MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB8625.923413C0" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DB8625.923413C0 Content-Location: file:///C:/680C5698/UA207640101_7438.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

ІНСТ= РУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

СУТАН

(SUTAN)

 <= /b>

Склад:<= /b>

діюча речовина: <= span class=3DSpellE>розувастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить= розувастатину кальцію еквівалентно розувастатину<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> 10 мг, 20 = мг або 40 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, гідроксипропілцелюл= оза, магнію стеарат, покриття O= padry KB Low viscosity Orange 310A130010, покриття Opad= ry KB Low viscosity White 310A180023, покриття Opadr= y KB Low Viscosity Red 310A150019, покриття Kollico= at Protect, тальк;

склад покриття Opadry KB Low viscosity Orange 310A130010: копол= імер макрогролу та спирту полів= інілового, коповідон, титану діоксид (Е 171), каолін, натр= ію лаурилсульфат, жовтий захід FCF (Е 110);

склад покриття Opadry KB Low viscosity White 310A180023: кополімер макрогролу та спирту полівінілового, = коповідон, титану діоксид (Е 171), каолін, натрію лаурилсульфат;

склад покриття Opadry KB Low Viscosity Red 310A150019: кополімер<= /span> макрогролу та спирту полівінілового, = коповідон, титану діоксид (Е 171), каолін, натрію лаурилсульфат, кармін (Е 120);

склад покриття Kollicoat Protect: кополімер макрогролу<= /span> та спирту полівінілового, спирт полівініловий, кремнію діоксид.

 <= /p>

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU;mso-bidi-fon= t-style: italic'>

 <= /p>

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні= засоби. Інгібітори ГМГ-Ко= А-редуктази.

Код АТХ С10А А07.

 

Фармакологі= чні властивості

Фармакодина= міка

Механізм дії

Розувастатин — це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ= -КоА-редуктази, ферменту, = що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферме= нт-А на мевалонат, попередник холестерину. Основним = місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зменшення рівнів холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ (ліпопротеїнів низької щільності) на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ (ліпопротеїнів дуже низької щільно= сті), таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.=

Фармакодинамічна дія

Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів і підви= щує рівні холестерину ЛПВЩ (ліпопротеїнів високої щільності). Він також зменшує рівні апоВ (аполіпопротеїну В), ХС‑неЛ= ПВЩ (холестерину, не пов’язаного з ліпопротеїнами в= исокої щільності), ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ (тригліцеридів, пов’язаних із ліпопротеїнами дуже низької щільн= ості) та підвищує рівень апоА-І (таблиця 1). Розувастатин також зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-= ЛПВЩ, загального ХС/ХС‑ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ = та апоВ/апоА-І.=

Таблиця 1

Від= повідь на дозу у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією<= /span> типу IIa та IІb

(відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з вихідним рівнем)<= o:p>

Доза <= o:p>

N<= /p>

ХС-ЛПНЩ

Загальний ХС

ХС-ЛПВЩ<= o:p>

ТГ<= /p>

ХС-неЛПВЩ

апоВ<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-f= amily: "Times New Roman";letter-spacing:-.45pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU;mso-bidi-font-weight:bold'>

апоA<= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-f= amily: "Times New Roman";letter-spacing:-.45pt;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-= language: RU;mso-bidi-font-weight:bold'>-I

Плацебо

13

–7

–5

3

–3

–7

–3

0

5

17

–45

–33

13

–35<= /o:p>

–44

–38

4

10

17

–52

–36

14

–10<= /o:p>

–48

–42

4

20

17

–55

–40

8

–23<= /o:p>

–51

–46

5

40

18

–63

–46

10

–28<= /o:p>

–60

–54

0

 

Терапевтичний е= фект досягається протягом 1 тижня після початку застосування лікарського засобу,= 90 % максимального ефекту — через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягаєть= ся через 4 тижні та триває надалі.

Клінічна ефективність та безпека

Розувастатин ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолестеринемією — із гіперт= ригліцеридемією або без неї — незалежно від раси, статі чи віку, а також у лікуванні пацієн= тів особливих груп, таких як хворі на цукровий діабет або пацієнти із сімейною = гіперхолестеринемією.

Згідно з об’єднаними даними досліджень фази ІІІ, розувастатин ефективно знижував рівні холестерину у більшості пацієнтів із гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень ХС-ЛПНЩ приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових значень, встановлених Європейським товариством атеросклерозу (EAS; 1998); приблизно у 80 % пацієнтів, які приймали препара= т у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (<= ;3 ммоль/л).

У великому дослідженні 435 пацієнтів із гетерозиготною сімейною г= іперхолестеринемією приймали розувастатин у дозах від 20 до 80 мг за схемою посиленого титрування дози. Сприятливий вплив лікарського засобу на показники ліпідів та досягнення цільових рівнів відзначали при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів лікування) ХС-ЛПНЩ знизив= ся на 53 %. У 33 % пацієнтів було досягнуто нормативних рівнів ХС‑ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).

У відкритому дослідженні посиленого титрування доз відповідь на застосування розувастатину у дозах 20–40 мг вивчалася у 42 пацієнт= ів (серед них 8 дітей) із гомозиготною сімейною гіперхолест= еринемією. У загальній популяції рівень ХС-ЛПНЩ знизився в середньому на 22 %.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>=

У клінічних дослідженнях за участю обмеженої кількості пацієнтів спостерігався адитивний ефект розувастатину на зниження рівня тригліцеридів у разі застосування у комбінації з фенофібратом та на підвищення рівнів ХС-ЛПВЩ у разі з= астосування у комбінації з ніацином (див. розділ «Особливос= ті застосування»).

У багатоцентровому, подвійно сліпому, плацебоконтрольованому клінічному дослідженні (METEOR) 984 пацієнти віком 45–70 років із низьким ризиком ішемічної хвороби серця (визначеним як ризик за Фрамінгемською шкалою <10 % протягом 10 років), середнім значенням ХС-ЛПНЩ 4,0 ммо= ль/л (154,5 мг/дл), але із субклінічним атеросклероз= ом (визначеним за збільшенням товщини комплексу інтима-ме= дія сонної артерії [ТКІМСА]) були рандомізовані до = двох груп та приймали один раз на добу або 40 мг розув= астатину, або плацебо протягом 2 років. Порівняно із плацебо роз= увастатин значно сповільнював прогресування максимальної ТКІМСА у 12 точках сонної артерії на –0,0145 мм/рік [95 % довірчий інтервал: –0,0196, –0,0093; p <= 0,0001]. Зміна порівняно з вихідним рівнем становила –0,0014 мм/рік (–0,12 %/рік [ст= атистично незначуща]) у групі розувастатину порівняно із прогресуванням +0,0131 мм/рік (1,12 %/рік [p < 0,0001]) у групі плацебо. Прямої кореляції між зменшенням ТКІМСА і зниженням ризику порушень з боку серцево-судинної системи продемонстровано не було. До дослідження METEOR бу= ли залучені пацієнти із низьким ризиком ішемічної хвороби серця, які не є представниками цільової популяції застосування розувас= татину у дозі 40 мг. Дозу 40 мг слід призначати лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судин= них розладів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).=

В інтервенційно= му дослідженні розувастатину з метою обґрунтування застосування статинів як засобу первинної профілактики (JUPITER) вплив розувастатину на ч= астоту значних атеросклеротичних серцево-судинних захворювань оцінювали у 17 802 чоловіків (≥50 років) та жінок (≥60 років).

Учасники дослідження були випадковим чином розподілені до груп плацебо (n =3D 8901) = або розувастатину в дозі 20 мг один раз на добу (n =3D 89= 01), і за ними спостерігали в середньому протягом 2 років.

Концентрації холестерину-ЛПНЩ зменшились на 45 % (p < 0,001) у групі розувастатину порівняно з групою плацебо.

У ретроспективн= ому аналізі даних підгрупи пацієнтів високого ризику із вихідним значенням >= 20 % за Фрамінгемською шкалою (1558 учасників) відзн= ачалося значне зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть в= ід серцево-судинних ускладнень, інсульт та інфаркт міокарда (р =3D 0,028), у г= рупі розувастатину порівняно з плацебо. Абсолютне зниження ризику ускладнень становило 8,8 випадку на 1000 пацієн= то-років. Показник загальної смертності лишався незміненим у цій групі високого ризик= у (р =3D 0,193). У ретроспективному аналізі даних підгрупи високого ризику (9302 учасники загалом) із вихідним значенням ≥5 % за шкалою S= CORE [Systematic Coronary Risk Evaluation — система= тична оцінка коронарного ризику] (екстрапольовано з метою включення даних учасник= ів віком понад 65 років) відзначалося значуще зниження частоти комбінован= ої кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-судинних ускладнень, інсул= ьт та інфаркт міокарда (р =3D 0,0003), у групі розувастат= ину порівняно з плацебо. Зниження абсолютного ризику, вираженого за частотою ус= кладнень, становило 5,1 випадку на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності у цій підгрупі високого ризику лишався незмін= еним (р =3D 0,076).

У дослідженні JUPITER 6,6 % учасників групи прийому розувастатину та 6,2 % учасників групи плацебо припинили застосування досліджуваного лікарського засобу через небажані явища. Найбільш частими небажаними явищам= и, що призводили до припинення лікування, були міалгія (0,3 % у групі розувастатину, 0,2 % — плацебо), абдомінальний біль (= 0,03 % у групі розувастатину, 0,02 % — плацебо) та вис= ип (0,02 % у групі розувастатину, 0,03 % — плацебо= ). Найбільш частими небажаними явищами, що спостерігалися у групі розувастатину із частотою, більшою або рівною відзнач= еній у групі плацебо, були інфекції сечових шляхів (8,7 % у групі розувастатину, 8,6 % — плацебо), назофарингіт (7,6 % у групі <= span class=3DSpellE>розувастатину, 7,2 % — плацебо), біль у спині (7,6 % у групі розувастатину, 6,9 % — плацебо) та міалгі= я (7,6 % у групі розувастатину, 6,6 % — плацебо).=

Діти

У подвійно сліп= ому, рандомізованому, багатоцен= тровому, плацебоконтрольованому 12‑тижневому дослі= дженні (n =3D 176, 97 учасників чоловічої та 79 — жіночої статі) із подальшим 40-тижневим періодом (n =3D 173, 96 учасників чоловічої та 77 — жіночої ста= ті) відкритого титрування дози розувастатину пацієн= ти віком 10–17 років (II–IV стадії розвитку за Таннером, дівчата, у яких менструації почалися щонайменше 1 рік тому) із гетерозиготн= ою сімейною гіперхолестеринемією протягом 12 тижнів отримували розувастатин у дозі 5, 10 чи 20 мг/д= обу або плацебо, після чого всі учасники щодня приймали ро= зувастатин протягом 40 тижнів. На початку дослідження приблизно 30 % пацієнтів були ві= ком 10–13 років і приблизно 17 %, 18 %, 40 % та 25 % із них були на ІІ, ІІІ, IV= та V стадії розвитку за Таннером відповідно.<= /o:p>

Рівень ХС-ЛПНЩ зменшився на 38,3 %, 44,6 % та 50,0 % відповідно у групах прийому розувастатину в дозі 5, 10 та 20 мг порівняно із 0,7 = % у групі плацебо.

Наприкінці 40-тижневого періоду відкритого титрування дози для досягнення цільового рі= вня (максимальна доза становила 20 мг один раз на добу) у 70 з 173 пацієнтів (4= 0,5 %) вдалося досягти цільового рівня ХС-ЛПНЩ менше 2,8 ммоль/л.

Після 52 тижнів досліджуваного лікування не було виявлено жодного впливу на ріст, масу, ІМТ [індекс маси тіла] або статеве дозрівання (див. розділ «Особливості застосування»). Це дослідження (n =3D 176) не придатне для порівняння рідких небажаних явищ.

Розувастатин також вивч= али у 2-річному відкритому дослідженні із цільовим титруванням дози у 198 дітей= із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією ві= ком від 6 до 17 років (88 учасників чоловічої статі та 110 — жіночої статі, стадія розвитку за Таннером <II–V). Початков= а доза для всіх пацієнтів становила 5 мг розувастатину один раз на добу. Пацієнтам віком від 6 до 9 років (n =3D 64= ) дозу титрували до максимальної дози 10 мг один раз на добу, а пацієнтам вік= ом від 10 до 17 років (n =3D 134) — до максимальної дози 20 мг один раз на добу.

Після 24 місяців лікування розувастатином середнє зниження від вихідного значення ХС‑ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів, становило –43 % (вихідний рівень: 236 мг/дл, місяць 24: 133 мг/= дл). У кожній вікової групі середнє зниження від вихідного значення ХС-ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів, становило –43 % (вихідний рівень: 234 мг/дл, місяць 24: 124&nbs= p;мг/дл), –45 % (вихідний рівень: 234 мг/дл, місяць 24: 124&nbs= p;мг/дл) та –35 % (вихідний рівень: 241 мг/дл, місяць 24: 153&nbs= p;мг/дл) у вікових групах від 6 до <10, від 10 до <1= 4 і від 14 до <18 років відповідно.

Результатом застосування р= озувастатину у дозах 5 мг, 10 мг і 20 мг також були статистично значущі середні зміни у порівнянні з вихідними показниками таких вторинних змінних величин ліпідів = і ліпопротеїнів: ХС-ЛПВЩ, загальний ХС, ХС‑неЛПВЩ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ, ТГ/ХС-= ЛПВЩ, ХС‑неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ, а= поВ, апоВ/апоА-1. Кожна з цих змін демонструвала поліпшення ліпідних реакцій і зберігалася протягом 2 років.=

Після 24 місяців лікування жодного впливу = на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Особливості застосування»).

У рандомізованому, подвійно сліпому, плацебоконтрольованому, багатоцентровому, перехресному дослідженні вивчали ді= ю розувастатину у дозі 20 мг один раз на добу у порівнянні з плацебо за участю 14 дітей та підлітків (віком від 6 до 1= 7 років) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Дослідження включало активну 4‑тижневу підготовчу фазу з дотриманням дієти, під час якої пацієнтів лікували розувастатином<= /span> у дозі 10 мг, перехресну фазу, що складалася з 6-тижневого періоду лікування розувастатином в дозі 20 мг із попереднім або подальшим 6-тижневим лікуванням плацебо, та 12-тижневу підтр= имувальну фазу, протягом якої всі пацієнти отримували 20 мг розувастатину. Пацієнти, які отримували терапію езетимібом або= аферезом, продовжували отримувати це лікування протяг= ом усього дослідження.

Статистично значуще (p =3D 0,005) зни= ження рівня ХС-ЛПНЩ (22,3 %; 85,4 мг/дл, або 2,2 ммоль/л) відбувалося через 6 тижнів лікування розувастатином у дозі 20 мг порівняно з плацебо. Спостерігалося статистично значуще зниження загального ХС (20,1%, р =3D<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: TimesNewRoman;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> 0,003), ХС-= неЛПВЩ (22,9 %, р= =3D<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: TimesNewRoman;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> 0,003) і апоВ (17,1 %, р= =3D<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: TimesNewRoman;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'> 0,024). Так= ож відзначалося зниження рівнів ТГ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та апоВ/апоА-І після 6 тижнів лікування розувастатином у дозі 20 мг у порівнянні з плацебо. Зниження рівня ХС-ЛПНЩ через 6 тижнів лікування розувастатином у дозі 20 мг з наступними 6 тижнями лікування плацебо зберігалося протяг= ом 12 тижнів безперервної терапії. У одного пацієнта спостерігалося подал= ьше зниження рівня ХС‑ЛПНЩ (8,0 %), загального ХС (6,7 %) і ХС-= неЛПВЩ (7,4 %) після 6 тижнів лікування з титруванням дози до 40 мг.

Під час продовження відкритого лікування розувастатином у дозі 20 мг у 9 з цих пацієнтів = до 90 тижнів зниження рівня ХС-ЛПНЩ зберігалося в межах від –12,1 % = до –21,3 %.

У відкритому дослідженні посиленого титрування = доз у 7 оцінюваних дітей і підлітків (віком від 8 до 17 років) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією (див. вище) відсоток зниження рівня ХС-ЛПНЩ (21,0 %), загального ХС (19,2 %) та ХС-неЛПВЩ (21,0 %) від вихідного рівня після 6 тижнів лікування розуваст= атином в дозі 20 мг відповідав тому, що спостерігалося у вищезгаданому дослідженні у дітей та підлітків з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень розувастатину у всіх підгрупах дітей з гомозиготною сімейною гіперхо= лестеринемією, первинною комбінованою (змішаною) дисліпідемією= та для профілактики порушень з боку серцево-судинної системи (щодо застосування дітям див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фар= макокінетика=

Всмоктування

Максимальна концентрація розувастатину у пла= змі досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолю= тна біодоступність становить приблизно 20 %.=

Розподіл

Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, пер= еважно з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин зазнає незначного метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in v= itro із використанням гепатоцитів людини свідчат= ь, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на = основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо мен= шу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 5= 0 % менш активний, ніж розувастатин, лактонов= ий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розуваста= тин припадає більше 90 % активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом = (разом усмоктана та невсмоктана діюча речовина), решта виводиться із сечею. Прибли= зно 5 % виводиться із сечею у незміненій формі. Період напіввиведення із плаз= ми становить приблизно 19 годин і не збільшується з підвищенням дози. Середнє геометричне значення плазмового кліренсу лікарського засобу становить прибл= изно 50 л/год (коефіцієнт варіації — 21,7 %). Як і в інших інгібіторів ГМГ-= КоА редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль в печінковій ел= імінації розувастатину.

Лінійність

Системна експоз= иція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

=  

=  

Особливі групи пацієнтів=

Вік= та стать. Не спостерігалося клінічного з= начущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину= у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у діт= ей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринем= ією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців (див. розділ «Діти= »).

Рас= а. Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайці= в, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та Cmax приблизно вдвічі вищі, ніж у європейц= ів; у індійців медіанні значення AUC та Cmax підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної і негроїдної р= ас.

Пор= ушення функції нирок. У дослідженні у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій ро= зувастатину або N-десметил-метаболіту у осіб зі слабкою чи помірною недостатністю відзначено не було. У пацієнтів із тяжкими порушення= ми функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були в 3 рази, а рівні N-десметил-метаболіту в 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентр= ації розувастатину у пацієнтів на гемодіалізі були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.

Пор= ушення функції печінки. У дослідженні хворих із різними ступенями порушення печінкових функцій ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлда — П’ю. Однак у двох пацієнтів із 8 та 9 балами за шкалою Чайлда — П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвіду застосування розувастатину пацієнтам, с= тан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю, немає.

Генетичний поліморфіз= м. Розподіл інгібіторів ГМГ-К= оА-редуктази, зокрема розувастатину= , відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно із генотипами= SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування в клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу лікарського засобу.

Діти. Два дослідження фармакокінетики розувастатину (у ви= гляді таблеток) у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхоле= стеринемією віком від 10 до 17 років або від 6 до 17 років (загалом 214 пацієнтів) показали, що експозиція препарату в дітей нижча або подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Експозиція розувастатину бу= ла передбачуваною відповідно до дози та тривалості прийому протягом більш ніж 2 років спостережень.

 

Клінічні характеристики

Показання

Лік= ування гіперхолестеринемії

Лікарський засіб застосовувати дорослим, підліткам та дітям віком від 6 років із перви= нною гіперхолестеринемією (типу ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестери= немією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) недостатньо.

Застосовува= ти дорослим, підліткам та дітям віком від 6 років при гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших <= span class=3DSpellE>ліпідознижувальних засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є н= едоцільним.

 

 

Про= філактика серцево-судинних порушень=

Застосовувати лікарський засіб для запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

 

Протипоказання

Розувастатин протипоказаний:

– пацієнтам із підвищеною чутливістю до розувастатину або будь-якої із допоміжних речовин лікарського засобу;

– пацієнтам із активним захворюванням печінки, = зокрема зі стійким підвищенням рівнів сироваткових трансаміназ невідомої етіології = та з будь-якими підвищенням рівнів трансаміназ у сироватці, що у 3 рази перевищу= ють верхню межу норми (ВМН);

– пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв);

– пацієнтам із міопатією;

– пацієнтам, які одночасно отримували комбінаці= ю софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарс= ькими засобами та інші види взаємодій»);

– пацієнтам, які одночасно отримують циклоспори= н;

– у період вагітності та грудного годування, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильніст= ю до міопатії/рабдоміолізу.

До факторів такого ризику належать:<= /span>

– помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв);

– гіпотиреоз;

– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових ;

– наявність в анамнезі міо= токсичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-= редуктази або фібратів;

– зловживання алкоголем;

– ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації лікарського засобу в плазмі крові;

– належність до монголоїдної раси;

– супутнє застосування фіб= ратів.

(Див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакокінетика»).

 <= /b>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив супутніх препаратів на = розувастатин

Інг= ібітори транспортних білків

Розувастатин є субстрат= ом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера B= CRP. Одночасне застосування розувастатину із лікарсь= кими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі крові зі збільшенням ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).

Циклоспорин=

У період супутнього застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC розува= статину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 2). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину<= /span> в плазмі крові.

 =

Інгібітори = протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 2). Наприклад, у дослідже= нні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розуваста= тину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру / 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та Cmax розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину і деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після р= етельного обміркування корекції дози розувастатину, з огл= яду на очікуване зростання експозиції розувастатину (д= ив. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємод= ія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).=

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби=

Одночасне застосування розувастатину і гемфіброзилу призводило до зростання AUC та Cmax = розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на дані спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, = інші фібрати та ліпідознижувальні дози (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії у разі супутнього застосування з інгібіторами ГМГ= -КоА, ймовірно за рахунок того, що вони можуть спричин= яти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутнь= ому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказ= ання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам також слід починати терапію= з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг і езетимібу 10 мг пацієнтам із гіп= ерхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2= раза (таблиця 2). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином і езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Ант= ацидні лікарські засоби

Одночасне застосування розувастатину із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмін= ію або магнію, знижувало концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після р= озувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Ери= троміцин

Одночасне застосування розувастатину й еритроміцину знижу= вало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax — на 30 = %. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Тикагрелор=

Тикагрелор може вплив= ати на ниркову екскрецію розувастатину, збільшуючи = ризик його накопичення. Хоча точний механізм невідомий, у деяких випадках одночас= не застосування тикагрелору й розувастатину призводило до зниження функції нирок, підвищення рівня креатинфосфокінази та рабдоміолізу.

Фер= менти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in= vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин<= /span> є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму,= опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином і флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Вза= ємодії, що вимагають корекції дози розувастатину (див. = також таблицю 2)<= u>=

Коли є необ= хідність застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатин= у, дозу лікарського засобу потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція лікарського засобу (AUC) зросте щонайменше у 2 рази, застосування розувастатину слід починати з дози 5 мг один раз на д= обу. Максимальну добову дозу розувастатину треба скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розу= вастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із роз= увастатином; наприклад: при застосуванні з гемфіброзилом доз= а розувастатину становитиме 20 мг (збільшення експозиці= ї в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір — 10 мг (збільшення в 3,1 раза).

Якщо лікарс= ький засіб збільшує AUC розувастатину менш ніж у 2 р= ази, початкову дозу зменшувати не потрібно, але слід дотримуватися обережності у разі збільшення дози розувастатину понад 20 мг.=

Таблиця 2

Впл= ив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатин= у

(AUC; в порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

Збільшення AUC розувастатину щонайменше в 2 рази

Режим дозування лікарського засобу, що взаємод= іє

Режим дозування розуваста= тину

Зміни AUC розувастатину*

Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг / 100 мг / 100 мг) + = воксилапревір (100 мг) один раз на добу протягом 15 днів

10 мг, одноразова доз= а

↑ 7,4 раза

Циклоспорин від 75 мг двічі на добу до 200 мг двічі на добу, 6 місяців=

10 мг один раз на доб= у, 10 днів

↑ 7,1 раза

Даролутамід 600 мг двічі на добу= , 5 днів

5 мг, одноразова доза=

↑ 5,2 раза

Регорафеніб 160 мг один раз на д= обу, 14 днів

5 мг, одноразова доза=

↑ 3,8 раза

Атазанавір 300 мг / ритонавір 100 мг один раз на добу, 8 днів

10 мг, одноразова доз= а

↑ 3,1 раза

Велпатасвір 100 мг один раз на д= обу

10 мг, одноразова доз= а

↑ 2,7 раза

Омбітасвір 25 мг / паритапревір 150 мг /

ритонавір 100 мг один раз на д= обу / дасабувір 400 мг двічі на добу, 14 днів<= o:p>

5 мг, одноразова доза=

↑ 2,6 раза

Терифлуномід

Даних немає<= o:p>

↑ 2,5 раза

Гразопревір 200 мг / елбасвір 50 мг один раз на добу, 11 днів=

10 мг, одноразова доз= а

↑ 2,3 раза

Глекапревір 400 мг / пібрентасвір 120 мг один раз на добу, 7 днів

5 мг один раз на добу= , 7 днів

↑ 2,2 раза

Лопінавір 400 мг / ритонавір 100 мг двічі на добу, 17 днів<= /span>

20 мг один раз на доб= у, 7 днів

↑ 2,1 раза

Капматиніб 400 мг двічі на добу

10 мг, однор= азова доза

↑ 2,1 раза

Клопідогрель 300 мг, потім 75 мг через 24 години

20 мг, одноразова доз= а

↑ 2 рази

Фостаматиніб 100 мг двічі на день=

20 мг, одноразова доз= а

↑ 2 рази

Фебуксостат 120 мг один раз на д= обу

10 мг, одноразова доз= а

↑ 1,9 раза

Гемфіброзил 600 мг двічі на добу= , 7 днів

80 мг, одноразова доз= а

↑ 1,9 раза

Збільшення AUC розувастатину менше ніж у 2 рази

Режим дозування лікарського засобу, що взаємод= іє

Режим дозування розуваста= тину

Зміни AUC розувастатину*

Елтромбопак 75 мг один раз на до= бу, 5 днів

10 мг, одноразова доз= а

↑ 1,6 раза

Дарунавір 600 мг / ритонавір 100 мг двічі на добу, 7 днів

10 мг один раз на доб= у, 7 днів

↑ 1,5 раза

Типранавір 500 мг / ритонавір 200 мг двічі на добу, 11 днів<= /span>

10 мг, одноразова доз= а

↑ 1,4 раза

Дронедарон 400 мг двічі на добу=

Даних немає

↑ 1,4 раза

Ітраконазол 200 мг од= ин раз на добу, 5 днів

10 мг, одноразова доз= а

↑ 1,4 раза **

Езетиміб 10 мг один раз на до= бу, 14 днів

10 мг один раз на доб= у, 14 днів

↑ 1,2 раза **

Зниження AUC розувастатину

Режим дозування лікарського засобу, що взаємод= іє

Режим дозування розуваста= тину

Зміни AUC розувастатину*

Еритроміцин 500 мг чо= тири рази на добу, 7 днів

80 мг, одноразова доз= а

↓ 20 %

Байкалін 50 мг тричі на добу,= 14 днів

20 мг, одноразова доз= а

↓ 47 %

* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окр= емо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників у разі застосування розувастатину ок= ремо.

Збільшення позначено значком ↑, зменшення — ↓ .

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, в таблиці 2 подано найбільш значуще співвідношення.

 =

Лікарські засоби / комбінації, які не мали клінічно значущого впливу на співвідношення AUC розувастатину при одночасному застосуванні:= алеглітазар 0,3 мг 7 днів; феноф= ібрат 67 мг 7 днів 3 рази на добу; флуконазол 200 мг = 11 днів 1 раз на добу; фозампренавір 700 мг&n= bsp;/ ритонавір 100 мг 8 днів 2 рази на добу; кетоконазол 200 мг 7 днів 2 рази на добу; рифампін 450 мг 7= днів 1 раз на добу; силімарин 140 мг 5 днів 3 рази на добу.

Вплив ро= зувастатину на супутні лікарські засоби

Ант= агоністи вітаміну = K

Як і під час лікування іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно приймають антагоніс= ти вітаміну K (наприклад= варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення міжнародного нормалізованого відношення = (МНВ). Припинення застосування розувастатину або зменш= ення його дози може призвести до зниження МНВ. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНВ.

Пер= оральні контрацептиви / гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування розувастатину і пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестр= адіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення рівнів в плазмі крові слід враховувати при підборі дози перораль= них контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики лікарських засобів у пацієнтів, які одночасно застосовують = розувастатин та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і пе= реносилася добре.

Інші лікарські засоби

Дигоксин=

За даними спеціальних досліджень, клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.

 

Фузидова кислота

Дослідження взаємодії розувастатину з фузидовою кислотою не проводилися. Ризик міопатії, у = т. ч. з рабдоміолізом, збільшуватиметься внаслідок супутнього застосування системної фузидової кис= лоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний чи фармакокіне= тичний, чи і той і інший) поки не з’ясований. Повідомлялося про рабдоміоліз (зокрема деякі смертельні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію.

Пацієнтам, для яких застосування системної фузид= ової кислоти вважається необхідним, лікування розувастатино= м слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Також див. розділ «Особливості застосування».

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише у доросл= их. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

 = ;

Особливості застосування

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками, переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, і у більшості випадків = була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота серйозн= их явищ із боку нирок у постмаркетингових дослідже= ннях була вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають лікарський засіб у дозі 40 мг, слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетну мускулатуру=

У пацієнтів, які приймали розувастатин, особливо у дозах біл= ьше 20 мг, спостерігалися порушення з боку скелетної мускулатури, наприклад міалгі= я, міопатія та, зрідка, рабдоміоліз. Дуже рідко ви= падки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість= фармакодинамічної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»), а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редукт= ази, частота випадків рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням розувастатину, у постмаркетинговий період була вищою при дозі 40 мг.

Рівень креатинкінази

Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищ= ення КК, що може ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (>5 разів вище ВМН), протягом 5–7 днів потрібно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо резуль= тати повторного аналізу підтверджують, що вихідне значення КК більше ніж в 5 раз= ів перевищує ВНМ, застосування лікарського засобу починати не слід.=

Перед почат= ком лікування=

Розувастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редукта= зи, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

– порушення функції нирок;

– гіпотиреоз;

– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів;

– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів= ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;

– зловживання алкоголем;=

– вік > 70 років;

– ситуації, що можуть призвести до підвищення рів= нів лікарського засобу у плазмі (див. розд= іли «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та = інші види взаємодій» і «Фармакокінетика»);

– супутнє застосування фібратів.

У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (>5 разів вище ВМН), лікування починати не слі= д.

В період лікування=

Пацієнтів с= лід попросити негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкість або судоми невід= омої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У= таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосування лікарського засобу слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (>5 × ВМН) або якщо симп= томи з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤ 5 × ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівня КК до норми можна поновити терапію препаратом або альтернативним інгібітором ГМГ-= КоА-редуктази у найменшій= дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КК у асимптоматичних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомляло= ся про випадки імуноопосередкованої некротичної міопат= ії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, зок= рема розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази= у сироватці, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

У деяких випадках статини викликають або загострюють попередньо наявну міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загострення симптомів застосування лікарського засобу Сут= ан слід припинити. Повідомлялося про рецидиви після першого або повторного застосування того самого або іншого статину.

У клінічних дослідженнях не було отримано доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин і супутні лікарські засоби. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіб= роєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами = ГМГ-КоА. Тому застосовувати розуваст= атин у комбінації із гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні розувастатину у комбінації із фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати порівняно із потенційними ризиками, пов’язаними= із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).<= o:p>

Розувастатин не слід застосовувати сумісно із системними препаратами фузидо= вої кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, для яких застосування системної ф= узидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Повідомлялося про рабдоміоліз (в тому числі декілька смертельних випадків) у пацієнтів, які отримували комбінацію фузид= ової кислоти і статинів (див. розділ «Взаємодія з ін= шими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід порадити нега= йно звернутися по медичну допомогу, якщо вони відчувають будь-які симптоми м’яз= ової слабкості, болю або болючої чутливості. Терапію статин= ами можна повторно поновити через сім днів після останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли потрібна пролонгована системна дія фузидової кислоти, наприклад для лікування тяжких інф= екцій, необхідність одночасного застосування розувастатину і фузидової кислоти слід розглядати в кожному конкретному випадку й проводити під ретельним медичним наглядом.=

Розувастатин не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (такими, як сепсис, гіпотензія, велике хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітич= ні розлади або неконтрольовані судоми).

Тяж= кі шкірні побічні реакції=

При застосуванні розувастатину повідомлялося про тя= жкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона (ССД) та меди= каментозну реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), які могли бути небезпечними для життя або летальними (див. розділ «Побічні реакції»). Під час призначення лікарського засобу потрібно поінформувати пацієнтів про ознаки та симптоми тяжких шкірних реакцій і здійснювати ретельний нагляд за станом пацієнтів під час лікування. Якщо виникають симптоми, що вказують на таку реакцію, потрібно негайно припинити застосування розувастатину та розглянути альтернативне лікування.

Якщо у паці= єнта розвинулася серйозна реакція, така як ССД або DRESS-синдром, у зв’язку із застосуванням розувастатину, такому пацієнту лікування розувастатином відновлювати не можна.=

Вплив на печінку

Які і інші інгібітори ГМГ-КоА-редукта= зи, розувастатин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендова= но перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 місяці потому. Застосування розувастатину слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці більше ніж втричі перевищує верхню межу норми. Кількість повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційний період була більшою при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів= із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпо= тиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку виліку= вати основну хворобу, перш ніж починати терапію розувастати= ном.

Расова належність<= /span>

Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної = раси приблизно вдвічі порівняно з європейцями (див. розділи «Спосіб застосування= та дози», «Протипоказання» і «Фармакокінетика»).

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалас= я у осіб, які застосовували розувастатин супутньо із різними інгібіторами протеази у поєднанні із ритонавіром. Слід зважити як кор= исть від зниження рівня ліпідів за допомогою лікарського засобу у пацієнтів із В= ІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можлив= ість підвищення у них концентрацій розувастатину у п= лазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розува= статину. Одночасне застосування лікарського засобу з деякими інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза розувастатину не скоригована (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Непереносні= сть лактози

Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносністю галактози, дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати цей лікарський з= асіб.

Інтерстиціа= льна хвороба ле= гень

Під час застосування деяких статинів, особливо у разі т= ривалого лікування, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби лег= ень (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі підозри на інте= рстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припи= нити.

Цукровий діабет

Певні факти свідчать, що статини, як клас, підвищують рівень глюкози в крові і в деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку цукрового діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рів= ня, за якого необхідне належне лікування цукрового діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припи= нення терапії статинами. Пацієнтам групи ризику (ріве= нь глюкози натще 5,6–6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) потрібен як клінічний, так і біохімічний контроль згідно із чи= нними настановами.

У досліджен= ні JUPITER зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % у групі прийому розувастатину і 2,3 % — у групі плацебо, переважно у пацієнтів із рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль= /л.

Діти

Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 6 до 17 років, які приймали розувастат= ин, обмежена періодом тривалістю 2 роки. Після 2 років досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не б= уло (див. розділ «Фармакодинаміка»). У клінічному дослідженні у дітей та підліт= ків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК >10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).

Цей лікарсь= кий засіб містить лактози моногідрат. Якщо у паці= єнта встановлено непереносність деяких цукрів, слід = проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.=

Цей лікарсь= кий засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Цей лікарсь= кий засіб містить барвник жовтий захід FCF (Е 110), що може спричиняти алергічні реакції.

 

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю

Розувастатин протипоказ= аний у період вагітності та грудного годування.

Жінки репродуктивного віку повинні використовув= ати належні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редукт= ази перевищує користь від застосування лікарського засобу в період вагітності. = Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагітніє в період застосування цього лікарського засобу, лікування слід негайно припинити.

Відомо, що розувастатин потрапляє у молоко щурів. Даних щодо проникнення лікарського засобу у грудне молоко людини немає (див. розділ «Протипоказання»).

 <= /p>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами

Дослідження впливу розувас= татину на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не проводилися. Однак, з огляду на фармакодинамічні властивості лікарського засобу малоймовірно, що розува= статин чинитиме вплив на таку здатність. При керуванні автотранспортом= або роботі= з іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення в п= еріод лікування.

 <= /p>

Спосіб застосування та дози

Перед початком лікування пацієнту слід призначи= ти стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої він повинен дотримуватися і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуаль= но, залежно від мети терапії та відповіді пацієнта на лікування, керуючись пото= чними загальноприйнятими настановами.

Лікарський засіб розуваста= тин можна приймати у будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

 

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10= мг перорально один раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували <= span class=3DSpellE>статини, так і переведених на лікарський засіб з прий= ому іншого інгібітора ГМГ-КоА<= /span>-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати рівні холестерину в кожного окремого пацієнта та ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також ймовірність розвитку небажан= их реакцій. Якщо потрібно, підвищувати дозу до наступного рівня можна через 4 тиж= ні (див. розділ «Фармакодинаміка»). З огляду на те, що на фоні застосування лікарського засобу в дозі 40 мг небажані реакції виникають частіше, ніж при менших дозах (див. розділ «Побічні реакції»), остаточно титрувати дозу = до максимальної дози 40 мг варто лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних порушень (зокрема у хворих із сімейною = гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти мети лікування при застосуванні дози 20 мг і які перебуватимуть під спосте= реженням (див. розділ «Особливості застосування»). На початку прийому лікарсь= кого засобу у дозі 40 мг рекомендований нагляд спеціалістів.

Про= філактика серцево-судинних порушень=

У дослідженні зниження ризику серцево-судинних = порушень лікарський засіб застосовували у дозі 20 мг на добу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти літнього віку=

Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком >70 років становить 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Інша корекція дози з огляду на вік не потрібна.

Пацієнти із нирковою недостатністю

Пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна.

Рекомендована початкова доза для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв) стано= вить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок. Застосування лікарського засобу Сутан пацієнтам із тяжкими порушення= ми ниркових функції протипоказано у будь-яких дозах (див. розділи «Протипоказа= ння» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти із порушеннями функції печінки

У пацієнтів із порушеннями функцій печінки, що оцінювалися у 7 або менше балів за шкалою Чайлда — П’ю, підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігалося. Одн= ак у осіб із порушеннями у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю системна експозиц= ія зростала (див. розділ «Фармакокінетика»). У таких пацієнтів доцільною є оці= нка функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Досвіду застосування лікарського засобу пацієнтам із порушеннями функцій печін= ки більше 9 балів= за шкалою Чайлда — П’ю, немає. Розувастатин протипоказаний пацієнтам із активними захворюваннями печінки (див. розділ <= /span>«Протипоказ= ання»).

Расова належність<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: TimesNewRoman;mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:RU'>

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена систем= на експозиція лікарського засобу (див. розділи «Протипоказ= ання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Рекомендована початкова доза для пацієнтів монголоїдної раси становить 5 мг; доза 40 мг таким пацієнтам протипоказана.=

Генетичний поліморфізм=

Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із такими типами поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу лікарського засобу.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза для пацієнтів із факторами ризику розвитку міопатії становить 5 мг (див. розділ «Особливості= застосування»).

Доза 40 мг протипоказана деяким із таких пацієн= тів (див. розділ «Протипоказання»).

 

Супутнє застосування=

Розувастатин є субстрат= ом різних транспортних білків (наприклад ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопатії (зок= рема рабдоміолізу) зростає у разі супутнього застосу= вання розувастатину із певними лікарськими засобами, що мож= уть підвищувати його концентрацію у плазмі внаслідок взаємодії із цими транспортними білками (наприклад із циклоспорином та окремими інгібіторами протеази, в тому числі із комбінац= іями ритонавіру з атазанавіром= , лопінавіром та/або типранавіром<= /span>; див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Варто розглянути можливість застосування альтернативних лікарських засобів і, як буде  треба,  тимчасово перервати терапію розува= статином. Якщо супутнього застосування цих лікарських засобів із розувастатином уникнути неможливо, слід добре зважити користь і ризик супутнього застосува= ння та відповідним чином відкорегувати дозу розувастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарс= ькими засобами та інші види взаємодій»).

Діт= и

Застосування лікарського засобу дітям має прово= дити лише спеціаліст.

Діти та підлітки віком від 6 = до 17 років (стадія Таннера ˂ІІ–V).

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Звичайна початкова добова доза для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринем= ією становить 5 мг на добу.

•      =    Звичайна доза для дітей віком від 6 до 9 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 5&n= bsp;мг до 10 мг перорально один раз на добу. Безпека та ефективність застосув= ання лікарського засобу у дозах більше 10 мг у цій популяції не досліджувал= ися.

•      =    Звичайна доза для дітей віком від 10 до 17 років із гетерозигот= ною сімейною гіперхолестеринемією становить від 5&n= bsp;мг до 20 мг перорально один раз на добу. Безпека та ефективність застосув= ання лікарського засобу в дозах більше 20 мг у цій популяції не досліджувал= ися.

Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуаль= ної відповіді дитини на лікування та переносності лікарського засобу, дотримуюч= ись рекомендацій щодо лікування дітей (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестерине= мічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування. =

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Рекомендована максимальна доза для дітей віком = від 6 до 17 років із гомозиготною сімейною гіперхолес= теринемією становить 20 мг один раз на добу.

Рекомендована початкова доза становить від 5 мг до 10 мг один раз на добу залежно від віку, маси тіла та попереднього застосування статинів. Підвищувати= до максимальної дози 20 мг один раз на добу слід відповідно до індивідуал= ьної відповіді дитини на лікування та переносності препарату, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком терапії розувастатином<= /span> дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохоле= стеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування.

Досвід застосування у цій популяції доз більше = 20 мг обмежений.

Таблетки по 40 мг не застосовувати дітям.<= /o:p>

Діти віком до 6 років=

Безпеку та ефективність лікарського засобу у ді= тей віком до 6 років не вивчали. Таким чином, лікарський засіб не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років.=

 <= /b>

Передозування

Специфічного лікування передозування немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та, якщо потрібно, вжити підтримувальних заходів. Слід контролювати функції печінки та рівні КК. Ефективність гемодіалізу малоймов= ірна.

Побічні реакції

Небажані явища, що відзначают= ься під час застосування розувастатину, зазвичай ле= гкі та тимчасові. У контрольов= аних клінічних дослідженнях менше 4 = % пацієнтів, які застосовувал= и розувастатин, вийшли із дослідження через небажані ре= акції.

Перелік побічних реакцій

У нижченаведеній таблиці представлено профіль небажаних реакцій розувастатину за даними клінічних досліджень та велик= ого досвіду післяреєстраційного застосування. Небаж= ані реакції наведено за системами органів.

Частота поб= ічних реакцій визначається за такими категоріями: часті (від ≥1/100 до <1/10), нечасті (від ≥1/1000 до <1/100), рідкі (від ≥1/10= 000 до <1/1000), дуже рідкі (<1/10 000), частота невідома (неможливо оцін= ити за наявними даними).

Таблиця 3

Поб= ічні реакції за даними клінічних досліджень та досвіду післ= яреєстраційного застосування

Системи органів

Часті

Нечасті

Рідкі

Дуже рідкі

Частота невідома

З боку крові та <= span class=3DSpellE>лімфатичної системи

 

 

Тромбоцитопенія

 

 

З боку імунної системи

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

Реакції гіперчутливості, зокрема ангіоневротичний набряк

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

<= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",seri= f; mso-fareast-font-family:"WenQuanYi Micro Hei";mso-bidi-font-family:"Lohit= Hindi"; mso-font-kerning:1.0pt;mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:ZH-CN; mso-bidi-language:HI'>Ендокринні розлади

Цукровий діабет1=

 

 

 

 

<= span lang=3DEN-GB style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",seri= f; mso-fareast-font-family:"WenQuanYi Micro Hei";mso-bidi-font-family:"Lohit= Hindi"; mso-font-kerning:1.0pt;mso-ansi-language:EN-GB;mso-fareast-language:ZH-CN; mso-bidi-language:HI'>Психічні розлади

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

Депресія

З боку нервової системи

Головний біль, запаморочення

 

 

Поліневропатія, втрата пам’яті

Периферична невропаті= я,

розлади сну (в тому ч= ислі безсоння та нічні кошмари),

міастенія гравіс=

З боку органів зору

 

 

 

 

Очна міастенія

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння<= /span>

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

Кашель, задишка

З боку шлунково-кишковог= о тракту

Запор, нудота, абдомінальний біль

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

Панкреатит=

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

Діарея<= /i>

З боку гепатобіліарн= ої системи

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

Підвищення рівня печінкових трансаміназ

Жовтяниця, гепатит

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

З боку шкіри та <= span class=3DSpellE>підшкірної клітковини

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

Свербіж, висип, кропив’янка

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

Синдром Стівенса —Джонсона, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром)

З боку скелетної = мускулатури та сполучної тканини

Міалгія

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

Міопатія (в тому числі міозит), рабдоміоліз,

вовчакоподібний синдром, розрив м’язів

Артралгія<= /span>

Порушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами,

імуно-опосередкована некротична міопатія

З боку нирок та сечовидільної системи

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

Гематурія<= /span>

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

Гінекомастія

<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast= -font-family: "WenQuanYi Micro Hei";mso-bidi-font-family:"Lohit Hindi";mso-font-kerning: 1.0pt;mso-fareast-language:ZH-CN;mso-bidi-language:HI'>Загальні розлади та стан = місця введення

Астенія

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

 <= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk19619924'>

 

Набряк

= 1 Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥5,6 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

 =

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА, частота небажаних реакцій має тенденцію залежати від дози.=

Впл= ив на нирки. Протеїнур= ія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками, переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які застосовували розувастатин. Зміни вмісту білка у сечі від нуля або слідів до значення ++ і більше спостерігалися у <1 % пацієнтів періодично в ході застосування лікарсько= го засобу в дозах 10 та 20 мг і приблизно у 3 % — при дозі 40 мг. Невелике збільшення частоти з= міни вмісту від нуля або слідів до значення + спостерігалося при дозі 20 мг. В більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За результатами клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень на сьогодні не виявлено причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією і гострим або прогресуючим захворюванням нирок.=

На фоні застосування розувастатину відзначено випадки гематурії; за даними клінічних досліджень частота її мала.

Вплив на скелетну мускулатуру. Ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (зокрема міоз= ит), та зрідка рабдоміоліз, із гострою нирковою недостатністю чи без неї, були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатин= у, особливо > 20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося доз= озалежне зростання рівнів КК; здебільшого явище було слабким, а= симптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (>5 разів вище ВМН), лікування сл= ід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які прийм= али розувастатин, відзначалося дозоз= алежне збільшення рівнів трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

На фоні застосування деяких <= span class=3DSpellE>статинів відзначалися такі небажані явища: розлад ста= тевої функції; окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при трива= лому застосуванні (див. розділ «Особливості застосування»).

Кількість випадків рабдоміолізу, серйозних порушень з боку нирок та печі= нки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) більша при застосуванні лікарського засобу в дозі 40 мг.

Діти. Підвищення рівня креатинкінази >10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у 52-тижневому клінічному дослідженні у дітей та підлітків порівняно із дорослими (див. розділ «Особливості застосування»). Проте профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до та= кого у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значенн= я. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосув= анні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконаг= ляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

= Умови зберігання

= Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

= Зберігати у недоступному для дітей місці.

 <= /p>

Упаковка. По 14 таблеток у блістері, по 1 або 2 блістери у картонній упаковці. По= 15 таблеток у блістері, по 6 блістерів у картонній упаковці.=

Категорія відпуску. За рецепто= м.

Виробник. Ноб= ел Ілач Санаї ве Тіджарет А.Ш.

 <= /p>

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Квартал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, №299, 81100 м. = Дюздже, Туреччина.

 

------=_NextPart_01DB8625.923413C0 Content-Location: file:///C:/680C5698/UA207640101_7438.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DB8625.923413C0 Content-Location: file:///C:/680C5698/UA207640101_7438.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8625.923413C0 Content-Location: file:///C:/680C5698/UA207640101_7438.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB8625.923413C0--