ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного застосування лікарського засобу

CІНЕГРА

(SINEGRA)

Склад:

діюча речовина: силденафіл;

1 таблетка містить силденафілу
цитрат еквівалентно силденафілу 25 мг;

1 таблетка містить силденафілу цитрат еквівалентно
силденафілу 50 мг;

1 таблетка містить
силденафілу цитрат еквівалентно
силденафілу 100 мг;

допоміжні
речовини:
кальцію гідрофосфат безводний, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза,
кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, покриття Opadry II Blue 85F20578:
спирт полівініловий, макрогол 4000, титану діоксид (E 171), тальк, індигокарміну алюмінієвий лак (E 132), заліза оксид жовтий (E 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні
фізико-хімічні властивості:

таблетки по 25 мг: синього кольору таблетки, вкриті
плівковою оболонкою, округло-квадратної форми;

таблетки
по 50 мг:
синього кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, округло-квадратної форми
з лінією розлому з обох боків;

таблетки
по 100 мг:
з подвійною лінією розлому з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що
застосовуються при еректильній дисфункції. Силденафіл. Код АТХ G04B E03.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Силденафіл є
препаратом для перорального застосування, призначеним для лікування еректильної
дисфункції. При сексуальному збудженні препарат відновлює знижену еректильну
функцію шляхом посилення притоку крові до пеніса.

Фізіологічний механізм, що відповідає за ерекцію,
включає вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозних тілах під час сексуального
збудження. Вивільнений оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, що стимулює
підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що спричиняє
розслаблення гладкої мускулатури кавернозних тіл, сприяючи притоку крові.

Силденафіл є потужним селективним
інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази 5 (ФДЕ5) у кавернозних тілах,
де ФДЕ5 відповідає за розпад цГМФ. Вплив силденафілу на ерекцію має
периферичний характер. Силденафіл не чинить безпосередньої релаксуючої дії на
ізольовані кавернозні тіла людини, але потужно посилює розслаблювальну дію NO
на цю тканину. При активації метаболічного шляху NO/цГМФ, що відбувається при
сексуальній стимуляції, інгібування силденафілом ФДЕ5 призводить до підвищення
рівня цГМФ у кавернозних тілах. Таким чином, для того щоб силденафіл викликав
потрібний фармакологічний ефект, необхідне сексуальне збудження.

Вплив на фармакодинаміку.
Дослідження in vitro
продемонстрували, що силденафіл є селективним до ФДЕ5, що бере активну участь у
процесі ерекції. Ефект силденафілу на ФДЕ5 потужніший, ніж на інші відомі
фосфодіестерази. Цей ефект у 10 разів потужніший, ніж ефект на ФДЕ6, що бере
участь у процесах фотоперетворення у сітківці. При застосуванні максимальних
рекомендованих доз селективність силденафілу до ФДЕ5 у 80 разів перевищує
його селективність до ФДЕ1, у 700 разів вища, ніж селективність до ФДЕ2, ФДЕ3,
ФДЕ4, ФДЕ7, ФДЕ8, ФДЕ9, ФДЕ10 та ФДЕ11. Зокрема, селективність силденафілу до
ФДЕ5 у 4000 разів перевищує його селективність до ФДЕ3 – цАМФ-специфічної
ізоформи фосфодіестерази, що бере участь у регуляції серцевої скоротливості.

Клінічна ефективність та безпека

Два клінічні дослідження були спеціально
розроблені для оцінки часових рамок після прийому препарату, протягом яких
силденафіл може спричиняти ерекцію у відповідь на сексуальну стимуляцію. У
дослідженні з використанням пенільної плетизмографії (RigiScan) натще медіанний
час до настання ефекту в пацієнтів, які досягли ерекції з ригідністю 60 %
(достатньою для статевого акту), становив 25 хвилин (діапазон 12–37 хвилин)
після застосування силденафілу. В іншому дослідженні з використанням RigiScan
було показано, що силденафіл залишався здатним викликати ерекцію у відповідь на
сексуальну стимуляцію через 4–5 годин після прийому дози.

Силденафіл спричиняє незначне та транзиторне зниження артеріального тиску,
яке в більшості випадків не має клінічного значення. Середнє максимальне
зниження систолічного артеріального тиску у положенні лежачи після перорального
прийому 100 мг силденафілу становило 8,4 мм рт. ст. Відповідне зниження діастолічного
артеріального тиску становило 5,5 мм рт. ст. Таке зниження артеріального тиску
узгоджується з вазодилатуючою дією силденафілу, ймовірно, внаслідок підвищення
рівня цГМФ у гладеньких м’язах судин. Одноразові пероральні дози силденафілу до
100 мг у здорових добровольців не спричиняли клінічно значущого впливу на ЕКГ.

У дослідженні гемодинамічних ефектів одноразової пероральної дози
силденафілу 100 мг у 14 пацієнтів із тяжкою ішемічною хворобою серця (ІХС)
(> 70 % стенозу щонайменше однієї коронарної артерії) середній систолічний
та діастолічний артеріальний тиск у стані спокою знизився відповідно на 7 % та
6 % порівняно з вихідними значеннями. Середній систолічний тиск у легеневій
артерії знизився на 9 %. Силденафіл не впливав на серцевий викид і не порушував
кровотік через стенозовані коронарні артерії.

Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з фізичним навантаженням
охопило 144 пацієнти з еректильною дисфункцією та хронічною стабільною
стенокардією, які регулярно отримували антиангінальні лікарські засоби (за
винятком нітратів). Результати не виявили клінічно значущих відмінностей між
силденафілом та плацебо щодо часу до появи стенокардії, що обмежує
навантаження.

У деяких пацієнтів через 1 годину після прийому 100 мг силденафілу за
допомогою 100‑відтінкового тесту Фарнсворта – Манселла було виявлено
легкі та транзиторні порушення розрізнення кольорів (синього/зеленого спектра);
через 2 години після прийому такі ефекти не спостерігалися. Передбачуваний
механізм цих змін пов’язаний з інгібуванням ФДЕ6, яка бере участь у
фототрансдукційному каскаді сітківки. Силденафіл не впливає на гостроту зору
або контрастну чутливість. У невеликому плацебо-контрольованому дослідженні за
участю пацієнтів із документованою ранньою віковою макулодистрофією (n = 9)
силденафіл (одноразова доза 100 мг) не спричиняв значущих змін за результатами
проведених офтальмологічних тестів (гострота зору, сітка Амслера, розрізнення
кольорів, імітація світлофора, периметрія Гамфрі та фотострес-тест).

Після одноразового перорального прийому силденафілу в дозі 100 мг у
здорових добровольців не спостерігалося впливу на рухливість або морфологію
сперматозоїдів (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Додаткова інформація щодо клінічних досліджень

У клінічних дослідженнях силденафіл застосовували понад 8000 пацієнтам
віком від 19 до 87 років. Були представлені такі групи пацієнтів: пацієнти
літнього віку (19,9 %), пацієнти з артеріальною гіпертензією (30,9 %), цукровим
діабетом (20,3 %), ІХС (5,8 %), гіперліпідемією (19,8 %), травмою спинного
мозку (0,6 %), депресією (5,2 %), після трансуретральної резекції
передміхурової залози (3,7 %), після радикальної простатектомії (3,3 %). Групи,
які були недостатньо представлені або виключені з клінічних досліджень:
пацієнти після операцій на органах малого таза, після променевої терапії,
пацієнти з тяжкою нирковою або печінковою недостатністю, а також пацієнти з
певними серцево-судинними захворюваннями (див. розділ «Протипоказання»).

У дослідженнях з фіксованими дозами частка пацієнтів, які повідомляли про
покращення ерекції, становила 62 % (25 мг), 74 % (50 мг) та 82 % (100 мг)
порівняно з 25 % у групі плацебо. У контрольованих клінічних дослідженнях
частота припинення лікування через побічні реакції при застосуванні силденафілу
була низькою та подібною до плацебо.

У всіх дослідженнях частка пацієнтів, які повідомляли про покращення на тлі
застосування силденафілу, становила: психогенна еректильна дисфункція – 84 %,
змішана – 77 %, органічна – 68 %, літній вік – 67 %, цукровий діабет – 59 %, ІХС
– 69 %, артеріальна гіпертензія – 68 %, трансуретральна резекція передміхурової
залози – 61 %, після радикальної простатектомії – 43 %, травма спинного мозку –
83 %, депресія – 75 %. Безпека та ефективність силденафілу зберігалися у
довготривалих дослідженнях.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів звільнило від зобов’язання
надавати результати досліджень із застосуванням силденафілу у всіх підгрупах
педіатричної популяції для лікування еректильної дисфункції. Інформацію щодо
застосування дітям див. у розділі «Спосіб
застосування та дози».

Фармакокінетика.

Абсорбція. Силденафіл швидко
абсорбується. Максимальна плазмова концентрація (Сmax) препарату
досягається протягом 30-120 хвилин (із медіаною 60 хвилин) після його перорального
застосування натще. Середня абсолютна біодоступність після перорального
застосування становить 41 % (з діапазоном значень від 25 до 63 %). У
рекомендованому діапазоні доз (від 25 до 100 мг) показники площі під кривою
«концентрація-час» (AUC) та Сmax силденафілу після його перорального
застосування підвищуються пропорційно до дози. При застосуванні силденафілу під
час прийому їжі ступінь абсорбції знижується із середнім подовженням Tmax
до 60 хвилин і середнім зниженням Cmax на 29 %.

Розподіл. Середній
рівноважний об’єм розподілу (Vd) становить 105 л, що свідчить про
розподіл препарату в тканинах організму. Після однократного перорального
застосування силденафілу в дозі 100 мг середня максимальна загальна плазмова
концентрація силденафілу становить приблизно 440 нг/мл (коефіцієнт варіації –
40 %). Оскільки зв’язування силденафілу та його головного
N-десметил-метаболіту з білками плазми крові досягає 96 %, середня Сmax
вільного силденафілу досягає 18 нг/мл (38 нмоль). Ступінь зв’язування з білками
плазми крові не залежить від загальних концентрацій силденафілу.

У здорових
добровольців, які застосовували силденафіл однократно в дозі 100 мг, через
90 хвилин в еякуляті визначалося менше 0,0002 % (в середньому 188 нг)
застосованої дози. Біотрансформація. Метаболізм
силденафілу здійснюється головним чином за участю мікросомальних ізоферментів
печінки CYP3A4 (головний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Головний
циркулюючий метаболіт утворюється в результаті N-деметилювання силденафілу.
Селективність метаболіту відносно ФДЕ5 порівнюється з селективністю силденафілу,
а активність метаболіту відносно ФДЕ5 становить приблизно 50 % активності
вихідної речовини. Плазмова концентрація цього метаболіту становить приблизно
40 % концентрації силденафілу у плазмі крові. N-деметильований метаболіт зазнає
подальшого метаболізму, а період його напіввиведення становить приблизно
4 години.

Елімінація. Загальний
кліренс силденафілу становить 41 л/год, зумовлюючи період його напіввиведення
тривалістю 3–5 годин. Після перорального або внутрішньовенного введення
силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з калом (приблизно 80 %
введеної пероральної дози) і меншою мірою з сечею (приблизно 13 % введеної
пероральної дози).

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Пацієнти
літнього віку. У здорових добровольців літнього віку (віком від 65
років) відзначалося зниження кліренсу силденафілу, що зумовлювало підвищення
плазмових концентрацій силденафілу та його активного N-деметильованого
метаболіту приблизно на 90 % порівняно з відповідними концентраціями у
здорових добровольців молодшого віку (18-45 років). У зв’язку з віковими відмінностями у зв’язуванні з білками плазми крові
відповідне підвищення плазмової концентрації вільного силденафілу становило
приблизно 40 %.

Ниркова
недостатність.
У
добровольців із порушеннями функції нирок легкого та помірного ступеня (кліренс
креатиніну 30-80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу залишалася незміненою після
його однократного перорального застосування у дозі 50 мг. Середні AUC та Cmax
N-деметильованого метаболіту підвищувалися відповідно на максимум 126 % та
максимум 73 % порівняно з такими показниками у добровольців такого ж віку
без порушень функції нирок. Однак через високу індивідуальну варіабельність ці
відмінності не були статистично значущими. У добровольців із тяжкими
порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) кліренс
силденафілу знижувався, що призводило до середніх підвищень AUC та Cmax
відповідно на 100 % та 88 % порівняно з відповідними показниками у
добровольців такого ж віку без порушень функції нирок. Крім того, значення AUC
та Cmax N-деметильованого метаболіту значуще підвищувалися на 200 %
та 79 % відповідно.

Печінкова
недостатність. У добровольців із цирозом печінки легкого та
помірного ступеня (класів А та В за класифікацією Чайлда-П’ю) кліренс
силденафілу знижувався, що призводило до підвищення AUC (84 %) та Cmax
(47 %) порівняно з добровольцями такого ж віку без порушень функцій
печінки. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із порушеннями функцій печінки
тяжкого ступеня не вивчалася.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Препарат Сінегра рекомендується застосовувати
чоловікам з еректильною дисфункцією, яка визначається як нездатність досягти
або підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.

Для ефективної дії препарату Сінегра потрібне
сексуальне збудження.

Протипоказання.

– Підвищена
чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин
препарату.

– Одночасне
застосування з донорами оксиду азоту (такими як амілнітрит) або нітратами у
будь-якій формі, оскільки відомо, що силденафіл впливає на шляхи метаболізму
оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та потенціює гіпотензивний
ефект нітратів.

– Одночасне
застосування інгібіторів ФДЕ5 (у тому числі силденафілу) зі стимуляторами
гуанілатциклази, такими як ріоцигуат, протипоказане, оскільки може призвести до
симптоматичної гіпотензії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами
та інші види взаємодій»).

– Стани,
при яких не рекомендована сексуальна активність (наприклад тяжкі
серцево-судинні розлади, такі як нестабільна стенокардія або серцева
недостатність тяжкого ступеня).

– Втрата
зору на одне око внаслідок неартеріальної передньої ішемічної невропатії
зорового нерва незалежно від того, пов’язана ця патологія із попереднім
застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи ні.

– Наявність
таких захворювань як порушення функції печінки тяжкого ступеня, артеріальна
гіпотензія (артеріальний тиск нижче 90/50 мм рт. ст.), нещодавно
перенесений інсульт або інфаркт міокарда та відомі спадкові дегенеративні
захворювання сітківки, такі як пігментний ретиніт (невелика кількість таких
пацієнтів має генетичні розлади фосфодіестераз сітківки), оскільки безпека
силденафілу не досліджувалася у таких підгрупах пацієнтів.

Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефекти
інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження in vitro. Метаболізм силденафілу відбувається переважно з участю ізоформи 3А4
(головний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядний шлях) цитохрому Р450 (CYP). Тому
інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу, а індуктори
цих ізоферментів можуть підвищувати кліренс силденафілу.

Дослідження in vivo.
Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував
зниження кліренсу силденафілу при його одночасному застосуванні з інгібіторами
CYP3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Хоча при одночасному
застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP3A4 зростання частоти побічних явищ
не спостерігалося, слід розглянути можливість застосування початкової дози
силденафілу 25 мг.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази
ритонавіру, дуже потужного інгібітору Р450, у стані рівноважної концентрації
(500 мг 1 раз на добу) та силденафілу (разова доза 100 мг) призводило до
підвищення Cmax силденафілу на 300 % (у 4 рази) та підвищення
плазмової AUC силденафілу на 1000 % (в 11 разів). Через 24 години плазмові
рівні силденафілу все ще становили приблизно 200 нг/мл порівняно з рівнем
приблизно 5 нг/мл, характерним для застосування силденафілу окремо, що
відповідає значному впливу ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450.
Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. З огляду на ці
фармакокінетичні дані одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не
рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»); у будь-якому випадку
максимальна доза силденафілу за жодних обставин не повинна перевищувати
25 мг протягом 48 годин.

Одночасне
застосування інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру, інгібітору CYP3A4, у дозі, що
забезпечує рівноважну концентрацію (1200 мг 3 рази на добу), та
силденафілу (100 мг разово) призводило до підвищення Cmax
силденафілу на 140 % та збільшення системної експозиції (AUC) силденафілу
на 210 %. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику саквінавіру
(див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Передбачається, що більш потужні
інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть мати більш
виражений вплив.

При
застосуванні силденафілу (100 мг разово) та еритроміцину, помірного інгібітору
CYP3A4, у рівноважному стані (500 мг 2 рази на добу протягом 5 днів)
спостерігалося підвищення системної експозиції силденафілу на 182 % (АUC).
У здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося впливу азитроміцину
(500 мг на добу протягом 3 діб) на AUC, Сmax, Tmax,
константу швидкості елімінації та подальший період напіввиведення силденафілу
або його головного циркулюючого метаболіту. Циметидин (інгібітор цитохрому Р450
та неспецифічний інгібітор CYP3A4) у дозі 800 мг при одночасному застосуванні
із силденафілом у дозі 50 мг у здорових добровольців призводив до
підвищення плазмової концентрації силденафілу на 56 %.

Грейпфрутовий
сік є слабким інгібітором CYP3A4 у стінці кишечнику і може спричиняти помірне
підвищення рівня силденафілу у плазмі крові.

Одноразове
застосування антацидів (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливало на
біодоступність силденафілу.

Хоча
досліджень специфічної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводили, за
даними популяційного фармакокінетичного аналізу, фармакокінетика силденафілу не
змінювалася при його одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що
належать до групи інгібіторів CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), групи
інгібіторів CYP2D6 (таких як селективні інгібітори зворотного захоплення
серотоніну (СІЗЗС), трициклічні антидепресанти), групи тіазидних та
тіазидоподібних діуретиків, петльових та калійзберігаючих діуретиків,
інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністів кальцію,
антагоністів β-адренорецепторів або індукторів метаболізму CYP450 (таких
як рифампіцин, барбітурати).

У ході
дослідження за участю здорових добровольців-чоловіків одночасне застосування
антагоніста ендотеліну босентану (помірний індуктор CYP3A4, CYP2C9 та, можливо,
CYP2C19) у рівноважному стані (125 мг 2 рази на добу) та силденафілу у
рівноважному стані (80 мг 3 рази на добу) призводило до зниження AUC та Cmax
силденафілу на 62,6 % та 55,4 % відповідно. Тому одночасне
застосування таких потужних індукторів CYP3A4 як рифампін може призводити до
більш вираженого зниження концентрації силденафілу у плазмі крові.

Нікорандил
являє собою гібрид активатора кальцієвих каналів та нітрату. Нітратний
компонент зумовлює можливість його серйозної взаємодії з силденафілом.

Ефекти силденафілу на інші лікарські
засоби

Дослідження in vitro. Силденафіл – слабкий інгібітор ізоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3А4 цитохрому Р450 (ІК50 >
150 мкмоль). Оскільки пікова плазмова концентрація силденафілу дорівнює
приблизно 1 мкмоль, вплив препарату Сінегра на кліренс субстратів цих
ізоферментів малоймовірний.

Відсутні
дані щодо взаємодії силденафілу та таких неспецифічних інгібіторів
фосфодіестерази, як теофілін та дипіридамол.

Дослідження in vivo. Оскільки відомо, що силденафіл впливає на метаболізм оксиду азоту/циклічного
гуанозинмонофосфату (цГМФ), було встановлено, що силденафіл потенціює
гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду
азоту або з нітратами у будь-якій формі протипоказане (див. розділ
«Протипоказання»).

Ріоцигуат.
Доклінічні дослідження продемонстрували адитивний системний ефект зниження
артеріального тиску при одночасному застосуванні інгібіторів ФДЕ5 із
ріоцигуатом. Клінічні дослідження продемонстрували, що ріоцигуат посилює
гіпотензивну дію інгібіторів ФДЕ5. У пацієнтів, які брали участь у дослідженні,
не спостерігалося позитивного клінічного ефекту при одночасному застосуванні
інгібіторів ФДЕ5 із ріоцигуатом. Протипоказане одночасне застосування
ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ5 (у тому числі силденафілом) (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне
застосування силденафілу та блокаторів α-адренорецепторів може призвести
до розвитку симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів.
Така реакція найчастіше виникала протягом 4 годин після застосування силденафілу
(див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). У
ході 3 досліджень специфічної взаємодії лікарських засобів блокатор
α-адренорецепторів доксазозин (4 мг та 8 мг) та силденафіл (25
мг, 50 мг та 100 мг) застосовували одночасно пацієнтам із
доброякісною гіперплазією передміхурової залози, стабілізація стану яких була
досягнута при застосуванні доксазозину. У таких пацієнтів спостерігалося
середнє додаткове зниження артеріального тиску у положенні лежачи на 7/7 мм рт.
ст., 9/5 мм рт. ст. та 8/4 мм рт. ст. та середнє зниження артеріального тиску у
положенні стоячи на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст.,
4/5 мм рт. ст. відповідно. При одночасному застосуванні
силденафілу та доксазозину у пацієнтів, стабілізація стану яких була досягнута
при застосуванні доксазозину, іноді повідомлялося про розвиток симптоматичної
ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях йшлося про випадки запаморочення
та переднепритомний стан, але без синкопе.

Не
спостерігалося жодних значущих взаємодій при одночасному застосуванні
силденафілу (50 мг) і толбутаміду (250 мг) або варфарину (40 мг), що
метаболізуються CYP2C9.

Силденафіл
(50 мг) не призводив до подовження часу кровотечі, спричиненої
застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл
(50 мг) не потенціював гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців при
середньому максимальному рівні етанолу в крові 80 мг/дл.

У
пацієнтів, які застосовували силденафіл, не спостерігалося жодних відмінностей
профілю побічних ефектів порівняно з плацебо при одночасному застосуванні таких
класів гіпотензивних лікарських засобів як діуретики, блокатори
β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину ІІ,
антигіпертензивні лікарські засоби (судинорозширювальні та центральної дії),
блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів та блокатори
α-адренорецепторів. У спеціальному дослідженні взаємодії при одночасному
застосуванні силденафілу (100 мг) та амлодипіну пацієнтам з артеріальною
гіпертензією спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального тиску
в положенні лежачи на 8 мм рт. ст. Відповідне зниження діастолічного
артеріального тиску становило 7 мм рт.ст. За величиною ці додаткові зниження
артеріального тиску були порівнянними із тими, що спостерігалися при
застосуванні лише силденафілу у здорових добровольців (див. розділ
«Фармакологічні властивості»).

Силденафіл
у дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні показники інгібіторів ВІЛ‑протеази,
саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами CYP3A4.

У здорових
добровольців чоловічої статі застосування силденафілу у рівноважному стані
(80 мг 3 рази на добу) призводило до підвищення AUC та Cmax босентану
(125 мг 2 рази на добу) на 49,8 % 42 % відповідно.

Застосування
одноразової дози силденафілу із сакубітрилом/валсартаном в рівноважному стані у
пацієнтів з артеріальною гіпертензією було пов’язано зі значно більшим
зниженням артеріального тиску порівняно із застосуванням сакубітрилу/валсартану
окремо. Тому слід з обережністю починати
застосування силденафілу пацієнтам, які отримують сакубітрил/валсартан.

Особливості
застосування.

До початку терапії слід зібрати медичний анамнез
пацієнта та провести фізикальне обстеження для діагностики еректильної
дисфункції та визначення її можливих причин.

Фактори
ризику серцево-судинних захворювань. Оскільки
сексуальна активність супроводжується певним ризиком з боку серця, до початку
будь-якого лікування еректильної дисфункції лікар має оцінити стан
серцево-судинної системи пацієнта. Силденафіл чинить судинорозширювальну дію,
що проявляється легким та короткочасним зниженням артеріального тиску (див.
розділ «Фармакодинаміка»). До призначення силденафілу лікар має ретельно
зважити, чи може такий ефект несприятливо впливати на пацієнтів із певними
основними захворюваннями, особливо у комбінації із сексуальною активністю. До
пацієнтів із підвищеною чутливістю до вазодилататорів належать пацієнти з
обструкцією вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад, стеноз аорти,
гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія) або пацієнти з рідкісним синдромом
мультисистемної атрофії, одним із проявів якої є тяжке порушення регуляції
артеріального тиску з боку вегетативної нервової системи.

Сінегра потенціює
гіпотензивний ефект нітратів (див. розділ «Протипоказання»).

У
постмаркетинговому періоді повідомляли про тяжкі побічні реакції з боку
серцево-судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію,
раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, цереброваскулярні крововиливи,
транзиторну ішемічну атаку, артеріальну гіпертензію та артеріальну гіпотензію,
які за часом збігалися із застосуванням силденафілу. У більшості пацієнтів, але
не у всіх, існували фактори ризику серцево-судинних захворювань. Багато таких
побічних реакцій спостерігалося під час або одразу після статевого акту і лише
кілька трапилося невдовзі після застосування силденафілу без сексуальної
активності. Тому неможливо визначити, чи пов’язаний розвиток таких побічних
реакцій безпосередньо з факторами ризику, чи їх розвиток зумовлений іншими
чинниками.

Пріапізм. Засоби для лікування еректильної дисфункції, у тому числі і силденафіл,
слід призначати з обережністю пацієнтам з анатомічними деформаціями пеніса (такими
як ангуляція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) або пацієнтам зі станами,
що сприяють розвитку пріапізму (такими як серпоподібноклітинна анемія, множинна
мієлома або лейкемія).

Після
виходу препарату на ринок повідомляли про випадки подовженої ерекції та
пріапізму. Якщо ерекція триває більше 4 годин, пацієнтам слід негайно
звернутися за медичною допомогою. У разі відсутності негайного лікування
пріапізм може призвести до пошкодження тканин пеніса та до стійкої втрати
потенції.

Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5 або
іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції. Безпеку та ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими
інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування гіпертензії легеневої
артерії, які містять силденафіл (наприклад Ревацио), чи з іншими препаратами
для лікування еректильної дисфункції не вивчали. Тому застосування таких
комбінацій не рекомендоване.

Вплив на зір. Спонтанні повідомлення про виникнення дефектів зору надходили асоційовано
із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні
реакції»). Про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового
нерва, що є рідкісним станом, надходили спонтанні повідомлення та повідомлялося
у наглядовому дослідженні асоційовано із застосуванням силденафілу та інших
інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід попередити, що
у разі раптового порушення зору застосовування препарату Сінегра слід припинити
та негайно звернутися до лікаря (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування з ритонавіром. Одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з блокаторами
α-адренорецепторів. Пацієнтам, які
застосовують блокатори α-адренорецепторів, призначати силденафіл слід з
обережністю, оскільки така комбінація може призвести до симптоматичної
гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Симптоматична гіпотензія
зазвичай виникає протягом 4 годин після застосування силденафілу. З метою
мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які
застосовують блокатори α-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізувати
за допомогою блокаторів α-адренорецепторів до початку застосовування
силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25
мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Крім того, слід проінформувати
пацієнтів, як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.

Вплив
на кровотечі. Дослідження тромбоцитів людини продемонстрували, що in vitro силденафіл потенціює
антиагрегаційні ефекти натрію нітропрусиду. Немає жодної інформації щодо
безпеки застосування силденафілу пацієнтами із порушеннями згортання крові або
гострою пептичною виразкою. Таким чином, застосування силденафілу пацієнтами
цієї групи можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі та
ризиків.

Після застосування дози 100 мг здоровими добровольцями не
спостерігалося впливу на морфологію або рухомість сперматозоїдів (див. розділ
«Фармакодинаміка»).

Втрата слуху.
Лікарям слід порадити пацієнтам припинити застосування інгібіторів ФДЕ5,
включаючи препарат Сінегра, та негайно звернутися за медичного допомогою у разі
раптового зниження або втрати слуху. Про ці явища, які також можуть
супроводжуватися дзвоном у вухах та запамороченням, повідомляли з асоціацією у
часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл. Визначити, чи ці
явища прямо пов’язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи з іншими факторами неможливо.

Одночасне застосування із гіпотензивними препаратами. Силденафіл чинить системну судинорозширювальну дію та може
у подальшому знижувати артеріальний тиск у пацієнтів, які застосовують
гіпотензивні лікарські засоби. В окремому дослідженні лікарської взаємодії
одночасне застосування амлодипіну (5 мг або 10 мг) та силденафілу (100 мг)
перорально спостерігалося середнє додаткове зниження систолічного тиску на 8 мм
рт. ст. та діастолічного – на 7 мм рт. ст.

Захворювання, що передаються статевим шляхом. Застосування препарату Сінегра не захищає від
захворювань, що передаються статевим шляхом. Слід розглянути можливість
інформування пацієнтів щодо необхідних запобіжних заходів для захисту від
захворювань, що передаються статевим шляхом, включаючи вірус імунодефіциту
людини.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат
Сінегра не призначений для застосування жінкам.

Відсутні адекватні та добре
контрольовані дослідження за участю вагітних або жінок, які годують груддю.

У
дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах після перорального
застосування силденафілу клінічно значущих небажаних ефектів не виявлено.

Після
одноразового перорального застосування силденафілу в дозі 100 мг у здорових
добровольців не спостерігалося впливу на рухливість або морфологію
сперматозоїдів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
іншими механізмами.

Сінегра може мати незначний вплив на керування
автотранспортом або іншими механізмами. Оскільки
у ході досліджень застосування силденафілу повідомляли про випадки
запаморочення та порушення з боку органів зору, перед тим як сідати за кермо
транспортного засобу або працювати з механізмами, пацієнтам необхідно
з’ясувати, якою є їхня індивідуальна реакція на застосування препарату Сінегра.

Спосіб
застосування та дози.

Препарат
застосовувати перорально.

Дорослі. Рекомендована
доза препарату Сінегра становить 50 мг, застосовувати у разі необхідності
приблизно за годину до сексуальної активності. Залежно від ефективності та
переносимості препарату дозу можна збільшити до 100 мг або зменшити до 25 мг.
Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Частота застосування
максимальної рекомендованої дози препарату становить 1 раз на добу. При
застосуванні препарату Сінегра під час прийому їжі дія препарату може наставати
пізніше, ніж при його застосуванні натще. Пацієнти
літнього віку. Необхідність корекції дози для пацієнтів літнього віку
(≥ 65 років) відсутня.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня (кліренс
креатиніну 30-80 мл/хв) рекомендована доза препарату є такою ж, як наведено
вище у розділі «Дорослі».

Оскільки у
пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну
< 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, слід розглянути
можливість застосування дози 25 мг. Залежно від ефективності та
переносимості препарату при необхідності дозу можна збільшити поступово до 50
мг та до 100 мг.

Пацієнти із печінковою недостатністю. Оскільки у пацієнтів із печінковою недостатністю (наприклад цирозом)
кліренс силденафілу знижений, слід розглянути можливість застосування дози 25
мг. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідності дозу
можна збільшити поступово до 50 мг та до 100 мг.

Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби. Якщо пацієнти одночасно застосовують інгібітори CYP3A4 (див. розділ
«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), слід
розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (за винятком
ритонавіру, застосування якого одночасно із силденафілом не рекомендується,
див. розділ «Особливості застосування»).

З метою
мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які
застосовують блокатори α-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізувати за
допомогою блокаторів α-адренорецепторів до початку застосовування
силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25
мг (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими
засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Препарат не
показаний до застосування особам віком до 18 років.

Передозування.

У ході
досліджень з участю добровольців під час застосування разової дози силденафілу
до 800 мг побічні реакції були подібними до тих, що спостерігалися при
застосуванні силденафілу у нижчих дозах, але виникали частіше та були більш
тяжкими. Застосування силденафілу у дозі 200 мг не призводило до підвищення
ефективності, але спричиняло зростання кількості випадків розвитку побічних
реакцій (головного болю, припливів крові, запаморочення, диспепсії,
закладеності носа, порушень з боку органів зору).

У разі
передозування при необхідності слід вдатися до звичайних підтримуючих заходів.
Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок
високого ступеня зв’язування препарату з білками плазми крові та відсутності
елімінації силденафілу із сечею.

Побічні реакції.

Профіль
безпеки базується на даних, отриманих від 9570 пацієнтів у ході
74 подвійно сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень. Найчастіше
повідомляли про такі побічні реакції як головний біль, припливи крові, диспепсія,
закладеність носа, біль у спині, запаморочення, нудота, припливи жару, порушення
зору, ціанопсія та затьмарення зору.

Інформація
щодо побічних реакцій у рамках постмаркетингового спостереження була зібрана
протягом періоду тривалістю більше ніж 10 років. Оскільки повідомлялося не
про всі побічні реакції та не всі побічні реакції були включені в базу даних з
безпеки, частота таких реакцій не може бути достовірно визначена.

Побічні
реакції, що спостерігалися під час досліджень, наведено нижче відповідно до
класифікації та частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100-<
1/10), нечасто (≥ 1000-< 1/100) та рідко (≥ 1/10000-<
1/1000). У межах кожної частотної групи побічні реакції наведено у порядку
зменшення їх серйозності.

Інфекційні та інвазивні
захворювання.

Нечасто: риніт.

Розлади з боку імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.

Розлади з боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення.

Нечасто: сонливість, гіпестезія.

Рідко: інсульт, транзиторна ішемічна
атака, судоми*, рецидиви судом*, синкопе.

Розлади з боку органів зору.

Часто: порушення сприйняття кольору**,
розлади зору, затьмарення зору.

Нечасто: розлади сльозовиділення***, біль в
очах, фотофобія, фотопсія, гіперемія очей, яскравість зору, кон’юнктивіт.

Рідко: неартеріальна передня ішемічна
нейропатія зорового нерва*, оклюзія судин сітківки*, ретинальний крововилив,
артеріосклеротична ретинопатія, порушення з боку сітківки, глаукома, дефекти
поля зору, диплопія, зниження гостроти зору, міопія, астенопія, плаваючі
помутніння склистого тіла, порушення з боку райдужної оболонки, мідріаз, поява
сяючих кругів навколо джерела світла (гало) у полі зору, набряк очей,
припухлість очей, порушення з боку очей, гіперемія кон’юнктиви, подразнення
очей, аномальні відчуття в очах, набряк повік, знебарвлення склери.

Розлади з боку органів слуху та
вестибулярного апарату.

Нечасто: запаморочення, дзвін у вухах.

Рідко: глухота.

Розлади з боку серця.

Нечасто: тахікардія, посилене серцебиття.

Рідко: раптова серцева смерть*, інфаркт
міокарда, шлуночкова аритмія*, фібриляція передсердь, нестабільна стенокардія.

Розлади з боку судин.

Часто: припливи крові до обличчя, припливи
жару.

Нечасто: артеріальна гіпертензія, артеріальна
гіпотензія.

Розлади з боку респіраторної
системи, органів грудної клітки та середостіння.

Часто: закладеність носа.

Нечасто: носова кровотеча, закладеність
придаткових пазух носа.

Рідко: відчуття стиснення у горлі, набряк
слизової оболонки носа, сухість у носі.

Розлади з боку шлунково-кишкового
тракту.

Часто: нудота, диспепсія.

Нечасто: гастроезофагеальна рефлюксна
хвороба, блювання, біль у верхній частині живота, сухість у роті.

Рідко: гіпестезія ротової порожнини.

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини.

Нечасто: висипання.

Рідко: синдром
Стівенса – Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз*.

Розлади з боку опорно-рухового
апарату та сполучної тканини.

Нечасто: міалгія, біль у кінцівках.

Розлади з боку сечовидільної
системи.

Нечасто: гематурія.

Розлади з боку репродуктивної
системи та молочних залоз.

Рідко: кровотеча зі статевого члена,
пріапізм*, гематоспермія, подовжена ерекція.

Загальні розлади та реакції у місці
введення.

Нечасто: біль у грудях, підвищена
стомлюваність, відчуття жару.

Рідко: подразнення.

Обстеження.

Нечасто: підвищена частота серцевих скорочень.

* Повідомлялося лише під час
дослідження після виходу препарату на ринок.

** Порушення сприйняття кольору:
хлоропсія, хроматопсія, ціанопсія, еритропсія, ксантопсія.

*** Порушення сльозовиділення:
сухість в очах, порушення сльозовиділення та підвищення сльозовиділення.

Нижчезазначені явища спостерігалися
у ході досліджень; причинний взаємозв’язок не визначений. Повідомлення включали
явища, що мали вірогідний зв’язок із застосуванням препарату. Явища, які не
були зазначені, були легкими та повідомлення були дуже неточними, щоб мати
значення.

Загальні: набряк обличчя, реакції фоточутливості, шок, астенія,
біль, раптове падіння, біль у животі, раптове пошкодження.

З боку серцево-судинної системи: стенокардія, АV-блокада, мігрень,
постуральна гіпотензія, ішемія міокарда, тромбоз судин головного мозку, раптова
зупинка серця, відхилення показників ЕКГ, кардіоміопатія.

Розлади з
боку шлунково-кишкового тракту: глосит, коліт,
дисфагія, гастрит, гастроентерит, езофагіт, стоматит, порушення результатів
печінкових проб, ректальна кровотеча, гінгівіт.

Розлади з боку системи крові: анемія, лейкопенія.

Розлади з боку метаболізму та харчування: спрага, набряк, подагра,
нестабільний діабет, гіперглікемія, периферичні набряки, гіперурикемія,
гіпоглікемія, гіпернатріємія.

Розлади з
боку кістково-м’язової системи: артрит, артроз, розрив сухожилля, теносиновіт, біль у
кістках, міастенія, синовіт.

Розлади з
боку нервової системи: атаксія, невралгія, нейропатія, парестезія, тремор,
вертиго, депресія, безсоння, аномальні сновидіння, зниження рефлексів.

Розлади з
боку дихальної системи: астма, диспное, ларингіт, фарингіт, синусит, бронхіт,
посилене слиновиділення, посилення кашлю.

Розлади з
боку шкіри: кропив’янка,
герпес, свербіж, підвищена пітливість, виразки шкіри, контактний дерматит,
ексфоліативний дерматит.

Специфічні відчуття: раптове зниження чи втрата слуху,
біль у вухах, крововилив у око, катаракта, сухість очей.

Розлади з боку урогенітальної системи: цистит, ніктурія, підвищена частота
сечовипускань, збільшення молочних залоз, нетримання сечі, порушення еякуляції,
набряк статевих органів, аноргазмія.

Після виходу препарату на ринок були
ідентифіковані нижчезазначені побічні реакції. Оскільки про такі реакції
повідомляють добровільно та повідомлення надходять від популяції невизначеної
чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту та встановити
причинний зв’язок з експозицією лікарського засобу. Ці явища були зазначені як
через їх серйозність, частоту повідомлення, відсутність чіткого альтернативного
зв’язку, так і через комбінацію цих факторів.

Серцево-судинні та цереброваскулярні явища. Повідомлялося про серйозні
серцево-судинні, цереброваскулярні та судинні явища, включаючи цереброваскулярну
кровотечу, субарахноїдальну та внутрішньоцеребральну кровотечу та легеневу
кровотечу, що були пов’язані у часі із застосуванням силденафілу. Більшість
пацієнтів, але не всі, мали існуючі фактори серцево-судинного ризику.
Повідомлялося, що багато з цих явищ виникли під час або одразу після
сексуальної активності, та декілька явищ виникли одразу під час застосування силденафілу
без сексуальної активності. Інші явища виникли протягом наступних годин чи днів
після застосування силденафілу та сексуальної активності. Неможливо встановити,
чи мають ці явища прямий зв’язок із застосуванням препарату, із сексуальною
активністю, з наявними факторами ризику чи з комбінацією цих факторів або з
іншими факторами.

З боку кровоносної та лімфатичної систем: вазооклюзивний криз. У невеликому
завчасно припиненому дослідженні застосування препарату Ревацио (силденафіл)
для пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, вторинною щодо
серпоподібноклітинної анемії, при застосуванні силденафілу про розвиток
вазооклюзивних кризів, що потребували госпіталізації, повідомляли частіше, ніж
при застосовуванні плацебо. Клінічне значення цієї інформації для пацієнтів,
які застосовують препарат Сінегра з метою лікування еректильної дисфункції, є
невідомим.

Нервова система: тривога, транзиторна глобальна
амнезія.

Специфічні
відчуття.

Слух. Після виходу препарату на ринок повідомлялося про
випадки раптового зниження або втрати слуху, пов’язані у часі із застосуванням силденафілу.
У деяких випадках повідомлялося про наявність медичних станів та інших
факторів, що могли відіграти роль у розвитку побічних реакцій з боку слуху. У
багатьох випадках інформація щодо подальшого медичного спостереження відсутня.
Визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням силденафілу, з наявними
факторами ризику втрати слуху, з комбінацією цих факторів чи з іншими
факторами, неможливо.

Зір. Тимчасова втрата зору, почервоніння
очей, печіння в очах, підвищення внутрішньоочного тиску, набряк сітківки,
судинні захворювання сітківки чи кровотеча, відшарування склистого тіла.

Після виходу препарату на ринок рідко повідомлялося
про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є
причиною зниження зору, включаючи постійну втрату зору, які були пов’язані у
часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл. Багато з
пацієнтів мали наявні анатомічні або судинні фактори ризику розвитку
неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, включаючи (але
необов’язково обмежуючись) такі: низьке співвідношення діаметра екскавації та
диска зорового нерва (застійний диск зорового нерва), вік понад 50 років, артеріальна
гіпертензія, захворювання коронарних артерій, гіперліпідемія та паління.
Неможливо визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням інгібіторів
ФДЕ5 чи з наявними анатомічними або судинними факторами ризику, чи з
комбінацією цих всіх факторів, чи з іншими факторами.

Звітування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації
лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний
моніторинг співвідношення користі і ризиків, пов’язаних із застосуванням цього
лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні
реакції відповідно до вимог законодавства.

Термін
придатності.

Таблетки по 25 мг: 3 роки.

Таблетки
по 50 мг та по 100 мг: 4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не
вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 1 таблетці у блістері, по
1 блістеру у картонній упаковці.

По
4 таблетки у блістері, по 1
блістеру у картонній упаковці.

Категорія
відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Нобел Ілач Санаї ве Тіджарет
А.Ш.

Місцезнаходження виробника та
адреса місця провадження його діяльності.

Квартал
Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Туреччина.