ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарсь= кого засобу

АДЦЕТРИС= ^®<= /o:p>

(ADCETRIS^®)

Склад:

діюча речовина: брентуксимабу вед= отин;

1 флакон містить 50 мг = брентуксимабу ведотину;

1 мл розведеного розчину містить 5= мг брентуксимабу ведотину;

допоміжні речовини: кислота лимонна, моногідрат; натрію цитрат,= дигідрат; α,α-трегалози дигідрат; полісорбат 80.

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для інфу= зій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізований порошок або щільна маса.

Фармакотерапевтична група. = Антинеопластичні засоби; інші антинеопластичні засоби; моноклональні антитіла. Брентуксимабу ведотин. Код= АТХ L01X C12.

Фармакологічні властивості.

Фармакокінетика.

Механізм дії. Брентуксимабу ведотин являє собою кон’югат антитіл з лікарським засобом, який доставляє антинеопластичного аг= ента до CD30-позитивних <= /span>пухлинних клітин, що призводить до їх апоптотичної загибелі. Результати доклінічних досліджень свідчать= , що біологічна активність брентуксимабу ведотину є результатом багатоступінчаст= ого процесу. Зв’я= зування кон’югата з рецептором CD30 на оболонці клітини призводить до інтерналізації комплексу кон’югат–= білок       CD30 (ADC-CD30), який переміщуєтьс= я у лізосомний відділ клітини. Всередині клітини у процесі протеолітично= го розщеплення виділяється монометил ауристатин Е (ММАЕ) – єдина активна сполу= ка. Зв’язування MMAE з тубуліном призводить до розриву мікротубулярної сітки всередині клітини, індукує зупинку клітинного циклу та спричинює апоптоз (загибель) CD30-позитивної пухлинної клітини.

При класичній лімфомі Ходжкіна (ЛХ= ), системній анапластичній великоклітинній лімфомі та підтипах шкірної Т-клітинної лімфоми (включаючи грибоподі= бний мікоз та первинну анапластичну великоклітинну лімфому шкіри) на поверхні пухлинних клітин експресується антиген CD30. Експресія не залежить від стад= ії хвороби, лінії терапії або трансплантаційного статусу. Внаслідок цього CD30= є мішенню для терапевтичного втручання. Через направлений на CD30 механізм дії брентуксимабу ведотин здатний долати резистентність до хіміотерапії, оскіль= ки CD30 постійно експресується у пацієнтів, рефрактерних до багатокомпонентної хіміотерапії, незалежно від попереднього трансплантаційного статусу. Направлений на CD30 механізм дії брентуксимабу ведотину, постійна експресія CD30 при класичній ЛХ, системній анапластичній великоклітинній лімфомі та CD30-позитивній шкірній Т-клітинній лімфомі, терапевтичні характеристики та клінічні дані щодо CD30-позитивних злоякісних захворювань після застосування кількох ліній терапії забезпечують біологічне підґрунтя для застосування да= ного лікарського засобу пацієнтам з рецидивною та рефрактерною формою класичної = ЛХ та системної анапластичної великоклітинної лімфоми, з попередньою аутологіч= ною трансплантацією стовбурових клітин або без такої.

Не виключається і роль інших функц= ій, асоційованих з антитілом, в механізмі дії.

Фармакодинаміка.

Кардіое= лектрофізіологія. У рамках першої фази непорівняльного відкритого багатоцентрового дослідження кардіологічної безпечності проаналізовано дані щодо 46 пацієнтів із 52 з                CD30-позитивними злоякісними гематологічними пухлинами, які отримували брентуксимабу ведотин (1,8 мг/кг) кожні 3 тижні. = Головною метою дослідження було оцінити вплив брентуксимабу ведотину на кардіо-вентрикулярну реполяризацію та проаналізувати відхилення інтервалу <= span style=3D'letter-spacing:-.25pt;background:white'>QTc від базових значень у = різні моменти часу у 1 циклі.

Верхня межа 90 % довірчого інтерва= лу для середнього впливу на інтервал QTc становила < 10 мс у кожній часовій точці 1 та 3 циклів після початкового рівня. Ці дані свідчать про відсутність клінічно значущо= го подовження інтервалу QT у зв’язку з призначенням пацієнтам з CD30-позитивними злоякісними утвореннями= брентуксимабу ведотину в дозі 1,8 мг/кг кожні 3 тижні.

Фармакокінетика. <= /i>

Монотерапія.

Фармакокінетичні характеристики бренту= ксимабу ведотину досліджувал= и та оцінювали у ході 1-ї фази та шляхом проведення популяційного аналізу фармакокінетики за участю 314 пацієнтів. Під час клінічних досліджен= ь брентуксимабу ведотин ввод= или внутрішньовенно.

Максимальні концентрації брентукси= мабу ведотину спостерігал= ись в основному в кінці введення інфузії або у вибіркові часові точки ближче до закінчення введення інфузії. Швидке зменшення концентрації у плазмі крові спостерігалось під час кінцевого періоду напіввиведення, який станови= ть близько 4–6 днів. Концентрація препарату прямо пропорційно залежала від доз= и. Мінімальне накопич= ення або його відсутність було характерним при введенні багаторазових доз з інтервалом у три тижні, що збігалося з кінцевим періодом напіввиведення. Типова максимальна концентрація та AUC препарату після одноразового введення 1,8 мг/кг у 1-й фазі дослі= дження становили близько 31,98 мкг/мл та 79,41 мкг/мл на день відповідно.

MMAE є головним метаболітом брентуксимабу ведотину. Середня максимальна концентрація, AUC та досягнення максимальної концентрац= ії (T_max) MMAE після одноразового введення дози препарату 1,8 мг/кг у 1-й фазі дослі= дження становили близько 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл на день та 2,09 дня відповідно. <= /span>Концентрація MMAE зменшилась післ= я введення багаторазових доз брентуксимабу ведотину до 50–80 % концентрації першої дози та спостерігалась на тому ж рівні при введенні наступних доз. MMAE надалі головним чином метаболізується до в однаковій мірі потуж= ного метаболіту, проте його експозиція на порядок нижча, ніж у MMAE. Тому наявні= сть суттєвого впливу на системну дію MMAE малоймовірна. У першому циклі = вища концентрація MMAE корелювала з абсолютним зменшенням кількості нейтрофілів.=

Комбінована терапія.

Фармакокінетичні характеристики препарату Адце= трис^® при застосуванні в комбінації з AVD оцінювали в одному дослідженні фази 3 за да= ними 661 пацієнта. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетичні характеристики препарату Адцетрис^® при введенні в комбінації з AVD відповідали таким при ізольованому застосуванні= .

Після багаторазових внутрішньовенних інфузій брентуксимабу ведотину у дозі 1,2 мг/кг з інтервалом два тижні максимальну концентрацію кон’югату в сироватці крові спостерігали ближче до завершення інфузії, а виведення відбувалось з мультиекспоненційним зниженням значення = t_1/2z протягом приблизно 4–5 днів. Максимальну концентрацію MMAE в плазмі крові спостерігали приблизно через 2= дні після завершення інфузії, виявлено моноекспоненційне зниження значення t_1/2z протягом приблизно 3–4 днів.

Після багаторазових внутрішньовенних інфузій брентуксимабу ведотину у дозі 1,2 мг/кг з інтервалом два тижні мінімальна концентрація кон’югату та ММАЕ в стані динамічної рівноваги була досягнута в третьому циклі. Після досягнення стану динамічної рівноваги ФК характеристи= ки кон’югату, вірогідно, не змінюються. Вміст кон’югату внаслідок накопичення = (за результатами оцінки значення AUC_14D в період проведення циклів 1 та 3) збільшувався в 1,27 раза. Показни= ки експозиції ММАЕ (за результатами оцінки значення AUC_14D в період проведення циклів 1 та 3) знижувались з часом приблизно на 50 %.

Фармакокінетичні характеристики препарату Адце= трис^® при застосуванні в комбінації з СНР оцінювали в одному дослідженні фази 3 за даними 223 пацієнтів (SGN35-014). Після багаторазових внутрішньовенних інфу= зій препарату Адцетрис^® у дозі 1,8 мг/кг кожні три тижні фармакокінетичні характеристики кон’югату та ММАЕ були подібними таким при монотерапії.

Розподіл. У ході досліджень in vitro зв’язування MMAE з білками плаз= ми крові становило 68–82 %. Дуже малоймовірно, щ= о MMAE буде витісняти препарати з високим ступенем зв’язування з білками плазми кр= ові або буде витіснятися такими препаратами. У ході досліджень in vitro MMAE виступав як субстрат та не інгібував глікопротеїн P-= gp при концентраціях, близьких до клінічних.

У пацієнтів середній об’єм розподі= лу в стабільному стані становив близько 6–10 л для кон’югата антитіл з лікарським засобом. За результатами популяц= ійного аналізу фармакокінетики типовий передбачуваний об’єм розподілу (об’єм розподілу та максимальний об’єм розподілу) MMAE становив 7,37 л та 36,4 л відповідно. =

Метаболізм. Очікується, що брентуксимабу ведотин підда= ється катаболізму як білок до окремих амінокислот, які виводяться з організму або використовуються для нових білків. Дослідження       in vivo на тваринах та за участю добровольців підтвердили, що лише незначна частина MMAE, вивільнена з брентуксимабу ведотину, піддається метаболізму. Рівень метаболітів MMAE не вимірювався у плазмі крові. За результатами in vitro принаймні один метаболіт MMAE є активним.

MMAE являється субстратом ферменту CYP3A4 і, можливо, CYP2D6. За даними in vitro, метабо= лізм MMAE здійснюється головним= чином шляхом окиснення ферментом CYP3A4/5. Дослідження in vitro мікросом печінки показало, = що MMAE інгібує лише CYP3A4/5= при значно вищих концентраціях, ніж ті, що досягають у разі клінічного застосування. MMAE не інгібує інших ізоферментів.<= /p>
MMAE не гальмував головні ізоензими CYP450 у первинних культурах гепатоцитів.

Виведення. Кон’югат антитіл з лікарським засобом піддається катаболі= зму і виводиться з організму. При цьому типовий кліренс становить близько 1,457 л/добу, період напіввиведення становить 4–6 днів. Виведення MMAE з організму обмежувалось швидкістю вивільн= ення MMAE з кон’югата. При цьому типовий кліренс MMAE становив близько 19,99 л/д= обу, а період напіввиведення становить 3–4 дні. Виведення препарату з організму досліджували за участю пацієнтів, які отримували брентуксимабу ведотин у дозі 1,8 мг/кг. Близько 24 % загальної кількості M= MAE, введеного у складі кон’югата під час інфузії брентуксимабу ведотину<= span style=3D'letter-spacing:-.25pt;background:white'>, було виявлено у сечі та = калі через тиждень після введення. При цьому близько 72 % MMAE виявлено в калі. В се= чі виявлено меншу кількість MMAE (28 %).

Фармакокінетика в окремих групах х= ворих.

Популяційний фармакокінетичний ана= ліз показав, що базова концентрація альбуміну у плазмі крові значно впливає на кліренс MMAE. Аналіз встановив, що кліренс MMAE в два рази нижчий у пацієнтів з низькою концентрацією альбуміну у плазмі крові (< 3,0 г/дл) порівняно з таким у пацієнтів, у як= их концентрація альбуміну у плазмі крові знаходиться у межах норми.=

Печінкова недостатність. Проведені дослідження фармакокінетики брентуксимабу ведотину та ММАЕ після застосуван= ня лікарського засобу Адцетрис^® у дозі 1,2 мг/кг у пацієнтів з легк= им (клас А за шкалою Чайлда-П’ю; 1 пацієнт), помірним (клас B за шкалою Чайлда-П’ю; 5 пацієнтів) та тяжким (клас C за шкалою Чайлда-П’ю; 1 пацієнт) ступенем печінкової недостатності. Експозиція MMAE збільшилася приблизно в 2,3 рази у пацієнтів з порушенням функцій печінки порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Ниркова недостатність. Проведені дослідження фармакокінетики брентуксимабу ведотину та ММАЕ після застосуван= ня препарату Адцетрис^® у дозі 1,2 мг/кг у пацієнтів з легким (4 пацієнти), помірним (3 пацієнти) та тяжким (3 пацієнти) ступенем ниркової недостатності. Експозиція MMAE збільшилася приблизно в 1,9 раза у пацієнтів= з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Вказаний вплив на пацієнтів з легк= ою або помірною печінковою недостатністю не спостерігався.

Пацієнти літнього віку. Популяційну фармакокінетику бренту= ксимабу ведотину вивчали в декількох дослідженнях, включаючи дані 380 пацієнтів вік= ом до 87 років (34 пацієнти у віці від 65 до 75 років та 17 пацієнтів віком по= над 75 років). Досліджений вплив віку на фармакокінетику не був значущою коварі= атою (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. =

У фазі 1/2 клінічного дослідження за участю 36 педіатричних пацієнтів (= 7–17 років) з рецидивною або рефрактерною формою ЛХ та системною анапластичною великоклітинною лімфомою (діти віком 7–11 років, n =3D 12 та підлітки віком= від 12 до 17 років, n =3D 24), вивчали фармакокінетику кон’югата антитіла з лікарським засобом та монометилу ауристатину Е (брентуксимабу ведотину) піс= ля 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в дозі 1,4 мг/кг або 1,8 мг/кг кожні 3 тижні (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Максимальна концентрація в плазмі (C_max) кон’югата антитіла з лікарським засобом, як правил= о, спостерігалась наприкінці інфузії або під час відбору проб, найближчих до к= інця інфузії. Було показано багатоекспоненціальне зниження концентрації кон’югата антитіла з лікарським засобом в сироватці крові в кінцевий період напіввиведення, приблизно від 4 до 5 днів. Експозиція була приблизно дозозалежною з тенденцією, яка спостерігалась при нижчих рівнях кон’югата антитіла з лікарським засобом= у пацієнтів молодшого віку з меншою масою тіла. Медіана AUC кон’югата антитіл= а з лікарським засобом у дітей та підлітків у даному дослідженні була приблизно= на 14% і 3% нижчою відповідно, ніж у дорослих пацієнтів, тоді як експозиція монометилу ауристатину Е була на 53% нижчою та на 13% вищою відповідно, ніж= у дорослих пацієнтів. Медіана максимальної концентрації в плазмі (C_{max)
та площа під фармакокінетичною кривою (AUC) кон’югата антитіла з лікарським
засобом після одноразової дози 1,8 мг/кг становили 29,8 мкг/мл та 67,9
мкг*добу/мл відповідно у пацієнтів віком < 12 років і 34,4 мкг/мл та 77,8
мкг*добу/мл, відповідно, у хворих ≥ 12-річного віку. Медіана максимал=
ьної
концентрації в плазмі (C_max), площа під фармакокінетичною кривою
(AUC) та час досягнення максимальної концентрації (Т_max) мономет=
илу
ауристатину Е після одноразової дози 1,8 мг/кг становили 3,73 нг/мл, 1=
7,3
нг*добу/мл та 1,92 доби, відповідно, у хворих віком < 12 років і
6,33 нг/мл, 42,3 нг*добу/мл і 1,82 доби, відповідно, у пацієнтів Ͱ=
5;
12-річного віку. Спостерігалася тенденція до збільшення кліренсу брентуксим=
абу
ведотину у пацієнтів дитячого віку, підтверджена позитивними результатами
дослідження антитіл до лікарського засобу. У жодного пацієнта у віці < 12
років (0 із 11) не спостерігалась, а у 2 пацієнтів у віці ≥ 12 років =
(2 з
23) спостерігалась стійка позитивна реакція на антитіла до лікарського засо=
бу.}

Клінічні характеристики.

Показання. <= /b>

Адцетрис^® показаний для лікування дорослих пацієнтів з раніше нелікованою CD30-позитивною лімфомою Ходжкіна IV стадії у комбінації з доксорубіцином, вінбластином і дакарбазин= ом (AVD) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Адцетрис^® показаний для лікування дорослих пацієн= тів з CD30-позитивною лімфомою Ходжкіна за наявності підвищеного ризику рецидиву = або прогресування захворювання після аутологічної трансплантації стовбурових кл= ітин (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Адцетрис^® показаний для лікування дорослих пацієн= тів з рецидивною або рефрактерною формою CD30-позитивної лімфоми Ходжкіна:

- після аутологічної трансплантації стовбурових клітин;

- після принаймні двох попередніх = ліній терапії, якщо аутологічна трансплантація стовбурових клітин або поліхіміотерапія не розглядається як лікувальна опція.

Адцетрис^® в комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (СНР) показаний для лікування дорослих пацієнтів з раніше не лікованою системною анапластичною великоклітинною лімфомою (sALCL) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Адцетрис^® показаний для лікування дорослих пацієн= тів з рецидивною або рефрактерною системною анапластичною великоклітинною лімфомою (sALCL).

Адцетрис^® показаний для лікування дорослих пацієн= тів з CD30-позитивною Т-клітинною лімфомою шкіри після щонайменше 1 курсу поперед= ньої системної терапії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речови= ни або інших компонентів препарату.

Одночасне застосування брентуксима= бу ведотину з блеоміцином призводить до розвитку легеневої токсичності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами, які метаболізуються за допомогою ферменту CYP3A4 (взаємодія з інгібіторами / індукторами CYP3A4= ).

Одночасне застосування брентуксима= бу ведотину з кетоконазолом, потужним інгібітором CYP3A4 та глікопротеїну P-gp= , призвело до посилення дії антимікротубульного агента MMAE приблизно на 73 % і не вплинуло на концентрацію брентуксимабу ведотину у плазмі крові. Таким чином, при одночасному застосуванні брентуксимабу ведотину з потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp зростає ризик виникнення нейтропенії. У разі розвитку нейтропенії див. табл. 1 та 2 (розділ «Спосіб застосування та дози»).<= /o:p>

Застосування брентуксимабу ведотин= у у комбінації з рифампіцином, потужним індуктором CYP3A4, не вплинуло на концентрацію брентуксимабу ведотину у плазмі крові. Незважаючи на обмежену кількість фармакокінетичних даних, сумісне застосування препарату з рифампіцином призводить до зниження концентрації метаболітів MMAE, які можна дослідити, у плазмі крові.

Одночасне застосування мідазоламу (субстрат CYP3A4) та брентуксимабу ведотину не вплинуло на метаболізм мідазоламу. Тому не очікується, що брентуксимабу ведотин буде впливати на дію лікарських засобі= в, які метаболізуються за участю ізоферментів CYP3A4.=

Доксорубіцин, вінбластин і дакарбазин (AVD)

Фармакокінетичні характеристики кон’югат антит= іл (ADС) та MMAE в сироватці та плазмі відповідно після введення брентуксимабу ведотину в комбінації з AVD були подібні до таких при монотерапії.

Одночасне застосування брентуксимабу ведотину = не впливає на показники експозиції AVD в плазмі крові.

= Циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон (СНР)

Фармакокінетичні характеристики ADС та MMAE в сироватці та плазмі крові відповідно після застосування брентуксимабу ведот= ину в комбінації з СНР були подібними до таких при монотерапії.

Одночасне застосування брентуксимабу ведотину = не впливає на показники експозиції CHP в плазмі крові.

Блеоміцин

Офіційних досліджень взаємодії брентуксимабу ведотину та блеоміцину (Б) не проводили. У фазі І досліджень підбору дози та оцінки безпеки (SGN35–009) неприйнятна легенева токсичність (у тому числі 2 летальні випадки) спостерігалась у 11 з 25 пацієнтів (44 %), які отримували брентуксимабу ведотин плюс ABVD. Не повідомлялось про легеневу токсичність або летальні випадки при застосува= нні брентуксимабу ведотину + AVD. Тому одночасне застосування препарату Адцетри= с^® та блеоміцину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).<= /p>

Особливості застосування.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.

Лікування брентуксимабом ведотином= може спричинити реактивацію вірусу JC (вірус Джона Канінгема), який спричиняє розвиток прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) та може призвести до летальних наслідків.= Виникнення ПМЛ спостерігалося у пацієнтів, які отримували цей препарат після багатораз= ового проходження попередньо курсів хіміотерапії. ПМЛ – це рідкісне демієлінізуюче захворювання центральної нервової системи, яке виникає в результаті реактивації латентно= го вірусу JC та часто має летальний наслідок.

За пацієнтами необхідно уважно спо= стерігати з метою виявлення будь-яких нових чи загострення вже наявних неврологічних, когнітивних або поведінкових проявів або симптомів, що можуть свідчити про = ПМЛ. Лікування брентукс= имабом ведотином слід призупинити у разі підозри на ПМЛ. Для підтвердження діагнозу ПМЛ необхідна консультація невролога, проведення магнітно-резонансної томографії мозку з введенням гадолінію та аналіз спинномозкової рідини на ДНК вірусу JC методом полімеразної ланцюгової реакції або отримання підтвердження наявності вірус= у JC в матеріалі після біопсії мозку. Негативна результат полімеразної ланцюгової реакції щодо вір= усу JC не виключає можливості захворювання на ПМЛ. Слід провести додаткове обстеження, якщо неможливо встановити альтернативний діагноз. У разі підтвердження діагнозу ПМЛ слід остаточно припинити лікування брентуксимабом ведотином.

Лікар повинен приділити особливу у= вагу симптомам, що вказують на ПМЛ, на які пацієнт може не звертати уваги (наприклад, неврологічні, когнітивні або психіатричні симптоми).=

Панкреатит.

Спостерігався розвиток гострого панкреатиту у пацієнтів при застосуванні брентуксимабу ведотину. Повідомлялося про летальні випадки.

Упродовж лікування пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря на випадок виникнення болю в животі, який щойно з’явився або посилився - що може бути ознакою розвитку гострого панкреатиту.

Оцінка стану пацієнта може включати фізикальне обстеження, лабораторне визначення рівнів амілази і ліпази у сироватці крові, візуалізацію органів черевної порожнини, наприклад, за допомогою ультразвуку та інші відповідні діагностичні дослідження. Лікування брентуксимабом ведотином слід призупинити у разі будь-якої підозри на гостр= ий панкреатит. При підтвердженні діагнозу гострого панкреатиту застосування брентуксимабу ведотину сл= ід припинити.

Легенева токсичність.

При застосуванні брентуксимабу вед= отину повідомлялось про випадки розвитку легеневої токсичності, включаючи пневмон= іт, інтерстиціальні захворювання легень та гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), з летальними наслідками у деяких випадках. Незважаючи на те, що не = було встановлено причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням препарату, не мо= жна виключати ризик розвитку легеневої токсичності. У разі виникнення нових або посилення наявних легеневих симптомів (наприклад, кашель, задишка), необхід= но провести негайну діагностичну оцінку та лікування пацієнтів. Слід розглянути можливість призупинення застосування брентуксимабу ведотину під час діагнос= тики та до симптоматичного покращення.

Тяжкі та опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, яким вводили брентукс= имабу ведотин, зафіксовано випадки тяжких інфекцій, таких як пневмонія, стафілоко= кова бактеріємія, сепсис/септичний шок (включаючи летальні випадки), оперізуваль= ний лишай, реактивація цитомегаловірусної інфекції та випадки опортуністичних інфекцій, таких як пневмоцистна пневмонія та кандидоз ротової порожнини. Упродовж лікування пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря = на випадок виникнення тяжких та опортуністичних інфекцій.

Реакції на інфузію.

Спостерігалися реакції як під час проведення інфузії, так і після її завершення, в тому числі випадки анафілаксії.

Під час проведення та після заверш= ення інфузії пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря. У разі виникнення анафілаксії введення брентуксимабу ведотину слід негайно припинити та призначити необхідний курс медикаментозного лікування.

У разі виникнення реакції на інфуз= ію введення препарату слід призупинити та провести відповідні медичні процедур= и. Після зникнення симптомів інфузію можна відновити, вводячи препарат повільніше. Якщо у пацієнтів р= аніше спостерігались реакції на інфузії, перед наступним введенням препарату необхідно провести премедикацію, яка передбачає застосування парацетамолу, антигістамінних засобів та кортикостероїдів.

Реакції на інфузію проявляються ча= стіше та сильніше у пацієнтів, які мають антитіла до брентуксимабу ведотину (див. ро= зділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлини.

При застосуванні брентуксимабу вед= отину повідомлялось про випадки синдрому лізису пухлини (СЛП). У зоні ризику виникнення синдрому лізису пухлини пацієнти з високим пухлинним навантаженням, пухлини яких швидко збільшуються. Такі пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря та отримувати лікув= ання з використанням провідних медичних практик. Лікування СЛП може передбачати проведення інтенси= вної гідратації, спостереження за функцією нирок, корекцією електролітних поруше= нь, лікуванням гіперурикемії та застосуванням підтримуючої терапії.<= /span>

Периферична нейропатія.

Лікування брентуксимабом ведотином= може спричинити периферичну нейропатію (сенсорну та моторну). Периферична нейропатія, зазвичай спричинена кумулятивною дією препарату, є оборотною в більшості випадків. =

У клінічних випробуваннях у більшо= сті пацієнтів спостерігалось поліпшення або зникнення симптомів (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря з метою своєчасного виявлення симптомів нейропатії, таких як гіпестезія, гіперестез= ія, парестезія, дискомфорт, печіння, нейропатичний біль або слабкість. У разі виникнення або загострення периферичної нейропатії необхідно призупинити лікування та змен= шити дозу або повністю припинити лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гематотоксичність.

Брентуксимабу ведотин може спричин= ити анемію 3 або 4 ступеня тяжкості, тромбоцитопенію та тривалу нейтропенію (бі= льше 1 тижня) 3 або 4 ступеня тяжкості. Перед кожним введенням дози препарату необхідно проводити розгорнутий аналіз крові. При виникненні нейтропенії 3 = або 4 ступеня див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Фебрильна нейтропенія.

Лікування брентуксимабом ведотином= може супроводжуватися фебрильною нейтропенією (пропасниця невідомого походження = без клінічного або мікробіологічного підтвердження інфекції, абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0 × 10⁹/л, температура ≥ 38,5 °C). Перед кожним введен= ням дози препарату необхідно проводити розгорнутий аналіз крові. У разі виникнення фебрильної нейтропенії пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря на випадок розвитку пропасниці та отримувати лікування з використанням провідних медичних практик.

При проведенні комбінованої терапії з AVD чи C= HP літній вік є фактором ризику розвитку фебрильної нейтропенії. При застосува= нні брентуксимабу ведотину в комбінації з AVD чи CHP рекомендовано проводити пе= рвинну профілактику гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором росту (Г-КСФ) всім пацієнтам незалежно від віку, починаючи з першої дози.

Синдром Стівенса ‒ Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Були зареєстровані випадки синдрому Стівенса ‒ Джонсона (СДС) та токсичного епідермального некролізу (ТЕН) при застосуванні брентуксимабу ведотину. Бу= ли зареєстровані летальні випадки.

У разі виникнення СДС або ТЕН заст= осування брентуксимабу ведотину слід припинити та призначити відповідне лікування.

Ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту.

У пацієнтів, яким застосовували брентуксимабу ведотин, спостерігалися ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи непрохідність кишечника, ілеус, ентероколіт, нейтропенічн= ий коліт, ерозію, виразку, перфорацію та кровотечу, з летальними наслідками у деяких випадках. У разі появи ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту а= бо погіршення симптомів необхідно негайно провести діагностичне дослідження та призначити відповідне лікування.

Гепатотоксичність.

Повідомлялося про розвиток гепатотоксичності, яка проявляється підвищенням рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ). =

Також повідомлялось про тяжкі випадки гепатотоксичності, включаючи летальні наслі= дки. Наявні захворювання п= ечінки, супутні захворювання та сумісне застосування лікарських засобів також підвищують ри= зик розвитку гепатотоксичності. Слід проводити моніторинг функції печінки до початку лікування препаратом, а також під час лікування брентуксимабом ведотином. У разі розвитку гепатотоксичності слід відтермінувати лікування, змінити дозування або припинити застосування брентуксимабу ведотину.<= /p>
Гіперглікемія.

Відомі випадки розвитку гіпергліке= мії під час проведення клінічних досліджень за участю пацієнтів з підвищеним індекс= ом маси тіла, з цукровим діабетом в анамнезі або без такого. Однак необхідно уважно слідкувати за рівнем глюкози в сироватці крові, якщо пацієнт страждає на гіперглікемію. Слід призначити відповідні антидіабетичні препарати.

Ниркова та печінкова недостатність.

Недостатньо інформації про лікуван= ня препаратом пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю. Згідно з наявними даними, на кліренс MMAE може впливати ниркова недостатність тяжкого ступеня, печінкова недостатність, а також низька концентрація альбуміну у плазмі кро= ві.

CD30-позитивна Т-клітинна лімфома шкіри.

Ступінь ефекту лікування підтипів CD30-позитивної Т-клітинної лімфоми шкіри (ТКЛШ), окрім грибоподібного міко= зу та первинної анапластичної великоклітинної лімфоми шкіри, невизначена через брак доказів високого рівня. У двох порівняльних дослідженнях 2-ї фази було продемонстровано активність брентуксимабу ведотину при таких підтипах, як синдром Сезарі, лімфоматоїдний папульоз та ТКЛШ змішаної гістології. Це дозволяє припустити, що дані з ефективності та безпеки можна екстраполювати= на інші підтипи CD30+ ТКЛШ.

Тим не менше, препарат брентуксимаб ведотин слід з обережністю застосовувати іншим пацієнтам із CD30+ ШТКЛ та тільки після ретельної оцінки потенційного ризику та користі від терапії препаратом, беручи до уваги індивідуальні особливості.

Вміст натрію в допоміжних речовинах.

Кожен флакон препарату містить при= близно 13,2 мг натрію, що необхідно враховувати при лікуванні пацієнтів, які дотримуються дієти з низьким вмістом солі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. <= /o:p>

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати два незалежні ефективні засоби контрацепції у період лікуванн= я і протягом 6 місяців після завершення лікування.

Вагітність.

Даних стосовно застосування бренту= ксимабу ведотину вагітним немає. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.

Брентуксимабу ведотин не слід застосовувати в період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для= плода. У разі необхідності застосування препарату у період вагітності пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

Див. розділ «Фертильність» ни= жче щодо застережень для жінок, партнери чоловіки яких лікуються брентуксимабом ведотином.

Період годування груддю.

Даних стосовно проникнення брентуксимабу ведотину або його метаболітів у грудне молоко людини немає. =

Тому не можна виключати ризик для немовлят, які знаходяться на грудному годуванні.

Рішення про припинення годування г= руддю або припинення/утримання від лікування даним препаратом приймають з урахува= нням потенційного ризику годування груддю для дитини та користі від терапії препаратом для жінки.

Фертильність.

За даними доклінічних досліджень, лікування брентуксим= абом ведотином спричиняє токсичне ураження яєчок і може призвести до порушення <= /span>фертильності чоловіків. Досліджен= ня також показали, що MMAE має анеугенні властивості. Перед початком лікування даним препаратом чоловікам рекомендується заморозити зразки сперми для їх зберігання. Ч= оловікам не рекомендується зачинати дитину під час лікування даним препаратом та протягом 6 місяців після введення останньої дози.<= /p>

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Брентуксимабу ведотин може мати незначний вплив на здатність керувати автотраспортом або працювати з механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози. =

Брентуксимабу ведотин слід застосо= вувати лише під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Дозування

Раніше нелікована ЛХ

Рекомендована доза в комбінації з хіміотерапією (доксорубіцин (A), вінбластин (V) та дакарбазин (D) (AVD)) становить 1,2 мг= /кг, яку слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин= в день 1 та 15 кожного 28-денного циклу, в цілому, протягом 6 циклів (див. ро= зділ «Фармакодинаміка»).

Первинна профілактика стимулюючим фактором рос= ту (G-CSF), рекомендована всім пацієнтам з раніше нелікованою ЛХ, які отримують комбіноване лікування, починаючи з першої дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід уважно ознайомитись з інструкціями для медичного застосування лікарських засобів на хіміотерапевтичні препарати, я= кі застосовують одночасно з препаратом Адцетрис^® у пацієнтів з рані= ше нелікованою ЛХ.

ЛХ з підвищеним р= изиком рецидиву або прогресування

Рекомендована доза становить 1,8 мг/кг, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні.

Терапію із застосуванням препарату Адцетрис® слід починати після одужання після АТСК, на підставі клінічної оцінки. Такі паці= єнти повинні отримувати до 16 циклів терапії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Рецидивна або реф= рактерна ЛХ

Рекомендована доза становить 1,8 мг/кг, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні.

Рекомендована початкова доза для повторного лікування пацієнтів, у яких раніше була відповідь на терапію препаратом Адцетрис^®, становить 1,8 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні. Альтернативно, терапію можна розпочинати із останньої переносимої дози (див. розділ «Фармакодинаміка»).<= o:p>

Лікування слід продовжувати до прогресування хвороби або розвитку неприпустимої токсичності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, які досягли стабілізації захворювання або кращої відповіді, повинні отримати від мінімум 8 циклів до максимум 16 циклів лікування (приблизно протягом одного року) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

= Раніше не лікована системна анапластична великоклітинна лімфома (sALCL).

Рекомендована доза в комбінації з хіміотерапією (циклофосфамід [C], доксорубіцин [H] та преднізон [P] [CHP]) становить 1,8 мг/кг, яку слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю понад= 30 хвилин кожні 3 тижні протягом 6–8 циклів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Попередня профілактика із застосуванням Г-КСФ рекомендована усім пацієнтам з раніше не лікованою системною анапластичною великоклітинною лімфомою (sALCL), які отримують комбіновану терапію, почина= ючи з першої дози (див. розділ «Особли= вості застосування»).

Слід ознайомитись з короткою характеристикою хіміотерапевтичних препаратів, які застосовують в комбінації з препаратом Адцетрис^® пацієнтам з раніше не лікованою системною анапластичною великоклітинною лімфомою (sALCL).

Рецидивна чи рефракт= ерна системна анапластична великоклітинна л= імфома (sALCL).

Рекомендована доза становить 1,8 мг/кг, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні.

Рекомендована початкова доза для повторного лікування пацієнтів, у яких раніше була відповідь на терапію препаратом Адцетрис^®, становить 1,8 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні. Альтернативно, терапію можна розпочинати із останньої переносимої дози (див. розділ «Особливості застосування».

Лікування слід продовжувати до прогресування хвороби або розвитку неприпустимої токсичності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пац= ієнти, які досягли стабілізації захворювання або кращої відповіді, повинні отримати від мінімум 8 циклів до максимум 16 циклів лікування (приблизно протягом од= ного року) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

ТКЛШ

Рекомендована доза становить 1,8 мг/кг, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні.

Пацієнти з ШТКЛ повинні отримати до 16 циклів лікування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Загальні<= /span>

Якщо маса тіла пацієнта перевищує 100 кг, для розрахунку дози слід враховувати показник 100 кг (див. розділ «Особливості застосування»).

Перед кожним введенням дози препарату слід проводити розгорнутий аналіз крові (див. розділ «Особливості застосування»)= .

Пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря під час та після введення препарату (див. розділ «Особливості застосування»= ).

Коригування дози=

Нейтропенія

У випадку розвитку нейтропенії під час лікуван= ня слід відтермінувати введення дози. Рекомендації щодо відповідного дозування= при монотерапії та комбінованій терапії наведені у Таблиці 1 та Таблиці 2, відповідно (див. також розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 1

Рекомендації щодо дозування при розвитку нейтропенії на фоні монотерапі= ї

Ступінь тяжкості нейтропенії

(прояви та симптоми [витяг із Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ^a])

Корекція режиму дозування

Ступінь 1 (<нижня межа норми – =

1500/мм³,

< нижня межа норми – 1,5 × 10⁹/л) або

Ступінь 2 (< 1500–1000/мм³,

< 1,5–1,0 × 10⁹/л)

Продовжувати лікування без корек= ції режиму дозування

Ступінь 3 (<1 000-500/мм³,

< 1,0–0,5 × 10⁹/л) або

Ступінь 4 (< 500/мм³,

< 0,5 × 10⁹/л)

Відкласти введення дози на час, необхідний= для того, щоб показники токсичності знизилися до ступеня 2 або базового рівня. Продовжити лікування відп= овідно до попередньо призначеного режиму дозування^б. Врахувати підтримку фактором росту (гранулоцит= арний колонієстимулюючий фактор або гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор) у наступних циклах лікування пацієнтів з нейтропенією 3 або 4 ступеня.

^аСтупені тяжкості нейтропенії наведено відповідно до <= span style=3D'letter-spacing:-.25pt;background:white'>Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ (версія 3), розроблених Національним інститутом раку; див. Нейтрофіли/гранулоцити; НМН = =3D нижня межа норми.

^бПацієнти з лімфопенією 3 або 4 ступеня можуть продовжувати лікування без перерви.

Таблиця 2

Рекомендації щодо дозування при розвитку нейтропенії на= фоні комбінованої терапії

Ступінь тяжкості нейтропенії (ознаки та симптоми [витяг із Загальних термінологічних критеріїв для небажа= них явищ ^a])

Корекція режиму дозування

Сту= пінь 1 (< НМН – 1500/мм³

< НМН –= 1,5 × 10⁹/л) чи

Сту= пінь 2 (< 1500–1000/мм³

< 1,5–1,0 &t= imes; 10⁹/л)

Сту= пінь 3 (< 1000–500/мм³

< 1,0–0,5 &t= imes; 10⁹/л) або

Сту= пінь 4 (< 500/мм³

< 0,5 ×= ; 10⁹/л)

Пер= винна профілактика гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором росту рекомендов= ана усім пацієнтам, які отримують комбіновану терапію, починаючи з першої доз= и. Продовжувати терапію такою ж дозою та за тією ж схемою лікування.

^аСтупені тяжкості нейтропенії наведено відповідно до Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ (версія 3), розроблених Національним інститутом= раку; див. Нейтрофіли/гранулоцити; НМН – нижня межа норми.=

&n= bsp;

Периферична нейропат= ія

Рекомендації щодо дозування при проведенні монотерапії чи комбінованої терапії у випадку появи чи загострення перифери= чної сенсорної або моторної нейропатії наведені в Таблиці 3 та 4, відповідно (ди= в. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 3

Рекомендації щодо дозування у випадку розвитку чи загос= трення периферичної сенсорної або моторної нейропатії при монотерапії

Тяжкість периферичної сенсорної = або моторної нейропатії

(ознаки та симптоми <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>[витяг

із CTCAEa])<= /span>

Корекція дози та режиму застосування

Ступінь 1 (парестезі= я та/або втрата

рефлексів без втрати функцій)

Продовжувати терапію= такою ж дозою та за тією ж схемою лікування.

Ступінь 2 (погіршення функції без впливу на здатність здійснювати повсякденну діяльність)<= /o:p>

Відкласти введення н= аступної дози до зниження показників токсичності до ≤1 ступеня або рівня до початку лікування, надалі продовжувати терапію зниженою дозою,=

від 1,2 мг/кг до мак= симально 120 мг кожні 3 тижні.

Ступінь 3 (обмеження можливості здійснювати повсякденну діяльність)

Відкласти введення н= аступної дози до зниження показників токсичності до ≤1 ступеня або рівня до початку лікування, надалі продовжувати терапію зниженою дозою,=

від 1,2 мг/кг до мак= симально 120 мг кожні 3 тижні.

Ступінь 4 (сенсорна нейропатія з втратою працездатності або моторна нейропатія, яка є загрозл= ивою для життя або призводить до

паралічу)=

Припинити лікування.=

a.     Оцінка ґрунтуєтьс= я на Загальних термінологічних критеріях оцінки небажаних явищ (СТСАЕ), ред. 3.0, Національного інституту раку (NCI); див. нейропатія: моторна; нейропатія: сенсорна; та нейропатичний біль.

Таблиця 4

Рекомендації щодо до= зування у випадку розвитку вперше чи загострення периферичної сенсорної або моторної нейропатії при отриманні комбінованої терапії

Тяжкість периферичної сенсорної = або моторної нейропатії

(ознаки та симптоми [витяг із CTCAEa])

Комбінована терапія з AVD

Комбінована терапія з CHP

Корекція дози та режиму застосув= ання

Корекція дози та режиму застосув= ання

Ступінь 1 (парестезі= я та/або втрата рефлексів без втрати функцій)

Продовжувати терапію= такою ж дозою та за тією ж схемою лікування.

Продовжувати терапію= такою ж дозою та за тією ж схемою лікування.

Ступінь 2 (погіршення функції без впливу на здатність здійснювати повсякденну діяльність)<= /o:p>

Зменшити дозу до 0,9= мг/кг, до максимальної 90 мг, кожні 2 тижні.

Сенсорна нейропат= ія: продовжувати терапію такою ж д= озою.

Моторна нейропаті= я: зменшити дозу до 1,2 мг/кг, до максимальної 120 мг, кожні 3 тижні.

Ступінь 3 (обмеження можливості здійснювати повсякденну діяльність)

Відтермінувати подал= ьше введення препарату Адцетрис^®, допоки токсичність не знизиться = до ≤ 2 ступеня, надалі вводити у зниженій дозі по 0,9 мг/кг,= але не більше 90 мг, через кожні два тижні.

Сенсорна нейропат= ія: знизити дозу до 1,2 мг/кг, але= не більше 120 мг, яку слід вводити кожні три тижні.

Моторна нейропаті= я: скасувати подальшу терапію.

Ступінь 4 (сенсорна нейропатія із втратою працездатності або моторна нейропатія, яка є загрозливою для життя або призводить до паралічу)

Припинити лікування.=

Припинити лікування.=

a. Оцінка ґрунтується на Загальних термінологічних крите= ріях оцінки небажаних явищ (СТСАЕ), ред. 4.03, Національного інституту раку (NCI= ); див. нейропатія: моторна; нейропатія: сенсорна; та нейропатичний біль.=

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок та печінки

Комбінована терапія

Необхідний ретельний моніторинг стану пацієнті= в з порушенням функції нирок щодо розвитку побічних реакцій. Відсутній досвід застосування препарату Адцетрис^®в клінічних дослідженнях в комбінації з хіміотерапією для лікування пацієнтів з порушенням функції нир= ок і рівнем креатиніну в сироватці крові ≥2,0 мг/дл та/або з кліренсом креатиніну чи розрахованим кліренсом креатиніну ≤40 мл/хв. Слід уникати застосування препарату Адц= етрис^®в комбінації з хіміотерапією пацієнтам з тяжким порушенням функції ни= рок.

Необхідний ретельний моніторинг стану пацієнті= в з порушенням функції печінки щодо розвитку побічних реакцій. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості, які отримують препарат Адцетрис^® в комбінації з AVD, становить 0,9 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин к= ожні 2 тижні. Рекомендована початкова д= оза для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості, які отримують препарат Адцетрис^® в комбінації з CHP, становить 1,2 м= г/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 2 тижні. Відсутній досвід застосування препарату Адцетрис^®в клінічних дослідженнях в комбінації з хіміотерапією для лікування пацієнтів з порушенням функ= ції печінки, з рівнем загального білірубіну, який в >1,5 разів перевищує вер= хню межу норму (ВМН) (якщо причиною не є синдром Гілберта), або рівень аспартатамінотранферази (АСТ) чи аланінамінотрансферази (АЛТ) в >3 рази вищий за ВМН або >5 разів вищий за ВМН, якщо таке підвищення не спричине= не ЛХ печінки. Слід уникати застосува= ння препарату Адцетрис^®в комбінації з хіміотерапією у пацієнтів з помірною та тяжкою формою порушення функції печінки.

= Монотерапія<= /o:p>

Рекомендована початкова доза для пацієнтів з тяжкою формою порушення функції нирок становить 1,2 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 3 тижні. Необхідний ретел= ьний моніторинг стану пацієнтів з порушенням функції нирок щодо розвитку побічних реакцій (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).

Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції печінки становить 1,2 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 3 тижні. Необхідний ретельний моніторинг с= тану пацієнтів з порушенням функції печінки щодо розвитку побічних реакцій (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).

Пацієнти літнього ві= ку

Рекомендації щодо режиму дозування для пацієнт= ів віком 65 років та старше такі самі як для дорослих. Наявні наразі дані наве= дені в розділах «Фармакокінетика», «<= /span>Фармакодинаміка», «Побічні реакції».

Пацієнти дитячого ві= ку

Без= пека та ефективність застосування препарату Адцетрис^® у дітей та підлітк= ів віком до 18 років ще не встановлена (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

В доклінічних дослідженнях спостерігали випадки виснаження вилочкової залози.

Спосіб застосування.

Рекомендовану дозу препарату Адцет= рис^® вводити протягом 30 хвилин.

Необхідно розглянути процедури правильного застосування та поводження з використаними протипухлинними препаратами.

Необхідно дотримуватися належної асептики під час використання цього лікарського засобу

Інструкція щодо приг= отування розчину для інфузій.

Набрати потрібну дозу препарату Адцетрис^® із флакона чи флак= онів та ввести її в інфузійний пакет з 9 мг/мл (0,9 %) розчином хлориду натрію д= ля досягнення кінцевої концентрації препарату Адцетрис^® 0,4–1,2 мг/мл. Рекомендова= ний об’єм розчинника – 150 мл. Також розведений препарат Адцетрис^{®<=
/sup>
можна розбавляти у 5 % розчині декстрози або лактатному розчині Рінгера для
ін’єкцій.}

Обережно переверніть пакет для інфузій, щоб змішати розведений розчин препарату Адцетрис^®.

Не струшувати.

Після забору розчину залишки речовини у флаконі необхідно утилізувати відповідно до вимог місцевого законодавства.

Не слід додавати будь-які інші лікарські засоби до розчину для інфузій препарату Адцетрис^® або до системи для внутрішньовенного вливанн= я. Систему після введення сл= ід добре промити 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду, 5 % розчином декстрози або лактатним розчином Рінгера для ін’єкцій.

Одразу після розведення ввести розчин препарату Адцетрис^® із рекомендованою швидкістю. Можливе тимчасове зберігання розведеного розчину = (не більше 24 годин з моменту приготування).

Забороняється вводити брентуксимабу ведотин внутрішньовенно струмино. Брентуксимабу ведо= тин вводити за допомогою окремої внутрішньовенної крапельниці без додавання інш= их лікарських препаратів.

Лікарський засіб Адцетрис^® призначений для одноразового вико= ристання.

При утилізації протиракових препаратів слід дотримуватися відповідних затверджених процедур. При використанні даного препарату необхідно суворо дотримуватись асептичних умов.

Розрахунок дозува= ння.

Загальну дозу препарату Адцетрис^® (мл) для подальшого розведення розраховувати таким чином:

=

доза препарату Адцетрис^® (мг/кг= ) × маса тіла пацієн= та (кг)

= концентрація розведеного вмісту флакона (5 мг/мл)

=3D

=

= Загальна доза препарату Адце= трис^®(мл) для подальшого розведення

Примітка. Якщо маса тіла паці= єнта перевищує 100 кг, для розрахунку дози слід брати показник 100 кг. Максимальна рекомендована доза становить 180 мг.

Кількість флаконів препарату Адцетрис= ^® розраховувати та= ким чином:

Загальна доза препарату Адцетрис^® (= мл) для подальшого        Необхідна кількість флаконів препарату <= u>

розведення                                                 =                               =3D   Ад= цетрис^®

За= гальний об’єм флакона (10 мл/флакон)

Таблиця 5: зразок розрахунку для пацієнтів з= масою тіла 60 - 120 кг, рекомендована доза для яких становить 1,8 мг/кг

Маса тіла пацієнта (кг)

Загальна доза =3D маса тіла пацієнта, помножена на рекомендовану дозу=

[1,8 мг/кгa])

Загальний об'єм для розведення b= =3D загальна доза, розділена на концентрацію у флаконі з відновленим розчином [5 мг/мл])

Кількість необхідних флаконів =3D загальний об'єм для розведення, розділений на загальний об'єм у флаконі (10 мг/флакон)<= /b>

60 кг

108 мг

21,6 мл

2,16 флакони

80 кг

144 мг

28,8 мл

2,88 флакони

100 кг

180 мг

36 мл

3,6 флакони

120 кгc=

180 мгd=

36 мл

3,6 флакони

a.   &n= bsp;            = ;   Якщо рекомендоване введення меншою дозою, для = розрахунку слід брати значеня 1,2 мг/кг.

b.        &= nbsp;          Для розведення в 150 мл розчину та введення в формі внутрішньовенної інфузії протягом понад 30 хвилин через кожні 3 тижні= .

c.   &n= bsp;            = ;   Якщо маса тіла пацієнта перевищує 100 кг, для розрахунку слід брати показник 100 кг.

d.   &n= bsp;            = ;   Максимальна рекомендована доза становить 180 м= г.

=

Таблиця 6. Приклади розрахунку для пацієнтів з масою тіла від 60 = до 120 кг, рекомендована доза препарату Адцетрис^® для яких становить 1,2 мг/кг у разі комбінованої терапії або коли необхідна знижена доза препарату= .

Маса тіла пацієнта (кг)

Загальна доза =3D маса тіла паці= єнта, помножена на рекомендовану дозу

[1,2 мг/кгa])

Загальний об’єм для розведенняb =3D загальна доза, розділена на концентрацію у флаконі з відновленим розчином= [5 мг/мл])

Кількість необхідних флаконів =3D загальний об’єм для розведення, розділений на загальний об’єм у флаконі (= 10 мг/флакон)

60 кг

72 мг

14,4 мл

1,44 флакона

80 кг

96 мг

19,2 мл

1,92 флакона

100 кг

120 мг

24 мл

2,4 флакона

120 кгc

120 мгd

24 мл

2,4 флакона

^аЯкщо рекомендовано введення= у меншій дозі, для розрахунку слід брати значення 0,9 мг/кг.

^b<=
/span>Для розведення в 150 мл розчину та введення у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 2 тижні в курсі комбінованої терапії або к= ожні 3 тижні, якщо рекомендована знижена доза при монотерапії.=

^cЯкщо маса тіла пацієнта перевищує 100 кг, для розрахунку слід брати показник 100 кг.

^dМаксимальна рекомендована д= оза для комбінованої терапії становить 120 мг.

Утилізація

АЦЕТРИС призначений виключно для одноразового застосування.<= /span>

Будь-який невикористаний препарат або відходи = слід утилізувати з дотриманням вимог національного нормативного законодавства.

Діти.

Безпека та ефективність лікарськог= о засобу для дітей віком до 18 років не встановлені.

Передозування.

Відомого антидоту на випадок передозування брентуксимабом ведотином немає. У разі передозування за пацієнтом = слід ретельно спостерігати на предмет виникнення побічних реакцій, особливо нейтропенії, та проводити підтримуюче лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції.

Профіль безпеки брентуксимабу ведотину базується на наявних даних клінічних дослідж= ень, даних програми адресної допомоги пацієнтам та поточних постмаркетингових да= них. Частоту побічних реакцій, описаних нижче, було визначено на основі даних, о= триманих під час клінічних досліджень.

Монотерапія.=

В об’єднаному наборі даних застосу= вання брентуксимабу ведотину як мототерапії в дослідженнях за участю пацієнтів з ЛХ, системною анапластичною великоклітинною лімфомою та Т-клітинною лімфомою шкіри (SG035-0003, SG035-0= 004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 та C25007) найбільш поширеними побічними реакц= іями (≥ 10 %) були інфекції, периферична сенсорна нейропатія, нудота, втомлюваність, діарея, пірексія, інфекція верхніх дихальних шляхів, нейтропенія, висипання, кашель, блювання, артралгія, периферична моторна нейропатія, реакції пов’язані з інфузією, свербіж, запор, диспное, зниже= ння маси тіла, міалгія та біль у животі.

Серйозні побічні лікарські реакції= виникли у 12 % пацієнтів. Частота унікальних серйозних побічних реакцій на препарат становила ≤ 1 %.

Побічні реакції призвели до припин= ення лікування у 24% пацієнтів, які отримували брентуксимабу ведотин.

Дані з безпеки у пацієнтів, які по= вторно отримали брентуксима= бу ведотин (SGN35-006), відповідали тим, що були отримані під час 2-ї ф= ази комбінованих пілотних досліджень, за винятком периферичної моторної нейропа= тії, щодо якої була відзначена більш висока частота виникнення (28 % проти 9 % в базових дослідженнях фази 2) і яка в основному належала до 2-го ступеня тяж= кості. В пацієнтів також спостерігалась вища частота виникнення артралгії, анемії = 3-го ступеня та болю в спині в порівнянні з пацієнтами, які брали участь в 2-ій = фазі комбінованих базових дослідженнях.

Дані щодо безпеки препарату, отрим= ані в ході непорівняльне дослідження 4-ї фази (60 пацієнтів), 1-ї фази (збільшення дози) та клінічних фармакологічних досліджень (15 пацієнтів), а також в ході програми адресної допомоги (26 пацієнтів) за участю пацієнтів з рецидивною або рефрактерною ЛХ, = яким не проводили аутологічну трансплантацію стовбурових клітин, але які отримув= али препарат у рекомендованій дозі 1,8 мг/кг кожні три тижні, збігаються з профілем безпеки базових клінічних досліджень.

Комбінована терапія.
Для отримання інформації щодо безпеки хіміотерапевтичних препаратів (доксорубіцин, вінбластин та дакарбазин [AVD] чи циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон [СНР]), які застосовують в комбінації з брентук= симабу ведотином, слід ознайомитись з відповідними короткими характеристика= ми цих лікарських засобів.

В дослідженнях застосування брентуксимабу ведотину в комбінованій терапії у 662 пацієнтів з раніше не лікованою прогресуючою ЛХ (C25003) та 223 пацієнтів з раніше не лікованою CD30-позитивною периферичною Т-клітинною лімфомою (ПТКЛ) (SGN35-014) найчастішими побічними реакціями (≥ 10 %) були: інфекції, нейтропенія, периферична сенсорна нейропатія, нудота, запор, блювання, діарея, втомлюваність, пірексія, алопеція, анемія, зниження ма= си тіла, стоматит, фебрильна нейтропенія, біль у животі, зниження апетиту, без= соння, біль у кістках, висип, кашель, задишка, артралгія, міалгія, біль в спині, периферична моторна нейропатія, інфекції верхніх дихальних шляхів та запаморочення.

У пацієнтів, які отримували брентуксимабу ведотин в комбінованій терапії, серйозні побічні реакції спостерігали у 34 % пацієнтів. Серйозними побічними реакціями, які спостерігали у ≥ 3 %, були фебрильна нейтропенія (15 %), пірексія (5 %) та нейтропенія (3 %).

Побічні реакції були причиною припинення лікув= ання у 10 % пацієнтів. Побічними реакціями, які стали причиною припинення лікування у ≥ 2 % пацієнтів, були периферична сенсорна нейропатія та периферична нейропатія.

Побічні реакції відповідно до част= оти виникнення та класу систем органів класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, = < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, <= /span>< 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (= < 1/10000), невідомо (частота не ви= значена за наявними даними).

Клас систем орг= анів

Побічні реакції (монотерапія)

Побічні реакції=

(комбінована те= рапія)

Інфекції та паразитарні захворювання

Дуж= е часто:

Інф= екція, інфекція верхніх дихальних шляхів

Інф= екція^a, інфекція верхніх дихальних шляхів

Час= то:

Опе= різуючий герпес, пневмонія, простий герпес, кандидоз ротової порожнини<= /span>

Пне= вмонія, кандидоз ротової порожнини, сепсис/ септичний шок, оперізуючий герпес<= /p>

Неч= асто:

Пне= вмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci, стафілококова бактеріємія, цитомегаловірусна інфекція або її реактивація, сепсис/септичний шок<= /o:p>

Про= стий герпес, пневмонія, спричинена Pne= umocystis jiroveci

Час= тота невідома:

Про= гресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

-

З боку органів кровотворення та лімфатичної системи

Дуж= е часто:

Ней= тропенія

Ней= тропенія^a, анемія, фебрильна

ней= тропенія

Час= то:

Ане= мія, тромбоцитопенія

Тро= мбоцитопенія

Неч= асто:

Феб= рильна нейропенія

-

Порушення з боку імунної системи<= /span>

Неч= асто:

Ана= філактична реакція

Ана= філактична реакція на трансфузію

Метаболізм та порушення травлення=

Дуж= е часто:

Зни= ження апетиту

Час= то:

Гіп= ерглікемія

Гіп= ерглікемія

Неч= асто:

Син= дром лізису пухлини

Син= дром лізису пухлини

Психічні розлади

Дуж= е часто:

Без= соння

Порушення з боку нервової системи=

Дуж= е часто:

Пер= иферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія

Пер= иферична сенсорна нейропатія^a, периферична моторна нейропатія^{a,
запаморочення}

Час= то:

Зап= аморочення

Неч= асто:

Дем= ієлінізуюча полінейропатія

Порушення з боку органів дихання, грудн= ої клітки та середостіння

Дуж= е часто:

Каш= ель, задишка

Каш= ель, задишка

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Дуж= е часто:

Нуд= ота, діарея, блювання, закреп, біль в животі

Нуд= ота, запор, блювання, діарея, біль в животі, стоматит

Неч= асто:

Гос= трий панкреатит

Гос= трий панкреатит

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шл= яхів

Час= то:

Під= вищення рівня аланінамінотрансферази / аспартатамінотрансферази (АЛТ/АСТ)

Під= вищення рівня аланінамінотрансферази / аспартатамінотрансферази (АЛТ/АСТ)

Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин

Дуж= е часто:

Вис= ипання^a, свербіж

Ало= пеція, висипання^a

Час= то:

Ало= пеція

Све= рбіж

Неч= асто:

Син= дром Стівенса-Джонсона / токсичний епідермальний некроліз

Син= дром Стівенса ‒ Джонсона^b

Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучних тканин

Дуж= е часто:

Арт= ралгія, міалгія

Кіс= тковий біль, артралгія, міалгія, біль в спині

Час= то:

Біл= ь в спині

-

Загальні порушення та реакції у місці введен= ня

Дуж= е часто:

Вто= млюваність, пірексія, реакції, пов’язані з інфузією^а

Вто= млюваність, пірексія

Час= то:

Озн= об

Реа= кції, пов’язані з інфузією^а, озноб

Нев= ідомо

Екс= травазація в місці інфузії^с

-

Дослідження

Дуж= е часто:

Зме= ншення маси тіла

Зме= ншення маси тіла

a.      =             &nb= sp; Являє собою поєднання термінів переважного вжитку.

b.      =             &nb= sp; Про токсичний епідермальний некроліз не повідомлялося= у разі застосування комбінованої терапії.

c.      =             &nb= sp; Реакції, пов’язані з екстравазацією, включаючи почервоніння шкіри, біль, набряк, утворення пухирів або розшарування в місці інфузії.

Опис окремих побічних реакцій.

Нейтропенія та фебрильна нейтропенія.

Монотерапія.=

У клінічних випробуваннях нейтропе= нія призводила до відтермінування введення дози у 14% пацієнтів. Нейтропенія 3-= го ступеня була зареєстрована у 13%, а нейтропенія 4-го ступеня - у 5% пацієнт= ів. Жоден пацієнт не потребував зниження дози або припинення лікування через нейтропенію.

Під час лікування даним препаратом= можлива тяжка та тривала нейтропенія (≥1 тижня), що збільшує ризик розвитку серйозних інфекці= йних захворювань. = Фебрильна нейтропенія була зареєстрована у <1% пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час фази 2 пілотного досліджен= ня (SG035-0003 та SG035-0004) медіана тривалості нейтропенії 3-го і 4-го ступе= ня тяжкості обмежувалась 1 тижнем. У 2 % пацієнтів виникла нейтропенія 4-го ступеня тяжкості, яка тривала ≥ 7 днів. Під час фази 2 базового дослідження у менш ніж половини пацієнтів з нейтропенією 3-го і 4-го ступеня тяжкості виникли тимчасові асоційовані інфекції, у більшості випадків – 1-го або 2-го ступеня тяжкості= .

Комбінована терапія.

В клінічних дослідженнях застосування брентуксимабу ведотину в комбінованій терапії нейтропенія була причиною відтермінування введення доз= и у 19 % пацієнтів. Про нейтропен= ію 3 ступеня тяжкості повідомлялось у 17 %, а нейтропенію 4 ступеня тяжкості ‒ у 41 % пацієнтів. Двом відсоткам пацієнтів було необхідним зниження дози та < 1 % ‒ відміна одного чи більше досліджуваних лікарських засобів внаслідок нейтропенії.
Про фебрильну нейтропенію повідомлялось у 20 % пацієнтів, яким не була здійснена первинна профілактика препаратом Г-КСФ (див. розділ «Протипоказання»). Частота фебрильної нейтропенії становила 13 % у пацієнтів, яким була здійснена первинна профілактика препаратом Г-КСФ.

Серйозні інфекції та опортуністичні інфекції.

Монотерапія.=

У клінічних випробуваннях серйозні інфекції та опортуністичні інфекції виникл= и у 10 % пацієнтів, сепсис або септичний шок — менш ніж у 1 % пацієнтів. Найчастішими опортуністичними інфекціями були оперізуючий герпес та простий герпес.

Комбінована терапія.

В к= лінічних дослідженнях застосування брентуксимабу ведотину в комбінованій терапії серйозні інфекції, включно з опортуністичними інфекціями, виникали у 15 % пацієнтів; сепсис, нейтропенічний сепсис, септичний шок чи бактеріємія спостерігались у 4 = ;% пацієнтів. Найчастішими опортуніст= ичними інфекціями були герпесні вірусні інфекції.

Периферична нейропатія.

Монотерапія.=

У клінічних випробуваннях нейропатія, що виникла після початку лікування, спостерігалась у 59 % популяції, периферична моторна нейропатія — у 14 % пацієнтів. Периферична нейропатія призвела до припинення лікування у 15 %, зниження дози у 15 % і відтермінування введення дози у 17 % пацієнтів. У пацієнтів з периферичною нейропатією, медіана початку периферичної нейропатії становила 12 тижнів. Медіана тривалості лікування паціє= нтів, які припинили його через периферичну нейропатію, становила 12 циклів.<= /o:p>

Серед пацієнтів, у яких виникла периферична нейропатія в базових дослідженнях фаз= и 2 (SG035-0003 та SG035-0004) та рандомізованих дослідженнях фази 3 (SGN35-005= та C25001), медіана періоду спостереження від кінця лікування до останнього обстеження становила від 48,9 до 98 тижнів. На момент останнього обстеження у більшості пацієнтів = (82—85 %), які мали периферичну нейропатію, симптоми периферичної нейропатії зникли або зменшил= ись. Медіана часу з мом= енту появи симптомів до їх повного зникнення або зменшення для усіх випадків становила від 16 до 23,4 тижнів.

У пацієнтів з рецидивною або рефра= ктерною формою ЛХ або систем= ної анапластичної великоклітинної лімфоми, які повторно отримали брентуксимабу ведотин (SGN35-006), у більшості випадків (80%) під час останнього обстеження спостерігалось полегшення або зникнення симптомів периферичної нейропатії.

Комбінована терапія.

В клінічних дослідженнях застосування   брентуксимабу ведотину в комбінації з AVD нейропат= ію після початку терапії спостерігали у 67 % пацієнтів; периферична мотор= на нейропатія розвинулась у 11 % пацієнтів.

Периферична нейропатія була причиною відміни лікування у 7 % пацієнтів, зниження дози ‒ у 21 % пацієнтів= та відкладення введення наступної дози ‒ у 1 % пацієнтів. У пацієнт= ів, у яких розвинулась периферична нейропатія, медіана часу до розвитку периферичної нейропатії становила 8 тижнів. Пацієнти, яким подальша терапія була скасована внаслідок периферичної нейропатії, отримали (медіана) 8 доз = брентуксимабу ведотину + AVD (A + AVD) до відміни одного чи більше препаратів.

Для пацієнтів, у яких розвинулась периферична нейропатія, медіана тривалості періоду подальшого спостереження від заверше= ння терапії до останнього обстеження становила приблизно 91 тиждень. Під час останнього обстеження у більшості пацієнтів (76 %), у яких розвинулась периферична нейропатія, спостерігали зникнення чи зниження інтенсивності симптомів периферичної нейропатії. Медіана часу від початку до зникнення або зниження інтенсивності явищ перифе= ричної нейропатії становила 10 тижнів (діапазон від 0 до 139 тижнів).

В клінічних дослідженнях застосування брентуксимабу ведотину в комбінації з СНР нейропатія після початку терапії виникала у 52 % пацієнтів; периферична моторна нейропатія розвинулась у 9 % пацієнтів. Периферична нейропатія була причиною відміни лікування у 1 % пацієнтів, зниження дози ‒ у 7 % пацієнтів та відкладення введення дози менш ніж у 1 % пацієнтів. У пацієнтів, у яких розвинулась периферична нейропатія, медіана часу до розвитку периферичної нейропатії становила 9,1 тижня. Пацієнти, які припинили лікування з причини розвитку периферичної нейропатії, отримали (медіана) 5 доз брентуксимабу ведотину + СНР (A + СНР) до відміни одного чи більше препаратів.

Для пацієнтів, у яких розвинулась периферична нейропатія, медіана тривалості періоду подальшого спостереження від заверше= ння терапії до останнього обстеження становила приблизно 177 тижнів. Під час останнього обстеження у 64 % пацієнтів, у яких розвинулась периферична нейропатія, спостерігали зникнення чи зниження інтенсивності симптомів периферичної нейропатії. Медіана часу від початку до зникнення або зниження= інтенсивності явищ периферичної нейропатії становила 19,0 тижня (діапазон від 0 до 205 тижнів).

Реакції пов’язані з інфузією= .

Монотерапія.=

Про реакції пов’язані з інфузією, = такі як головний біль, висипання, біль у спині, блювання, озноб, нудота, диспное, свербіж та кашель, повідомлялося у 13 % пацієнтів.<= o:p>

Повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»= ). Симптоми анафілактичних реакцій можуть включати, але не обмежуються, кропив’янку, ангіоневротичний набряк, гіпотонію, бронхоспазм.<= o:p>

Комбінована терапія.

Реакції, пов’язані з інфузією, такі як головний біль, висипання, біль у спині, блювання, озноб, нудота, задишка, свербіж, кашель, біль у місці введення та пірексія, були зареєстровані у 8 % пацієнтів. Повідомлялось про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»). Симптомами анафілактичних реакцій можуть бути, зокрема, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія та бронхоспазм.

Імуногенність

У клінічних випробуваннях пацієнтів періодично тестували на виявлення антитіл до брентуксимабу ведотину за допомогою чутливого електрохемілюмінесцентного імунологічного аналізу. Була відзначена більш висока частота виникнення реакцій пов’язаних з інфузією, що спостерігалися у пацієнтів з антитілами до брентуксимабу ведотину, порівнян= о з пацієнтами, у яких результат аналізу був тимчасово позитивним або негативни= м.

Наявність антитіл до брентуксимабу ведотину не пов’язана із клінічно значущим зниженням рівня брентуксимабу ведотину у сироватці крові та не призвела до зниження ефективності дії брентуксимабу ведотину. Незважаючи на те, що наявність антитіл до брентуксимабу ведотину не обов’яз= ково передбачає розвиток реакцій пов’язаних з інфузією, у пацієнтів з постійно позитивним результатом ан= алізу на наявність антитіл до препарату спостерігалась більш висока частота таких реакцій порівняно до пацієнтів з тимчасово позитивним або негативним результатом.

Відміча= лась тенденція до збільшення кліренсу брентуксимабу ведотину у пацієнтів дитячого віку, які мали позитивні результати тесту на наявність антитіл до препарату. Жоден пацієнт < 12 років (0 з 11) та 2 пацієнти ≥12 років (2 з 23) мали постійно позитивний результат на наявність антитіл до препарату.

Пацієнти дитячого віку.

Безпека застосування брентуксимабу ведотину була оцінена у дослідженні 1/2-ї фази у пацієнтів дитячого віку, віком від 7 до 17 років (= n =3D 36) з рецидивної або рефрактерної формою ЛХ та системної апластичної великоклітинної лімфоми. У цьому дослідженні з 36 пацієнтів не було повідом= лень про нові проблеми з безпеки застосування препарату.

Термін придатності.<= /span> 4 роки.

З мікробіологічної точки зору, розведений препарат необхідно використати негайно. Однак хімічна та фізична стабільність розведеного препарату зберігається протягом= 24 годин при температурі     2-8 °C.

Умови зберігання. <= /b>Зберігати при температурі = 2-8 °C в оригінальній упаковці. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для д= ітей місці!

Несумісність. Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами у= зв’язку з відсутністю досліджень сумісності, за винятком 0,9 % розчину натрію хлори= ду, 5 % розчину декстрози або лактатного розчину Рінгера для ін’єкцій.

Упаковка. = Порошок у флаконі. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Такеда Австрія ГмбХ, Австрія/Takeda Austria GmbH, Austria.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Ст. Петер-Штрассе 25, 4020 Лінц, Австрія/St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.

Тяжкість периферичної сенсорної = або моторної нейропатії (ознаки та симптоми <= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>[витяг із CTCAEa])<= /span>	Корекція дози та режиму застосування
Ступінь 1 (парестезі= я та/або втрата рефлексів без втрати функцій)	Продовжувати терапію= такою ж дозою та за тією ж схемою лікування.
Ступінь 2 (погіршення функції без впливу на здатність здійснювати повсякденну діяльність)<= /o:p>	Відкласти введення н= аступної дози до зниження показників токсичності до ≤1 ступеня або рівня до початку лікування, надалі продовжувати терапію зниженою дозою,= від 1,2 мг/кг до мак= симально 120 мг кожні 3 тижні.
Ступінь 3 (обмеження можливості здійснювати повсякденну діяльність)	Відкласти введення н= аступної дози до зниження показників токсичності до ≤1 ступеня або рівня до початку лікування, надалі продовжувати терапію зниженою дозою,= від 1,2 мг/кг до мак= симально 120 мг кожні 3 тижні.
Ступінь 4 (сенсорна нейропатія з втратою працездатності або моторна нейропатія, яка є загрозл= ивою для життя або призводить до паралічу)=	Припинити лікування.=

Тяжкість периферичної сенсорної = або моторної нейропатії (ознаки та симптоми [витяг із CTCAEa])	Комбінована терапія з AVD	Комбінована терапія з CHP
Корекція дози та режиму застосув= ання	Корекція дози та режиму застосув= ання
Ступінь 1 (парестезі= я та/або втрата рефлексів без втрати функцій)	Продовжувати терапію= такою ж дозою та за тією ж схемою лікування.	Продовжувати терапію= такою ж дозою та за тією ж схемою лікування.
Ступінь 2 (погіршення функції без впливу на здатність здійснювати повсякденну діяльність)<= /o:p>	Зменшити дозу до 0,9= мг/кг, до максимальної 90 мг, кожні 2 тижні.	Сенсорна нейропат= ія: продовжувати терапію такою ж д= озою. Моторна нейропаті= я: зменшити дозу до 1,2 мг/кг, до максимальної 120 мг, кожні 3 тижні.
Ступінь 3 (обмеження можливості здійснювати повсякденну діяльність)	Відтермінувати подал= ьше введення препарату Адцетрис^®, допоки токсичність не знизиться = до ≤ 2 ступеня, надалі вводити у зниженій дозі по 0,9 мг/кг,= але не більше 90 мг, через кожні два тижні.	Сенсорна нейропат= ія: знизити дозу до 1,2 мг/кг, але= не більше 120 мг, яку слід вводити кожні три тижні. Моторна нейропаті= я: скасувати подальшу терапію.
Ступінь 4 (сенсорна нейропатія із втратою працездатності або моторна нейропатія, яка є загрозливою для життя або призводить до паралічу)	Припинити лікування.=	Припинити лікування.=

Маса тіла пацієнта (кг)	Загальна доза =3D маса тіла пацієнта, помножена на рекомендовану дозу= [1,8 мг/кгa])	Загальний об'єм для розведення b= =3D загальна доза, розділена на концентрацію у флаконі з відновленим розчином [5 мг/мл])	Кількість необхідних флаконів =3D загальний об'єм для розведення, розділений на загальний об'єм у флаконі (10 мг/флакон)<= /b>
60 кг	108 мг	21,6 мл	2,16 флакони
80 кг	144 мг	28,8 мл	2,88 флакони
100 кг	180 мг	36 мл	3,6 флакони
120 кгc=	180 мгd=	36 мл	3,6 флакони

Маса тіла пацієнта (кг)	Загальна доза =3D маса тіла паці= єнта, помножена на рекомендовану дозу [1,2 мг/кгa])	Загальний об’єм для розведенняb =3D загальна доза, розділена на концентрацію у флаконі з відновленим розчином= [5 мг/мл])	Кількість необхідних флаконів =3D загальний об’єм для розведення, розділений на загальний об’єм у флаконі (= 10 мг/флакон)
60 кг	72 мг	14,4 мл	1,44 флакона
80 кг	96 мг	19,2 мл	1,92 флакона
100 кг	120 мг	24 мл	2,4 флакона
120 кгc	120 мгd	24 мл	2,4 флакона

Клас систем орг= анів	Побічні реакції (монотерапія)	Побічні реакції= (комбінована те= рапія)
Інфекції та паразитарні захворювання
Дуж= е часто:	Інф= екція, інфекція верхніх дихальних шляхів	Інф= екція^a, інфекція верхніх дихальних шляхів
Час= то:	Опе= різуючий герпес, пневмонія, простий герпес, кандидоз ротової порожнини<= /span>	Пне= вмонія, кандидоз ротової порожнини, сепсис/ септичний шок, оперізуючий герпес<= /p>
Неч= асто:	Пне= вмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci, стафілококова бактеріємія, цитомегаловірусна інфекція або її реактивація, сепсис/септичний шок<= /o:p>	Про= стий герпес, пневмонія, спричинена Pne= umocystis jiroveci
Час= тота невідома:	Про= гресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія	-
З боку органів кровотворення та лімфатичної системи
Дуж= е часто:	Ней= тропенія	Ней= тропенія^a, анемія, фебрильна ней= тропенія
Час= то:	Ане= мія, тромбоцитопенія	Тро= мбоцитопенія
Неч= асто:	Феб= рильна нейропенія	-
Порушення з боку імунної системи<= /span>
Неч= асто:	Ана= філактична реакція	Ана= філактична реакція на трансфузію
Метаболізм та порушення травлення=
Дуж= е часто:		Зни= ження апетиту
Час= то:	Гіп= ерглікемія	Гіп= ерглікемія
Неч= асто:	Син= дром лізису пухлини	Син= дром лізису пухлини
Психічні розлади
Дуж= е часто:		Без= соння
Порушення з боку нервової системи=
Дуж= е часто:	Пер= иферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія	Пер= иферична сенсорна нейропатія^a, периферична моторна нейропатія^{a, запаморочення}
Час= то:	Зап= аморочення
Неч= асто:	Дем= ієлінізуюча полінейропатія
Порушення з боку органів дихання, грудн= ої клітки та середостіння
Дуж= е часто:	Каш= ель, задишка	Каш= ель, задишка
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Дуж= е часто:	Нуд= ота, діарея, блювання, закреп, біль в животі	Нуд= ота, запор, блювання, діарея, біль в животі, стоматит
Неч= асто:	Гос= трий панкреатит	Гос= трий панкреатит
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шл= яхів
Час= то:	Під= вищення рівня аланінамінотрансферази / аспартатамінотрансферази (АЛТ/АСТ)	Під= вищення рівня аланінамінотрансферази / аспартатамінотрансферази (АЛТ/АСТ)
Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин
Дуж= е часто:	Вис= ипання^a, свербіж	Ало= пеція, висипання^a
Час= то:	Ало= пеція	Све= рбіж
Неч= асто:	Син= дром Стівенса-Джонсона / токсичний епідермальний некроліз	Син= дром Стівенса ‒ Джонсона^b
Порушення з боку скелетно-м'язової системи та сполучних тканин
Дуж= е часто:	Арт= ралгія, міалгія	Кіс= тковий біль, артралгія, міалгія, біль в спині
Час= то:	Біл= ь в спині	-
Загальні порушення та реакції у місці введен= ня
Дуж= е часто:	Вто= млюваність, пірексія, реакції, пов’язані з інфузією^а	Вто= млюваність, пірексія
Час= то:	Озн= об	Реа= кції, пов’язані з інфузією^а, озноб
Нев= ідомо	Екс= травазація в місці інфузії^с	-
Дослідження
Дуж= е часто:	Зме= ншення маси тіла	Зме= ншення маси тіла