ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування = лікарського засобу

ТАЙВЕРБ

(TY= VERB)

Cклад:

діюча речовина: лапатиніб;

1 таблетка містить лапатинібу 250 мг у формі лапатин= ібу дитосилату моногідрату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон К30, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, Opadry® Yellow YS-1-12524-A = (гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 400, полісорбат 80, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172)).<= /span>

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівково= ю оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: вкриті плівковою оболонкою овальні двоопуклі жовті таблетки, пласкі з одного б= оку та з маркуванням GS XJG з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. = Протипухлинні зас= оби. Інгібітори тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту людини 2 (HER2). Код АТX L01E H01.

Фар= макологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Лапатиніб, 4-аніл= інохіназолін, — це інгібітор внутрішньоклітинних доменів тирозинкінази рецепторів EGFR (ErbB1) та HER2 (ErbB2) (розрахункові значення Ki^app 3 нМ т= а 13 нМ відповідно) з повільним відокремленням від цих рецепторів (період напіввиведення ≥ 300 хв). Лапатиніб інгібує ріст пухлинних кліти= н, керованих ErbB, in vitro та в р= ізних моделях на тваринах.

Комбінація лапатинібу та трастузумабу може демонструвати комплементарні механізми дії, а також можли= ві різні механізми резистентності. Здатність лапатинібу гальмувати ріст була вивчена= на лініях клітин, що піддавались впливу трастузумабу. Лапатиніб зберіг значну активність проти клітин лінії HER2-ампліфікованого раку молочної залози, виділених для тривалого росту в середовищі, що містило трастузумаб, in vitro і продемонстрував сукупний ефект в комбінації з трастузумабом в цих клітинних лініях.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після перорального застосування лапатиніб всмоктується неповністю та варіабельно (коефіцієнт варіабельності AUC приблизно 70 %). Концентрації в сироватці з’являються після медіанного латентного періоду 0,25 години (діап= азон від 0 до 1,5 години). У плазмі пікові концентрації (C_max) лапатинібу досягаються приблизно через 4 години після застосування. Щоденний прийом дози 1250 мг дає геометричні значення C_max в рівноважному стані (коефіцієнт варіабельності), які становлять 2,43 (76 %) мкг/мл, а значення AUC — 36,2 (79 %) мкг*год/мл.

Системна експозиція лапатинібу зростає при прийомі разом з їжею. AUC зростає у 3 та 4 рази (С_max приблизно у 2,5 раза та 3 = рази) при застосуванні з їжею з низьким вмістом жирів (5 % жиру [500 калорій= ]) або з високим вмістом жирів (50 % жиру [1000 калорій]) відповідно у порівня= нні із застосуванням натще. На системну експозицію лапатинібу також впливав час прийому їжі. Щодо застосування за 1 годину до сніданку з низьким вмістом жи= ру середні значення AUC збільшились приблизно в 2 і 3 рази, коли лапатиніб приймали че= рез 1 годину після їди з низьким або з високим вмістом жиру відповідно.

Розподіл. Лапатиніб має високий ступінь зв’язування (більше 99 %) з альбумі= ном та альфа-1 кислим глікопротеїном. Дослідження in vitro показали, що лапатиніб є субстратом для переносників BCRP (breast cancer resistance prot= ein – білок резистентності раку молочної залози) та Pgp (ABCB2). Крім того, in vitro лапатиніб інгібував ці транспортери відтоку, а також транспортер печінкового захоплен= ня OATP1B1 в клінічно значущих концентраціях (значення IC₅₀ дорівню= вали 2,3 мкг/мл). Клінічне значення цих ефектів для фармакокінетики інших препаратів, а також для фармакологічної активності інших протипухлинних препаратів невідоме.

Біотрансформація. Лапатиніб піддається екстен= сивному метаболізму, головним чином за допомогою CYP3A4 і CYP3A5, меншою мірою – за допомогою CYP2С19 і CYP2С8, з утворенням різноманітних окиснених метаболіті= в, кількість жодного з яких не перевищує 14 % дози, що виводиться з фекаліями, або 10 % концентрації лапатинібу у плазмі крові.<= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-size:11.0pt;mso-ansi-language:UK;mso-farea= st-language: EN-GB;mso-bidi-font-weight:bold'>

Лапатиніб у клінічно значущих концентраціях інгібує CYP3A та CYP2С8 = in vitro. Лапатиніб незначно інгібує такі мікросомальні ферменти печінки, = як CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, або ферменти UGT (in vitro значення IC₅₀ ≥ 6,9 мкг/мл).

Виведення. Період напіввиведення збільшується дозозалежно при прийомі одноразових = доз. Рівноважний стан досягається через 6–7 діб застосування. Період напіввиведення у рівноважному стані становить 24 години. Лапатиніб виводиться головним чином шл= яхом метаболізму під впливом CYP3A4/5. Біліарна екскреція також сприяє виведенню. Лапатиніб та його метаболіти екскретуються головним чином з калом. На вивед= ення незміненого лапатинібу з калом припадає в середньому 27 % (діапазон ві= д 3 до 67 %) пероральної дози. Менше 2 % застосованої пероральної доз= и (у вигляді лапатинібу та метаболітів) екскретується з сечею.=

Порушення функції нирок. Спеціальні дослідження фармакокінетики лапатинібу у пацієнтів з порушенням функції нирок або у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, не проводились. Наявні дані вказ= ують на те, що пацієнти з легким чи помірним порушенням функції нирок не потребу= ють коригування дози.

Печінкова недостатність. Фармакокінетика лапатинібу вивчалась при помірних (= n =3D 8) та тяжких (n =3D 4) порушеннях функції печінки порівняно з такою при нормал= ьній функції печінки (n =3D 8) у здорових добровольців. Системна експозиція (AUC) лапатинібу після одноразового прийому дози 100 мг збільшувалась на 56 % та 85 % у хворих із помірною та тяжкою печінковою недостатні= стю відповідно. Застосовувати лапатиніб для лікування хворих із порушеною функц= ією печінки слід з обережністю.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих пацієнток з раком молочної залози з гіперекспресією HER2 (ErbB2):

-      =     у складі комбінованої терапії з капецитабіном для пацієнток з розповсюдженим або метастатичним раком, який прогресує на попередній терапії трастузумабом у комбінації з антрациклінами та таксанами у зв’язку з метастатичною хворобою= ;

-      =     у складі комбінованої терапії з трастузумабом у паціє= нток із метастатичним, гормон-негативним раком, що прогресує після трастузумаб-вмісної хіміотерапії;

-      =     у складі комбінованої терапії з інгібітором ароматази= для жінок у постменопаузальному періоді із метастатичним, гормон-позитивним рак= ом, яким не призначена хіміотерапія; пацієнтки в реєстраційному дослідженні не = були попередньо ліковані трастузумабом або інгібіторами ароматази; немає даних щ= одо ефективності цієї комбінації у порівнянні з трастузумабом в комбінації з інгібітором ароматази у вказаної групи пацієнток.

Протипоказання.

Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськ= ими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засо= бів на лапатиніб

Лапатиніб метаболізується головним чином за допомогою CYP3A (див. розділ «Фармакокінетика»).

При сумісному застосуванні з сильним інгібітор= ом CYP3A4 кетоконазолом (200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) у здор= ових добровольців системна експозиція лапатинібу (100 мг на добу) збільшува= лась приблизно у 3,6 раза, а період напіввиведення збільшувався у 1,7 = раза. Слід уникати сумісного застосування препарату Тайверб із сильними інгібітор= ами CYP3A4 (такими як ритонавір, саквінавір, телітроміцин, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). При сумісному застосуван= ні препарату Тайверб з помірними інгібіторами CYP3A4 слід дотримуватись обережності і ретельно спостерігати за клінічним станом хворого та можливими побічними реакціями.

При сумісному застосуванні з індуктором CYP3A4 карбамазепіном (100 мг 2 рази на добу протягом 3 днів та 200 мг 2 рази на добу протягом 17 днів) у здорових доброволь= ців системна експозиція лапатинібу зменшувалась приблизно на 72 %. Слід уникати сумісного застосування препарату Тайверб з відомими індукторами CYP= 3A4 (наприклад з рифампіцином, рифабутином, карбамазепіном, фенітоїном або трав= ою звіробою).

Лапатиніб є субстратом для транспортних білків= Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози). Інгібітори (кетоконазо= л, ітраконазол, квінідин, верапаміл, циклоспорин, еритроміцин) та індуктори (рифампіцин, тр= ава звіробою) цих білків можуть змінювати експозицію та/або розподіл лапатинібу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Розчинність лапатинібу є рН-залежною. Слід уни= кати сумісного застосування з речовинами, що підвищують рН шлунка, оскільки розчинність та абсорбція лапатинібу можуть зменшуватися. Попереднє лікування інгібітором протонного насоса (езомепразолом) зменшує експозицію лапатинібу= у середньому на 27 % (у межах від 6 до 49 %). Цей ефект зменшується зі збільшенням віку пацієнта від 40 до 60 років.

Впл= ив лапатинібу на інші лікарські засоби

Лапатиніб інгібує in vitro CYP3A4 у клінічно значущих концентраціях. Сумісне застосування препарату Тайверб з м= ідазоламом для перорального застосування приблизно на 45 % збільшує AUC мідазолам= у. При застосуванні мідазоламу шляхом внутрішньовенного введення суттєвого клінічного збільшення AUC мідазоламу не спостерігається. Слід уникати суміс= ного застосування лапатинібу з препаратами для перорального застосування з вузьк= им терапевтичним індексом, що є субстратами для CYP3A4, наприклад з цизапридом, пімозидом або квінідином (див. розділи «Особливості застосування» та «Фарма= кокінетика»).

Лапатиніб інгібує in vitro CYP2С8 у клінічно значущих концентраціях. Слід уникати сумісного застосування препар= ату Тайверб з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для CYP2С8 (наприклад з репаглінідом) (див. розділи «Особливості застосування» = та «Фармакокінетика»).

Сумісне застосування лапатинібу з внутрішньове= нним паклітакселом збільшує експозицію паклітакселу на 23 % завдяки інгібіц= ії лапатинібом CYP2С8 та/або Р-глікопротеїнів (Pgp). За даними клінічних досліджень, така комбінація збільшує частоту та тяжкість діареї та нейтропе= нії. Лапатиніб у комбінації з паклітакселом слід застосовувати з обережністю.

Сумісне застосування лапатинібу з внутрішньове= нним доцетакселом суттєво не впливає на AUC або C_max будь-якої з цих активних субстанцій. Однак збільшується частота нейтропенії, індукованої доцетакселом.

Сумісне застосування препарату Тайверб з іринотеканом (при застосуванні як складової частини режиму FOLFIRI) приблизно на 40 % збільшує AUC SN-38, активного метаболіту іринотекану. Точний механізм такої взаємодії невідомий, але припускається, що він пов’язаний з інгібуванням одного або декількох транспортних білків під впливом лапатиніб= у. Тайверб у комбінації з іринотеканом слід застосовувати з обережністю, ретел= ьно контролювати побічні реакції та зважити необхідність зменшення дози іринотекану.

Лапатиніб інгібує транспортні білки Pgp in vitro у клінічно знач= ущих концентраціях. Сумісне застосування лапатинібу з пероральним дигоксином приблизно на 80 % збільшує АUC дигоксину. Слід з обережністю застосову= вати Тайверб з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для транспортних білків Pgp.

Лапатиніб інгібує транспортні білки BCRP та OATP1B1 in vitro. Клінічне значення цих ефектів не вивчалось. Не мож= на виключити, що лапатиніб може впливати на фармакокінетику субстратів BCRP (наприклад топотекану) та OATP1B1 (наприклад розувастину) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Сумісне застосування препарату Тайверб з капец= итабіном, летрозолом або трастузумабом суттєво не впливає на фармакокінетичні парамет= ри цих препаратів (або метаболітів капецитабіну) чи лапатинібу.

Вза= ємодії з їжею та напоями

Біодоступність лапатинібу збільшується до 4&nb= sp;разів при сумісному застосуванні з їжею, залежно від вмісту в ній жирів. Більше т= ого, залежно від типу їжі, біодоступність лапатинібу приблизно у 2–3 рази в= ища, якщо препарат приймається через 1 годину після прийому їжі, порівняно з такою при прийомі препарату за 1 годину до першого прийому їжі на день (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Грейпфрутовий сік може інгібувати CYP3A4 у сті= нках кишечнику та збільшувати біодоступність лапатинібу, тому слід уникати його застосування під час лікування препаратом Тайверб.

Особливості застосування.

Дані вказують на те, що комбінація препарату Т= айверб з хіміотерапією є менш ефективною, ніж комбінація трастузумабу з хіміотерап= ією.

Кар= діотоксичність

При застосуванні лапатинібу повідомлялося про зменшення фракції викиду лівого шлуночка (див. розділ «Побічні реакції»). Л= апатиніб не оцінювали у пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю. Застосов= увати лапатиніб для лікування хворих з порушеннями функції лівого шлуночка слід з обережністю (включаючи одночасне застосування з потенційно кардіотоксичними лікарськими засобами). Перед початком лікування препаратом Тайверб слід визначити рівень фракції викиду лівого шлуночка у всіх хворих для того, щоб= переконатися, що його початковий рівень у кожного хворого у межах встановлених норм. Конт= роль за рівнем фракції викиду слід продовжувати під час лікування препаратом Тай= верб для того, щоб уникнути його зменшення нижче допустимих норм (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У деяких випадках зменшення фракції викиду лівого шлуночка може бути тяжким та спричиняти серцеву недостатність. Були повідомлення про летальні випадки, хоча причина їх виникнення залишається нез’ясованою. У програмі клінічних досліджень лапатинібу побічні реакції з = боку серця, включаючи зменшення фракції викиду лівого шлуночка, спостерігались п= риблизно у 1 % пацієнтів, які отримували лапатиніб. Симптоматичні зменшення фра= кції викиду лівого шлуночка спостерігались приблизно у 0,3 % пацієнтів, які отримували лапатиніб. Однак у ході пілотного клінічного дослідження при застосуванні лапатинібу у комбінації з трастузумабом хворим з метастазами частота побічних реакцій з боку серця, включаючи зменшення фракції викиду лівого шлуночка, була вищою (7 %), ніж при монотерапії лапатинібом (2 %). Характер та тяжкість побічних реакцій з боку серця у цьому дослідженні були аналогічними до тих, що спостерігались раніше при застосув= анні лапатинібу.

Залежне від концентрації подовження інтервалу QTc було продемонстроване у спеціалізованому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні у пацієнтів із поширеними солідними пухлинами.

Таким чином, застосовувати Тайверб пацієнтам, у яких можливе подовження інтервалу QT (при таких станах, як гіпокаліємі= я, гіпомагніємія та вроджене подовження інтервалу QT), сумісно застосовув= ати інші лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QT або викликають збільшення експозиції лапатинібу, наприклад потужні інгібітори CYP3A4, слід= з обережністю.

Гіпокаліємію або гіпомагніємію необхідно відкоригувати до початку лікування. До початку лікування та через 1–2 тижні після початку лікування препаратом Тайверб потрібно провести електрокардіографію з вимірюванням інтервалу QT.

За клінічними показаннями, наприклад, після початку супутнього застосування препаратів, які можуть вплинути на інтервал= QT або взаємодіяти з лапатинібом, слід виконати ЕКГ.

Інт= ерстиціальні захворювання легенів та пневмоніти

Застосування лапатинібу асоціюється з розвитком легеневої токсичності, включаючи інтерстиціальні захворювання легенів та пневмоніти (див. розділ «Побічні реакції»). Стан хворих слід контролювати д= ля виявлення симптомів легеневої токсичності (диспное, кашель, лихоманка) та припиняти лікування пацієнтів, у яких розвинулись симптоми 3-го ступеня і більше (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку). Легенева токсичність може сягати тяжкого рівня та спричиняти дихальну недостатність. Повідомлялось про летальні випадки, хоча причини цих випадків залишились нез’ясованими.

Геп= атотоксичність

Під час лікування препаратом Тайверб повідомля= лось про явища гепатотоксичності, які в рідкісних випадках можуть призвести до л= етальних наслідків. Виникати гепатотоксичність може протягом періоду від кількох днів після початку лікування препаратом до кількох місяців. На початку терапії пацієнтів слід повідомити про потенціал гепатотоксичності. Функцію печінки (рівень трансаміназ, білірубіну та лужної фосфатази) слід перевіряти перед початком лікування, щомісячно під час лікування та відповідно до клінічного стану. Якщо зміни печінкової функції мають тяжкий характер, лікування препа= ратом Тайверб слід припинити і не поновлювати. Пацієнти, які є носіями HLA-алеля DQA1*02:01 та DRB1*07:01, мають підвищений ризик гепатотоксичності, асоційованої із застосування препарату Тайверб. У великому рандомізованому клінічному дослідженні монотерапії препаратом Тайверб (1194 пацієнти) загал= ьний ризик тяжкого печінкового ураження (АЛТ у 5 разів вище норми, 3-ій&nbs= p;ступінь тяжкості за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку) бу= в 2,8 % через 1 рік лікування. Загальна частота у носіїв алелів DQA1*02:01 та DRB1*07:01 становила 10,3 %, а у пацієнтів, які не мали цих алелів — 0= ,5 %. Носійство HLA-алелів є загальним явищем (15–25 %) серед європейців, азіатів= , афроамериканців та латиноамериканців, але є нижчим (1 %) у японців.

З обережністю слід застосовувати препарат Тайв= ерб пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю та пацієнтам з тяжкою нирков= ою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Діа= рея

При застосуванні препарату Тайверб повідомляло= ся про розвиток діареї, включаючи тяжкі випадки (див. розділ «Побічні реакції»= ). Діарея може бути потенційно життєво небезпечною, якщо супроводжується дегідратацією, нирковою недостатністю, нейтропенією та/або дисбалансом електролітів. Повідомлялось про летальні випадки. Діарея зазвичай виникає р= ано під час лікування препаратом Тайверб, майже у половини хворих з діареєю вона виникає вперше протягом 6 днів. Зазвичай діарея триває 4–5 днів. = Діарея, асоційована з прийомом препарату Тайверб, зазвичай є невисокого ступеня тяж= кості, а тяжка діарея 3-го та 4-го ступеня за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку виникала у = < 10 % та < 1 % пацієнтів відпові= дно. На початку лікування характер випорожнень пацієнта та будь-які інші симптоми (лихоманка, спазмуючий біль, нудота, блювання, запаморочення та спрага) потрібно виявити, щоб мати можливість спостерігати за їх змінами під час лікування та ідентифікувати пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку діареї. Пацієнтів слід попередити, що необхідно негайно доповідати про будь-які змі= ни у характері випорожнень кишечнику. У потенційно тяжких випадках діареї слід визначати кількість нейтрофілів та вимірювати температуру тіла. Важливе значення має швидке лікування ді= ареї із використанням протидіарейних препаратів. При тяжкому перебігу захворювання може бути потрібне пероральне або внутрішньовенне введення електролітів та рідин, застосування антибіотиків, таких як фторхінолони (особливо якщо діарея триває більше 24 годин, є лихоманка або нейтропенія 3-го та 4-го  ступеня), припинення або відміна застосування препарату Тайверб (див. розділ «Спосіб застосування та дози» – «Припинення прийому або зменшення дози» = – «Діарея»).

Тяж= кі шкірні реакції

Є повідомлення про тяжкі шкірні реакції при застосуванні препарату Тайверб. У разі підозри на мультиформну еритему або реакції, які є загрозливими для життя, такі як синдром Стівенса – Джонсона = або токсичний епідермальній некроліз (наприклад прогресуюче шкірне висипання ча= сто з пухирцями або порушеннями слизової оболонки), лікування препаратом Тайвер= б слід припинити.

Суп= утнє застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4

Супутнє застосування лапатинібу з інгібіторами= та індукторами CYP3A4 слід проводити з обережністю через відповідно збільшення= або зменшення концентрації лапатинібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськ= ими засобами та інші види взаємодій»).

Під час лікування лапатинібом слід уникати застосування грейпфрутового соку (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати сумісного застосування препарату = Тайверб з іншими лікарськими засобами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для CYP3A4 та/або CYP2С8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати сумісного застосування з речовина= ми, що підвищують рН шлунка, оскільки розчинність та абсорбція лапатинібу можуть зменшуватися (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші = види взаємодій»).

Вміст натрію

Цей препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 = мг) на таблетку, тобто вважається таким, що не містить натрію.

З= астосування у період вагітності або годування груддю. =

Ж= інки репродуктивного віку

Жінок репродуктивного віку слід попередити про необхідність використовувати відповідні заходи контрацепції та уникати вагітності під час лікування препаратом Тайверб та протягом щонаймен= ше 5 днів після застосування останньої дози.

В= агітність

Дані щодо застосуван= ня препарату Тайверб вагітним жінкам відсутні. В дослідженнях на тваринах спостерігалась репродуктивна токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Потенційний ризик для людини невідомий.

Тайверб не слід застосовувати під час вагітності, окрім випадків крайньої необхідності.

Г= одування груддю

Безпеку застосування= препарату Тайверб під час годування груддю не встановлено. Невідомо, чи екскретується= лапатиніб у грудне молоко. У щурів спостерігалась затримка зростання щурят, коли вони піддавалися впливу лапатинібу через грудне молоко. Жінки, які отримують Тайверб, мають припинити годування груддю на період лікування та щонайменше= 5-ти днів після застосування останньої дози.

Ф= ертильність

Дані щодо застосуван= ня препарату Тайверб жінкам репродуктивного віку відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Тайверб не впливає на здатність керув= ати автотранспортом або іншими механізмами. З огляду на фармакологічні властиво= сті лапатинібу його несприятливий вплив на такі види діяльності малоймовірний. Однак при вирішенні питання про здатність пацієнта виконувати роботу, що потребує підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, = слід звернути увагу на клінічний стан пацієнта та характер побічних реакцій.

Спосіб застосуван= ня та дози.

Курс лікування препаратом Т= айверб призначає лише лікар, який має досвід застосування протипухлинних препараті= в.

Статус гіперекспресії HER2 (ErbB2) має бути встановлений за наявністю IHC3+ чи IHC2+ з ампліфікацією г= енів або за ампліфікацією генів окремо. Статус HER2 має бути визначений за допом= огою точних і валідованих методів.

Дози

Тайверб у комбінації з капецитабіном

Рекомендована доза препарату Тайверб становить 1250 мг (5 таблеток) 1 раз на добу щодня. =

Рекомендована доза капецитабіну – 2000 мг= /м²/добу за 2 прийоми (кожні 12 годин) кожного дня з 1-го по 14-й день 21-добового циклу лікування. Рекомендується приймати капецитабін з їжею або протягом 30 хв після їди (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну).

Тайверб у комбінації з трас= тузумабом

Рекомендована доза препарату Тайверб становить 1000 мг (4 таблетки) 1 раз на добу щодня. =

Рекомендована доза трастузумабу – 4 мг/кг маси тіла як внутрішньовенна навантажувальна доза, потім 2 мг/кг маси = тіла внутрішньовенно 1 раз на тиждень (див. інструкцію для медичного застосування трастузумабу).

Тайверб у комбінації з інгібітором ароматази

Рекомендована доза препарату Тайверб становить 1500 мг (6 таблеток) 1 раз на добу щодня. =

При застосуванні препарату Тайверб з альтернативним інгібітором ароматази необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цього препарату.

Припинення прийому або змен= шення дози

Порушення з боку серцево-су= динної системи

Лікування препаратом Тайверб слід припинити у = разі появи симптомів, асоційованих зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка д= о 3-го ступеня і більше (за класифікацією Національного інституту раку) або якщо фракція в= икиду впала нижче рівня допустимої норми (див. розділ «Особливості застосування»). Поновити лікування препаратом Тайверб можна у зменшеній дозі (1000 мг/добу при застосуванні з капецитабіном, 750 мг/добу при застосуванні з трастузумабом або 1250&n= bsp;мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази) не раніше ніж через 2 тижні й лише тоді, коли рівень фракції викиду лівого шлуночка знаходиться у межах норми та хворий не має симптомів, асоційованих= зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка.

Інтерстиціальні захворювання легень/пневмоніти

Лікування препаратом Тайверб слід припинити у = разі появи легеневих симптомів, що свідчать про розвиток інтерстиціального захво= рювання легень/пневмоніту 3-го ступеня і більше (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку) (д= ив. розділ «Особливості застосування»).

Діа= рея

Лікування Тайвербом слід перервати у разі появи діареї 3-го ступеня або діареї 1-го або 2-го ступеня (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку) з ознаками ускладнення (від помірних до тяжких абдомінальних спазмів, нудоти або блювання більших або в= ідповідних 2-му ступеню тяжкості (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку), зниження працездатності, пропасниця, сепсис, нейтропенія, відкрита кровотеча або дегідратація) (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Поновити лікування препаратом Тайверб можна у зменшеній дозі (з 1000 мг/добу до 750 мг/добу, з 1250 мг/добу до 1000 мг/добу або з 1500 мг/добу до 1250 мг/= добу), коли діарея зменшиться до ступеня І або менше. Лікування препаратом Та= йверб слід припинити назавжди, якщо у хворого діарея 4-го ступеня (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку).

Інші прояви токсичності пре= парату

Рішення про припинення або перерву у застосува= нні препарату може бути прийнято, якщо рівень токсичних проявів у хворого буде більший або відповідати 2-му ступеню за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку. Лікування може бути поновлено зі стандартної = дози 1250 мг/добу при застосуванні з капецитабіном, 1000 мг при застосуванні з трастузумабом або 1500 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази, якщо рівень токсичних проявів зменшиться до 1-го сту= пеня і нижче. У разі повторного виникнення токсичних проявів дозу препарату Тайв= ерб можна зменшити до 1000 мг/добу при застосуванні з капецитабіном, до 750 = ;мг/добу при застосуванні з трастузумабом або 1250 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази.

Ниркова недостатність<= /o:p>

Пацієнти з легкою та помірною нирковою недостатністю не потребують коригування дози. З обережністю слід застосовув= ати препарат Тайверб пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, оскільки відсут= ній досвід застосування препарату цій групі пацієнтів. Печінкова недостатніс= ть

Якщо зміни функції печінки мають тяжкий характ= ер, застосування препарату Тайверб слід припинити і ніколи не поновлювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Через збільшення експозиції лікарського засобу слід з обережністю призначати препарат Тайверб пацієнтам з помірним чи тяжк= им порушенням функції печінки. Наразі немає достатньо даних, щоб надати пацієн= там з порушенням функції печінки рекомендації з коригування дози.

Хворі літнього віку

Дані застосування комбінації Тайверб з капецитабіном та комбінації Тайверб з трастузумабом пацієнтам віком від 65 років обмежені.

В клінічному випробуванні фази III застосування препарату Тайверб в комбінації з летрозо= лом за участю пацієнтів з гормон-рецептор-позитивним метастатичним раком молочної залози (популяція всіх рандомізованих пацієнтів за призначеним лікуванням, = N =3D 642) 44 % учасників були у віці від 65 років. Між цими пацієнтами та пацієн= тами віком до 65 років загалом не спостерігалось відмінностей щодо ефективності = та безпеки застосування комбінації препарату Тайверб з летрозолом.<= /span>

С= посіб застосування

Препарат Тайверб призначений для перорального застосування.

Добову дозу препарату Тайверб не слід ділити. Тайверб слід приймати щонайменше за годину до або щонайменше через годину після їди. Для зменшення індивідуальн= ої варіабельності кожному окремому пацієнту застосування препарату Тайверб слід стандартизувати відносно споживання їжі, наприклад, завжди приймати препара= т за одну годину до їди (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика» для отримання інформації щодо абсорбції).<= /p>
Пропущені дози препарату не слід приймати додатково, наступну дозу слід прийняти згід= но з графіком застосування (див. розділ «Передозування»).

При сумісному застосуванні з іншими препаратами необхідно ознайомитися з інструкціями для медичного застосування цих препаратів для отримання вказів= ок з дозування, включаючи зменшення дози, протипоказання та інформацію з безпеки= .

Діти.=

Безпека та ефективність застосування препарату= Тайверб дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.<= /p>

Передозування.

Специфічного антидоту інгібування EGFR (ErbB1) та/або HER2 (ErbB2) фосфорилювання тирозину немає. Максимальна добова доза,= що застосовувалась у дослідженнях, становила 1800 мг. <= /p>
При лікуванні пацієнтів препаратом Тайверб були повідомлення про випадки передозування, безсимптомного або такого, що супроводжувалося появою симптомів. У пацієнтів, які приймали до 5000 мг лапатинібу, симптоми включали відомі побічні реакції, асоційовані із застос= уванням препарату Тайверб (див. розділ «Побічні реакції»), а у деяких випадках вини= кали ураження волосистої частини шкіри голови та/або запалення слизової оболонки, синусова тахікардія (однак з нормальною ЕКГ) та/або запаленням слизових оболонок. В одному випадку у пацієнта, який прий= няв 9000 мг препарату Тайверб, також була відзначена синусова тахікардія (однак з нормальною ЕКГ).

Ниркова екскреція не є суттєвим шляхом виведен= ня препарату Тайверб, а препарат має високий ступінь зв’язування з білками плазми, тому гемодіаліз не може бути ефективним методом елімінації препарату Тайверб. Застосовується симптоматична терапія згідно з клінічним станом або згідно з національними рекомендаціями з лікування отруєнь.

Побічні реакції.=

Безпека застосування препарату Тайверб вивчала= сь як при монотерапії, так і при супутньому застосуванні з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування різних типів раку більш ніж у 20000 пацієнтів, включаючи 198 пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з капецитабіном, 149 паціє= нтів, які отримували лапатиніб в комбінації з трастузумабом, та 654 пацієнти, які отримували лапатиніб в комбінації з летрозолом (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Найпоширенішими небажаними реакціями (>&nbs= p;25 %) під час лікування лапатинібом були явища з боку шлунково-кишкового тракту (= такі як діарея, нудота та блювання) та висип. При застосуванні лапатинібу в комбінації з капецитабіном також часто спостерігалась долонно-підошовна еритродизестезія [ППЕ] (> 25 %). Частота ППЕ була подібною до = такої в групах застосування лапатинібу з капецитабіном та капецитабіну як монотерапії. Діарея була найбільш поширеною небажаною реакцією, яка призвод= ила до припинення лікування, при застосуванні лапатинібу в комбінації з капецитабіном чи з летрозолом.

При застосуванні лапатинібу в комбінації з трастузумабом не було зареєстровано додаткових небажаних реакцій. Була відзначена підвищена частота серцевої токсичності, але ці явища за характер= ом та тяжкістю були аналогічними тим, що спостерігались у програмі клінічних досліджень лапатинібу (див. розділ «Особливості застосування». Кардіотоксич= ність). Ці дані базуються на експозиції цієї комбінації у 149 пацієнтів в основному випробуванні.

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Повідомлялося про нижчезазначені побічні реакц= ії, що мають причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням лапатинібу як монотерапії або лапатинібу в комбінації з капецитабіном, трастузумабом або летрозолом.

Застосовується така класифікація частоти виникнення побічних ефектів: дуже часті (= ³ 1/10); част= і (³ 1/100 – < 1/10); нечасті (³ 1/1000 – < 1/100); поодинокі (³ 1/10000 – < 1/1000); рідкісні (< 1/10000); частота нев= ідома (частота не може бути встановлена на підставі наявних даних).

У межах кожної групи небажані реакції представ= лено в порядку зменшення серйозності.

Поодинокі

Реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію (див. розділ «Протипоказання»)

Метаболічні порушення

Дуже часті

Анорексія

Дуже часті

Безсоння*

Дуже часті

Головний біль^†

Часті<= /p>

Головний біль*

Часті<= /p>

Зниження фракції викиду лівого шлуночка (див. розділ «Спосіб застосування та дози» – «Припинення прийому або зменшення дози» – «Порушення з боку серцево-судинної системи» = та розділ «Особливості застосування»)<= o:p>

Частота невідома

Шлуночкові арит= мії/ torsades de pointes, подовження інтервалу QT на ЕКГ**

Судинні порушення

Дуже часті

Відчуття припливів^†=

Дуже часті

Носова кровотеча^†, кашель^†, задишка^†

Нечасті

Інтерстиціальні захворюв= ання легень/пневмоніт

Частота невідома

Легенева артеріальна гіпертензія**

Дуже часті

Діарея, що може спричиняти дегідратацію (див. розділ «Спосіб застосування та дози» – «Припинення прийому або зменшення дози» – «Інші прояви токсичності препарату» та розді= л «Особливості застосування»), нудота, блювання, диспепсія*, стоматит*, запор*, біль в шлунку*

Часті<= /p>

Запор^†

Гепатобіліарна система

Часті<= /p>

Гіпербілірубінемія, гепатотоксичність (див. розділ «Особливості застосування»)

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже часті

Висип (включаючи акнеформний дерматит) (див. розділ «Спосіб застосування та доз= и» – «Припинення прийому або зменшення дози» – «Інші прояви токсичності препарату»), сухість шкіри*^†, долонно-підошовна еритродизестез= ія*, алопеція^†, свербіж^†

Часті

Ураження нігтів, включаючи параніхії; тріщини шкіри

Частота невідома

Серйозні шкірні реакції<= /span>, включаючи син= дром Стівенса – Джонсона (ССД) = та токсичний епідермальний некроліз (ТЕН)**

Дуже часті

Біль в кінцівках*^{†<=
/sup>,
біль у спині*^†, артралгія^†}

Дуже часті

Слабкість, запалення слизової оболонки (мукозит)*, астенія^†

= * Ці небажані реакції спостерігались при застосуванні лапатинібу в комбінації з = капецитабіном.

^†= Ці небажані реакції спостерігались при застосуванні лапатинібу в комбінації з летрозолом.

** Небажані реакції, які б= ули отримані зі спонтанних повідомлень та публікацій.

Опис окремих небажаних реакцій =

Зме= ншення фракції викиду лівого шлуночка та подовження інтервалу QT=

Зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) спостерігалось приблизно у 1 % хворих, які отримували лапатиніб, при ц= ьому більш ніж у 70 % перебіг був безсимптомним. Стан поліпшився або відновився більш ніж в 70 % випадків, серед яких майже у 60 % випадків застосовув= али лапатиніб, а приблизно в 40 % випадків застосування лапатинібу було продовж= ене. Симптоматичне зменшення ФВЛШ спостерігалося в 0,3 % пацієнтів, які отримували лапатиніб як монотерапію або в комбінації з іншими протираковими лікарськими засобами. Симптоми включали задишку, серцеву недостатність та підсилене серцебиття. Загалом 58 % з цих пацієнтів, в яких не виникло жодних симптомів, одужали. Зменшення ФВЛШ спостерігалось у 2,5 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з капецитабіном, порівняно з 1,0 % пацієн= тів, які отримували капецитабін як монотерапію. Зменшення ФВЛШ спостерігалось у = 3,1 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з летрозолом, порівняно з 1,3 % пацієнтів, які отримували летрозол плюс плацебо. Зменшення ФВЛШ спостерігалось у 6,7 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з трастузумабом, порівняно з 2,1 % пацієнтів, які отримували лапатиніб як монотерапію.

Подовження інтервалу QT (максимальне сере= днє ΔΔQTcF 8,75 с; 90 % ДІ 4,08, 13,42), залежне від концентрації препарату, було відзначено в спеціальному дослідженні у пацієнтів з поширен= ими солідними пухлинами (див. розділ «Особливості застосування»).

Діарея

Діарея спостерігалась приблизно у 65 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з капецитабіном, у 64 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з летрозолом, та у 62 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з трастузумабом. Більшість випадків діареї належали до 1-го чи 2-го ступеня тяжкості та не призвели до припинення лікування лапатинібом. Діарея добре реагувала на профілактичне лікування (див. розділ «Особливості застосування= »). Однак повідомлялось про кілька випадків гострої ниркової недостатності на ф= оні тяжкої дегідратації внаслідок діареї.

Висип

Висип спостерігався приблизно у 28 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з капецитабіном, у 45 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з летрозолом, та у 23 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з трастузумабом. Висип зазвичай був низького ступеня тяжкості і не призводив = до припинення лікування лапатинібом. Лікарям, які призначають препарати, рекомендовано виконувати огляд шкіри пацієнта до лікування та регулярно під= час лікування. Пацієнтам, у яких виникають шкірні реакції, слід порадити уникати впливу сонячного світла та користуватися сонцезахисними засобами з SPF ³ 30. У разі виникнення шкірної реакції огляд всього тіла має виконуват= ися під час на кожного візиту протягом місяця після її зникнення. Пацієнтів з серйо= зними чи персистуючими шкірними реакціями слід направити до дерматолога.

Гепатотоксичність

Ризик індукованої лапатинібом гепатотоксичності асоціювався з носійством HLA-алелів DQA1*02:0= 1 та DRB1*07:01 (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побіч= ні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічн= их реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.u= a

Термін придатност= і.

Флакон: 3 роки.

Блістер: 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберіга= ти у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 або по 12 таблеток у блістері; по 7 б= лістерів у картонній коробці.

По 70 або 84 таблетки у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску.= За рецептом.

Виробник.

Сандоз С.Р.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. Лівезені, 7А, 540472, Тиргу Муреш, округ Муреш, Румунія.

	Поодинокі	Реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію (див. розділ «Протипоказання»)
Метаболічні порушення	Дуже часті	Анорексія
	Дуже часті	Безсоння*
	Дуже часті	Головний біль^†
Часті<= /p>	Головний біль*
	Часті<= /p>	Зниження фракції викиду лівого шлуночка (див. розділ «Спосіб застосування та дози» – «Припинення прийому або зменшення дози» – «Порушення з боку серцево-судинної системи» = та розділ «Особливості застосування»)<= o:p>
Частота невідома	Шлуночкові арит= мії/ torsades de pointes, подовження інтервалу QT на ЕКГ**
Судинні порушення
Дуже часті	Відчуття припливів^†=
	Дуже часті	Носова кровотеча^†, кашель^†, задишка^†
Нечасті	Інтерстиціальні захворюв= ання легень/пневмоніт
Частота невідома	Легенева артеріальна гіпертензія**
	Дуже часті	Діарея, що може спричиняти дегідратацію (див. розділ «Спосіб застосування та дози» – «Припинення прийому або зменшення дози» – «Інші прояви токсичності препарату» та розді= л «Особливості застосування»), нудота, блювання, диспепсія, стоматит, запор, біль в шлунку
Часті<= /p>	Запор^†
Гепатобіліарна система	Часті<= /p>	Гіпербілірубінемія, гепатотоксичність (див. розділ «Особливості застосування»)
Шкіра та підшкірні тканини	Дуже часті	Висип (включаючи акнеформний дерматит) (див. розділ «Спосіб застосування та доз= и» – «Припинення прийому або зменшення дози» – «Інші прояви токсичності препарату»), сухість шкіри^†, долонно-підошовна еритродизестез= ія, алопеція^†, свербіж^†
Часті	Ураження нігтів, включаючи параніхії; тріщини шкіри
Частота невідома	Серйозні шкірні реакції<= /span>, включаючи син= дром Стівенса – Джонсона (ССД) = та токсичний епідермальний некроліз (ТЕН)**
	Дуже часті	Біль в кінцівках^{†<= /sup>, біль у спині^†, артралгія^†}
Дуже часті	Слабкість, запалення слизової оболонки (мукозит)*, астенія^†