MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01DB8630.70B7AF80" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01DB8630.70B7AF80 Content-Location: file:///C:/680B9246/UA207790101_5C0F.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

IНСТРУКЦIЯ<= /span>

для медично= го застосування лікарського засобу

 =

БОРТЕЗОМІБ ДЛЯ ІН’ЄКЦІЙ

(BORTEZOMIB F= OR INJECTION)

 =

Склад:=

діюча речовина: бортезоміб;

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;=

допоміжна речовина: маніт (Е 421= ).=

 <= /b>

Лікарська форма. Ліофілізований порошок для приготування розчину для інʼєкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до май= же білого кольору ліофілізована маса або порошок у 10 мл типу І USP прозорому циліндричному скляному флаконі з 13 мм бромбутиловою подвійн= ою щілинною гумовою пробкою, обжатою 13 мм алюмінієвим ковпачком, що має поліпропіленовий диск.

 

Фармакотера= певтична група. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопласти= чні засоби.

Код АТХ L01Х G01.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії. Бортезоміб= є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всереди= ні клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричиняє гальмування протеолізу і каск= ад реакцій, що призводить до апоптозу. Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жодного із вели= кої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більше ніж у  1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана= in vitro; бортезоміб дисоціював протеасому з t½ 20 хвилин і таким чином показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шлях= ами, включаючи (але не обмежуючись) зміну регуляторного білка, що контролює розв= иток циклу клітини та активацію фактора ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB – це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухл= ини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина = та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку.

Експерименти продемонстрували, що бортезоміб має цитотоксичні властивості щодо багатьох типів ракових клітин і що ракові клі= тини мають більшу схильність до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормаль= ні клітини. In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex-vivo та моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів і пригнічує функцію остеокластів. = Ці ефекти спостерігали у пацієнтів із множинною мієломою, які одночасно хворіл= и на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

Фармакокінетика

Абсорбція. Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 пацієнтам із множинною мієломою та значенням кліренсу креатиніну понад 50 м= л/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу у плазмі крові стано= вив 57 та 112 нг/мл відповідно. Після застосування наступних доз середній максимум концентрації бортезомібу у плазмі крові спостерігався у межах від = 67 до 106 нг/мл при дозі 1,0 мг/м2 та від 89 до 120 нг/мл при дозі 1,3 мг/м2.

Після внутрішньовенного болюсного або підшкірно= го введення у дозі 1,3 мг/м2 пацієнтам із множинною мієломою загаль= ний системний вплив після введення повторних доз (AUClast) був еквівалентним для підшкірного та внутрішньовенного введень. Cmax після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення = AUClast становило 0,99 та 90 % довірчий інтервал становив 80,18‑122,80 %.

Розподіл. Середній о= б’єм розподілу бортезомібу знаходиться у межах від 1659 літрів до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 0,1 мг/м2 або 1,3 мг/м2 пацієнтам із множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01–1,0 мкг/мкл зв’язування лікарського засобу з білками крові становить  82,9=  %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентраці= ї.

Метаболізм. В умовах in vitro бортезоміб метаболізувавс= я в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох деборованих метаболітів, які потім піддаю= ться гідроксилюванню до інших метаболітів. Бортезоміб-деборовані метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення. Середній період напіввиведення (Т1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м2 та= 1,3 мг/м2 відповідно і перебував у межах від 15 до 32 л/год та від 1= 8 до 32 л/год після застосування наступних доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно.

Особливі категорії пацієнтів

Порушення функцій печінки

Вплив порушення функ= цій печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у І фазі досліджень впрод= овж першого циклу лікування з участю 61 пацієнта переважно з солідними пухлинам= и та різними ступенями порушення функцій печінки, дози бортезомібу варіювалися в= ід 0,5 до 1,3 мг/м2.

Легкий ступінь поруш= ення функцій печінки не змінював AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно н= а 60 % у пацієнтів із порушеннями функцій печінки середнього та тяжкого ступеня. Для цих пацієнтів рекомендується корекція до= зи та ретельний моніторинг у ході лікування.

Порушення функцій нирок. Фармакокіне= тичні дослідження проводили з участю пацієнтів з різною функцією нирок, які були розподілені за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: норма (C= rCL ≥ 60 мл/хв/1,73м2, n=3D12), легкі порушення (CrCL =3D=  40‑59 мл/хв/1,73м2, n=3D10), порушення функцій середньої тяжкості (CrCL =3D 20-39 мл/хв/1,73м2, n=3D9) та тяжкі (CrCL < 20 мл/хв/1,73м2, n=3D= 3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження (n=3D8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7-1,3 мг/м2 двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та Cmax) була порівнянною в усіх група= х.

Вік. Фармакокінетичні параметри бортезомібу визначали при застосуванні бортезомі= бу 2 рази на тиждень шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій у дозі 1,3 мг/м2 104 пацієнтам дитячого віку (2-16 років), хворим на гострий лімфобластний лейкоз або гостру мієлоїдну лейкемію. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, значення кліренсу бортезомібу підвищуються зі збільшенням площі поверхні тіла. Середнє геометричне (%CV) кліренсу становило 7,79 (25 %) л/год/м2, об’єм розподілу у рівноважному стані становив 834 (39 %) л/м2, період напіввиведен= ня – 100 (44 %) годин. Після поправки на площу поверхні тіла інші демографічні показники, такі як вік, маса тіла та стать, не мали клінічно значущого впли= ву на значення кліренсу бортезомібу. Значення кліренсу бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні тіла були порівнянними з такими у дорослих.

 <= /o:p>

Клінічні характеристики

Показання=

Лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії).

Лікування прогресуючої множинної мієломи як моноте= рапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцин= ом або дексаметазоном у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії = та трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації (терапія другої лінії).

Лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових кліт= ин (індукційна терапія). 

Лікування мантійноклітинної лімфоми, у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.=

 

Протипоказання

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або до будь-якого з допоміжних компонентів лікарського засобу.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

У разі застосування бортезомібу в комбінації з іншими лікарськими засобами (див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань). 

 

Особливі заходи безпеки<= /o:p>

Загальні застереження

Бортезоміб – це цитот= оксичний лікарський засіб. Тому слід дотримуватися обережності при його приготув= анні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг = для запобігання контактам зі шкірою.

Слід суворо дотримуватися відповідних методів асептики при поводженні з бортезомібом, оскільки лікарський засіб не містить консервантів.

Були летальні випадки через помилкове інтратека= льне введення лікарського засобу бортезомібу. Бортезаміб слід застосовувати тіль= ки внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ БОРТЕЗАМІБ ІНТРАТЕКАЛЬНО. <= o:p>

Інструкція = щодо приготування розчину. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Для внутрішньовенного введення перед застосуванням вміст флакона обережно розчинити у 3,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій за допомогою шприца відповідного розмір= у, не знімаючи гумової пробки з флакона. Розчинення ліофілізованого порошку відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1= мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4= -7. Приготований розчин слід перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Для підшкірного введення перед застосува= нням вміст кожного флакона розчинити в 1,4 мл 0,9 % розчину натрію хлориду = для ін’єкцій за допомогою шприца відповідного розміру, не знімаючи гумової проб= ки з флакона. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1<= /span> мл розчину містить 2,5 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвни= й, рН розчину 4-7. Приготований розчин слід перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або зм= інився колір, розчин не застосовувати.

Процедура належної утилізації. Лише для одноразового застосування. Невикористаний лікарський засіб або залишок утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У дослідженнях in vitro бортезоміб виявл= яв слабкі властивості інгібітора ізоферментів цитохрому Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Виходячи з незначної ролі CYP2D6 у метаболізмі бортезомібу (7 %), у людей з низькою активністю цього ферменту не очікується зміни загального розподілу = лікарського засобу.

Дослідження взаємодії лікарських засобів, що оцінювали вплив кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, на фармакокінети= ку бортезомібу (після внутрішньовенного застосування), продемонстрували збільш= ення AUC бортезомібу в середньому на 35 %. (ДІ 90 % (1,032-1,772)). Тому рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір= ).

Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібі= тору CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосуван= ня) не продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

У дослідженнях впливу рифампіцину, потужного індуктора CYP3А4, з участю 6 пацієнтів було виявлено зменшення AUC бортезом= ібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами  CYP3А4 (такими як рифампіцин, карбамазе= пін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У цьому ж дослідженні дексаметазон, слабший індуктор CYP3A4, суттєво не змінював фармакокінетики бортезомібу на основі даних, отриманих від 7 пацієнтів.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та впл= иву мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенн= ого застосування) з участю 21 пацієнта продемонстрували збільшення AUC бортезом= ібу в середньому на 17 %. Таке збільшення AUC бортезомібу не є клінічно важливи= м.

У пацієнтів із цукровим діабетом, які застосову= вали перероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані з частотою рідко та часто= випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнтам, які приймають пероральні антидіабетичні = лікарські засоби, під час лікування бортезомібом необхідно контролювати рівень глюкози крові та коригувати дозу антидіабетич= них засобів.

 

Особливості застосування=

Якщо бортезоміб застосовувати у комбінації з ін= шими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовувати талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.

Інтратекальне застосування. Повідомляли про летальні випадки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Лі= карський засіб Бортезоміб слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ БОРТЕЗОМІБ ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Шлунково-ки= шкова токсичність. Лікування бортезомібом може спричинити шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, блювання та запор, що є дуже поширеним явищем при лікуванні лікарським засобом. Повідомляли про випадки непрохідності кишечни= ку (частота визначена як нечасто), тому пацієнти із запором мають перебувати п= ід медичним наглядом.

Гематологіч= на токсичність. Дуже часто при терапії бортезомібом спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Під час досліджень застосування бортезомібу пацієнтам із рецидивуючою множинною мієломою та застосування бортезомібу у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP) пацієнтам з раніше нелікованою мантійноклітинною лімфомою однією з найчасті= ших реакцій гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопенія. Кількість тромбоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії не спостерігалося. У середньому найнижча вимір= яна кількість тромбоцитів становила близько 40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу як монотерапії пацієнтам з множинною мієломою та 50 % - у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою. У пацієнтів із прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні тромбоцитів < 75000/мкл у 90 % з 21 пацієнта кількість тромбоцитів була ≤ 25000/мкл протягом досліджень, у тому числі у 14 % < 10000/мкл, тоді як при початк= овому рівні тромбоцитів > 75000/мкл лише у 14 % із 309 пацієнтів кількість тромбоцитів становила ≤ 25000/мкл. =

У пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою тромбоцитопенія ≥ ІІІ ступеня тяжкості спостерігалася частіше у групі пацієнтів, які отримували бортезоміб (VcR-CAP), ніж у пацієнтів, які отриму= вали лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкри= стин та преднізон). Загальна частота випадків кровотеч усіх ступенів тяжкості, а також кровотеч щонайменше ІІІ ступеня тяжкості була подібною в обох групах.= У групі лікування за схемою VcR-CAP 22,5 % пацієнтів потребували переливання тромбоцитарної маси порівняно з 2,9 % пацієнтів у групі лікування= за схемою R-CHOP.

Повідомляли про випадки шлунково-кишкових та внутрішньочерепних крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу. Тому кількість тромбоцитів слід контролювати перед кожною дозою бортезомібу. Слід призупинити терапію бортезомібом, якщо кількість тромбоцитів знижуєтьс= я до < 25000/мкл при монотерапії або до ≤ 30000/мкл під час застосуванн= я у комбінації з мелфаланом та преднізоном. Слід оцінити співвідношення користь/ризик від лікування бортезомібом, особливо у разі помірної або тяжк= ої тромбоцитопенії та факторів ризику кровотеч.

Протягом терапії бортезомібом необхідно часто п= роводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцит= ів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано.

У пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Кількість лейкоцитів, як правил= о, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверта= лася до початкового рівня до початку нового циклу. Під час дослідження застосува= ння бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою колонієстимулювальний фактор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою VcR-CAP та 61 % пацієнтів у групі лікування за схемою R‑CHOP. Оскільки у пацієнтів із нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій, слід контролювати їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідних лікувальних заходів. Для лікування гематологічної токсичності слід розглянути можливість застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів.

Реактивація вірусу Herpes zoster= . Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики пацієнтам, які лікуються бортезомібом= . У ході ІІІ фази досліджень з участю пацієнтів із нелікованою множинною мієлом= ою загальна частота реактивації вірусу Herpes zoster (оперізувального лишаю) була вищою у групі пацієнтів, які отриму= вали комбінацію бортезоміб + мелфалан + преднізон (14 %), порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4 %).

= Серед пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою частота випадків оперізувального ли= шаю становила 6,7 % у групі лікування= за схемою VcR-CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою R‑CHOP.

Реактивація та інфікування вірусом гепа= титу В (ВГВ) <= /o:p>

= Перед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінації з бортезомібом слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів з факторами ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів з гепатитом В в анамнезі слід ретельно обстежувати щодо клінічних ознак і лабораторних показників протягом та після комбінованого лікування ритуксимабом і бортезомібом. Слід розглянути можливість антивірус= ної профілактики. Для отримання додаткової інформації необхідно звернутися до інфструкції для медичного застосування лікарського засобу ритуксимаб.<= /o:p>

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефал= опатія (ПМЛ). Дуже = рідко повідомляли про випадки інфекції вірусу Джона Каннінгема, що спричиняла ПМЛ= із летальним наслідком у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одноча= сно з бортезомібом. Більшість випадків ПМЛ діагностувалися впродовж перших 12 місяців після початку лікування бортезомібом. Слід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення вже існуючих неврологічних симпто= мів, які можуть бути ознаками ПМЛ, що необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Якщо виникає підозра на ПМЛ, слід направити пацієнта до лікаря з досвідом лікування прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні діагнозу ПМЛ лікування бортезомібо= м слід відмінити.

Периферична нейропатія. Лікування бортезомібом дуже часто асоціюється з периферичною нейропатіє= ю, переважно сенсорною. Однак повідомляли про випадки тяжкої рухової нейропаті= ї з або без сенсорної периферичної нейропатії. Як правило, частота розвитку пер= иферичної нейропатії досягає максимуму у п’ятому циклі лікування бортезомібом.

Рекомендується ретельно контролювати стан паціє= нтів для виявлення симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість. =

У ході ІІІ фази дослідження, у якому порівнювали внутрішньовенне застосування бортезомібу з підшкірним, частота периферичної нейропатії ІІ ступеня тяжкості становила 24 % у групі підшкірного застосування та 41 % у групі внутрішньовенного застосування. Периферична нейропатія ІІІ ступеня тяжкості виникала у 6 % пацієнтів у групі підшкірного застосування та 16 % пацієнтів у групі внутрішньовенного застосування. <= /p>

При появі або погіршенні перебігу периферичної нейропатії пацієнтам слід пройти неврологічний огляд; може бути необхідна корекція дози, режиму застосування або зміна шляху введення на підшкірний. Нейропатію лікували підтримувальними заходами.

Слід вести регулярний нагляд за симптомами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також проводити неврологічний огляд пацієнтів, яким застосовують бортезоміб у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з нейропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідн= ість зниження дози або відміни лікування.

Крім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор із кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці побічні реакції обмежена.

Судоми. У пацієнтів= із судомами або епілепсією в анамнезі спостерігалися нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Гіпотензія.= Терапія бор= тезомібом часто супроводжується постуральною / ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігаєт= ься впродовж всього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпоте= нзія при застосуванні бортезомібу (вводиться внітрішньовенно), не мали симптомів= ортостатичної гіпотензії перед лікуванням лікарським засобом. Більшість пацієнтів потребу= вали лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостеріга= лися випадки втрати свідомості. Ортостатична / постуральна гіпотензія не була чі= тко пов’язана з болюсною інфузією бортезомібу. Механізм розвитку ортостатичної гіпотензії невідомий. Можливо, він пов’язаний з вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана з бортезомібом, бортезоміб може погіршувати основний стан, зокрема посилювати діабетичну або амілоїдну нейропатію. Необхідно з обережністю проводити терапію для пацієнтів, які ма= ють в анамнезі втрату свідомості, діабетичну нейропатію, які застосовують гіпотензивні лікарські засоби, а також при зневодненні на тлі діареї або бл= ювання. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; у разі необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних лікарський засібів. Пацієнтам необхідно звертатися до лі= каря у разі виникнення запаморочення, відчуття запаморочення або втрати свідомос= ті.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES). Повідомляли= про випадки захворювання на PRES у пацієнтів, які лікуються лікарським засобом. PRES є рідкісним оборотним неврологічним порушенням, симптомами якого є суд= оми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші неврологічні порушення та порушення з боку органів зору. Для підтвердження діагнозу необхідно проводити сканування мозку, бажано з викор= истанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі PRES лікування бортезомібом потрібно відмінити. 

Серцева недостатність. При застосуванні бортезомібу спостерігалося виникнення або посилення вже наявної гострої застійної серцевої недостатнос= ті та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнтам = із факторами ризику або із захворюванням серця слід перебувати під медичним наглядом.

Дослідження ЕКГ. Спостерігал= ись окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях; причина не була встановлена.

Порушення функції легень. Спостерігал= ися поодинокі випадки гострих дифузних інфільтративних легеневих захворювань невідомої етіології, такі як пневмоніт, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про початковий стан легень та порів= няння у разі потенційного порушення функцій легень, спричиненого лікуванням. У ра= зі виникнення нових або посилення вже наявних легеневих симптомів (наприклад, кашель, диспное) потрібно провести швидку діагностичну оцінку та відповідне лікування пацієнта. Необхідно зважити переваги / ризики подальшого лікуванн= я бортезомібом.

Специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м2 на добу) неперервною інфузією протягом 24 годин не рекомендується.

У клінічних дослідженнях два пацієнти (з двох), яким застосовували високу дозу цитарабіну (2 г/м2 на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії з даунорубіцином та бортезомібом при рецидивній гострій мієломній лейкемії, померли від СГДН на початку курсу лікування. Тому цей специфічний режим одночасного застосуванн= я з високими дозами цитарабіну (2 г/м2 на добу) у вигляді безперервн= ої 24-годинної інфузії не рекомендується.

Порушення функції нирок. У пацієнтів із множинною мієломою часто спостерігаються порушення функц= ій нирок. Рекомендований ретельний моніторинг таких пацієнтів.

Порушення функції печінки. Бортезоміб метаболізується печінковими ферментами. У пацієнтів із середнім та тяжким ступенями порушення функцій печінки концентрація бортезомібу може збільшуватися; таким пацієнтам слід проводити лікування зменшеними дозами та ретельно спостерігати за ознаками токсичності.

Реакції з б= оку печінки. Відомі рідкісні випадки проявів гострої печінкової недостатності у пацієнтів, яким одночасно з бортезомібом призначали ще декілька лікарських = засобів, та у пацієнтів із серйозними супутніми медичними станами. Також повідомляли= про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепати= т, що минали після відміни бортезомібу.

Синдром ліз= ису пухлини. Через те, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, який може швидко знищу= вати пухлинні плазматичні клітини, виникає імовірність розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику у першу чергу входя= ть пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. За станом таких пацієнтів потрібно ретельно спостерігати, вживати необхідних заходів.<= /o:p>

Застереження щодо одночасного застосування інших лікарських засобів. Пацієнти = повинні знаходитися під пильним наглядом лікаря при комбінації бортезомібу із потужними інгібіторами CYP3A= 4. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з субстратами CYP3A4= або CYP2С9.

Перед початком лікування лікарським засобом слід відкоригувати функції печінки в разі їх порушення та дотримуватись обережно= сті при лікуванні пацієнтів, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби.=

Потенційні імунокомплексно-опосередковані реакції. Імунокомплексно-опосередковані реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій. <= o:p>

Цей лікарський засіб містить маніт, тому може чинити м’яку проносну дію.

 

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю

Контрацепція у жінок та чолов= іків=

Чоловікам та жінкам репродуктивного віку необхі= дно застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та впродовж 3 місяців після закінчення лікування.

Вагітність<= /u>

Немає клінічних даних щодо застосування бортезо= мібу вагітним. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені. Борте= зоміб не рекомендується застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування бортезомібом. Якщо бортезоміб застосовувати у період вагітності або якщо вагітність настає в ході лікуван= ня бортезомібом, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід. =

Талідомід – лікарський засіб з відомим тератоге= нним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування у період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієнтам, які застосовують бортезоміб у комбінації з талідомідом, слід дотримуватися вимог щодо запобігання вагітності. За додатковою інформацією див. інструкцію для медичного застосування талідомід= у.

Го= дування груддю

Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молок= о, але з метою запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини слід припинити годувати груддю під час лікування бортезомібом.=

Фертильність

Дослідження фертильності при застосуванні борте= зоміду не проводили.

 

Здатність впливати на швидкіс= ть реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Застосування бортезомібу дуже часто може бути пов’язане із вто= мою, часто – запамороченням, ортостатичною / постуральною гіпотензією або поруше= нням зору, нечасто – непритомністю. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, а також уникати керування автотранспорту або роботи з іншими механізмами при виникненні цих симптомів= .

 

Спосіб застосування та дози

Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями, хоча бортезоміб може застосовувати фахівець галузі охорони здоров’я з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)

Мон= отерапія=

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) 2= 1-денного циклу лікування. Цей тритижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення двох додатк= ових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але непов= ною ремісією рекомендується продовження терапії бортезомібом, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 7= 2-х годин.

 =

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування лікарського засобу Бортезомі= б як монотерапії

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування бортезомібом необхідно призупинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування бортезомібом можна відновити в до= зі, зменшеній на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 зменшити до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 зменшити до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуванні зниженої до= зи, варто розглянути можливість відміни бортезомібу, якщо тільки переваги від й= ого застосування не перевищують ризик.

Нейропатичн= ий біль та/або периферична нейропатія

При появі нейропатичного болю та/або периферичн= ої нейропатії дозу лікарського засобу слід змінити (див. Таблицю 1). Пацієнтам= із тяжкою нейропатією в анамнезі бортезоміб варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь / ризик.

Таблиця 1

Рекомендована* зміна дози при розвитку спричиненої бортезомібом нейропатії

 

Тяжкість нейропатії

Зміна доз= и та частоти введення

І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій

Доза та режим введення не потребують корекції

І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмежен= ня інструментальної повсякденної активності)**

Зменшити дозу до 1 мг/м2

або

змінити режим лікування бортезомібом до 1,3 мг/м2 1 р= аз на тиждень

ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***

Призупинити застосування бортезомібу до зникнення симптомів токсичнос= ті. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 = мг/м2 1 раз на тиждень

ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручанн= я) та/або тяжка вегетативна нейропатія

Відмінити застосування ботезомібу<= /span>

* На основі з= мін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинго= вому періоді. Класифікаці= я на основі загальних критеріїв токсичності NCI CTCAE v 4.0.

** Інструментальна повсякденна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном, розпорядження грошима тощо.

*** Повсякденний догляд за со= бою включає купання, одягання / роздягання, прийом їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, непостільний режим тощо.

 

Комбінована терапія з пегільов= аним ліпосомальним доксорубіцином

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижне= вий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезом= ібом має проходити не менше 72 годин.

Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовувати у дозі 30 мг/м2 на 4-й = день циклу лікування бортезомібом шляхом одногодинної внутрішньовенної інфузії п= ісля ін’єкції бортезомібу.

Слід застосовувати д= о 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше 8 циклів лікуван= ня. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування, поки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.

 <= /p>

Комбінована терапія з дексаметазоном

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг= /м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродов= ж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою
10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менш= е 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 20= мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікування бортезоміб= ом.

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування даною комбінацією упродовж максимум чотирьох додаткових циклів. Для додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.  

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам із прогресуючою множинною мієломою

Див. рекомендації що= до корекції дози бортезомібу при монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Комбінована терапія з мелфала= ном та преднізоном

Бортезоміб необхідно вводити внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном упродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (див. таблицю 2). У циклах 1-4= бортезоміб вводити двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11‑й, 22-й, 25-й,

29-й та 32-й дні). У циклах 5-9 бортезоміб ввод= ити 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних д= оз бортезоміб має проходити не менше 72 годин.

Мелфалан та преднізон застосовувати перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.

Рекомендований режим дозуванн= я бортезомібу при комбінованому застосуванні

з мелфаланом та преднізоном

Таблиця 2

Бортезоміб 2 рази на тиждень (1-4 ци= кли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Бортезоміб

(1,3 мг/м2)=

1 день

--

--

4

день

8 день

11 день

Перерва

22 день

25 день

29 день

32 день

Перерва

M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

4

день<= /p>

--

--

Перерва

--

--

--

--

Перерва

Бортезоміб 1 раз на тиждень (5-9 цикли)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Бортезоміб

(1,3 мг/м2)=

1

день

--

--

--

8 день

Перерва

22 день

29 день

Перерва

M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1

день

2

день

3 день

4 день

--

Перерва

--

--

Перерва

M -<= /span> мелфалан, P - преднізон.

 

Рек= омендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном

Перед початком нового циклу лікування:

§  кількість тромбоцитів має бути ≥ 70×109/л та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ = 1,0×109/л,

§  негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня.

 

Кор= екція дози під час наступних циклів терапії бортезомібу у комбінації з мелфаланом

та преднізоном

Таб= лиця 3

Т= оксичність

З= міна дози або припинення лікування

Гематологічна токсичність п= ід час циклу:

-  якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі

 

Розглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі

-=   якщо кількість тромбоцитів=

≤ 30×10= 9/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75×109/л у день введення бортезомібу (крім першого дня)

Відкласти введення = дози бортезомібу

-  якщо кілька доз бортезомібу у циклі пропущені (≥ 3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)

Дозу бортезомібу слід зменшити на 1 рівень
(з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до= 0,7 мг/м2)

Негематологічна токсичність

≥ ІІІ ступеня

Лікування лікарським засобом слід відкласти до полегшення симптомів до початкового рівня або до І ступеня тяжкості. Потім ботезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози = на 1 рівень
(з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до= 0,7 мг/м2).  У разі бортез= омібзалежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу боотезомібу, як зазначено у таблиці 1.

Для додаткової інформації стосовно мелфалану та преднізону див. інструкції для медичного застосування= цих лікарських засобів.

 

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантації <= i>гемопоетичн= их стовбурових клітин (індукційна терапія)

Комбінована терапія з дексаметазоном

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг= /м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродов= ж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою
10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менш= е 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40= мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезоміб= ом.

Застосовувати 4 цикли лікування даною комбінаці= єю.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг= /м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродов= ж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою
17-денною перервою (12-28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менш= е 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40= мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезоміб= ом.

Талідомід застосовувати перорально у дозі 50 мг= на добу у 1-14-й дні циклу, при переносимості лікарського засобу дозу слід збільшити до 100 мг на добу у 15-28-й дні циклу, у подальшому дозу можна збільшити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).

Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Рекомендований режим дозуванн= я бортезомібом при комбінованому застосуванні

з дексаметазоном та талідомід= ом пацієнтам з нелікованою множинною мієломою, які є

кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Таблиця 4

Бортезоміб+ Dx

Цикли 1-4=

Тиждень

1

2

3

Бортезоміб (1,3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

Бортезоміб + Dx+Т

Цикл 1

Тиждень

1

2

3

4

Бортезомід (1,3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (50 мг)

Щоденно

Щоденно

-

-

Т (100 мг)а

-

-

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Цикли 2-4b<= /o:p>

Бортезоміб

(1,3 мг/м2)=

День 1,4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (200 мг)а

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Dx - дексаметазо= н; Т - талідомід.=

а Дозу талідоміду підвищити до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься д= оза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг.

b Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше

6 циклів лікування.

 

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які є кандидатами для проведення трансплантац= ії

Для корекції дози при виникненні нейропатій див. рекомендації щодо коригування дози при застосуванні бортезомібу як монотерапії. =

У разі необхідності застосовування бортезомібу з іншими хіміотерапевтичними засоб= ами інформацію щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичн= ості див. в інструкціях для застосування цих лікарських засобів.

Нелікована мантійноклітинна лімфома=

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування = VcR-CAP)<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг= /м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродов= ж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою
10-денною перервою (12-21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менш= е 72 годин. Застосовувати
6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій у перший день кожного тритижневого циклу лікування= бортезомібу: ритуксимаб у дозі 375 мг/м2, циклофосфамід – 750 мг/м2= , доксорубіцин – 50 мг/м2. 

Преднізон застосовувати перорально у дозі 100 м= г/м2 у 1, 2, 3, 4 та 5 дні кожного циклу лікування бортезомібу.

Рек= омендації щодо корекції дозування для пацієнтів із нелікованою мантійноклітинною лімф= омою

Перед початком нового циклу лікування:

  • кількість тромбоцитів має бути ≥ 100000 кл/мкл та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ кількість тромбоцитів має бути ≥ 7= 5000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки,
  • рівень гемоглобіну ≥ 8 г/дл,<= /o:p>
  • негематологічна токсичність повернулася = до І ступеня або початкового рівня.

 

Слід призупинити лікування бортезомібом при появі будь-я= кої негематологічної токсичності

≥ ІІІ ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням лікарського засобу, або гематологі= чної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз ди= в. у Таблиці 5.

Для лікування гематологічної = токсичності можна застосовувати колонієстимулювальні фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів. Слід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

 

Кор= екція дози під час терапії для пацієнтів із нелікованою мантійноклітинною лімфомо= ю

Таб= лиця 5

Токсичність

Зміна дози або призупинення лікування<= /p>

Гематологічна токсичність

·&= nbsp;        Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня,= що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів ˂ 10000 кл/мкл

Слід призупинити лікування бортезомібу на термін до 2 тижнів, доки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до
≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до
≥ 25000 кл/мкл.

·&= nbsp;        Якщо після цього токсичніст= ь не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних вище значень), = слід відмінити застосування бортезомібу.  

·&= nbsp;        Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 кл/мкл), лікування бортезомібу можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень
(з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до=
0,7 мг/м2).

·&= nbsp;        Якщо кількість тромбоцитів становить ˂ 25000 кл/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить ˂ 750 кл/мкл у день застосування бортезомібу (за винятком першого дня кожного циклу лікування)

Відкласти введення дози бортезомібу<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK;mso-fareas= t-language: UK'>

Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням бортезомібу=

Лікування бортезомібом слід призупинити до полегшення симптомів до
ІІ ступеня тяжкості або краще. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до =

1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2).= Для бортезомібо-залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії = слід утримувати та/або змінювати дозу бортезомібу, як зазначено у таблиці 1.

Якщо бортезоміб застосовув= ати з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо інформації про корекцію дози цих засобів при виникн= енні токсичності.

 =

 =

Особливі групи пацієнтів=

Пацієнти літнього віку

На даний час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років. <= /o:p>

Досліджень застосування бортезомібу пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення лікування високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендацій стосовно корек= ції дози цій групі пацієнтів.

У дослідженні застосування бортезомібу пац= ієнтам із нелікованою мантійноклітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів становив 65-74 роки та 10,4 % ‒ ≥ 75 років. Пацієнти віком= від 75 років гірше переносили лікування в = обох групах (схеми VcR-CAP та R-CHOP).

Пацієнти з порушеннями функцій печінки

Пацієнтам із легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування ботезомібом з дози 0,7 мг/м= 2 упродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до= 1,0 мг/м2 або зменшенням дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості лікарського засобу пацієнтом.

 

Рекомендації щодо зміни початкових доз бортезомібу пацієнтам з порушеннями функції печінки

Таблиця 6

Ступінь порушення функцій печінки*

Рівень білірубіну

Рівні АСТ=

Корекція початкової дози

Легкий

≤ 1,0 х ВМН

> ВМН<= /p>

Не потрібна

> 1,0х -1,5х ВМН

Будь-які<= /p>

Не потрібна

Помірний

> 1,5х - 3х ВМН

Будь-які<= /p>

Зменшення дози бортезомібу до

0,7 мг/м2 у першому циклі лікування. Подальше збільшення д= ози до

1,0 мг/м2 або зменшення дози до

0,5 мг/м2  залежно= від переносимості лікарського засобу.

Тяжкий

> 3х ВМН

Будь-які<= /p>

АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня ме= жа норми.

* На основі класифікації Робочої групи дисфункції органів Національно= го інституту раку ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірни= й та тяжкий).

 =

Пацієнти з порушеннями функцій нирок

На фармакокінетику бортезо= мібу не впливає ниркова недостатність від легкого до середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м2), тому корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь нирк= ової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м2). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, лікарський засіб слід вводити після процедури діалізу.

Спосіб застосування

Бортезоміб застосовувати шляхом внутрішньовенного або підшкірного введення. Випадкові інтратекальні введення лікарського засобу призводили до летального наслідку= .

Внутрішньов= енно

Розчин безпосередньо після приготування вводити шляхом 3-5-секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції слід про= мити 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введенням послідовних доз б= ортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Підшкірно

Розчин безпосередньо після приготування = вводити шляхом підшкірної ін’єкції під кутом 45‑90°, вибираючи ділянки на сте= гнах (лівого або правого) або животі (зліва або справа). Слід чергувати місця введення лікарського засобу. <= /o:p>

Якщо при підшкірних ін’єкціях виникають небажані реакції у місці введення, можна вводити розчин бортезомібу з меншою концентрацією підшкірно (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або внутрішньовенно.

 =

Діти

Безпека та ефективність застосування бортезомібу дітям (віком до 18 років) не встановлені. Даних, доступних на даний час, недостатньо, щоб встановити рекомендації з дозування дітям.

 <= /b>

Передозування

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози біл= ьше ніж удвічі супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинам= іки (інфузійна терапія, вазопресорні лікарські засоби та/або ізотропні лікарські засоби) і температуру тіла.

 <= /b>

Побічні реакції

Серед тяжких побічних реакцій упродовж лікування бортезомібом нечасто повідомляли про зупинку сер= ця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко – про вегетативну нейропатію. Найчастішими побічними реакціями у ході лікування бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анем= ія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Множинна мієлома

Побічні реакції, наведені у таблиці 7, вважають= ся пов’язаними із застосуванням бортезомібу.  Ці побічні реакції базуються на згрупованих даних, отриманих від 5476 пацієнтів, з яких

3996 пацієнтам застосовували бортезоміб у дозі = 1,3 мг/м2. Загалом бортезоміб застосовували для лікування множинної мієломи 3974 пацієнтам.

Побічні реакції згруповані за системами органів= та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не мож= на визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у поряд= ку зменшення проявів. Також включені побічні реакції, які не спостерігалися у = ході клінічних досліджень, але про які повідомляли у постмаркетинговому періоді.=

Таблиця 7

Системи органів

Частота<= /span>

Побічна реакція

Інфекції та інвазії

 

Часто

Оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладнення= ми), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*

Нечасто<= /span>

Інфекції*, бактеріальні інфекції*, вірусні інфекції*, сепсис (включаючи септичний шок)*, бронхопне= вмонія, герпесвірусна інфекція*, герпетичний менінгоенцефаліт#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмінь, грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм введення, інфекції шкіри*, ву= шні інфекції*, стафілококова інфекція, зубна інфекція*

Рідко

Менінгіт (включаючи бактеріальний), вірусна інфекція Епштейна-Барра, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми

= Доброякісні новоутворення, злоякісні та невстановлені (включаючи кісти та поліпи)

Рідко

Злоякісна пухлина, плазмоцитарна лейкемія, нирково-клітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*

З боку системи крові та лімфатичної системи=

 

Дуже часто

Тромбоцитопенія*, нейтропенія*, анемія*

Часто

Лейкопенія*, лімфопенія*

Нечасто<= /span>

Панцитопенія*, фебрильна нейтропенія, коагулопатія*, лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолітична анемія#

Рідко

Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, тромбоцит= оз*, синдром підвищеної в’язкості кр= ові, тромбоцитопатія, тромботична мікроангіопатія (включаючи тромбоцито= пенічну пурпуру), інші хвороби крові та кровотворних органів, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація<= /o:p>

З боку імунної системи

 

Нечасто<= /span>

Ангіоневротичний набряк#, гіперчутливість*

Рідко

Анафілактичний шок, амілоїдоз, імунокомплексно-опосередковані реакції ІІІ типу

З боку ендокринної системи

 

Нечасто

Синдром Кушинга*, гіпертиреоз*, порушення секреції антидіуретичного гормону

Рідко

Гіпотиреоз

Метаболічні порушення

 

Дуже часто

Зниження апетиту

Часто

Зневоднення, гіпокаліємія*, гіпонатріємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпокальціємія*, порушення рівня ферментів*

Нечасто<= /span>

Синдром лізису пухлини, погіршення стану пацієнтаª*, гіпомагнієм= ія*, гіпофосфатемія*, гіперкаліємія*, гіперкальціємія*, гіпернатріємія*, поруш= ення рівня сечової кислоти*, цукровий діабет*, затримка рідини

Рідко

Гіпермагніємія*, ацидоз, порушення електролітного балансу*, гіперволе= мія, гіпохлоремія*, гіповолемія, гіперхлоремія*,  гіперфосфатемія*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів гру= пи В, недостатність вітаміну В12, подагра, збільшення апетиту, непереносимість алкоголю

З боку психіки

Часто

Розлади настрою*, тривожний розлад*, розлади сну*

Нечасто<= /span>

Психічний розлад*, галюцинації*, психотичний розлад*, сплутаність свідомості*, збудження

Рідко

Суїцидальні думки*, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо

З боку нервової системи <= /p>

 

Дуже часто

Нейропатії*, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*=

Часто

Рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т.ч. синкопе), запаморочення= *, дисгевзія*, летаргія, головний біль*

Нечасто<= /span>

Тремор, сенсорно-рухова периферична нейропатія, дискінезія*, порушення координації та рівноваги*, втрата пам’яті (без деменції)*, енцефалопатія*= , синдром оборотної задньої енцефалопа= тії#, нейротоксичність, судомні розлади*, постгерпетична невралгія, розлади мовлення*, синдром «неспокійних ніг», мігрень, ішіас, розла= ди уваги, порушення рефлексів*, паросмія

Рідко

Крововилив у мозок*, внутрішньочерепний крововилив (у т.ч. субарахноїдальний)*, набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, порушення вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепно-мозкового нерва*, параліч*, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура, = цереброваскулярний розлад, ураження нервових корінців, психомоторна гіперактивність, здавлюв= ання спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні дисфункції, інші розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія, синдром Гійєна-Барре, демієлінізуюча полінейропатія

З боку органів зору

 

Часто

Набряк очей*, порушення зору*, кон’юнктивіт*

Нечасто<= /span>

Очні кровотечі*, інфекції повік*, запалення очей*, халазіон, блефарит, диплопія, сухість очей*, подразнення очей*, очний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей

Рідко

Ураження рогівки*, екзофтальм, ретиніт, скотома, інші хвороби очей (та повік), набутий дакріоденіт, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нер= ва#, різні ступені погіршення зору (до сліпоти)*

З боку органів слуху та вестибулярного апар= ату

Часто

Вертиго*

Нечасто<= /span>

Дизакузія (у т.ч. тиніт)*, послаблення слуху (до глухоти), дискомфорт= у вухах*

Рідко

Вушна кровотеча, вестибулярний нейроніт, інші захворювання вуха

З боку серця

 

Нечасто<= /span>

Тампонада серця#, кардіопульмональний шок*, фібриляція сер= ця (у т. ч. передсердь), серцева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, аритмія*, тахікардія*, відчуття серцебиття, стенокардія, перикардит (у  т. ч. перикардіаль= ний ексудат), кардіоміопатія*, дисфункція шлуночків*, брадикардія =

Рідко

Тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда*, атріовентрикулярна блокада*, серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шок), тріпотіння-мерехтіння, нестабільна стенокардія, порушення клапанів серця*, недостатність коронар= ної артерії, зупинка синусового вузла

З боку судинної системи

Часто

Гіпотензія*, ортостатична гіпотензія, гіпертензія*<= /p>

Нечасто<= /span>

Порушення мозкового кровообігу#, тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлебіт (у т. ч. поверхневий), судинний колапс (у т. ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи*, гематома (у т.  ч. паранефральна)*, порушення перифер= ичного кровообігу*, васкуліт, гіперемія (включаючи очну)*

Рідко

Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк, блідість, еритромелал= гія, розширення судин, знебарвлення судин, венозна недостатність

З боку дихальної системи<= /p>

Часто

Диспное*, носова кровотеча, інфекції нижніх / верхніх дихальних шляхі= в*, кашель*

Нечасто<= /span>

Легенева емболія, плевральний випіт, набряк легенів (включаючи гостри= й), легеневий внутрішньоальвеолярний крововилив#, бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легенів*, гіпоксемія*, погіршення прохідності дихальних шляхів*, гіпоксія, плеврит*, гикавка, ринорея, дисфонія, свистяче дихання

Рідко

Легенева недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, колапс легені, легенева гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція легенів, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легенів, бронхіальні розлади*, гіпокапнія*, інтерстиціал= ьна хвороба легенів, інфільтрація легенів, відчуття стискання у горлі, сухіст= ь у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних шляхів, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів

З боку шлунково-кишкового тракту=

Дуже часто

Нудота та блювання*, діарея*, запор

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, диспепсія, стоматит*, здуття живота, орофарингеальний біль*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*, метеоризм

Нечасто<= /span>

Панкреатит (у т. ч. хронічний)*, блювання кров’ю, набрякання губ*, шлунково-кишкова непрохідність (у т. ч. непрохідність тонкого кишечнику, ілеус)*, дискомфорт у животі, виразки у ротовій порожнині*, ентерит*, гастрит*, кровотеча з ясен, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба*, коліт = (у т. ч. спричинений Clostr= idium difficile)*, ішемічний коліт#, запалення шлунково-кишкового тракту*, дисфагія, синдром подразнення кишечнику, інші шлунково-кишкові розлади, обкладений язик, розлад шлунково-кишкової моторики*, захворювання слинних залоз*

Рідко

Гострий панкреатит, перитоніт*, набряк язика*, асцит, езофагіт, хейлі= т, нетримання калу, атонія сфінктера заднього проходу, фекалома*, шлунково-кишкові виразки та перфорації*, гіпертрофія ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, біль у губах, періодонтит, анальна тріщина, зміна ритму випорожнень, прокталгія, аномал= ьні випорожнення

З боку гепатобіліарної системи

Часто

Порушення рівнів печінкових ферментів*

Нечасто<= /span>

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки), гепатит*, холестаз<= /o:p>

Рідко

Печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз<= /span>

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

Висипання*, свербіж*, еритема, сухість шкіри

Нечасто<= /span>

Мультиформна еритема, кропив’янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипання, токсичний епідермальний некроліз#, синдром Стівенса-Джонсона#, дерматит*, хвороби волосся*, петех= ії, екхімоз, подразнення шкіри, пурпура, затвердіння шкіри*, псоріаз, гіпергідроз, нічне потіння, пролежні#, акне*, пухирі*, порушен= ня пігментації шкіри*

Рідко

Шкірні реакції, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітчасте ліве= до, індурація шкіри, папули, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, і= нші розлади шкіри, еритроз, виразки шкіри, захворювання нігтів 

З боку опорно-рухового апарату

Дуже часто

М’язово-скелетний біль*

Часто

М’язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова слабкість

Нечасто<= /span>

Посмикування м’язів, набрякання суглобів, артрит*, скутість суглобів, міопатії*, відчуття тяжкості

Рідко

Рабдоміоліз, дисфункція скронево-щелепного суглоба, фістула, суглобов= ий випіт, біль у щелепі, захворювання кісток, інфекції та запалення м’язово-скелетної системи та сполучної тканини*, синовіальна кіста

З боку нирок та сечовидільної системи<= /o:p>

Часто

Ниркова недостатність*

Нечасто<= /span>

Гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність*, інфекц= ії сечовивідних шляхів*, ознаки та симптоми розладів сечовивідних шляхів*, г= ематурія*, затримка сечі, розлади сечовипускання*, протеїнурія, азотемія, олігурія*, полакіурія

Рідко

Подразнення сечового міхура

З боку репродуктивної системи та молочних з= алоз

<= o:p> 

Нечасто<= /span>

Вагінальна кровотеча, генітальний біль*, еректильна дисфункція

Рідко

Тестикулярні розлади*, простатит, розлади молочних залоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці таз= а, виразки вульви

В= роджені, сімейні та генетичні розлади

Рідко

Аплазія, мальформації шлунково-кишкового тракту, іхтіоз

Загальні ускладнення та реакції у місці введення

Дуже часто

Пірексія*, втома, астенія

Часто

Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, біль*, гарячка*

Нечасто<= /span>

Порушення загального фізичного здоров’я*, набряк обличчя*, реакції у місці ін’єкції*, захворювання слизових оболонок*, біль у грудній клітці, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація*, ускладнення, пов’язані зі встановленням катетера*, відчуття спраги*, дискомфорт у грудній клітці, відчуття зміни температури тіла*, біль, пов’язаний з ін’єкцією*

Рідко

Летальний наслідок (включаючи раптовий), поліорганна недостатність, кровотечі у місці введення*, грижа (у т. ч. хіатальна)*, погіршення загоєння*, запалення, флебіт у місці ін’єкції*, болючість, виразка, подразнення, некардіальний біль за грудниною, біль у місці введення катет= ера, відчуття чужорідного тіла

Зміни лабораторних показників

Часто

Зниження маси тіла

Нечасто<= /span>

Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від норми*, збільшення м= аси тіла,  відхилення у аналізі крові= *, збільшення рівня C-реактивного білка

Рідко

Відхилення від норми газів крові*, відхилення на електрокардіограмі (= у т. ч. пролонгація інтервалу QT)*, відхилення від норми міжнародного нормалізованого відношення*, підвищення кислотності шлунка, підвищення ступеня агрегації тромбоцитів, підвищення рівня тропоніну І, ідентифікація вірусів у серологічних реакціях*, відхилення в аналізі сечі= *

Процедурні ускладнення

Нечасто<= /span>

Падіння, сплутаність свідомості

Рідко

Трансфузійні реакції, переломи*, тремтіння*, пошкодження обличчя, пошкодження суглобів*, опіки, розрив шкіри, процедурний біль, радіаційні ураження*

Х= ірургічні та медичні процедури

Рідко

Активація макрофагів

* Гру= пування більш ніж одного терміну MedDRA.

#  З постмаркетингових джерел.

ª Погіршення стану пацієнта – загальний термін, що визначається як втрата маси тіла більш ніж на 5 %, зниження апет= иту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціюється зі зневодненням, депресією, імунною дисфункцією і низьким рівнем холестерину. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням чи синдромом; імовірні= ше, це неспецифічні прояви основного фізичного, розумового або психосоціального стану.

 

Мантійноклі= тинна лімфома

Профіль безпеки застосування бортезомібу 240 пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою, які отримували бортезоміб у дозі 1= ,3 мг/м2 у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцин= ом та преднізоном (VcR-CAP), та 242 пацієнтам, які отримували ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та предні= зон (R= -CHOP), був зага= лом подібним до профілю безпеки у пацієнтів із множинною мієломою; головні відмінності наведені нижче. Додатковими побічними реакціями, що спостерігал= ися при застосуванні бортезомібу у складі комбінованої терапії (VcR‑CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (˂ 1 %) та ішемія міокарда (1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою супроводжувалося на ≥ 5 % більшою частотою гематологічних побічних реакцій  (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випа= дків периферичної сенсорної нейропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пневмонії, стоматиту та хвороб волосся порівняно із застосуванням пацієнтам= із множинною мієломою.

Побічні реакції з частотою ≥ 1 %, сх= ожою або вищою частотою у групі лікування за схемою VcR‑CAP, що можливо або вірогідно були пов’язані з лікарськими засобами, що входять до складу комбінованої терапії за схемою VcR-CAP, наведені у таблиці 8. Також наведені побічні реакції, які спостерігалися у групі лікув= ання за схемою VcR-CAP та за оцін= кою дослідників можливо або вірогідно були пов’язані з бортезомібом, спираючись= на досвід застосування під час досліджень у пацієнтів із множинною мієломою.

Побічні реакції згруповані за системами органів= та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не мож= на визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у поряд= ку зменшення проявів.

 

Таблиця 8

Системи органів

Частота<= /span>

Побічна реакція

Інфекції та інвазії

 

Дуже часто

Пневмонія*

Часто

Сепсис (включаючи септичний шок)*, о= перізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненням= и), герпесвірусна інфекція*, бактер= іальні інфекції*, інфекції верхніх / нижніх дихальних шляхів*,  грибкова інфекція*, простий ге= рпес*

Нечасто<= /span>

Гепатит В, інфекції*, бронхопневмонія

З боку системи крові та лімфатичної системи=

Дуже часто

Тромбоцитопенія*, фебрильна нейтропенія, нейтропенія*, лейкопенія*, анемія*, лімфопенія*=

Нечасто<= /span>

Панцитопенія*

З боку імунної системи

Часто

Гіперчутливість*= <= /p>

Нечасто<= /span>

Анафілактична реакція

Метаболічні порушення

 

Дуже часто

Зниження апетиту

Часто

Гіпокаліємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпонатріємія*, цукр= овий діабет*, затримка рідини

Нечасто<= /span>

Синдром лізису пухлини

З боку психіки

Часто

Розлади сну*

З боку нервової системи <= /p>

 

Дуже часто

Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*

Часто

Нейропатії*, рухова нейропатія*, втрата свідомості (у т. ч. синкопе), енцефалопатія*, сенсорно-рухова периферична нейропатія, запаморочення*, дисгевзія*, вегетативна нейропатія

Нечасто<= /span>

Порушення вегетативної нервової системи

З боку органів зору

Часто

Порушення зору*

З боку органів слуху та вестибулярного апар= ату

Часто

Дизакузія (в т. ч. тиніт)*

Нечасто<= /span>

Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)

З боку серця

 

Часто

Фібриляція серця (у т. ч. передсердь), аритмія*, серцева недостатніст= ь (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, ішемія міокарда, дисфункція шлуночкі= в*

Нечасто =

Серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шок)<= /p>

З боку судинної системи

Часто

Гіпертензія*, гіпотензія*, ортостатична гіпотензія<= /p>

З боку дихальної системи<= /p>

Часто

Диспное*, кашель*, гикавка

Нечасто<= /span>

Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легенів (включаючи гострий)

З боку шлунково-кишкового тракту=

Дуже часто

Нудота та блювання*, діарея*, стоматит*, запор

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, здуття живот= а, диспепсія, орофарингеальний біль*, гастрит*, виразки у ротовій порожнині*, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту*, біль= у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворюв= ання ротової порожнини*

Нечасто<= /span>

Коліт (у т. ч. спричинений Clostr= idium difficile)*

З боку гепатобіліарної системи

Часто

Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки)

Нечасто<= /span>

Печінкова недостатність

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто

Хвороби волосся*

Часто

Свербіж*, дерматит*, висипання*

З боку опорно-рухового апарату

Часто

М’язові спазми*, м’язово-скелетний біль*, біль у кінцівках=

З боку нирок та сечовидільної системи<= /o:p>

Часто

Інфекції сечовивідних шляхів*

Загальні ускладнення та реакції у місці введення

Дуже часто

Пірексія*, втома, астенія

Часто

Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, реакції у місці ін’єкції*, гаря= чка*

Зміни лабораторних показників

Часто

Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від норми*, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

 

* Гру= пування більш ніж одного терміну MedDRA.

 

Опис окремих побічних реакцій=

Реактивація вірусу Herpes zoster

Множинна мієлома

Противірусну профілак= тику проводили 26 % пацієнтів, які застосовували комбінацію бортезомібу= з мелфаланом та преднізоном. Опері= зувальний лишай у цій групі спостерігався= у 17 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з = 3 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

 

Мантійноклітинна лімфома

Противірусну профілак= тику проводили 57 % пацієнтів, які застосовували бортезоміб у складі комбінованої терапії за схемою VcR-CAP. Оперізувальний лишай у цій г= рупі спостерігався у 10,7 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.=

Реактивація= та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Мантійноклітинна лімфома

Повідомляли про випадки інфекції гепатиту В з летальним наслідком у 0,8 % пацієнтів (n=3D2) у гру= пі, яка отримувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксима= б, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон), та у 0,4 % пацієнтів= (n= =3D1), які отримували бортезоміб у складі комбінованого лікування за схемою VcR-CAP (ритуксима= б, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота випадків гепати= ту В була схожою в обох групах лікування (0,8 % у групі VcR-CAP проти 1,2 = % у групі R= -CHOP).

Периферична нейропатія під час комбінованого лікування

Множинна мієлома

Під час досліджень, у яких бортезоміб застосову= вали як індукційне лікування у комбінації з дексаметазоном (дослідження <= span lang=3DEN-US style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:RU'>IFM-2005-01) та дексаметазоном-талідомідом (дослідження MMY‑3010= ), спостерігалася периферична нейропатія (див. Таблицю 9).

 

Частота виникнення периферичн= ої нейропатії (ПН) впродовж індукційного лікування

за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

Таблиця 9

Показники периферичної нейропатії<= /span>

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N=3D239)

VcDx

(N=3D239)

TDx

(N=3D126)

VcTDx

(N=3D130)

Частота ПН (%)

 

 

 

 

Всі ступені= ПН

3

15

12

45

≥ ІІ ступінь ПН

1

10

2

31

≥ І= ІІ ступінь ПН

˂1

5

0

5

Переривання лікування через ПН (%)

˂1

2

1

5

VDDx – вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; VcDx – бортезом= іб, дексаметазон; TDx – талідомі= д, дексаметазон; VcTDx - бортезом= іб, талідомід, дексаметазон.

Периферична нейропатія включає периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію= та полінейропатію.

 

Мантійноклітинна лімфома

Частота випадків периферичної нейропатії, що спостерігалися під час дослідження застосування бортезомібу у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, наведена у Та= блиці 10.

Частота випадків периферичної нейропатії (ПН) у дослідженні застосування бортезомібу

пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою за ступенями токсичності та необхідністю

переривання лікування через П= Н

Таблиця 10<= /p>

Показники периферичної нейропатії<= /span>

VcR-CAP

(N=3D240)

R-CHOP

(N=3D242)

Частота ПН (%)

 

 

Всі ступені= ПН

30

29

≥ ІІ ступінь ПН

18

9

≥ І= ІІ ступінь ПН

8

4

Переривання лікування через ПН (%)

2

˂1

VcR-CAP – бортезом= іб, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон; R-CHOP – ритуксим= аб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон.

Периферична нейропатія включає: периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію= та периферичну сенсомоторну нейропатію.

 

Пацієнти літнього віку з мантійноклітинною лімфомою

У групі лікування за схемою VcR-CAP вік 42,9 % пацієнтів становив 65-74 роки, а  10,4 % ‒

≥ 75 років. Хоча пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосування обох схем лікування, показник частоти серйозних побічних реакц= ій становив 68 % у групі VcR-CAP порівняно з 48 % у групі R-CHOP.

Відомі відмінності профілю безпеки бортезомібу при застосуванні внутрішньовенно та підшкірно

Під час дослідження = ІІІ фази у пацієнтів, яким вводили бортезоміб підшкірно, частота виникнення побічних реакцій ІІІ ступеня токсичності або вище, спричинених лікуванням, = була на 13 % нижчою порівняно з пацієнтами, яким вводили бортезоміб в= нутрішньовенно, а також на 5 % нижчою була частота переривання лікування бортезомібом. Зага= льна частота виникнення діареї, болю у нижній частині живота, абдомінального бол= ю, астенічних станів, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферичних нейроп= атій була на 12-15 % нижчою у групі підшкірного введення порівняно з групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферичних нейропатій ІІІ ступеня або вище була нижчою на 10 % та частота переривання терапії чер= ез периферичну нейропатію була нижчою на 8 %.

У 6 % пацієнтів вини= кали реакції у місці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози була потрібна 2 пацієнтам.= У двох пацієнтів (1 %) були серйозні реакції: 1 випадок свербежу та 1 випадок почервоніння.

Частота летальних випадків протягом лікування становила 5 % у групі підшкірного введення та 7=  % у групі внутрішньовенного введення. Частота летальності від прогресування захворювання в групі підшкірного введення становила 18 % та 9 % у групі внутрішньовенного введення.

Повторне лікування пацієнтів із рецидивом множинної мієломи

У дослідженні застосування бортезомібу як повторного лікування з участю 130 пацієнтів з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відзначалася щонайменше часткова відповідь на лікування, яке включало бортезоміб, побічні реакції всіх ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, переважно включали тромбоцитопенію (55 %), нейропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферична нейропатія = 805; ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно.=

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про поб= ічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає зм= огу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнт= ам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: = https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 1 флакону у картонній коробці.

 =

 =

 =

 =

 =

Категорія відпуску. За рецептом.

 =

Виробник. МСН Лабораторіс Прайвіт Лімітед, Індія.

 =

Місцезнаход= ження виробника та адреса місця провадження його діяльності=

= Формулейшнз Дівіжн, Юніт-ІІ, Севей № 1277 та з 1319 по 1324, Нандігама (Вілледж), Нанді= гама (Мандал), Рангаредді Дістрікт, Телангана, 509228, Індія.<= /a>

 

------=_NextPart_01DB8630.70B7AF80 Content-Location: file:///C:/680B9246/UA207790101_5C0F.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8630.70B7AF80 Content-Location: file:///C:/680B9246/UA207790101_5C0F.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8630.70B7AF80 Content-Location: file:///C:/680B9246/UA207790101_5C0F.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01DB8630.70B7AF80 Content-Location: file:///C:/680B9246/UA207790101_5C0F.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DB8630.70B7AF80 Content-Location: file:///C:/680B9246/UA207790101_5C0F.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

20

 =

------=_NextPart_01DB8630.70B7AF80 Content-Location: file:///C:/680B9246/UA207790101_5C0F.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DB8630.70B7AF80--