ІНСТРУКЦІЯ

для медичного
застосування лікарського засобу

ЗЕРЦЕПАК

(ZERCEPAC)

Склад:

діюча речовина: трастузумаб;

1 флакон містить трастузумабу 150
мг;

1 мл приготованого (відновленого)
розчину містить трастузумабу 21 мг;

допоміжні
речовини: L-гістидину гідрохлорид моногідрат, L-гістидин,
α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 20.

Лікарська
форма. Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні
фізико-хімічні властивості: ліофілізований
порошок від білого до блідо-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична
група. Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла та
кон’югати антитіла з лікарським засобом. Інгібітори HER2 (рецепторів 2
епідермального фактора росту людини).

Код АТХ L01F D01.

Фармакологічні
властивості

Фармакодинаміка

Трастузумаб – рекомбінантне
гуманізоване моноклональне антитіло класу IgG1 до рецепторів 2-го
типу епідермального фактора росту людини (HER2). Антитіло специфічно
зв’язується з позаклітинним доменом рецептора 2 епідермального фактора росту
людини (HER2). Гіперекспресія HER2 спостерігається в 20–30 % усіх випадків
первинного раку молочної залози. Дослідження позитивного рівня HER2 при раку
шлунка (РШ) за допомогою імуногістохімії (ІГХ) та флуоресцентної гібридизації in
situ (FISH) або хромогенної гібридизації in situ (CISH) показали, що
існує широка варіабельність позитивного HER2 від 6,8 % до 34,0 % для
ІГХ та від 7,1 % до 42,6 % для FISH. Дослідження показують, що
пацієнтки з раком молочної залози, пухлини яких гіперекспресують HER2, мають
коротшу безрецидивну виживаність порівняно з пацієнтками, пухлини яких не
гіперекспресують HER2. Позаклітинний домен рецептора (ECD, p105) може
потрапляти в кров і визначатися в зразках сироватки.

Механізм дії

Трастузумаб з високою афінністю та
специфічністю зв’язується з субдоменом IV, юкстамембранною ділянкою
позаклітинного домену HER2. Зв’язування трастузумабу з HER2 пригнічує лігандонезалежну
сигналізацію HER2 і запобігає протеолітичному розщепленню його позаклітинного
домену – механізму активації HER2. В результаті було показано, що трастузумаб
пригнічує проліферацію пухлинних клітин людини, які гіперекспресують HER2, як в
дослідженнях in vitro, так і на тваринах. Крім того, трастузумаб є
потужним медіатором антитілозалежної клітинної цитотоксичності (АЗКЦ). Було
показано, що in vitro АЗКЦ, опосередкована трастузумабом, переважно
впливає на ракові клітини з гіперекспресією HER2 порівняно з раковими
клітинами, які не мають гіперекспресії HER2.

Виявлення гіперекспресії
або ампліфікації гена HER2

Виявлення
гіперекспресії або ампліфікації гена HER2 при раку молочної залози

Зерцепак слід застосовувати лише
пацієнткам, у пухлинах яких виявлено гіперекспресію або ампліфікацію гена HER2,
що підтверджено точним та валідованим аналізом. Гіперекспресію HER2 слід
виявляти за допомогою імуногістохімічної оцінки фіксованих блоків пухлини (див.
розділ «Спосіб застосування та дози»). Ампліфікацію гена HER2 слід виявляти за
допомогою флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) або хромогенної
гібридизації in situ (CISH) фіксованих блоків пухлини. Пацієнти мають
право на лікування лікарським засобом Зерцепак, якщо у них спостерігається
сильна гіперекспресія HER2, що описується 3+ балами за результатами ІГХ або
позитивним результатом FISH або CISH.

Для забезпечення точних і
відтворюваних результатів тестування повинно проводитися в спеціалізованій
лабораторії, яка може забезпечити валідацію процедур тестування.

Рекомендована система оцінки варіантів
забарвлення ІГХ наведена в таблиці 1.

Таблиця 1: Рекомендована система оцінки варіантів забарвлення ІГХ при раку молочної
залози

Бали

Варіант
забавлення

Оцінка
гіперекспресії HER2

0

Забарвлення відсутнє або
спостерігається забавлення мембран < 10 % пухлинних клітин

Негативна

1+

Виявляється слабке/ледь помітне
забарвлення мембран > 10 % пухлинних клітин. Мембрани клітин
забавлені лише частково

Негативна

2+

Виявляється слабке або помірне
повне забарвлення мембран > 10 % пухлинних клітин

Сумнівна

3+

Виявляється інтенсивне повне
забавлення мембран > 10 % пухлинних клітин

Позитивна

Загалом тест FISH вважається
позитивним, якщо співвідношення кількості копій гена HER2 в пухлинній клітині
до кількості копій хромосоми 17 більше або дорівнює 2 або якщо присутні більше
4 копій гена HER2 в пухлинній клітині, якщо не застосовується перевірка
хромосоми 17. Результат тесту CISH вважається позитивним, якщо присутні більше
5 копій гена HER2 в ядрі в більш ніж 50 % пухлинних клітин. За повною
інформацією про проведення аналізу та оцінки його результату звертайтеся до
інструкції для застосування затверджених методик FISH і CISH. Також можуть використовуватися
офіційні рекомендації щодо HER2-тестування.

Будь-який інший метод, який може
бути використаний для оцінки експресії білка або гена HER2, повинен
виконуватися тільки в лабораторіях, які забезпечують валідовані методи
досліджень відповідно до найсучасніших технологій. Такі методи повинні бути
достатньо точними і достовірними, щоб продемонструвати гіперекспресію HER2, і
повинні бути здатні розрізняти помірну (конгруентну з 2+) і сильну (конгруентну
з 3+) гіперекспресію HER2.

Визначення
гіперекспресії HER2 або ампліфікації гена HER2 при раку шлунка

Для визначення гіперекспресії HER2
або ампліфікації гена HER2 повинні використовуватися тільки достовірні і
валідовані методики. Як перший метод тестування рекомендується ІГХ, а у
випадках, коли також необхідно визначити статус ампліфікації гена HER2, слід
застосовувати також або посилену сріблом гібридизацію in situ SISH, або
метод FISH. Однак метод SISH рекомендується для паралельної оцінки гістології
та морфології. Для забезпечення валідації методів дослідження та отримання
точних та відтворюваних результатів слід проводити дослідження HER2 у
лабораторії з навченим персоналом. Повні інструкції щодо проведення та
інтерпретації результатів наведені в інформаційній листівці, що надається із
застосованими методами дослідження HER2.

У разі необхідності додаткового
визначення статусу ампліфікації гена HER2 повинна бути використана посилена
сріблом гібридизація in situ (SISH)
або технологія FISH. Для досягнення точних результатів тестування слід проводити
в спеціалізованих лабораторіях, здатних забезпечити валідацію процедури
тестування. За повною інформацією щодо проведення аналізу та оцінки його
результату звертайтеся до інструкції для застосування затверджених методик FISH
і CISH.

У дослідження ToGA (ВО18255)
включалися пацієнти з НER2-позитивним статусом, визначеним як ІГX 3+ або
FISH-позитивний. За результатами клінічних досліджень позитивний ефект
застосування препарату був відзначений тільки у пацієнтів з найбільш високим
рівнем білкової гіперекспресії HER2, оціненої як ІГX 3+ або як ІГХ 2+ і
позитивний результат FISH.

У порівняльному дослідженні
методів (дослідження D008548) спостерігався високий рівень відповідності (> 95
%) між методами SISH і FISH при визначенні ампліфікації гена HER2 у пацієнтів з
раком шлунка.

Гіперекспресія гена HER2 повинна бути визначена методом імуногістохімії оцінки
фіксованих пухлинних блоків; ампліфікація гена HER2 повинна бути визначена
методом гібридизації оцінки фіксованих пухлинних блоків, наприклад FISH або
SISH, фіксованих пухлинних блоків.

Рекомендована система оцінки гіперекспресії HER2 методом ІГХ наведена у
таблиці 2.

Таблиця 2: Рекомендована система оцінки гіперекспресії HER2 методом ІГХ

Бали

Хірургічний
препарат –варіант забарвлення

Біоптат – варіант
забарвлення

Оцінка
гіперекспресії HER2

0

Немає забарвлення або реактивність мембрани в

< 10 % пухлинних клітин

Відсутність реактивності або мембранної реактивності в
будь-якій пухлинній клітині

Негативна

1+

Легка/ледь помітна реактивність мембрани в

> 10 % пухлинних клітин, реакція клітин тільки з боку
мембрани

Кластер пухлинних клітин зі слабкою/ледь помітною
реакцією з боку мембрани, незалежно від відсоткової кількості забарвлених
клітин

Негативна

2+

Повна базолатеральна реактивність мембрани в > 10 %
пухлинних клітин від слабкої до помірної

Кластер пухлинних клітин з повною базолатеральною або
латеральною мембранною реактивністю, від слабкої до помірної, незалежно від відсоткової
кількості забарвлених клітин

Сумнівна

3+

Виражена повна базолатеральна або латеральна мембранна
реактивність > 10 % пухлинних клітин

Кластер пухлинних клітин з вираженою повною
базолатеральною або латеральної мембранною реактивністю, незалежно від відсоткової
кількості забарвлених клітин

Позитивна

Загалом результати методик FISH або SISH вважаються позитивними, якщо
співвідношення кількості копій гена HER2 в пухлинній клітині до кількості копій
хромосоми 17 більше або дорівнює 2.

Фармакокінетика

Фармакокінетику трастузумабу
оцінювали у ході фармакокінетичного популяційного аналізу об’єднаних даних щодо
1582 пацієнтів з позитивною експресією HER2 метастатичного раку молочної залози
(МРМЗ), раннім раком молочної залози (РРМЗ), при метастатичному раку шлунка
(МРШ) або інших типах пухлин і щодо здорових добровольців, які отримували
трастузумаб внутрішньовенно (у 18 дослідженнях І, ІІ та ІІІ фази). Профіль
«концентрація – час» трастузумабу характеризувався двокомпонентною моделлю з
паралельним лінійним та нелінійним виведенням із центрального компартмента.
Через нелінійний характер виведення загальний кліренс збільшується зі
зменшенням концентрації.

T1/2 зменшується зі
зменшенням концентрації в межах інтервалу дозування (див. таблицю 6). Пацієнти
з МРМЗ та РРМЗ мали подібні фармакокінетичні параметри (наприклад кліренс (CL),
об’єм центрального компартмента (Vc)) та прогнозовані популяційні
стаціонарні експозиції (Cmin, Cmax та AUC). Лінійний
кліренс становив 0,136 л/добу при МРМЗ, 0,112 л/добу при РРМЗ і 0,176 л/добу при
МРШ. Значення параметрів нелінійної елімінації становили 8,81 мг/добу для
максимальної швидкості елімінації (Vmax) та 8,92 мкг/мл для
константи Міхаеліса – Ментен (Km) при МРМЗ, РРМЗ та МРШ. Об’єм
центрального компартмента становив 2,62 л у пацієнтів з МРМЗ та РРМЗ і 3,63 л у
пацієнтів з МРШ. У фінальній популяційній моделі фармакокінетики, додатково до
типу первинної пухлини, маса тіла пацієнта, рівень аспартатамінотрансферази та
альбуміну в сироватці крові були визначені як статистично значущі коваріати, що
впливають на експозицію трастузумабу. Однак величина впливу цих коваріатів на
експозицію трастузумабу свідчить про те, що ці коваріати навряд чи мають
клінічно значущий вплив на концентрацію трастузумабу.

Популяційно прогнозовані значення експозиції трастузумабу (із медіанами
від 5-го до 95-го перцентилів) та значення параметрів фармакокінетики при
клінічно значущих концентраціях (Cmax та Cmin) для
пацієнтів з МРМЗ, РРМЗ та МРШ, які отримували лікування за затвердженими
режимами дозування схемами 1 раз на тиждень та 1 раз на 3 тижні, наведено в
таблиці 4 (цикл 1), таблиці 5 (рівноважний стан) та таблиці 6 (параметри
фармакокінетики).

Таблиця 4: Популяційно
прогнозовані значення фармакокінетики у циклі 1 (із медіанами від 5-го
до 95-го перцентилів) при внутрішньовенних схемах лікування пацієнтів з МРМЗ,
РРМЗ та МРШ

Дозування

Тип первинної
пухлини

N

(к-сть
пацієнтів)

Cmin

(мкг/мл)

Cmax

(мкг/мл)

AUC0-21 день

(мкг·добу/мл)

8 мг/кг +

6 мг/кг 1 раз на 3 тижні

Метастатичний рак молочної залози

805

28,7

(2,9–46,3)

182

(134–280)

1376

(728–1998)

Ранній рак молочної залози

390

30,9

(18,7–45,5)

176

(127–227)

1390

(1039–1895)

Метастатичний рак шлунка

274

23,1

(6,1–50,3)

132

(84,2–225)

1109

(588–1938)

4 мг/кг +

2 мг/кг 1 раз на тиждень

Метастатичний рак молочної залози

805

37,4

(8,7–58,9)

76,5

(58–144)

1073

(586–1754)

Ранній рак молочної залози

390

38,9

(25,3–58,8)

76,0

(54,7–104)

1074

(783–1502)

Таблиця 5: Популяційно прогнозовані значення фармакокінетики експозиції у
рівноважному стані (із медіанами від 5-го до 95-го перцентилів) при внутрішньовенних
схемах лікування трастузумабом у пацієнтів МРМЗ, РРМЗ та МРШ

Дози

Тип первинної
пухлини

N

(к-сть
пацієнтів)

Cmin,ss*

(мкг/мл)

Cmax,ss**

(мкг/мл)

AUC

(мкг·добу/мл)

Час досягнення рівноважного стану ***

(тижні)

8 мг/кг +

6 мг/кг 1 раз на 3 тижні

Метастатичний рак молочної залози

805

44,2

(1,8–85,4)

179

(123–266)

1736

(618–2756)

12

Ранній рак молочної залози

390

53,8

(28,7–85,8)

184

(134-247)

1927

(1332–2771)

15

Метастатичний рак шлунка

274

32,9

(6,1–88,9)

131

(72,5–251)

1338

(557–2875)

9

4 мг/кг +

2 мг/кг 1 раз на тиждень

Метастатичний рак молочної залози

805

63,1

(11,7–107)

107

(54,2–164)

1710

(581–2715)

12

Ранній рак молочної залози

390

72,6

(46–109)

115

(82,6–160)

1893

(1309–2734)

14

* Cmin,ss = Cmin в рівноважному
стані

** Cmax,ss = Cmax в рівноважному
стані

*** Час досягнення 90 % від рівноважного стану

Таблиця 6: Популяційно прогнозовані параметри фармакокінетики у рівноважному стані
при внутрішньовенних схемах лікування трастузумабом у пацієнтів із МРМЗ, РРМЗ
та МРШ

Дози

Тип первинної
пухлини

N

(к-сть
пацієнтів)

Загальний
кліренс, діапазон від Cmax,ss до Cmin,ss (л/добу)

T1/2,
діапазон від Cmax,ss до Cmin,ss

(за добу)

8 мг/кг +

6 мг/кг 1 раз на 3 тижні

Метастатичний рак молочної залози

805

0,183–0,302

15,1–23,3

Ранній рак молочної залози

390

0,158–0,253

17,5–26,6

Метастатичний рак шлунка

274

0,189–0,337

12,6–20,6

4 мг/кг +

2 мг/кг 1 раз на тиждень

Метастатичний рак молочної залози

805

0,213–0,259

17,2–20,4

Ранній рак молочної залози

390

0,184–0,221

19,7–23,2

Виведення трастузумабу

Період виведення трастузумабу з
організму оцінювали після внутрішньовенного введення за схемою 1 раз на
тиждень або 1 раз на 3 тижні із використанням відповідних
популяційних фармакокінетичних моделей. Результати цих досліджень демонструють,
що принаймні у 95 % пацієнтів через 7 місяців після отримання останньої дози
концентрація препарату в сироватці крові становила < 1 мкг/мл
(приблизно 3 % від прогнозованої в популяції Cmin,ss, або
приблизно 97 % вимивання).

Циркулюючий
позаклітинний домен HER2-рецептора

Коваріаційний аналіз даних,
отриманих лише у підгрупі пацієнтів, показав, що в осіб із вищим рівнем
циркулюючого позаклітинного домену HER2-рецептора спостерігався більш швидкий
нелінійний кліренс (нижчий за Km) (p < 0,001). Виявлено кореляцію
між антигеном культуральної рідини та рівнем аспартатамінотрансферази (АСТ);
деяка частка впливу антигену культуральної рідини на кліренс може бути пов’язана
з рівнем АСТ.

Базові рівні циркулюючого
позаклітинного домену HER2-рецептора, що спостерігалися у пацієнтів із
метастатичним раком шлунка, були порівнянними з такими у хворих на
метастатичний рак молочної залози та ранній рак молочної залози, і значного
впливу на кліренс трастузумабу не зафіксовано.

Клінічні
характеристики

Показання

Рак молочної
залози

Лікарський засіб Зерцепак слід
застосовувати лише пацієнтам із метастатичним або раннім раком молочної залози,
у пухлинах яких спостерігається гіперекспресія HER2 або ампліфікація гена HER2,
що визначається за допомогою точного та валідованого методу (див. розділи
«Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

Метастатичний
рак молочної залози

Лікарський засіб Зерцепак
показаний для лікування дорослих пацієнтів із HER2-позитивним метастатичним
раком молочної залози (МРМЗ):

- як монотерапія
для пацієнтів, які отримали щонайменше два режими хіміотерапії з приводу
метастатичного захворювання. Попередня хіміотерапія повинна включати принаймні
антрациклін і таксан, за винятком випадків, коли таке лікування не можна
застосувати цим пацієнтам. У гормон-рецептор-позитивних пацієнтів також повинна бути невдала попередня гормональна терапія,
за винятком випадків, коли таке лікування не можна застосувати цим пацієнтам;

- у комбінації з
паклітакселом для лікування пацієнтів, які не отримували хіміотерапію з приводу
метастатичного захворювання і яким не підходить антрациклін;

- у комбінації з
доцетакселом для лікування пацієнтів, які не отримували хіміотерапію з приводу
метастатичного захворювання;

- у комбінації з
інгібітором ароматази для лікування пацієнтів у постменопаузі з гормон-рецептор-позитивним
МРМЗ, які раніше не отримували лікування трастузумабом.

Ранній
рак молочної залози

Лікарський засіб
Зерцепак показаний для лікування дорослих пацієнтів із раннім раком молочної
залози (РРМЗ):

- після
операції, хіміотерапії (неоад’ювантної або ад’ювантної) та променевої терапії
(якщо застосовується) (див. розділ «Фармакодинаміка»);

- після
ад’ювантної хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом, у комбінації з
паклітакселом або доцетакселом;

- у
комбінації з ад’ювантною хіміотерапією, що включає доцетаксел та карбоплатин;

- у
комбінації з неоад’ювантною хіміотерапією з подальшою ад’ювантною терапією
лікарським засобом Зерцепак місцевопоширеного (у тому числі запального)
захворювання або пухлини розміром > 2 см у діаметрі (див. розділи
«Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

Метастатичний
рак шлунка

Лікарський засіб Зерцепак у комбінації
з капецитабіном чи внутрішньовенним 5-фторурацилом і цисплатином показаний
для лікування пацієнтів з HER2-позитивною метастатичною аденокарциномою
шлунка чи гастроезофагеального з’єднання, які раніше не отримували хіміотерапію
з приводу метастатичного захворювання. Лікарський засіб Зерцепак слід
застосовувати лише пацієнтам з метастатичним раком шлунка із пухлинною
гіперекспресією HER2, що визначено як результат 2+ імуногістохімічного
дослідження (ІГХ) та підтверджено результатом за методом гібридизації зі
сріблом in situ (SISH) або флюоресцентної гібридизації in
situ (FISH) або як результат 3+ ІГХ. Слід застосовувати точні та валідовані
методи дослідження (див. розділи «Фармакодинаміка»
та «Cпосіб застосування»).

Протипоказання

Гіперчутливість до трастузумабу,
білків клітин яєчників китайського хом’яка або будь-яких інших компонентів
лікарського засобу.

Тяжка задишка у спокої, зумовлена ускладненнями
поширеного злоякісного новоутворення або така, що вимагає додаткової кисневої
терапії.

Взаємодія з
іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Спеціальні дослідження взаємодій з
іншими лікарськими засобами у людини не проводилися. Клінічно значущих
взаємодій із лікарськими засобами, що застосовувалися у клінічних умовах
одночасно із лікарським засобом Зерцепак, не спостерігалося.

Вплив
трастузумабу на фармакокінетику інших антинеопластичних засобів

Дані щодо фармакокінетики,
отримані у дослідженнях ВО15935 та М77004 за участю жінок із HER2-позитивним
МРМЗ, свідчили, що експозиції паклітакселу та доксорубіцину (та їхніх основних
метаболітів 6-α-гідроксилпаклітакселу (РОН) та доксорубіцинолу (DOL)) не
змінювалися за наявності трастузумабу (при внутрішньовенному інфузійному
введенні навантажувальної дози 8 мг/кг або 4 мг/кг із наступним застосуванням 6
мг/кг 1 раз на 3 тижні або 2 мг/кг 1 раз на тиждень відповідно).

Однак трастузумаб може підвищити
загальну експозицію одного метаболіту доксорубіцину
(7-дезокси-13-дигідро-доксорубіцинолу (D7D)). Біоактивність D7D та клінічний
вплив підвищення рівня цього метаболіту не з’ясовані.

Дані дослідження JP16003,
непорівняльного дослідження трастузумабу (навантажувальна доза 4 мг/кг
внутрішньовенно інфузійно та 2 мг/кг внутрішньовенно інфузійно щотижня) та
доцетакселу (60 мг/м2 внутрішньовенно інфузійно) за участю японських
жінок із HER2-позитивним МРМЗ свідчили, що одночасне застосування трастузумабу
не впливає на фармакокінетику доцетакселу в одноразовій дозі. Дослідження
JP19959 було додатковим до дослідження ВО18255 (ToGA), проведеним за участю
японських пацієнтів чоловічої статі та жіночої статі з поширеним раком шлунка
(ПРШ) для вивчення фармакокінетики капецитабіну та цисплатину при застосуванні
з трастузумабом або без нього. Результати цього додаткового дослідження
свідчили, що експозиція біоактивного метаболіту (наприклад, 5-фторурацил)
капецитабіну не змінювалася при одночасному застосуванні з цисплатином або
одночасному застосуванні з капецитабіном, або одночасному застосуванні з
капецитабіном та трастузумабом. Однак сам капецитабін демонстрував вищі
концентрації та довший період напіввиведення при застосуванні у поєднанні з
трастузумабом. Ці дані також свідчать про те, що на фармакокінетику цисплатину
не впливає одночасне застосування капецитабіну або капецитабіну та
трастузумабу.

Фармакокінетичні дані дослідження
H4613g/GO01305 у пацієнтів з метастатичним або місцевопоширеним неоперабельним
HER2-позитивним раком свідчать про те, що трастузумаб не впливає на ФК
карбоплатину.

Вплив
антинеопластичних агентів на фармакокінетику трастузумабу

При порівнянні моделювання
концентрацій трастузумабу в сироватці крові після монотерапії трастузумабом
(навантажувальна доза 4 мг/кг з подальшим застосуванням 2 мг/кг
внутрішньовенно 1 раз на тиждень) та концентрацій у сироватці крові, які
спостерігалися в жінок із Японії з HER2-позитивним МРМЗ (дослідження JP16003), жодного
доказу впливу супутнього застосування доцетакселу на фармакокінетику
трастузумабу виявлено не було.

Порівняння фармакокінетичних
результатів, отриманих у двох дослідженнях фази II (BO15935 та M77044) та
одному дослідженні фази III (H0648g), в яких пацієнти отримували лікування
одночасно трастузумабом і паклітакселом, а також у двох дослідженнях
фази II, в якому трастузумаб застосовували як монотерапію
(WO16229 та MO16982), за участю жінок з HER2-позитивним МРМЗ, вказує на те, що
окремі та середні значення концентрацій трастузумабу у сироватці крові
варіювали у межах одного й того самого дослідження та в різних дослідженнях,
проте явного впливу супутнього застосування паклітакселу на фармакокінетику
трастузумабу не було. Порівняння інформації про фармакокінетику трастузумабу у
дослідженні M77044 за участю HER2-позитивних пацієнтів жіночої статі з МРМЗ,
яких лікували одночасно трастузумабом, паклітакселом та доксорубіцином, та
інформації про фармакокінетику трастузумабу як монотерапії (H0649g) чи застосовуваного
в комбінації з антрацикліном та циклофосфамідом чи паклітакселом (дослідження
H0648g) показало, що доксорубіцин чи паклітаксел не впливає на фармакокінетику
трастузумабу.

Інформація про фармакокінетику у
дослідженні H4613g/GO01305 показала, що карбоплатин не впливає на
фармакокінетику трастузумабу.

Застосування анастрозолу разом із
трастузумабом не впливало на фармакокінетику трастузумабу.

Особливості
застосування

З метою поліпшення відстеження
біологічних препаратів торгова назва та серія лікарського засобу
Зерцепак має бути чітко записана в карті пацієнта. Дослідження HER2 має
виконуватися в спеціалізованій лабораторії, яка повинна забезпечити належну
валідацію процедури дослідження (див. розділ «Фармакодинаміка»). На сьогодні немає
даних клінічних досліджень щодо повторного лікування пацієнтів, які раніше
отримували лікарський засіб Зерцепак як ад’ювантну терапію.

Порушення
функції серця

В період застосування лікарського
засобу Зерцепак спостерігається підвищений ризик розвитку хронічної
серцевої недостатності ІІ–IV функціонального класу за класифікацією
Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) або безсимптомної серцевої
дисфункції. Такі явища спостерігалися під час застосування лікарського засобу
Зерцепак як монотерапії або у комбінації з паклітакселом чи доцетакселом,
зокрема після хіміотерапії антрациклінами (доксорубіцином або епірубіцином).
Серцева недостатність може бути середнього або тяжкого ступеня та призводити до
смерті (див. розділ «Побічні реакції»).
Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком
серцево-судинних ускладнень (наприклад пацієнтів з артеріальною гіпертензією,
документованою ішемічною хворобою серця, застійною серцевою недостатністю, з
фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) < 55 %, пацієнтів літнього віку).

Усі пацієнти перед початком
лікування лікарським засобом Зерцепак, особливо ті, хто раніше одержував
антрацикліни та циклофосфамід, повинні пройти ретельне кардіологічне
обстеження, що включає збір анамнезу, фізикальний огляд, ЕКГ, ехокардіографію
та/або радіоізотопну вентрикулографію (MUGA) або магнітно-резонансну томографію.
Моніторинг з метою раннього виявлення пацієнтів, у яких розвинулася серцева
дисфункція, слід проводити за допомогою кардіологічного обстеження на вихідному
рівні, кожні 3 місяці під час лікування і кожні 6 місяців після закінчення
лікування протягом 24 місяців з дати останнього введення лікарського засобу
Зерцепак. Перед застосуванням лікарського засобу Зерцепак необхідна ретельна оцінка
співвідношення користь/ризик.

Аналіз популяційної
фармакокінетичної моделі вказує на те, що трастузумаб може залишатися у
кровообігу протягом 7 місяців після припинення лікування лікарським засобом
Зерцепак (див. розділ «Фармакокінетика»). У пацієнтів, які отримують
антрацикліни після припинення лікування лікарським засобом Зерцепак, ймовірно,
підвищується ризик порушення функції серця. Якщо можливо, слід уникати терапії
на основі антрацикліну протягом 7 місяців після припинення застосування лікарського
засобу Зерцепак. Якщо антрацикліни все ж застосовувалися, показники
серцево-судинної системи пацієнта мають ретельно контролюватися.

Офіційне кардіологічне обстеження
слід проводити пацієнтам, у яких за результатами базового скринінгу виявлено
проблеми з серцево-судинною системою. У всіх пацієнтів слід контролювати
серцеву функцію під час лікування (наприклад, кожні 12 тижнів). Моніторинг може
допомогти виявити пацієнтів, у яких розвивається серцева дисфункція. Пацієнтам,
у яких розвивається безсимптомна серцева дисфункція, може бути корисним більш
частий моніторинг (наприклад, кожні 6–8 тижнів). Якщо у пацієнтів продовжує
знижуватися функція лівого шлуночка, але залишається безсимптомною, лікар
повинен розглянути питання про припинення терапії, якщо не спостерігається
клінічної користі від терапії лікарським засобом Зерцепак.

Безпека продовження або поновлення
застосування лікарського засобу Зерцепак пацієнтам із серцевою дисфункцією
проспективно не вивчалася. Якщо відсоток ФВЛШ знижується на ≥ 10 пунктів
від вихідного рівня до рівня нижче 50 %, лікування слід призупинити і
провести повторну оцінку ФВЛШ протягом приблизно 3 тижнів. Якщо ФВЛШ не
покращилася або знизилася ще більше, або розвинулася симптоматична хронічна
серцева недостатність (ХСН), слід серйозно розглянути питання про припинення
лікування лікарським засобом Зерцепак, за винятком випадків, коли користь для
конкретного пацієнта переважає над ризиком. Усіх таких пацієнтів слід направити
на обстеження до кардіолога та спостерігати за ними.

Якщо під час лікування лікарським
засобом Зерцепак розвивається симптоматична серцева недостатність, її слід
лікувати стандартними лікарськими засобами для лікування ХСН. У більшості
пацієнтів, у яких розвинулася ХСН або безсимптомна серцева дисфункція в базових
клінічних дослідженнях, стан покращився при стандартному лікуванні ХСН, що
складається з інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) або блокатора
рецепторів ангіотензину (БРА) та бета-блокатора. Більшість пацієнтів із серцевими
симптомами та доказами клінічної користі від лікування трастузумабом
продовжували терапію без додаткових клінічних серцевих подій.

Метастатичний
рак молочної залози

Не можна одночасно застосовувати лікарський
засіб Зерцепак та антрацикліни для лікування метастатичного раку молочної залози.
Пацієнти з МРМЗ, які раніше отримували антрацикліни, також піддаються ризику
серцевої дисфункції при лікуванні лікарським засобом Зерцепак, хоча цей ризик
нижчий, ніж при одночасному застосуванні останнього та антрациклінів.

Ранній рак
молочної залози

Для пацієнтів з РРМЗ оцінку стану
серця, як і на початку лікування, слід повторювати кожні 3 місяці під час
лікування та кожні 6 місяців після припинення лікування до 24 місяців після
останнього прийому лікарського засобу Зерцепак. Пацієнтам, які отримують
антрацикліновмісну хіміотерапію, рекомендується подальший моніторинг, який
повинен проводитися щорічно протягом 5 років з моменту останнього прийому
препарату Зерцепак або довше, якщо спостерігається постійне зниження ФВЛШ.

Пацієнти з інфарктом міокарда (ІМ)
в анамнезі, стенокардією, що потребує лікування, наявною нині або в анамнезі ХСН
(II–IV клас за NYHA), ФВЛШ < 55 %, іншою кардіоміопатією, серцевою
аритмією, що потребує лікування, клінічно значущим захворюванням серцевого
клапана в анамнезі, погано контрольованою артеріальною гіпертензією (гіпертензія,
що контролюється стандартними схемами лікування, вважається прийнятною) та
гемодинамічно ефективним перикардіальним випотом були виключені з ад’ювантних
та неоад’ювантних ключових досліджень РРМЗ з трастузумабом, і тому таким
пацієнтам лікування не може бути рекомендоване.

Ад’ювантне
лікування

Лікарський засіб Зерцепак не можна
застосовувати як ад’ювантне лікування одночасно з антрациклінами.

У пацієнтів з РРМЗ спостерігалося
збільшення частоти симптомних і безсимптомних серцевих подій при застосуванні
трастузумабу після антрацикліновмісної хіміотерапії, порівняно з
неантрацикліновою схемою доцетакселу і карбоплатину. Серцеві події були більш
вираженими при одночасному застосуванні трастузумабу з таксанами, ніж при застосуванні
після таксанів. Незалежно від застосовуваної схеми, більшість симптомних
серцевих подій виникали протягом перших 18 місяців. В одному з 3 основних
досліджень із середнім періодом спостереження 5,5 року (BCIRG006) у пацієнтів,
які отримували трастузумаб одночасно з таксаном після терапії антрацикліном,
спостерігалося постійне збільшення кумулятивної частоти виникнення симптомних
серцевих подій або порушень ФВЛШ до 2,37 % порівняно з приблизно 1 %
у двох групах порівняння (антрациклін плюс циклофосфамід, з наступним
застосуванням таксану і таксану, карбоплатину й трастузумабу).

Фактори ризику серцевих подій,
виявлені в чотирьох великих допоміжних дослідженнях, включали похилий вік (> 50
років), низьку ФВЛШ (< 55 %) відносно вихідного рівня до або після
початку лікування паклітакселом, зниження ФВЛШ на 10–15 пунктів, а також
попереднє або одночасне застосування антигіпертензивних лікарських засобів. У
пацієнтів, які отримували трастузумаб після завершення ад’ювантної хіміотерапії,
ризик розвитку серцевої дисфункції був пов’язаний з вищою кумулятивною дозою
антрацикліну, отриманою до початку лікування трастузумабом, та індексом маси
тіла (ІМТ) > 25 кг/м2.

Неоад’ювантне
лікування

Пацієнтам з РРМЗ, яким показане
неоад’ювантне лікування, лікарський засіб Зерцепак слід застосовувати одночасно
з антрациклінами лише у разі, якщо вони раніше не отримували хіміотерапії, та
лише з низькими дозами антрациклінів, тобто з максимальними кумулятивними
дозами доксорубіцину 180 мг/м2 або епірубіцину 360 мг/м2.

Пацієнтам, які отримували
одночасно повний курс низькодозових антрациклінів і Зерцепак під час неоад’ювантної
терапії, після операції не слід проводити додаткову цитотоксичну хіміотерапію.
В інших ситуаціях рішення про необхідність додаткової цитотоксичної
хіміотерапії приймається з урахуванням індивідуальних особливостей.

Досвід одночасного застосування
трастузумабу з низькими дозами антрациклінів наразі обмежений двома
дослідженнями (MO16432 та BO22227).

У ключовому дослідженні MO16432
трастузумаб вводили одночасно з неоад’ювантною хіміотерапією, що включала три
цикли доксорубіцину (кумулятивна доза 180 мг/м2).

Частота виникнення симптоматичної
серцевої дисфункції становила 1,7 % у групі трастузумабу.

У ключовому дослідженні BO22227
трастузумаб вводили одночасно з неоад’ювантною хіміотерапією, що включала
чотири цикли епірубіцину (кумулятивна доза 300 мг/м2); при середній
тривалості спостереження понад 70 місяців частота виникнення застійної серцевої
недостатності становила 0,3 % у групі внутрішньовенного введення
трастузумабу.

Клінічний досвід застосування
препарату пацієнтам віком від 65 років обмежений.

Інфузійні
реакції та гіперчутливість

Повідомлялося про серйозні
інфузійні побічні реакції, такі як задишка, артеріальна гіпотензія, свистяче
дихання, артеріальна гіпертензія, бронхоспазм, суправентрикулярна тахікардія,
знижене насичення киснем, анафілаксія, респіраторний дистрес, кропив’янка і
ангіоедема (див. розділ «Побічні реакції»). З метою зниження ризику виникнення
інфузійних реакцій можна застосовувати премедикацію. Більшість цих явищ
виникали під час або протягом 2,5 години від початку першої інфузії.
У разі виникнення реакцій, пов’язаних з
інфузією (РПІ), інфузію слід припинити або зменшити швидкість вливання, а стан
здоров’я пацієнта слід контролювати до зникнення всіх симптомів, що
спостерігаються (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для лікування цих
симптомів можна застосовувати анальгетичні/жарознижувальні засоби, такі як меперидин
або парацетамол, або антигістамінний засіб, такий як дифенгідрамін. У
більшості пацієнтів симптоми зникали, і їм застосовували наступні інфузії
трастузумабу. Серйозні реакції успішно лікували за допомогою підтримувальної
терапії, наприклад, киснем, бета-агоністами та кортикостероїдами (див. розділ
«Побічні реакції»). Рідко такі реакції асоціювалися з потенційно летальними
клінічними наслідками. Ризик розвитку летальних інфузійних реакцій підвищений у
пацієнтів із задишкою у спокої, спричиненою метастазами в легенях або супутніми
захворюваннями, тому таким пацієнтам протипоказано застосовувати лікарський
засіб Зерцепак (див. розділ «Протипоказання»).

Також були повідомлення про
початкове покращення з подальшим клінічним погіршенням та про уповільнені
реакції зі швидким клінічним погіршенням. Летальні випадки траплялися
протягом декількох годин і до одного тижня після інфузії. У дуже рідкісних
випадках у пацієнтів виникали симптоми, пов’язані з інфузією, та симптоми з
боку легенів більше ніж через 6 годин після початку інфузії трастузумабу.
Пацієнтів слід попередити про можливість такої пізньої появи симптомів та
необхідність звернутися до лікаря в разі появи таких симптомів.

Реакції з боку
легенів

Побічні реакції тяжкого ступеня з
боку легенів спостерігалися на фоні застосування трастузумабу у
постмаркетинговий період (див. розділ «Побічні
реакції»). Інколи ці явища мали летальні наслідки. Окрім того,
відзначалися випадки інтерстиціального захворювання легенів, включаючи легеневі
інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт,
плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легень та дихальну
недостатність. Фактори ризику інтерстиціальної хвороби легенів включають
попереднє або супутнє застосування інших протипухлинних засобів, здатних
призводити до розвитку інтерстиційної хвороби легенів, таких як таксани,
гемцитабін, вінорельбін та променева терапія. Ці явища можуть виникати як
частина реакції, пов’язаної з інфузією, або реакції з відстроченим початком. У
пацієнтів із задишкою у спокої, зумовленою метастазами у легенях або супутніми
захворюваннями, існує ризик легеневих реакцій, тому таким пацієнтам не слід
отримувати лікування лікарським засобом Зерцепак. Слід дотримуватися
обережності щодо пневмоніту, особливо у пацієнтів, які отримують супутнє
лікування таксанами.

Застосування у
період вагітності або годування груддю

Вагітність

Жінкам репродуктивного віку слід
застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування лікарським
засобом Зерцепак і протягом 7 місяців після закінчення лікування цим
препаратом (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дослідження репродуктивної функції
проводилися на мавпах Cynomolgus при
застосуванні доз, що у 25 разів перевищували щотижневу підтримувальну дозу для
людини 2 мг/кг трастузумабу для внутрішньовенного введення, і не виявили жодних
ознак погіршення фертильності або шкоди для плода. Спостерігалося плацентарне
перенесення трастузумабу на ранніх (20–50-й дні вагітності) та пізніх (120–150-й
дні вагітності) термінах внутрішньоутробного розвитку плода. Невідомо, чи може
трастузумаб впливати на репродуктивну здатність. Оскільки дослідження
репродуктивної функції тварин не завжди дають змогу передбачити реакцію у
людини, слід уникати застосування трастузумабу під час вагітності, за винятком
випадків, коли очікувана користь для вагітної перевищує потенційний ризик для
плода.

У період післяреєстраційного
застосування лікарського засобу Зерцепак були зареєстровані випадки порушення
розвитку нирок у плода (наприклад гіпоплазія нирок) та/або їхніх функцій,
що супроводжувалися олігогідрамніоном та іноді асоціювалися з летальною
гіпоплазією легень плода, якщо жінка одержувала Зерцепак в період
вагітності.

Жінок, які завагітніли, слід
проінформувати про можливість шкідливого впливу на плід. Якщо вагітна отримує
лікування лікарським засобом Зерцепак або якщо пацієнтка вагітніє під час
лікування лікарським засобом Зерцепак чи протягом 7 місяців після застосування
останньої дози препарату, показаний ретельний багатопрофільний медичний
моніторинг.

Годування груддю

У дослідженні на лактуючих
яванських макаках при застосуванні лікарського засобу Зерцепак зі 120 до 150
дня вагітності у дозах, які до 25 разів перевищували тижневу підтримувальну
дозу для людини (2 мг/кг маси тіла), було продемонстровано, що трастузумаб
секретується в молоко. Вплив трастузумабу внутрішньоутробно та наявність
трастузумабу в сироватці крові немовлят мавп не пов’язували з будь-яким
несприятливим впливом на їхній ріст або розвиток від народження до 1-місячного
віку. Невідомо, чи виділяється трастузумаб у грудне молоко жінок. Оскільки
людський IgG1 виділяється в грудне молоко, а потенційний шкідливий вплив на
немовля невідомий, жінкам не слід годувати груддю під час терапії Зерцепаком та
протягом 7 місяців після введення останньої дози.

Фертильність

Інформація щодо впливу
трастузумабу на фертильність відсутня.

Здатність
впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
іншими механізмами

Зерцепак має незначний вплив на
здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами (див.
розділ «Побічні реакції»). При лікуванні лікарським засобом Зерцепак можливі
запаморочення і сонливість (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів із реакціями,
пов’язаними з інфузією лікарського засобу (див. розділ «Особливості
застосування»), слід проінформувати, що їм не можна керувати автотранспортом і
працювати з іншими механізмами, поки симптоми повністю не минуть.

Спосіб застосування та дози.

Тестування на пухлинну експресію
HER2 до початку лікування є обов’язковим (див. розділи «Показання» та
«Фармакодинаміка»). Лікування лікарським засобом Зерцепак має починатися під
наглядом лікаря із досвідом лікування онкологічних хворих.

Лікарський засіб Зерцепак слід
вводити тільки внутрішньовенно краплинно. Вводити препарат підшкірно заборонено!

З метою уникнення помилок при
застосуванні препарату важливо перевірити етикетки флаконів, щоб переконатися,
що готується і вводиться Зерцепак (трастузумаб), а не трастузумабовмісні
лікарські засоби (трастузумабу емтанзин чи трастузумаб дерукстекан).

Метастатичний
рак молочної залози

Застосування
один раз на 3 тижні

Рекомендована навантажувальна доза
8 мг/кг маси тіла. Рекомендована підтримувальна доза 6 мг/кг маси
тіла кожні 3 тижні, яку починають застосовувати через три тижні після
навантажувальної дози.

Застосування
один раз тиждень

Рекомендована
навантажувальна доза 4 мг/кг маси тіла. Рекомендована підтримувальна доза 2
мг/кг маси тіла на тиждень, яку починають застосовувати через тиждень після
навантажувальної дози.

Комбінована
терапія з паклітакселом або доцетакселом

У ключовому дослідженні (Н0648g,
M77001) паклітаксел чи доцетаксел застосовували на наступний день після першої
дози трастузумабу (див. інструкцію для медичного застосування паклітакселу чи
доцетакселу) та негайно після послідовних доз трастузумабу, якщо попередні дози
трастузумабу добре переносилися.

Застосування в
комбінації з інгібітором ароматази

У ключовому дослідженні (ВО16216)
трастузумаб та анастрозол застосовували з першого дня. Обмежень в інтервалах
між введеннями цих засобів встановлено не було (для дозування див. інструкцію
для медичного застосування анастрозолу чи інших інгібіторів ароматази).

Ранній рак
молочної залози

Застосування один
раз на тиждень чи один раз на три тижні

При 3-тижневій
схемі лікування рекомендована навантажувальна доза лікарського засобу
Зерцепак становить 8 мг/кг маси тіла. Рекомендована підтримувальна доза лікарського
засобу Зерцепак з 3-тижневими інтервалами становить 6 мг/кг маси тіла, її починають
застосовувати через 3 тижні після введення початкової дози.

При щотижневій схемі лікування
(навантажувальна доза становить 4 мг/кг маси тіла з подальшим щотижневим
введенням доз 2 мг/кг маси тіла) одночасно з паклітакселом після хіміотерапії
доксорубіцином та циклофосфамідом слід дотримуватися інструкцій відповідних
лікарських засобів для дозування комбінацій хіміотерапії.

Метастатичний
рак шлунка

Застосування
один раз на 3 тижні

Навантажувальна
доза становить 8 мг/кг маси тіла. Рекомендована підтримувальна доза, яку вводять через 3 тижні після навантажувальної, становить 6 мг/кг маси тіла.

Рак
молочної залози та рак шлунка

Тривалість
лікування

Пацієнтів з МРМЗ або МРШ слід
лікувати лікарським засобом Зерцепак до прогресування захворювання.
Пацієнти з РРМЗ повинні отримувати лікування протягом 1 року або до рецидиву
захворювання залежно від того, що настане раніше. Не рекомендується
продовжувати лікування раннього раку молочної залози більше 1 року.

Зниження дози

В ході клінічних досліджень
зменшення дози не проводилося. Лікування лікарським засобом Зерцепак може бути
продовжено у фазах оборотної, індукованої хіміотерапією мієлосупресії, проте
пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом у цей період, щоб уникнути
ускладнень нейтропенії. З приводу інформації про зменшення дози або подовження
інтервалів при проведенні хіміотерапії слід звертатися до відповідних
інструкцій.

Якщо відсоток фракції викиду
лівого шлуночка (ФВЛШ) знижується на ≥ 10 пунктів від вихідного рівня до
рівня нижче 50 %, лікування слід призупинити і провести повторну оцінку
ФВЛШ приблизно через 3 тижні. Якщо ФВЛШ не покращилася або знизилася ще більше
або якщо розвинулася симптоматична застійна серцева недостатність (ЗСН), слід
серйозно розглянути питання про припинення лікування препаратом Зерцепак, за
винятком випадків, коли користь для конкретного пацієнта переважає над ризиком.
Усіх таких пацієнтів слід направити на обстеження до кардіолога та спостерігати
за їхнім станом.

Пропущені дози

Якщо пропуск у плановому введенні
лікарського засобу Зерцепак становить 1 тиждень і менше (щотижнева схема:
2 мг/кг маси тіла; 3-тижнева схема: 6 мг/кг маси тіла), слід якнайшвидше ввести
стандартну підтримувальну дозу, не чекаючи наступного запланованого циклу.
Наступні підтримувальні дози мають бути введені через 7 чи 21 день, залежно від
1- чи 3-тижневого режиму, відповідно.

У разі якщо пацієнт пропускає
введення лікарського засобу Зерцепак протягом проміжку часу, який перевищує 1
тиждень, навантажувальна доза повинна бути введена повторно приблизно протягом
90 хвилин (щотижнева схема: 4 мг/кг маси тіла; 3 тижнева схема: 8 мг/кг
маси тіла). Введення наступних підтримувальних доз (щотижнева схема: 2 мг/кг
маси тіла; 3-тижнева схема: 6 мг/кг маси тіла) слід проводити через 7 чи 21
день, залежно від 1- чи 3-тижневого режиму, відповідно.

Особливі групи
пацієнтів

Спеціальні фармакокінетичні
дослідження у хворих похилого віку та осіб з нирковою або печінковою
недостатністю не проводилися. У популяційному фармакокінетичному аналізі не
було показано, що вік пацієнта чи наявність у нього ниркової недостатності
впливають на дію трастузумабу.

Педіатричні
пацієнти

Безпека та ефективність
застосування лікарського засобу Зерцепак у дітей не вивчалися.

Спосіб
застосування

Лікарський засіб Зерцепак
призначений лише для внутрішньовенного застосування. Навантажувальну дозу слід
вводити у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Не вводити у
вигляді внутрішньовенного струминного або болюсного введення.
Внутрішньовенну інфузію лікарського засобу Зерцепак повинен проводити медичний
працівник, підготовлений до надання допомоги при анафілаксії, а також повинен
бути доступний набір для надання невідкладної допомоги. Пацієнти повинні
перебувати під наглядом щонайменше протягом шести годин після початку першої
інфузії та протягом двох годин після початку наступних інфузій для виявлення
таких симптомів, як гарячка та озноб, або інших симптомів, пов’язаних з
інфузією (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
Переривання інфузії або уповільнення її швидкості може допомогти контролювати
такі симптоми. Інфузію можна відновити, коли симптоми зменшаться.

Якщо початкова навантажувальна
доза переносилася добре, наступні дози можна вводити у вигляді 30-хвилинної
інфузії.

Правила
приготування і зберігання розчину

Зерцепак
випускається у стерильних, без консервантів, непірогенних, одноразових
флаконах.

Оскільки
лікарський засіб не містить антимікробних консервантів або бактеріостатиків, при
відновленні та розведенні слід дотримуватися відповідних асептичних заходів.
Необхідно подбати про забезпечення стерильності приготованих розчинів.

Асептичне
приготування, поводження та зберігання

Приготування
інфузій проводиться:

- навченим
персоналом відповідно до правил належної практики, особливо щодо асептичного
приготування парентеральних препаратів;

- із використанням
витяжки з ламінарним потоком або боксу біологічної безпеки та з дотриманням
стандартних запобіжних заходів для безпечного поводження з внутрішньовенними
препаратами.

Приготовлений
розчин зберігається в адекватних асептичних умовах.

Інструкції щодо
асептичного відновлення

1. За допомогою
стерильного шприца повільно ввести відповідний об’єм (як зазначено нижче)
стерильної води для ін’єкцій (не додається) у флакон з лікарським засобом
Зерцепак, спрямовуючи струмінь у ліофілізовану масу. Слід уникати використання
інших розчинників для відновлення.

2. Обережно
збовтати флакон, щоб полегшити відновлення. НЕ СТРУШУВАТИ!

Щоб запобігти утворенню будь-якого
осаду та подальшого зниження кількості розчиненого лікарського засобу Зерцепак,
потрібно уникати струшування та надмірного піноутворення при відновленні лікарського
засобу Зерцепак і приготуванні розведеного розчину для інфузії. Також слід
уникати швидкого впорскування зі шприца.

Інструкція щодо приготування концентрату 150 мг у флаконі

Стерильним шприцом повільно ввести
7,2 мл стерильної води для ін’єкцій у флакон з порошком лікарського засобу
Зерцепак для приготування концентрату для розчину для
інфузій. Обережно погойдати флакон з боку в бік. Не струшувати!

При відновленні препарату нерідко
утворюється невелика кількість піни. З метою уникнення цього необхідно дати
розчину постояти близько 5 хвилин. Приготований концентрат повинен бути
прозорим і безбарвним або мати блідо-жовтий колір. Розчин практично не має
містити видимих часточок.

150 мг лікарського засобу Зерцепак
відновлюють 7,2 мл стерильної води для ін’єкцій, в результаті утворюється 7,5
мл розчину для одноразового застосування, що містить приблизно 21 мг/мл
трастузумабу, при рН приблизно 6,0. П’ятивідсотковий надлишок об’єму гарантує,
що з кожного флакона можна отримати дозу 150 мг.

Відновлений розчин не можна
заморожувати.

Інструкція з асептичного розведення відновленого розчину

Об’єм відновленого розчину,
необхідний для лікування конкретному пацієнту, обчислюють таким чином:

- для введення початкової дози трастузумабу, що дорівнює 4
мг/кг маси тіла, або підтримувальної дози, що дорівнює 2 мг/кг маси тіла

маса тіла (кг) ´ необхідна доза (4 мг/кг навантажувальна або
2 мг/кг підтримувальна доза)

Об’єм (мл) =  -------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (мг/мл) (це концентрація
відновленого розчину)

- для введення початкової дози трастузумабу, що дорівнює 8
мг/кг маси тіла, або подальших доз трастузумабу, що дорівнюють 6 мг/кг маси тіла
1 раз на 3 тижні:

маса тіла (кг) ´ необхідна доза (8 мг/кг навантажувальна або
6 мг/кг підтримувальна доза)

Об’єм (мл) =  -------------------------------------------------------------------------------------------------

21 (мг/мл) (це концентрація
відновленого розчину)

Необхідний об’єм відновленого
розчину відбирають з флакона за допомогою стерильної голки та шприца та додають
до інфузійного пакета, що містить 250 мл 0,9 % натрію хлориду. Не слід
використовувати розчини, що містять глюкозу (див. розділ «Несумісність»).
Інфузійний пакет слід злегка перевертати, щоб перемішати розчин без утворення
піни. Необхідно дотримуватися обережності, щоб забезпечити стерильність
розчинів під час приготування концентрату та готового до застосування розчину
для інфузії. Препарати для парентерального введення перед застосуванням
необхідно візуально оглянути, щоб пересвідчитися у відсутності часток та зміни
забарвлення.

Розчин для інфузії слід
використати одразу після приготування. Якщо розведення відбувалося в асептичних
умовах, розчин можна зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C протягом
24 годин.

Термін
придатності відновленого розчину та розчину для інфузій

Умови зберігання та термін
придатності відновленого розчину див. у розділі «Термін придатності». Будь-який
невикористаний лікарський засіб або відходи потрібно утилізувати відповідно до
місцевих вимог.

Діти

Безпека та ефективність
застосування лікарського засобу Зерцепак у дітей не вивчалися.

Передозування

У клінічних дослідженнях випадків
передозування лікарського засобу не було. Одноразові дози більше 10 мг/кг
маси тіла не вивчалися; підтримувальна доза 10 мг/кг 3 рази на тиждень після
навантажувальної дози 8 мг/кг вивчалася у клінічних дослідженнях у пацієнтів з
метастатичним раком шлунка. Дози до цього рівня добре переносилися.

Побічні реакції.

Найбільш серйозні та/або часто
помічені побічні реакції в період лікування лікарським засобом Зерцепак – це порушення
функції серця, інфузійні реакції, гематотоксичність (зокрема нейтропенія),
інфекції та побічні реакції з боку легень.

Для опису
частоти побічних реакцій використовуються категорії відповідно до
термінології MedDRA: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <
1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до
< 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частоту неможливо
оцінити за наявними даними).

Нижче зазначено
небажані ефекти та побічні реакції, які були зареєстровані в опорних клінічних
дослідженнях (N = 8386) і протягом періоду постмаркетингового нагляду при внутрішньовенному
застосуванні трастузумабу окремо або в комбінації з хіміотерапією.

Усі побічні
реакції зазначено за найвищим відсотком їх виникнення, який спостерігали в
опорних клінічних дослідженнях. Крім того, включено побічні реакції, про які
повідомлялось протягом постмаркетингових досліджень.

Інфекції та паразитарні
захворювання: дуже часто – інфекції, назофарингіт; часто – цистит,
грип, фарингіт, шкірні інфекції, синусит,
інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовидільних шляхів, нейтропенічний сепсис, риніт.

Доброякісні, злоякісні та
неуточнені новоутворення (включаючи кісти і поліпи): частота невідома – прогресуваня
злоякісного новоутоворення, прогресування
новоутворення.

Розлади з боку системи крові та
лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія; частота невідома – гіпопротромбінемія, імунна тромбоцитопенія.

Розлади з боку імунної системи: часто – гіперчутливість; рідко – анафілактичні реакції+, анафілактичний
шок+.

Розлади з боку обміну речовин та
харчування: дуже часто – зниження маси тіла/втрата маси тіла, анорексія; частота
невідома – синдром лізису пухлин, гіперкаліємія.

Психічні розлади: дуже часто – безсоння; часто – тривожність, депресія.

Розлади з боку нервової системи: дуже часто – тремор1, запаморочення, головний біль, парестезія, дисгевзія; часто – периферична нейропатія, гіпертонія, сонливість.

Розлади з боку органів зору: дуже часто – кон’юктивіт, посилене сльозовиділення; часто – сухість очей; частота невідома – набряк диска зорового нерва, крововилив в сітківку.

Розлади з боку
органів слуху і вестибулярного апарату: нечасто – глухота.

Розлади з боку серця:
дуже часто – підвищення артеріального тиску1, зниження артеріального тиску1, зменшення фракції викиду*, тріпотіння передсердь1,
нерегулярне серцебиття2; часто – надшлуночкова
тахіаритмія+1, застійна серцева недостатність+, кардіоміопатія, пальпітація1; нечасто – перикардіальний
випіт; частота невідома – кардіогенний шок, ритм галопу.

Розлади з боку
судинної системи: дуже часто – припливи; часто – гіпотензія, вазодилатація+1.

Розлади з боку
дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – задишка+, кашель, носова кровотеча, ринорея; часто – пневмонія+, астма, захворювання легенів, плевральний випіт+; нечасто – дихання зі
свистом, пневмонія; частота невідома – легеневий фіброз*, респіраторний
дистрес+, дихальна недостатність+, інфільтрація легенів+, гострий набряк
легенів+, гострий респіраторний
дистрес-синдром+, бронхоспазм+, гіпоксія+, зниження насичення
киснем+, ларингеальний набряк, ортопное, набряк легенів, інтерстиціальна хвороба легенів.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, набряк губ, біль у животі, диспепсія, запор, стоматит; часто – геморой, сухість у роті.

Розлади з боку печінки та
жовчовивідних шляхів: часто – гепатоцелюлярні порушення, гепатит, чутливість печінки при пальпації; рідко – жовтяниця.

Розлади з боку шкіри і
підшкірної клітковини: дуже часто – еритема, висипання, набряк обличчя1, алопеція, ураження нігтів, синдром долонно-підошовної еритродизестезії; часто – акне, сухість шкіри, екхімоз, гіпергідроз, макулопапульозний висип, свербіж, оніхоклазія, дерматит; нечасто – кропив’янка; частота невідома – ангіоневротичний набряк.

Розлади з боку опорно-рухової
системи та сполучної тканини: дуже часто – артралгія, ригідність
м’язів1, міалгія; часто – артрит, біль у спині, біль у кістках, спазми м’язів, біль у шиї, біль у кінцівках.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи: часто – порушення з боку
нирок; частота
невідома – мембранозний
гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова
недостатність.

Вагітність, післяпологовий
період і перинатальні умови: частота невідома – олігогідрамніон, ниркова гіпоплазія, легенева гіпоплазія.

З боку репродуктивної системи та
молочних залоз: часто – запалення молочних залоз/мастит.

Загальні розлади та реакції в місці введення: дуже часто – астенія, біль у грудній клітці, озноб, слабкість, грипоподібні симптоми, інфузійні
реакції, біль, лихоманка, запалення слизових оболонок, периферичні набряки; часто – нездужання, набряк.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення: часто – забій.

+ Зазначені побічні реакції були повідомлені як летальні.

1 Зазначені побічні реакції були повідомлені найчастіше в комбінації з інфузійними
реакціями. Точні відсотки для цих реакцій невідомі.

* Спостерігалися під час комбінованої терапії після антрациклінів та в
поєднанні з таксанами.

Опис окремих
небажаних ефектів

Порушення
функції серця

Застійна серцева недостатність
(класи II–IV за класифікацією NYHA) є поширеною побічною реакцією, пов’язаною
із застосуванням трастузумабу, яка асоціювалася з летальним наслідком (див.
розділ «Особливості застосування»). Ознаки та симптоми серцевої дисфункції,
такі як задишка, ортопное, посилення кашлю, набряк легенів, галоп S3 або
зниження фракції викиду шлуночків, спостерігалися у пацієнтів, які отримували
лікування трастузумабом (див. розділ «Особливості застосування»).

У 3 основних клінічних
дослідженнях ад’ювантного трастузумабу, що застосовувався у комбінації з
хіміотерапією, частота розвитку серцевої дисфункції 3/4 ступеня (зокрема
симптоматичної застійної серцевої недостатності) була подібною у пацієнтів, які
отримували лише хіміотерапію (тобто не отримували трастузумаб), і у пацієнтів,
які отримували трастузумаб послідовно після таксану (0,3–0,4 %). Найвищим
цей показник був у пацієнтів, які отримували трастузумаб одночасно з таксаном
(2,0 %). У неоад’ювантній терапії досвід одночасного застосування
трастузумабу та низьких доз антрациклінів обмежений (див. розділ «Особливості
застосування»).

При застосуванні трастузумабу
після завершення ад’ювантної хіміотерапії серцева недостатність III–IV класів
за NYHA спостерігалася у 0,6 % пацієнтів в однорічній групі після медіани
спостереження 12 місяців. У дослідженні BO16348 після медіани спостереження 8
років частота розвитку тяжкої ХСН (III і IV класи за NYHA) в групі лікування
трастузумабом протягом 1 року становила 0,8 %, а частота розвитку легкої
симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка – 4,6 %.

Оборотність тяжкої ХСН (визначеної
як послідовність щонайменше двох послідовних значень ФВЛШ ≥ 50 %
після події) була очевидною для 71,4 % пацієнтів, які отримували лікування
трастузумабом. Оборотність легкої симптоматичної та безсимптомної дисфункції
лівого шлуночка була продемонстрована у 79,5 % пацієнтів. Приблизно 17 %
подій, пов’язаних із серцевою дисфункцією, виникли після завершення лікування
трастузумабом.

У ключових метастатичних
дослідженнях внутрішньовенного введення трастузумабу частота розвитку серцевої
дисфункції варіювала від 9 % до 12 % при його комбінації з
паклітакселом порівняно з 1–4 % при застосуванні тільки паклітакселу. Для
монотерапії цей показник становив 6–9 %. Найвищий показник серцевої
дисфункції спостерігався у пацієнтів, які отримували трастузумаб одночасно з
антрацикліном/циклофосфамідом (27 %), і був значно вищим, ніж при
застосуванні тільки антрацикліну/циклофосфаміду (7–10%). У наступному
дослідженні з проспективним моніторингом серцевої функції частота розвитку
симптоматичної ХСН становила 2,2 % у пацієнтів, які отримували трастузумаб
і доцетаксел, порівняно з 0 % у пацієнтів, які отримували лише доцетаксел.

Більшість пацієнтів (79 %), у
яких розвинулася серцева дисфункція в цих дослідженнях, відчули покращення
після отримання стандартного лікування ХСН.

Інфузійні
реакції, алергічні реакції та гіперчутливість

За оцінками, приблизно у 40 %
пацієнтів, які отримують лікування трастузумабом, виникають ті чи інші реакції,
пов’язані з інфузією. Однак більшість реакцій, пов’язаних з інфузією, є легкими
або помірними за інтенсивністю (за шкалою NCI-CTC) і, як правило, виникають на
початку лікування, тобто під час першої, другої та третьої інфузій, і
зменшуються за частотою під час наступних інфузій. Реакції включають озноб,
гарячку, задишку, гіпотензію, свистяче дихання, бронхоспазм, тахікардію,
зниження насичення крові киснем, респіраторний дистрес, висип, нудоту, блювання
та головний біль (див. розділ «Особливості застосування»). Частота реакцій, пов’язаних
з інфузією, усіх ступенів варіювала між дослідженнями залежно від показань,
методології збору даних і того, як вводили трастузумаб: одночасно з
хіміотерапією чи як монотерапію.

Тяжкі анафілактичні реакції, що
потребують негайного додаткового втручання, виникали зазвичай під час першої
або другої інфузії трастузумабу (див. розділ «Особливості застосування») і були
пов’язані з летальним наслідком.

У поодиноких випадках
спостерігалися анафілактоїдні реакції.

Гематотоксичність

Фебрильна нейтропенія, лейкопенія,
анемія, тромбоцитопенія та нейтропенія виникали дуже часто. Частота виникнення
гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може дещо підвищуватися при
застосуванні трастузумабу з доцетакселом після терапії антрацикліном.

Порушення з боку
легенів

Тяжкі легеневі побічні реакції
виникали у зв’язку із застосуванням трастузумабу і були пов’язані з летальним
наслідком. До них належать, зокрема, легеневі інфільтрати, гострий
респіраторний дистрес-синдром, пневмонія, пневмоніт, плевральний випіт,
респіраторний дистрес, гострий набряк легенів та дихальна недостатність (див.
розділ «Особливості застосування»).

Детальна інформація про заходи з
мінімізації ризиків, наведена в розділі «Особливості застосування».

Імуногенність

У дослідженні
неоад’ювантної/ад’ювантної терапії РРМЗ (BO22227) антитіла до трастузумабу
(антитіла, індуковані лікуванням, а також антитіла, які виникали у вищих титрах
у результаті лікування) були виявлені у 10,1 % (30/296) пацієнтів, для
яких середній період спостереження становив більше 70 місяців. Нейтралізуючі
антитіла були виявлені у зразках, взятих після вихідного рівня, у 2 із 30
пацієнтів, які отримували трастузумаб. Клінічна значущість утворення цих
антитіл невідома. Однак негативного впливу цих антитіл до трастузумабу на
фармакокінетику, ефективність (визначену повною патологічною відповіддю [pCR])
та безпеку застосування (визначена за частотою інфузійних реакцій) трастузумабу
немає.

Наявних даних щодо імуногенності
трастузумабу при раку шлунку немає.

Повідомлення про
підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції
після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу
проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього
лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам
або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних
побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через
автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням:
https://aisf.dec.gov.ua/.

Термін придатності

4 роки.

Після асептичного розчинення стерильною водою для ін’єкцій
було продемонстровано хімічну та фізичну стабільність відновленого розчину
протягом 48 годин при температурі 2–8 °C.

Після асептичного розведення в поліетиленових або поліпропіленових
пакетах, що містять 0,9 % (9 мг/мл) розчин натрію хлориду для ін’єкцій, було
продемонстровано хімічну та фізичну стабільність протягом періоду до 84 днів
при 2–8 °C, 7 днів при 23–27 °C і 24 години при 30 °C.

З мікробіологічної точки зору відновлений розчин і розчин для
інфузій слід використати негайно. Якщо не використовувати негайно, тривалість
та умови зберігання перед використанням є відповідальністю користувача і
зазвичай не повинні перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °С,
за винятком випадків, коли відновлення відбувалося в контрольованих та
валідованих асептичних умовах.

Умови зберігання

Зберігати в холодильнику при
температурі від 2 до 8 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Лікарський засіб Зерцепак не можна
змішувати або розводити з іншими лікарськими засобами, окрім зазначених в
розділі «Спосіб застосування та дози».

Лікарський засіб Зерцепак несумісний
з розчинами глюкози через можливу агрегацію білка.

Упаковка. По 150 мг у флаконі, по 1 флакону у пачці.

Категорія
відпуску

За рецептом.

Виробник

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o.
Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Місцезнаходження
виробника та адреса місця провадження його діяльності

вул. Лутомєрска 50, Паб’яніце, 95-200, Польща/ul. Lutomierska
50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявник

Аккорд Хелскеа C.Л.У./Accord
Healthcare S.L.U.

Звернення з питань неналежної
якості лікарського засобу, з питань безпеки застосування та неналежного
застосування лікарського засобу або рекламації приймаються цілодобово (24/7) за
телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адресою: [email-masked]

Місцезнаходження
заявника

Ворлд Трейд Сентр, Молл де
Барселона, б/н, Едіфісі Ест 6 поверх, 08039 Барселона, Іспанія/World Trade
Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.