ІНСТ= РУКЦІЯ=

для медичного застосування лікарського засобу

КАГРОЛ<= /p>

(KAGROL)=

Склад:=

діюча речовина: тикагрелор (ticagrelor);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містит= ь 60 мг або 90 мг тикагрелору;

допоміжні речовини= : маніт (E 421), кальцію гідрофосфат дигідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований (кукурудзяний), тальк (E553b), натрію стеарилфумарат;

плівкова об= олонка для таблеток 60 мг: спирт полівініловий (E 1203), тальк (E553b), титану діо= ксид (E171), гліцерол монокаприлокапрат, натрію лаурилсульфат, заліза оксид черв= оний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172);

плівкова оболонка для таблеток 90 мг: спирт по= лівініловий (E 1203), тальк (E553b), титану діоксид (E171), гліцерол монокаприлокапрат, натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. = Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 60 мг: круглі, дво= опуклі, рожеві таблетки з маркуванням 60 на одному боці і без позначок на іншому бо= ці;

таблетки 90 мг: круглі, двоопуклі, жовті табле= тки з маркуванням 90 на одному боці і без позначок на іншому боці.

Фармакотерапевтична група. Антит= ромботичний засіб. Інгібітори агрегації тромбоцитів, окрім гепарину. Код ATХ B01A = C24.

Фармакологічні властивості=

Фармакодина= міка

Механізм дії=

Діюча речовина лікарського засобу Кагрол тикагрелор належить до хімічного класу циклопентилтриазолопіримідинів (ЦПТП= ). Це пероральний селективний антагоніст рецепторів P2Y₁₂ прямої дії, = що оборотно зв’язується, запобігаючи активації та агрегації тромбоцитів, опосередкованих аденозиндифосфатом (АДФ). Тикагрелор не запобігає зв’язуван= ню АДФ, але, будучи зв’язаним з рецептором P2Y₁₂, перешкоджає АДФ-індукованій передачі сигналів. Оскільки тромбоцити беруть участь в ініціації та/або розвитку тромботичних подій атеросклерозу, пригнічення фун= кції тромбоцитів, як було доведено, зменшує ризик серцево-судинних (СС) подій, з= окрема інфаркту міокарда (ІМ), інсульту або смерті. = =

Тикагрелор також підвищує місцеві рівні ендогенного аденозину, пригнічуючи врівноважуваний нуклеозидний транспортер підтипу 1 (ENT-1).

Тикагрелор посилює такі індуковані аденозином ефекти у здорових осіб та у пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС): вазодилатацію (що визначається за посиленням коронарного кровотоку у здоров= их добровольців та пацієнтів з ГКС), головний біль, пригнічення функції тромбоцитів (у цільній крові людини in vitro) і задишку. Однак зв’язок між спостережуваним підвищенням рівнів аденозину і клінічними результатами (наприклад, захворюваність, смертність) чітко не встановлений.=

Фармакодинамічні ефекти<= /o:p>

Початок дії. У пацієнт= ів зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС), які отримували ацетилсаліцило= ву кислоту (АСК), фармакологічний ефект тикагрелору проявлявся швидко, про що свідчив середній показник пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) тикагрело= ром через 0,5 години після застосування навантажувальної дози 180 мг на рівні приблизно 41 %. Максимальний ефект ПАТ на рівні 89 % досягався через 2–4 го= дини після застосування дози і зберігався протягом 2–8 годин. У 90 % пацієнтів о= статочний показник ПАТ через 2 години після застосування дози становив > 70 %.

Кінець дії. Якщо планується процедура аортокоронарного шунтування (АКШ), ризик кровотечі у пацієнтів, які застосовують тикагрелор, є підвищеним у порівнянні з тими, х= то отримує клопідогрель, у разі припинення терапії менш ніж за 96 годин до процедури.

Перехід з одного лікарського засобу на інший. Перехід з прийому клопідогрелю у дозі 75 мг = на тикагрелор у дозі 90 мг двічі на добу призводить до абсолютного збільшення = ПАТ на 26,4 %, а перехід з тикагрелору на клопідогрель призводить до абсолютного зниження ПАТ на 24,5 %. Пацієнти можуть бути переведені з клопідогрелю на тикагрелор без переривання антитромбоцитарного ефекту (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічна ефективність та безп= ека=

Клінічні докази ефективності та безпеки застос= ування тикагрелору були отримані у двох дослідженнях ІІІ фази:

дослідження PLATO [PLATelet Inhibition and Pat= ient Outcomes — пригнічення тромбоцитів і наслідки для пацієнтів], в якому порівнювали тикагрелор і клопідогрель при застосуванні їх у комбінації з АС= К та іншою стандартною терапією;

дослідження PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndr= ome Patients — профілактика вторинних тромботичних подій у пацієнтів з ГКС із г= рупи високого ризику за допомогою тикагрелору], в якому порівнювали тикагрелор у= комбінації з АСК та лікування тільки АСК.

Дослідження PLATO (гострий коронарний синдром)=

У дослідженні PLATO брали участь 18 624 пацієнти із симптомами нестабільної стенокардії (НС), інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (ІМбпST) або інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (ІМпST) за останні 24 години, яких лікували медикаментозно або за допомогою перкутанного коронарного втручання (ПКВ) чи АКШ.

Клінічна ефективність<= /i>. На фоні щоденного прийому АСК застосування тикагрелору 90 мг двічі на добу було біл= ьш ефективним, ніж клопідогрелю 75 мг на добу, у запобіганні первинній комбінованій кінцев= ій точці (ПККТ), що включала СС смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт, за = різницею у показниках СС смерті та ІМ. Пацієнти отримували навантажувальну дозу 300 = мг клопідогрелю (у випадку ПКВ — можливо 600 мг) або 180 мг тикагрелору.<= /o:p>

Ефект досягався швидко, зі зниженням абсолютно= го ризику (ЗАР) на 0,6 % і зниженням відносного ризику (ЗВР) на 12 % через 30 діб та зберігався прот= ягом усього 12-місячного періоду лікування, при цьому абсолютний ризик знижувавс= я на 1,9 % за рік, а відносний ризик — на 16 %. Це свідчить про доцільність лікування тикагрелором, який застосовують у дозі 90 мг двічі на добу протяг= ом 12 місяців (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Лікування 54 пацієн= тів з ГКС тикагрелором замість клопідогрелю дало змогу запобігти 1 атеротромбот= ичній події; лікування тикагрелором 91 пацієнта дозволило запобігти 1 СС смерті (= див. рисунок 1 і таблицю 1).

Більша ефективність тикагрелору у порівнянні з клопідогрелем не залежала від маси тіла, статі, наявності цукрового діабету, транзиторної ішемічної атаки (ТІА) або негеморагічного інсульту, реваскуляризації, супутньої терапії лікарськими засобами, зокрема гепаринам= и, інгібіторами GpIIb/IIIa та інгібіторами протонної помпи (див. розділ «Взаєм= одія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ефективність не залежала від способу лікування, обраного на момент рандомізації (інвазивне = чи медикаментозне), як у пацієнтів із НС, ІМбпST, так і у пацієнтів із ІМпST.<= o:p>

Відношення ризиків (ВР) досягнення ПККТ свідчи= ло на користь тикагрелору в різних країнах світу, крім Північної Америки, пред= ставники якої становили приблизно 10 % від усієї популяції дослідження (р-зна= чення =3D 0,045). Пошуковий аналіз свідчить про можливу взаємодію з дозою АСК, оскільки збільшення дози АСК асоціювалося зі зменшенням ефективності тикагрелору. До= зи АСК для постійного щоденного застосування одночасно з тикагрелором повинні становити 75–150 мг (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особлив= ості застосування»).

На рисунку 1 показано оцінку ризику першої поя= ви будь-якого явища в комбінованій кінцевій точці ефективності.

Рис. 1. Аналіз первинної клінічної комбінованої кінцевої точки СС смерт= і, ІМ та інсульту (дослідження PLATO)

Тикагрелор знижував частоту явищ первинної комбінованої кінцевої точки порівняно з клопідогрелем як у популяції НС / інфаркту міокарда без підйому сегмента ST, так і в популяц= ії інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (таб= лиця 1). Таким чином, тикагрелор по 90 мг двічі на= добу у комбінації з низькими дозами АСК можна застосовувати пацієнтам із ГКС (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без підй= ому сегмента ST або інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST), включно з пацієнт= ами, які отримують стандартне медикаментозне лікування, і тими, кому проводили перкутанне коронарне втручання (ПКВ) чи аортокоронарне шунтування (АКШ).

Таблиця 1. Аналіз первинної та вторинної кінце= вих точок ефективності (дослідження PLATO)

Тикагрелор, 90 мг двічі на добу (% пацієнтів із подією)

N =3D 9 333

Клопідогрель, 75 мг один раз на добу (% пацієнтів із подією)

N =3D 9 291

ЗАР^a (%/рік)

ЗВР^a (%)
(95 % ДІ [довірчий інтервал])

p<= /i>-значення

СС смерть= , ІМ (за винятком безсимптомної форми ІМ) або інсульт

9,3

10,9

1,9

16 (8; 23)

0,0003

Інвазивний метод

8,5

10,0

1,7

16 (6; 25)

0,0025

Медикамен= тозний метод

11,3

13,2

2,3

15 (0,3; 27)

0,0444^г

СС смерть=

3,8

4,8

1,1

21 (9; 31)

0,0013

ІМ (за винятком безсимптомної форми ІМ)^б

5,4

6,4

1,1

16 (5; 25)

0,0045

Інсульт

1,3

1,1

–0,2

–17 (–52; 9)

0,2249

Смерть че= рез будь-яку іншу причину, ІМ (за винятком безсимптомної форми ІМ) або інсуль= т

9,7

11,5

2,1

16 (8; 23)

0,0001

СС смерть, загальна кількість ІМ, СРІ, РІ, ТІА або інша АТЯ^в

13,8

15,7

2,1

12 (5; 19)

0,0006

Смерть че= рез будь-яку причину

4,3

5,4

1,4

22 (11; 31)

0,0003^г

Визначений тромбоз стента

1,2

1,7

0,6

32 (8; 49)

0,0123^г

^a ЗАР — зниження абсолютного ризику;

ЗВР — зниження відносного ризику. ЗВР =3D (1 – співвідношення ризиків) × 100 %. Негативний показник ЗВР вказує на збільшення показника відносного ризику.

^б За винятком безсимптомної форми ІМ.

^в СРІ — серйозна рецидивна ішемія;

РІ — рецидивна ішемія;

ТІА — транзиторна ішемічна атака;

АТЯ — артеріальне тромботичне явище.

Загальна кількість випадків ІМ охоплює випадки безсимптомного ІМ; дата повідомлення про випадок встановлена як дата випадку.

^гНомінальний рівень значущості; усі інші формально статистично значущі за результатами визначеного заздалегідь багаторівневого тестування.=

Генетичне додаткове досліджен= ня PLATO. Генотипування 10 285 пацієнтів за CYP2C19 та ABCB1 у дослідженні PLATO встановило зв’язок між групами за генотипом і результатами дослідження PLATO. Переваги тикагрелору над клопідогрелем у зниженні частоти серйозних = СС подій не залежали значною мірою від генотипу CYP2C19 або ABCB1 пацієнтів. Загальна частота великих кровотеч у дослідженні PLATO не відрізнялася у групах тикагрелору і клопідогрелю, незалежно від генотипу CYP2C19 або ABCB1. Часто= та не пов’язаних з АКШ великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO була підвищеною при застосуванні тикагрелору порівняно із клопідогрелем у пацієн= тів без одного або кількох функціональних алелів CYP2C19, але подібною такій при застосуванні клопідогрелю у пацієнтів без втрати функціональних алелів.

Комплексна складова ефективно= сті та безпеки (СС смерть, ІМ, інсульт або загальна кількість великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO) вказує на те, що переваги ефективності тикагрелору порівняно із клопідогрелем не нівелюються випадками великих кровотеч (ЗАР — 1,4 %, ЗВР — 8 %, ВР 0,92; p =3D 0,0257) протягом= 12 місяців після ГКС.

Клінічна безпека. Холтер= івське додаткове дослідження. Для вивчення виникнення шлуночкової асистолії та інших епізодів аритмії у рамках дослідження PLATO дослідники провели холтерівське моніторування у підгрупі з майже 3000 пацієнтів, з яких приблизно 2000 мали записи як у гострій фазі ГКС, так і ч= ерез один місяць. Основною змінною, що досліджувалась, була поява шлуночкової асистолії ≥ 3 секунд. За даними холтерівського моніторингу, пацієнтів з епізодами шлуночкової асистолії ≥ 3 секунд у гострій фазі= ГКС було більше у групі тикагрелору, ніж у групі клопідогрелю: 6,0 % проти= 3,5 % та 2,2 % проти 1,6 % відповідно через 1 місяць (див. розділ «Особливості застосування»); в групі тикагрелору такі епізоди частіше спост= ерігалися у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (ХСН) (9,2 % проти 5,4 % у пацієнтів без ХСН в анамнезі; серед пацієнтів у групі клопідог= релю — 4,0 % проти 3,6 % відповідно), однак статистично значущої різни= ці між групами тикагрелору й клопідогрелю через 1 місяць не відзначалося (2,0 % проти 2,1 % серед пацієнтів, які приймали тикагрелор, із Х= СН і без неї відповідно і 3,8 % проти 1,4 % в групі клопідогрелю). Небажаних клінічних наслідків (зокрема синкопе або потреби встановлення кардіостимулятора), зумовлених такою розбіжністю, у цій популяції пацієнтів= не спостерігалося.

Дослідження PEGASUS (інфаркт міокарда в анамнезі)

Дослідження PEGASUS TIMI-54 — рандомізоване, подвійно сліпе, плацебоконтрольоване, у паралельних групах, міжнародне багатоцентрове дослідження типу «випадок — контроль» за участю 21 162 пацієнтів, що проводилося для оцінки профілактики атеротромботичних подій за допомогою тикагрелору, який застосовували у 2 дозах (90 мг двічі на добу аб= о 60 мг двічі на добу) у комбінації з низькими дозами АСК (75–150 мг), порівняно з терапією тільки АСК у пацієнтів з ІМ в анамнезі та наявністю додаткових факторів ризику атеротромбозу. Критерії включення у дослідження: вік ≥= ;50 років, ІМ в анамнезі (за 1–3 роки до рандомізації) та хоча б один з таких ф= акторів ризику атеротромбозу: вік ≥ 65 років, цукровий діабет з необхідністю медикаментозного лікування, другий ІМ в анамнезі, ознаки ІХС з множинним ураженням судин або хронічнаа ниркова недостатність (НН) не у термінальній стадії.

Критеріями виключення було заплановане застосування антагоніста рецепторів P2Y₁₂, дипіридамолу, цилоста= золу або антикоагулянтної терапії протягом періоду дослідження; порушення згорта= ння крові, ішемічний інсульт чи внутрішньочерепний крововилив (ВЧК) в анамнезі, пухлина центральної нервової системи або аномалія внутрішньочерепних судин; шлунково-кишкова кровотеча протягом попередніх 6 місяців або велике хірургі= чне втручання протягом попередніх 30 діб.

Клінічна ефективність

Рис. 2. Аналіз первинної клінічної комбінованої кінцевої точки СС смерті, ІМ та інсульту (дослідження PEGASUS)=

Таблиця 2. Аналіз первинної та вторинної кінце= вих точок ефективності (дослідження PEGASUS)

Характеристика

Тикагрелор 60 мг двічі= на добу + АСК N =3D 7 045

Тільки АСК

N =3D 7 067=

p-значення=

Пацієнти з подіями

% КМ

ВР

(95 % ДІ)

Пацієнти з подіями

% КМ

Первинна кінцева точка

Комбінована кінцева точка СС смерть/ІМ/інсульт

487 (6,9 %)

7,8 %

0,84
(0,74; 0,95)

578 (8,2 %)

9,0 %

0,0043 (з)

СС смерть

174 (2,5 %)

2,9 %

0,83
(0,68; 1,01)

210 (3,0 %)

3,4 %

0,0676

ІМ

285 (4,0 %)

4,5 %

0,84
(0,72; 0,98)

338 (4,8 %)

5,2 %

0,0314

Інсульт

91 (1,3 %)

1,5 %

0,75
(0,57; 0,98)

122 (1,7 %)

1,9 %

0,0337

Вторинна кінцева точка

СС смерть

174 (2,5 %)

2,9 %

0,83
(0,68; 1,01)

210 (3,0 %)

3,4 %

-

Смерть через будь-яку причину

289 (4,1 %)

4,7 %

0,89
(0,76; 1,04)

326 (4,6 %)

5,2 %

-

Співвідношення ризиків і p-значення підраховували окремо для тикагрелору та терапії тільки АСК за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса з групою лікування як із єдиною пояснювальною змінною.

Відсотковий показник за методом Каплана — Меєра підрахований через 36 місяців.

Примітка: кількість перших випадків для компонентів СС смерть, ІМ та інсульт є фактичною кількістю перших випадків для кожного компонента і не додається до числа випадків у комбінованій кінцевій точці.

(з) Вказує на статистичну значимість.

ДІ — довірчий інтервал;

СС — серцево-судинна;

СР — співвідношення ризиків;

КМ — метод Каплана — Меєра;

ІМ — інфаркт міокарда;

N — кількість пацієнтів.

Застосування тикагрелору у дозах 60 мг двічі на добу та 90 мг двічі на добу у комбінації з АСК було більш ефективним для профілактики атеротромботичних подій порівняно із застосуванням тільки АСК (комплексна кінцева точка: СС смерть, ІМ та інсульт) зі стабільним ефектом лікування протягом усього періоду дослідження: ЗВР на 16 % та ЗАР на 1,27 %= при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг і на 15 % та 1,19 % відповідно п= ри застосуванні тикагрелору у дозі 90 мг.

На фоні подібності профілів ефективності доз 9= 0 мг та 60 мг нижча доза продемонструвала кращий профіль безпеки стосовно ризику кровотечі та задишки. Тому тільки лікарський засіб Кагрол 60 мг двічі на до= бу в комбінації з АСК рекомендується для профілактики атеротромботичних подій (СС смерті, ІМ та інсульту) у пацієнтів з ІМ в анамнезі та високим ризиком розв= итку атеротромботичних подій.

Порівняно з монотерапією АСК тикагрелор 60 мг двічі на добу значуще знижував частоту досягнення ПККТ (СС смерть, ІМ та інсульт). Зниження частоти досягнення ПККТ було зумовлене зниженням частоти кожного з компонентів (ЗВР СС смерті на 17 %, ЗВР ІМ на 16 % та ЗВР інсульт= у на 25 %).

ЗВР досягнення комплексної кінцевої точки з 1-= ї по 360-ту добу (ЗВР на 17 %) та з 361-ї доби і далі (ЗВР на 16 %) було практич= но однаковим. Дані щодо ефективності та безпеки застосування тикагрелору у разі продовження лікування понад 3 роки обмежені.

Не було отримано доказів переваги застосування тикагрелору у дозі 60 мг двічі на добу у клінічно стабільних пацієнтів біль= ш як через 2 роки після перенесеного ІМ або більш як через 1 рік після припинення попереднього лікування інгібітором рецепторів АДФ (не відбувалося зниження частоти досягнення ПККТ (СС смерть, ІМ та інсульт) і зростала частота велик= их кровотеч) (див. також розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічна безпека. Частота п= ередчасного припинення застосування тикагрелору 60 мг у зв’язку із кровотечею та задишк= ою була вищою у пацієнтів віком >75 років (42 %) порівняно з пацієнтами молодшого віку (діапазон: 23–31 %) з різницею порівняно з плацебо понад 10 % (42 % проти 29 %) у пацієнтів віком > 75 років.
Діти

У рандомізованому, подвійно сліпому дослідженні ІІІ фази з паралельними групами (HESTIA 3) 193 пацієнти дитячого віку (від 2 до 18 років) із серпоподібноклітинною анемією були рандомізовані до групи плацебо або тикагрелору у дозах від 15 мг до 45 мг два рази на добу залежно від маси тіла. У групі застосування тикагрелору медіана пригнічення тромбоцитів становила 35 % до застосування лікарського засобу та 56 % через= дві години після застосування лікарського засобу в рівноважному стані.

У порівнянні з плацебо не було виявлено перева= ги тикагрелору щодо впливу на частоту розвитку вазооклюзивних кризів.

Європейська агенція з лікарських засобів відмовилася від зобов’язання подавати результати досліджень з референтним л= ікарським засобом, що містить тикагрелор, в усіх підгрупах педіатричної популяції з гострим коронарним синдромом (ГКС) та інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі (щ= одо застосування дітям див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

<= /p>
Фармакокінетика=

Фармакокінетика тикагрелору має лінійний харак= тер, а експозиція тикагрелору та його активного метаболіту (AR-C124910XX) прибли= зно пропорційна дозі до 1260 мг.

Абсорбція

Тикагрелор всмоктується швидко з медіаною tmax приблизно 1,5 години. Утворення основного циркулюючого метаболіту тикагрелору AR-C124910XX (також активного)відбувається швидко, медіана tmax приблизно 2,5 години. Після перорального застосування разової дози 90 мг тикагрелору натще здоровими добровольцями C_max становила 529 нг/мл, а AUC — = 3 451 нг⁎год/мл. Співвідношення C_max метаболіту і вихідної сполуки дорівнює 0,28,= AUC — 0,42. Фармакокінетика тикагрелору і AR-C124910XX у пацієнтів з ІМ в анамн= езі була загалом подібна до такої, що спостерігалася у популяції пацієнтів з ГК= С. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу дослідження PEGASU= S, медіана C_max тикагрелору становила 391 нг/мл, а AUC — 3&nbs= p;801 нг⁎год/мл у рівноважному стані при застосуванні у дозі 60 мг. При застосуванні тикагрелору у дозі 90 мг C_max становила 627 нг= /мл, а AUC — 6255 нг⁎год/мл у рівноважному стані.

Розраховано, що середня абсолютна біодоступніс= ть тикагрелору становить 36 %. Споживання багатої на жири їжі призводило = до зростання AUC тикагрелору на 21 % та зниження C_max акт= ивного метаболіту на 22 %, але не впливало на C_maxтикагрелор= у або AUC активного метаболіту. Ці зміни мають мінімальне клінічне значення; тому тикагрелор можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Тикагрелор та його активний метаболіт є субстратами P-gp.

Тикагрелор у вигляді подрібнених таблеток, змішаних з водою, у разі його перорального застосування або введення через назогастральний зонд у шлунок має біодоступність, порівнянну з такою у тикагрелору у вигляді цілих таблеток, згідно з показниками AUC і C_{max<=
/sub> тикагрелору
та його активного метаболіту. Початкова експозиція (через 0,5 та 1 годину п=
ісля
застосування дози) у разі прийому подрібнених і змішаних з водою таблеток
тикагрелору була вища, ніж початкова експозиція при прийомі цілих таблеток,=
а надалі
(через 2–48 години) профіль концентрацій зазвичай був однаковим.=}

Розподіл

Рівноважний об’єм розподілу тикагрелору станов= ить 87,5 л. Тикагрелор та його активний метаболіт значним чином зв’язуються з білками плазми крові людини (> 99,0 %).

Біотрансформація

CYP3A4 є основним ферментом, що відповідає за метаболізм тикагрелору та утворення активного метаболіту, а їхня взаємодія з іншими субстратами CYP3A коливається від активації до пригнічення.

Основним метаболітом тикагрелору є AR-C124910X= X, також активний, про що свідчить зв’язування in vitro із тромбоцитарн= ими АДФ-рецепторами P2Y₁₂. Системна експозиція активного метаболіту становить близько 30–40 % від системної експозиції тикагрелору.

Виведення

Основним шляхом виведення тикагрелору є печінк= овий метаболізм. При застосуванні міченого радіоактивним ізотопом тикагрелору се= редній рівень виведеної радіоактивної мітки був приблизно 84 % (57,8 % у калі та 26,5 % у сечі). Вміст тикагрелору та активного метаболіту у се= чі становив менше 1 % від дози. Основним шляхом виведення активного метаболіту, найбільш імовірно, є секреція з жовчю. Середній t_1/2 =тикагрелору становив приблизно 7 годин, активного метаболіту — 8,5 годин.

Особливі групи пацієнтів=

Пацієнти літнього віку= . За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, в пацієнтів літнього віку (≥= ; 75 років) із ГКС спостерігалися вищі показники експозиції тикагрелору (приблиз= но на 25 % як для C_max, так і для AUC) та активного метаболіту, ніж у пацієнтів молодшого віку. Ці відмінності не вважаються клінічно значу= щими (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. Дані про застосування тикагрелору дітям із серпоподібноклітинною анемією обмежені (д= ив. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

У дослідженні «HESTIA 3» пацієнти віком від 2 = до 18 років із масою тіла від ≥ 12 до ≤ 24 кг, від > = 24 до ≤ 48 кг та > 48 кг отримували тикагрелор у формі дитя= чих таблеток для розсмоктування по 15 мг у дозах відповідно 15, 30 та 45 мг два рази на добу. За результатами фармакокінетичного аналізу, у зазначеній популяції середнє значення AUC тикагрелору коливалося в діапазоні від 1095 нг⁎год/мл до 1458 нг⁎год/мл, а середнє значе= ння C_max — від 143 нг/мл до 206 нг/мл у рівноважному стані.

Стать. У жінок відзначалися вищі експозиції тикагрелору та активного метаболіту, ніж у чоловіків. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими.

Порушення функції нирок. Експозиція тикагрелору була приблизно на 20 % нижчою, а експозиція активного метаболіту — приблизно на 17 % вищою у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), ніж у пацієнтів з нормаль= ною функцією нирок.

У пацієнтів із термінальною стадією НН, які пр= оходили гемодіаліз, значення AUC та C_max тикагрелору 90 мг, у разі застосування лікарського засобу у день, коли гемодіаліз не проводився, були= на 38 % та 51 % відповідно вищими порівняно з такими у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Подібне збільшення експозиції спостерігалося при застосуван= ні тикагрелору безпосередньо перед діалізом (49 % та 61 % відповідно), що свід= чить про те, що тикагрелор не виводиться з організму за допомогою діалізу. Експозиція активного метаболіту збільшувалася меншою мірою (AUC — 13–1= 4 %, C_max — 17–36 %). Інгібування агрегації тромбоцитів (ІАГ) тикагрелором не залежало від діалізу у пацієнтів із термінальною стадією ниркової хвороби та було подібним до такого у пацієнтів із нормальною функц= ією нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози».)

Порушення функції печінки. C_max= та AUC тикагрелору були відповідно на 12 % і 23 % вищими у пацієнтів= з порушенням функції печінки легкого ступеня порівняно із відповідними показниками у здорових добровольців, однак ефект ПАТ тикагрелору був подібн= им в обох групах. Корекція дозування для пацієнтів із порушенням функції печінки легкого ступеня не потрібна. Застосування тикагрелору пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не вивчалося; інформації щодо фармакокінети= ки у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня немає. У пацієнтів= з помірним або вираженим підвищенням одного або декількох лабораторних показн= иків функції печінки на вихідному рівні, плазмові концентрації тикагрелору у середньому були подібними або дещо вищими у порівнянні з такими у пацієнтів= без відхилень на вихідному рівні. Корекція дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня не потрібна (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Етнічна належність= . У пацієнт= ів азійського походження середня біодоступність на 39 % вища, ніж у паціє= нтів європеоїдної раси. У пацієнтів негроїдної раси біодоступність тикагрелору б= ула на 18 % нижчою, ніж у пацієнтів європеоїдної раси. У ході дослідження кліні= чної фармакології експозиція (C_max та AUC) тикагрелору у японців була приблизно на 40 % (на 20 % після поправки на масу тіла) вищо= ю, ніж у представників європеоїдної раси. Експозиція лікарського засобу у паці= єнтів іспанського або латиноамериканського походження була подібною до такої у пацієнтів європеоїдної раси.

=

Клінічні характеристики=

Показання. Застосуван= ня лікарського засобу Кагрол одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) пока= зано для попередження атеротромботичних подій у дорослих пацієнтів з:=

- гострим коронарним синдромом (ГКС) або

- інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі та високим ризиком розвитку атеротромботичних подій (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

=

Протипоказання= =

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-як= ої з допоміжних речовин (див. розділ «Побічні реакції»).

Активна патологічна кровотеча.

Внутрішньочерепний крововилив в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення функції печінки тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Фармак= окінетика»).

Одночасне застосування тикагрелору з потужними інгібіторами CYP3А4 (наприклад кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром) протипоказане, оскільки це може призвести до значного збільшення експозиції тикагрелору (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

<= /b>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Тикагрелор – це інгібітор білка резистент= ності раку молочної залози (BCRP). Тикагрелор переважно є субстратом CYP3A4 і помірним інгібітором CYP3A4. Тикагрелор також є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) та слабким інгібітором P-gp і може підвищувати експозицію субстратів P-gp.

Вплив лікарських засобів та і= нших засобів на тикагрелор

Інгібітори CYP3A4<= /span>

·        Потужні інгібітори CYP3A4: о= дночасне застосування кетоконазолу і тикагрелору призводило до підвищення C_{max<=
/sub> та
AUC тикагрелору у 2,4 та 7,3 раза відповідно. C_max та AUC
активного метаболіту знижувалися на 89 % та 56 % відповідно.
Очікується, що інші потужні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, нефазодон,
ритонавір та атазанавір) чинитимуть такий же вплив, а тому одночасне
застосування потужних інгібіторів CYP3A4 з тикагрелором протипоказане (див.=
розділ
«Протипоказання»).}

·        Помірні інгібітори CYP3A4: одночасне застосування дилтіазему з тикагрелором призводило до збільшення C= _max тикагрелору на 69 % і AUC у 2,7 раза, а також до зниження C_max активного метаболіту на 38 %, при цьому його AUC залишалася незміненою. Впливу тикагрелору на плазмові рівні дилтіазему не спостерігалося. Очікується, що = інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад ампренавір, апрепітант, еритроміцин та флуконазол) чинитимуть такий же вплив, а тому їх можна застосовувати одноча= сно з тикагрелором.

·        Після щоденного споживання грейпфрутового соку у великих кількостях (3×200 мл) спостерігалося збільшення експозиції тикагрелору у 2 рази. Не очікується, що таке збільшен= ня експозиції матиме клінічне значення для більшості пацієнтів.

Індуктори CYP3A4=

Одночасне застосування рифампіцину з тикагрело= ром призводило до зниження C_max та AUC тикагрелору на 73 %= та 86 % відповідно. C_max активного метаболіту залишалася незміненою, тоді як AUC знижувалася на 46 %. Очікується, що інші індуктори CYP3A (наприклад фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал) також будуть призводити до зниження експозиції тикагрелору. Одночасне застосування тикагрелору з потужними індукторами CYP3A може призводити до зниження експозиції та ефективності тикагрелору, а тому їх одночасне застосування з тикагрелором не рекомендується.

Циклоспорин (інгібітор P-gp та CYP3A4)

Одночасне застосування циклоспорину (600 мг) і тикагрелору призводило до підвищення C_max та AUC тикагрелору у 2= ,3 та 2,8 раза відповідно. У присутності циклоспорину AUC активного метаболіту зростала на 32 %, а C_maxзнижувалася на 15 %.<= /p>
Даних щодо одночасного застосування тикагрелор= у з іншими діючими речовинами, що також є потужними інгібіторами P-gp та помірн= ими інгібіторами CYP3А4 (наприклад з верапамілом, хінідином) і можуть зумовлюва= ти зростання експозиції тикагрелору, немає. Якщо комбінації неможливо уникнути, одночасне застосування цих лікарських засобів слід здійснювати з обережніст= ю.

Інші=

Дослідження клінічної фармакологічної взаємодії показали, що одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином = та АСК чи десмопресином не впливає на фармакокінетику тикагрелору або його активного метаболіту, а також на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів порів= няно із застосуванням тільки тикагрелору. За наявності клінічних показань лікарс= ькі засоби, що впливають на гемостаз, слід з обережністю застосовувати у комбін= ації з тикагрелором.

У пацієнтів з ГКС, які отримували морфій, спостерігалася затримка і зменшення експозиції пероральних інгібіторів P2Y<= sub>12, зокрема тикагрелору та його активних метаболітів (зменшення впливу тикагрел= ору на 35 %). Ця взаємодія може бути пов’язана зі зниженою моторикою шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і стосуватися інших опіоїдних засобів. Клін= ічна значимість такої взаємодії невідома, але дані вказують на можливе зниження ефективності тикагрелору у пацієнтів, які отримують тикагрелор і морфій одночасно. Для пацієнтів з ГКС, яким застосування морфію не можна відкласти= , а швидке інгібування P2Y₁₂ вважається життєво важливим, може бути розглянуто можливість застосування інгібітора P2Y₁₂ із парентеральним введенням.

Вплив тикагрелору на інші лікарські засоби

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP3A4

·          &nbs= p;         Симвастатин: одночасне застосування тикагрелору із симвастатином збільшувало C_max симва= статину на 81 % і AUC на 56 %, а також збільшувало C_max симвастатинової кислоти на 64 % та AUC на 52 % (в окремих випадках відзначалося збільш= ення у 2–3 рази). Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином у дозах по= над 40 мг на добу може спричинити побічні ефекти симвастатину, що слід зіставит= и з очікуваною користю. Впливу симвастатину на плазмові рівні тикагрелору не спостерігалос= я. Тикагрелор може мати подібний вплив на ловастатин. Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином або ловастатином у дозах понад 40 мг не рекоме= ндується.

·          &nbs= p;         Аторвастатин: одночасне застосування аторвастатину і тикагрелору збільшувало C_max аторва= статинової кислоти на 23 % і AUC на 36 %. Подібне збільшення AUC та C_max бу= ло відзначено у всіх метаболітів аторвастатинової кислоти. Таке збільшення не = вважають клінічно значущим.

·          &nbs= p;         Не можна виключити подібний = вплив на інші статини, що метаболізуються CYP3A4. Учасники дослідження PLATO, які отримували тикагрелор, приймали різні статини, і у 93 % таких пацієнтів жодних проблем з безпекою застосування статинів не виникало.

Тикагрелор є слабким інгібітором CYP3A4. Одноч= асне застосування тикагрелору і субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним індекс= ом (наприклад цизаприду або алкалоїдів ріжків) не рекомендується, оскільки тикагрелор може збільшувати експозицію цих лікарських засобів.

Субстрати P-gp (у тому числі дигоксин та циклоспорин)

Одночасне застосування тикагрелору збільшувало= C_max дигоксину на 75 %, а AUC — на 28 %. Середні мінімальні рівні дигоксину збільшувалися приблизно на 30 % при одночасному застосуванні тикагрелору, а= у деяких випадках спостерігалося максимальне збільшення у 2 рази. У присутнос= ті дигоксину C_max та AUC тикагрелору та його активного метаболіту залишалися незміненими. Тому у разі одночасного застосування P-gp-залежних лікарських засобів з вузьким терапевтичним індексом, таких як дигоксин, і тикагрелору рекомендується належний клінічний та/або лабораторний моніторин= г.

Впливу тикагрелору на концентрацію циклоспорин= у у крові не спостерігалося. Вплив тикагрелору на інші субстрати P-gp не вивчал= и.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2С9

Одночасне застосування тикагрелору з толбутамі= дом не змінювало плазмових рівнів обох лікарських засобів, що свідчить про те, = що тикагрелор не є інгібітором CYP2C9, а тому малоймовірно, що лікарський засіб впливатиме на CYP2C9-опосередкований метаболізм таких лікарських засобів, як варфарин і толбутамід.

Розувастатин (субстрат BCRP)<= o:p>

Було продемонстровано, що тикагрелор підвищує концентрацію розувастатину, що, в свою чергу, може призвести до підвищення ризику розвитку міопатії, зокрема рабдоміолізу. При застосуванні розувастат= ину слід зважити користь від профілактики серйозних несприятливих серцево-судин= них подій у порівнянні з ризиками, пов’язаними з підвищенням концентрації розувастатину в плазмі крові.

Пероральні контрацептиви=

Одночасне застосування тикагрелору і левоноргестрелу та етинілестрадіолу збільшувало експозиції етинілестрадіолу приблизно на 20 %, але не змінювало фармакокінетики левоноргестрелу. Не очікується клінічно значущого впливу на ефективність перорального контрацеп= тиву у разі одночасного застосування левоноргестрелу та етинілестрадіолу з тикагрелором.

Лікарські засоби, здатні спричиняти брадикардію

Оскільки спостерігалися випадки переважно безсимптомної асистолії шлуночків і брадикардії, слід з обережністю застосовувати тикагрелор одночасно з лікарськими засобами, що здатні спричи= няти брадикардію (див. розділ «Особливості застосування»). Однак у дослідженні P= LATO не спостерігалося клінічно значущих побічних реакцій (ПР) після одночасного застосування одного чи кількох лікарських засобів, здатних спричиняти брадикардію (наприклад, 96 % пацієнтів одночасно отримували бета-блокатори, 33 % — блокатори кальцієвих каналів дилтіазем і верапаміл, = 4 % — дигоксин).

Інша супутня терапія=

У ході клінічних досліджень тикагрелор часто застосовували разом з АСК, інгібіторами протонної помпи (ІПП), статинами, бета-блокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) = та блокаторами рецепторів ангіотензину (БРА) протягом тривалого часу, як того потребували супутні стани пацієнтів, а також з гепарином, низькомолекулярним гепарином і внутрішньовенним введенням інгібіторів GpIIb/IIIa протягом нетривалого періоду (див. розділ «Фармакодинаміка»). Ознак клінічно значущих небажаних взаємодій з цими лікарськими засобами не спостерігалося.

Одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином або десмопресином не впливало на активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ) або на резуль= тати кількісного визначення фактора Ха. Однак через можливі фармакодинамічні взаємодії слід з обережністю застосовувати тикагрелор одночасно з лікарськи= ми засобами, здатними впливати на гемостаз.

У зв’язку з повідомленнями про патологічні шкі= рні кровотечі на фоні застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (наприклад пароксетину, сертраліну та циталопраму) рекомендується з обережністю застосовувати СІЗЗС з тикагрелором, оскільки ц= е підвищуватиме ризик кровотечі.

=

Особливо= сті застосування

Ризик кровотечі=

Необхідно зважено призначати тикагрелор пацієн= там з відомим підвищеним ризиком кровотечі, враховуючи користь від лікарського засобу у профілактиці атеротромботичних подій (див. розділи «Побічні реакці= ї» та «Фармакодинаміка»). За наявності клінічних показань тикагрелор слід з обережністю застосовувати таким групам пацієнтів:

·          &nbs= p;         пацієнтам зі схильністю до кровотечі (наприклад, у зв’язку з нещодавніми травмами чи хірургічними втру= чаннями, розладами згортання крові, активною або нещодавно перенесеною шлунково-кишк= овою кровотечею) або з підвищеним ризиком травматизму. Застосування тикагрелору протипоказане пацієнтам з активною патологічною кровотечею, із ВЧК в анамне= зі та пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»);

·          &nbs= p;         пацієнтам, які одночасно (вп= родовж 24 годин після застосування тикагрелору) застосовують лікарські засоби, зда= тні підвищувати ризик кровотечі (наприклад нестероїдні протизапальні лікарські засоби, пероральні антикоагулянти та/або фібринолітичні засоби).

У двох рандомізованих контрольованих дослідженнях = TICO і TWILIGHT за участю пацієнтів з ГКС, які пройшли процедуру черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) зі встановленням стента з лікарським покриттям, припинення прийому АСК через 3 місяці та продовження терапії лише тикагрело= ром протягом 9 або 12 місяців відповідно знижувало ризик кровотечі. При цьому не спостерігалося підвищення ризику серйозних серцево-судинних подій порівняно= з продовженням подвійної антитромбоцитарної терапії (тикагрелор + АСК). Рішен= ня про припинення застосування АСК через 3 місяці та продовження антитромбоцитарної терапії тільки тикагрелором протягом 9 місяців для пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі слід приймати на основі клінічної оцінки, зважуючи ризик кровотечі і ризик тромботичних подій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Переливання тромбоцитарної маси не нівелювало антитромбоцитарний ефект тикагрелору у здорових добровольців і, ймовірно, не буде ефективним для лікування пацієнтів із кровотечею. Оскільки одночасне застосування тикагрелору з десмопресином не призводило до зменшення часу кровотечі, виміряного за методом шаблону, малоймовірно, що десмопресин буде ефективним для лікування клінічної кровотечі (див. розділ «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування антифібринолітичних засобів (амінокапронової кислоти або транексамової кислоти) та/або рекомбінантного фактора VIIа може підвищити гемостаз. Застосування тикагрелору можна понови= ти після того, як причина кровотечі буде встановлена та контрольована.

Хірургічне втручання=

Пацієнтам слід порадити, щоб вони повідомляли лікарям і стоматологам, що приймають тикагрелор, до планування будь-якого хірургічного втручання та перед застосуванням будь-якого нового лікарського засобу.

У дослідженні PLATO у пацієнтів, яким проводил= ося АКШ, у групі тикагрелору випадків кровотечі було більше, ніж у групі клопідогрелю, у разі припинення терапії за 1 добу до операції, але великі кровотечі спостерігалися з такою ж частотою, як і в групі клопідогрелю, у р= азі припинення терапії щонайменше за 2 доби до оперативного втручання (див. роз= діл «Побічні реакції»). Якщо пацієнт потребує планового хірургічного втручання і антитромбоцитарний ефект є небажаним, застосування тикагрелору слід припини= ти за 5 діб до операції (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти, які перенесли ішемі= чний інсульт

Пацієнтів з ГКС, які перенесли ішемічний інсул= ьт, можна лікувати тикагрелором до 12 місяців (дослідження PLATO).

У дослідження PEGASUS не включали пацієнтів з = ІМ в анамнезі, які перенесли ішемічний інсульт. Тому, через брак даних, лікування тривалістю понад один рік таким пацієнтам не рекомендується.

Порушення функції печінки=

Застосування тикагрелору протипоказане пацієнт= ам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосуван= ня та дози» і «Протипоказання»). Досвід застосування тикагрелору пацієнтам з порушенням функції печінки середнього ступеня обмежений, а тому рекомендуєт= ься з обережністю застосовувати лікарський засіб таким пацієнтам (див. розділи = «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Пацієнти з ризиком брадикарді= ї=

За результатами холтерівського ЕКГ моніторуван= ня, виявлено підвищення частоти епізодів переважно безсимптомної асистолії шлуночків під= час лікування тикагрелором порівняно з клопідогрелем. Пацієнтів із підвищеним ризиком брадикардії (наприклад пацієнтів без кардіостимулятора із синдромом слабкості синусового вузла, атріовентрикулярною блокадою 2‑го чи 3-го ступеня або синкопе, зумовленим брадикардією) не включали в основні дослідження, в яких оцінювали безпеку та ефективність застосування тикагрел= ору. Тому, у зв’язку з обмеженим клінічним досвідом, тикагрелор слід з обережніс= тю застосовувати таким пацієнтам (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Одночасне застосування тикагрелору з лікарськи= ми засобами, здатними спричиняти брадикардію, потребує обережності. Однак у дослідженні PLATO не спостерігалося ознак клінічно значущих побічних реакці= й (ПР) після одночасного застосування одного чи кількох лікарських засобів, здатних спричиняти брадикардію (наприклад, 96 % пацієнтів приймали бета-блокат= ори, 33 % — блокатори кальцієвих каналів дилтіазем і верапаміл та 4 % — дигоксин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час холтерівського додаткового дослідження= у рамках дослідження PLATO епізоди асистолії шлуночків тривалістю ≥ 3 секунд протягом гострої фази ГКС частіше спостерігалися при застосуванні тикагрелору, ніж клопідогрелю. Збільшення частоти виявлених за допомогою холтерівського моніторингу епізодів шлуночкової асистолії при застосуванні тикагрелору було більш вираженим у пацієнтів з ХСН, ніж у загальній популяц= ії дослідження під час гострої фази ГКС, але цієї різниці вже через один місяць лікування тикагрелором або порівняно з клопідогрелем не спостерігалося. Небажаних клінічних наслідків, пов’язаних з такою розбіжністю (зокрема синк= опе або потреби встановлення кардіостимулятора), у цій популяції пацієнтів не спостерігалося (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У післяреєстраційний період у пацієнтів, які приймали тикагрелор, спостерігалися випадки брадіаритмії та атріовентрикуля= рної блокади (див. розділи «Побічні реакції»), переважно у пацієнтів із ГКС, у я= ких ішемія серця та прийом супутніх лікарських засобів, що знижують частоту серцевих скорочень або впливають на серцеву провідність, були потенційними чинниками, що ускладнюють перебіг захворювання. Перед корекцією лікування необхідно оцінити клінічний стан пацієнта та супутні лікарські засоби як потенційні причини.

Задишка=

У пацієнтів, які отримували тикагрелор, спостерігали задишку. Задишка зазвичай була легкою або помірно вираженою і часто минала без потреби припинення лікування. У пацієнтів з бронхіальною астмою (БА) / хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) абсолютний ризик розвитку задишки при застосуванні тикагрелору може бути підвищеним. С= лід з обережністю застосовувати тикагрелор пацієнтам з БА та/або ХОЗЛ в анамнез= і. Механізм розвитку цього явища не з’ясований. Якщо пацієнт повідомляє про по= яву, більшу тривалість або посилення задишки, слід провести повне обстеження та,= за наявності непереносності лікарського засобу, припинити лікування тикагрелор= ом. Детально див. у розділі «Побічні реакції».

Центральне апное уві сні=

Повідомлялося про центральне апное уві сні, включаючи дихання Чейна — Стокса, у післяреєстраційний період у пацієнтів, = які приймали тикагрелор. Якщо є підозра на центральне апное уві сні, слід розглянути можливість подальшого клінічного обстеження.
Підвищення рівня креатиніну=

Під час лікування тикагрелором може підвищуват= ися рівень креатиніну. Механізм розвитку цього явища не з’ясований. Слід переві= ряти функцію нирок згідно зі стандартами медичної практики. У пацієнтів з ГКС рекомендується також перевірити функцію нирок через місяць після початку лікування тикагрелором, приділяючи особливу увагу пацієнтам віком ≥ 75 років, пацієнтам із порушенням функції нирок помірного/тяжкого ступеня, а т= акож тим, хто одночасно застосовує БРА.

Підвищення рівня сечової кисл= оти=

Під час лікування тикагрелором може виникати гіперурикемія (див. розділ «Побічні реакції»). При лікуванні пацієнтів з гіперурикемією або подагричним артритом в анамнезі слід дотримуватися обережності. Застосування тикагрелору пацієнтам із сечокислою нефропатією не рекомендується.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура

Протягом застосування тикагрелору дуже рідко повідомляли про випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), що характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анеміє= ю, проявами з боку нервової системи, порушенням функції нирок або лихоманкою. ТТП є потенційно летальним станом, який потребує невідкладного лікування з використанням плазмаферезу.

Вплив на результати аналізу функції тромбоцитів для діагностики гепариніндукованої тромбоцитопенії =

У тесті гепариніндукованої активації тромбоцит= ів (ГІАТ), що використовується для діагностування гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ), антитіла до комплексу антитромбоцитарний факт= ор 4 / гепарин у сироватці крові пацієнта активують тромбоцити здорових донорів у присутності гепарину.

У пацієнтів, які отриму= вали тикагрелор, спостерігалися хибнонегативні результати аналізів функції тромбоцитів (зокрема тест ГІАТ) для діагностування ГІТ. Це зумовлено пригніченням тикагрелором P2Y_{12-рецепторів
тромбоцитів здорового донора у тесті сироватки/плазми пацієнта. Для
інтерпретації результатів аналізу функції тромбоцитів для діагностики ГІТ п=
отрібна
інформація про одночасне лікування тикагрелором.}
У пацієнтів, у яких роз= винулася ГІТ, необхідно провести оцінку співвідношення користь/ризик продовження лікування тикагрелором, враховуючи як протромботичний стан ГІТ, так і підвищений ризик виникнення кровотечі при одночасному лікуванні антикоагулянтними засобами і тикагрелором.=

Інше=

Зважаючи на залежність між підтримувальною доз= ою АСК і відносною ефективністю тикагрелору порівняно з клопідогрелем, що спостерігалася у дослідженні PLATO, одночасне застосування тикагрелору і високих підтримувальних доз АСК (> 300 мг) не рекомендується (див. = розділ «Фармакодинаміка»).

Передчасне припинення лікуван= ня=

Передчасне припинення застосування будь-якого антитромбоцитарного засобу, зокрема лікарського засобу Кагрол, підвищує риз= ик СС смерті, ІМ або інсульту внаслідок основного захворювання пацієнта. Тому передчасного припинення лікування слід уникати.

Вміст натрію

Лікарський засіб Кагрол містить менше 1 ммоль = (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітно= сті або годування груддю

Жінки репродуктивного віку=

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати відповідні засоби контрацепції, щоб уникнути вагітності під час лікування тикагрелором.

Вагітність=

Дані щодо застосування тикагрелору вагітним жі= нкам відсутні або обмежені. Під час досліджень на тваринах було відзначено репродуктивну токсичність. Тикагрелор не рекомендується для застосування під час вагітності.

Грудне годування <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-fareast-language:UK'>=

Дані досліджень фармакодинаміки/токсикології на тваринах свідчать, що тикагрелор та його активний метаболіт виділяються у грудне молоко. Неможливо виключити ризик для новонародженої/грудної дитини. Рішення про припинення годування грудьми або припинення/відмову від лікуван= ня тикагрелором необхідно приймати, враховуючи користь грудного годування для дитини і користь терапії для жінки.

Репродуктивна функція<= /u>=

Тикагрелор не впливав на фертильність самців та самок тварин.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами

Тикагрелор не впливає або впливає незначною мі= рою на здатність керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізма= ми. Повідомляли про випадки запаморочення та сплутаності свідомості під час лікування тикагрелором. Тому пацієнтам, у яких з’являються ці симптоми, слід бути обережними під час керування транспортними засобами або роботи з іншим= и механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дозування=

Пацієнтам, які приймають лікарський засіб Кагр= ол, слід також щодня приймати ацетилсаліцилову кислоту (АСК) у підтримувальній = дозі 75–150 мг, якщо для цього немає особливих протипоказань.<= /p>
Гострий коронарний синдром=

Застосування лікарського засобу Кагрол починат= и з разової навантажувальної дози 180 мг (дві таблетки по 90 мг) і надалі приймати по 90 мг двічі на добу. Рекомендована тривалість застосування лікарського засобу Кагрол у дозі 90 мг для пацієнтів з ГКС становить 12 міс= яців, якщо немає клінічних показань для передчасного припинення лікування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Припинення прийому АСК можна розглядати через 3 місяці для пацієнтів з ГКС, які перенесли процедуру черезшкірного коронарно= го втручання (ЧКВ) і мають підвищений ризик кровотечі. У цьому разі тикагрелор= як єдину антитромбоцитарну терапію слід продовжувати протягом 9 місяців (див. розділ «Особливості застосування»).

Інфаркт міокарда в анамнезі=

Рекомендована доза лікарського засобу Кагрол д= ля пацієнтів з ІМ в анамнезі, перенесеним не менш як рік тому, та високим ризи= ком розвитку атеротромботичних подій у разі потреби тривалого лікування станови= ть 60 мг двічі на добу (див. розділ «Фармакодинаміка»). Для пацієнтів з ГКС із високим ризиком атеротромботичних подій лікування можна починати без перерв= и — як продовження терапії після первинного лікування лікарським засобом Кагрол= 90 мг або іншим інгібітором рецепторів аденозиндифосфату (АДФ), яке тривало один = рік. Лікування також можна починати протягом періоду до 2 років після перенесено= го ІМ або протягом одного року після закінчення попереднього курсу лікування інгібітором АДФ‑рецепторів. Дані щодо ефективності та безпеки тикагре= лору при продовженні лікування понад 3 роки обмежені.

У разі необхідності переходу з іншого лікарськ= ого засобу на лікарський засіб Кагрол першу дозу ліка= рського засобу Кагрол слід прийняти через 24 години після застосування останньої дози іншого антитромбоцитарного лікарського засобу.

Пропуск прийому дози=

Порібно також уникати пропусків прийому лікарського засобу. Якщо пацієнт пропустив прийом дози лікарського засобу К= агрол, йому слід прийняти лише одну таблетку (наступну дозу) у призначений час.

Особливі групи пацієнтів=

Пацієнти літнього віку= =

Корекція дози пацієнтам літнього віку не потрі= бна (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Порушення функції нирок=

Корекція дози пацієнтам з порушенням функції н= ирок не потрібна (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Порушення функції печінки=

Застосування тикагрелору пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не досліджували, а тому застосування лікарського засобу таким пацієнтам протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Інформація стосовно застосування лікарського засобу пацієнтам з порушенням функції печінки середнього ступеня обмежена. Корекція дози не рекомендується, але застосовувати тикагрелор слід з обережністю (ди= в. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Корекція дози пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня не потрібна (див. ро= зділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування=

Лікарський засіб Кагрол застосовувати перораль= но. Можна приймати незалежно від прийому їжі.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути табле= тку цілою, її можна подрібнити в порошок, змішати з половиною склянки води і відразу випити. Після цього склянку потрібно промити, використавши ще пів с= клянки води, і випити вміст склянки.

Суміш також можна вводити через назогастральний зонд (СН8 або більше). Важливо промити назогастральний зонд водою після введення суміші.

Діти=

Безпека та ефективність застосування тикагрело= ру дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Немає релевантних даних щодо застосування тикагрелору дітям із серпоподібноклітинною анемією (див. розділ «Фармаколог= ічні властивості»).

Передозування<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman",serif;mso= -fareast-font-family: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-fareast-language:UK'>=

Тикагрелор добре переноситься в разових дозах = до 900 мг. Шлунково-кишкова токсичність була дозообмежувальною у дослідженні з наростаючими разовими дозами. Іншими клінічно значущими ПР, що можуть виник= ати у разі передозування, є задишка та епізоди шлуночкової асистолії (див. розд= іл «Побічні реакції»).

У разі передозування можуть виникати вищезазна= чені потенційні побічні реакції (ПР), тому слід розглянути можливість ЕКГ-моніторингу.

Дотепер антидот для тикагрелору невідомий; тикагрелор не виводиться за допомогою діалізу (див. розділ «Фармакокінетика= »). Лікування передозування слід проводити згідно з чинними стандартами медичної практики. Очікуваним наслідком надмірного дозування тикагрелору є подовження тривалості ризику кровотечі у зв’язку з пригніченням тромбоцитів. Малоймові= рно, що переливання тромбоцитарної маси буде ефективним методом лікування пацієн= тів із кровотечею (див. розділ «Особливості застосування»). У разі виникнення кровотечі слід вжити інших відповідних підтримувальних заходів.<= /span>

Побічні реакції=

Профіль безпеки тикагрелору оцінювали під час = двох великомасштабних клінічних досліджень III фази (дослідження PLATO та PEGASU= S), у яких брали участь понад 39 000 пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У дослідженні PLATO серед пацієнтів, які отримували тикагрелор, частота передчасного припинення лікування через ПР б= ула вищою, ніж у пацієнтів, які отримували клопідогрель (7,4 % проти 5,4 %). У дослідженні PEGASUS частота передчасного припинення лікування через ПР була вищою у пацієнтів, які отримували тикагрелор, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки АСК (16,1 % при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг з АСК проти 8,5 % при застосуванні тільки АСК). Найбільш частими= ПР у пацієнтів, які отримували лікування тикагрелором, були кровотеча і задишка (див. розділ «Особливості застосування»).

Наведені нижче ПР були виявлені у ході клінічн= их досліджень або про них повідомляли під час постмаркетингового застосування тикагрелору (таблиця 3).

Побічні реакції наведені за класами систем орг= анів згідно з MedDRA (Медичний словник для регуляторної діяльності). В межах кож= ного класу систем органів ПР розподілені за частотою. Частота ПР визначається за такими критеріями: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до &= lt; 1/10); нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідкісні (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідкісні (< 1/10000); частота невідома (не може бути розрахована за наявними даними).

Таблиця 3. Побічні реакції за частотою та клас= ами систем органів

Класи систем органів

Дуже часті

Часті

Нечасті

Частота невідома=

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (зокрема кісти та поліпи)

Кровотечі з пухлини^a

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Кровотечі на фоні порушення згортання крові^б

Тромботична тромбоцитопе-нічна пурпура^в<= /p>

Порушення з боку імунної системи

Гіперчутливість, у тому числі ангіоневротичний набряк^в

Порушення обміну речовин і харчування

Гіперурикемія^г

Подагра / подагричний артрит

Психічні розлади

Сплутаність свідомості

Порушення з боку нервової системи

Запаморочення, синкопе, головний біль

Внутрішньо-черепний крововилив^ї

Порушення з боку органів зору

Крововилив в око^ґ

Порушення з боку органів слуху та рівноваги

Вертиго

Вушний крововилив

Порушення з боку серцево-судинної системи

Брадіаритмія, атріовентрику-

лярна блокада^в<= /p>

Порушення з боку судинної системи

Артеріальна гіпотензія

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

Задишка

Кровотечі з органів дихання^д

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Шлунково-кишкова кровотеча^е, діарея, нудота, диспепсія, за= пор

Ретро-перитонеальний крововилив

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Крововиливи у підшкірну клітковину або у шкіру^є, висипання, свербіж

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини<= /o:p>

Крововиливи у м’язи^ж

Порушення з боку нирок і сечовидільної системи

Кровотечі із сечовивідних шляхів^з

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз<= /span>

Кровотечі зі статевих органів^и

Відхилення від норми показників лабораторних досліджень

Підвищений рівень креатиніну в крові^г

Травми, отруєння та ускладнення процедур

Кровотеча після проведення процедури, травматичні кровотечі^і

^a Наприклад, кровотеча зі злоякісної пухлини сечового міхура, шлунк= а, товстої кишки.

^б Наприклад, підвищена схильність до утворення синців, спонтанна гематома, геморагічний діатез.

^в Виявлено у постмаркетинговий період.

^г Частота встановлена на основі лабораторних даних (підвищення рівня сечової кислоти більше верхньої межі норми від вихідного рівня, що був нижч= им від нормального діапазону або відповідав йому. Підвищення рівня креатиніну >= 50 % від вихідного рівня) і не відображає частоту повідомлень про побічне явищ= е.

^ґ Наприклад, крововилив у кон’юнктиву, сітківку, внутрішньоочний крововилив.

^дНаприклад, носова кровотеча, кровохаркання.

^еНаприклад, кровотеча з ясен, ректальна кровотеча, кровотеча з виразки шлунка.

^єНаприклад, екхімоз, крововилив у шкіру, петехії.

^ж Наприклад, гемартроз, крововилив у м’яз.

^зНаприклад, гематурія, геморагічний цистит.

^иНаприклад, вагінальна кровотеча, гематоспермія, постменопаузна кровотеч= а.

^і Наприклад, забиття, травматична гематома, травматична кровотеча.<= o:p>

^ї Тобто спонтанні, пов’язані з процедурою або травматичні внутрішньочерепні крововиливи.

Опис окремих побічних реакцій= =

Кровотечі=

Випадки кровотеч у дослідженні PLATO

Загальні результати щодо частоти кровотеч у дослідженні PLATO наведено = в таблиці 4.

Таблиця 4. Аналіз загальної кількості випадків кровотеч — оцінка за методом Каплана — Меєра за 12 місяців (PLATO)

Випадки кровотеч=

Тикагрелор, 90 мг,
двічі на добу

N =3D 9 235=

Клопідогрель

N =3D 9 186=

p-значення= *

Великі кровотечі за критеріями PLATO

11,6

11,2

0,4336

Великі ле= тальні / загрозливі для життя кровотечі за критеріями PLATO

5,8

5,8

0,6988

Не пов’яз= ані з АКШ великі кровотечі за критеріями PLATO

4,5

3,8

0,0264

Не пов’яз= ані з процедурами великі кровотечі за критеріями PLATO

3,1

2,3

0,0058

Великі + = малі кровотечі за критеріями PLATO

16,1

14,6

0,0084

Не пов’яз= ані з процедурами великі + малі кровотечі за критеріями PLATO

5,9

4,3

<0,0001

Великі кровотечі за критеріями TIMI [англ. Thromboly= sis In Myocardial Infarction — тромболізис при інфаркті міокарда]<= /span>

7,9

7,7

0,5669

Великі + = малі кровотечі за критеріями TIMI

11,4

10,9

0,3272

Визначення типу кровотеч:

Великі летальні / загрозливі для життя кровоте= чі: клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну >50 г/л або переливанням ≥4 одиниць еритроцитарної маси або летальні, або внутріш= ньочерепні, або внутрішньосерцеві з тампонадою серця, або з гіповолемічним шоком чи тяж= кою артеріальною гіпотензією, що потребують застосування вазопресорних лікарськ= их засобів чи хірургічного втручання.

Інші великі кровотечі: клінічно вир= ажені, зі зниженням рівня гемоглобіну на 30–50 г/л чи переливанням 2–3 одиниць еритроцитарної маси або такі, що призводить до стійкої втрати дієздатності.= =

Малі кровотечі: потребують медичного втручання для зупинки або обробки кровотечі.

Великі кровотечі за критеріями TIMI: клінічно виражені, зі зниженням рівня гемоглобіну >50 г/л або В= ЧК.=

Малі кровотечі за критеріями TIMI: = клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну на 30–50 г/л.=

*p-значення, розраховане за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса, для групи лікування як виключно дослідницький показник.

Тикагрелор і клопідогрель не відрізнялися част= отою великих летальних / загрозливих для життя кровотеч за критеріями PLATO, загальною кількістю великих кровотеч за критеріями PLATO, частотою великих = або малих кровотеч за критеріями TIMI. Однак частота комбінованих великих і мал= их кровотеч за критеріями PLATO була вищою в групі тикагрелору порівняно із гр= упою клопідогрелю. Декілька пацієнтів у дослідженні PLATO мали летальні кровотеч= і: 20 (0,2 %) у групі тикагрелору та 23 (0,3 %) у групі клопідогрелю (див. роз= діл «Особливості застосування»).

Вік, стать, маса тіла, расова належність паціє= нта, географічний регіон його мешкання, супутні стани, одночасне лікування та медичний анамнез, зокрема перенесені інсульт або ТІА, не були прогностичним= и факторами для загальної частоти кровотеч або частоти великих кровотеч у дослідженні PLATO, не пов’язаних з процедурами. Отже, жодна група не була визначена як група підвищеного ризику кровотечі якогось типу.

Кровотечі, пов’язані з АКШ: у дослідженні PLAT= O 42 % із 1 584 пацієнтів (12 % когорти), які пройшли процедуру аортокоронарного шунтування (АКШ), перенесли велику летальну / загрозливу д= ля життя кровотечу за критеріями дослідження PLATO, при цьому не було статисти= чної різниці між терапевтичними групами. У 6 пацієнтів із кожної групи лікування сталася летальна кровотеча, пов’язана з АКШ (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотечі, не пов’язані з АКШ= , і кровотечі, не пов’язані з процедурами: тикагрелор і клопідогрель не відрізнялися за частотою не пов’язаних з АКШ летальних / за= грозливих для життя великих кровотеч за критеріями дослідження PLATO, але загальна частота великих кровотеч за критеріями PLATO, частота великих кровотеч за критеріями ТІМІ та загальна частота великих і малих кровотеч за критеріями = TIMI були вищими у групі лікування тикагрелором. Так само, якщо вилучити усі пов’язані з процедурами кровотечі, то їхня частота була вищою у групі тикагрелору порівняно з групою клопідогрелю (таблиця 5). Припинення лікуван= ня через кровотечі, не пов’язані з процедурами, відбувалося частіше в групі лікування тикагрелором (2,9 %), ніж клопідогрелем (1,2 %; p < 0,001).

Внутрішньочерепний крововилив: при застосуванні тикагрелору було більше ВЧК, = не пов’язаних з процедурами (n =3D 27 кровотеч у 26 пацієнтів, 0,3 %), ні= ж при застосуванні клопідогрелю (n =3D 14 кровотеч, 0,2 %), з яких 11 кровот= еч у групі тикагрелору і 1 кровотеча у групі клопідогрелю були летальними. Різни= ці у загальній частоті летальних кровотеч не було.

Випадки кровотеч у дослідженні PEGASUS

Загальні результати щодо частоти кровотеч у дослідженні PEGASUS наведен= і в таблиці 5.

Таблиця 5. Аналіз загальної кількості випадків кровотеч — оцінка за методом Каплана — Меєра за 36 місяців (PEGASUS)

Тикагрелор 60 мг, двічі
на добу + АСК
N =3D 6 958

Тільки АСК
N =3D 6 996

% КМ

Співвідношення
ризиків

(95 % ДІ)

% КМ

p-значення=

Типи кров= отеч за критеріями TIMI

Великі кровотечі за критеріями TIMI

2,3

2,32

(1,68; 3,21)

1,1

< 0,0001

Летальні кровотечі

0,3

1,00

(0,44; 2,27)

0,3

1,0000

ВЧК<= /o:p>

0,6

1,33

(0,77; 2,31)

0,5

0,3130

Інші вели= кі кровотечі за критеріями TIMI

1,6

3,61

(2,31; 5,65)

0,5

< 0,0001

Великі + = малі кровотечі за критеріями TIMI

3,4

2,54

(1,93; 3,35)

1,4

< 0,0001

Великі або малі кровотечі за критеріями TIMI або такі, що потребують медичної допомоги

16,6

2,64

(2,35; 2,97)

7,0

< 0,0001

Типи кров= отеч за критеріями PLATO

Великі кровотечі

3,5

2,57

(1,95; 3,37)

1,4

<0,0001

Летальні = / загрозливі для життя кровотечі

2,4

2,38

(1,73; 3,26)

1,1

< 0,0001

Інші вели= кі кровотечі

1,1

3,37

(1,95; 5,83)

0,3

<0,0001

Великі + = малі кровотечі
15,2
2,71

(2,40; 3,08)
6,2

<0,0001

Визначення типу кровотеч:

Великі кровотечі за критеріями TIMI: летальні кровотечі або будь-я= кий вид ВЧК, або крововиливи, що супроводжуються клінічними проявами, пов’язані= із падінням рівня гемоглобіну (Гб) ≥ 50 г/л; або, якщо показники рівня Г= б недоступні, зі зниженням гематокриту (Гк) на 15 %.

Летальні кровотечі: випадки кровотечі, яка безпосередньо призвела до смерті впродовж 7 діб.=

ВЧК: внутрішньочерепний крововилив.

Інші великі кровотечі за критеріями TIMI: не пов’язані з ВЧК нелетальні великі кровотечі за критеріями TIMI.

Малі кровотечі за критеріями TIMI: клінічно виражені зі зниженн= ям рівня Гб на 30–50 г/л.

Такі, що потребують медичної допомоги, за критеріями TIMI: <= span lang=3DUK style=3D'font-family:"Times New Roman",serif;mso-fareast-font-fam= ily: "Times New Roman";mso-font-kerning:0pt;mso-fareast-language:UK'>потребують втручання або призводять до госпіталізації, або потребують обстеження.=

Великі летальні / загрозливі для життя кровотечі за критеріями PLATO: летальні кровотечі або будь-який вид ВЧК, або внутрішньосерцеві кровотечі з тампонад= ою серця чи з гіповолемічним шоком або гострою артеріальною гіпотензією, які потребують застосування вазопрессорних/інотропних лікарських засобів або хірургічного втручання, або клінічно виражені зі зниженням рівня Гб на 50 г= /л або переливанням ≥ 4 одиниць еритроцитарної маси.
Інші великі кровотечі за критеріями PLATO: такі, що призводять до стійк= ої втрати дієздатності, або клінічно виражені, зі зниженням рівня Гб на 30–50 = г/л чи переливанням 2–3 одиниць еритроцитарної маси.

Малі кровотечі за критеріями PLATO: потребують медичного втручан= ня для зупинки або обробки кровотечі.

У дослідженні PEGASUS великі кровотечі (TIMI) частіше спостерігалися у групі лікування тикагрелором у дозі 60 мг двічі на добу, ніж у групі лікування тільки АСК. Підвищення ризику летальних кровоте= ч не спостерігалося; крім цього, спостерігалося лише незначне підвищення частоти= ВЧК порівняно з лікуванням тільки АСК. Було декілька випадків летальних кровоте= ч у дослідженні: 11 (0,3 %) при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг та 12 (0,3 %) при застосуванні тільки АСК. Спостережуване підвищення ризику великих кровотеч (ТІМІ) при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг було зумо= влено насамперед вищою частотою інших великих кровотеч (ТІМІ), серед яких переваж= али випадки, віднесені до порушень з боку ШКТ.

Тенденція до збільшення частоти кровотеч, поді= бна до такої для великих кровотеч за критеріями ТІМІ, спостерігалася також для великих або малих кровотеч за критеріями ТІМІ та великих кровотеч за критер= іями PLATO, а також для великих або малих кровотеч за критеріями PLATO (див. таб= лицю 5). Передчасне припинення лікування у зв’язку з кровотечами частіше спостерігалося при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг, ніж при застосува= нні тільки АСК (6,2 % та 1,5 % відповідно). Більшість цих кровотеч бу= ли менш серйозними (класифікованими згідно з ТІМІ як такі, що вимагають медичн= ої допомоги), наприклад: носова кровотеча, утворення синців та гематоми.<= /o:p>

Профіль кровотеч при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг був аналогічним в усіх попередньо визначених підгрупах (наприкла= д, за віком, статтю, масою тіла, расовою належністю пацієнта, географічним регіоном його мешкання, супутніми станами, одночасним лікуванням іншими лікарськими засобами та медичним анамнезом) відносно випадків великих за критеріями ТІМІ, великих або малих за критеріями ТІМІ та великих кровотеч за критеріями PLATO.

Внутрішньочерепний крововилив= : спонтанні = ВЧК при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг та при застосуванні тільки А= СК спостерігалися з подібною частотою (n =3D 13, 0,2 % в обох групах лікування). Травматичні та пов’язані з процедурами ВЧК виникали дещо частіше при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг (n =3D 15, 0,2 %), ніж при лікуванні тільки АСК (n =3D 10, 0,1 %). Спостерігалося 6 летальних ВЧК= при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг та 5 летальних ВЧК при лікуванні тіль= ки АСК. Частота ВЧК була низькою в обох групах лікування, враховуючи значну супутню захворюваність та фактори ризику СС захворювань у досліджуваній популяції.

Задишка=

Пацієнти, яких лікували тикагрелором, повідомл= яли про задишку, відчуття нестачі повітря. У дослідженні PLATO така ПР, як зади= шка (задишка, задишка у спокої, задишка при фізичному навантаженні, пароксизмал= ьна нічна задишка та нічна задишка), загалом спостерігалася у 13,8 % пацієнтів, яких лікували тикагрелором, та у 7,8 % пацієнтів, яких ліку= вали клопідогрелем. У дослідженні PLATO у 2,2 % пацієнтів, які отримували тикагрелор, та у 0,6 % пацієнтів, які отримували клопідогрель, дослідн= ики вважали задишку пов’язаною з лікуванням, деякі з цих випадків були серйозни= ми (0,14 % у групі тикагрелору; 0,02 % у групі клопідогрелю) (див. розділ «Особливості застосування»). Найчастіше симптоми задишки були легкими або помірними; у більшості випадків повідомлялося про разовий напад, який в= иник невдовзі після початку лікування.

У порівнянні із пацієнтами, яким застосовують клопідогрель, пацієнти з БА/ХОЗЛ, які отримують тикагрелор, мають підвищений ризик виникнення несерйозних випадків задишки (3,29 % при застосуванні тикагрелору і 0,53 % при застосуванні клопідогрелю) та серйозних випад= ків задишки (0,38 % при лікуванні тикагрелором і 0,00 % при лікуванні клопідогрелем). В абсолютному вираженні цей ризик був вищим, ніж у загальній популяції дослідження PLATO. Тикагрелор слід з обережністю застосовувати пацієнтам з БА та/або ХОЗЛ в анамнезі (див. розділ «Особливості застосуванн= я»).

Приблизно 30 % епізодів задишки минули протягом 7 діб. У дослідження PLATO включали пацієнтів з такими захворюванн= ями на вихідному рівні, як застійна серцева недостатність, ХОЗЛ або бронхіальна астма; ці пацієнти, а також пацієнти літнього віку мали більшу схильність до розвитку задишки. 0,9 % пацієнтів, які отримували тикагрелор, передчас= но припинили лікування досліджуваним лікарським засобом через появу задишки, у порівнянні з 0,1 % пацієнтів, які отримували клопідогрель. Вища частота задишки при застосуванні тикагрелору не пов’язана з розвитком нової або погіршенням перебігу наявної хвороби серця або легень (див. розділ «Особлив= ості застосування»). Тикагрелор не впливає на результати дослідження легеневої функції.

У дослідженні PEGASUS задишка спостерігалася у 14,2 % пацієнтів, які отримували тикагрелор у дозі 60 мг двічі на добу= , та у 5,5 % пацієнтів, які отримували тільки АСК. Як і в дослідженні PLATO= , здебільшого задишка була легкою або помірною (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти, у яких спостерігалася задишка переважно були літнього віку і мали задишку, ХОЗЛ або бронхіальну астму на вихідному рівні.
Дані лабораторних досліджень<= /span>=

Підвищення рівня сечової кислоти: у дослідженні PLATO концентрація сечової кислоти підвищилась більше верхньої межі норми у 22 % пацієнтів, які отримували тикагрелор, проти 13 % пацієнтів, = які отримували клопідогрель. Відповідні показники у дослідженні PEGASUS станови= ли 9,1 %, 8,8 % і 5,5 % при застосуванні тикагрелору у дозі 90 = мг, 60 мг і плацебо відповідно. Середній рівень сечової кислоти у сироватці під= вищився приблизно на 15 % при застосуванні тикагрелору у порівнянні з приблизно 7,5 % при застосуванні клопідогрелю, а після припинення лікування зниз= ився приблизно на 7 % при застосуванні тикагрелору, але не знизився при застосуванні клопідогрелю. У дослідженні PEGASUS оборотне підвищення середн= ього рівня сечової кислоти у сироватці на 6,3 % та 5,6 % спостерігалося при застосуванні тикагрелору у дозі 90 мг та 60 мг відповідно, у порівнянні= зі зниженням на 1,5 % у групі плацебо. У дослідженні PLATO частота подагр= ичного артриту становила 0,2 % при застосуванні тикагрелору та 0,1 % при застосуванні клопідогрелю. Відповідні показники для подагри / подагричного артриту у дослідженні PEGASUS становили 1,6 %, 1,5 % та 1,1 = % у групі застосування тикагрелору у дозі 90 мг, 60 мг і групі плацебо відповід= но.

Повідомлення про побічні реакції=

Повідомлення про побічні реакції після реєстра= ції лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакці= й та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформацій= ну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

<= /b>

<= /b>

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання=

Не потребує спеціальних умов зберігання. Збері= гати в недоступному для дітей місці.

Упаковка=

60 мг: по 10, 14 або= 56 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 3 блістери по 56 табл= еток або по 4 блістери по 14 таблеток, або по 6 блістерів по 10 таблеток у карто= нній коробці;

90 мг: 10, 14 або 56 таблеток, вкритих плівков= ою оболонкою, у блістері; по 3 блістери по 56 таблеток або по 4 блістери по 14 таблеток, або по 6 блістерів по 10 таблеток, або по 12 блістерів по 14 табл= еток у картонній коробці.

<= /p>
<= /p>
Категорія відпуску. За рецепто= м.

<= /p>

Виробник=

Лек Фармацевтична компанія д.д.

або

Фарос МТ Лімітед

=

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності=

Веровшкова 57, Любляна 1526, Словенія

HF62x, Індустріальний район Хал Фар, Хал Фар, Бірзеббуджа, BBG 3000, Ма= льта

	Тикагрелор, 90 мг двічі на добу (% пацієнтів із подією) N =3D 9 333	Клопідогрель, 75 мг один раз на добу (% пацієнтів із подією) N =3D 9 291	ЗАР^a (%/рік)	ЗВР^a (%) (95 % ДІ [довірчий інтервал])	p<= /i>-значення
СС смерть= , ІМ (за винятком безсимптомної форми ІМ) або інсульт	9,3	10,9	1,9	16 (8; 23)	0,0003
Інвазивний метод	8,5	10,0	1,7	16 (6; 25)	0,0025
Медикамен= тозний метод	11,3	13,2	2,3	15 (0,3; 27)	0,0444^г
СС смерть=	3,8	4,8	1,1	21 (9; 31)	0,0013
ІМ (за винятком безсимптомної форми ІМ)^б	5,4	6,4	1,1	16 (5; 25)	0,0045
Інсульт	1,3	1,1	–0,2	–17 (–52; 9)	0,2249
Смерть че= рез будь-яку іншу причину, ІМ (за винятком безсимптомної форми ІМ) або інсуль= т	9,7	11,5	2,1	16 (8; 23)	0,0001
СС смерть, загальна кількість ІМ, СРІ, РІ, ТІА або інша АТЯ^в	13,8	15,7	2,1	12 (5; 19)	0,0006
Смерть че= рез будь-яку причину	4,3	5,4	1,4	22 (11; 31)	0,0003^г
Визначений тромбоз стента	1,2	1,7	0,6	32 (8; 49)	0,0123^г

Характеристика	Тикагрелор 60 мг двічі= на добу + АСК N =3D 7 045	Тільки АСК N =3D 7 067=	p-значення=
Пацієнти з подіями	% КМ	ВР (95 % ДІ)	Пацієнти з подіями	% КМ
Первинна кінцева точка
Комбінована кінцева точка СС смерть/ІМ/інсульт	487 (6,9 %)	7,8 %	0,84 (0,74; 0,95)	578 (8,2 %)	9,0 %	0,0043 (з)
СС смерть	174 (2,5 %)	2,9 %	0,83 (0,68; 1,01)	210 (3,0 %)	3,4 %	0,0676
ІМ	285 (4,0 %)	4,5 %	0,84 (0,72; 0,98)	338 (4,8 %)	5,2 %	0,0314
Інсульт	91 (1,3 %)	1,5 %	0,75 (0,57; 0,98)	122 (1,7 %)	1,9 %	0,0337
Вторинна кінцева точка
СС смерть	174 (2,5 %)	2,9 %	0,83 (0,68; 1,01)	210 (3,0 %)	3,4 %	-
Смерть через будь-яку причину	289 (4,1 %)	4,7 %	0,89 (0,76; 1,04)	326 (4,6 %)	5,2 %	-

Класи систем органів	Дуже часті	Часті	Нечасті	Частота невідома=
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (зокрема кісти та поліпи)			Кровотечі з пухлини^a
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Кровотечі на фоні порушення згортання крові^б			Тромботична тромбоцитопе-нічна пурпура^в<= /p>
Порушення з боку імунної системи			Гіперчутливість, у тому числі ангіоневротичний набряк^в
Порушення обміну речовин і харчування	Гіперурикемія^г	Подагра / подагричний артрит
Психічні розлади			Сплутаність свідомості
Порушення з боку нервової системи		Запаморочення, синкопе, головний біль	Внутрішньо-черепний крововилив^ї
Порушення з боку органів зору			Крововилив в око^ґ
Порушення з боку органів слуху та рівноваги		Вертиго	Вушний крововилив
Порушення з боку серцево-судинної системи				Брадіаритмія, атріовентрику- лярна блокада^в<= /p>
Порушення з боку судинної системи		Артеріальна гіпотензія
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення	Задишка	Кровотечі з органів дихання^д
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту		Шлунково-кишкова кровотеча^е, діарея, нудота, диспепсія, за= пор	Ретро-перитонеальний крововилив
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини		Крововиливи у підшкірну клітковину або у шкіру^є, висипання, свербіж
Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини<= /o:p>			Крововиливи у м’язи^ж
Порушення з боку нирок і сечовидільної системи		Кровотечі із сечовивідних шляхів^з
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз<= /span>			Кровотечі зі статевих органів^и
Відхилення від норми показників лабораторних досліджень		Підвищений рівень креатиніну в крові^г
Травми, отруєння та ускладнення процедур		Кровотеча після проведення процедури, травматичні кровотечі^і

Випадки кровотеч=	Тикагрелор, 90 мг, двічі на добу N =3D 9 235=	Клопідогрель N =3D 9 186=	p-значення= *
Великі кровотечі за критеріями PLATO	11,6	11,2	0,4336
Великі ле= тальні / загрозливі для життя кровотечі за критеріями PLATO	5,8	5,8	0,6988
Не пов’яз= ані з АКШ великі кровотечі за критеріями PLATO	4,5	3,8	0,0264
Не пов’яз= ані з процедурами великі кровотечі за критеріями PLATO	3,1	2,3	0,0058
Великі + = малі кровотечі за критеріями PLATO	16,1	14,6	0,0084
Не пов’яз= ані з процедурами великі + малі кровотечі за критеріями PLATO	5,9	4,3	<0,0001
Великі кровотечі за критеріями TIMI [англ. Thromboly= sis In Myocardial Infarction — тромболізис при інфаркті міокарда]<= /span>	7,9	7,7	0,5669
Великі + = малі кровотечі за критеріями TIMI	11,4	10,9	0,3272

	Тикагрелор 60 мг, двічі на добу + АСК N =3D 6 958	Тільки АСК N =3D 6 996
% КМ	Співвідношення ризиків (95 % ДІ)	% КМ	p-значення=
Типи кров= отеч за критеріями TIMI
Великі кровотечі за критеріями TIMI	2,3	2,32 (1,68; 3,21)	1,1	< 0,0001
Летальні кровотечі	0,3	1,00 (0,44; 2,27)	0,3	1,0000
ВЧК<= /o:p>	0,6	1,33 (0,77; 2,31)	0,5	0,3130
Інші вели= кі кровотечі за критеріями TIMI	1,6	3,61 (2,31; 5,65)	0,5	< 0,0001
Великі + = малі кровотечі за критеріями TIMI	3,4	2,54 (1,93; 3,35)	1,4	< 0,0001
Великі або малі кровотечі за критеріями TIMI або такі, що потребують медичної допомоги	16,6	2,64 (2,35; 2,97)	7,0	< 0,0001
Типи кров= отеч за критеріями PLATO
Великі кровотечі	3,5	2,57 (1,95; 3,37)	1,4	<0,0001
Летальні = / загрозливі для життя кровотечі	2,4	2,38 (1,73; 3,26)	1,1	< 0,0001
Інші вели= кі кровотечі	1,1	3,37 (1,95; 5,83)	0,3	<0,0001
Великі + = малі кровотечі	15,2	2,71 (2,40; 3,08)	6,2	<0,0001