ШСТРУКЦ1Я для медичного застосуванl= 5;я препарату

ІНСТРУКЦІЯ

= для медичного застосуванl= 5;я лікарсь= кого засобу

БОРТ= ЕЗОМІБ ЕВЕР ФАРМА=

(BORTEZOMIB EVER PHARMA)<= o:p>

С= клад:<= o:p>

діюча речовина: б= ортезоміб;

1 флакон з 1 мл розчину містить бортезомібm= 1; 2,5 мг;

1 флакон з 1,4 мл розчину містить бортезомібm= 1; 3,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е= 421), натрію хлорид, натрію гідроксид, кислота хло = 88;истоводнев&#= 1072;, вода для ін’єкцій.=

<= /o:p>

Лікарсь = 82;а форма. &#= 1056;о= зчин для ін’єкці = 81;.

Основн= 110; фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: розчин від безбарвногl= 6; до злегка жовтого кол= 00;ору.

<= /o:p>

Фармако = 90;ерапевтичн&#= 1072; група. &#= 1040;нтинеоплас= тичні та імуномодулn= 2;ючі засоби. Антинеоплаl= 9;тичні засоби. Інші антинеоплаl= 9;тичні засоби. Інгібітори протеасом. Б= 086;ртезоміб.

Код ATX L0= 1X G01.

<= /o:p>

Ф= армакологіm= 5;ні властивостo= 0;.<= o:p>

Фармако = 76;инаміка.

Механі&#= 1079;м дії

Бортезоміб є інгібітороl= 4; протеасом. Він спеціал= 00;но розроблениl= 1; для пригніченнn= 3; хімотрипсиl= 5;оподібної дії протеасоми 26S у клітинах ссавців. Про= 090;еасома 26S є великим протеїновиl= 4; комплексом, = 097;о розщеплює кон’югованo= 0; з убіквітиноl= 4; білки. Убікв= 110;тино-протеа= сомний шлях відігр = 72;є основну рол= 00; у регуляції обігу специ = 92;ічних білків, тим самим підтримуючl= 0; гомеостаз всередині клітини. Пригніченнn= 3; протеасоми 26S = запобігає цьому цільовому протеолізу і впливає н= 072; декілька сигнальних каскадів всередині клітин, що призводить = 76;о загибелі ракової клітини.

Бортезоміб є високоселеl= 2;тивним до протеасо = 84;и. При концентрацo= 0;ї 10 мкМ бортезоміб не пригнічу= 08; жодного із великої кількості п = 77;ревірених рецепторів та протеаз і є більше ніж у 1500 разів селективніm= 6;им до протеасо = 84;и, ніж до ензимів. Кінетика пригніченнn= 3; протеасоми була вирахувана in vitro; бортезоміб дисоціював = 10;з протеасоми = 79; періодом напіввиведk= 7;ння (t_½) 20 хвилин і таким чино= 084; показав, що пригніченнn= 3; протеасоми бортезомібl= 6;м є оборотним.

Бортезоміб, спричиняючl= 0; пригніченнn= 3; протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи, зокрема, зміну регул= 03;торного білка, що контролює розвиток ци = 82;лу клітини та активацію фактора ядр = 72; каппа В (NF-kB). Пригніченнn= 3; протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB — це фактор транскрипцo= 0;ї, активація якого необх= 10;дна для багатьо = 93; аспектів розвитку пу = 93;лини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію « = 82;літина — клітина» т= 072; метастазувk= 2;ння. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіятl= 0; з мікросере = 76;овищем кісткового мозку.

Експеримен&= #1090;и показали, що бортезоміб = 08; цитотоксич&= #1085;им для багатьо = 93; типів ракових клітин і що ракові кліт = 80;ни більш схильні до апоптозу, спричиненоk= 5;о пригніченнn= 3;м протеасоми, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб спричиняє уповільненl= 5;я росту багатьох експерименm= 0;альних людських пу = 93;лин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібm= 1; in vitro, ex vivo та на тваринних моделях вказують на те, що він підвищує диференціаm= 4;ію й активніст= 00; остеобластo= 0;в і пригнічує функцію остеокластo= 0;в. Ці ефекти спостерігаl= 3;и у пацієнтів із множинно= 02; мієломою, як= 110; одночасно хворіли на остеолітичl= 5;у хворобу на пізній стадії та застосовувk= 2;ли бортезоміб.

Клінічна ефективнісm= 0;ь у пацієнтів із множинно= 02; мієломою, як= 110; раніше не отримували = 83;ікування

Проспектив&= #1085;е міжнародне рандомізовk= 2;не (1:1) відкрите клінічне дослідженнn= 3; фази III (MMY-3002 VISTA) за участю 682 пацієнтів проводили для визначе = 85;ня того, чи призведе введення бортезомібm= 1; (1,3 мг/м² внутрішньоk= 4;енно) у комбінаці= 11; з мелфалано = 84; (9 мг/м²) та преднізоноl= 4; (60 мг/м²) до подовження часу до прогресуваl= 5;ня (TTP) порівняно k= 9; мелфаланом (9 мг/м²) та преднізоноl= 4; (60 мг/м²) у пацієнтів і = 79; множинною мієломою, як= 110; раніше не отримували лікування. Лікування п = 88;оводили впродовж максимум 9 циклів (приблизно 54 т= ижні) та припинял = 80; достроково через прогр = 77;сування захворюванl= 5;я або неприйнятнm= 1; токсичністn= 0;. Медіана вік = 91; пацієнтів у дослідженнo= 0; становила 71 рік, 50 % були чоловіками, 88&= nbsp;% були представниl= 2;ами європеоїднl= 6;ї раси, а медіана бальної оцінки загального стану пацієнтів з = 72; шкалою Карнофськоk= 5;о становила 80. Пацієнти мали мієлом = 91; легких ланцюгів IgG/IgA у 63 %/25 %/8 % випадків, медіана рівня гемоглобінm= 1; становила 105 г/л і медіана числа тромб = 86;цитів – 221,5 × 10⁹/л. Подібні частки пацієнтів мали клірен = 89; креатиніну X= 04; 30 мл/хв (3 % у кожній групі).

Під час попередньо визначеногl= 6; проміжного аналізу бул = 72; досягнута первинна кінцева точка, час до прогресуваl= 5;ня, і пацієнтам = 075;рупи M + P було запропоновk= 2;но лікування B + M + P. Медіана подальшого спостережеl= 5;ня становила 16,3 місяця. На момент остаточногl= 6; оновлення даних щодо виживаностo= 0; медіана три = 74;алості подальшого спостережеl= 5;ня становила 60,1 місяця. Спостерігаl= 3;и статистичнl= 6; значущу перевагу щодо виживаностo= 0; на користь групи лікування B + M + P (ВР =3D 0,695; p =3D 0,00043), незважаючи на подальшу терапію, вкл= 102;чаючи схеми лікування н = 72; основі бортезомібm= 1;. Медіана виживаностo= 0; у групі лікування B + M + P становила 56,4 місяця порівняно з 43,1 у групі ліку= 074;ання M + P. Результатl= 0; ефективносm= 0;і представлеl= 5;і в таблиці 1.

Таблиця 1

Резуль&#= 1090;ати ефективносm= 0;і після остаточногl= 6; оновлення даних дослідженнn= 3; VISTA щодо виживk= 2;ності

Кінцева точка ефективнос= 090;і	B + M + P, n =3D 344	M + P, n =3D 338
Час до прогресува= 085;ня
Події n (%)	101 (29)	152 (45)
Медіана^a (95 % ДІ) =	20,7 міс. (17,6; 24,7)	15,0 міс. (14,1; 17,9)
Відношення ризиків^b (95 % ДІ)	0,54 (0,42; 0,70)
p-значення^c	0,000002
Виживаніст= ;ь без прогресува= 085;ня
Події n (%)	135 (39)	190 (56)
Медіана^a (95 % ДІ)<= o:p>	18,3 міс. (16,6; 21,7)	14,0 міс. (11,1; 15,0)
Відношення ризиків^b (95 % ДІ)	0,61(0,49; 0,76)
p-значення^c	0,00001
Загальна виживаніст= 100;*
Події (летальні випадки) n (%)	176 (51,2)	211(62,4)
Медіана^a (95 % ДІ)<= o:p>	56,4 міс. (52,8; 60,9)	43,1 міс. (35,3; 48,3)
Відношення ризиків^b (95 % ДІ)	0,695 (0,567; 0,852)
p-значення^c	0,00043
Частота відповіді
Популяція^e= n =3D 668 =	n =3D 337	n =3D 331
CR^f n (%)	102 (30)	12 (4)
PR^f n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PR^f n (%)	238 (71)	115 (35)
p-значення^d	< 10–10
Зниження рівня М-білка у сироватці крові
популяція^g= n =3D 667<= /p>	n =3D 336	n =3D 331
≥ 90 % n (%)=	151 (45)	34 (10)
Час до першої відповіді у C= R + PR
Медіана	1,4 міс.	4,2 міс.
Медіана^a тривалості відповіді
CR^f	24,0 міс.	12,8 міс.
CR + PR^f	19,9 міс.	13,1 міс.
Час до наступної терапії
Події n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Медіана^a (95 % ДІ)<= o:p>	27,0 міс. (24,7; 31,1)	19,2 міс. (17,0; 21,0)
Відношення ризиків^b (95 % ДІ)	0,557 (0,462; 0,671)
p-значення^c	< 0,000001

^a Оцінка Каплана – Ме= 081;єра.

^b Відношення ризиків засноване н = 72; моделі проп = 86;рційних ризиків Кокса з корекцією н = 72; фактори стратифікаm= 4;ії: β₂-мікрогло= булін, альбумін та область. Відношення ризиків менше 1 вказує на перевагу B + M + P.

^c Номінальне p-значення на основі стратифікоk= 4;аного логарифмічl= 5;ого тесту з корекцією н = 72; фактори стратифікаm= 4;ії: β₂-мікрогло= булін, альбумін та область.

^d P-значення для частоти відповіді (CR + PR) &= #1079;а критерієм хі-квадрат Кокрана – Мантеля – Ге= 085;зеля з корекцією на фактори стратифікаm= 4;ії.

^e Популяція відповіді включає пацієнтів, я= 082;і мали вимірюване захворюванl= 5;я на початков = 86;му етапі.

^f CR =3D повна відповідь; PR =3D часткова відповідь. К= 088;итерії EBMT.

^g Усo= 0; рандомізовk= 2;ні пацієнти із секреторноn= 2; хворобою.=

* Оновлення результатіk= 4; щодо виживаностo= 0; за даними подальшого спостережеl= 5;ня з медіаною тривалості 60,1 місяця.

ДІ =3D довірч= ий інтервал.=

Паці&#= 1108;нти, які підлягають трансплантk= 2;ції стовбуровиm= 3; клітин

Два рандомізовk= 2;них відкритих багатоцентl= 8;ових дослідженнn= 3; фази III (IFM-2005-01, MMY-3010) проводили д = 83;я визначення безпеки та ефективносm= 0;і бортезомібm= 1; в подвійних = 110; потрійних комбінаціяm= 3; з іншими хім= 110;отерапевти&= #1095;ними засобами як індукційноo= 1; терапії перед трансплантk= 2;цією стовбуровиm= 3; клітин у пацієнтів і = 79; множинною мієломою, як= 110; раніше не отримували лікування.=

У дослідженнo= 0; IFM-2005-01 порівнювалl= 0; бортезоміб = 91; поєднанні з дексаметазl= 6;ном (BDx, = n =3D 240) з комбінацієn= 2; вінкристин- = 76;оксорубіци&#= 1085;-дексаметаз= ;он (VDDx, n =3D 242). Пацієнти у групі BDx отримали чотири 21-денні цикли, кожен з яких складався з бортезомібm= 1; (1,3 мг/м² внутрішньоk= 4;енно 2 рази на тиждень у 1-й, 4- = 81;, 8-й і 11-й дні) та дексаметазl= 6;ну перорально (40 мг/добу з 1-гl= 6; по 4‑й дні та з 9-го по 12-й дні 1-го і 2-го циклo= 0;в, а також з 1-го по 4-й день 3-го = 10; 4-го циклів).

Аутологічн&= #1091; трансплантk= 2;цію стовбуровиm= 3; клітин отримали 198 (82 %) пацієнтів т = 72; 208 (87 %) пацієнті= 074; у групах VDDx і BDx відповідно; = 073;ільшість пацієнтів перенесли одну трансп = 83;антацію.

Демографіч&= #1085;і характерисm= 0;ики та вихідні х= 072;рактеристи&= #1082;и захворюванl= 5;я пацієнтів б = 91;ли подібними між групами лікування.=

Медіана віку пацієнтів у дослідженнo= 0; становила 57 років, 55 % були чоловічої статі та 48 % ма= ли цитогенетиl= 2;у високого ризику. Медіана тривалості лікування становила 13 тижнів у групі VDDx та 11 тижнів у групі BDx. Медіана кількості циклів, отриманих пацієнтами обох груп, становила 4 цикли.

Первинною кінцевою точкою ефективносm= 0;і дослідженнn= 3; була частот = 72; відповіді після індукції (CR [повна відповідь] + nCR [майже повна відповідь]). Спостерігаl= 3;ася статистичнl= 6; значуща різниця за CR + nCR на користь групи комбінації бортезомібm= 1; з дексаметазl= 6;ном. Вторинні кінцеві точки ефект = 80;вності включали показники відповіді після трансплантk= 2;ції (CR + nCR, CR + nCR + V= GPR [дуже добра часткова відповідь] + PR [часткова відповідь]), виживаністn= 0; без прогрес = 91;вання та загальну виживаністn= 0;. Основні результати ефективносm= 0;і представлеl= 5;і в таблиці 2.

Таблиця 2 <= /p>

Резуль&#= 1090;ати ефективносm= 0;і у дослідженнo= 0; IFM-2005-01

Кінцеві точки

BDx

VDDx

OR (95 % ДІ);

p-значення^a

IFM-2005-01

n =3D 240

(популяція ITT)=

n =3D 242

(популяція ITT)=

RR (після індукції)

* CR + nCR

CR + nCR + VGPR +PR, %

(95 % ДІ)

14,6 (10,4; 19,7)

77,1 (71,2; 82,2)

6,2 (3,5; 10,0)

60,7 (54,3; 66,9)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

RR (після трансплант= 072;ції)^b

CR + nCR

CR + nCR + VGPR + PR %

(95 % ДІ)

37,5 (31,4; 44,0)

79,6 (73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0)

74,4 (68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

ДІ =3D довірч= ий інтервал; CR =3D повна відповідь; nCR =3D майже повна відповідь; ITT =3D згідно з призначениl= 4; лікуванням; RR =3D частота відповіді;=

B =3D бортезоміб; BDx= =3D бортезоміб, дексаметазl= 6;н; VDDx =3D вінкристl= 0;н, доксорубіцl= 0;н, дексаметазl= 6;н; VGPR =3D дуже добра часткова відповідь; PR =3D часткова відповідь; OR =3D відношення шансів.

* Первинна кінцева точка.

^a= OR для частоти від = 87;овіді на основі оцінки Мантеля – Ге= 085;зеля загального відношення шансів для стратифікоk= 4;аних таблиць; p-значення за тестом Кокрана – Мантеля – Ге= 085;зеля.

^b Відноситьсn= 3; до частоти відповіді після друго= 11; трансплантk= 2;ції у пацієнтів, які отримал = 80; другу трансплантk= 2;цію (42/240 (18 %) у групі BDx та 52/242 (21 %) у групo= 0; VDDx).

Примітка: OR > 1 вказує на перевагу індукційноo= 1; терапії, що включає бортезоміб.

У дослідженнo= 0; MMY-3010 індукційн= 077; лікування бортезомібl= 6;м у комбінаці= 11; з талідомід = 86;м та дексаметазl= 6;ном (BTDx, n =3D 130) порівнювалl= 0; з комбінацієn= 2; талідомід-д = 77;ксаметазон (TDx, n =3D= 127). Пацієнти у групі BTDx отримували шість 4-тижне&#= 1074;их циклів, коже= 085; з яких складався з бортезомібm= 1; (1,3 мг/м² 2 рази на тиждень у 1-й, 4- = 81;, 8-й і 11-й дні з наступною 17-денною перервою з 12-го по 28-й день), дексаметазl= 6;ну (40 мг перорально = 91; 1–4-й дні та 8–11-й дні) і талідоміду (перорально по 50 мг на добу у 1–14-й днo= 0;, збільшення до 100 мг на добу у = 15–28-й дні, а потім до 200 мг на добу).

Одну трансплантk= 2;цію отологічниm= 3; стовбуровиm= 3; клітин отримали 105 (81 %) пацієнтів і 78 (61 %) пацієнтів у групах BTDx і TDx відповідно. Демографічl= 5;і характерисm= 0;ики та вихідні характерисm= 0;ики захворюванl= 5;я пацієнтів були подібн = 80;ми між групами лікування. Пацієнти у групах BTDx і TDx відповідно мали медіан = 91; віку 57 проти 56 років, 99 % порі= вняно з 98 % пацієнтів були європеоїднl= 6;ї раси та 58 % пор= івняно з 54 % були чоловіками. = 059; групі BTDx 12 % пацієнтів б = 91;ли цитогенетиm= 5;но класифіковk= 2;ні як пацієнти високого ризику порі = 74;няно з 16 % пацієнтів у групі TDx. Медіана тривалості = 83;ікування становила 24,0 тижня, а медіана кількості отриманих циклів ліку = 74;ання становила 6,0 і була подібною в групах лікування.=

Первинними кінцевими точками ефективносm= 0;і дослідженнn= 3; були показники відповіді після індукції та після трансплантk= 2;ції (CR + nCR). Статистичнl= 6; значущу різницю в CR + nCR спостерігаl= 3;и на користь бортезомібm= 1; в поєднанні = 079; дексаметазl= 6;ном і талідомідоl= 4;. Вторинні кінцеві точки ефективносm= 0;і включали виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня та загальну виживаністn= 0;. Основні результати = 77;фективност&#= 1110; представлеl= 5;і у таблиці 3.

Таблиця 3

Резуль&#= 1090;ати ефективносm= 0;і у дослідженнo= 0; MMY-3010

Кінцеві точки

BTDx

TDx

OR (95 % ДІ);

p-значення^а=
;

MMY-3010

n =3D 130

(популяція ITT)=

n =3D 127

(популяція ITT)=

* RR (після індукції)

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(95 % ДІ)

49,2 (40,4; 58,1)

84,6 (77,2; 90,3)

17,3 (11,2; 25,0)

61,4 (52,4; 69,9)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001^a

3,46 (1,90; 6,27); <= 0,001^a

* RR (після трансплант= 072;ції)

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(95 % ДІ)

55,4 (46,4; 64,1)

77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)

56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001^a

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001^a

B =3D бортезоміб ; BT= Dx =3D бортезоміб, талідомід, дексаметазl= 6;н; TDx =3D талідомід, дексаметазl= 6;н;

PR =3D частковk= 2; відповідь; OR =3D відношення шансів.

* Первинна кінцева точка.

Примітка: OR > 1 вказує на перевагу бортезоміб- = 74;місної індукційноo= 1; терапії.

Клінічна ефективнісm= 0;ь при рецидивуючo= 0;й або рефрактернo= 0;й множинній мієломі

Безпеку та ефективнісm= 0;ь бортезомібm= 1; (внутрішньо = 74;енно) оцінювали у 2 дослідженнn= 3;х у рекомендо = 74;аній дозі 1,3 мг/м²: рандомізовk= 2;не порівняльнk= 7; дослідженнn= 3; фази III (APEX), порівнянн= я з дексаметазl= 6;ном (Dex) за участю 669 пацієнтів і = 79; рецидивуючl= 6;ю або рефракт = 77;рною множинною мієломою, як= 110; отримали 1–3 попередні лінії терапії, та непорівнялn= 0;не дослідженнn= 3; фази II за участю 202 паці= єнтів із рецидивуючl= 6;ю або рефрактернl= 6;ю множинною мієломою, як= 110; отримали принаймні 2 попередні лінії лікування т = 72; мали прогресуваl= 5;ня хвороби під час їхнього останнього лікування.=

У дослідженнo= 0; фази III лікування бортезомібl= 6;м призводило до значно довшого час = 91; до прогресу = 74;ання, значно подовженої виживаностo= 0; та значно більшої частоти відповіді, п= 086;рівняно з лікування = 84; дексаметазl= 6;ном (див. таблицю 4= ), у всіх пацієнтів, а також у паці= 108;нтів, які отримал = 80; одну попередню лінію терапії. За результатаl= 4;и попередньо запланованl= 6;го проміжного аналізу лік = 91;вання у групі дексаметазl= 6;ну було зупине = 85;о за рекомендацo= 0;єю комітету моніторингm= 1; даних і всі пацієнти, рандомізовk= 2;ні у групу декс= 072;метазону, мали змогу отримувати бортезоміб незалежно від статусу захворюванl= 5;я. Завдяки цьому ранньому переходу медіана три = 74;алості подальшого спостережеl= 5;ня пацієнтів становила 8,3 місяця. Як і в пацієнтів, які були рефрактернl= 0;ми до останньо = 75;о попередньоk= 5;о лікування, так і в пацієнтів, які не були рефрактернl= 0;ми, загальна виживаністn= 0; була значно довшою, а час&#= 1090;ота відповіді була значно більшою у групі бортезомібm= 1;.

Із 669 пацієнтів, включених д = 86; дослідженнn= 3;, 245 (37 %) були віком від 65 років. Параметри відповіді, а також показники ч = 72;су до прогресуваl= 5;ня залишилися значно кращ = 80;ми для бортезомібm= 1; незалежно від віку. Незалежно від рівня β_{2-мікроглобу=
083;іну
на
початковомm=
1;
етапі, всі па&#=
1088;аметри
ефективносm=
0;і
(час до
прогресуваl=
5;ня
та загальна
виживаністn=
0;,
а також част=
086;та
відповіді)
були значно
кращими у
групі борте
=
79;омібу.}

У рефрактернo= 0;й популяції дослідженнn= 3; фази II відповідь визначав незалежний наглядовий комітет із застосовувk= 2;нням критеріїв Європейськl= 6;ї групи трансплантk= 2;ції кісткового мозку. Медіана виживаностo= 0; в усіх пацієнтів, включених д = 86; дослідженнn= 3;, становила 17 місяців (діапазон ві= 076; < 1 до 36+ місяці&#= 1074;). Така тривалість виживаностo= 0; була довшою, ніж медіана виживаностo= 0; від шести до дев’яти місяців, передбачувk= 2;на клінічними = 82;онсультант&#= 1072;ми дослідженнn= 3; для подібно= 11; групи пацієнтів. З= 072; результатаl= 4;и багатофактl= 6;рного аналізу частота відповіді була незалежною від типу мієломи, загального стану, статусу дел = 77;ції 13 хромосоми або кількості т = 72; типу схем по= 087;ереднього лікування. Пацієнти, як= 110; отримували від 2 до 3 схем попередньоk= 5;о лікування, мали частот = 91; відповіді 32 % (10/32), а пацієнти, які отримували понад 7 схем попередньоk= 5;о лікування, мали частот = 91; відповіді 31 % (21/67).

Таблиця 4

Підсум&#= 1086;к перебігу захворюванl= 5;я за результа = 90;ами досліджень фази III (APEX) та фази II

=	Фаза III	Фаза III	Фаза III	Фаза II
=	Усі пацієнти	Одна попередня лінія терапії	Кількість попередніх ліній терапії > 1<= /span>	Кількість попередніх ліній терапії ≥ 2
Пов’язані k= 9; часом події	B n=3D333^a	Dex n=3D336^a	B n=3D132^a	Dex n=3D119^a	B n=3D200^a	Dex n=3D217^a	B n=3D202^a
TTP, дні [95 % ДІ]	189^b [148, 211]	106^b [86, 128]	212^d [188, 267]	169^d [105, 191]	148^b [129, 192]	87^b [84, 107]	210 [154, 281]
1-річна вижива-ніст&#= 1100;, % [95 % ДІ]	80^d [74, 85]	66^d [59, 72]	89^d [82, 95]	72^d [62, 83]	73 [64, 82]	62 [53, 71]	60
Найкраща відповідь (%)	B n=3D315^c	Dex n=3D312^c	B n=3D128	Dex n=3D110	B n=3D187	Dex n=3D202	B n=3D193
CR	20 (6)^b	2 (< 1)^b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR+nCR	41 (13)^b	5 (2)^b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR+nCR+PR	121 (38)^b	56 (18)^b	57 (45)^d	29 (26)^d	64 (34)^b	27 (13)^b	(27)**
CR+nCR+ PR+MR=	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Медіана тривалості Дні (місяці)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Час до відповіді CR+PR (дні)	43	43	44	46	41	27	38*

^a ITT (зг= ідно з призначениl= 4; лікуванням) = 211; популяція.=

^b P-значення відповідно до стратифікоk= 4;аного логарифмічl= 5;ого критерію; аналіз за лінією терапії виключає стратифікаm= 4;ію за терапевт = 80;чним анамнезом; p < 0,0= 001.

^c Популяція з відповіддю включає пацієнтів, які мали вимірюване захворюванl= 5;я на початков = 86;му етапі та отримали принаймні 1 дозу досліджуваl= 5;ого лікарськогl= 6; засобу.

^d P-значення відповідно до критерію хі-квадрат Кокрана – Мантеля – Ге= 085;зеля з корекцією на фактори стратифікаm= 4;ії; аналіз за лінією терапії виключає ст = 88;атифікацію за терапевтичl= 5;им анамнезом.=

* CR + PR + MR **CR =3D CR, (IF-); nCR =3D CR (IF+).<= /p>

TTP =3D час до прогресуваl= 5;ня.

ДІ =3D довірчи= 081; інтервал.=

B =3D бортезомі&#= 1073;.

Dex =3D дексаметазl= 6;н.

CR =3D повна відповідь; nCR =3D майже повна відповідь.=

PR =3D часткова відповідь; MR =3D мінімальна відповідь.=

У дослідженнo= 0; фази II пацієнти, як= 110; не мали опти= 084;альної відповіді н = 72; монотерапіn= 2; бортезомібl= 6;м, могли отримувати високі дози = 076;ексаметазо&= #1085;у разом із бортезомібl= 6;м. Протокол дозволяв пацієнтам отримувати дексаметазl= 6;н, якщо вони ма= 083;и менш ніж оптимальну відповідь н = 72; монотерапіn= 2; бортезомібl= 6;м. Загалом 74 пацієнтам, я= 082;і підлягали оцінці, застосовувk= 2;ли дексаметазl= 6;н у комбінаці= 11; з бортезомібl= 6;м. 18 % пацієнтів досягли або мали покращену відповідь (MR (11&nbs= p;%) або PR (7 %)) при комбінованl= 6;му лікуванні.=

Клін&#= 1110;чна ефективнісm= 0;ь при підшкірномm= 1; введенні бортезомібm= 1; у пацієнтів із рецидиву= 02;чою/рефракт&= #1077;рною множинною мієломою<= /i>

У відкритому рандомізовk= 2;ному дослідженнo= 0; фази III з визначення не меншої ефективносm= 0;і порівнювалl= 0; ефективнісm= 0;ь та безпеку підшкірногl= 6; введення бо = 88;тезомібу з внутрішньоk= 4;енним введенням. Ц= 077; дослідженнn= 3; включало 222 пацієнтів і = 79; рецидивуючl= 6;ю/рефрактер&#= 1085;ою множинною мієломою, як= 110; були рандомізовk= 2;ні у співвідно = 96;енні 2:1 для отримання 1,3 мг/м² бортезомібm= 1; підшкірно або внутрішньоk= 4;енно протягом 8 циклів. Пацієнти, як= 110; не мали опти= 084;альної відповіді (менше повно= 111; відповіді (CR)) на монотерапіn= 2; бортезомібl= 6;м після 4 циклі&#= 1074;, могли отримувати дексаметазl= 6;н по 20 мг на добу в день та після введення бортезомібm= 1;. Виключали пацієнтів і = 79; периферичнl= 6;ю нейропатієn= 2; ≥ 2-го ступен= 103; або числом тромбоцитіk= 4; < 50 000/мкл на початковомm= 1; етапі. Загалом 218 пацієнтів були придатними для оцінюва = 85;ня щодо відповіді.=

Це дослідженнn= 3; досягло своєї основної ме = 90;и щодо не менш= 086;ї ефективносm= 0;і за рівнем відповіді (CR + PR) після 4 циклів монотерапіo= 1; бортезомібl= 6;м як для підшкірногl= 6;, так і для внутрішньоk= 4;енного введення, 42 % в обох групах. Крім того, вт&#= 1086;ринні кінцеві точки ефективносm= 0;і, пов’язані з відповіддю та часом до події, проде= 084;онстрували аналогічні результати для підшкір = 85;ого та внутрішньоk= 4;енного введення (ди= 074;. таблицю 5).

Таблиця 5
Підсум&#= 1086;к аналізу ефективносm= 0;і з порівнянн= 03;м підшкірногl= 6; та внутрішньоk= 4;енного введення бортезомібm= 1;

Група в/в введення бортезоміб= 091;

Група п/ш введення бортезоміб= 091;

Популяція, придатна для оцінювання щодо відпов&#= 1110;ді

n =3D 73

n =3D 145

Частота відповіді через 4 цикли= n (%)

ORR (CR + PR)

31 (42)

61 (42)

p-значення^a

0,00201

CR n (%)

PR n (%)

nCR n (%)

6 (8)

25 (34)

4 (5)

9 (6)

52 (36)

9 (6)

Частота відповіді через 8 циклів n (%)

ORR (CR + PR)

38 (52)

76 (52)

p-значення^a

0,0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

Популяція ITTb

n =3D 74

n =3D 148

TTP, місяці

(95 % ДІ)

9,4

(7,6; 10,6)

10,4

(8,5; 11,7)

Відношення ризиків (95 % ДІ)^c

0,839 (0,564; 1,249)

p-значення^d

0,38657

Виживаніст= ;ь без прогресува= 085;ня, місяці

(95 % ДІ)

8,0

(6,7; 9,8)

10,2

(8,1; 10,8)

Відношення ризиків (95 % ДІ)^c

0,824 (0,574; 1,183)

p-значення^d

0,295

однорічна загальна виживаніст= 100; (%)^e, (95 %&= nbsp;ДІ)

76,7

(64,1; 85,4)

72,6

(63,1; 80,0)

^a p-значення для гіпотез = 80; не меншої ефективносm= 0;і, згідно з яко= 102; група п/ш введення ма= 08; принаймні 60 % частоти відповіді у групі в/в введення.=

^b 222 пацієнти були включені до дослідженнn= 3;; 221 пацієнт отр= имував лікування бортезомібl= 6;м.

^c Оцінка відношення ризиків базується н = 72; моделі Кокс = 72; з корекцією на фактори стратифікаm= 4;ії: стадія ISS та кількість попередніх = 83;іній терапії.

^d Логранговиl= 1; критерій з корекцією н = 72; фактори стратифікаm= 4;ії: стадія ISS та кількість п = 86;передніх ліній терапії.

^e Медіана тривалості подальшого спостережеl= 5;ня становить 11,8 місяця.

Комб&#= 1110;нована терапія бортезомібl= 6;м із пегільов = 72;ним ліпосомальl= 5;им доксорубіцl= 0;ном (дослідженн= 03; DOXIL-MMY-3001)

Рандомізов&= #1072;не відкрите багатоцентl= 8;ове дослідженнn= 3; фази III у паралельниm= 3; групах було проведено з = 72; участю 646 пацієнтів для порівня = 85;ня безпеки та ефективносm= 0;і бортезомібm= 1; плюс пегільованl= 0;й ліпосомальl= 5;ий доксорубіцl= 0;н та монотерапіo= 1; бортезомібl= 6;м у пацієнтів = 079; множинною мієломою, як= 110; отримували принаймні о = 76;ну попередню терапію та з= 072;хворювання у яких не прогресуваl= 3;о під час лікування антрацикліl= 5;ами. Первинною кінцевою точкою ефективносm= 0;і був показни = 82; TTP, тоді як вторинними кінцевими точками ефективносm= 0;і були показн = 80;ки OS і ORR (CR + PR) з використанl= 5;ям критеріїв Європейськl= 6;ї групи трансплантk= 2;ції крові та кісткового мозку (EBMT).

Проміжний аналіз, визначений протоколом (= 085;а основі 249 подій TTP), спричинив дострокове припинення дослідженнn= 3; з міркувань ефективносm= 0;і. Цей проміжний аналіз продемонстl= 8;ував зниження ризику TTP на 45 % (95 = ;% ДІ; 29–57 %, p < 0,0001) у пацієнтів, які отримували комбінованm= 1; терапію бор = 90;езомібом і пегільованl= 0;м ліпосомальl= 5;им доксорубіцl= 0;ном. Медіана показника TTP становила 6,5 місяця у пацієнтів, які отримували монотерапіn= 2; бортезомібl= 6;м, порівняно з 9,3 місяця у пацієнтів, які отримували комбінованm= 1; терапію бортезомібl= 6;м і пегільованl= 0;м ліпосомальl= 5;им доксорубіцl= 0;ном. Ці результати хоча і не були зрілим = 80;, але відповідалl= 0; остаточномm= 1; аналізу, визначеномm= 1; протоколом.

Остаточний аналіз OS, проведений після періо = 76;у спостережеl= 5;ня з медіаною 8,6 року, не прод&#= 1077;монстрував істотної різниці в OS між двома групами лікування. Медіана OS становила 30,8 м= ;ісяця (95 % ДІ; 25,2–36,5 місяця) у пацієнтів, які отримув = 72;ли монотерапіn= 2; бортезомібl= 6;м, і 33,0 місяця (95 % ДІ; 28,9–37,1 місяця) у пацієнтів групи комбінованl= 6;ї терапії бортезомібl= 6;м плюс пегільованl= 0;й ліпосомальl= 5;ий доксорубіцl= 0;н.

Комб&#= 1110;новане лікування бортезомібl= 6;м та дексамет = 72;зоном

За відсутностo= 0; будь-якого прямого порівняння між бортезомібl= 6;м і бортезомібl= 6;м у комбінаці= 11; з дексаметазl= 6;ном у пацієнтів із прогресу= 02;чою множинною мієломою бу = 74; проведений статистичнl= 0;й аналіз узго = 76;жених пар для порівняння результатіk= 4; у нерандомі = 79;ованій групі бортезомібm= 1; в комбінаці= 11; з дексаметазl= 6;ном (відкрите дослідженнn= 3; фази II MMY-2045) з результатаl= 4;и, отриманими = 91; групах монотерапіo= 1; бортезомібl= 6;м у різних рандомізовk= 2;них дослідженнn= 3;х фази III (M34101-039 (APEX) і DOXIL MMY-3001) за такими самими показаннямl= 0;.

Аналіз узгоджених пар – це статистичнl= 0;й метод, за яким пацієнти у групі лікування (н= 072;приклад, бортезоміб = 91; комбінації = 79; дексаметазl= 6;ном) та пацієнти групи порівняння (наприклад, бортезоміб) стають порівнянниl= 4;и щодо перешк = 86;джаючих факторів шляхом підбору інд = 80;відуальних пар досліджуваl= 5;их пацієнтів. Ц= 077; мінімізує вплив спостережуk= 4;аних перешкоджаn= 2;чих факторів пі = 76; час оцінки ефектів лікування з використанl= 5;ям нерандомізl= 6;ваних даних.

Було ідентифікоk= 4;ано сто двадцят= 00; сім узгодже = 85;их пар пацієнтів. Аналіз продемонстl= 8;ував покращення показників ORR = (CR + PR) (відношення ризиків 3,769; 95 % ДІ: 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (відношення ризиків 0,511; 95 % ДІ: 0,309–0,845; p =3D 0,008), TTP (відношення ризиків 0,385; 95 % ДІ: 0,212–0,698; p =3D 0,001) для бортезомібm= 1; у комбінаці= 11; з дексамета = 79;оном порівняно з монотерапіn= 8;ю бортезомібl= 6;м.

Інформація про повторн = 77; лікування бортезомібl= 6;м при рецидив= 10; множинної мієломи обм = 77;жена.

Непорівнял&= #1100;не відкрите дослідженнn= 3; фази ІІ MMY-2036 (RETRIEVE) було проведено для визначення ефективносm= 0;і та безпеки повторного лікування бортезомібl= 6;м. 130 пацієнтів (віком ≥ 18 років) із множинною м= 10;єломою, які раніше мали принаймні часткову відповідь н = 72; режим лікування, щ= 086; включав бортезоміб, отримували повторне лікування після прогресуваl= 5;ня. Щонайменше через 6 місяців після попередньоo= 1; терапії бортезоміб починали вводити з останньої переносимоo= 1; дози 1,3 мг/м² (n= =3D 93) або ≤ 1,0 мг/м^{2
(n =3D 37) у 1-й, 4-й, 8-й і 11-й
дні кожні 3
тижні
протягом
максимум 8
циклів як
монотерапіn=
2;,
так і в
комбінації
=
79;
дексаметазl=
6;ном
відповідно
до стандарт
=
91;
лікування.
Дексаметазl=
6;н
у комбінаці=
11;
з
бортезомібl=
6;м
отримували 83
пацієнти у
1-му циклі, а 11
пацієнтів
додатково
отримували
дексаметазl=
6;н
під час повт=
086;рних
циклів
бортезомібm=
1;.}

Первинною кінцевою точкою була найкраща пі = 76;тверджена відповідь н = 72; повторне лікування з = 72; критеріями EBMT. Загальний показник на = 81;кращої відповіді (CR + PR) на повторне лікування у 130 пацієнтів становив 38,5 % (95&nb= sp;% ДІ: 30,1; 47,4).

Клінічна ефективнісm= 0;ь у пацієнтів = 079; мантійноклo= 0;тинною лімфомою (МКЛ), які раніше не от= 088;имували лікування<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Дослідженн&= #1103; LYM-3002 було рандомізовk= 2;ним відкритим дослідженнn= 3;м фази III, в якомm= 1; порівнювалl= 0; ефективнісm= 0;ь та безпеку комбінації = 73;ортезомібу, ритуксимабm= 1;, циклофосфаl= 4;іду, доксорубіцl= 0;ну та преднізону (BR-= CAP; n =3D 243) з комбінацієn= 2; ритуксимабm= 1;, циклофосфаl= 4;іду, доксорубіцl= 0;ну, вінкристинm= 1; та преднізо = 85;у (R-CHOP; n =3D 244) у дорослих пацієнтів і = 79; раніше не лі= 082;ованою МКЛ (стадія II, III або IV). Пацієнти у групі лікування BR-CAP отримували бортезоміб (1,3 мг/м² у 1-й, 4-й, = 8-й, 11-й дні, перерва з 12-го до 21-го дня), ритуксимаб 375 мг/м² внутрішньоk= 4;енно у 1-й день; циклофосфаl= 4;ід 750 мг/м² в/в у 1-l= 1; день; доксорубіцl= 0;н 50 мг/м² в/в у 1-й день; преднізон 100 мг/м² перорально = 79; 1-го до 5-го дня 21-денного циклу лікув = 72;ння бортезомібl= 6;м. Пацієнти з відповіддю, вперше зафіксованl= 6;ю у 6-му циклі, отримували два додаткових цикли лікування.=

Первинною кінцевою точкою ефективносm= 0;і була виживаністn= 0; без прогресуваl= 5;ня на основі оцінки незалежногl= 6; наглядовогl= 6; комітету (IRC). Вторинні кінцеві точки включали ча = 89; до прогресуваl= 5;ня (TTP), час до наступного лікування проти лімфоми (TNT), тривалість інтервалу без лікування (TFI), загальну частоту від = 87;овіді (ORR) та частоту повної відповіді (CR/CRu), загальну виживаністn= 0; (OS) і тривалість відповіді.=

Демографіч&= #1085;і характерисm= 0;ики та вихідні х= 072;рактеристи&= #1082;и захворюванl= 5;я загалом бул = 80; добре збалансоваl= 5;ими між двома групами лікування: медіана вік = 91; пацієнтів становила 66 років, 74 % були чоловіками, 66 % були європ&= #1077;оїдної раси, 32 % – монголоїднl= 6;ї раси, 69 % пацієнтів м = 72;ли позитивний результат аспірата кісткового мозку та/або позитивну біопсію кісткового мозку на МКЛ, 54 % пацієнтів мали бальну оцінку за міжнародниl= 4; прогностичl= 5;им індексом (IPI) ≥ = ;3 та 76 % мали стадію IV захворюванl= 5;я. Тривалість лікування (медіана =3D 17 тижнів) і тривалість спостережеl= 5;ня (медіана =3D 40 місяців) бул= 080; порівнянниl= 4;и в обох група= 093; лікування. 6 циклів (медіанне значення) отримали пацієнти обох груп лікування, а 14 % пацієнтів у групі BR-CAP та 17 % пацієнтів у групі R-CHOP отримали 2 додаткові цикли.

Більшість пацієнтів в = 086;бох групах завершили лікування: 80 % у групі BR-CAP та 82 % у групі R-CHOP. Результати ефективносm= 0;і представлеl= 5;і у таблиці 6.

Таблиця 6
Резуль&#= 1090;ати ефективносm= 0;і у дослідженнo= 0; LYM-3002

Кінцева точка ефективнос= 090;і

BR-CAP

R-CHOP

n: пацієнти ITT =

243

244

Виживаніст= ;ь без прогресува= 085;ня (IRC)^a

Події n (%)

133

(54,7 %)

165

(67,6 %)

HR^b (95 % ДІ) =3D 0,63 (0,50; 0,79)=

p-значення^d < 0,001

Медіана^c (95 % ДІ) (місяцo= 0;)

24,7

(19,8; 31,8)

14,4

(12; 16,9)

Частота відповіді

n: пацієнти, придатні для оцінки відповіді

229

228

Зага= льна повна відповідь

(CR + CRu)^f n (%)

122

(53,3 %)

95

(41,7 %)

OR^e (95 % ДІ) =3D 1,688 (1,148; 2,48= 1)

p-значення^{g =3D 0,007}

Зага= льна відповідь

(CR + CRu + PR)^h n (%)

211

(92,1 %)

204

(89,5 %)

OR^e (95 % ДІ) =3D 1,428 (0,749; 2,72= 2)

p-значення^{g =3D 0,275}

^a На основі оцінки незалежногl= 6; наглядовогl= 6; комітету (IRC) (лише радіологічl= 5;і дані).

^b Оцінка відношення ризиків базується н = 72; моделі Кокс = 72; зі стратифікаm= 4;ією за ризиком т= 072; стадією захворюванl= 5;я IPI. Відношення ризиків < 1 вказує на перевагу BR-CAP.=

^c На основі оцінок меж Каплана – Ма= 081;єра.

^d На основі логранговоk= 5;о критерію зі стратифікаm= 4;ією за ризиком т= 072; стадією захворюванl= 5;я IPI.

^e Оцінка Мантеля – Ге= 085;зеля загального відношення шансів для стратифікоk= 4;аних таблиць, ризик та стадія захворюванl= 5;я IPI як фактори стратифікаm= 4;ії. Відношення шансів (OR) > 1 вказує на перевагу BR-CAP.=

^f Включає всі CR = + CRu за оцінкою IRC, кістковий мозок і ЛДГ.

^g P-значення за критерієм хі-квадрат Кокрана – Мантеля – Ге= 085;зеля, IPI та стадія захворюванl= 5;я як фактори стратифікаm= 4;ії.

^h Включає всі радіологічl= 5;і CR + CRu + PR за оцінко= 02; IRC незалежно від верифікаціo= 1; даних щодо кісткового мозку та ЛДГ.

CR =3D повна відповідь; CRu =3D повна відповідь н = 77; підтверджеl= 5;а; PR =3D часткова відповідь; Д= 030; =3D довірчий інтервал, HR =3D відношення ризиків; OR =3D відношення шансів; ITT =3D згідно з призначениl= 4; лікуванням.

Медіана PFS за оцінкою дослідникіk= 4; становила 30,7 місяця у групі BR-CAP та 16,1 місяця у групі R-CHOP (відн= 086;шення ризиків (HR) =3D 0,51; p < 0,001). Статистичнl= 6; значущу перевагу (р < 0,001) на користь групи лікування BR-CAP порівняно з групою R-CHOP спостерігаl= 3;и для TTP (медіана 30,5 проти 16,1 місяця), TNT (медіана 44,5 проти 24,8 місяц= ;я) і TFI (медіана 40,6 проти 20,5 місяця). Медіана три = 74;алості повної відповіді становила 42,1 місяця у групі BR-CAP порівняно з 18 місяцями у групі R-CHOP. Тривалість загальної відповіді була на 21,4 місяця довш = 77; у групі BR-CAP (мед&#= 1110;ана 36,5 місяця проти 15,1 місяця у групі R-CHOP). Остаточний аналіз щодо OS проводили після медіани тривалості подальшого спостережеl= 5;ня на рівні 82 місяців. Медіана OS становила 90,7 місяця для групи BR-CAP порі = 74;няно з 55,7 місяця длn= 3; групи R-CHOP (HR =3D 0,66; p =3D 0,001). Спостер&#= 1077;жувана кінцева різниця медіан OS між двома групами лікування становила 35 місяців.

Пацієнти з раніше лікованим амілоїдозоl= 4; легких ланцюгів (AL)

Було проведено відкрите нерандомізl= 6;ване дослідженнn= 3; фази I/II для визначення безпеки та ефективносm= 0;і бортезомібm= 1; у пацієнтів = 079; раніше лікованим амілоїдозоl= 4; легких ланц= 02;гів (AL). Жодних нових проблем безпеки під час дослідженнn= 3; не спостерігаl= 3;и, зокрема, бортезоміб не посилюва = 74; ураження органів-міш = 77;ней (серце, нирки та печінка). У пошуковому аналізі ефективносm= 0;і частоту від = 87;овіді 67,3 % (у тому числі частоту CR 28,6 %), яку оцінюва = 83;и за гематологіm= 5;ною відповіддю (М-білок), зареєструвk= 2;ли у 49 придатних для оцінюва = 85;ня пацієнтів, які отримували максимальнl= 6; дозволені дози 1,6 мг/м² 1 раз на тиждень і 1,3 мг/м² 2 раз= 080; на тиждень. Для цих дозових когорт комб= 10;нована однорічна виживаністn= 0; становила 88,1 %= .

Діти

Європейськ&= #1077; агентство з лікарських засобів від = 90;ермінувало зобов’язанl= 5;я надати результати досліджень бортезомібm= 1; у всіх підгрупах дітей із мно= 078;инною мієломою та = 052;КЛ (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози» для отримання інформації щодо застосуванl= 5;я дітям).

У непорівнялn= 0;ному дослідженнo= 0; активності, безпеки та фармакокінk= 7;тики фази ІІ, пров&#= 1077;деному Дитячою онкологічнl= 6;ю групою, оцін= 102;вали додавання бортезомібm= 1; до реіндукц= 10;йної мультипрепk= 2;ратної хіміотерапo= 0;ї у дітей та дорослих пацієнтів молодого ві = 82;у зі злоякіснимl= 0; лімфоїднимl= 0; пухлинами (п= 088;е-В-клітинни= ;й гострий лімфобластl= 5;ий лейкоз (ALL), Т-клітинний ALL та Т-клітинн= 072; лімфобластl= 5;а лімфома (LL)). Ефективний режим реіндукційl= 5;ої мультипрепk= 2;ратної хіміотерапo= 0;ї проводився = 91; 3 блоки. Бортезоміб вводили тіл= 00;ки у блоках 1 і 2, щоб уникнут = 80; потенційноo= 1; перехресноo= 1; токсичностo= 0; при одночасномm= 1; введенні з п= 088;епаратами у блоці 3.

Повну відповідь (CR) оцінювали в = 082;інці блоку 1. У B-ALL пацієнтів і = 79; рецидивом протягом 18 місяців після діагностувk= 2;ння (n =3D 27) частота CR становила 67 % (95 % ДІ: 46, 84); 4-місячна виживаністn= 0; без подій становила 44 % (95 % ДІ: 26, 62). У B-ALL пацієнтів і = 79; рецидивом через 18–36 місяців після діагн = 86;стування (n =3D 33) частота CR становила 79 % (95 % ДІ: 61, 91), а       4-= 084;ісячна виживаністn= 0; без подій становила 73 % (95 % ДІ: 54, 85). Частота CR у пацієнтів з першим реци = 76;ивом Т-клітинног = 86; ALL (n =3D 22) становил = 72; 68 % (95 % ДІ: 45, 86), а 4-місячна виживаністn= 0; без подій становила 67 % (95 % ДІ: 42, 83). Повідомленo= 0; дані про ефективнісm= 0;ь вважаються непереконлl= 0;вими (див. розділ «&= #1057;посіб застосуванl= 5;я та дози»).

140 пацієнтів = 079; ALL або LL брали участь та оцінювалисn= 3; щодо безпек = 80;; медіана вік = 91; становила 10 = 088;оків (діапазон ві= 076; 1 до 26). При додаванні бортезомібm= 1; до основної стандартноo= 1; схеми хіміо = 90;ерапії пре-В-клітин= 085;ого ALL у дітей нові проблеми безпеки не спостерігаl= 3;и. Наведені нижче побічні реакції (ступеня ≥ 3) спостерігаl= 3;и з більшою частотою пр = 80; режимі ліку = 74;ання, що включає бортезоміб, порівняно з історичним контрольниl= 4; дослідженнn= 3;м, в якому основна схема застосовувk= 2;лась окремо: у блоці 1 периферичнk= 2; сенсорна не = 81;ропатія (3 % проти 0 %); кишкова непрохідніl= 9;ть (2,1 % проти 0 %); гіпоксія (8 % проти 2 %). У цьому дослі = 76;женні не було інформації про можливі наслідки аб = 86; частоту ремісії периферичнl= 6;ї нейропатії. Більшу частоту спостерігаl= 3;и також для інфекцій з нейтропеніn= 8;ю ≥ 3-го ступен= 103; (24 % проти 19 % у блоці 1 і 22 % проти 11 % у блоці 2), підви= щення АЛТ (17 % проти 8 = ;% у блоці 2), гіпокаліємo= 0;ї (18 % проти 6 % у блоці 1 і 21 % проти 12 % у блоці 2) і гіпо= натріємії (12 % проти 5 % у блоці 1 і 4 % проти 0 % у блоці 2).

Фармако = 82;інетика.

Абсорбція

Пі = 89;ля внутрішньоk= 4;енного болюсного введення до = 79; 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² у 11 пацієнтів і = 79; множинною мієломою та клі = 88;енсом креатиніну понад 50 мл/хв середня максимальнk= 2; концентрацo= 0;я першої дози бортезомібm= 1; у плазмі крові стано = 74;ила 57 та 112 нг/мл відповідно. При наступних введеннях середня максимальнk= 2; концентрацo= 0;я бортезомібm= 1; в плазмі крові спостерігаl= 3;ася у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м² та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м².

Після внутрішньоk= 4;енного болюсного або підшкір = 85;ого введення у дозі 1,3 мг/м² пацієнтам і = 79; множинною мієломою (n =3D 14 у групі внутрішньоk= 4;енного введення та n = =3D 17 у групі підшкірногl= 6; введення) загальний системний вплив після введення повторних доз (AUC_last) був еквівалентl= 5;им при підшкірномm= 1; та внутр= 110;шньовенном&= #1091; введеннях. М= 072;ксимальна концентрацo= 0;я (C_max) після підшкірногl= 6; введення (20,4 нг/мл) була ни&= #1078;чою, ніж після внутрішньоk= 4;енного введення (223 н&= #1075;/мл). Середнє геометричнk= 7; співвідношk= 7;ння AUC_last становило 0,99, k= 2; 90 % ДІ становив 80,18–122,80 %.

Розпод&#= 1110;л

Середній об’єм розподілу (V_{d)
бортезомібm=
1;
знаходився
=
91;
межах від 1659 дl=
6;
3294 літрів при
одно- або баг&#=
1072;торазовому
внутрішньоk=
4;енному
введенні 1,0
мг/м² або 1,3
мг/м²
пацієнтам і
=
79;
множинною
мієломою. Це
говорить пр
=
86;
те, що
бортезоміб
розподіляєm=
0;ься
значною мір
=
86;ю
у
периферичнl=
0;х
тканинах. Пр=
080;
концентрацo=
0;ї
бортезомібm=
1;
0,01–1,0 мкг/мл
зв’язуваннn=
3;}in vitro препа= рату з білками пл= 072;зми крові людин = 80; становить 82,9 %. Фракція бортезомібm= 1;, зв’язаного = 79; білками плазми кров= 10;, не залежала від концентрацo= 0;ї.

Метабо&#= 1083;ізм

У дослідженнn= 3;х in vitro з мікросомамl= 0; печінки людини та із= 086;ферментами цитохрому Р450, кодованими кДНК людини, окиснювальl= 5;ий метаболізм бортезомібm= 1; здійснювавl= 9;я в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Голов = 85;им шляхом метаболізмm= 1; є деборуван = 85;я до двох метаболітіk= 4;, які потім піддаються = 75;ідроксилюв&#= 1072;нню до інших метаболітіk= 4;. Деборовані метаболіти = 73;ортезомібу інактивуютn= 0;ся як інгібітори протеасоми 26S.=

Виведення

Середній період напіввиведk= 7;ння (t_{<=
span
style=3D'mso-ansi-language:UK'>1/2}) бортезомібm= 1; після багаторазоk= 4;ого введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше післ= 03; застосуванl= 5;я першої дози порівняно з наступними дозами. Сере= 076;ній загальний кліренс становив 102 та= 112 л/год після перших доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м= ;² відповідно та знаходив = 89;я у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год після наступних доз 1,0 мг/м² та= 1,3 мг/м² відповідно.

Особ= ;ливі групи хвори = 93;

Пору&#= 1096;ення функції печінки

Вплив порушень функції печінки на фармакокінk= 7;тику бортезомібm= 1; оцінювався у І фазі дослідженнn= 3; впродовж першого циклу лікування з = 72; участю 61 пацієнта переважно і = 79; солідними пухлинами т = 72; різним ступенем порушень функції печінки, доз= 080; бортезомібm= 1; коливалися від 0,5 до 1,3 мг/м^2.

Легкий ступінь порушення функції печінки не змінював ст = 72;ндартизова&#= 1085;ий за дозою показник AUC бортезомібm= 1; порівняно з таким при нормальній функції печінки. Одн= 072;к стандартизl= 6;вані за дозою сер= 077;дні значення AUC бортезомібm= 1; збільшувалl= 0;ся приблизно н = 72; 60 % у пацієнтів із порушенн= 03;ми функції печінки пом= 10;рного та тяжкого ступеня. Пацієнтам із помірним = 80; або тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти нижчу початкову дозу, а також &= #1094;і пацієнти потребують ретельного спостережеl= 5;ня (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози», таблиця 12).

Порушення функції нирок

Фармакокін&= #1077;тичні дослідженнn= 3; проводилисn= 3; за участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок, які були розпод= 10;лені відповідно до значення кліренсу креатиніну (CrC= L) на такі групи: норма (C= rCL ≥ 60 мл/хв/1,73м², n =3D 12), легкі порушення (CrCL =3D 40–59 мл/хв/1,73м², n =3D 10), порушенн= 103; функцій пом= 10;рної тяжкості (CrCL =3D 20–= ;39 мл/хв/1,73м², n =3D 9) та тяжкі порушення (CrCL < 20 мл/хв/1,73м², n =3D 3). Пацієнти= ;, які перебували на діалізі т= 072; отримували дозу після діалізу, також були в= 082;лючені у дослідженнn= 3; (n =3D 8). Пацієнтам внутрішньоk= 4;енно вводили доз = 91; бортезомібm= 1; 0,7–1,3 мг/м² двічі на тиждень. Дія бортезомібm= 1; (стандартиз = 86;вані за дозою AUC та Cmax) була порівнянноn= 2; в усіх група= 093; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Вік

Фармакокін&= #1077;тичні параметри бортезомібm= 1; визначали при застосуванl= 5;і бортезомібm= 1; 2 рази на тиждень шляхом внутрішньоk= 4;енних болюсних ін’єкцій у дозі 1,3 мг/м² 104 пацієнтам дитячого віку (2–16 років= ;), хворим на гострий лімфобластl= 5;ий лейкоз або гостру мієлоїдну лейкемію. Згідно з даними попу = 83;яційного фармакокінk= 7;тичного аналізу, значення кліренсу бортезомібm= 1; підвищуютьl= 9;я зі збільшенняl= 4; площі поверхні тіла. Середн= 108; геометричнk= 7; (% CV) кліренсу становило 7,79 л/год/м²(25 %), об’єм розподілу у рівноважноl= 4;у стані стано = 74;ив 834 л/м² (39 %), період напіввиведk= 7;ння — 100 годин (44 %). Після поправки на площу поверхні ті = 83;а інші демографічl= 5;і показники, такі як вік, маса тіла та стать, не мали клінічно зн = 72;чущого впливу на значення кліренсу бортезомібm= 1;. Значення кліренсу бортезомібm= 1; у дітей з поправкою н = 72; площу поверхні тіла були порівнянниl= 4;и з такими у дорослих.=

Доклінічні дані з безпеки

Бортезоміб був позитивним щодо кластогеннl= 6;ї активності (структурні хромосомні = 72;берації) у аналізі хромосомниm= 3; аберацій in vitro з використанl= 5;ям клітин яєчника китайськогl= 6; хом’яка (CHO) у концентрацo= 0;ї усього 3,125 мкг/мл, що було найнижчою оціненою ко = 85;центрацією. Бортезоміб не був генотоксичl= 5;им в in vitro тесті мутагенносm= 0;і (Еймса) та в мікроядернl= 6;му аналізі in vivo на мишах.

Дослідженн&= #1103; токсичного впливу на розвиток щу = 88;ів і кролів продемонстl= 8;ували ембріональl= 5;о-фетальну летальністn= 0; при токсичних для самки до= 079;ах, але не виявляли прямої ембріональl= 5;о-фетальної токсичностo= 0; при дозах, що були нижче токсичних для самки доз. Дослідженнn= 3; фертильносm= 0;і не проводил = 80;, але оцінка репродуктиk= 4;них тканин була проведена у загальних дослідженнn= 3;х токсичностo= 0;. У 6-місячному дослідженнo= 0; на щурах спостерігаl= 3;и дегенератиk= 4;ні ефекти як у яєчках, так і в яєчниках. Таким чином, є ймовірним, що бортезоміб = 84;оже мати потенційниl= 1; вплив на фертильнісm= 0;ь у чоловіків або жінок. Дослідженнn= 3; пери- та постнатальl= 5;ого розвитку не проводили.=

У багатоциклl= 6;вих дослідженнn= 3;х загальної токсичностo= 0;, проведених на щурах і мавпах, основними органами-мі = 96;енями були шлунко = 74;о-кишковий тракт, що спричиняло блювання та/або діарею; кровотворнk= 2; та лімфатична = 90;канини, що спричиняло цитопенію периферичнl= 6;ї крові, атрофію лімфоїдної тканини та гіпоцелюляl= 8;ність кровотворнl= 6;го кісткового мозку; периферичнk= 2; нейропатія (спостеріга = 83;ась у мавп, мишей і собак) із залученням аксонів чутливих нервів; незначні зм= 10;ни у нирках. У всіх цих органах-міш = 77;нях продемонстl= 8;овано часткове аб = 86; повне відновленнn= 3; після припинення лікування.=

Згідно з дослідженнn= 3;ми на тваринах, проникненнn= 3; бортезомібm= 1; через гематоенцеm= 2;алічний бар’єр, ймов= 110;рно, є обмеженим, і його значення дл= 03; людини неві = 76;оме.

Фармаколог&= #1110;чні дослідженнn= 3; серцево-суд = 80;нної безпеки на мавпах і собаках продемонстl= 8;ували, що внутрішньоk= 4;енні дози, що приб&#= 1083;изно у два-три рази перевищуютn= 0; рекомендовk= 2;ну клінічну дозу із розрахунку на мг/м², пов’язані і = 79; збільшенняl= 4; частоти серцевих скорочень, зниженням скоротливоl= 9;ті, гіпотензієn= 2; та смертю. У собак зниження скоротливоl= 9;ті серця та гіпотензія реагували н = 72; гостре введення препаратів = 79; позитивною інотропною або пресорною дією. Крім того, у дослідженнn= 3;х на собаках спостерігаl= 3;и незначне подовження коригованоk= 5;о інтервалу QT.

<= /o:p>

Клінічн= 10; характерисm= 0;ики.

Показан = 85;я.

Лікарсь = 82;ий засіб Борте = 79;оміб Евер Фарма я= 082; монотерапіn= 3; або в комбінації = 79; пегільованl= 0;м ліпосомальl= 5;им доксорубіцl= 0;ном або дексаметазl= 6;ном показаний для лікування прогресуючl= 6;ї множинної мієломи у дорослих пацієнтів, які отримал = 80; щонайменше одну лінію терапії та я= 082;і перенесли трансплантk= 2;цію гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин або н= 077; підлягають = 90;акій трансплантk= 2;ції.

Бортезо = 84;іб Евер Фарма у комбінації = 79; мелфаланом та преднізоноl= 4; показаний для лікуван = 85;я множинної мієломи у дорослих пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування т = 72; яким не можн= 072; проводити високодозоk= 4;у хіміотерапo= 0;ю з трансплантk= 2;цією гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин.

Бортезо = 84;іб Евер Фарма у комбінації = 79; дексаметазl= 6;ном або дексаметазl= 6;ном та талідомі = 76;ом показаний для індукційноk= 5;о лікування множинної мієломи у дорослих пацієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування т = 72; які підлягають лікуванню високодозоk= 4;ою хіміотерапo= 0;єю з трансплантk= 2;цією гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин.

Бортезо = 84;іб Евер Фарма у комбінації = 79; ритуксимабl= 6;м, циклофосфаl= 4;ідом, доксорубіцl= 0;ном та преднізоноl= 4; показаний для лікуван = 85;я мантійноклo= 0;тинної лімфоми у дорослих па = 94;ієнтів, які раніше н= 077; отримували лікування т = 72; яким не можн= 072; проводити трансплантk= 2;цію гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин.

&= nbsp;

Протипо = 82;азання.

Підвищ&#= 1077;на чутливість до бортезомібm= 1;, бору або до б&#= 1091;дь-якої допоміжної речовини лікарськогl= 6; засобу.

Гострі дифузні інфільтратl= 0;вні легеневі та перикардіаl= 3;ьні захворюванl= 5;я.

У разі застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Борт = 77;зоміб Евер Фарма в комбінації = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами ди = 74;. інструкції для медичного застосуванl= 5;я цих лікарських засобів щод = 86; додаткових протипоказk= 2;нь.

Особ&#= 1083;иві заходи безпеки.

Вагітн&#= 1086;му персоналу н = 77; слід працювати і = 79; цим лікарським засобом.

Загальні застереженl= 5;я

Бортезоміб = — цитотоксичl= 5;ий агент, тому слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при роботі з ним. Рекомендуєm= 0;ься використовm= 1;вати рукавички т = 72; захисний одяг для запобіганнn= 3; контакту зі шкірою.

Слід суворо дотримуватl= 0;ся відповідниm= 3; методів асептики пр = 80; маніпуляціn= 3;х із лікарськ = 80;м засобом Бор = 90;езоміб Евер Фарма, оскільки це = 81; лікарський засіб не містить консервантo= 0;в.

Повідо&#= 1084;ляли про летальн= 10; наслідки через помилкове і = 85;тратекальн&#= 1077; введення бортезомібm= 1;. Бортезоміб Евер Фарма, розчин для ін’єкцій, 2,5 мг/мл призначениl= 1; для підшкірногl= 6; та після роз= 074;едення також для внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я. Бортезоміб = 45;вер Фарма не слі= 076; вводити інтратекалn= 0;но.

Процед&#= 1091;ра належної утилізації

Лікарський засіб призначениl= 1; лише для одноразовоk= 5;о застосуванl= 5;я. Будь-який не= 074;икористани&= #1081; лікарський засіб або залишки слі = 76; утилізуват&= #1080; відповідно до місцевих вимог для цитотоксичl= 5;их агентів.

&= nbsp;

Взаємод= 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Дослідженн&= #1103; in vitro продемонстl= 8;ували, що бортезоміб = 08; слабким інгібітороl= 4; ізоферментo= 0;в цитохрому Р450 (CYP): 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 мало вплива= 08; (7 %) на метаболізм бортезомібm= 1;, у повільних = 079;а фенотипом м = 77;таболізато&#= 1088;ів цього ферменту не очікується зміни загал= 00;ного розподілу препарату.=

До = 89;лідження взаємодії лікарських засобів, що оцінювали вплив кетоконазоl= 3;у, потужного інгібітора CYP3= A4, на фармакокінk= 7;тику бортезомібm= 1; (після внутр= 110;шньовенног&= #1086; застосуванl= 5;я), продемонстl= 8;ували збільшення AUC бортезомібm= 1; в середньом = 91; на 35 % (90 % ДІ від 1,032 до 1,772) на основ= 110; даних, отриманих від 12 пацієнтів. Т= 086;му рекомендуєm= 0;ься ретельний моніторинг стану пацієнтів, яким застосовуюm= 0;ь бортезоміб одночасно з потужними інгібітораl= 4;и CYP3A4 (такими як кетоконазоl= 3;, ритонавір).

До = 89;лідження взаємодії лікарських засобів, що оцінювали в = 87;лив омепразолу, потужного інгібітора CYP2= C19, на фармакокінk= 7;тику бортезомібm= 1; (після внутр= 110;шньовенног&= #1086; застосуванl= 5;я) не продемон = 89;трували значного впливу на фармакокінk= 7;тику бортезомібm= 1; у 17 пацієнтів, які брали участь у дослідженнo= 0;.

У дослідженнo= 0; взаємодії лікарських засобів, що оцінювало в = 87;лив рифампіцинm= 1;, потужного індуктора CYP3А= 4, на фармакокінk= 7;тику бортезомібm= 1; (після внутр= 110;шньовенног&= #1086; застосуванl= 5;я), за участю 6 пацієнтів було виявлено зменшення AUC бортезомібm= 1; у середньом = 91; на 45 %. Тому одночасне застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; з потужними індукторамl= 0; CYP3А4 (такими як рифампіцин, карбамазепo= 0;н, фенітоїн, фенобарбітk= 2;л та екстракт звіробою) не рекомендуєm= 0;ься, оскільки ефективнісm= 0;ь бортезомібm= 1; може бути зн= 080;жена.

У цьому ж дослідженнo= 0; взаємодії лікарських засобів, що оцінювало вплив дексаметазl= 6;ну, слабшого індуктора CYP3A4, = 085;а фармакокінk= 7;тику бортезомібm= 1; (після внутр= 110;шньовенног&= #1086; застосуванl= 5;я), дексаметазl= 6;н суттєво не змінював фармакокінk= 7;тику бортезомібm= 1; на основі дани = 93;, отриманих від 7 пацієнтів.=

До = 89;лідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакок= 10;нетику бортезомібm= 1; (після внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я) за участю 21 пацієнта продемонстl= 8;ували збіл= 100;шення AUC бортезомібm= 1; в середньом = 91; на 17 %. Таке збільшення AUC бортезомібm= 1; не є клінічн= 086; важливим.=

У ході клінічних досліджень = 91; хворих на цукровий діабет, які застосовувk= 2;ли пероральні гіпоглікемo= 0;чні засоби, зареєстровk= 2;но випадки гіп = 86;- та гіперглікеl= 4;ії. У пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь пероральні антидіабетl= 0;чні препарати, під час лікування б = 86;ртезомібом треба контролюваm= 0;и рівень глюкози крові та кор= 080;гувати дозу антидіабетl= 0;чних засобів.

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я.

Як = 97;о лікарський засіб Борте = 79;оміб Евер Фарма застосовуюm= 0;ь у комбінаці= 11; з іншими лікарськимl= 0; засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медично = 75;о застосуванl= 5;я цих лікарських засобів. Якщ= 086; застосовуюm= 0;ь талідомід, особливу ув = 72;гу слід звернути на діагностикm= 1; вагітності та засоби контрацепцo= 0;ї (див. розділ «Застосуваl= 5;ня у період вагітності або годування груддю»).

Ін = 90;ратекальне застосуванl= 5;я

Повідо&#= 1084;лялося про летальн= 10; випадки чер = 77;з помилкове інтратекалn= 0;не введення бортезомібm= 1;. Лікарський засіб Борте = 79;оміб Евер Фарма слід застосовувk= 2;ти тільки внутрішньоk= 4;енно або підшкірно, його не можн= 072; застосовувk= 2;ти інтратекалn= 0;но.

Шл = 91;нково-кишко&= #1074;а токсичністn= 0;

Лі = 82;ування бортезомібl= 6;м дуже часто може спричи = 85;яти шлунково-ки = 96;кову токсичністn= 0;, включаючи нудоту, діарею, запо= 088; та блювання. Повідомлялl= 6;ся про нечасті = 074;ипадки непрохідноl= 9;ті кишечнику (д= 080;в. розділ «Побічні реакції»), тому пацієнти із запором мають перебувати під медични = 84; наглядом.=

Гемато&#= 1083;огічна токсичністn= 0;

Ду = 78;е часто при терапії бор = 90;езомібом спостерігаn= 8;ться гематологіm= 5;на токсичністn= 0; (тромбоцито = 87;енія, нейтропеніn= 3; та анемія). Під час досліджень застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; пацієнтам із рецидивн = 86;ю множинною мієломою та = 079;астосуванн&= #1103; бортезомібm= 1; у складі комбінованl= 6;ї терапії з ритуксимабl= 6;м, циклофосфаl= 4;ідом, доксорубіцl= 0;ном та преднізо = 85;ом (схема лікування ВR-CA= P) пацієнтам і = 79; раніше не лікованою М = 50;Л однією з найчастішиm= 3; реакцій гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; була оборотна тромбоцитоl= 7;енія. Кількість тромбоцитіk= 4; зазвичай була найменшою н = 72; 11-й день кожного циклу лікув = 72;ння бортезомібl= 6;м і зазвичай п= 086;верталася до вихідног = 86; рівня до початку нового цикл = 91;. Кумулятивнl= 6;ї тромбоцитоl= 7;енії не спостерігаl= 3;ося. У середньом = 91; найнижча виміряна кількість тромбоцитіk= 4; становила п = 88;иблизно 40 % від такої на початку лікування у дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; як монотерапіo= 1; пацієнтам і = 79; множинною мієломою та 50 = % — у дослідженнn= 3;х застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; пацієнтам із МКЛ. У пацієнтів з прогресивнl= 6;ю мієломою тяжкість тромбоцитоl= 7;енії була пов’яз = 72;на з кількістю тромбоцитіk= 4; перед лікув = 72;нням: при початковомm= 1; рівні тромбоцитіk= 4; < 75000/мкл у 90 % з 21 пацієнта кількість тромбоцитіk= 4; була ≤ 25000/мкл протягом досліджень, = 091; тому числі у 14= % — < 10000/мкл, тоді як при початковомm= 1; рівні тромб = 86;цитів > 75000/мкл лише у = 14 % із 309 пацієнтів кількість тромбоцитіk= 4; становила ≤ 25000/мкл.

У пацієнтів з = 052;КЛ (дослідженн= 03; LY= M-3002) т = 88;омбоцитопе&#= 1085;ія ≥ 3 ступеня тяжкості спостерігаl= 3;ася частіше (56,7 % порівняно з 5,8= %) у групі пацієнтів, які застосо = 74;ували бортезоміб (= 042;R-CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування з = 72; схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфаl= 4;ід, доксорубіцl= 0;н, вінкристин та преднізо = 85;). Дві групи лікування були подібними щодо загаль = 85;ої частоти кровотеч різного ступеня тяжкості (6,3 % у групі BR-CAP та 5,0 % у групі R-CHOP), а також крово = 90;ечі 3-го ступеня та вище (BR-CAP: 4 пацієнти (1,7 %); R-CHOP: 3 пацієнти (1,2 %)). У групі BR-CAP 22,5 % пацієнтів отримували переливаннn= 3; тромбоцитаl= 8;ної маси порівн= 03;но з 2,9 % пацієнтіk= 4; у групі R-CHOP.

Повідо= 084;лялося про випадки шлунково-ки = 96;кових та внутрішньоm= 5;ерепних крововиливo= 0;в, асоційованl= 0;х із застосуванl= 5;ям бортезомібm= 1;. Тому кількість тромбоцитіk= 4; треба контролюваm= 0;и перед введе = 85;ням кожної дози = 083;ікарського засобу Бортезоміб Евер Фарма. Слід призупинитl= 0; терапію лік = 72;рським засобом Бор = 90;езоміб Евер Фарма, якщо кількість тромбоцитіk= 4; знижується = 76;о < 25000/мкл при монотерапіo= 1; або до ≤ 30000/мкl= 3; під час застосуванl= 5;я у комбінаці= 11; з мелфалано = 84; та преднізоноl= 4; (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Пот&= #1088;ібно оцінити співвідношk= 7;ння користі/риз = 80;ку, пов’язаних із терапією лікарським засобом Бортезоміб Евер Фарма, особливо у разі помірної аб = 86; тяжкої тром = 73;оцитопенії та наявност= 10; факторів ризику кровотеч.=

Пр = 86;тягом терапії лік = 72;рським засобом Бортезоміб Евер Фарма необхі&#= 1076;но часто проводити повний аналіз кров= 10; з підрахункоl= 4; лейкоцитарl= 5;ої формули та вмісту тромбоцитіk= 4;. Слід розглянути = 84;ожливість переливаннn= 3; тромбоцитаl= 8;ної маси, якщо це клінічно виправдано (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

У пацієнтів з = 052;КЛ спостерігаl= 3;ися випадки оборотної нейтропеніo= 1; між циклами лікування, кумулятивнl= 6;ї нейтропеніo= 1; не спостерігаl= 3;ося. Кільl= 2;ість нейтрофіліk= 4; зазвичай була найменшою н = 72; 11-й день кожного циклу лікув = 72;ння бортезомібl= 6;м і поверталасn= 3; до вихідног = 86; рівня до початку нового цикл = 91;. Під час дослідженнn= 3; LY= M-3002 зk= 2;стосування бортезомібm= 1; колоні&#= 1108;стимулювал= ьний фактор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою ВR-CAP та 61 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP. Оскільки у пацієнтів з нейтропеніn= 8;ю існує підвищений ризик розвитку ін = 92;екцій, слід контролюваm= 0;и їхній стан щодо виникнення симптомів інфекції та вживати відповідниm= 3; лікувальниm= 3; заходів. Для лікування гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; потрібно розглянути можливість застосуванl= 5;я колонієстиl= 4;улювальног= 086; фактора гранулоцитo= 0;в відповідно до стандартноo= 1; місцевої практики. Як= 097;о початок нового цикл = 91; лікування був відклад = 77;ний декілька разів, слід розглянути можливість профілактиm= 5;ного застосуванl= 5;я колонієстиl= 4;улювальног= 086; фактора гранулоцитo= 0;в (див. розділ «Спо = 89;іб застосуванl= 5;я та дози»).

Реактив= ;ація вірусу Herpes zoster=

Сл= 10;д розглянути необхіднісm= 0;ь проведення противірусl= 5;ої профілактиl= 2;и пацієнтам, які лікуються п = 88;епаратом Бортезоміб Евер Фарма. У &= #1093;оді ІІІ фази досліджень за участю пацієнтів і = 79; нелікованоn= 2; множинною мієломою загальна частота реактиваціo= 1; вірусу Herpes zoster (оперізува= льного лишаю) була вищою у груп= 110; пацієнтів, які отримували комбінацію = 73;ортезоміб + мелфалан + преднізон (14 %), порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4 %).

Се = 88;ед пацієнтів з мантійноклo= 0;тинною лімфомою частота випадків оперізувалn= 0;ного лишаю= становила 6,7 % у групі лікування з = 72; схемою ВR-CAP та 1,2 % у групі лікування з = 72; схемою R-CHOP (див. розділ «Побічні реакції»).

Реактив= ;ація та інфікува = 85;ня вірусом гепатиту В (ВГВ)

Перед початком лікування і = 79; застосуванl= 5;ям ритуксимабm= 1; в комбінаці= 11; з бортезомі = 73;ом слід завжди = 087;роводити аналіз на ВГ= 042; у пацієнтів = 079; факторами ризику. Носіїв ВГВ т= 072; пацієнтів з гепатитом В = 074; анамнезі тр = 77;ба ретельно обстежуватl= 0; щодо клінічних ознак та лабораторнl= 0;х показників = 72;ктивного ВГВ протяго = 84; та після комбінованl= 6;го лікування ритуксимабl= 6;м і бортезомі = 73;ом. Слід розглянути можливість антивіруснl= 6;ї профілактиl= 2;и (для детальної інформації див. інструкцію = 76;ля медичного застосуванl= 5;я ритуксимабm= 1;).

Прогрес= ;ивна мультифокаl= 3;ьна лейкоенцефk= 2;лопатія (ПМЛ)

Ду = 78;е рідко повідомлялl= 6;ся про випадки інфекції вірусом Джона Каннінгема, = 097;о спричиняла ПМЛ із летальним наслідком у = 087;ацієнтів, які лікувалися = 73;ортезомібо&#= 1084;. Пацієнти, у яких діагностувk= 2;ли ПМЛ, отримув= 072;ли імуносупреl= 9;ивну терапію в анамнезі аб = 86; одночасно з = 073;ортезомібо&= #1084;. Більшість випадків ПМ = 51; діагностувk= 2;ли впродовж перших 12 місяців після початку лік = 91;вання бортезомібl= 6;м. Слід регулярно обстежуватl= 0; пацієнтів щ = 86;до появи нових або погіршення вже існуючи = 93; неврологічl= 5;их симптомів, які можуть бути ознаками ПМ = 51;, що необхідн = 86; враховуватl= 0; під час диференційl= 5;ої діагностикl= 0; захворюванn= 0; центральноo= 1; нервової системи (ЦНС). Якщо виника= 08; підозра на ПМЛ, треба направити пацієнта до лікаря з досвідом лі = 82;ування прогресивнl= 6;ї мультифокаl= 3;ьної лейкоенцефk= 2;лопатії та вжити необхідних = 76;іагностичн&#= 1080;х заходів. При підтверджеl= 5;ні діагнозу ПМ = 51; лікування п = 88;епаратом Бортезоміб Евер Фарма^{слід
відмінити.=}

Пе = 88;иферична нейропатія=

Лікува= 085;ня бортезомібl= 6;м дуже часто асоціюєтьсn= 3; з периферичнl= 6;ю нейропатієn= 2;, переважно сенсорною. Однак повід = 86;млялося про випадки тяжкої рухової ней = 88;опатії із сенсорно= 02; периферичнl= 6;ю нейропатієn= 2; або без. Част&#= 1086;та випадків периферичнl= 6;ї нейропатії зростає на початку лікування т = 72; досягає максимуму н = 72; 5-му циклі.

Рекоме= 085;дується ретельний моніторинг пацієнтів щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезo= 0;я, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичl= 5;ий біль або слабкість.=

У ході ІІІ фаз= 080; дослідженнn= 3;, у якому порівнювалl= 6;ся внутрішньоk= 4;енне застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; з підшкірни = 84;, частота периферичнl= 6;ї нейропатії X= 05; 2 ступеня тяжкості становила 24 % у групі підш= 082;ірного застосуванl= 5;я та 41 % у групі внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я (р =3D 0,0124). Периферичнk= 2; нейропатія X= 05; 3 ступеня тяжкості виникала у 6 % пацієнтів у = 075;рупі підшкірногl= 6; застосуванl= 5;я та у 16 % пацієнтів у групі внутрішньоk= 4;енного застосуванl= 5;я (р =3D 0,0264). Частот&= #1072; периферичнl= 6;ї нейропатії будь-якого ступеня тяжкості пр = 80; внутрішньоk= 4;енному введенні бортезомібm= 1; була нижчою = 074; попередніх дослідженнn= 3;х із внутрішн= 00;овенним введенням бортезомібm= 1;, ніж у дослідженнo= 0; MMY-3021.

Пр = 80; появі або погіршенні перебігу периферичнl= 6;ї нейропатії пацієнтам слід пройти = 085;еврологічн&= #1080;й огляд; може бути необхідна к = 86;рекція дози, режиму застосуванl= 5;я або зміна шляху введення на підшкірний (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Ней&= #1088;опатію лікували підтримуваl= 3;ьними заходами та іншими видами терапії.

Сл= 10;д розпочати ранній та регулярний нагляд за симптомами нейропатії, спричиненоo= 1; лікуванням, = 072; також прово = 76;ити неврологічl= 5;ий огляд пацієнтів, яким застос = 86;вують лікарський засіб Борте = 79;оміб Евер Фарма у комбінації = 79; лікарськимl= 0; засобами, асоційованl= 0;ми з нейропатієn= 2; (такими як талідомід); п&#= 1086;трібно розглянути = 85;еобхідніст&#= 1100; зниження дози або відміни лік = 91;вання.

Кр= 10;м периферичнl= 6;ї нейропатії, можливий вп = 83;ив вегетативнl= 6;ї нейропатії на деякі поб= 110;чні реакції, так= 110; як постуральнk= 2; гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідніl= 9;тю. Інформація щодо вегетативнl= 6;ї нейропатії = 90;а її впливу на ці побічні реакції обмежена.=

Су = 76;оми

Ві = 76;омі нечасті випадки розвитку судом у пацієнтів б = 77;з судом або епілепсії в анамнезі. Пр= 080; лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережністn= 0;.

Гі = 87;отензія<= /p>
Те = 88;апія бортезомібl= 6;м часто супроводжуn= 8;ться постуральнl= 6;ю/ортостати&#= 1095;ною гіпотензієn= 2;. У більшості випадків вона буває слабкого аб = 86; помірного с = 90;упеня тяжкості та = 089;постерігає&= #1090;ься впродовж усього лікування. Пацієнти, у яких розвиваласn= 3; ортостатичl= 5;а гіпотензія при застосуванl= 5;і бортезомібm= 1;(внутрішньl= 6;венно), не мали симптомів ортостатичl= 5;ої гіпотензії перед лікуванням бортезомібl= 6;м. Більшість пацієнтів потребувалl= 0; лікування ортостатичl= 5;ої гіпотензії, = 091; меншої кіль = 82;ості пацієнтів спостерігаl= 3;ися випадки втрати свідомості. Ортостатичl= 5;а/постураль&#= 1085;а гіпотензія = 85;е була чітко пов’язана з болюсною інфузією бо = 88;тезомібу, механізм її розвитку невідомий. Можливо, він пов’язаний із вегетативнl= 6;ю нейропатієn= 2;. Вегетативнk= 2; нейропатія може бути пов’язана і = 79; застосуванl= 5;ям бортезомібm= 1; або бортезо = 84;іб може погіршуватl= 0; основний ст = 72;н, у т. ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; при лікуван = 85;і пацієнтів, які мають в анамнезі вт = 88;ату свідомості та застосовуюm= 0;ь лікарські засоби з гіпотензивl= 5;им ефектом, а також при зн= 077;водненні на тлі діаре= 111; або блюванн= 03;. Лікування ортостатичl= 5;ої/постурал&#= 1100;ної гіпотензії може включати корекцію дозування гіпотензивl= 5;их препаратів, регідратацo= 0;ю або введенн= 03; мінералокоl= 8;тикостерої= 076;ів та/або симпатомімk= 7;тиків. Пацієнтів слід проінструкm= 0;увати про необхід = 85;ість звернення д = 86; лікаря у раз= 110; появи запаморочеl= 5;ня, переднеприm= 0;омного стану або втрати свідомості.

Си = 85;дром оборотної задньої енцефалопаm= 0;ії (PRES)

По = 74;ідомлялося про випадки PRES у пацієнтів, які лікувал = 80;ся бортезомібl= 6;м. PRES є рідкісним= ;, часто обор= 086;тним неврологічl= 5;им порушенням, симпт = 86;мами якого є судоми, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3;, головний біль, летаргія, сплутаністn= 0; свідомості, сліпота та інші неврол = 86;гічні порушення т = 72; порушення з боку органів зор = 91;. Для підтвер = 76;ження діагнозу проводять сканування мозку, бажан= 086; з використанl= 5;ям магнітно-ре = 79;онансної томографії (МРТ). При появі PRES лікування п = 88;епаратом Бортезоміб Евер Фарма потрібно припинити.=

Се = 88;цева недостатніl= 9;ть

Пр = 80; застосуванl= 5;і бортезомібm= 1; повідомлялl= 6;ся про випадки = 075;острого розвитку аб = 86; погіршення перебігу на= 03;вної застійної серцевої недостатноl= 9;ті та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатноl= 9;ті може сприят = 80; затримка рідини в організмі. Пацієнтам і = 79; факторами ризику або і= 079; захворюванl= 5;ям серця слід перебувати під медични = 84; наглядом.=

Дослід&#= 1078;ення ЕКГ

Спосте&#= 1088;ігались окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнn= 3;х, причина не була встановленk= 2;.

Поруше&#= 1085;ня функції легень

У пацієнтів, які застосовувk= 2;ли бортk= 7;зоміб, рідко спостерігаl= 3;ися випадки гострих диф = 91;зних інфільтратl= 0;вних захворюванn= 0; легень невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиціk= 2;льна пневмонія, легенева інфільтрацo= 0;я та синдром гострої дихальної недостатноl= 9;ті (СГДН) (див. розділ «Побічні реакції»). Деякі з цих випадків мали леталь = 85;і наслідки. Перед початком лікування рекомендуєm= 0;ься проводити рентгенолоk= 5;ічне обстеження = 79; метою отримання інформації про вихідни = 81; стан легень та порівняння = 91; разі потенц= 10;йного порушення функцій легень, спричиненоk= 5;о лікуванням.

У разі появи нових або погіршення = 85;аявних легеневих симптомів (таких як кашель, дисп= 085;ое) слід швидко провести діагностикm= 1; та вжити відповідниm= 3; лікувальниm= 3; заходів. Нео= 073;хідно зважити переваги/ри = 79;ики подальшого лікування препаратом Борте = 79;оміб Евер Фарма.

У клінічних дослідженнn= 3;х два пацієнт = 80; (з двох), яким застосовувk= 2;ли високу дозу цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервнl= 6;ї 24-годинної ін&= #1092;узії з даунорубіцl= 0;ном та бортезом= 10;бом при рецидивній гострій мієломній лейкемії, померли від СГДН на початку курсу лікув = 72;ння. Тому цей специфічниl= 1; режим одночасногl= 6; застосуванl= 5;я з високими дозами цита = 88;абіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервнl= 6;ї 24-годинної ін&= #1092;узії не рекомендуєm= 0;ься.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з множинною мієломою часто спост = 77;рігаються порушення функції нирок. Рекомендовk= 2;ний ретельний моніторинг стану таких пацієнтів (див. розділи &= laquo;Фармаколог= ;ічні властивостo= 0;» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Порушення функції печінки

Бортез&#= 1086;міб метаболізуn= 8;ться печінковимl= 0; ферментами. = 059; пацієнтів і = 79; помірними та тяжкими п= 086;рушеннями функції печінки концентрацo= 0;я бортезомібm= 1; може збільш = 91;ватися; таким пацієнтам слід провод = 80;ти лікування зменшеними дозами та ретельно спостерігаm= 0;и за ознаками токсичностo= 0; (див. розділи «Фа = 88;макологічн&#= 1110; властивостo= 0;» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Реакці&#= 1111; з боку печінки

Рі= 076;ко повідомлялl= 6;ся про випадки = 075;острої печі= 085;кової недостатноl= 9;ті у пацієнтів, які лікувалися = 73;ортезомібо&#= 1084; одночасно з іншими препаратамl= 0;, та у пацієнт= 110;в із серйозними супутніми медичними станами. Також повідомлялl= 6;ся про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірm= 1;бінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібm= 1; (ди&#= 1074;. розділ «Побічні реакції»).

Си = 85;дром лізису пухлини

У зв’язку з тим, що бортезоміб = 08; цитотоксичl= 5;им агентом, яки= 081; може швидко вбивати пух = 83;инні плазматичнo= 0; клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромо = 84; лізису пухлини. До групи ризик = 91; насамперед входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Рекомендовk= 2;но провести ретельний моніторинг стану таких пацієнтів т = 72; вжити необхідних заходів.

Застере= ;ження щодо одночасногl= 6; застосуванl= 5;я інших лікарських засобів

Пацієнти повинні знаходитисn= 3; під пильним наглядом лікаря при комбінуванl= 5;і бортезомібm= 1; із потужним = 80; інгібітораl= 4;и CYP3A4. Слід дотримуватl= 0;сь обережностo= 0; при комбіну = 74;анні бортезомібm= 1; із субстратамl= 0; CYP3A4 або CYP2С19 (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Перед початком лікування препаратом слід відкоригувk= 2;ти функції печінки та дотримуватl= 0;сь обережностo= 0; при лікуванні пацієнтів, які застосовуюm= 0;ь пероральні гіпоглікемo= 0;чні засоби (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Потенці= ;йно імунокомплk= 7;ксно-опосер&#= 1077;дковані реакції

Імунокомп= 083;ексно-опосе= редковані реакції, так= 110; як сироватковk= 2; хвороба, поліартрит = 79; висипанням та проліфератl= 0;вний гломерулонk= 7;фрит, спостерігаl= 3;ися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитк = 91; серйозних реакцій.

Д= опоміжні речовини<= o:p>

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (= 23 мг) натрію/флак = 86;н, тобто практично вільний від натрію.

<= /o:p>

Застосу= ;вання у період ваг= 110;тності або годування груддю.

Контрацепц= ;ія у жінок та чоловіків<= /span>

Чоловіки тk= 2; жінки репродуктиk= 4;ного віку повинн= 10; застосовувk= 2;ти ефективні засоби конт = 88;ацепції протягом лікування т = 72; впродовж 3 місяців після закінчення лікування.=

Вагітніст= 00;

Клінічних даних щодо застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; вагітним немає. Тератогеннo= 0; властивостo= 0; бортезоміб&#= 1091; повністю не досліджені.

У доклінічниm= 3; дослідженнn= 3;х бортезоміб = 91; максимальн&= #1080;х переносимиm= 3; для матері доза = 93; не впливав н= 072; ембріональl= 5;ий/фетальни&#= 1081; розвиток щурів та кролів. Досліджень = 74;пливу бортезомібm= 1; на пре- та постнатальl= 5;ий розвиток тварин не проводилосn= 3; (див. розділ «Доклінічнo= 0; дані з безпеки»). Бо&#= 1088;тезоміб не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти у період вагітності, окрім випадків, коли клініч = 85;ий стан жінки потребує лікування бортезомібl= 6;м. Якщо бортез = 86;міб застосовуюm= 0;ь під час вагітності або якщо ваг= 110;тність настає у процесі зас = 90;осування цього лікар = 89;ького засобу, пацієнта слід проінформуk= 4;ати про потенці = 81;ний шкідливий вплив на плід.

Талідомід ̵= 2; лікарський засіб з відомим тератогеннl= 0;м впливом на людину, що спричиняє тяжкі вродж = 77;ні вади, які загрожують життю. Талід= 086;мід протипоказk= 2;ний під час вагітності та жінкам репродуктиk= 4;ного віку, окрім випадків, коли виконуютьсn= 3; всі умови пр= 086;грами запобіганнn= 3; вагітності при застосу = 74;анні талідоміду. Пацієнти, як= 110; застосовуюm= 0;ь бортезоміб = 91; комбінації = 79; талідомідоl= 4;, повинні дотримуватl= 0;ся програми запобіганнn= 3; вагітності при застосуванl= 5;і талідоміду. = 044;одаткову інформацію див. в інструкції для медично = 75;о застосуванl= 5;я талідоміду.

Годування груддю

Невідо&#= 1084;о, чи проникає = 073;ортезоміб у грудне молоко людини, але для запобіганнn= 3; розвитку тя = 78;ких побічних реакцій у дитини жінкам не рекомендуєm= 0;ься годувати груддю під час лікування б = 86;ртезомібом.<= o:p>

j= 0;ертильніст= 100;

До = 89;ліджень щодо впливу = 073;ортезомібу на фертильнісm= 0;ь не проводилосn= 3; (див. розділ «Доклінічнo= 0; дані з безпеки»).

= 47;датність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Бортезоміб має помірни = 81; вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0;. Застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; дуже часто може бути пов’язане і = 79; втомою, част= 086; — із запаморочеl= 5;ням, ортостатичl= 5;ою/постурал&#= 1100;ною гіпотензієn= 2; або порушенням зору, нечаст= 086; — з непритомніl= 9;тю. Тому пацієнти мають бути у= 074;ажні при керуванні = 72;втотранспо&#= 1088;том або роботі з іншими меха = 85;ізмами та уникати керування автотранспl= 6;ртом або роботи з іншими механізмамl= 0; при появі зазначених симптомів (ди&#= 1074;. розділ «По = 73;ічні реакції»).<= o:p>

Cпociб застосуванl= 5;я та дози.

Лікування препаратом Бортез&#= 1086;міб Евер Фарма^{сl=
3;ід
розпочинатl=
0;
під наглядо
=
84;
кваліфіковk=
2;ного
лікаря з
досвідом
лікування
пацієнтів,
хворих на
рак, проте
можливе
лікування
під наглядо
=
84;
медичного
працівника
=
79;
досвідом
застосуванl=
5;я
хіміотерапk=
7;втичних
засобів. Приго=
090;ування
розчину має
здійснюватl=
0;
лише квалі
=
92;ікований
медичний
персонал}(ди&#= 1074;. розділ «Ос = 86;бливі заходи безпеки»).

Прог= ;ресуюча множинна мієлома (пацієнти, як&#= 1110; отримали щонайменше одну лінію терапії)

Моноте= 088;апія

Лікарс&#= 1100;кий засіб Борте = 79;оміб Евер Фарма вводять шляхом підш = 82;ірної та, після розведення, внутрішньоk= 4;енної ін’єкції у рекомендовk= 2;ній дозі 1,3 мг/м² площі поверхні тіла 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів у 1-й, 4-й, 8-= й та 11-й дні 21-денного циклу. Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Після досяг = 85;ення повної клінічної відповіді рекомендуєm= 0;ься проведення двох циклів лікування бортезомібl= 6;м. Рекомендуєm= 0;ься також, щоб пацієнти, як= 110; відповіли н = 72; лікування, а= 083;е не досягли повної ремісії, отримували = 79;агалом 8 циклів лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма. Між введеннями послідовниm= 3; доз лікарськогl= 6; засобу Бортезоміб Евер Фарма має проходити щонайменше 72 години.

Рекомендац= 10;ї щодо корекції дози та відн= 086;влення лікування я = 82; монотерапіo= 1;

У разі розвитку будь-якого негематолоk= 5;ічного токсичного ефекту 3 ступеня або гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; 4 ступеня, за винятком нейропатій, лікування пl= 8;епаратом Бортезоміk= 3; Евер Фарма необхідно призупинитl= 0; як зазначен = 86; нижче (див. також розді = 83; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Після зникнення симптомів токсичностo= 0; лікування пl= 8;епаратом Бортезоміk= 3; Евер Фарма можна відновити в = 076;озі, зниженій на 25 % (дозу 1,3 мг/м²&= #1079;низити до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² знизити до 0,7 мг/м²). Якщо симптоми токсичностo= 0; не зникають або проявля= 02;ться знову при застосуванl= 5;і зниженої до = 79;и, варто розглянути можливість відміни лік = 72;рського засобу Борт = 77;зоміб Евер Фарма, якщо тільки переваги ві = 76; його застосуванl= 5;я не перевищуютn= 0; ризик.

Нейр&#= 1086;патичний біль та/або периферичнk= 2; нейропатія=

При появі нейропатичl= 5;ого болю та/або периферичнl= 6;ї нейропатії дозу препарату слід змінит = 80; (див. таблицю 7) (див. також розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Хворим із тяжкою нейропатієn= 2; в анамнезі л= 110;карський засіб Борте = 79;оміб Евер Фарма варто застосовувk= 2;ти лише після ретельної оцінки співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к.

Таблиця 7

Рекоме&#= 1085;дована* зміна дози при розвитк = 91; нейропатії, спричиненоo= 1; бортезоміб&#= 1086;м

Тя&= #1078;кість нейропатії

Зміна дози та частоти введення

1 ступінь (асимптомат&#= 1080;чна; згасання глибоких сухожильни= 093; рефлексів або парестезія) &= #1073;ез болю або втрати функцій

Доза та режим введення не потребують корекції

1 ступінь з болем або 2 ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструмент= 072;льної повсякденн= 086;ї активності)**=

Знизит= и дозу до 1 мг/м^=
2 або змінити режим засто&#= 1089;ування лікарськог= 086; засобу Бортезоміб Евер Фарма до 1,3 мг/м² 1 раз на тиждень

2 ступінь з болем або 3 ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденн= 086;го догляду за собою)***

Призуп= инити застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Бортезоміб Евер Фарма до зникнення симптомів токсичност= 110;. Після цього відновити лікування, з&= #1084;еншивши дозу до 0,7 мг/м2 1 раз на тиждень

4 ступінь (наслідки, що загрожують життю; необх&= #1110;дне негайне втручання) та/або тяжка вегетативн= 072; нейропатія

Відмін= ити застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Бортезоміk= 3; Евер Фарма

= *На основі змін дозування у ІІ і ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетl= 0;нговий період. Визн= 072;чення ступеня на основі загальних к = 88;итеріїв токсичностo= 0; NCI CTCAE версії 4.0.=

**Інстру= ментальна повсякденнk= 2; активність включає приготуванl= 5;я їжі, покупку продуктів або одягу, користуванl= 5;я телефоном, розпоряджеl= 5;ня грошима тощ = 86;.

***Повсяк= ;денний догляд за собою включає куп = 72;ння, одягання/ро = 79;дягання, вживання їж= 10;, користуванl= 5;я туалетом, прийом лікарських засобів, непостільнl= 0;й режим.

Комбінован&= #1072; терапія з пегільованl= 0;м ліпосомальl= 5;им доксорубіцl= 0;ном

Препар&#= 1072;т Бортезоміб Евер Фарма вводять шля = 93;ом підшкірної та, після розведення, внутрішньоk= 4;енної ін’єкції у рекомендовk= 2;ній дозі 1,3 мг/м² площі поверхні тіла 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів у 1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні 21-денного циклу лікування. Цей 3-тижневи&#= 1081; період вважається циклом лікування. М= 110;ж введеннями послідовниm= 3; доз препара = 90;у Бортезоміб Евер Фарма має проходити щонайменше 72 години.

Пегіль&#= 1086;ваний ліпосомальl= 5;ий доксорубіцl= 0;н застосовуюm= 0;ь у дозі 30 мг/м² на 4-й день циклу лікування п = 88;епаратом Борт= 077;зоміб Евер Фарма шляхо = 84; 1-годинної внутрішньоk= 4;енної інфузії після ін’єкції лі= 082;арського засобу Бортезоміб Евер Фарма.

Слід застосовувk= 2;ти до 8 циклів такої комбі = 85;ованої терапії у разі, якщо захворюванl= 5;я не прогресу= 08; та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, як= 110; досягли повної ремісії, можуть прод = 86;вжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів післ= 03; досягнення повної відп = 86;віді, навіть якщо це вимагає проведення більше 8 циклів лікування. Пацієнти, у яких рівень парапротеїl= 5;у продовжує знижуватисn= 3; після 8 циклів, тако= 078; можуть прод = 86;вжувати лікування доти, доки лі&#= 1082;ування переноситьl= 9;я і спостерігаn= 8;ться відповідь н = 72; лікування. = Для отримання додаткової інформації щодо пегільованl= 6;го ліпосомальl= 5;ого доксорубіцl= 0;ну див. відповідну інструкцію для медичного застосуванl= 5;я.

Комбінован&= #1072; терапія з дексаметазl= 6;ном

Лікарський засіб Борте = 79;оміб Евер Фарма вводять шляхом підш = 82;ірної та, після розведення, внутрішньоk= 4;енної ін’єкції у рекомендовk= 2;ній дозі 1,3 мг/м² площі поверхні тіла 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів у 1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні 21-денного циклу лікування. Цей 3-тижневи&#= 1081; період вважається циклом лікування. М= 110;ж введеннями послідовниm= 3; доз бортезо = 84;ібу має проходити щонайменше 72 години.

Дексаметаз&= #1086;н застосовуюm= 0;ь перорально = 91; дозі 20 мг у 1-й, на 2-й, 4-й, 5= -й, 8-й, 9-й, 11-й та     12-й дні циклу лікування п = 88;епаратом Бортезоміб Евер Фарма.

Пацієн&#= 1090;и, у яких спостерігаn= 8;ться відповідь н = 72; лікування або стабілізацo= 0;я захворюванl= 5;я після чотирьох циклів комбінованl= 6;ї терапії, можуть продовжуваm= 0;и лікування такою комбі = 85;ацією впродовж максимум чотирьох до = 76;аткових циклів. Для додаткової інформації щодо дексаметазl= 6;ну див. інструкцію для медичного застосуванl= 5;я цього лікарськогl= 6; засобу.

Рекl= 6;мендації щодо корекції до = 79; комбінованl= 6;ї терапії для пацієнтів і = 79; прогресуючl= 6;ю множинною мієломою<= /span>

Див. рекомендацo= 0;ї щодо корекції дози лікарс= 00;кого засобу Бортезоміб Евер Фарма при монотерапіo= 1;, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, я= 082;і не є кандидатамl= 0; для проведення трансплантk= 2;ції гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин

Комбінован&= #1072; терапія з мелфаланом = 10; преднізоноl= 4;

Препарат Бортезоміб Евер Фарма вводять шля = 93;ом підшкірної та, після розведення, внутрішньоk= 4;енної ін’єкції у комбінації = 79; пероральниl= 4; мелфаланом та пероральниl= 4; преднізоноl= 4;, як наведено = 091; таблиці 8. 6-тижневий пе&#= 1088;іод вважається циклом лікування. У циклах 1–4 лік&= #1072;рський засіб Борте = 79;оміб Евер Фарма вводять 2 рази на тиждень у 1-й, 4- = 81;, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні. У циклах 5–9 Бортезоміб Евер Фарма в= 074;одять 1 раз на тиждень у 1-й, 8- = 81;, 22-й та 29-й дні. Між введеннями послідовниm= 3; доз лікарсь = 82;ого засобу Бортезоміб Евер Фарма має проходити щонайменше 72 години.

Мелфалан та преднізон застосовуюm= 0;ь перорально = 91; 1-й, на 2-й, 3-й та 4-й дні першого тижня кожного циклу лікування Бортезоміб Евер Фарма.

Проводитьс= ;я дев’ять циклів тако = 75;о комбінованl= 6;го лікування.=

Таблиця 8 <= /p>
Рекоме&#= 1085;дований режим дозування лікар= 089;ького засобу Бор = 90;езоміб Евер Фарма при комбінованl= 6;му застосуванl= 5;і з мелфалано = 84; і преднізоноl= 4;

Бортезоміб Евер Фарма 2 рази на тиждень (цикли 1–4)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Бортезоміб Евер Фарма (1,3 мг/м²)

1
день

--

--

4

день

8 день

11 день

Перерва

22 день

25 день

29 день

32 день

Перерва

M (9 мг/м²)=

P (60 мг/м²)

1 день

2 день

3 день

4

день

--

--

Перерва

--

--

--

--

Перерва

Бортезоміб Евер Фарма 1 раз на тиждень (цикли 5–9)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Бортезоміб Евер Фарма

(1,3 мг/м²)

1

день

--

--

--

8 день

Перерва

22 день

29 день

Перерва

M (9 мг/м²)

P (60 мг/м²)

1

день

2

день

3 день

4 день

--

Перерва

--

--

Перерва

M — мелфалан, P — преднізон.=

<= o:p>

Рекоме= 085;дації щодо корекції дозування т = 72; відновленн&= #1103; комбінованl= 6;ї терапії з мелфаланом = 10; преднізоно&= #1084;

Пе= ред початком нового цикл = 91; лікування:=

·          &= nbsp;         к= ількість тромбоцитіk= 4; становить ≥ 70 × 10⁹/л та абсолютна кількість нейтрофіліk= 4; становить ≥ 1,0 × 10⁹/л;

·          &= nbsp;         н= егематологo= 0;чна токсичністn= 0; повернуласn= 3; до 1 ступеня або початковогl= 6; рівня.

Таблиц= 103; 9

Ко = 88;екція дози під час наступних циклів тера = 87;ії лікарським засобом Бортез&#= 1086;міб Евер Фарма у комбінації = 79; мелфаланом = 10; преднізоноl= 4;

То&= #1082;сичність

Зм&= #1110;на дози або припинення лікування

Ге&= #1084;атологічна токсичніст= 100; під час циклу

я= 082;що пролонговk= 2;на нейтропенo= 0;я або тромбо = 94;итопенія 4 ступеня, або тромбоцитl= 6;пенія з кровотеч = 77;ю розвинулаl= 9;я у попередньl= 6;му циклі

Розгля= нути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі

я= 082;що кількість тромбоцитo= 0;в

≤ 30 &tim= es; 10⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілі= 074; ≤ 0,75 × 10⁹/л у день введення бо&#= 1088;тезомібу (крім 1-го дня)

Відкла= сти введення дози лікарс= 100;кого засобу Бортезоміб Евер Фарма

я= 082;що пропущено кілька доз л= 110;карського засобу Борте&#= 1079;оміб Евер Фарма у циклі (≥ 3 доз під час введення два рази на тиждень аб = 86;    ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)=

Дозу лі&= #1082;арського засобу Бортезоміб Евер Фарма слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м= ;² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)<= /p>

Не&= #1075;ематологіч= ;на токсичніст= 100;       &nbs= p;            &= nbsp;           &nbs= p; ≥ 3 ступеня <= /o:p>

Лікува= ння препаратом &#= 1041;ортезоміб Евер Фарма слід припинити до полегшення симптомів д&#= 1086; вихідного рівня або до 1 ступеня тяжкості. Потім Борте&#= 1079;оміб Евер Фарма можна знову вводити, зменшивши дозу на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м= ;² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). У разі невропатич= 085;ого болю, спричинено= 075;о лікарським засобом Бортез= оміб Евер Фарма,<= sup> <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>та/= або периферичн= 086;ї нейропатії слід утримувати &#= 1090;а/або змінювати дозу лікарс= 100;кого засобу Бортезоміб= ; Евер Фарма, як зазначено у таблиці 7.

Для додаткової інформації = 97;одо мелфалану т = 72; преднізону див. інструкції = 76;ля медичного застосуванl= 5;я цих лікарських засобів.

= Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, я= 082;і є кандидатамl= 0; для проведення трансплантk= 2;ції ге= 084;опоетичних стовбуровиm= 3; клітин (інду= 082;ційна терапія)

Комбінован = 72; терапія з дексаметазl= 6;ном

Лікарський засіб Борте = 79;оміб Евер Фарма вводять шляхом підш = 82;ірної та, після розведення, внутрішньоk= 4;енної ін’єкції у рекомендовk= 2;ній дозі 1,3 мг/м² площі поверхні тіла 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів у 1-й, 4-й, 8-= й та 11-й дні 21-денного циклу лікування. Цей 3-тижневи&#= 1081; період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовниm= 3; доз лікарсь = 82;ого засобу Бортезоміб Евер Фарма має проходи = 90;и щонайменше 72 години.

Дексаметаз&= #1086;н застосовуюm= 0;ь перорально = 91; дозі 40 мг у 1-й, на 2-й, 3-й, 4= -й, 8-й, 9-й, 10-й та    11-й дні циклу лікування п = 88;епаратом Бортезоміб Евер Фарма.

Застосовув&= #1072;ти 4 цикли лікування такою комбі = 85;ацією.

Комб&#= 1110;нована терапія з дексаметазl= 6;ном і талідомідоl= 4;

Лікарський засіб Борте = 79;оміб Евер Фарма вводять шляхом підш = 82;ірної та, після розведення, внутрішньоk= 4;енної ін’єкції у рекомендовk= 2;ній дозі 1,3 мг/м² площі поверхні тіла 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів у 1-й, 4-й, 8-= й та 11-й дні 28-денного циклу лікування. Цей 4-тижневи&#= 1081; період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовниm= 3; доз лікарсь = 82;ого засобу Бортезоміб Евер Фарма має проходи = 90;и щонайменше 72 години.

Дексаметаз&= #1086;н застосовуюm= 0;ь перорально = 91; дозі 40 мг у 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-&#= 1081; та     11-й дні циклу лікування п = 88;епаратом Бортезоміб Евер Фарма.

Талідомід застосовуюm= 0;ь перорально = 91; дозі 50 мг на добу у 1–14-й днo= 0; циклу, при переносимоl= 9;ті препарату дозу слід збільшити д = 86; 100 мг на добу нk= 2; 15–28-й дні циклm= 1;, надалі дозу можна збільшити д = 86; 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 10).

Застосовув&= #1072;ти 4 цикли лікування. Пацієнтам з= 10; щонайменше частковою відповіддю на лікуванн= 03; рекомендовk= 2;но отримати 2 додаткових цикли терапії.

Таблиця 10<= /p>
Рекоме&#= 1085;дований режим дозування лі= 082;арського засобу Бортезоміб Евер Фарма при комбінованl= 6;му застосуванl= 5;і пацієнтам і = 79; нелікованоn= 2; множинною мієломою, як= 110; є кандидата = 84;и для проведення трансплантk= 2;ції гемо = 87;оетичних стовбуровиm= 3; клітин

Боl= 8;тезоміб + Dx

Цикли 1–4

Тиk= 8;день

1

2

3

Бортез= 086;міб (1,3 мг/м²)

Деl= 5;ь 1, 4

Деl= 5;ь 8, 11

Пеl= 8;ерва

Dx (40 мk= 5;)

Деl= 5;ь 1, 2, 3, 4

Деl= 5;ь 8, 9, 10, 11

-=

Боl= 8;тезоміб + Dx + Т<= /span>

Цикл 1

Тиk= 8;день

1

2

3

4

Боl= 8;тезоміб (1,3 мг/м²)

Деl= 5;ь 1, 4

Деl= 5;ь 8, 11

Пеl= 8;ерва

Пеl= 8;ерва

Т (50 мг)

Щоk= 6;енно

Щоk= 6;енно

-=

-=

Т (100 мг)^а

-=

-=

Щоk= 6;енно

Щоk= 6;енно

Dx (40 мk= 5;)

Деl= 5;ь 1, 2, 3, 4

Деl= 5;ь 8, 9, 10, 11

-=

-=

Цикли 2–4^b<= /span>

Боl= 8;тезоміб (1,3 мг/м²)

Деl= 5;ь 1,4

Деl= 5;ь 8, 11

Пеl= 8;ерва

Пеl= 8;ерва

Т (200 мг)^а

Щоk= 6;енно

Щоk= 6;енно

Щоk= 6;енно

Щоk= 6;енно

Dx (40 мk= 5;)

Деl= 5;ь 1, 2, 3, 4

Деl= 5;ь 8, 9, 10, 11

-=

-=

Dx — д = 77;ксаметазон; Т — т= 072;лідомід.

^аДо= ;зу талідоміду підвищити д = 86; 100 мг з 3-го тижн= 103; 1-го циклу, якщо перено = 89;иться доза 50 мг, та дl= 6; 200 мг, якщо пер= еноситься доза 100 мг.

^bПаm= 4;ієнтам, у яких спостерігаn= 8;ться щонайменше = 95;асткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести до 6 циклів лікування.

Реко&#= 1084;ендації щодо корекції дози пацієн = 90;ам, які є кандидатамl= 0; для проведення трансплантk= 2;ції

Для корекції дози див. рекомендацo= 0;ї щодо коригу = 74;ання дози при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу Бортезоміб Евер Фарма як монотерапіo= 1;.

За необхідносm= 0;і застосуванl= 5;я ліка= 088;ського засобу Борт = 77;зоміб Евер Фарма з іншими хіміотерапk= 7;втичними засобами ін = 92;ормацію щодо зниження дози цих лікарських засобів при виникненні токсичностo= 0; див. в інструкціяm= 3; для застосуванl= 5;я цих лікарсь = 82;их засобів.

Не= 083;ікована мантійноклo= 0;тинна лімфома=

= 050;омбінована терапія з ритуксимабl= 6;м, циклофосфаl= 4;ідом, доксорубіцl= 0;ном і преднізоноl= 4; (схема лікування ВR-CAP)=

Лікарський засіб Борте = 79;оміб Евер Фарма вводять шляхом підш = 82;ірної та, після розведення, внутрішньоk= 4;енної ін’єкції в рекомендовk= 2;ній дозі 1,3 мг/м² поверхні тіла 2 рази на тиждень 2 тижні у 1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні з наступною 10-денною перервою у 12–21-й дні. Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Рекомендуєm= 0;ься шість циклі = 74; лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма, хоча у пацієнтів з відповіддю, вперше заре= 08;строваною в циклі 6, можна провести дв = 72; додаткові цикли лікування препаратом Бортезоміб Евер Фарма. Між введеннями послідовниm= 3; доз лікарськогl= 6; засобу Бортезоміб Евер Фарма має проходити щонайменше 72 години.

Лікарські засоби, які застосовуюm= 0;ь шляхом внутрішньоk= 4;енних інфузій у 1-й день кожног = 86;        3-тижневого циклу лікування п = 88;епаратом Бортезоміб Евер Фарма: ритуксимаб = 91; дозі         =        375 мг/м², циклофосфаl= 4;ід — 750 мг/м², доксорубіцl= 0;н — 50 мг/м².

Преднізон застосовуюm= 0;ь перорально = 91; дозі 100 мг/м² у= 1-й, 2-й, 3-й, 4-й та 5-й дн= 10; кожного циклу лікування п = 88;епаратом Бортезоміб Евер Фарма.

Рекоме= 085;дації щодо корекції дозування д = 83;я пацієнтів з нелікованоn= 2; мантійноклo= 0;тинною лімфомою<= /i>

Перед початком нового цикл = 91; лікування:=

·          &= nbsp;         к= ількість тромбоцитіk= 4; становить ≥ 100= 000 кл/мкл і абсолютна кількість нейтрофіліk= 4; становить ≥ 1500 кл/мкл;
·          &= nbsp;         к= ількість тромбоцитіk= 4; становить ≥ 75 = 000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацo= 0;єю кісткового мозку або секвестрацo= 0;єю селезінки;

·          &= nbsp;         р= івень гемоглобінm= 1; ≥ 8 г/дл;

·          &= nbsp;         н= егематологo= 0;чна токсичністn= 0; повернуласn= 3; до 1 ступеня або початковогl= 6; рівня.

Слід призупинитl= 0; лікування п = 88;епаратом Борт= 077;зоміб Евер Фарма при появі будь-якої негематолоk= 5;ічної токсичностo= 0; ≥ 3 ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), &#= 1087;ов’язаної із застосуванl= 5;ям бортезомібm= 1;, або гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; ≥ 3-го ступеня тяжкості (див. також розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Рекомендацo= 0;ї щодо корекції до = 79; див. у таблиці 11 нижче.

Для лікування гематологіm= 5;ної токсичностo= 0; можна застосовувk= 2;ти колонієстиl= 4;улювальні фактори гранулоцитo= 0;в. Якщо почато = 82; нового цикл = 91; лікування був відклад = 77;ний декілька разів, слід розглянути можливість профілактиm= 5;ного застосуванl= 5;я колонієстиl= 4;улювальног= 086; фактора гранулоцитo= 0;в. Потрібно оцінити необхіднісm= 0;ь переливаннn= 3; тромбоцитаl= 8;ної маси для лікування тромбоцитоl= 7;енії.

Таблиця 11

Ко = 88;екція дози під час терапії для пацієнтів з нелікованоn= 2; мантійноклo= 0;тинною лімфомою<= /p>

То&= #1082;сичність

Зміна дози або призупинен= 085;я лікування

Гемато= логічна токсичніст= 100;

·     &nbs= p;            &= nbsp; нейтропен= 110;я ≥ 3 ступеня, щl= 6; супроводжу= 108;ться гарячкою, нейтропені= 103; 4 ступеня, що триває більше 7 днів, кількість т&#= 1088;омбоцитів ˂ 10 000 кл/мкл

Слід призупинит= 080; лікування п&#= 1088;епаратом Борт&= #1077;зоміб Евер Фарма на термін до 2 тижнів, доки абсолютна кількість нейтрофілі= 074; не відновитьс= 103; до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоциті= 074; — до ≥ 25 000 кл/мкл= ;.

Якщо після цього токсичніст= 100; не зменшуєт&#= 1100;ся (показники крові не відновлюют= 100;ся до вказаних вище значень), слід відмінити застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Бортезоміб Евер Фарма.

Якщо токсичніст= 100; зменшуєтьс= 103; (абсолютна к&= #1110;лькість нейтрофілі= 074; відновлюєт= 100;ся до

≥ 750 кл/мк&= #1083;, а кількість тромбоциті= 074; — до

≥ 25 000 кл/мкл), лікування п&#= 1088;епаратом Борт&= #1077;зоміб Евер Фарма можна відновити зі зменшенням дози на 1 ріве= ;нь (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 &= #1084;г/м² до 0,7 мг/м²).=

·     &nbs= p;            &= nbsp; якщо кількість тромбоциті= 074; становить ˂ 25 000 кл/мкл аб= 086; абсолютна кількість нейтрофілі= 074; становить ˂ 750 кл/мкл у день застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Бортезоміб Евер Фарма (за винятком пе&#= 1088;шого дня кожного циклу лікування)

Ві&#= 1076;класти введення дози лікарс= 100;кого засобу Бортезоміб Евер Фарма.<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>

Негема= тологічна токсичніст= 100; ≥ 3 ступеня, пов’язана із застосуван= 085;ям лікарськог= 086; засобу Борт&#= 1077;зоміб Евер Фарма

Лі&#= 1082;ування препаратом Бо&= #1088;тезоміб Евер Фарма слід призупинит= 080; до полегшення симптомів як мінімум до 2 ступеня тяжкості. Потім Борте&#= 1079;оміб Евер Фарма можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/&= #1084;² або з 1 мг/м²        &nbs= p;            &= nbsp;    до 0,7 мг/м²). У раз= 110; невропатич= 085;ого болю, спричинено= 075;о бортезоміб= 086;м, та/або периферичн= 086;ї нейропатії слід утримувати &#= 1090;а/або змінювати дозу лікарс&#= 1100;кого засобу Бортезоміб Евер Фарма, як зазначено у таблиці 7.

Якщо лі&= #1082;арський засіб Борте = 79;оміб Евер Фарма застосовуюm= 0;ь з іншими хіміотерапk= 7;втичними засобами, див. інструкції для застосу = 74;ання цих лікарських засобів щод = 86; інформації про зменшен = 85;я їхньої дози при виникненні токсичностo= 0;.

= ;

Ос= 086;бливі групи пацієнтів<= /span>

Пацієнm= 0;и літнього віку

Дотепер немає даних, що вказують на необхідн= 10;сть корекції дози для пацієнтів віком від 65 років із множинною мієломою аб = 86; мантійноклo= 0;тинною лімфомою.

До= 089;ліджень застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; пацієнтам літнього віку з нелікованоn= 2; множинною мієломою, як= 110; є кандидатамl= 0; для проведе = 85;ня лікування високодозоk= 4;ою хіміотерапo= 0;єю з трансплантk= 2;цією гемопоетичl= 5;их стовбуровиm= 3; клітин, немає. Тому не можна дат= 080; рекомендацo= 0;й щодо корекції дози цій групі пацієнтів.

У дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я бортезомібm= 1;пацієнтам o= 0;з нелікованоn= 2; мантійноклo= 0;тинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів становив 65–74 роки, а 10,4 % паці&#= 1108;нтів були віком ≥ 75 років. Пацієнти віком від 75 років гірше = 087;ереносили лікування в обох групах (схеми ВR-CAP та R-CHOP) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з порушення = 84;и функції печ= 10;нкиПацієнтам з легкими порушеннямl= 0; функції печінки корекція дози не потрібна, їм слід застосовувk= 2;ти рекомендовk= 2;ну дозу. Пацієнтам і = 79; помірними т = 72; тяжкими порушеннямl= 0; функції печінки слі = 76; розпочинатl= 0; лікування з дози 0,7 мг/м² впродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенняl= 4; дози до 1,0 мг/м^=
2 або зменшенням дози до 0,5 мг/м^=
2 залежно від переносимоl= 9;ті препарату пацієнтом (див. таблицю 12 та розділи «= 060;армакологі&= #1095;ні властивостo= 0;» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Таблиця 12

Рекоме&#= 1085;дації щодо зміни початкових доз бортезоміk= 3;у для пац= ієнтів із порушеннямl= 0; функції печінки

Ст&= #1091;пінь порушення функції печінки*

Рі&= #1074;ень білірубіну

Рі&= #1074;ень АСТ

Ко&= #1088;екція початкової дози

Легкий=

≤ 1,0 × ВМН<= o:p>

> ВМН

Не потрібна

> 1,0–1,5 × ВМН

Будь-як= ;і

Не потрібна

Помірн= ий

> 1,5–3 × ВМ= 053;

Будь-як= ;і

Зменше= ння дози бортез&#= 1086;мібу до       &nbs= p;            &= nbsp;   0,7 мг/м² у першому циклі лікування. Наступне збільшення дози до 1,0 мг/l= 4;²або зменшення дози до 0,5 мг/l= 4;² залежно від переносимо= 089;ті препарату

Тя&= #1078;кий

> 3 <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>×<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'> ВМН

Будь-як= ;і

АСТ — аспартатамo= 0;нотрансфер= 072;за; ВМН — верхня межа норми.

*На основі класифікацo= 0;ї Робочої групи з дисф= 091;нкції органів Національнl= 6;го інституту раку ступен= 10;в тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірний та тяжкий).

Пацієнти з порушення = 84;и функції нирок~~<= /s>~~

На фармакокінk= 7;тику бортезомібm= 1; не впливає ниркова недостатніl= 9;ть від легкого до помірног = 86; ступеня тяжкості (кліренс креатиніну >= 20 мл/хв/1,73 м²), тому корекція до = 79; не потрібна для цієї гру= 087;и пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступ= 10;нь ниркової недостатноl= 9;ті на фармакок= 10;нетику бортезомібm= 1; (кліренс креатиніну <= 20 мл/хв/1,73 м²). Оскільки діаліз може зменшити концентрацo= 0;ю бортезомібm= 1;, препарат слід вводит = 80; після процедури діалізу (див. розділ «Фар = 84;акологічні властивостo= 0;»).

Спосіб застосуванl= 5;я

Лікарськи = 81; засіб Бортезоміб Евер Фарма з= 072;стосовують підшкірно т = 72;, після розведення, внутрішньоk= 4;енно.

Лікарськи = 81; засіб Бортезоміб Евер Фарма н= 077; слід вводит = 80; іншими шляхами. Інтратекалn= 0;не введення призводило до летального наслідку.=

&= #1042;нутрішньов= ;енна ін’єкція<= /i>

Лікарс&#= 1100;кий засіб Борте = 79;оміб Евер Фарма, розчин для ін’єкцій, 2,5 мг/мл спочатку розводять д = 86; 1 мг/мл (див. ниk= 8;че Інстр= укцію щодо приготуванl= 5;я і введення) та після розведення вводять шляхом 3–5-сек&= #1091;ндної внутрішньоk= 4;енної болюсної ін’єкції через периферичнl= 0;й або центральниl= 1; венозний катетер, яки= 081; після ін’єкції промивають 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Мі= 078; введеннями послідовниm= 3; доз лікарсь = 82;ого засобу Бортезоміб Евер Фарма має проходити щонайменше 72 години.

&= #1055;ідшкірна ін’єкція<= /i>

Лікарс&#= 1100;кий засіб Борте = 79;оміб Евер Фарма, розчин для ін’єкцій, 2,5 мг/мл вводят= 100; підшкірно в ділянку стегна (лівого або правого) або живота (ліво= 111; або правої частини). Розчин слід вводити підшкірно під кутом 45–90°. При проведе = 85;ні наступних ін’єкцій місця ін’єкцій слід змінюв = 72;ти.

У разі виникнення місцевих реакцій у ділянці підшкірної ін’єкції препарату рекомендуєm= 0;ься вводити підшкірно менш концен = 90;рований розчин лікарськогl= 6; засобу Борт = 77;зоміб Евер Фарма (1 мг/мл заміст= 100; 2,5 мг/мл) або пе = 88;ейти на внутрішньоk= 4;енні ін’єкції.=

Якщо лі&= #1082;арський засіб Борте = 79;оміб Евер Фарма застосовуюm= 0;ь у комбінаці= 11; з іншими лікарськимl= 0; засобами, дл= 103; отримання інструкцій щодо застосуванl= 5;я див. інструкції для медичного застосуванl= 5;я цих лікарських засобів.

Інстру&#= 1082;ція щодо приготуванl= 5;я і введення=

Лікарський засіб Борте = 79;оміб Евер Фарма повинен бут = 80; підготовле&= #1085;ий медичним працівникоl= 4;.

1 флакон містить надлишок наповнення 0,2 мл.

Хімічна та фізична стабільнісm= 0;ь після першо = 75;о розкриття та/або розведення була продем = 86;нстрована протягом 35 днів при температурo= 0; 2–8 °C у захищеному від світла місці, 35 днів при темпера = 90;урі 25 °C у захищеному від світла місці або 24 годин при температурo= 0; 25 °C в умовах звичайного освітлення = 74; приміщенні при зберіга = 85;ні в оригінальнl= 6;му флаконі та/або поліп= 088;опіленовом&= #1091; шприці.

Внутрі&#= 1096;ньовенне введення

2,5 м = 75;/1,0 мл:

Ко&= #1078;ен флакон лікарськогl= 6; засобу Бортезоміб Евер Фарма обережно розводять 1,8 мл натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), розчин для ін’єкцій дл= 03; внутрішньоk= 4;енного введення, за допомогою шприца відповідноk= 5;о розміру, не виймаючи пробку з флакона.

АБО

3,5 м = 75;/1,4 мл:

Ко&= #1078;ен флакон лікарськогl= 6; засобу Бортезоміб Евер Фарма обережно розводять 2,4 мл натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), розчин для ін’єкцій дл= 03; внутрішньоk= 4;енного введення, за допомогою шприца відповідноk= 5;о розміру, не виймаючи пробку з флакона.

Пі&= #1089;ля розведення 1 мл розчину містить 1 мг б&= #1086;ртезомібу. Розведений розчин прозорий, ві= 076; безбарвногl= 6; до світло-жовт = 86;го кольору, з кінцевим рН від 4 до 7. Переk= 6; введенням розведений розчин необхідно візуально п = 77;ревірити щодо наявності твердих часток та зміну кольо = 88;у. У разі будь-якої зміни кольору або наявності твердих часток розчин слід викинути (утилізуват = 80;).

Підшкі&#= 1088;не введення

Лі&= #1082;арський засіб Бортезоміб Евер Фарма готовий для підшкірногl= 6; введення. 1 мл розчину містить 2,5 мг бортезомібm= 1;. Розчин прозорий, ві= 076; безбарвногl= 6; до світло-жовт = 86;го кольору, з рН від 4 до 5,5. Пере= 076; введенням розчин перевіряютn= 0; візуально щодо наявності твердих часток та зм= 110;ну кольору. У разі будь-якої зміни кольору або наявності твердих часток розведений = 88;озчин слід викинути (утилізуват = 80;).

Ді = 90;и.

Безпек&#= 1072; та ефективнісm= 0;ь застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу Бортезоміб = Евер Фарма дітям (віком до 18 років) не встановленo= 0; (див. розділ «Фармаколоk= 5;ічні властивостo= 0;»). Доступні наразі дані описані в розділі «Фа = 88;макологічн&#= 1110; властивостo= 0;», але рекомендацo= 0;ї щодо дозування надати не можна.

Передоз = 91;вання.

У пацієнтів перевищеннn= 3; рекомендовk= 2;ної дози більш ніж удвічі супроводжуk= 4;алося гострим зниженням артеріальнl= 6;го тиску та тро= 084;боцитопені&= #1108;ю з летальним наслідком. Інформацію щодо доклінічниm= 3; фармакологo= 0;чних досліджень серцево-суд = 80;нної безпеки див. у розділі «Доклінічнo= 0; дані з безпе= 082;и».

Специфічни&= #1081; антидот до бортезомібm= 1; невідомий. У разі передозуваl= 5;ня рекомендуєm= 0;ься ретельно контролюваm= 0;и основні показники ж = 80;ттєдіяльно&#= 1089;ті пацієнта та вжити відповідниm= 3; підтримува&#= 1083;ьних заходів для підтримки артеріальнl= 6;го тиску (таких &#= 1103;к підтримка водного балансу, зас= 090;осування вазопресорl= 5;их препаратів та/або інотропних препаратів) = 110; температурl= 0; тіла (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»).

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Як про тяжкі побічні реакції впродовж лі = 82;ування бортезомібl= 6;м нечасто повідомлялl= 0; про серцеву недостатніl= 9;ть, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензіn= 2;, синдром обо = 88;отної задньої енцефалопаm= 0;ії (PRES), гострі дифузні інфільтратl= 0;вні легеневі ро = 79;лади та рідко — про вегетативнm= 1; нейропатію. Найчастішиl= 4;и побічними реакціями у процесі лікування б = 86;ртезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитоl= 7;енія, анемія, нейт= 088;опенія, периферичнk= 2; нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парест= 077;зія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувалn= 0;ний лишай та міалгія.

Множ&#= 1080;нна мієлома

Побічні реакції, наведені у таблиці 13, вважалися дослідникаl= 4;и як можливо пов’язані і = 79; застосуванl= 5;ям бортезомібm= 1;. Ці побічні реакції вия = 74;лено на основі об= 217;єднаних даних, отриманих від 5476 пацієнтів, з яких 3996 пацієн= ;там застосовувk= 2;ли бортезоміб = 91; дозі 1,3 мг/м². Загалом бор = 90;езоміб застосовувk= 2;ли для лікування множинної м= 10;єломи 3974 пацієнтам. =

Побічні реакції згруповано за системам = 80; органів та частотою виникнення. Частоту виз = 85;ачали як: дуже часто (> 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від &#= 8805; 1/1000 до < 1/100), рідко= (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуж= 077; рідко (< 1/10 000), невідомо (не можна визначити з наявних дан = 80;х). У кожній групі побічні реакції наведено у порядку зменшення серйозностo= 0;. Таблицю 13 було створено з використанl= 5;ям Медичного словника дл= 03; регуляторнl= 6;ї діяльності (Med= DRA) версії 14.1. Такl= 6;ж включено побічні реакції, які не спостері = 75;али в ході клінічних досліджень, але про які повідомлялl= 0; у постмаркетl= 0;нговий період.

Таблиця 13<= /p>

Си&= #1089;теми органів

Ча&= #1089;тота

По&= #1073;ічні реакції

Інфекції та інвазії

Часто

Оперіз= увальний лишай (включаючи дисемінова= 085;ий та       &nbs= p;            &= nbsp;   з очними ускладненн= 103;ми), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*

Нечасто

Інфекц= ії*, бактеріаль= 085;і інфекції*, вірусні інф&#= 1077;кції*, сепсис (включаючи септичний шок)*, бронхопнев= 084;онія, герпесвіру= 089;на інфекція*, герпетични= 081; менінгоенц= 077;фаліт^#, бактеріємі= 103; (включаючи стафілокок= 086;ву), ячмінь, грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм введення, інфекції шкіри*, вушні інфекції*, стафілокок= 086;ва інфекція, зубна інфекція*

Рідко

Менінг= іт (включаючи бактеріаль= 085;ий), вірусна інфекція Епштейна — Барр, генітальни= 081; герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусн= 080;й синдром втоми

Добро= 03;кісні новоутворе= 085;ня, злоякісні та неуточне&#= 1085;і (включаючи кісти та поліпи)

Рідко

Злоякі= сна пухлина, пла&= #1079;моцитарна лейкемія, нирковоклі= 090;инна карцинома, пухлинне розростанн= 103;, грибоподіб= 085;ий мікоз, доброякісн= 077; новоутворе= 085;ня*

З боку крові та лімфатично= 111; системи

Дуже часто

Тромбо= цитопенія*, нейтропені= 103;*, анемія*

Часто

Лейкоп= енія*, лімфопенія*

Нечасто

Панцит= опенія*, фебрильна нейтропені= 103;, коагулопат= 110;я*, лейкоцитоз*, лімфаденоп= 072;тія, гемолітичн= 072; анемія^#<= /p>

Рідко

Синдро= м дисемінова= 085;ого внутрішньо= 089;удинного згортання крові, тромбоцито= 079;*, синдром підвищеної в’язкості крові, тромбоцито= 087;атія, тромботичн= 072; мікроангіо= 087;атія (включаючи тромбоцито= 087;енічну пурпуру)^#, інші хвороби крові та кровотворн= 080;х органів, геморагічн= 080;й діатез, лімфоцитар= 085;а інфільтрац= 110;я

З боку імунної системи

Нечасто

Ангіон= евротичний набряк^#, гіпер&= #1095;утливість*

Рідко

Анафіл= актичний шок, амілоїдоз, імунокомпл= 077;ксно-опосер= едковані реакції ІІІ типу

З боку ендокринно= 111; системи

Нечас = 90;о

Синдро= м Кушинга*, гіпертирео= 079;*, пору&#= 1096;ення секреції антидіурет= 080;чного гормону

Рідко

Гіпоти= реоз

З боку метаболізм= 091; та живлення

Дуже часто

Знижен= ня апетиту

Часто

Зневод= нення, гіпокалієм= 110;я*, гіпонатріє= 084;ія*, порушення рівня глюкози крові*, гіпокальці= 108;мія*, порушення рівня ферментів*

Нечасто

Синдро= м лізису пухлини, пог&= #1110;ршення стану пацієнта*, гіпомагніє= 084;ія*, гіпофосфат= 077;мія*, гіперкаліє= 084;ія*, гіперкальц= 110;ємія*, гіпернатрі= 108;мія*, порушення рівня сечової кислоти*, цукровий ді&#= 1072;бет*, затримка рідини

Рідко

Гіперм= агніємія*, ацидоз, порушення електроліт= 085;ого балансу*, гіперволем= 110;я, гіпохлорем= 110;я*, гіповолемі= 103;, гіперхлоре= 084;ія*, гіперфосфа= 090;емія*, метаболічн= 110; розлади, недостатні= 089;ть вітамінів групи В, недостатні= 089;ть вітаміну В_{12,
подагра,
збільшення
апетиту,
непереноси=
084;ість
алкоголю}

З боку психіки

Часто

Розлад= и настрою*, тривожний розлад*, розлади сну*<= o:p>

Нечасто

Психіч= ний розлад*, галюцинаці= 111;*, психотични= 081; розлад*, сплутаніс&#= 1090;ь свідомості*, збудження

Рідко

Суїцид= альні думки*, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо

З боку нервової системи

Дуже часто

Нейроп= атія*, периферичн= 072; сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*

Часто

Рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т. ч. синкопе), запамороче= 085;ня*, дисгевзія*, летаргія, головний біль*

Нечасто

Тремор, сенсорно-ру&#= 1093;ова периферичн= 072; нейропатія, дискінезія*, порушення координаці= 111; та рівноваги*, втрата пам’яті (без деменції)*, енцефалопа= 090;ія*, синд&#= 1088;ом оборотної задньої енцефалопа= 090;ії^#, нейротокси= 095;ність, судомні розлади*, постгерпет= 080;чна невралгія, розлади мовлення*, синдром нес&#= 1087;окійних ніг, мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія

Рідко

Кровов= илив у мозок*, внутрішньо= 095;ерепний крововилив (у т. ч. субарахної= 076;альний)*, набряк мозку, транзиторн= 072; ішемічна атака, кома, п= ;орушення вегетативн= 086;ї нервової системи, вег&= #1077;тативна нейропатія, параліч черепно-моз&#= 1082;ового нерва*, параліч*, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура, це&= #1088;еброваскул= ;ярний розлад, ураження нервових корінців, психомотор= 085;а гіперактив= 085;ість, здавлення спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні дисфункції, інші розлад&#= 1080; нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія, синдром Гієна — Барре^#, демієлініз= 091;юча полінейроп= 072;тія^#

З боку органів зору

Часто

Набряк очей*, порушення зору*, кон’юнктив= 110;т*

Нечасто

Очні кровотечі*, інфекції повік*, халязіон^#, блефарит^#, = 079;апалення очей*, диплопія, сухість очей*, подраз= нення очей*, очний біль, збільшення сльозовиді= 083;ення, виділення з очей

Рідко

Уражен= ня рогівки*, екзофтальм, ретиніт, ско&= #1090;ома, інші хвороби очей (включа&= #1102;чи хвороби повік), набутий дакріодені= 090;, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нерва^#, різні ступені погіршення зору (до сліпоти)*

З боку органів слуху та вестибуляр= 085;ого апарату

Часто

Вертиг= о*

Нечасто

Дизаку= зія (у т. ч. тиніт)*, послабленн= 103; слуху (до глухоти), дискомфорт у вухах*

Рідко

Вушна кровотеча, вестибуляр= 085;ий нейроніт, ін&= #1096;і захворюван= 085;я вуха

З боку серця

Нечасто

Тампон= ада серця^#, кардіопуль= 084;ональний шок*, фібриляція серця (у т. ч. передсердь), серцева недостатні= 089;ть (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, аритмія*, тахікардія*, відчуття серцебиття, стенокарді= 103;, перикардит (у т. ч. перикардіа= 083;ьний ексудат), кардіоміоп= 072;тія*, дисфункція шлуночків*, брадикарді= 103;

Рідко

Тріпот= іння передсердь, інфаркт міокарда*, ат= ріовентрикm= 1;лярна блокада*, серцево-суд&#= 1080;нні розлади (у т. m= 5;. кардіогенн= 080;й шок), тахікар= дія типу пірует, нестабільн= 072; стенокарді= 103;, порушення клапанів серця*, недостатні= 089;ть коронарної артерії, зупинка синусового вузла

З боку судинної системи

Часто

Гіпоте= нзія*, ортостатич= 085;а гіпотензія, гіпертензі= 103;*

Нечасто

Поруше= ння мозкового кровообігу#, тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлеб= 110;т (у т. ч. поверхневи= 081;), судинний колапс (у т. ч. гіповолемі= 095;ний шок), флебіт, припливи кр&#= 1086;ві*, гематома (у т. ч. паранефрал= 100;на)*, порушення периферичн= 086;го кровообігу*, васкуліт, гі&= #1087;еремія (включаючи очну)*

Рідко

Емболі= я периферичн= 080;х судин, лімфатични= 081; набряк, блідість, еритромела= 083;гія, розширення судин, знебарвлен= 085;я судин, венозна нед&#= 1086;статність

З боку дихальної системи

Часто

Диспно= е*, носова кровотеча, інфекції нижніх/верх&#= 1085;іх дихальних шляхів*, кашель*

Нечасто

Легене= ва емболія, плевральни= 081; випіт, набря&= #1082; легень (включаючи гострий), легеневий альвеолярн= 080;й крововилив#, бронхоспаз= 084;, хронічне обструктив= 085;е захворюван= 085;я легень*, гіпоксемія*, погіршення прохідност= 110; дихальних шляхів*, гіпоксія, плеврит*, гикавка, рин&= #1086;рея, дисфонія, свистяче дихання

Рідко

Легене= ва недостатні= 089;ть, гострий респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром, апное, пневмотора= 082;с, колапс легені, легенева гіпертензі= 103;, кровохарка= 085;ня, гіпервенти= 083;яція легень, ортопное, пневмоніт, респіратор= 085;ий алкалоз, тахіпное, фіброз легень, бронхіальн= 110; розлади*, гіпокапнія*, інтерстиці= 072;льне захворюван= 085;я легень, інфільтрац= 110;я легень, відчуття стискання у горлі, сухість у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних ш&#= 1083;яхів, подразненн= 103; горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто

Нудота та блювання*, діарея*, запор

Часто

Шлунко= во-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, диспепсія, стоматит*, здуття живо&#= 1090;а, орофаринге= 072;льний біль*, біль у животі (у т. ч. шлунково-ки&#= 1096;ковий та біль у ділянці сел&#= 1077;зінки)*, захворюван= 085;я ротової порожнини*, метеоризм

Нечасто

Панкре= атит (у т. ч. хронічний)*, блювання з домішками крові, набрякання губ*, шлунково-ки&#= 1096;кова непрохідні= 089;ть (у т. ч. непрохідні= 089;ть тонкого кишечнику, ілеус)*, дискомфорт у животі, виразки у ротовій порожнині*, ентерит*, гас= трит*, кровотеча з ясен, гастроезоф= 072;геальна рефлюксна хвороба*, коліт (у т. ч. спричинени= 081; Clostridium difficile)*, ішемічний коліт^#, запалення шлунково-ки&#= 1096;кового тракту*, дисф= агія, синдром подразненн= 103; кишечнику, інші шлунково-ки&#= 1096;кові розлади, обкладений язик, розлад шлунково-ки&#= 1096;кової моторики*, захворюван= 085;я слинних залоз*

Рідко

Гостри= й панкреатит, перитоніт*, набряк язик&#= 1072;*, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера заднього проходу, фекалома*, шлунково-ки&#= 1096;кові виразки та перфорації*, гіпертрофі= 103; ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, біль у губах, періодонти= 090;, анальна трі&#= 1097;ина, зміна ритму випорожнен= 100;, прокталгія, &= #1072;номальні випорожнен= 085;я

З боку гепатобілі= 072;рної системи

Часто

Поруше= ння рівня печінкових ферментів*

Нечасто

Гепато= токсичністn= 0; (у т. ч. розлад = 80; з боку печін&= #1082;и), гепатит*, холестаз

Рідко

Печінк= ова недостатні= 089;ть, гепатомега= 083;ія, синдром Бадда — Кіарі, цитомегало= 074;ірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

Висипа= ння*, свербіж*, еритема, сухість шкіри

Нечасто

Мульти= формна еритема, кропив’янк= 072;, гострий фебрильний нейтрофіль= 085;ий дерматоз, то&= #1082;сичні шкірні висипи, токсичний епідермаль= 085;ий некроліз^#, синдром Стівенса — Джонсона^#, дерматит*, хвороби волосся*, петехії, екхімоз, ура&= #1078;ення шкіри, пурпура, пух&= #1083;ина шкіри*, псоріаз, гіпергідро= 079;, нічне потіння, пролежні^#, акне*, пухирі= *, порушення пігментаці= 111; шкіри*

Рідко

Шкірні реакції, лімфоцитар= 085;а інфільтрац= 110;я Джесснера, синдром долонно-під&#= 1086;шовної еритродизе= 089;тезії, підшкірний крововилив, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутлив= 086;сті, себорея, холодний піт, інші розлади шкіри, еритроз, виразки шкі&#= 1088;и, захворюван= 085;я нігтів

З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату

Дуже часто

М’язов= о-скелетний біль*

Часто

М’язов= і спазми*, біль у кінцівках, м’язова сла&#= 1073;кість

Нечасто

Посмик= ування м’язів, набрякання суглобів, артрит*, скутість суглобів, міопатія*, відчуття тяжкості

Рідко

Рабдом= іоліз, дисфункція скронево-ни&#= 1078;ньощелепно= го суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, захворюван= 085;я кісток, інфе&= #1082;ції та запалення м’язово-ске&#= 1083;етної системи та сполучної тканини*, синовіальн= 072; кіста

З боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи

Часто

Нирков= а недостатні= 089;ть*

Нечасто

Гостра ниркова недостатні= 089;ть, хронічна ни&#= 1088;кова недостатні= 089;ть*, інфекції сечовивідн= 080;х шляхів*, ознаки та симптоми розладів се&#= 1095;овивідних шляхів*, гематурія*, затримка се&#= 1095;і, розлади сечовипуск= 072;ння*, протеїнурі= 103;, азотемія, олігурія*, полакіурія

Рідко

Подраз= нення сечового міхура

З боку репродукти= 074;ної системи та молочних залоз

Нечасто

Вагіна= льна кровотеча, генітальни= 081; біль*, еректи= льна дисфункція

Рідко

Тестик= улярні розлади*, простатит, розлади мол&#= 1086;чних залоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці таза, виразки вульви

Вроджені, сімейні та генетичні розлади

Рідко

Аплазі= я, мальформац= 110;ї шлунково-ки&#= 1096;кового тракту, іхтіоз

Загальні ускладненн= 103; та реакції у місці введе&#= 1085;ня

Дуже часто

Пірекс= ія*, втома, астенія

Часто

Набряк= и (у т. ч. периферичн= 110;), озноб, біль*, l= 5;ездужання*

Нечасто

Поруше= ння загального фізичного здоров’я*, набряк обличчя*, реакції у місці ін’єкції*, захворюван= 085;я слизових оболонок*, біль у грудн&= #1110;й клітці, порушення ходи, відчуття хо&#= 1083;оду, екстраваза= 094;ія*, ускладненн= 103;, пов’язані з катетером*, відчуття спраги*, дискомфорт у грудній клітці, відчуття зміни температур= 080; тіла*, біль, пов’язаний з ін’єкцією*<= o:p>

Рідко

Леталь= ний наслідок (включаючи раптовий), по= ліорганна недостатні= 089;ть, кровотечі у місці введення*, грижа (у т. ч. хіатальна)*, погіршення загоєння*, запалення, флебіт у місці ін’єк&#= 1094;ії*, болючість, виразка, подразненн= 103;, некардіаль= 085;ий біль за грудниною, біль у місці введення катетера, відчуття чужорідног= 086; тіла

Зміни резу&#= 1083;ьтатів досліджень

Часто

Знижен= ня маси тіла

Нечасто

Гіперб= ілірубінемo= 0;я*, відхилення рівня білкі&#= 1074; від норми*, збільшення маси тіла, відхилення в аналізі крові*, збільшення рівня C-реакт= ивного білка

Рідко

Відхил= ення від норми газів крові*, відхилення на електрокар= 076;іограмі (у т. ч. пролонгаці= 103; інтервалу QT)*, відхилення від норми міжнародно= 075;о нормалізов= 072;ного відношення*, = зниження кислотност= 110; шлунка, підвищення ступеня агр&#= 1077;гації тромбоциті= 074;, підвищення рівня тропо&#= 1085;іну І, ідентифіка= 094;ія вірусів у серологічн= 080;х реакціях*, відхилення в аналізі се&= #1095;і*

Ушкод = 78;ення, отруєння та процедурні ускладненн= 103;

Нечасто

Падінн= я, сплутаніст= 100; свідомості

Рідко

Трансф= узійні реакції, переломи*, тремтіння*, пошкодженн= 103; обличчя, пошкодженн= 103; суглобів*, опіки, розрив шкіри, процедурни= 081; біль, радіац&= #1110;йні ураження*

Хірургічн= 110; та медичні процедури

Рідко

Актива= ція макрофагів

*Узагал&#= 1100;нення більш ніж одного терміна MedDRA.=

^# Постма&#= 1088;кетингова побі= 095;на реакція незалежно від показан= 00;.

Мант&#= 1110;йноклітинн= а лімфома

Профіль безпеки застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; 240 пацієнтам і= з мантійноклo= 0;тинною лімфомою, як= 110; отримували = 87;репарат у дозі 1,3 мг/м² у комбінаці= 11; з ритуксимабl= 6;м, циклофосфаl= 4;ідом, доксорубіцl= 0;ном та преднізоноl= 4; (ВR-CAP), та 242 пацієнтам, які отримували ритуксимаб, циклофосфаl= 4;ід, доксорубіцl= 0;н, вінкристин та преднізо = 85; (R-CHOP), був загалом подібним до = 087;рофілю безпеки у пацієнтів з множинною м= 10;єломою; головні відмінностo= 0; наведено ни = 78;че. Додатковимl= 0; побічними реакціями, щ= 086; спостерігаl= 3;и при застосуванl= 5;і комбінованl= 6;ї терапії (ВR-CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (˂&nb= sp;1 %) та ішемія міокарда (1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить пр = 86; зв’язок цих побічних реакцій не лише з борте= 079;омібом. Застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; пацієнтам і = 79; МКЛ супроводжуk= 4;алося на ≥ 5 % більшою частотою ге = 84;атологічни&#= 1093; побічних реакцій (нейтl= 8;опенія, тромбоцитоl= 7;енія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків периферичнl= 6;ї сенсорної нейропатії, артеріальнl= 6;ї гіпертензіo= 1;, пірексії, пневмонії, стоматиту т = 72; хвороб волосся пор= 10;вняно із застосув = 72;нням пацієнтам і = 79; множинною мієломою.=

Побічні реакції, які спостерігаl= 3;и з частотою ≥ 1 %, мали подібну чи більшу частоту у групі BR-CAP та пр= 080;наймні можливий аб = 86; ймовірний причинний зв’язок із компонентаl= 4;и лікування г = 88;упи BR-CAP, наведені в таблиці 14 нижче. Також наведено побічні реакції, які спостерігаl= 3;и у групі лікування з = 72; схемою ВR-CAP і з = 72; оцінкою дослідникіk= 4; щонайменше можливо або = 081;мовірно були пов’язані з = 073;ортезомібо&= #1084;, з огляду на досвід застосуванl= 5;я під час досл= 110;джень пацієнтів і = 79; множинною мієломою.=

Побічні реакції згруповано за системам = 80; органів та частотою виникнення. Частоту виз = 85;ачали як: дуже часто (> 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від &#= 8805; 1/1000 до < 1/100), рідко= (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуж= 077; рідко (< 1/10 000), невідомо (не можна визначити з наявних дан = 80;х). У кожній групі побічні реакції наведено у порядку зменшення серйозностo= 0;. Таблицю 14 було створено з використанl= 5;ям словника MedDRA версії 16.

Таблиця 14<= /p>
Побічн&#= 1110; реакції у пацієнтів з мантійноклo= 0;тинною лімфомою, як= 110; отримували BR-C= AP у клінічном = 91; дослідженнo= 0;

Си&= #1089;теми органів

Ча&= #1089;тота

По&= #1073;ічні реакції

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Пневмо= нія*

Часто

Сепсис (включаючи септичний шок)*, оперізувал= 100;ний лишай (включаючи дисемінова= 085;ий та з очними ускладненн= 103;ми), герпесвіру= 089;на інфекція*, бактеріаль= 085;і інфекції*, інфекції ве&#= 1088;хніх/нижніх дихальних шляхів*, гриб = 82;ова інфекція*, простий герпес*

Нечасто

Гепати= т В, інфекції*, бронхопнев= 084;онія

З боку крові та лімфатично= 111; системи

Дуже часто

Тромбо= цитопенія*, фебрильна нейтропені= 103;, нейтропені= 103;*, лейкопенія*, анемія*, лімфопенія*

Нечасто

Панцит= опенія*

З боку імунної системи

Часто

Гі&= #1087;ерчутливіс= ;ть*

Нечасто

Анафіл= актична реакція

З боку метаболізм= 091; та харчування

Дуже часто

Знижен= ня апетиту

Часто

Гіпока= ліємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпонатріє= 084;ія*, цукровий діабет*, затримка рідини

Нечасто

Синдро= м лізису пухлини

З боку психіки

Часто

Розлад= и сну*

З боку нервової системи

Дуже часто

Перифе= рична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*

Часто

Нейроп= атія*, рухова нейропатія*, втрата свідомості (&= #1091; т. ч. синкопе), енцефалопа= 090;ія*, сенсорно-ру&#= 1093;ова периферичн= 072; нейропатія, запамороче= 085;ня*, дисгевзія*, вегетативн= 072; нейропатія

Нечасто

Поруше= ння вегетативн= 086;ї нервової системи

З боку органів зору

Часто

Поруше= ння зору*

З боку органів слуху та вестибуляр= 085;ого апарату

Часто

Дизаку= зія (у т. ч. тиніт)*

Нечасто

Вертиг= о*, послабленн= 103; слуху (до глухоти)

З боку серця

Часто

Фібрил= яція серця (у т. ч. передсердь), аритмія*, серцева недостатні= 089;ть (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, ішемія міок&#= 1072;рда, дисфункція шлуночків*

Нечасто

Серцев= о-судинні розлади (у т. ч. кардіогенн= 080;й шок)

З боку судинної системи

Часто

Гіперт= ензія*, гіпотензія*, ортостатич= 085;а гіпотензія

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостін= 085;я

Часто

Диспно= е*, кашель*, гикавка

Нечасто

Гостри= й респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром, легенева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензі= 103;, набряк легень (включаючи гострий)

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Дуже часто

Нудота та блювання*, діарея*, стоматит*, запор

Часто

Шлунко= во-кишкова кровотеча (у т. ч. слизови&= #1093; оболонок)*, ро= ;зтягнення живота, диспепсія, орофаринге= 072;льний біль*, гастри= т*, виразки у ротовій порожнині*, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-ки&#= 1096;кового тракту*, біль у животі (у т. ч. шлунков&= #1086;-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворюван= 085;я ротової пор&#= 1086;жнини*

Нечасто

Коліт (m= 1; т. ч. спричинени= 081; Clostridium difficile)*<= /o:p>

З боку гепатобілі= 072;рної системи

Часто

Гепато= токсичністn= 0; (у т. ч. розлади печінки)

Нечасто

Печінк= ова недостатні= 089;ть

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

Хвороб= и волосся*

Часто

Свербі= ж*, дерматит*, висипання*

З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату

Часто

М’язов= і спазми*, м’язово-ске&#= 1083;етний біль*, біль у кінцівках

З боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи

Часто

Інфекц= ії сечовиділь= 085;ої системи*

Загальні ускладненн= 103; та реакції у місці введе&#= 1085;ня

Дуже часто

Пірекс= ія*, втома, астенія

Часто

Набряк= и (у т. ч. периферичн= 110;), озноб, реакції у місці ін’єкції*, не= здужання*

Зміни резу&#= 1083;ьтатів досліджень

Часто

Гіперб= ілірубінемo= 0;я*, відхилення рівня білкі&#= 1074; від норми*, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

* Узагальненl= 5;я більш ніж одного терміна MedDRA.=

Опис окремих побічних реакцій

Реак= ;тивація вірусу Herpes zoster<= /u>

Множ&#= 1080;нна мієлома

Против= 110;русну профілактиl= 2;у проводили 26 % пацієнтів, які застосовувk= 2;ли комбінацію бортез&#= 1086;мібу з мел = 92;аланом та преднізоноl= 4;. Частота ви = 87;адків оперізувалn= 0;ного лишаю= у цій групі становила 17 % у пацієнтів, які не засто= 089;овували противірусl= 5;і засоби, порі= 074;няно з 3 % у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли противірусl= 5;і засоби.

Мантійнокл&= #1110;тинна лімфома

Против= 110;русну профілактиl= 2;у проводили у 137 пацієнтів з 240= (57 % пацієнтів), які застосовувk= 2;ли комб= 110;новану терапію за схемою ВR-CAP. Оперізув = 72;льний лишай= у цій групі спостерігаk= 4;ся у 10,7 % пацієнтів, я= 082;і не застосовувk= 2;ли противірусl= 5;і засоби, порі= 074;няно з 3,6 % пацієнтіk= 4;, які застосовувk= 2;ли противірусl= 5;і засоби (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Реак= ;тивація та інфікуваннn= 3; вірусом геп = 72;титу В (ВГВ)

Мант&#= 1110;йноклітинн= а лімфома

Повідомлял&= #1080; про випадки інфекції гепатиту В з летальним наслідком у 0,8= % пацієнтів (n =3D 2) у групі, яка отримув = 72;ла лікування з = 72; схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфаl= 4;ід, доксорубіцl= 0;н, вінкристин та преднізон), та у 0,4 % пацієнтів (n =3D 1), які отри = 84;ували бортезоміб = 91; складі комбінованl= 6;го лікування з = 72; схемою В= R-CAP (ритуксима&= #1073;, циклофосфаl= 4;ід, доксорубіцl= 0;н та преднізон). Загальна частота випадків ге = 87;атиту В була схожо= 102; в обох група= 093; лікування (0,8 % = 91; групі ВR-CAP проти 1,2 % у групі R-CHOP).

Пери= ;ферична нейропатія = 91; процесі ком = 73;інованого лікування<= /span>

Множ&#= 1080;нна мієлома

В ході досліджень, = 091; яких бортез = 86;міб застосовувk= 2;ли як індукційне лікування у = 082;омбінації з дексаметазl= 6;ном (дослідженн= 03; IFM-2005-01) та дексаметазl= 6;ном і талідомідоl= 4; (дослідженн= 03; MMY-3010), спостерігаl= 3;и периферичнm= 1; нейропатію (див. таблицю&n= bsp;15).

Таблиця 15<= /p>
Частот&#= 1072; виникнення периферичнl= 6;ї нейропатії (ПН) впродовж індукційноk= 5;о лікування з = 72; ступенями токсичностo= 0; та необхіднісm= 0;ю відміни лікування через ПН

Частот= а ПН (%)

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(n =3D 239)

BDx

(n =3D 239)

TDx

(n =3D 126)

BTDx

(n=3D 130)

Ус&= #1110; ступені ПН

3

15

12

45

ПН = ≥ 2-го ступеня

1

10

2

31

ПН = ≥ 3-го ступеня

< 1

5

0

5

Ві&= #1076;міна через ПН (%) =

< 1

2

1

5

VDDx — вінкристин, доксорубіцl= 0;н, дексаметазl= 6;н; BDx — бортезомі= б, дексаметазl= 6;н; TDx — талідомід, дексаметазl= 6;н; BTDx — бортезомі= ;б, талідомід, дексаметазl= 6;н.

Периферичн&= #1072; нейропатія включає так= 10; терміни переважногl= 6; використанl= 5;я: периферичнm= 1; нейропатію, периферичнm= 1; моторну нейропатію, периферичнm= 1; сенсорну не = 81;ропатію та полінейропk= 2;тію.

Мант&#= 1110;йноклітинн= а лімфома

У дослідженнo= 0; LYM-3002, у якому бортезоміб застосовувk= 2;ли разом із ритуксимабl= 6;м, циклофосфаl= 4;ідом, доксорубіцl= 0;ном і преднізоноl= 4; (R-CAP), спостерігаl= 3;и випадки виникнення периферичнl= 6;ї нейропатії (= 076;ив. таблицю 16).

Таблиця 16<= /p>
Частот&#= 1072; випадків периферичнl= 6;ї нейропатії (ПН) у дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; пацієнтам і = 79; мантійноклo= 0;тинною лімфомою за ступенями токсичностo= 0; та необхіднісm= 0;ю відміни лікування через ПН

Частот= а ПН (%)

BR-CAP

(n =3D 240)

R-CHOP

(n =3D 242)

Усі ступенo= 0; ПН

30

29

ПН ≥ 2-го ступеня

18

9

ПН ≥ 3-го ступеня

8

4

Відміна через ПН (%) =

2

< 1

ВR-CAP — бортезо&= #1084;іб, ритуксимаб, циклофосфаl= 4;ід, доксорубіцl= 0;н та преднізо = 85;; R-CHOP — ритуксимаб, циклофосфаl= 4;ід, доксорубіцl= 0;н, вінкристин та преднізо = 85;.

Периферичн&= #1072; нейропатія включає так= 10; терміни переважногl= 6; використанl= 5;я: периферичнm= 1; сенсорну нейропатію, периферичнm= 1; нейропатію, периферичнm= 1; моторну ней = 88;опатію та периферичнm= 1; сенсомоторl= 5;у нейропатію.

Паці&#= 1108;нти літнього віку з ма= ;нтійнокліт = 80;нною лімфомою

У групі лікування з = 72; схемою ВR-CAP віl= 2; 42,9 % пацієнтів становив 65–74 роки, а 10,4 % — ≥ 75 років. Хоча пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосуванl= 5;я обох схем лі= 082;ування, частота серйозних побічних реакцій становила 68 % у групі ВR-CAP порівняно з 42 % у групі R-CHOP.

Основні відмінностo= 0; профілю безпеки бор = 90;езомібу як монотерапіo= 1; при застосуванl= 5;і внутрішньоk= 4;енно та підшкірн = 86;

В ході дослідженнn= 3; ІІІ фази у пацієнтів, яким вводил = 80; бортезоміб підшкірно, частота виникнення побічних ре = 72;кцій 3 ступеня токсичностo= 0; або вище, спричинениm= 3; лікуванням, була на 13 % нижчою порівняно з = 087;ацієнтами, яким вводил = 80; бортезоміб<= sup> внутрішньо= ;венно, а також на 5 % нижчою була = 095;астота перериваннn= 3; лікування б = 86;ртезомібом. Загальна частота виникнення діареї, гаст= 088;оінтестина&= #1083;ьного та абдомінальl= 5;ого болю, астенічногl= 6; стану, інфекцій верхніх дихальних шляхів та пе= 088;иферичної нейропатії була на 12–15 % нижчою у гру= 087;і підшкірногl= 6; введення порівняно з групою внутрішньоk= 4;енного введення. Також часто = 90;а виникнення периферичнl= 6;ї нейропатії 3 ступеня або вище була ни= 078;чою на 10 %, а частот = 72; перериваннn= 3; терапії через периф = 77;ричну нейропатію була нижчою на 8 %.

У 6 % пацієнтів виникали реакції у місці підшк= 10;рного введення, переважно почервонінl= 5;я. У середньом = 91; прояви зникали протягом 6 дн&#= 1110;в, модифікаціn= 3; дози була потрібна 2 пацієнтам.

У 2 пацієнтів (1 %) були тяжкі реакції: 1 випадок свербежу та 1 випадок поч = 77;рвоніння.

Частот&#= 1072; летальних випадків протягом лі = 82;ування становила 5 % у групі підшкірногl= 6; введення та 7 % у групі внутрішньоk= 4;енного введення. Ле= 090;альність внаслідок прогресуваl= 5;ня захворюванl= 5;я в групі підшкірногl= 6; введення становила 18 % та 9 % у групі внутрішньоk= 4;енного введення.

Повт&#= 1086;рне лікування пацієнтів з рецидивом множинної мієломи

У дослідженнo= 0; застосуванl= 5;я бортезомібm= 1; як повторного лікування з = 72; участю 130 пацієнтів з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відзначалаl= 9;я щонайменше часткова відповідь н = 72; лікування, яке включал = 86; бортезоміб, побічні реакції всі = 93; ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, переважно включали тромбоцитоl= 7;енію (55 %), нейропаті= 02; (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Периферичнk= 2; нейропатія усіх ступенів тяжкості та = 087;ериферична нейропатія X= 05; 3 ступеня спостерігаl= 3;ися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно.

Звітніс = 90;ь щодо підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій

Повідом = 83;ення про побічні реакції після реєст = 88;ації лікарськогl= 6; засобу має в= 072;жливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношk= 7;ння користь/риз = 80;к при застосу = 74;анні цього лікарськогl= 6; засобу. Меди= 095;ним та фармацевтиm= 5;ним працівникаl= 4;, а також пацієнтам або їхнім законним представниl= 2;ам слід повідомлятl= 0; про усі випадки підозрюванl= 0;х побічних ре = 72;кцій та відсутностo= 0; ефективносm= 0;і лікарськогl= 6; засобу чере = 79; Автоматизоk= 4;ану інформаційl= 5;у систему з фармаконагl= 3;яду за посиланн= 03;м: https://aisf.dec.gov.ua.

<= /o:p>

Термін придатностo= 0;. 2 роки.

<= /o:p>

Умови зберігання.

Зберіга = 90;и при температурo= 0; від 2 °С до 8 °С в оригінальнo= 0;й упаковці з метою захисту від = 089;вітла. Зберігати в недоступноl= 4;у для дітей мі= 089;ці.

<= /o:p>

Несуміс = 85;ість.

Цей лікарський засіб не слі= 076; змішувати з = 110;ншими лікарськимl= 0; засоби, окрі= 084; тих, що вказа&#= 1085;і у розділі «Спосіб застосуванl= 5;я та дози».

<= /o:p>

Упаковк = 72;.

1. По 1 мл у флаконі, закупореноl= 4;у пробкою та о= 073;тиснутому алюмінієвиl= 4; ковпачком і = 79; пластиковиl= 4; відкидним диском, по 1 фл= акону у картонній коробці.

2. По 1,4 мл у флаконі, закупореноl= 4;у пробкою та о= 073;тиснутому алюмінієвиl= 4; ковпачком і = 79; пластиковиl= 4; відкидним диском, по 1 флакону у картонній коробці.

<= /o:p>

Категор= 10;я відпуску. З= ;а рецептом.

&nbs= p;

Виробни = 82;. Е= ;ВЕР Фарма Єна ГмбХ / EVER Pharma Jena GmbH.

&nbs= p;

Місцезн = 72;ходження виробника т = 72; адреси місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

1) Отто-Шот= т-Штрассе 15, Південь, Єна= ;, Тюрінгія, 07745, Н= 110;меччина / Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany.

2) Брю= 089;селер Штрассе 18, Лобеда, Єна, 07747, Німеччина / Bruesseler Strasse 18, Lobeda, Jena, 07747, Germany.

	Група в/в введення бортезоміб= 091;	Група п/ш введення бортезоміб= 091;
Популяція, придатна для оцінювання щодо відпов&#= 1110;ді	n =3D 73	n =3D 145
Частота відповіді через 4 цикли= n (%) ORR (CR + PR)	31 (42)	61 (42)
p-значення^a	0,00201
CR n (%) PR n (%) nCR n (%)	6 (8) 25 (34) 4 (5)	9 (6) 52 (36) 9 (6)
Частота відповіді через 8 циклів n (%) ORR (CR + PR)	38 (52)	76 (52)
p-значення^a	0,0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Популяція ITTb	n =3D 74	n =3D 148
TTP, місяці (95 % ДІ)	9,4 (7,6; 10,6)	10,4 (8,5; 11,7)
Відношення ризиків (95 % ДІ)^c	0,839 (0,564; 1,249)
p-значення^d	0,38657
Виживаніст= ;ь без прогресува= 085;ня, місяці (95 % ДІ)	8,0 (6,7; 9,8)	10,2 (8,1; 10,8)
Відношення ризиків (95 % ДІ)^c	0,824 (0,574; 1,183)
p-значення^d	0,295
однорічна загальна виживаніст= 100; (%)^e, (95 %&= nbsp;ДІ)	76,7 (64,1; 85,4)	72,6 (63,1; 80,0)

Кінцева точка ефективнос= 090;і	BR-CAP	R-CHOP
n: пацієнти ITT =	243	244
Виживаніст= ;ь без прогресува= 085;ня (IRC)^a
Події n (%)	133 (54,7 %)	165 (67,6 %)	HR^b (95 % ДІ) =3D 0,63 (0,50; 0,79)= p-значення^d < 0,001
Медіана^c (95 % ДІ) (місяцo= 0;)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Частота відповіді
n: пацієнти, придатні для оцінки відповіді	229	228
Зага= льна повна відповідь (CR + CRu)^f n (%)	122 (53,3 %)	95 (41,7 %)	OR^e (95 % ДІ) =3D 1,688 (1,148; 2,48= 1) p-значення^{g =3D 0,007}
Зага= льна відповідь (CR + CRu + PR)^h n (%)	211 (92,1 %)	204 (89,5 %)	OR^e (95 % ДІ) =3D 1,428 (0,749; 2,72= 2) p-значення^{g =3D 0,275}

Тя&= #1078;кість нейропатії	Зміна дози та частоти введення
1 ступінь (асимптомат&#= 1080;чна; згасання глибоких сухожильни= 093; рефлексів або парестезія) &= #1073;ез болю або втрати функцій	Доза та режим введення не потребують корекції
1 ступінь з болем або 2 ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструмент= 072;льної повсякденн= 086;ї активності)**=	Знизит= и дозу до 1 мг/м^= 2 або змінити режим засто&#= 1089;ування лікарськог= 086; засобу Бортезоміб Евер Фарма до 1,3 мг/м² 1 раз на тиждень
2 ступінь з болем або 3 ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденн= 086;го догляду за собою)***	Призуп= инити застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Бортезоміб Евер Фарма до зникнення симптомів токсичност= 110;. Після цього відновити лікування, з&= #1084;еншивши дозу до 0,7 мг/м2 1 раз на тиждень
4 ступінь (наслідки, що загрожують життю; необх&= #1110;дне негайне втручання) та/або тяжка вегетативн= 072; нейропатія	Відмін= ити застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Бортезоміk= 3; Евер Фарма

Бортезоміб Евер Фарма 2 рази на тиждень (цикли 1–4)
Тиждень	1	2	3	4	5	6
Бортезоміб Евер Фарма (1,3 мг/м²)	1 день	--	--	4 день	8 день	11 день	Перерва	22 день	25 день	29 день	32 день	Перерва
M (9 мг/м²)= P (60 мг/м²)	1 день	2 день	3 день	4 день	--	--	Перерва	--	--	--	--	Перерва
Бортезоміб Евер Фарма 1 раз на тиждень (цикли 5–9)
Тиждень	1	2	3	4	5	6
Бортезоміб Евер Фарма (1,3 мг/м²)	1 день	--	--	--	8 день	Перерва	22 день	29 день	Перерва
M (9 мг/м²) P (60 мг/м²)	1 день	2 день	3 день	4 день	--	Перерва	--	--	Перерва

То&= #1082;сичність	Зм&= #1110;на дози або припинення лікування
Ге&= #1084;атологічна токсичніст= 100; під час циклу я= 082;що пролонговk= 2;на нейтропенo= 0;я або тромбо = 94;итопенія 4 ступеня, або тромбоцитl= 6;пенія з кровотеч = 77;ю розвинулаl= 9;я у попередньl= 6;му циклі	Розгля= нути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі
я= 082;що кількість тромбоцитo= 0;в ≤ 30 &tim= es; 10⁹/л або абсолютна кількість нейтрофілі= 074; ≤ 0,75 × 10⁹/л у день введення бо&#= 1088;тезомібу (крім 1-го дня)	Відкла= сти введення дози лікарс= 100;кого засобу Бортезоміб Евер Фарма
я= 082;що пропущено кілька доз л= 110;карського засобу Борте&#= 1079;оміб Евер Фарма у циклі (≥ 3 доз під час введення два рази на тиждень аб = 86; ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)=	Дозу лі&= #1082;арського засобу Бортезоміб Евер Фарма слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м= ;² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)<= /p>
Не&= #1075;ематологіч= ;на токсичніст= 100; &nbs= p; &= nbsp; &nbs= p; ≥ 3 ступеня <= /o:p>	Лікува= ння препаратом &#= 1041;ортезоміб Евер Фарма слід припинити до полегшення симптомів д&#= 1086; вихідного рівня або до 1 ступеня тяжкості. Потім Борте&#= 1079;оміб Евер Фарма можна знову вводити, зменшивши дозу на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м= ;² або з 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). У разі невропатич= 085;ого болю, спричинено= 075;о лікарським засобом Бортез= оміб Евер Фарма,<= sup> <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>та/= або периферичн= 086;ї нейропатії слід утримувати &#= 1090;а/або змінювати дозу лікарс= 100;кого засобу Бортезоміб= ; Евер Фарма, як зазначено у таблиці 7.

Боl= 8;тезоміб + Dx	Цикли 1–4
Тиk= 8;день	1	2	3
Бортез= 086;міб (1,3 мг/м²)	Деl= 5;ь 1, 4	Деl= 5;ь 8, 11	Пеl= 8;ерва
Dx (40 мk= 5;)	Деl= 5;ь 1, 2, 3, 4	Деl= 5;ь 8, 9, 10, 11	-=
Боl= 8;тезоміб + Dx + Т<= /span>	Цикл 1
Тиk= 8;день	1	2	3	4
Боl= 8;тезоміб (1,3 мг/м²)	Деl= 5;ь 1, 4	Деl= 5;ь 8, 11	Пеl= 8;ерва	Пеl= 8;ерва
Т (50 мг)	Щоk= 6;енно	Щоk= 6;енно	-=	-=
Т (100 мг)^а	-=	-=	Щоk= 6;енно	Щоk= 6;енно
Dx (40 мk= 5;)	Деl= 5;ь 1, 2, 3, 4	Деl= 5;ь 8, 9, 10, 11	-=	-=
Цикли 2–4^b<= /span>
Боl= 8;тезоміб (1,3 мг/м²)	Деl= 5;ь 1,4	Деl= 5;ь 8, 11	Пеl= 8;ерва	Пеl= 8;ерва
Т (200 мг)^а	Щоk= 6;енно	Щоk= 6;енно	Щоk= 6;енно	Щоk= 6;енно
Dx (40 мk= 5;)	Деl= 5;ь 1, 2, 3, 4	Деl= 5;ь 8, 9, 10, 11	-=	-=

То&= #1082;сичність	Зміна дози або призупинен= 085;я лікування
Гемато= логічна токсичніст= 100;
· &nbs= p; &= nbsp; нейтропен= 110;я ≥ 3 ступеня, щl= 6; супроводжу= 108;ться гарячкою, нейтропені= 103; 4 ступеня, що триває більше 7 днів, кількість т&#= 1088;омбоцитів ˂ 10 000 кл/мкл	Слід призупинит= 080; лікування п&#= 1088;епаратом Борт&= #1077;зоміб Евер Фарма на термін до 2 тижнів, доки абсолютна кількість нейтрофілі= 074; не відновитьс= 103; до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоциті= 074; — до ≥ 25 000 кл/мкл= ;. Якщо після цього токсичніст= 100; не зменшуєт&#= 1100;ся (показники крові не відновлюют= 100;ся до вказаних вище значень), слід відмінити застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Бортезоміб Евер Фарма. Якщо токсичніст= 100; зменшуєтьс= 103; (абсолютна к&= #1110;лькість нейтрофілі= 074; відновлюєт= 100;ся до ≥ 750 кл/мк&= #1083;, а кількість тромбоциті= 074; — до ≥ 25 000 кл/мкл), лікування п&#= 1088;епаратом Борт&= #1077;зоміб Евер Фарма можна відновити зі зменшенням дози на 1 ріве= ;нь (з 1,3 мг/м² до 1 мг/м² або з 1 &= #1084;г/м² до 0,7 мг/м²).=
· &nbs= p; &= nbsp; якщо кількість тромбоциті= 074; становить ˂ 25 000 кл/мкл аб= 086; абсолютна кількість нейтрофілі= 074; становить ˂ 750 кл/мкл у день застосуван= 085;я лікарськог= 086; засобу Бортезоміб Евер Фарма (за винятком пе&#= 1088;шого дня кожного циклу лікування)	Ві&#= 1076;класти введення дози лікарс= 100;кого засобу Бортезоміб Евер Фарма.<= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>
Негема= тологічна токсичніст= 100; ≥ 3 ступеня, пов’язана із застосуван= 085;ям лікарськог= 086; засобу Борт&#= 1077;зоміб Евер Фарма	Лі&#= 1082;ування препаратом Бо&= #1088;тезоміб Евер Фарма слід призупинит= 080; до полегшення симптомів як мінімум до 2 ступеня тяжкості. Потім Борте&#= 1079;оміб Евер Фарма можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м² до 1 мг/&= #1084;² або з 1 мг/м² &nbs= p; &= nbsp; до 0,7 мг/м²). У раз= 110; невропатич= 085;ого болю, спричинено= 075;о бортезоміб= 086;м, та/або периферичн= 086;ї нейропатії слід утримувати &#= 1090;а/або змінювати дозу лікарс&#= 1100;кого засобу Бортезоміб Евер Фарма, як зазначено у таблиці 7.

Ст&= #1091;пінь порушення функції печінки*	Рі&= #1074;ень білірубіну	Рі&= #1074;ень АСТ	Ко&= #1088;екція початкової дози
Легкий=	≤ 1,0 × ВМН<= o:p>	> ВМН	Не потрібна
> 1,0–1,5 × ВМН	Будь-як= ;і	Не потрібна
Помірн= ий	> 1,5–3 × ВМ= 053;	Будь-як= ;і	Зменше= ння дози бортез&#= 1086;мібу до &nbs= p; &= nbsp; 0,7 мг/м² у першому циклі лікування. Наступне збільшення дози до 1,0 мг/l= 4;²або зменшення дози до 0,5 мг/l= 4;² залежно від переносимо= 089;ті препарату
Тя&= #1078;кий	> 3 <= span style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:EN-US'>×<= span style=3D'mso-ansi-language:UK'> ВМН	Будь-як= ;і

Си&= #1089;теми органів	Ча&= #1089;тота	По&= #1073;ічні реакції
Інфекції та інвазії	Дуже часто	Пневмо= нія*
Часто	Сепсис (включаючи септичний шок), оперізувал= 100;ний лишай (включаючи дисемінова= 085;ий та з очними ускладненн= 103;ми), герпесвіру= 089;на інфекція, бактеріаль= 085;і інфекції, інфекції ве&#= 1088;хніх/нижніх дихальних шляхів, гриб = 82;ова інфекція, простий герпес
Нечасто	Гепати= т В, інфекції*, бронхопнев= 084;онія
З боку крові та лімфатично= 111; системи	Дуже часто	Тромбо= цитопенія, фебрильна нейтропені= 103;, нейтропені= 103;, лейкопенія, анемія, лімфопенія*
Нечасто	Панцит= опенія*
З боку імунної системи	Часто	Гі&= #1087;ерчутливіс= ;ть*
Нечасто	Анафіл= актична реакція
З боку метаболізм= 091; та харчування	Дуже часто	Знижен= ня апетиту
Часто	Гіпока= ліємія, порушення рівня глюкози у крові, гіпонатріє= 084;ія, цукровий діабет, затримка рідини
Нечасто	Синдро= м лізису пухлини
З боку психіки	Часто	Розлад= и сну*
З боку нервової системи	Дуже часто	Перифе= рична сенсорна нейропатія, дизестезія, невралгія
Часто	Нейроп= атія, рухова нейропатія, втрата свідомості (&= #1091; т. ч. синкопе), енцефалопа= 090;ія, сенсорно-ру&#= 1093;ова периферичн= 072; нейропатія, запамороче= 085;ня, дисгевзія*, вегетативн= 072; нейропатія
Нечасто	Поруше= ння вегетативн= 086;ї нервової системи
З боку органів зору	Часто	Поруше= ння зору*
З боку органів слуху та вестибуляр= 085;ого апарату	Часто	Дизаку= зія (у т. ч. тиніт)*
Нечасто	Вертиг= о*, послабленн= 103; слуху (до глухоти)
З боку серця	Часто	Фібрил= яція серця (у т. ч. передсердь), аритмія, серцева недостатні= 089;ть (у т. ч. лівого та правого шлуночків), ішемія міок&#= 1072;рда, дисфункція шлуночків*
Нечасто	Серцев= о-судинні розлади (у т. ч. кардіогенн= 080;й шок)
З боку судинної системи	Часто	Гіперт= ензія, гіпотензія, ортостатич= 085;а гіпотензія
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостін= 085;я	Часто	Диспно= е, кашель, гикавка
Нечасто	Гостри= й респіратор= 085;ий дистрес-син&#= 1076;ром, легенева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензі= 103;, набряк легень (включаючи гострий)
З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Дуже часто	Нудота та блювання, діарея, стоматит*, запор
Часто	Шлунко= во-кишкова кровотеча (у т. ч. слизови&= #1093; оболонок), ро= ;зтягнення живота, диспепсія, орофаринге= 072;льний біль, гастри= т, виразки у ротовій порожнині, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-ки&#= 1096;кового тракту, біль у животі (у т. ч. шлунков&= #1086;-кишковий та біль у ділянці селезінки), захворюван= 085;я ротової пор&#= 1086;жнини*
Нечасто	Коліт (m= 1; т. ч. спричинени= 081; Clostridium difficile)*<= /o:p>
З боку гепатобілі= 072;рної системи	Часто	Гепато= токсичністn= 0; (у т. ч. розлади печінки)
Нечасто	Печінк= ова недостатні= 089;ть
З боку шкіри та підшкірних тканин	Дуже часто	Хвороб= и волосся*
Часто	Свербі= ж, дерматит, висипання*
З боку опорно-рухо&#= 1074;ого апарату	Часто	М’язов= і спазми, м’язово-ске&#= 1083;етний біль, біль у кінцівках
З боку нирок та сечовиділь= 085;ої системи	Часто	Інфекц= ії сечовиділь= 085;ої системи*
Загальні ускладненн= 103; та реакції у місці введе&#= 1085;ня	Дуже часто	Пірекс= ія*, втома, астенія
Часто	Набряк= и (у т. ч. периферичн= 110;), озноб, реакції у місці ін’єкції, не= здужання
Зміни резу&#= 1083;ьтатів досліджень	Часто	Гіперб= ілірубінемo= 0;я, відхилення рівня білкі&#= 1074; від норми, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

Частот= а ПН (%)	IFM-2005-01	MMY-3010
VDDx (n =3D 239)	BDx (n =3D 239)	TDx (n =3D 126)	BTDx (n=3D 130)
Ус&= #1110; ступені ПН	3	15	12	45
ПН = ≥ 2-го ступеня	1	10	2	31
ПН = ≥ 3-го ступеня	< 1	5	0	5
Ві&= #1076;міна через ПН (%) =	< 1	2	1	5

Частот= а ПН (%)	BR-CAP (n =3D 240)	R-CHOP (n =3D 242)
Усі ступенo= 0; ПН	30	29
ПН ≥ 2-го ступеня	18	9
ПН ≥ 3-го ступеня	8	4
Відміна через ПН (%) =	2	< 1