ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського засобу

Ефавіренц,
Ламівудин та
Тенофовір
Дизопроксил
Фумарат

(Efavirenz, Lamivudine and Tenofovir Disoproxil Fumarate)

Склад:

діючі
речовини: 1
таблетка,
вкрита
плівковою
оболонкою, містить
ефавіренцу 600
мг,
ламівудину 300
мг, тенофовіру
дизопроксилу
фумарату 300 мг
еквівалентно
тенофовіру
дизопроксилу
245 мг;

допоміжні
речовини: лактози
моногідрат,
натрію
кроскармелоза,
полоксамер,
гідроксипропілцелюлоза,
натрію
лаурилсульфат,
магнію
стеарат,
целюлоза
мікрокристалічна,
крохмаль
прежелатинізований;

покриття:
гіпромелоза,
лактози
моногідрат,
титану
діоксид (Е 171),
триацетин.

Лікарська
форма. Таблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою.

Основні
фізико-хімічні
властивості: двоопуклі
таблетки
капсулоподібної
форми, вкриті
плівковою
оболонкою,
від білого до
майже білого
кольору,
гладкі з обох
боків.

Фармакотерапевтична
група.

Противірусні
засоби для
лікування
ВІЛ-інфекції,
комбінації.

Код АТХ J05A R11.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм
дії.

Ефавіренц
є
ненуклеозидним
інгібітором зворотної
транскриптази
(НІЗТ) вірусу
ВІЛ-1.
Ефавіренц
неконкурентним
шляхом
інгібує
зворотну
транскриптазу
ВІЛ-1 і не
інгібує
значною мірою
зворотну
транскриптазу
вірусу 2 імунодефіциту
людини або
полімерази
клітинної
дезоксирибонуклеїнової
кислоти (ДНК) –
α, β, γ та δ.

Ламівудин
є негативним
енантіомером
2’-деокси-3’-тіацитидину,
дидеоксинуклеозидним
аналогом.

Тенофовіру
дизопроксил
фумарат
перетворюється
іn vіvo у
тенофовір,
аналог
нуклеозидного
фосфату
(нуклеотиду)
аденозину
монофосфату.

Ламівудин
і тенофовір
фосфорилюються
за допомогою
клітинних
ензимів з
утворенням
ламівудину
трифосфату й тенофовіру
дифосфату
відповідно.

Ламівудину
трифосфат і
тенофовіру
дифосфат
конкурентно
інгібують
ВІЛ-1 зворотну
транскриптазу
в результаті
обриву ланцюга
ДНК. Обидві
речовини
активні
проти ВІЛ-1 і
ВІЛ-2, а також
проти вірусу
гепатиту В.

Резистетність

У значної
частини
пацієнтів, у
яких
відзначалася
неефективність
застосування
ефавіренцу,
може
розвиватися
стійкість до
ефавіренцу.
Основні види
мутації, що
виникають
при застосуванні
ефавіренцу, –
K103N, G190S/А/Е і Y188L; одного
виду
з цих
мутацій
достатньо для
спричинення
високого
рівня
резистентності.
Існує
перехресна
резистентність
між
ефавіренцом
і
невірапіном
або
делавірдином,
тому у пацієнтів,
у яких
відзначалася
неефективність
противірусного
лікування
будь-яким з
цих препаратів,
ймовірно,
виникне резистентність
до
ефавіренцу і
навпаки. З
накопиченням
кількості
НІЗТ мутацій,
сприйнятливість
до
етравірину
також може
бути зменшена.

Ефавіренц
має тривалий
період
напіввиведення.
Після
відміни
ефективної
антиретровірусної
терапії, що
включає
ефавіренц,
можливе продовження
функціональної
монотерапії
ефавіренцом.
У такому
випадку вірогідне
виникнення значної
резистентності
і подальше
застосування
ефавіренцу,
невірапіну
або делавірдину
може бути
неефективним.

У
багатьох
випадках при
неефективності
схем
лікування з
ламівудином,
може
виникнути
мутація M184V  на
ранній
стадії. M184V
спричиняє
резистентність
високого
рівня до
ламівудину (>
300-разове
зниження
чутливості).
Вірус з мутацією
M184V
розмножується
гірше, ніж
незмінений вірус.

Дані
in vitro, як правило,
свідчать про
те, що
продовження
застосування
ламівудину в
складі
антиретровірусної
терапії,
незважаючи
на розвиток M184V,
може забезпечити
залишкову
антиретровірусну
активність
(ймовірно,
через
порушення реплікативної
здатності).
Клінічна
значущість
цих даних не
встановлена.

Перехресна
резистентність
через мутацію
M184V
обмежується
нуклеозидами/
нуклеотидними
інгібіторами
класу
антиретровірусних
агентів. M184V має
повну
перехресну
резистентність
щодо
емтрицитабіну.

Зидовудин
і ставудин
зберігають
свою антиретровірусну
дію проти
ламівудинорезистентної
ВІЛ-1
інфекції.

Абакавір
виявляє свою
антиретровірусну
активність
проти
ламівудинорезистентних
ВІЛ-1 але
тільки з
мутацією M184V.
Вірус з M184V має < 4-разове
зменшення
чутливості
до диданозину;
клінічне
значення цього
явища
невідоме.

Мутація
K65R виявлена in vitro при
культивуванні
ВІЛ-1 в умовах
зростання концентрації
тенофовіру.
Вона може
також виникнути
в природних
умовах при
неефективності
схеми
противірусного
лікування, що
включає
тенофовір.
Мутація K65R
знижує
чутливість
до
тенофовіру in vitro
приблизно в 2
рази та
пов’язана з
відсутністю
відповіді на
препарати, що
містять
тенофовір.
Мутація K65R
також може
бути
спричинена
прийомом
абакавіру
або
диданозину і
призводить
до зниження
чутливості
до цих лікарських
засобів у
комбінації з
ламівудином,
емтрицитабіном
і
тенофовіром.
Вірус з
мутацією K65R
залишається
повністю
чутливим до
ефавіренцу. Крім
того,
внаслідок
застосовування
тенофовіру
спостерігалася
мутація K70E
вірусу ВІЛ-1,
що може
призвести
до
незначного зниження
чутливості
до абакавіру,
емтрицитабіну,
ламівудину
та
тенофовіру.

У
пацієнтів, що
мають
щонайменше 3
мутації ВІЛ,
які
включають
або M41L, або L210W
мутації,
спостерігається
зниження ефективності
тенофовіру.

Клінічні
результати

При
застосуванні
тенофовіру
та
ламівудину
у комбінації
з
ефавіренцом
хворим на
ВІЛ-1, що
раніше не
лікувалися, відсоток
пацієнтів з
ВІЛ-РНК <50
копій/мл склав
76,3 % на 48-му тижні лікування
та 67,8 % на 144-му
тижні.

Окремих
досліджень
комбінації
тенофовіру,
ламівудину
та ефавіренцу
за участю
дітей не
проводилося.

Фармакокінетика.

Ефавіренц.

Всмоктування
та
біодоступність.

Біодоступність
натще
знаходиться
в межах від 40
до 45 %. Прийом
їжі значно
збільшує
всмоктування.
Час
досягнення
піка
плазмової
концентрації
(3-5 годин) не
змінюється
після
багаторазового
застосування,
а стабільний
рівень
плазмової
концентрації
настає через
6-7 днів.

Після
одноразового
застосування
таблеток
ефавіренц/ламівудин/тенофовір
дизопроксил
фумарат 600 мг/300 мг/300
мг у здорових
добровольців,
середнє
значення максимальної
концентрації
(Cmax) ефавіренцу
становило 2,81
мкг/мл (0,69
мкг/мл), а
значення площі
під кривою
«концентрація-час»
(AUC) – 59,89 мкг×год/мл
(15,75 мкг×год/мл).  Середнє
значення
періоду
напіввиведення
(tmax) ефавіренцу
становило 3,88
години (1,23
години).

Ефавіренц
більшою
мірою (> 99 %)
зв’язується
з білками
плазми крові
людини,
головним чином
з альбуміном.
У
ВІЛ-інфікованих
пацієнтів, що
отримували
ефавіренц у
дозі 200-600 мг
щонайменше
протягом
місяця,
середня
концентрація
у цереброспінальній
рідині
складала 0,69 %
від відповідної
концентрації
у плазмі
крові. Таке
співвідношення
приблизно у 3
рази більше,
ніж у
незв’язуваної
з білками
(вільної) фракції
ефавіренцу у
плазмі крові.

Метаболізм.
Ефавіренц
головним
чином перетворюється
системою
цитохромів
Р450 на
гідроксильовані
метаболіти.
Ці
метаболіти загалом
неактивні
проти вірусу
ВІЛ-1.
Дослідження іn vіtro, підтверджені
даними
досліджень in vivo,
припускають,
що CYP3A4 і CYP2B6 є
головними
ізоензимами,
відповідальними
за метаболізм
ефавіренцу.

Ефавіренц
є індуктором
ензимів Р450, що
призводять
до
індукування
його
власного
метаболізму.

Виведення.
Ефавіренц
має відносно
довгий
період напіврозпаду
від 17 до 154 годин
після
одноразового
прийому і 40-55
годин після
декількох
прийомів.

У
пацієнтів з
відомою
мутацією CYP2B6
генотипу (наприклад
T/T генотип за
наявності G516T)
може подовжуватись
кінцевий
період
напіввиведення
та
спостерігатися
посилення
дії ефавіренцу.

Такі
генотипи
часто
зустрічаються
у африканців
та
афроамериканців.
У пацієнтів з
порушеннями
функції
печінки спостерігалося
зниження
кліренсу
ефавіренцу
та посилення
його дії.

Приблизно
14-34 % ефавіренцу
з
радіоактивним
маркером
виявлялося у
сечі, менше 1 %
дози виводиться
разом із
сечею в
незміненому
стані.

Ламівудин.

Всмоктування
та
біодоступність.

Ламівудин
швидко
всмоктується
після перорального
застосування.
Біодоступність
знаходиться
в межах від 80
до 85 %. Після
одноразового
застосування
таблеток
ефавіренц/
ламівудин/тенофовір
дизопроксил
фумарат у
дозі 600 мг/300 мг/300
мг у здорових
добровольців
середнє
значення Cmax ламівудину
становило 3,10
мкг/мл (709 мкг/мл),
а значення AUC –
15,27 мкг×год/мл (3,38 мкг×год/мл).
Середнє
значення tmax ламівудину
становило 1,6
години (0,70
години).

Одночасне
застосування
ламівудину з
їжею
показало
пролонгацію tmax та
зниження Cmax (зниження
на 47 %). Проте,
одночасний
прийом з їжею
не впливає на
рівень
всмоктування
ламівудину
(на основі
значення AUC).

Розподіл.

Дослідження
показали, що
при внутрішньовенному
введенні
ламівудинц середній
об’єм його
розподілу
становив 1,3
л/кг.
Ламівудин
має лінійну
фармакокінетику
в діапазоні
терапевтичних
доз і показує
обмежене
зв’язування
з основним
білком
плазми
альбуміном (< 36
%
сироватковий
альбумін in vitro).

Метаболізм.

Активний
внутрішньоклітинний
метаболіт
ламівудину
трифосфат має
пролонгований
кінцевий
період
напіврозпаду
в клітині
(від 16 до 19
годин)
порівняно з
напіврозпадом
ламівудину в
плазмі крові
(від 5 до 7 годин).
У 60-ти
здорових
дорослих
добровольців,
що приймали
ламівудин по
300 мг 1 раз на
добу,
фармакокінетичні
показники
внутрішньоклітинного
трифосфату AUC
і Cmax були
еквівалентними
таким після
прийому ламівудину
по 150 мг 2 рази на
добу.

Ламівудин
переважно
виводиться в
незміненому
вигляді
нирками.
Імовірність
метаболічних
взаємодій
препарату з
ламівудином
низька через
невисокий
рівень
печінкового
метаболізму
(5-10 %) і низький
рівень
зв’язування
з білками плазми
крові.

Виведення.

Середній
системний
кліренс
ламівудину становить
приблизно 0,32
л/год/кг з
переважно нирковим
кліренсом (> 70 %),
включаючи
канальцеву
секрецію
через систему
органічного
катіонного
транспорту.

Ниркова
недостатність.

Дослідження
за участю
пацієнтів з
нирковою
недостатністю
показали, що
виведення
ламівудину
залежить від
ниркової
дисфункції.
Зниження дози
рекомендовано
для
пацієнтів з
кліренсом
креатиніну ≤ 50
мл/хв.

Тенофовіру
дизопроксил
фумарат.

Тенофовіру
дизопроксил
фумарат – це
проліки,
водорозчинний
ефір, який
швидко перетворюється
в природних
умовах на
тенофовір і
формальдегід.
Тенофовір у
внутрішньоклітинному
середовищі
перетворюється
на тенофовіру
монофосфат і
активний
компонент
тенофовіру
дифосфат.

Всмоктування.

Після
перорального
прийому
ВІЛ-інфікованими
пацієнтами
тенофовіру
дизороксил
фумарат
швидко
всмоктується
та
перетворюється
на тенофовір.
Пероральна
біодоступність
тенофовіру з
тенофовіру
дизопроксилу
фумарату у
пацієнтів, які
приймали
його натще,
становила
приблизно 25 %.

Одночасний
пероральний
прийом
тенофовіру
дизопроксилу
фумарату з
їжею з
високим
вмістом жиру
посилює
біодоступність
зі
збільшенням
рівня AUC
тенофовіру
приблизно на
40 % і Cmax
приблизно на
14 %.

Після
одноразового
прийому
таблеток
ефавіренц/ламівудин/тенофовір
дизопроксил
фумарат 600 мг/300 мг/300
мг у здорових
добровольців
середнє значення
Cmax
тенофовіру становило
0,32
мкг/мл  (0,09
мкг/мл)  і  відповідне
значення
AUC – 2,70  мкг×год/мл
(0,63 мкг×год/мл).
Середнє
значення
тенофовіру tmax становило 1,38
годин (0,55
години).

Розподіл.

Після
внутрішньовенного
введення сталий
об’єм
розподілу
тенофовіру
становив приблизно
800 мл/кг. Зв’язування
тенофовіру з
білками
сироватки
або плазми
крові у
дослідженнях in vіtro, в
діапазоні
концентрацій
тенофовіру
0,01-25,0 мкг/мл становило
менш ніж 0,7 % і 7,2 % відповідно.

Виведення.

Тенофовір
головним
чином
виводиться
нирками, як за
рахунок
фільтрації,
так і через
активну
тубулярну транспортну
систему,
причому
приблизно 70-80 % дози,
введеної
внутрішньовенно,
в сечі
присутні в
незміненому
вигляді. Загальний
кліренс
становив
приблизно 230
мл/год/кг
(приблизно 300
мл/хв).

Нирковий
кліренс
становив
приблизно 160
мл/год/кг
(приблизно 210
мл/хв), що
перевищує
рівень
гломерулярної
фільтрації.
Це вказує на
те, що активна
тубулярна
секреція є
важливою
частиною виведення
тенофовіру.

При
пероральному
застосуванні
період
напіврозпаду
тенофовіру
становить
приблизно 12-18
годин.

Дослідження
встановили,
що тенофовір проходить
активну
канальцеву
секрецію
через
проксимальні
канальцеві клітини
людини за
допомогою
органічних
аніонних переносників
(hOAT) 1 і 3 і потрапляє
в сечу за
допомогою
білка 4 з
множинною
лікарською
резистентністю
(MRP 4). За даними іn vitro
досліджень
встановлено,
що
тенофовіру
дизопроксил
фумарат та
тенофовір не
є субстратами
ферментів CYP450.

Окремі
групи
пацієнтів.

Вік,
стать, расова
приналежність.
Обмежені
дані
фармакокінетичних
досліджень
не показали
значних відмінностей
у чоловіків
та жінок.

Дія
тенофовіру
була подібна
у дорослих і
підлітків
після
перорального
прийому тенофовіру
у дозі 300 мг
щоденно.

Не
проводилося
фармакокінетичних
досліджень
ефавіренцу,
ламівудину
або тенофовіру
за участю пацієнтів
літнього
віку (вік понад
65 років).

Не
проводилося
спеціальних
фармакокінетичних
досліджень за
участю
різних
етнічних
груп.

Ниркова
недостатність.

Фармакокінетичні
параметри
тенофовіру після
застосування
одноразової
дози тенофовіру
дизопроксилу
фумарату 300 мг
були
визначені у 40
ВІЛ-негативних
пацієнтів
без гепатиту
B з різними формами
ниркової
недостатності
відповідно
до вихідного
рівня
кліренсу
креатиніну (КК):
(нормальна
функція
нирок, КК > 80
мл/хв; легка
ниркова
недостатність,  КК=50-79
мл/хв;
помірна
ниркова
недостатність,
КК=30-49 мл/хв;
тяжка
ниркова
недостатність,
КК=10-29 мл/хв).

У
порівнянні з
пацієнтами з
нормальною
функцією
нирок,
середня
експозиція (% CV)
тенофовіру
збільшилася
з 2,19 (12 %) мкг×год/мл
у пацієнтів з
КК > 80 мл/хв до  відповідно
3,06 (30 %) мкг×год/мл,
6,01 (42 %) мкг×год/мл
і 15,99 (45 %) мкг×год/мл
у пацієнтів з
легкою,
помірною і
тяжкою
нирковою
недостатністю.

Збільшення
інтервалу
між
прийомами
препарату у
пацієнтів з
нирковою
недостатністю
може
призвести до
підвищення
піків концентрації
в плазмі
крові і
зниження
рівнів мінімальної
концентрації
(Cmin) порівняно
з пацієнтами
з нормальною
функцією
нирок. Клінічні
наслідки
такого явища
невідомі.

У
пацієнтів з
термінальною
стадією
ниркової
недостатності
(КК < 10 мл/хв), що
вимагає
гемодіалізу,
концентрація
тенофовіру
між
діалізами
істотно збільшувалася
протягом 48
годин,  досягаючи
середнього
значення
Cmax 1,03 мкг/мл і
середнього
значення AUC 42,86
мкг×год/мл.
Рекомендується
корекція
інтервалу прийому
тенофовіру
дизопроксилу
фумарату 300 мг
пацієнтам з КК
< 50 мл/хв та
пацієнтам з
термінальною
стадією
ниркової
недостатності,
що вимагає
діалізу.

Фармакокінетика
тенофовіру
у   пацієнтів,
які   не   перебувають   на   гемодіалізі,
з КК < 10
мл/хв та у
пацієнтів з
термінальною
стадією ниркової
недостатності,
яким
застосовують
перитонеальний
діаліз або
інші форми
діалізу, не
вивчена.

Печінкова
недостатність.

Тенофовіру
дизопроксил
фумарат у
дозі 300 мг одноразово
призначали
ВІЛ-негативним
пацієнтам, що
не хворіють на
гепатит В
(ВГВ), з
різними
стадіями
печінкової
недостатності
згідно з класифікацією
Чайльда-Туркота-П’ю.
Фармакокінетичні
параметри
тенофовіру практично
не
змінюються у
пацієнтів з
ураженнями
печінки, тому
корекція
дози не
потрібна. Середні
значення AUC та Cmax тенофовіру становили
0,22 (34,8 %) мкг/мл та 2,05 (50,8 %)
мкг×год/мл
відповідно у
здорових добровольців
порівняно з 0,29
(46,0 %) мкг/мл та 2,31 (43,5 %)
мкг×год/мл у добровольців
з помірною
печінковою
недостатністю;
0,31 (24,8 %) мкг/мл та 2,74 (44,0 %)
мкг×год/мл у добровольців
з тяжкою
печінковою
недостатністю.

Внутрішньоклітинна
фармакокінетика.

Тенофовіру
дифосфат має
внутрішньоклітинний
період
напіввиведення
10 годин в активованому
стані та 50
годин в стані
спокою в мононуклеарних
клітинах
периферійної
крові.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Препарат
показаний
для
лікування
інфекції
вірусу
імунодефіциту
людини (ВІЛ-1) у
дорослих та
дітей віком
від 10 років з
масою тіла
більше 35 кг.

При
виборі
препарату
слід
враховувати
дослідження
індивідуальної
вірусної резистентності
та/або досвід
попереднього
лікування
пацієнта.

Протипоказання.

Препарат протипоказаний
пацієнтам з клінічно
значимою
підвищеною
чутливістю
до
ефавіренцу,
ламівудину,
тенофовіру
дизопроксилу
фумарату або до
допоміжних
речовин
препарату.

Одночасне
застосування
з
терфенадином,
астемізолом,
цизапридом,
мідазоламом,
триазоламом,
пімозидом,
бепридилом,
алкалоїдами
ріжків
(ерготамін,
дигідроерготамін,
ергоновін та
метилергоновін),
вориконазолом, з
комбінацією
дасабувіру
та
омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру
протипоказане.

Одночасне
застосування
препарат та
рослинними
препарати, що
містять звіробій
через ризик
зменшення
концентрації
в плазмі
крові
ефавіренцу і
зниження
його клінічного
ефекту.

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види взаємодій.

Дослідження
щодо
взаємодії
препарату з іншими
лікарськими
засобами не
проводились.
Даний
лікарський
засіб
містить
ефавіренц,
ламівудин,
тенофовір
дизопроксил
фумарат, тому
під час його
застосування
можуть виникати
взаємодії,
пов’язані
окремо з
кожним компонентом.
Дослідження
щодо
взаємодії для
окремих
діючих
речовин
проводилися
тільки за
участю
дорослих.

Одночасне
застосування
протипоказане

З
терфенадином,
астемізолом,
цизапридом,
мідазоламом,
триазоламом,
пімозидом,
бепридилом,
алкалоїдами
ріжків (ерготамін,
дигідроерготамін,
ергоновін та
метилергоновін),
оскільки
конкурування
ефавіренцу
за
цитохром P450 (CYP) 3A4
може
призвести до
пригнічення
метаболізму
цих
препаратів і
появи
передумов
для
виникнення
серйозних
ускладнень
і/або
небезпечних
для життя явищ
(наприклад
серцевих
аритмій,
тривалого
седативного
ефекту або
пригнічення
дихання).

Вориконазол

Вориконазол
протипоказано
застосовувати
разом з даним
препаратом, оскільки
ефавіренц
значно
знижує
рівень вориконазолу,
тоді як
вориконазол
значно
збільшує
концентрації
ефавіренцу в
плазмі крові.
Коригування
дози
ефавіренцу
неможливе у
складі комбінованого
препарату.

Дасабувір+омбітасвір/паритапревір/ритонавір

Одночасне
застосування
з дасабувіром+омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром
протипоказане,
так як це
може
привести до збільшення
рівнів АЛТ.
Крім того,
при одночасному
застосуванні
очікується
зниження плазмової
концентрації
дасабувіру+ омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру
і зменшення
їх
терапевтичного
ефекту.

Звіробій (Hyperіcum perforatum).

Лікарські
засоби
рослинного
походження, що
містять
звіробій (Hypericum perforatum),  протипоказано
застосовувати
одночасно з
препаратом
через
можливе
зниження
концентрацій
у плазмі
крові і
зменшення
клінічної
ефективності
ефавіренцу.
Якщо пацієнт
вже приймає
звіробій,
необхідно
припинити
його прийом,
перевірити
рівень
звіробою і,
якщо можливо,
ефавіренцу.
При
припиненні
прийому
звіробою можуть
підвищуватися
рівні
ефавіренцу. Ефект
пригнічення
з боку
звіробою
може бути
присутнім
протягом 2
тижнів після
припинення
його прийому.

Одночасне
застосування
не
рекомендоване

Препарат
не слід
призначати
одночасно з лікарськими
засобами, що
містять
ефавіренц,
тільки якщо
це не
рекомендовано
для корекції
дози
(наприклад
при
застосуванні
з
рифампіцином).

Препарат
не слід
застосовувати
одночасно з
іншими
аналогами
цитидину,
такими як емтрицитабін,
через
подібність
до ламівудину.

Препарат
не слід
застосовувати
одночасно з
адефовіру
дипівоксилом.

Ефавіренц
є in vivo індуктором
ферментів CYP3A4, CYP2B6
та UGT1A1. Можливе
зниження в
плазмі крові
концентрації
сполук, які є
субстратами
цих ферментів,
при
сумісному
введенні з
ефавіренцом.

Ефавіренц
може бути
індуктором
ферментів CYP2C19 і
CYP2C9; однак, in vitro
також
спостерігалося
пригнічення
даних
ферментів,
тому ефект
від
одночасного
застосування
з
субстратами
цих
ферментів до
кінця не
відомий.

Вплив
ефавіренцу
може бути
збільшений
при
застосуванні
з іншими
лікарськими
засобами
(наприклад з
ритонавіром)
або при
вживанні
певної їжі
(наприклад грейпфрутового
соку), що
пригнічують
активність
ферментів CYP3A4
або CYP2B6.
Рослинні
препарати
(наприклад
препарати
гінкго
білоба і
звіробою),
які
індукують ці
ферменти,
можуть
призводити
до зниження
концентрації
в плазмі
ефавіренцу.
Одночасне
застосування
з
препаратами
звіробою
протипоказане.
Одночасне
застосування
з
екстрактами
гінкго
білоба не
рекомендується.

Дослідження
іn vitro та
клінічні
дослідження
фармакокінетичних
взаємодій
показали, що
потенціал
для CYP-пов’язаних
взаємодій за
участю
ламівудину і тенофовіру
дизопроксилу
фумарату з
іншими
лікарськими
засобами є низьким.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Застосування
триметоприму/сульфаметоксазолу
у дозі 160 мг/800 мг
призводить
до збільшення
експозиції
ламівудину
на 40 % за
рахунок триметоприму;
сульфаметоксазол
не взаємодіє
з
компонентами
препарату.
Проте, якщо у
пацієнта
немає ниркової
недостатності,
корекція
дози ламівудину
не потрібна.
Ламівудин не
впливає на фармакокінетику
триметоприму
або сульфаметоксазолу.
При
одночасному
застосуванні
слід проводити
клінічний
нагляд за
пацієнтами.  Слід
уникати
застосування
ламівудину з високими
дозами
ко-тримоксазолу
для лікування
пневмоцистної
пневмонії jirovecii
(PCP) і
токсоплазмозу.

Атазанавір/ритонавір

Недостатньо
даних для
рекомендації
дозування
атазанавіру/ритонавіру
в поєднанні з
препаратом.
Тому одночасне
застосування
атазанавіру/ритонавіру
та даного
лікарського

засобу
не
рекомендується.

Диданозин

Одночасне
застосування
препарату з
диданозином
не
рекомендується.

Посаконазол

Одночасне
застосування
з посоконазолом
слід уникати
через
зменшення концентрації
посоконазолу
в плазмі
крові.

Лікарські
засоби, що
виводяться
нирками

Оскільки
ламівудин і
тенофовір в
основному
виводяться
нирками,
одночасне
застосування
препарату з
лікарськими
засобами, які
пригнічують функцію
нирок або
конкурують
за активну канальцеву
секрецію
(наприклад,
цидофовір)
може
призвести до
збільшення
концентрації
в сироватці
крові ламівудину,
тенофовіру
та/або
одночасно застосованих
лікарських
засобів.

Слід
уникати
одночасного
застосування
препарату з
нефротоксичними
лікарськими
засобами або
якщо останні
були
застосовані
нещодавно. До
таких
лікарських
засобів належать,
зокрема
аміноглікозиди,
амфотерицин
B, фоскарнет,
ганцикловір,
пентамідин,
ванкоміцин,
цидофовір
або
інтерлейкін-2.

Взаємодія
з тестом на
канабіноїди.

Ефавіренц
не
зв’язується
з
канабіноїдними
рецепторами.

У
добровольців,
не
інфікованих
ВІЛ, які приймали
ефавіренц,
були
отримані
псевдопозитивні
результати
визначення
канабіноїдів
у сечі при
застосуванні
скринінгового
дослідження.
Рекомендується
застосовувати
більш специфічні
методи
газової
хроматографії/мас-спектрометрії.

Дослідження,
проведені з
іншими
лікарськими
засобами

Не
спостерігалося
клінічно
значущих фармакокінетичних
взаємодій у
разі
застосування
ефавіренцу
разом з азитроміцином,
цетиризином, фосампренавіром/ритонавіром,
лоразепамом,
зидовудином,
нелфінавіром,
антацидами
гідроксиду
магнію/алюмінію,
фамотидином
або
флуконазолом.
Можливість взаємодії
з ефавіренцом
або іншими
протигрибковими
засобами, наприклад
з кетоконазолом,
не вивчалася.

Не
виявлено
клінічно
значущої
взаємодії при
поєднаному
прийомі
тенофовіру
дизопроксилу
фумарату з
адефовіру
дипівоксилом,
емтрицитабіном,
нелфінавіром
або рибавірином.

Особливості
застосування.

Препарат  не
слід
застосувати
одночасно з
іншими
лікарськими
засобами, що
містять ті ж
активні
компоненти:
ефавіренц,
ламівудин
або
тенофовіру
дизопроксил
фумарат. Сумісне
застосування
з
ефавіренцом
може розглядатися
тільки в разі
потреби
корекції
дози,
наприклад,  при
застосуванні
з
рифампіцином
пацієнтам з
масою тіла ≥ 50
кг.

Препарат
не слід
застосовувати
одночасно з
адефовіру
дипівоксилом.

Одночасний
прийом з
диданозином
не
рекомендується,
оскільки
концентрація
диданозину
значно
підвищується
при одночасному
застосуванні
з тенофовіру
дизопроксилу
фумаратом.
Рідко
повідомлялося
про панкреатит
та
лактоацидоз,
у т. ч. про
летальні
наслідки.

Немає
даних щодо
безпеки і
ефективності
комбінації
ефавіренцу,
ламівудину
та тенофовіру
дизопроксилу
фумарату при
застосуванні
з іншими
антиретровірусними
препаратами.

Одночасне
застосування
з екстрактом
гінкго
білоба не
рекомендується.

Переведення
з
антиретровірусної
терапії
інгібіторами
протеази

Наявні
на сьогодні
дані
вказують на
тенденцію
переходу з антиретровірусної
терапії
інгібіторами
протеази на
терапію
комбінацією
ефавіренцу/ламівудину/тенофовіру
дизопроксилу
фумарату 600 мг/300
мг/300 мг, що може
призвести до
зниження
терапевтичного
ефекту. Такі
пацієнти
мають
знаходитись
під
ретельним
спостереженням
для підйому
вірусного
навантаження,
оскільки профіль
безпеки
ефавіренцу
відрізняється
від такого інгібіторів
протеази.

Функція
печінки

У
пацієнтів з
відомим чи
підозрюваним
анамнезом
захворювань
печінки,
інфекції вірусу
гепатиту В
або С та у
пацієнтів,
які отримували
лікування
іншими
препаратами,
що виявляють
токсичний
вплив на
печінку,
рекомендується
моніторинг
рівня
ферментів
печінки. У
хворих зі
стійким підвищенням
рівня
трансаміназ
у сироватці
більше ніж у 5
разів понад
верхню межу
норми
користь від
продовження
лікування необхідно
порівняти з
невідомими ризиками
вираженої
печінкової
токсичності.

У
пацієнтів, у
яких раніше
реєструвалася
дисфункція
печінки, у
тому числі й
хронічні активні
гепатити,
спостерігали
зростання
частоти
аномалій
функції
печінки під
час
комбінованої
антиретровірусної
терапії, тому
їм слід
проходити
моніторинг
відповідно до
стандартної
практики.
Якщо є ознаки
погіршення
перебігу
хвороби
печінки або
постійне
підвищення
рівня
трансамінази
в сироватці
більш ніж у 5-10
разів
порівняно з
нормою,
необхідно
зіставити
користь від
лікування препаратом
з
потенційним
ризиком
значної інтоксикації
печінки.
Рекомендується
припинення
лікування,
якщо
гепатотоксичність
проявляється
симптоматично
або якщо рівень
трансаміназ
перевищує
верхню межу
норми більш
ніж у 10 разів.

Пацієнти,
хворі
одночасно на ВІЛ
та гепатит В
(ВГВ) або
гепатит С
(ВГС)ї.

Лікарі
зобов’язані
звертатися
до діючих нормативних
документів з
лікування
ВІЛ-інфекції
для
оптимального
лікування
пацієнтів,
одночасно
інфікованих
ВГВ або ВГС.

Пацієнти
із
хронічними
гепатитами В
або С, що
проходили
лікування та отримували
комбіновану
антиретровірусну
терапію,
мають
підвищений
ризик
виникнення
тяжких і
потенційно
летальних
побічних
реакцій з
боку печінки.

Підвищення
рівня
трансаміназ
можливе через
місяць після
початку
лікування
ефавіренцом
і спостерігається
частіше у
пацієнтів,
одночасно
інфікованих
ВГВ та/або
ВГС.

Ламівудин
і тенофовір
дизопроксил
фумарат
також
активні
проти ВГВ.
Таким чином,
припинення
лікування
препаратом у
пацієнтів
одночасно
інфікованих
ВІЛ та ВГВ
може бути
пов’язано з
тяжкими
загостреннями
гепатиту.  У
пацієнтів з
поєднаною
інфекцією
ВІЛ та ВГВ,
які
припинили
терапію,
необхідно
ретельно
контролювати
клінічні та
лабораторні
показники,
принаймні
протягом наступних
чотирьох місяців
після
припинення
лікування. Відновлення
у разі
необхідності
специфічної
антигепатитної
терапії може
бути
виправдане. У
пацієнтів з
прогресуючим
захворюванням
печінки або
цирозом
печінки,
специфічну
антигепатитну
терапію потрібно
відновити
без перерви.

Симптоми
з боку
психіки. Психоневрологічні
побічні
реакції спостерігалися
у пацієнтів,
які
проходили
лікування
ефавіренцом.
Пацієнти, у
яких і раніше
спостерігалися
психоневрологічні
розлади, мали
підвищений
ризик таких
побічних
реакцій.
Зокрема, в
осіб з
попереднім
психоневрологічним
анамнезом
частіше
виникали
тяжкі
депресії.  Були
повідомлення
про летальні
випадки в
результаті
суїциду,
маніакальний
стан і
психози, хоча
причинний
зв’язок із застосуванням
ефавіренцу
не може бути
встановлений
за даними цих
повідомлень.
Необхідно
інформувати
пацієнтів
про те, що у
разі появи
симптомів
тяжкої
депресії,
психозу або
суїцидальних
думок вони
повинні
негайно
звернутися
до лікаря,
щоб
установити,
чи пов’язані
ці симптоми з
прийомом
ефавіренцу, і
якщо це
підтвердиться,
визначити, чи
переважає
користь від
продовження
лікування
над ризиком.

Симптоми
з боку
нервової
системи.

У
ході
досліджень у
пацієнтів,
які щодня отримують
ефавіренц 600
мг, часто
повідомлялося
про небажані
реакції,
симптоми
яких включають,
але не обмежуються
запамороченням,
безсонням,
сонливістю,
порушенням
концентрації
уваги і аномальними
сновидіннями.
Виникнення
запаморочення
також
відзначалося
у дослідженнях
з
ламівудином
та
тенофовіром
дизопроксилом
фумаратом.

У
ході
досліджень з
ламівудином
повідомлялося
про головний
біль.

Симптоми
з боку
нервової
системи,
пов’язані з
прийомом
ефавіренцу,
зазвичай
починаються
протягом
перших 1-2 днів
і, як правило
проходять
після перших
2-4 тижнів
лікування. У
разі
виникнення
таких проявів,
пацієнтів
слід попередити,
що після
тривалого
лікування вірогідне
полегшення загальних
симптомів з
боку
нервової
системи.  Подальше
виникнення
будь-якого
менш
поширеного симптому
з боку
психіки є
малоймовірним.

Судоми.

Судоми
спостерігалися
у пацієнтів,
які отримували
ефавіренц. Як
правило, такі
пацієнти
мали судоми в
анамнезі.
Пацієнти, які
отримують
антиконвульсанти
– препарати,
які
метаболізуються
головним
чином через
печінку, такі
як фенітоїн,
карбамазепін
та
фенобарбітал
– можуть
потребувати
періодичного
моніторингу
їх рівня у
плазмі крові.
При
дослідженні
взаємодії
лікарських
засобів
плазмова
концентрація
карбамазепіну
зростала при
поєднаному
прийомі
карбамазепіну
з ефавіренцом.
Запобіжних
заходів
потрібно
вжити для
всіх
пацієнтів із
нападами
судом в анамнезі.

Шкірні
реакції.

Висипання
від
середнього
до помірного
ступеня
виявлено як
реакцію на
окремі компоненти
препарату.
Висипання,
спричинені
ефавіренцом,
як правило,
проходять
при продовженні
лікування.
Відповідні
антигістамінні
препарати
та/або
кортикостероїди
можуть поліпшити
переносимість
та
прискорити
лікування
висипання.
Висипання у
тяжкій формі
у вигляді
пухирів,
виразок,
вологого
відлущування
виникало
менше ніж у

1 %
пацієнтів,
які приймали
ефавіренц.
Частота
виникнення
мультиформної
еритеми або синдрому
Стівенса-Джонсона
становила
приблизно 0,1 %.
Лікування
препаратом
необхідно
припинити,
якщо у пацієнтів
спостерігаються
висипання
тяжкого
ступеня у
вигляді пухирів,
виразок,
вологого
відлущування
або
гарячкового
стану. Досвід
застосування
ефавіренцу
пацієнтам,
які припинили
лікування
іншими
ненуклеозидними
інгібіторами
транскриптази
через висипання,
обмежений.
Тому
препарат не
рекомендовано
застосувати
пацієнтам,
які внаслідок
прийому
ненуклеозидних
інгібіторів
транскриптази
мали в
анамнезі
тяжкі шкірні
реакції (такі
як синдром
Стівенса-Джонсона).

Пацієнти,
що припинили
лікування
іншими ненуклеозидними
інгібіторами
транскриптази
через
висипання,
мають
більший
ризик появи
висипань при
лікуванні
препаратом.

Ниркова
недостатність.

Ламівудин
та тенофовіру
дизопроксил
фумарат
виділяєтся в
основному
нирками
завдяки
гломерулярній
фільтрації
та активній
тубулярній секреції.
Препарат не
рекомендується
пацієнтам з
помірною або
тяжкою
нирковою недостатністю
(КК < 50 мл/хв).
Пацієнти з
нирковою
недостатністю
помірного
або середнього
ступеня
тяжкості
потребують
регулювання
дозування
ламівудину
та тенофовіру
дизопроксилу
фумарату,
чого не можна
досягти при
призначенні
комбінованого
препарату.

Ниркова
недостатність,
порушення
функції
нирок,
підвищення
рівня
креатиніну,
гіпофосфатемія
та
проксимальна
тубулопатія
(включаючи
симптом
Фанконі)
виникали при
прийомі тенофовіру
дизопроксилу
фумарату в
клінічній
практиці.

Рекомендується
розраховувати
кліренс креатиніну/гломерулярну
функцію в
усіх пацієнтів,
перш ніж
починати
лікування
препаратом.
Якщо
контроль
рівня
креатиніну
постійно
доступний,
використовують
розрахункову
швидкість
клубочкової
фільтрації на
вихідному
рівні до
початку
лікування тенофовіру
дизопроксилом
фумаратом.
Якщо тест на
креатинін не
доступний
постійно,
можна
використовувати
тест-смужки
сечі для
виявлення
глюкозурії
або тяжкої
нефротоксичності
внаслідок
застосування
тенофовіру
дизопроксилу
фумарату в
осіб без
факторів
ризику. Контроль
рівня
креатиніну
рекомендований
пацієнтам
групи
підвищеного
ризику
(літній вік,
наявні захворювання
нирок,
цукровий
діабет, неконтрольована
артеріальна
гіпертензія,
постійний
прийом
інгібіторів
протонної
помпи та
нефротоксичних
лікарських
засобів) з
метою
виявлення та
обмеження
подальшого
прогресування
ниркового
ураження.
Слід детально
оцінити
співвідношення
користь та
ризик від застосування
препарату.  Якщо
рівень
фосфатів у
сироватці  крові   < 1,5
мг/дл  (0,48
ммоль/л)   або   кліренс
креатиніну
знижується   до   < 50 мл/хв
у будь-якого
пацієнта, який
приймає
препарат,
необхідно
проводити
оцінку
функції
нирок
щотижня,
включаючи
вимірювання
глюкози в
крові, калію
в крові та
концентрації
цукру в сечі
(див. розділ «Побічні
реакції»,
проксимальна
тубулопатія).
Оскільки
препарат є
комбінованим
і не можна
змінювати
дозування
окремих його компонентів,
пацієнтам із
кліренсом
креатиніну < 50
мл/хв або зі
зниженням
рівня
фосфатів у
сироватці до
< 1 мг/дл (0,32
ммоль/л)
лікування
препаратом
слід
припинити.
При
припиненні
лікування
одним із
компонентів,
що входять до
складу
препарату,
або при
необхідності
зміни
дозування
можливе
окреме застосування
ефавіренцу,
тенофовіру
дизопроксилу
фумарату або
ламівудину.

Варто
уникати
застосування
препарату при
одночасному
прийомі
нефротоксичних
лікарських
засобів. Якщо
одночасне
призначення з
нефротоксичними
препаратами
неминуче
(високі дози
або
багаторазове
застосування
нестероїдних
протизапальних
засобів,
аміноглікозидів,
амфотерицину
B, фоскамету,
ганцикловіру,
пентамідину,
ванкоміцину,
цидофовіру,
інтерлейкіну-2),
слід
проводити
щотижневий
моніторинг
функції нирок.

Пацієнти
літнього
віку. Препарат
слід
призначати з
обережністю
пацієнтам
літнього
віку з огляду
на більшу частоту
порушення
ниркової
функцій внаслідок
застосування
тенофовіру
дизопроксилу
фумарату.

Кісткова
система.

У
дослідженні
на 144 тижні у
дорослих
пацієнтів
спостерігалося
зменшення
мінеральної
щільності
кісткової
тканини
хребта і
зміни
кісткових
біомаркерів
порівняно з
вихідними
показниками
у групах
лікування. При
цьому вихідні
показники були
значно вищі у
групі, що
приймала
тенофовіру
дизопроксил
фумарат, ніж
в у групі
порівняння,
що отримувала
тавудин
(кожен у
комбінації з
ламівудином
та ефавіренцом).
Зменшення
мінеральної
щільності
кісткової
тканини
стегна були
значно вищі в
цій групі до 96
тижнів. Проте
не
спостерігалося
підвищеного
ризику
переломів
або доказу
клінічно
значущих кісткових
порушень
протягом 144
тижнів.

Ураження
кісток (що
рідко
спричиняють
переломи)
можуть бути
пов’язані з
проксимальною
нирковою тубулопатією.
Пацієнту
слід
отримати
відповідну
консультацію
у
разі
підозри на ураження
кісток.

Порушення з
боку нирок і
кісткової
системи у
дітей.

Тенофовір
вивчався у
ВІЛ-1-інфікованих
дітей віком
від 12 років. У
нормальних
умовах щільність
кісткового
мінералу
швидко зростає
в даній
віковій
групі. У
цьому
дослідженні
середня
швидкість
приросту
кісткової
маси була
менша в
групі, що
застосовувала
тенофовір,
порівняно з
групою
плацебо. Ріст
скелета (по
висоті) не
змінився.
Маркери
метаболізму
кісткової
тканини у
дітей віком
від 12 років,
які
застосовували
тенофовір,
показали
збільшення
обміну
кісткової
тканини, що
відповідає результатам
спостережень
у дорослих.

Наслідки,
пов’язані з
довгостроковою
кістковою і
нирковою
токсичністю,
достатньо не
вивчені. Крім
того,
оборотність
ниркової
токсичності
не може бути
повністю
встановлена.
Тому рекомендується
детально
оцінювати
співвідношення
користь/ризик
від
лікування для
кожного
пацієнта
окремо,
визначити
відповідний
моніторинг,
що
необхідний
під час лікування
(у тому числі
рішення для
припинення
лікування), а
також
розглянути
питання про
необхідність
застосування
додаткових
препаратів.

Якщо
є підозра або
виявлено
порушення
роботи нирок
під час
лікування тенофовіру
дизопроксилу
фумаратом,
необхідна
консультація
нефролога
щодо
переривання
лікування.
Переривання
лікування
слід
розглянути у
разі, якщо
прогресуюче
зниження
функції
нирок не
спричинене
будь-яким іншим
фактором.

На
даний час не
відомо, чи
можуть зміни
мінеральної
щільності
кісток після
застосування
тенофовіру
дизопроксилу
фумарату,
вплинути на
здоров’я кісток
та ризик виникнення
переломів у
майбутньому.

Якщо
кісткові аномалії
виявлені або
підозрюються
у
педіатричних
хворих, слід
отримати консультацію
ендокринолога
і/або
нефролога.

Повідомлялося
про випадки
остеонекрозу,
у т. ч. у
пацієнтів з останньою
стадією
ВІЛ-захворювання
та/або тривалим
впливом
комбінованої
антиретровірусної
терапію. Їх
етіологія
вважається
багатофакторною
(у тому числі
прийом
кортикостероїдів,
вживання
алкоголю, тяжка
імуносупресія,
підвищений
індекс маси
тіла).
Пацієнтам
слід
звернутися
до лікаря,
якщо вони
відчувають
біль у
суглобах,
утруднення
рухливості
суглобів або
утруднення
ходи.

Маса
тіла та
метаболічні
параметри.

Під
час
антиретровірусної
терапії
можливе
збільшення
маси тіла та
рівнів
ліпідів і
глюкози в
крові. Такі
зміни можуть
бути частково
пов’язані з
контролем
захворювання
і способом
життя. Вплив
антиретровірусної
терапії на
перерозподіл
ліпідів є
вірогідним, у
той час як
вплив на
збільшення
маси тіла
доведено не
до кінця.
Контроль
рівня ліпідів
в крові і
глюкози
проводиться
відповідно
до
затверджених
керівництв
щодо
лікування
ВІЛ-інфекції.
Порушення
жирового
обміну слід
лікувати згідно
з клінічними
рекомендаціями.

Мітохондріальна
дисфункція.

Аналоги
нуклеозидів
та
нуклеотидів
показали
себе як
фактори
різноманітних
мітохондріальних
ушкоджень як іn
vіtro, так і іn vіvo.
Надходили
повідомлення
про
порушення функції
мітохондрій
у
ВІЛ-негативних
дітей, на
яких
впливали
нуклеозидні
аналоги іn utero і
в
постнатальний
період.
Повідомлення
про основні
побічні реакції
надходили
щодо
гематологічних
порушень
(анемія,
нейтропенія)
та порушення
метаболізму
(гіперлактатемія,
гіперліпаземія).
Ці явища часто
мають
тимчасовий
характер.
Повідомлялося
про деякі
пізні
неврологічні
порушення
(артеріальна
гіпертензія,
судоми, неадекватна
поведінка).
Дотепер
точно невідомо,
чи є
неврологічні
порушення
тимчасовими
або
постійними. Педіатричні
пацієнти, які
зазнали
впливу in utero
нуклеотидних
та
нуклеозидних
аналогів,
потребують
лабораторного
обстеження  та
повного
медичного
огляду для
виявлення
можливих
мітохондріальних
порушень у
разі появи
відповідних
симптомів. Ці
дані не
впливають на
діючі
національні
рекомендації
із
застосування
антиретровірусних
препаратів
вагітним
жінкам для
запобігання
вертикальній
передачі ВІЛ.

Синдром
імунної
реактивації.

У
ВІЛ-інфікованих
пацієнтів з тяжким
імунодефіцитом
під час
призначення
комбінованої
антиретровірусної
терапії
(КАРТ)
запальні
реакції на
безсимптомні
й залишкові
опортуністичні
патогени (наприклад цитомегаловірусний
ретиніт,
генералізовані
та/або
локальні
мікобактеріальні
інфекції та пневмонія,
спричинена Pneumocystiis
jirovecii) можуть
почастішати
і бути
причиною
виникнення
серйозних
клінічних
станів або посидлення
симптомів.

Також
повідомлялося
про
аутоімунні
розлади (такі
як хвороба
Грейвса), що
виникали в умовах
імунної
реактивації;
однак
початок
виникнення
таких
розладів значно
варіюється і
може проявлятися
через багато
місяців
після
початку
лікування. У
разі
необхідності
слід
розпочати лікування.

Вплив
прийому їжі.

Прийом
препарату
одночасно з
їжею може спричинити
зростання
концентрації
ефавіренцу
та може
призвести до
збільшення
частоти
негативних
реакцій. Для
поліпшення
переносимості
ефавіренцу та
запобігання
небажаним
явищам з боку
нервової
системи
рекомендується
приймати препарат
натще перед
сном.

Загальні
особливості.

Передача
ВІЛ. Пацієнтам
слід
повідомляти
про те, що
антиретровірусна
терапія, у
тому числі й
лікування
препаратом,
не виключає
ризику передачі
ВІЛ іншим
людям через статеві
контакти або
з кров’ю.
Необхідно
продовжувати
використовувати
ті самі
запобіжні засоби,
що і до
початку
лікування.

Опортуністичні
інфекції. Антиретровірусна
терапія може
супроводжуватися
розвитком
опортуністичних
інфекцій та
іншими
ускладненнями
ВІЛ-інфекції.
Таким чином,
необхідне
постійне
клінічне
спостереження
лікаря, що
має досвід
лікування пацієнтів
з ВІЛ-
інфекцією.

Важлива
інформація
щодо інших
компонентів
препарату.

Препарат
містить
лактози
моногідрат,
тому
пацієнтам з
рідкісними
спадковими станами
непереносимості
галактози,
такими як галактоземія,
недостатність
лактази Лаппа,
глюкозо-галактозна
мальабсорбція,
не слід
застосовувати
цей
лікарський
засіб.

1
таблетка
містить 9,1
ммоль (43 мг)
натрію. Слід бути
обережним
при
застосуванні
пацієнтам,
які
застосовують
дієту з
контрольованим
вмістом
натрію.

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю.

Вагітність

Ефавіренц

Повідомлялося
про випадки
дефектів
нервової
трубки у
дітей, матері
яких
застосовували
ефавіренц у І
триместрі
вагітності.

Систематичний
огляд і
метааналіз
досліджень
показав
результати
пологів у
жінок, які
приймали
ефавіренц
протягом І
триместру.
Аналіз не
виявив
підвищеного
ризику
загальних
вроджених
дефектів новонароджених
у значної
кількості
жінок (понад 2000
випадків вагітності),
які
застосовували
ефавіренц,
порівняно з
впливом
інших
антиретровірусних
засобів.
Проте ризики
для плода не
можуть бути
виключені.

Дослідження
ефавіренцу
на тваринах
показали
репродуктивну
токсичність,
у тому числі тератогенні
ефекти.

Тенофовіру
дизопроксил
фумарат і
ламівудин

Дослідження
на тваринах
не вказують
на прямий або
непрямий
шкідливий
вплив
тенофовіру
дизопроксилу
фумарату або
ламівудину на
репродуктивну
токсичність.

Велося
спостереження
за достатньою
кількістю
пацієнток на І
триместрі
вагітності з
метою виявити
підвищення ризику
будь-яких вроджених
дефектів
щонайменше у
два рази. Збільшення
вроджених
вад не
спостерігалося.

Застосування
препарату
можна
розглянути у
період
вагітності.

Годування
груддю

Ефавіренц,
ламівудин та
тенофовір
проникають у
грудне
молоко.
Інформації
щодо впливу
ефавіренцу,
ламівудину
та
тенофовіру у новонароджених/немовлят
недостатньо.
Не можна
виключати
негативний
вплив від
застосування
препарату на
дитину.

Слід
керуватися
діючими
рекомендаціями
щодо ВІЛ і
годування
груддю
(наприклад,
ВООЗ) для
консультації
пацієнтів з
цього
питання.
Оптимальний
варіант може
відрізнятися
залежно від
місцевих
умов.

Фертильність

Доступні
клінічні
дані про
вплив
препарату на
фертильність
відсутні.
Дослідження на
тваринах не
вказують на
шкідливий
вплив
ефавіренцу,
ламівудину
або
тенофовіру на
фертильність.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами.

Дослідження
впливу
препарату на
швидкість
реакції при
керуванні
автомобілем
і роботі з іншими
механізмами
не
проводилися.
Однак надходили
повідомлення
про випадки
запаморочення
після прийому
ефавіренцу
та
тенофовіру
дизопроксилу
фумарату.

Ефавіренц
може також бути
причиною
недостатньої
зосередженості
та/або сонливості.
Пацієнтів
потрібно
поінформувати
про те, що у
разі
виникнення
цих
симптомів
вони повинні
уникати
потенційно
небезпечних видів
занять, таких
як керування
автотранспортом
або робота з іншими
механізмами.

Спосіб
застосування
та дози.

Лікування
визначає
лікар, який
має досвід лікування
ВІЛ-1-інфекції.

Дорослі і
діти

Рекомендована
доза
препарату –
перорально 1
таблетка 1
раз на добу.

Спосіб
застосування

Таблетки
ковтають
цілими,
запиваючи
водою.
Препарат
приймають
натще.

Препарат
слід
приймати
перед сном
через небажаний
вплив
ефавіренцу
на нервову
систему.

Пропущена
доза та
блювання
після
застосування

Важливо,
щоб пацієнт
застосовував
препарат
регулярно,
згідно з призначенням.
Пропущена
доза може
збільшити
ризик
резистентності
до препарату
та знизити
його
ефективність.

Пацієнт
повинен
приймати
пропущену
дозу, якщо пройшло
менш ніж 12
годин. Якщо
пройшло
більше 12
годин з
моменту, коли
слід було
прийняти
препарат,
пацієнт має
пропустити
попередню
дозу і
прийняти наступну
заплановану
дозу у
звичний час.
Пацієнт не
повинен
приймати
подвійну
дозу.

Слід
прийняти
препарат
повторно,
якщо у пацієнта
було
блювання
протягом 1
години після прийому.
Якщо
блювання
відбулося
більш ніж
через годину
після
прийому дози,
пацієнт не
повинен
приймати
додаткову
дозу і може прийняти
наступну
дозу згідно з
призначеннями.

Коригування
дози та
припинення
терапії

При
необхідності
припинення
терапії одним
з компонентів
препарату
або корекції
дози слід
застосувати
окремі
препарати
ефавіренцу,
ламівудину
та тенофовіру
дизопроксилу
фумарату
згідно з інструкцією
для
медичного
застосування
даних
лікарських
засобів.

Якщо
терапію
препаратом
припинено,
слід враховувати
період
напіввиведення
ефавіренцу і
тривалих
внутрішньоклітинних
періодів напіврозпаду
тенофовіру і
ламівудину.

Через
мінливість
даних
параметрів у
пацієнтів
проблеми, що
стосуються
розвитку
резистентності,
слід
користуватися  рекомендаціями
з лікування
ВІЛ-інфекції,
а також брати
до уваги
причину
припинення лікування.

Якщо
препарат
застосовується
одночасно з
рифампіцином
пацієнтам з
масою тіла ≥ 50
кг, можна
розглянути
застосування
додаткової
дози
ефавіренцу 200
мг/добу (800 мг
загалом).

Особливі
групи
пацієнтів

Порушення
функції
печінки.
Препарат
слід
приймати з
обережністю
пацієнтам, у
яких
порушена
функція
печінки від
слабкого до
помірного
ступеня;
препарат не
застосовують
при тяжкій
формі
порушення
функції
печінки.

Ниркова
недостатність.
Препарат не
рекомендується
приймати
пацієнтам з
помірною або
тяжкою
нирковою
недостатністю
(виведення
креатиніну
менше 50 мл/хв).

Дослідження
за участю пацієнтів
з порушенням
функції
нирок вказують
на те, що
прийом
ламівудину
може сприяти
нирковій
дисфункції.

Пацієнти
із середньою
або тяжкою
формою
ниркової
недостатності
потребують
регулювання дози
і частоти
прийому
ламівудину
та тенофовіру
дизопроксилу
фумарату,
чого не можна
досягти при
прийомі
таблетки з
фіксованим
дозуванням.

Діти.

Препарат
не
рекомендується
для
застосування
дітям віком
до 10 років або
з масою тіла
менше 35 кг,
оскільки
неможливо провести
корекцію
дози даного
комбінованого
препарату.

Передозування.

Ефавіренц

Симптоми

Після
випадкового
прийому
ефавіренцу 600
мг 2 рази на
добу у деяких
пацієнтів повідомлялося
про
збільшення
симптомів з
боку
нервової
системи. Є
одне
повідомлення
про
мимовільні
скорочення
м’язів у пацієнта.

Лікування

У
разі
передозування
слід
контролювати
стан
пацієнта для
виявлення
токсичності,
за
необхідності
слід
призначити
стандартну
підтримувальну
терапію. Слід застосовувати
активоване
вугілля для
виведення
незасвоєного
ефавіренцу. При
передозуванні
ефавіренцом
специфічного
антидоту не
існує.

Оскільки
ефавіренц значною
мірою
зв’язується
з білками,
діаліз
навряд чи буде
ефективним.

Ламівудин

Симптоми

Є
обмежені
дані про
наслідки
гострого передозування
ламівудину у
людини. Всі
пацієнти
одужали
після такого
передозування.
Ніяких
конкретних
симптомів не
було виявлено.

Лікування

Специфічного
лікування
передозування
ламівудином
не існує. У
разі
передозування
потрібно
контролювати
стан
пацієнта, за
необхідності
слід
призначити
стандартну
підтримувальну
терапію.
Оскільки
тільки
незначна
кількість
ламівудину
була
виведена за
допомогою
4-годинного
гемодіалізу,
безперервного
амбулаторного
перитонеального
діалізу та
автоматизованого
перитонеального
діалізу,
невідомо, чи безперервний
гемодіаліз
забезпечить
позитивні
клінічні
результати у
разі передозування
ламівудином.

Тенофовір

Близько
10 % дози
тенофовіру
виводиться
за допомогою
гемодіалізу. Невідомо,
чи перитонеальний
діаліз може бути
ефективним
для
виведення тенофовіру.

Побічні
реакції.

Для
комбінованого
препарату з
фіксованим
дозуванням є
тільки
обмежені
дані щодо побічних
реакцій.
Оскільки
препарат
містить
ефавіренц,
ламівудин та
тенофовіру
дизопроксил
фумарат,
можливе
виникнення
негативних
реакцій,
пов’язаних
із цими
окремими
антиретровірусними
агентами.

Частота
визначається  таким
чином:  дуже
часто (≥ 1/10),
часто (≥ 1/100, < 1/10),
нечасто (≥ 1/1000, < 1/100),
рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000 ),
дуже рідко (< 1/10
000).

Крім
того,
перераховані
побічні
реакції, виявлені
у
післяреєстраційний
період
(категорія
частоти –
невідомо). Оскільки
інформація
про такі
несприятливі
явища надходила
від
пацієнтів,
оцінити їх
частоту
неможливо. Ці
несприятливі
явища
наведено
відповідно
до їх
потенційного
причинного
зв’язку із
застосуванням
діючих
речовин
препарату, а
також з
урахуванням
їх серйозності
і кількості
повідомлень.

З боку
обміну
речовин та
метаболізму: дуже часто –
гіпофосфатемія;
часто – підвищення
рівня
тригліцеридів
натще, загального
холестерину,
ліпопротеїдів
високої і
низької
щільності,
гіперглікемія;
нечасто –
гіокаліємія,
гіперхолестеринемія;
рідко –
лактоацидоз.

З боку
системи
крові: нечасто
–
нейтропенія,
анемія,
тромбоцитопенія;
дуже рідко – істинна
еритроцитарна
аплазія,
судинні
розлади.

З боку серцево-судинної
системи: нечасто
– набряк.

З боку
імунної
системи: нечасто
–
гіперчутливість.

З боку
нервової
системи: дуже
часто –
запаморочення;
часто –
порушення
сну, безсоння,
порушення уваги,
сонливість,
розлади
мозочкової
координації
та балансу,
головний
біль; нечасто
– ажитація,
амнезія,
атаксія,
порушення
координації,
сплутаність
свідомості,
судоми, порушення
мислення,
тремор; дуже
рідко – периферична
нейропатія
(або
парестезія)

З боку
психіки: часто
–
тривожність,
депресія;
нечасто – порушення
лабільності,
агресія, стан
ейфорії,
галюцинації,
манії,
параноя, спроби
суїциду,
суїцидальні
ідеї,
психоз; рідко
– невроз*,
марення*,
здійснене самогубство*.

З
боку
гепатобіліарної
системи: часто
– підвищення
рівня
печінкових
ферментів; нечасто
– гострий
гепатит;
рідко –
печінкова
недостатність*,
стеатоз
печінки.

З боку
шкіри та
підшкірної
клітковини: дуже
часто –
висипи.

З боку
кістково-м’язової
системи: нечасто
–
рабдоміоліз,
м’язова
слабкість, біль
у м’язах,
біль у
суглобах,
міопатія; рідко
–
остеомаляція
(проявляється
як біль в кістках
і нерідко
сприяє
виникненню
переломів)*.

З боку
репродуктивної
системи: нечасто
–
гінекомастія.

З боку
органів зору:
нечасто
–
затуманення
зору.

З боку
органів слуху
та рівноваги:
нечасто
–
запаморочення,
шум у вухах.

З боку
дихальної
системи: часто
– кашель,
закладеність
носа.

З боку
травного
тракту: дуже
часто –
діарея,
нудота,
блювання;
часто –
підвищення
рівня ліпази
та амілази, у
тому числі
підвищення
рівня амілази
підшлункової
залози, біль
у животі, диспепсія,
метеоризм,
анорексія;
нечасто – панкреатит.

З боку
сечовидільної
системи: нечасто
– підвищення
рівня
креатиніну,
протеїнурія;
рідко –
ниркова
недостатність
(гостра та
хронічна),
проксимальна
ниркова тубулопатія
включаючи
синдром
Фанконі, гострий
тубулярний
некроз,
нефрит
(включаючи гострий
інтерстиціальний
нефрит)*,
нефрогенний
нецукровий
діабет.

Загальні
порушення: дуже
часто –
астенія;
часто –
свербіж,
випадіння
волосся,
підвищена
втомлюваність,
нездужання,
гарячка;
нечасто –
мультиформна
еритема,
ангіоневротичний
набряк,
синдром Стівенса-Джонсона;
рідко –
фотоалергічний
дерматит;
невідомо –
синдром
відновлення
імунної
системи.

*Побічні
реакції,
виявлені у
післяреєстраційний
період, після
застосування
ефавіренцу,
ламівудину
або
тенофовіру
дизопроксилу
фумарату. Категорія
частоти
виникнення
побічних
реакції була визначена
за допомогою статистичного
розрахунку, що
базувався на
загальній
кількості
пацієнтів, які
лікувалися
будь-якою з діючих
речовин
даного препарату.

Термін
придатності.

2 роки.

Умови
зберігання.

Зберігати
при
температурі
не вище 30 °С в
оригінальній
упаковці.

Зберігати
в
недоступному
для дітей
місці.

Упаковка.

По 30
таблеток та 2
саше з
силікагелем у
пластиковому
контейнері, по
1 контейнеру
у картонній
упаковці.

Категорія
відпуску.

За
рецептом.

Виробник.

МАКЛЕОДС
ФАРМАСЬЮТИКАЛС
ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження
його
діяльності.

Віледж
Тхеда, ПО
Лодхімайра,
Техсіл
Бадді,
Дістрікт
Солан,
Хімачал
Прадеш, 174101,
Індія.