтів,= у яких протягом цього періоду не спостерігається клінічного покращення, слід розглянути доцільність продовження терапії, але з ретельним зважуванням усіх переваг і ризиків.

Припинення терапії при анкілозуючо= му спондиліті

Наявні дані свідчать про те, що кл= інічне покращення при АС спостерігається протягом 16 тижнів після початку тер= апії тофацитинібом. Для пацієнтів, у яких протягом цього періоду не спостерігаєт= ься клінічного покращення, слід розглянути доцільність продовження терапії, але= з ретельним зважуванням усіх переваг і ризиків.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку

Пацієнтам віком 65 років і ст= арше корекція дози не потрібна. Дані щодо застосування препарату пацієнтам віком старше 75 років наразі обмежені. Рекомендації щодо застосування пацієн= там віком 65 років і старше див. у розділі «Особливості застосування»= .

Печінкова недостатність
Таблиця 4. Ко= рекція дози при печінковій недостатності

Категорія печінкової недостатності

Класифікація

Корекція дози таблеток різних дозувань при печінковій недостатності

Легкий ступінь

Клас A за шкалою Чайлда – П’ю

Корекція дози не потрібна.

Помірний ступінь

Клас B за шкалою Чайлда – П’ю

Дозу слід зменшити до 5 мг один раз на добу, якщо при нормальній функції печінки рекомендована доза становить 5 мг два рази на добу.<= /span>

Дозу слід зменшити до 5 мг два рази на добу, якщо при нормальній функції печінки рекомендована доза становить 10 мг два рази на добу.=

Тяжкий ступінь

Клас C за шкалою Чайлда – П’ю

Тофацитиніб протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатніс= тю (див. розділ «Протипоказання»).

<= /span>

Ниркова недостатність

Таблиця 5. Корекція дози при нирковій недос= татності

Категорія ниркової недостатності

Кліренс креатиніну

Корекція дози таблеток різних дозувань при нирковій недостатності

Легкий ступінь

50–80 мл/хв

Корекція дози не потрібна.

Помірний ступінь

30–49 мл/хв

Корекція дози не потрібна.

Тяжкий ступінь (включно з пацієнтами, які перебувають на гемодіалізі)

< 30 мл/хв

Дозу слід зменшити до 5 мг один раз на добу, якщо при нормальній функції нирок рекомендована доза становить 5 мг два рази на добу.

Дозу слід зменшити до 5 мг два рази на добу, якщо при нормальній функції нирок рекомендована доза становить 10 мг два рази на добу. <= /span>

Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю повинні отримувати зменшену = дозу навіть після завершення гемодіалізу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти дитячого віку

Безпека та ефективність застосування тофацитинібу діт= ям віком до 2 років із поліартикулярним ЮІА не оцінювалися. Дані відсутні= .

Безпека та ефективність застосування тофацитинібу дітям віком до 18 років у випадку застосування за іншими показаннями (наприклад, у разі виразкового коліту) не оцінювалися. Дані відсутні.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Тофацитиніб застосовують перорально під час = їди або незалежно від прийому їжі.

Для пацієнтів із ускладненим ковта= нням таблетки тофацитинібу можна подрібнити й дати проковтнути з водою.

Діти.

Застосування препарату Ксельянз у = формі таблеток у дозуванні 5 мг, для лікування активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту (поліартриту з позитивним [RF+] або негативним [RF-] результатом тесту на ревматоїдний фактор і поширеного олігоартриту) можливе лише для пацієнтів дитячого віку з масою тіла ≥ 40 кг.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу пацієнтам дитячого віку за = іншими показаннями, крім активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного арт= риту (поліартриту з позитивним [RF+] або негативним [RF-] результатом тесту на ревматоїдний фактор і поширеного олігоартриту), не встановлені. =

Передозування.

У разі передозува= ння рекомендується відстежувати в пацієнта ознаки й симптоми побічних реакцій. Специфічного антидота на випадок передозування тофацитинібу не існує. Показ= ане симптоматичне й підтримувальне лікування.

Дані фармакокінетики під час однократного застосування доз до 100 мг включно у здорових добровольців вказують на те, що слід очікувати, що понад 95 % введ= еної дози буде виведено протягом 24 годин.

Побічні реакції.=

Резюме профілю безпеки

Ревматоїдний артрит

Найчастішими серйозними побічними реакціями були серйозні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»). У дослідженні довгострокової= безпеки у всієї популяції пацієнтів, яким показаний цей препарат, найчастішими серйозними інфекціями, про які повідомлялося під час застосування тофацитин= ібу, були пневмонія (1,7 %), оперізуючий герпес (0,6 %), інфекції сечовивідних шляхів (0,4 %), флегмона (0,4 %), дивертикуліт (0,3 %) та апендицит (0,2 %). Серед опортуністичних інфекцій, зареєстрованих під час застосування тофацитинібу, були туберкульоз та інші мікобактеріальні інфекції, криптококоз, гістоплазмоз, кандидоз стравоходу, = мультидерматомний оперізуючий герпес, цитомегаловірусні інфекції, BK-вірусні інфекції та лістеріоз. Деякі пацієнти мали дисеміновані, а не локалізовані форми захворювання. Також можуть виникати інші серйозні інфекції, про які не повідомлялося в клінічних дослідженнях (наприклад, кокцидіоїдомікоз).

Найчаст= ішими побічними реакціями, про які повідомлялося протягом перших 3 місяців терапії в подвійних сліпих дослідженнях, контрольованих за допомогою плацебо або метотрексату, були головний біль (3,9 %), інфекції верхніх дихальних шляхів (3,8 %), вірусна інфек= ція верхніх дихальних шляхів (3,3 %), діарея (2,9 %), нудота (2,7 %) та артеріальна гіпертензія (2,2 %).

Частка пацієн= тів, яким було припинено терапію через побічні реакції протягом перших 3 місяців терапії в подвійних сліпих дослідженнях, контрольованих за допомогою плацебо або метотрексату, становила 3,8 % серед пацієнтів, які отримували тофацити= ніб. Найчастішими інфекціями, які призводили до припинення терапії протягом перш= их 3 місяців, у контрольованих клінічних дослідженнях, були оперізуючий герпес (0,19 %) і пневмонія (0,15 %).

Псоріатичний артрит

Загалом профіль безпеки, що спостерігався в пацієнтів з активним ПсА, які отримували тофацитиніб, узгоджувався з профілем безпеки, що спостерігався в пацієнтів = із РА, які отримували тофацитиніб.

Анкілозуючий спондиліт

Загалом профіль безпеки, що спосте= рігався в пацієнтів з активним АС, які отримували тофацитиніб, узгоджувався з профілем безпеки, що спостерігався в пацієнтів із РА, які отримували тофацитиніб.

Виразковий коліт

Найчастіше повідомлялося про побічні реакції в пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу під час досліджень індукційної тера= пії; це були головний біль, назофарингіт, нудота й артралгія.

У дослідженнях індукційної та підтримувальної терапії в групах лікування тофацитинібом і плацебо найчастішими категоріями серйозних побічних реакцій були розлади з боку шлунково-кишкового тракту й інфекції, а найчастішою серйозною побічною реак= цією було погіршення перебігу ВК.

Загалом профіль безпеки, що спосте= рігався в пацієнтів із ВК, які отримували тофацитиніб, узгоджувався з профілем безп= еки тофацитинібу в разі застосування за показанням РА.=

Список побічних реакцій

Побічні реакції, перелічені нижче, були зареєстровані в клінічних дослідженнях у пацієнтів із РА, ПсА, АС і ВК. Реакції класифіковані за системно-органними класами і такими загальноприйнятими категоріями час= тоти виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/= 100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), р= ідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) або частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). У кожній групі частоти побічні реакції перелічені в поря= дку зниження їхньої серйозності.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Інфекційні та паразитарні захворювання: часто: пневмонія, грип, оперізуючий герпес, інфекції сечовивідних шляхів, синусит, бронхіт, назофарингіт, фарингіт; нечасто: туберкульоз, дивертикулі= т, пієлонефрит, флегмона, простий герпес, вірусний гастроентерит, вірусна інфекція; рідко: сепсис, уросепсис, дисемінований туберкульоз, бактеріємія, пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, пневмонія пневмококова, пневмонія бактеріальна, цитомегаловірусна інфекція, артрит бактеріальний; дуже рідко: туберкульоз центральної нервової системи, менінгіт криптококовий, некротизу= ючий фасциїт, енцефаліт, стафілококова бактеріємія, інфекція, спричинена комплек= сом Mycobacterium avium, атипова мікобактеріальна інфекція.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включно з кістами й поліпами): нечасто: рак легень, немеланомний = рак шкіри; рідко: лімфома.

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>Розлади з боку кровоносної та лімфатичної систем: часто: лімфопенія, анемія; нечасто: лейкопенія, нейтропенія.

Розлади з боку іму= нної системи: частота невідома: г= іперчутливість*, ангіоневротичний набряк*, кропив’янка*.

Розлади харчування= та порушення обміну речовин: нечасто:= дисліпідемія, гіперліпідемія, зневоднен= ня.

Психічні розлади:<= /span> нечасто: безсоння.

Розлади = з боку нервової системи: часто:<= /span> головний біль; неч= асто: парестезія.

Розлади з боку сер= ця: нечасто: <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk116550278'>інфаркт міокарда.

Судинні розлади: часто: артеріальна гіпертензія; нечасто: венозна тромбоемболія**.=

Розлади з боку системи дихання, органів груд= ної клітки та середостіння: часто: кашель; нечасто: диспное, набряк придаткових пазух носа.
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: часто: біль у животі, блювання, діарея, нудота, гастрит, диспепсія.

Розлади з боку гепатобіліарної системи: нечасто: стеатоз печінки, підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівнів трансаміназ, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази; рідко: відхилення від норми результатів функціональної проби печінки.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковин= и: часто: висип, акне; нечасто: еритема, свербіж.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто: артралгія; нечасто: набряк= суглобів, тендиніт; рідко: м’язово-скелетний біль.

Загальні розлади та реакції в місці введення= : часто: периферичний набряк; нечасто: лихо= манка, підвищена втомлюваність.

Обстеження: часто: підвищений рівень креатинфосфокінази в крові; нечасто: підвищений рівень креатиніну в крові, підвищення рівня холестерину в крові, підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності, збільшення маси тіла.

Травми, отруєння та ускладнення процедур: нечасто: розтягнення зв’язок, розтягнення м’язів.<= /p>

*    = Дані, отримані зі спонтанних повідомлень.

** <= /span>Термін «венозна тромбоемболія» охоплює тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА), тромбоз глибоких вен (ТГВ) та тромб= оз вен сітківки.

= Опис окремих побічних реакцій

= Венозна тромбоембол= ія<= /span>

= Ревматоїдний артрит<= /span>

У великому (N =3D 4362) рандомізованому післяреєстраційно= му дослідженні безпеки пацієнтів із ревматоїдним артритом віком 50 років і старше, які мали принаймні один додатковий фактор ризику серцево-судинних ускладнень, венозна тромбоемболія (ВТЕ) спостерігалася з підвищеною частото= ю та дозозалежним чином у пацієнтів, які отримували терапію тофацитинібом, порів= няно з пацієнтами, які отримували інгібітори ФНП. Більшість із цих явищ були серйозними, а деякі мали летальні наслідки. Частота виникнення (з 95%-м ДІ) тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) у групі тофацитинібу 5 мг два рази на добу, тофацитинібу в дозі 10 мг два рази на добу та інгібіторів ФНП становила 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74= ) і 0,06 (0,01–0,17) випадку на 100 пацієнто‑років відповідно. Порів= няно з інгібіторами ФНП коефіцієнт ризику (= HR) для ТЕЛА становив 2,93 (0,79–10,83) і 8,26 (2,49–27,43) для тофацитинібу 5 мг два рази на добу й тофацити= нібу 10 мг два рази на добу відповідно. Більшість (97 %) пацієнтів, у яких = під час лікування тофацитинібом спостерігали ТЕЛА, мали фактори ризику ВТЕ.

Анкілозуючий спондиліт

Згідно з об’єднаними даними з рандомізованих контрольованих клінічних досліджень фази 2 та фази = ;3, не спостерігалося випадків ВТЕ у 420 пацієнтів (233 пацієнто-роки спостереження), які отримували тофацитиніб протягом до 48 тижнів.=

= Виразковий коліт

= У триваючому подовженому дослідженні щодо показання ВК спостерігалися випадки ТЕЛА та ТГВ у пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 10 мг два р= ази на добу й мали один або декілька супутніх факторів ризику ВТЕ.<= /span>

= Інфекції= в цілому

= Ревматоїдний артрит<= /span>

= У контрольованих клінічних дослідженнях фази 3 частота виник= нення інфекцій протягом періоду через 0–3 місяці після початку терапії у гру= пах монотерапії тофацитинібом у дозі 5 мг два рази на добу (загалом 616 пацієнтів) і 10 мг два рази на добу (загалом 642 пацієнти) станов= ила 16,2 % (100 пацієнтів) та 17,9 % (115 пацієнтів) відпов= ідно, порівняно з 18,9 % (23 паціє= нти) у групі плацебо (загалом 122 пацієнти). У контрольованих клінічних дослідженнях фази 3 із застосуванням супутньої терапії DMARD частота виникнення інфекцій протягом 0–3 місяців після початку терапії= у групі тофацитинібу в дозі 5 мг два рази на добу (загалом 973 пацієнти) і 10&nb= sp;мг два рази на добу (загалом 969 пацієнтів) плюс DMARD становила 21,3&nbs= p;% (207 пацієнтів) і 21,8 % (211 пацієнтів) відповідн= о, порівняно з 18,4 % (103 пацієнти) у групі плацебо плюс DMARD (заг= алом 559 пацієнтів).

Найчаст= ішими інфекціями були інфекції верхніх дихальних шляхів і назофарингіт (3,7 і 3,2 % відповідно).<= /span>

Загальна частота виникнення інфекцій у популяції для оцінювання довгострокової безпе= ки, до якої включали пацієнтів, що отримували тофацитиніб за всіма схваленими показаннями (загалом 4867 пацієнтів), становила 46,1 пацієнта з відповідними побічними реакціями на 100 пацієнто-років (43,8 і 47,2 пацієнта з відповідними побічними реакціями для схем дозування 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно). У пацієнтів (загалом 1750), які отримували препарат у якост= і монотерапії, показники частоти виникнення інфекцій становили 48,9 і 41,9 пацієнтів<= /span> з відповідними реакціями на 100 пацієнто-років для схем дозування 5 мг та 10 мг два рази на добу відповідно. Для пацієнтів (загалом 3117), які отримували супутню терапію DMARD, показники частоти виникнення інфекцій становили 41,0 і 50,3 пацієнта з відповідними реакціями на 100 пацієнто-років для схем дозування 5 мг і 10 мг два рази = на добу відповідно.

= Анкілозуючий спондиліт=

Згідно з об’єднаними даними з клінічних досліджень фази 2 та фази 3, протягом плацебо-контрольованого періоду тривалістю до 16 = ;тижнів частота виникнення інфекцій у групі, яка отримув= ала тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу (185 пацієнтів), станови= ла 27,6 %, а в групі плацебо (187 пацієнтів) цей показник становив 23,0 %. Згідно з об’єднаними даними з клінічних досліджень фази 2 та фази 3, у 316 пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі= 5 мг два рази на добу протягом 48 тижнів, частота виникнення інфекцій становила 35,1 %.

= Виразковий коліт<= /span>

= У рандомізованих 8-тижневих дослідженнях фази 2 та фази 3 індукційної терапії частка пацієнтів, у яких виникали інфекції, становила 21,1 % (198 пацієнтів) у групі, яка отримувала тофацитиніб у дозі= 10 мг два рази на добу порівняно з 15,2 % (43 пацієнти) у групі плацебо. У рандомізованому 52-тижневому дослідженні фази 3 підтримувальної терапії частка пацієнтів, у яких виникали інфекції, становила 35,9 % (71 пацієнт) у групі, яка отримувала тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, і 39,8 % (78 пацієнтів) у групі, яка отримувала тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу, порівняно з 24,2 % (48= пацієнтів) у групі плацебо. <= span lang=3DUK style=3D'mso-fareast-font-family:"Arial Unicode MS"'><= /span>

За весь= період терапії тофацитинібом найчастіше повідомлялося про назофарингіт, який був зареєстрований у 18,2 % пацієнтів (211 пацієнтів). =

За весь= час терапії тофацитинібом у цьому дослідженні загальна частота виникнення інфек= цій становила 60,3 явища на 100 пацієнто-років (у 49,4 % пацієнт= ів; загалом у 572 пацієнтів). <= /span>

Серйозні інфекції<= /span>

Ревматоїдний артрит<= /span>

У 6-міс= ячних і 24-місячних контрольованих клінічних дослідженнях частота виникнення серйоз= них інфекцій у групі монотерапії тофацитинібом у дозі 5 мг два рази на добу становила 1,7 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-рок= ів. У групі монотерапії тофацитинібом у дозі 10 мг два рази на добу частота виникнення відповідних явищ становила 1,6 пацієнта на 100 пацієнт= о-років; у групі плацебо ця частота становила 0 явищ на 100 пацієнто-років, а в групі МТХ – 1,9 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-ро= ків.

У дослідженнях тривалістю 6, 12 або 24 = місяці частота виникнення серйозних інфекцій у групах, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг = два рази на добу й 10 мг два рази на добу плюс DMARD, становила 3,6 і 3,4 пацієнта з відповід= ними явищами на 100 пацієнто-років відповідно порівняно з 1,7 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років у групі плацебо плюс DMARD.<= /span>

У попул= яції для оцінювання довгострокової безпеки, до якої включали пацієнтів, що отримували тофацитиніб за всіма схваленими показаннями, загальна частота виникнення серйозних інфекцій становила 2,4 і 3,0 пацієнта з відповідними явищами= на 100 пацієнто-років для груп тофацитинібу в дозах 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. До найчастіших серйозних інфекцій належали пневмонія, оперізуючий герпес, інфекції сечовивідних шляхів, флегмона, гастроентерит і дивертикуліт. Повідомлялося про випадки виникнення опортуністичних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

У велик= ому (N =3D 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів з РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим серцево-суди= нним фактором ризику спостерігалося дозозалежне збільшення серйозних інфекцій при застосуванні тофацитинібу порівняно з відповідним показником при застосуван= ні інгібіторів ФНП (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення (з 95%-м Д= І) серйозних інфекцій у групі тофацитинібу 5 мг два рази на добу, тофацитинібу= 10 мг два рази на добу та інгібіторів ФНП становила 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3= ,11; 4,23) та 2,44 (2,02; 2,92) випадку на 100 пацієнто-років відповідно. Віднош= ення ризиків серйозних інфекцій при застосуванні тофацитинібу 10 мг два рази на = добу і тофацитинібу 5 мг два рази на добу порівняно з іФНП становило 1,17 (0,92; 1,50) і 1,48 (1,17; 1,87) відповідно.

= Анкілозуючий спондиліт=

Згідно з об’єднаними даними з клінічних досліджень фази 2 та фази 3, на 316 пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу протягом періоду до 48 тижнів, був зареєстрований один випадок серйозної інфекції (асептичний менінгіт), тобто показник частоти становив 0,43 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років.

= Виразковий коліт

= Частота виникнення і види серйозних інфекцій, зареєстрованих у клінічних дослідженнях щодо показання ВК, загалом були подібні до тих, про = які повідомлялося в клінічних дослідженнях щодо показання РА в групах монотерапії тофацитинібом.<= /span>

Серйозні інфекції в пацієнтів похи= лого віку<= /p>
Із 4271 пацієнта, які брали участь у дослідженнях I–VI, загалом 608 пацієнтів із РА були віком 65 років і старше, у цьому чи= слі були 85 пацієнтів віком 75 років і старше. Частота виникнення серйозних інфекцій серед пацієнтів віком 65 років і старше,= які отримували тофацитиніб, була вищою, ніж у пацієнтів віком молодше 65 років (4,8 на 100 пацієнто-років порівняно з 2,4 на 100 пацієнто-років відповідно).

У великому (N =3D 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпе= ки за участю пацієнтів з РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим серцево-судинним фактором ризику спостерігалося збільшення серйозних інфекц= ій у пацієнтів віком від 65 років при застосуванні тофацитинібу 10 мг два рази на добу порівняно з відповідним показником при застосуванні інгібіторів ФНП або тофацитинібу 5 мг два рази на добу (див. розділ «Особливості застосування»)= . Частота виникнення (з 95%-м ДІ) серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років у групі тофацитинібу 5 мг два рази = на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу та іФНП становила 4,03 (3,02; 5,2= 7), 5,85 (4,64; 7,30) і 3,73 (2,81; 4,85) випадку на 100 пацієнто-років відпові= дно.

Відношення ризиків серйозних інфекцій у пацієнтів віком від 65 років при застосуванні = тофацитинібу 5 мг два рази на добу і тофацитинібу 10 мг для два рази на добу порівняно з інгібіторами ФНП становило 1,08 (0,74, 1,58) і 1,55 (1,10, 2,19) відповідно= .

Серйозні інфекції, які спостерігалися в післяреєстраційних неінтервенційних дослідженнях безпеки

Дані післяреєстраційного неінтерве= нційного дослідження безпеки, в якому оцінювали тофацитиніб у пацієнтів із РА з реєс= тру (US Corrona), вказують, що кількісно вища частота виникнення серйозних інфе= кцій спостерігалася для схеми 11 мг, таблетки пролонгованої дії, один раз на добу, ніж 5 мг, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, два рази на добу. Приблизна частота (95%-й ДІ) (тобто без поправки на вік або стать) від наявності кожної лікарської форми препарату через 12 місяців після поч= атку терапії становила 3,45 (1,93; 5,69) та 2,78 (1,74; 4,21), а через 36 місяців – 4,71 (3,08; 6,91) і 2,79 (2,01; 3,77) пацієнта з яви= щами на 100 пацієнто-років у групах, які отримували тофацитиніб 11 мг, таблетки пролонгованої дії, один раз на добу й тофацитиніб 5 мг, табле= тки, вкриті плівковою оболонкою, два рази на добу відповідно. Нескоригований коефіцієнт ризику становив 1,30 (95%-й ДІ: 0,67; 2,50) через 12 місяці= в і 1,93 (95%-й ДІ: 1,15; 3,24) через 36 місяців для тофацитинібу 11 = мг, таблетки пролонгованої дії, один раз на добу порівняно з тофацитинібом 5 мг, таблетки, вкритою плівковою оболонкою, два рази на добу. Ці твердження базуються на даних для невеликої кількості пацієнтів із явищами,= які відмічалися з відносно великими довірчими інтервалами та в обмежений час сп= остереження.

Реактивація вірусної інфекції=

Пацієнти японського чи корейського походження, які отримують тофацитиніб, або пацієн= ти із довготривалим РА, якіраніше отримували два чи більше біологі= чних DMARD, або пацієнти з АКЛ менше 1000 клітин/мм³, або пацієн= ти, які отримують тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу, можуть мати підвищений ризик розвитку оперізуючого герпесу (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

У великому (N =3D 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від= 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладн= ень спостерігалося підвищення кількості випадків оперізуючого герпесу у групі застосування тофацитинібу порівняно з такими у групі застосування іФНП. Час= тота виникнення (95%-й ДІ) оперізуючого герпесу в групі тофацитинібу в дозі 5 мг= два рази на добу, тофацитинібу 10 мг два рази на добу й інгібіторів ФНП станови= ла 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) і 1,18 (0,90; 1,52) випадку на 100 пацієнто-років відповідно.

Лабораторні аналізи

Лімфоцити

У контрольованих клінічних дослідженнях із вивчення показання РА підтверджене зниження АКЛ менше 500 клітин/мм³ спостерігалося в 0,3 = ;% пацієнтів, а АКЛ у діапазоні між 500 і 750 клітин/мм³&= nbsp;– у 1,9 % пацієнтів з об’єднаної популяції пацієнтів, які отримували дози 5 мг два рази на добу та 10 мг два рази на добу.

У популяції для оцінки довгостроко= вої безпеки в пацієнтів із РА підтверджене зниження АКЛ до рівня менше 500 клітин/= мм³ спостерігалося в 1,3 % пацієнтів, а АКЛ у діапазоні між 500 і 750 клітин/мм³ – у 8,4 % пацієнтів з об’єднаної популяції пацієнтів, які отримували дози 5 мг два рази на добу та 10 мг два рази на добу.

Підтверджена = АКЛ менше 750 клітин/мм³ була асоційована з підвищеною частотою виникнення серйозних інфекцій (див. розділ «Особл= ивості застосування»).

У клінічних дослідженнях щодо пока= зання ВК зміни в АКЛ, що спостерігалися під час лікування тофацитинібом, були аналог= ічні до змін, які відмічалися в клінічних дослідженнях щодо показання РА.

Нейтрофіли

У контрольованих клінічних дослідженнях із вивчення показання РА підтверджене зниження АКН до значень менше 1000 клітин/мм³ спостерігалос= я в 0,08 % пацієнтів з об’єднаної популяції пацієнтів, які отримували дози 5 мг два рази на добу та 10 мг два рази на добу. Підтвердженого зниження АКН до рівня менше 500 клітин/мм³ не відмічалося в жодній групі терапії. Чіткого зв’язку між нейтропенією та виникненням серйо= зних інфекцій не було.

У популяції для оцінки довгостроко= вої безпеки в пацієнтів із РА характер і частота виникнення підтвердженого зниження АКН залишалися на тому самому рівні, який спостерігався в контрольованих клініч= них дослідженнях (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях щодо пока= зання ВК зміни в АКН, що спостерігалися під ча= с лікування тофацитинібом, були аналогічні до змін, які відмічалися в клінічних дослідженнях щодо показання РА.

Тромбоцити

У контрольованих клінічних дослідж= еннях фази 3 (щодо показань РА, ПсА, АС, ВК) до участі допускалися лише паці= єнти з кількістю тромбоцитів ≥ 100 000 клітин/мм^{3,
тому наразі немає інформації щодо застосування тофацитинібу пацієнтам із
кількістю тромбоцитів < 100 000 клітин/мм³ до
початку терапії тофацитинібом.}

Печінкові ферменти

Підтверджені випадки підвищення рівня печінк= ових ферментів у три рази вище верхньої межі норми (3 × ВМН) у пацієнтів із РА спостерігалися рідко. У пацієнтів, у яких спостерігалося підвищення рівнів печінкових ферментів, зміна схеми терапії (наприклад, зменшення дози супутнього DMARD, призупинення застосування тофацитинібу або зниження дози тофацитинібу) допомагала зменшити або нормалізувати рівні печінкових ферментів.

У контрольованій частині досліджен= ня фази 3 з вивчення монотерапії при РА (0–3 місяці) (дослідження I) підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 1,65 %, 0,41 % і 0 % пацієнтів, які отримували плацебо, тофацитиніб 5 мг і тофацитиніб 10 мг два рази на добу відповідно. У цьому дослідженні підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 1,65 %, 0,41 % і 0 % пацієнтів, які отримували плацебо, тофацитиніб 5&nbs= p;мг і тофацитиніб 10 мг два рази на добу відповідно.

= У дослідженні фази&nbs= p;3 з вивчення монотерапії при РА (0–24 місяці) (дослідження VI) підвищ= ення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН відмічалося в 7,1 %, 3,0 % і 3,0 % пацієнтів, які отримували МТХ, тофацитиніб 5 м= г і тофацитиніб 10 мг два рази на добу відповідно. У цьому дослідженні підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМН спостерігало= ся в 3,3 %, 1,6 % і 1,5 % пацієнтів, які отримували МТХ, тофацити= ніб 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно.

У контрольованій частині досліджень фази 3 у пацієнтів із РА, які отримували супутню терапію DMARD (0–3 місяці) (дослідження II–V), підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН відмічалося в 0,9 %, 1,24 % і 1,14 % пацієнтів, які приймали плацебо, тофацитиніб 5 мг і 10&nbs= p;мг два рази на добу відповідно. У цих дослідженнях підвищення рівня АСТ до зна= чень понад 3 × ВМН спостерігалося в 0,72 %, 0,5 % і 0,31 % пацієнтів, які отримували плацебо, тофацитиніб 5 мг і тофацитиніб 10 мг два рази на добу відповідно.

У довгострокових подовжених дослідженнях у пацієнтів із РА при монотерапії підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН відмічалося в 1,1 % і 1,4 % пацієнтів, які отримували тофацитиніб 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. Підвищення рівня АСТ до значень пон= ад 3 × ВМН спостерігалося в < 1,0 % пацієнтів у групах тофацитинібу 5 мг і 10 мг= два рази на добу.

У довгострокових подовжених дослідженнях у пацієнтів із РА, які отримували супутню терапію DMARD, підвищення рівня АЛТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в 1,8 % та 1,6 % пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозах 5 мг і 10 мг два рази на добу відповідно. Підвищення рівня АСТ до значень понад 3 × ВМН спостерігалося в < 1,0 % пацієнтів у групах тофацитинібу 5&nbs= p;мг і 10 мг два рази на добу.

У великому (N =3D 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів= із РА віком 50 років і старше з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень підвищення активності АЛТ до значень 3 × = ВМН або вищих спостерігалося в 6,01 %, 6,54 % та 3,77 % пацієнтів, які отримува= ли тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб у дозі 10 мг два рази= на добу або інгібітори ФНП відповідно. Підвищення активності АСТ до значень 3 × ВМН або вищих спостерігалося в 3,21 %, 4,57 % та 2,38 % пацієнтів, = які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб у дозі 10 = мг два рази на добу або інгібітори ФНП відповідно.

У клінічних дослідженнях щодо показання ВК зміни рівнів печінкових ферментів,= що спостерігалися під час лікування тофацитинібом, були аналогічні до змін, які відмічалися в= клінічних дослідженнях щодо показання РА.

Ліпіди

У контрольованих подвійних сліпих клінічних досліджен= нях РА перший моніторинг підвищення рівнів ліпідів (загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, холестерину ЛПВЩ, тригліцеридів) виконували через 1 місяць після початку терапії тофацитинібом. Підвищення рівнів спостерігалося в цій часовій точці й залишалося стабільним після цього.

Зміни ліпідного профілю від вихідного рівня до завершення дослідження (6–24 місяці) у контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів= із РА підсумовані нижче.

·      =     Середній рівень холестерину ЛПНЩ збільшився на 15 % у групі тофацитинібу 5 = ;мг два рази на добу й на 20 % у групі тофацитинібу 10 мг два рази на добу протягом 12 місяців терапії, а через 24 місяці терапії цей рівень збільшився на 16 % у групі тофацитинібу 5 мг два рази на д= обу й на 19 % у групі тофацитинібу 10 мг два рази на добу.<= /o:p>

·      =     Середній рівень холестерину ЛПВЩ збільшився на 17 % у групі тофацитинібу 5 = ;мг два рази на добу й на 18 % у групі тофацитинібу 10 мг два рази на добу протягом 12 місяців терапії, а через 24 місяці терапії цей рівень збільшився на 19 % у групі тофацитинібу 5 мг два рази на д= обу й на 20 % у групі тофацитинібу 10 мг два рази на добу.<= /o:p>

Після припинення терапії тофацитинібом рівні ліпідів поверталися до вихідного рів= ня.

Середнє співвідношення холестерину ЛПНЩ / холестерину ЛПВЩ і співвідношення аполіпопротеїну B (ApoB) / аполіпопротеїну A1 (ApoA1) практично не змі= нювалось у пацієнтів, які отримували тофацитиніб.

У контрольованому клінічному дослідженні з вивчення показання РА підвищені рі= вні холестерину ЛПНЩ і АроВ знизилися до рівнів, наявних перед початком лікуван= ня, у відповідь на терапію статинами.

У популяціях для оцінки довгострокової безпеки в пацієнтів із РА підвищення рівнів ліпідів залишалося на тому само= му рівні, який спостерігався в контрольованих клінічних дослідженнях.

Нижче підсумовані зміни ліпідного профілю від вихідного рівня до завершення 24 місяців, які спостерігалися у великому (N =3D 4362) рандомізованому післяреєстраційному дослідженні безпеки за участю пацієнтів із РА віком від 50 років з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень.

•     Середній рівень холестерину ЛПНЩ на = 12-й місяць збільшився на 13,80 %, 17,04 % та 5,50 % у пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу або іФНП відповідно. На 24-й місяць збільшення становило 12,71 %, 18,14 % та 3,64 % відповідно.
•      Середній рівень холестерину ЛПВЩ на= 12-й місяць збільшився на 11,71 %, 13,63 % та 2,82 % у пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу або іФНП відповідно. На 24-й місяць збільшення становило 11,58 %, 13,54 % та 1,42 % відповідно.
У клінічних дослідженнях щодо показання ВК зміни рівнів ліпідів, що спостерігалися під час лікування тофацитинібом, були аналогічні до змін, які відмічалися в клінічних дослідженнях щодо показання РА.

Інфаркт міокарда<= /span>

Ревматоїдний артрит<= /i>

У великому (N =3D 4362) післяреєстраційному рандомізованому дослідженні безп= еки за участю пацієнтів із РА віком 50 років і старше з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень частота виникнення (95%-й ДІ) нелетального інфаркту міокарда в пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, тофацитиніб 10 мг два р= ази на добу й інгібітори ФНП, становила 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) та 0,16 (0,07; 0,31) пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років відповідно. Повідомлялося про декілька випадків інфаркту міокарда з летальн= ими наслідками, причому частота їхнього ви= никнення була аналогічною такій частоті в пацієнтів, які отримували тофацитиніб, і в пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП (див. розділ «Особливості застосування»). Дослідження вимагало спостереження щонайменше за 1500 пацієнтами протягом 3 років.=

Злоякісні новоутворення, за винятком НМРШ

Ревматоїдний артрит<= /i>

У великому (N =3D 4362) післяреєстраційному рандомізованому дослідженні безпеки за участю пацієнтів= із РА віком 50 років і старше з принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних ускладнень частота виникнення (95%-й ДІ) раку легень у пацієнтів, які отримували тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на д= обу, тофацитиніб 10 мг два рази на добу й інгібітори ФНП, становила 0,23 (0= ,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) і 0,13 (0,05; 0,26) пацієнта з відповідними явищам= и на 100 пацієнто-років відповідно (див. розділ «Особливості застосування»). Дослідження вимагало спостереження щонайменше за 1500 пацієнтами протя= гом 3 років.

Частота виникнення (95%-й ДІ) лімфоми під час застосування тофацитинібу 5 мг два рази на добу, тофацитинібу 10 = мг два рази на добу й інгібіторів ФНП становила 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) і 0,02 (0,00; 0,10) пацієнтів із відповідними явищами на 100 пацієнто-років відповідно (див. розділ «Особливості застосува= ння»).

Пацієнти дитячого віку

Поліартикулярний ювен= ільний ідіопатичний артрит

Побічні реакції в пацієнтів з ЮІА, зареєстровані в ході клінічного дослідження тофацитинібу, узгоджувалися за типом і частотою виникнення з по= бічними реакціями, які спостерігалися у дорослих пацієнтів із РА, за винятком деяких інфекцій (грип, фарингіт, синусит, вірусна інфекція) та розладів із = боку шлунково-кишкового тракту або загальних розладів (біль у животі, нудота, блювання, пірексія, головний біль, кашель), які частіше виникали в дітей з = ЮІА. МТХ був найчастіше застосовуваним супутнім традиційним синтетичним DMARD (на 1-й день дослідження, 156 із 157 пацієнтів, які отримували традиційні синтетичні DMARD приймали MTX= ). Наразі недостатньо даних щодо профілю безпеки тофацитинібу в разі його застосування одночасно з будь-якими іншими традиційними синтетичними DMARD.=

Інфекції

У подвійній сліпій частині реєстраційного дослідження фази 3 (дослідження JIA-I) інфекції були найчастіше повідомлюваною побічною реакці= єю (44,3 %). Інфекції здебільшого були легкого або помірного ступеня тяжкості.

Протягом звітного періоду (максимум через 28 днів після прийма= ння останньої дози досліджуваного препарату) в об’єднаній популяції для оцінки = безпеки повідомлялося про 7 пацієнтів, у яких виникали серйозні інфекції під ч= ас терапії тофацитинібом, тобто показник частоти становив 1,92 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років. До серйозних інфекцій нале= жали такі: пневмонія, епідуральна емпієма (із синуситом і субперіостальним абсцесом), пілонідальна кіста, апендицит; пієлонефрит, спричинений ешерихія= ми; абсцес кінцівки та інфекції сечовивідних шляхів.
В об’єднаній популяції для оцінки безпеки 3 пацієнти мали несерйозні інфекції оперізуючого герпесу в межах вікна звітності, тобто час= тота виникнення цих явищ становила 0,82 пацієнта з відповідними явищами на 100 пацієнто-років. Ще в одного (1) додаткового пацієнта виникла серйо= зна інфекція оперізуючого герпесу поза межами вікна звітності.

Розлади з боку печінки=

В реєстраційному дослідженні з вивчення показання ЮІА до участі допускалися лише пацієнти, у яких рівні АСТ і = АЛТ перевищували верхню межу норми менш ніж у 1,5 рази. В об’єднаній популяції для оцінки безпеки було 2 пацієнти, у яких спостерігалося підвищення рівня АЛТ ≥ 3 × ВМН під час 2 послідовних візитів. Жодне із цих явищ не відповідало критеріям закону Хая. Обидва пацієнти отримували супутню терапію МТХ, і кожне із цих = явищ зникло після припинення застосування МТХ й остаточного припинення тера= пії тофацитинібом.

Лабораторні аналізи
Зміни в результатах лабораторних аналізів у пацієнтів з ЮІА, зареєстровані в програмі клінічних досліджень, узгоджувалися зі змінами, які спостерігались у дорослих пацієнтів із РА. В реєстраційному дослідженн= і з вивчення показання ЮІА до участі допускалися лише пацієнти з кількістю тромбоцитів ≥ 100 000 клітин/мм³, тому нара= зі немає доступної інформації щодо лікування пацієнтів з ЮІА, у яких до початку терапії тофацитинібом кількість тромбоцитів становить < 100 000 клітин/мм³.=

Повідомлення про підозрювані побічні реакції=

Повідомлення про підозрювані побіч= ні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це д= ає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні ць= ого лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі нижче 30= °С.

Упаковка.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 м= г, № 14: картонна коробка, що містить 1 блістер; по 14 таблеток у блістері;=

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 м= г, № 56: картонна коробка, що містить 4 блістери; по 14 таблеток у блістері.

Категорія відпуску. За рецеп= том.

Виробник.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Місцезнаходження виробника та його= адреса місця провадження діяльності.

Мусвальдаль 1, 79= 108 Фрайбург Ім Брайсгау, Німеччина / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im <= span lang=3DEN-US style=3D'mso-ansi-language:EN-US'>Breisgau, Germany.

Низька абсолютна кількість лімфоцитів (АКЛ) (див. розділ «Особливості застосування»)
Лабораторне значення (клітин/мм³)	Рекомендації
АКЛ понад або дорівнює 750	Дозу слід залишити на поточному = рівні.
АКЛ 500–750	У разі стійкого зниження показника у зазначеному діапазоні (2 рази поспіль під час рутинного тестування) слід зменшити дозу або призупинити терапію. Пацієнтам, = які отримують тофацитиніб у дозі 10 мг два рази на добу, дозу слід зменш= ити до 5 мг тофацитинібу два рази на добу. Пацієнтам, які отримують тофацитиніб у дозі 5 мг два рази на добу, застосування препарату слід призупинити. Коли АКЛ пе= ревищить значення 750 клітин, терапію слід поновити з урахуванням клінічної картини.
АКЛ менше 500<= /span>	Якщо таке лабораторне значення підтверджується повторним тестуванням, виконаним протягом 7 днів після попереднього аналізу, терапію препаратом Ксель= янз слід припинити.

Низька абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) (див. розділ «Особливості застосування»)
Лабораторне значення (клітин/мм³)	Рекомендації
АКН понад 1000<= /span>
АКН 500–1000	У разі стійкого зниження показника у зазначеному діапазоні (2 рази поспіль під час рутинного тестування) слід зменшити дозу або призупинити терапію.<= /span>
АКН менше 500<= /span>

Низький рівень гемоглобіну (див. розділ «Особливості застосування»)
Лабораторне знач= ення (г/дл)	Рекомендації
Рівень зниж= ується не більше ніж на 2 г/дл і становить не менше 9,0 г/дл	Дозу слід з= алишити на поточному рівні.
Рівень зниж= ується більше ніж на 2 г/дл або становить менше 8,0 г/дл (що пі= дтверджується повторним тестуванням)	Дозування с= лід призупинити, доки рівень гемоглобіну не нормалізується.

Категорія печінкової недостатності	Класифікація	Корекція дози таблеток різних дозувань при печінковій недостатності
Легкий ступінь	Клас A за шкалою Чайлда – П’ю	Корекція дози не потрібна.
Помірний ступінь	Клас B за шкалою Чайлда – П’ю	Дозу слід зменшити до 5 мг один раз на добу, якщо при нормальній функції печінки рекомендована доза становить 5 мг два рази на добу.<= /span> Дозу слід зменшити до 5 мг два рази на добу, якщо при нормальній функції печінки рекомендована доза становить 10 мг два рази на добу.=
Тяжкий ступінь	Клас C за шкалою Чайлда – П’ю	Тофацитиніб протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатніс= тю (див. розділ «Протипоказання»).

Категорія ниркової недостатності	Кліренс креатиніну	Корекція дози таблеток різних дозувань при нирковій недостатності
Легкий ступінь	50–80 мл/хв	Корекція дози не потрібна.
Помірний ступінь	30–49 мл/хв	Корекція дози не потрібна.
Тяжкий ступінь (включно з пацієнтами, які перебувають на гемодіалізі)	< 30 мл/хв	Дозу слід зменшити до 5 мг один раз на добу, якщо при нормальній функції нирок рекомендована доза становить 5 мг два рази на добу. Дозу слід зменшити до 5 мг два рази на добу, якщо при нормальній функції нирок рекомендована доза становить 10 мг два рази на добу. <= /span> Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю повинні отримувати зменшену = дозу навіть після завершення гемодіалізу (див. розділ «Фармакокінетика»).