ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного
застосування
лікарського засобу

ПРОТІОНАМІД

(PROTHIONAMIDE)

Склад:

діюча
речовина: протіонамід;

1 таблетка,
вкрита
плівковою
оболонкою, містить
протіонаміду 250 мг;

допоміжні
речовини: кальцію
фосфат
двоосновний дигідрат, повідон
К-90, натрію
крохмальгліколят,
крохмаль
кукурудзяний,
пропіленгліколь,
натрію бензоат
(Е 211), целюлоза
мікрокристалічна,
тальк,
кремнію
діоксид
колоїдний
безводний, магнію
стеарат, гіпромелоза,
поліетиленгліколь
400, титану
діоксид (E 171),
хіноліновий
жовтий лак (E 104).

Лікарська
форма. Таблетки,
вкриті
плівковою
оболонкою.

Основні
фізико-хімічні
властивості: круглі,
двоопуклі
таблетки, зі
скошеними
краями,
вкриті
плівковою
оболонкою
жовтого
кольору,
гладенькі з
обох боків.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що впливають
на мікобактерії.
Протитуберкульозні
засоби. Код
АТХ J04А D01.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Протіонамід діє бактеріостатично
на M. tuberculosis у
терапевтичних
концентраціях,
а у вищих
концентраціях
–
бактерицидно. Протіонамід
також
активний
проти M. kansasii, M. leprae та деяких
штамів M. avium-сomplex. Точний
механізм дії протіонаміду
до кінця не зʼясований,
але препарат
блокує
синтез
пептидів у
чутливих
мікроорганізмів.
Протіонамід
– проліки,
які
потребують
активації мікобактеріальними
ферментами.
Резистентність
до лікарського
засобу
швидко
розвивається,
якщо протіонамід
призначати
як монотерапію.
Протіонамід
та етіонамід
є повністю
перехресно
резистентними.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Протіонамід майже
повністю всмоктується при прийому
внутрішньо. Після
одноразового
застосування
Протіонаміду,
таблеток по 250
мг, здоровими
добровольцями,
середнє
значення (± SD)
максимальної
концентрації
(Cmax) протіонаміду
становило 1385 нг/мл (± 510 нг/мл),
середнє
значення (± SD) AUC0-t
становило 4357 нг.год/мл
(± 1445 нг.год/мл).
Середнє
значення (± SD) протіонаміду
tmax
становило 1,19
(± 0,79) години.

Метаболізм

Протіонамід
перетворюється
на активні
метаболіти сульфоксиду,
які потім метаболізуються
до
нікотинаміду
та
нікотинової
кислоти.

Розподіл та
виведення

Зв’язування з білками
плазми крові
становить
приблизно 30 %, а
об’єм розподілу,
як
повідомляли,
становив
приблизно 80
літрів. Протіонамід
добре
проникає у
спинномозкову
рідину. Протіонамід
значною
мірою метаболізується
печінкою, в
результаті
чого
утворюється
декілька
різних метаболів,
при цьому
лише
приблизно 1 %
дози
виводиться з
сечею в
незміненому
вигляді. Протіонамід-сульфоксид
є основним
метаболітом протіонаміду.
Повідомляли
про
антибактеріальну
активність Протіонамід-сульфоксиду.
Період напіввиведення
проміонаміду
становить
приблизно 2–3 години.

Окремі
групи
населення

Пацієнти
з порушеннями
функції
нирок/печінки:
відсутні
дані щодо
фармакокінетики
як для
пацієнтів з
порушенням
функції
нирок, так і
для
пацієнтів з
легким та
помірним порушенням
функції
печінки.

Діти

Даних щодо
фармакокінетики
у дітей недостатньо.
Одне
дослідження
у дітей віком
0–  12  років
показало, що
після
добової дози
15–20  мг/кг
показник Cmax
досягав
значення
вище
цільової
концентрації
2,5 мкг/мл у
більшості
пацієнтів.
Зазначена
цільова
концентрація
ґрунтувалася
відповідно
до
опублікованого
експертного
висновку.
Експозиція, як
правило, була
нижчою у
молодших
пацієнтів,
особливо у
дітей віком
до 2 років.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Лікування
всіх форм і
стадій
легеневого та
позалегеневого
туберкульозу
як препарат
другого ряду
у разі
доведеної мультирезистентності
збудників до
препаратів
першого ряду.

Лікування
захворювань,
викликаних
так званими убіквітарними
(атиповими)
мікобактеріями.

Протіонамід
завжди застосовується
у комбінації
з іншими антимікобактеріальними
лікарськими
засобами і
тільки якщо
доведена
чутливість збудника
до протіонаміду.

Слід
враховувати
офіційні
рекомендації
щодо застосування
антимікобактеріальних
лікарських
засобів.

Протипоказання.

Підвищена
чутливість
до протіонаміду/етіонаміду або до інших
компонентів
препарату.

Тяжкі
порушення
функції
печінки.

Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій.

Одночасне
застосування
рифампіцину
та тіамідних
протитуберкульозних
засобів
пов’язане
з високою
частотою
гепатиту, що
супроводжується
жовтяницею,
яка може
призвести до летального
наслідку.
Слід уникати
одночасного
застосування
з рифампіцином,
якщо користь
не переважає
ризик. У разі
необхідності
одночасного
застосування,
у пацієнта
слід
регулярно
контролювати
показники
тестів
порушення
функції
печінки, а
також щодо клінічних
ознак та симптомів
порушення
функції
печінки.

У разі
одночасного
застосування
протіонаміду та ізоніазиду, концентрація
протіонаміду
в крові підвищується.
Тому,
у разі
одночасного
застосування
дозу протіонаміду
слід
зменшити (доза
зменшується
вдвічі та не
має перевищувати
500 мг).

Протіонамід
уповільнює
розпад ізоніазиду.

Одночасне
застосування
етіонаміду
та ізоніазиду
збільшує
сироваткову
концентрацію
останнього
як у швидких,
так і
повільних ацетиляторів.
Якщо
одночасне
застосування
є необхідним,
слід
додатково
призначити
піридоксин;
також
необхідно
слідкувати
за
виникненням  побічних
реакцій з
боку ізоніазиду
(периферичний
неврит,
гепатотоксичність,
енцефалопатія).

Оборотна пелагропобідна
енцефалопатія,
виникала при
одночасному
застосуванні
етіонаміду
та циклосерину.
Таке явище
може бути викликане
порушеннями
метаболізму піридоксину.

Повідомляли,
що надмірне
вживання
етанолу під
час лікування
етіонамідом
посилювало психотичні
реакції, в
таких
випадках
слід уникати
застосування
протіонаміду.

Особливості
застосування.

Резистентність

Застосування
протіонаміду
для
лікування
туберкульозу
призводить до
швидкого
розвитку резистентності.
Тому важливо
одночасно
застосовувати
комбінацію
відповідних
протитуберкульозних
лікарських
засобів або препаратів,
вибір яких
ґрунтується
на
результатах
тесту на
чутливість.
Однак лікування
можна
розпочати до
отримання
результату
тестів на
чутливість,
якщо це вважається
лікарем за
необхідне.

Гепатотоксичність

Повідомляли
про
токсичний
гепатит, холестатичну
жовтяницю, гострий
некроз
печінки, а
також
незначне
підвищення
рівнів печінкових
трансаміназ, білірубіну
та лужної
фосфатази з
жовтяницею
або без неї.
Перед
початком
лікування слід
проводити
початкові
випробування
функції
печінки, а трансамінази
в сироватці
крові слід
контролювати
кожні 2–4 тижні
у період лікування.
Якщо рівень трансаміназ
у п’ять разів
перевищує
верхні
показники норми,
з симптомами
або без
симптомів,
або втричі
перевищує
рівень
верхніх показників
норми при
жовтяниці
та/або симптомах
гепатиту,  протіонамід та інші гепатотоксичні
лікарські
засоби, що
застосовуються
одночасно,
слід тимчасово
припинити,
поки
лабораторні
показники не
нормалізуються.
Потім лікарські
засоби
можуть бути
призначені
повторно для
визначення
препарату
(або
препаратів),
що спричиняє
(спричиняють)
гепатотоксичность.

У
пацієнтів із
цукровим
діабетом
описано підвищений
ризик
гепатотоксичності.

Неврологічні
ефекти

Повідомляли
про виникнення
психотичних
порушень, енцефалопатії,
периферичного
невриту,
невриту
зорового
нерва, а
також пелагроподібної
реакції при
застосуванні
тіамідних
антимікобактеріальних
засобів,
включаючи протіонамід.
У деяких
випадках ці
симптоми
покращувалися
при призначенні
нікотинаму
та
піридоксину.
Тому
рекомендується
одночасно
застосовувати
піридоксин
для
запобігання нейротоксичних
ефектів протіонаміду.

Глюкоза
в крові

Оскільки
лікування протіонамідом
було
пов’язане з
гіпоглікемією,
рівень глюкози
в крові необхідно
визначати до
лікування та
періодично
під час
лікування
препаратом.

Контроль
рівня
глюкози в
крові при
цукровому
діабеті може
ускладнюватися
під час
лікування протіонамідом,
включаючи
підвищений
ризик
гіпоглікемії.

Гіпотиреоз

Рекомендується
періодичне
спостереження
за функцією
щитовидної
залози, оскільки
повідомляли
про
гіпотиреоз, з
або без зобу,
що
спостерігався
під час терапії
тіамідними
протитуберкульозними
засобами,
такими як протіонамід.

Алергічні
реакції

Протіонамід може спричиняти
тяжкі
алергічні
реакції гіперчутливості
з висипом та гарячкою.
При
виникненні
таких
реакцій
застосування
препарату
слід
припинити.

Порушення
зору

Оскільки
протіонамід
може
спричинити
порушення
зору,
рекомендується
офтальмоскопія
до та
періодично під
час лікування
протіонамідом.

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю.

Вагітність

Дані про
застосування
протіонаміду
вагітним
відсутні або
обмежені.

Дослідження
на тваринах
показали
репродуктивну
токсичність.

Препарат
не слід
застосовувати
у період вагітності,
крім
випадків
клінічного
стану жінки,
коли
необхідне
лікування протіонамідом.

Годування
груддю

Протіонамід
був
ідентифікований
у
новонароджених/немовлят,
яких годували
груддю. Ефект
протіонаміду
на стан
новонароджених/немовлят
невідомий.
Потрібно
прийняти
рішення про
припинення
годування
груддю або
припинити/утримуватися від
прийому
препарату,
врахувавши
користь годування груддю
дитини та
користь
лікування
для жінки.

Додаткове
застосування
піридоксину
(вітамін В6)
рекомендується
як матері,
яка годує
груддю, так і
дитині.

Фертильність

Немає
даних про
вплив протіонаміду/метаболітів
на
фертильність
людини. Вплив
на чоловічу
та жіночу
фертильність
не оцінювали
в дослідженнях
на тваринах.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами.

Ніяких
досліджень
впливу на
здатність керувати
автомобілем
та іншими
механізмами
не проводили.

Тим не
менше,
клінічний
стан
пацієнта та
профіль
побічних
реакцій
препарату
слід мати на
увазі при
розгляді
здатності
пацієнта
керувати автотранспортом
або іншими
механізмами.

Спосіб
застосування
та дози.

Протіонамід
має
призначатися
лікарем, який
має досвід у
лікуванні мультирезистентного
туберкульозу.

Застосовувати
перорально.

Протіонамід
завжди слід
призначати у
комбінації з
іншими
протитуберкульозними
засобами.

Дозування

Оптимальна
добова доза становить
15–20 мг/кг.
Звичайна
доза
становить
від 500 мг до 750 мг
на добу (до 1 г
щодня)
залежно від
маси тіла та переносимості.
Цю добову
дозу можна
прийняти за один
раз або розподілити
на дві дози
протягом дня
для покращення
переносимості.

У дітей
рекомендовані
дози
становлять
15–20 мг/кг на добу,
зазвичай розподілені
на 2–3 дози (до 1 г
на добу).
Одноразову
добову дозу
інколи можна
призначати
перед сном
або з
основним
прийомом їжі.

Схема
дозування протіонаміду
в
комбінованій
терапії
туберкульозу
відповідно
до маси тіла
(без п-ж)

Маса
тіла

Кількість
таблеток на
добу (доза)

Діти

25–29 кг

2 таблетки (500
мг/добу)

Дорослі

30–45 кг

2 таблетки (500
мг/добу)

46–70 кг

3 таблетки (750
мг/добу)

> 70 кг

4 таблетки (1000
мг/добу)

Спосіб
застосування

Препарат
можна
приймати з
їжею або без
неї. Прийом з
їжею або перед
сном може
покращити
шлунково-кишкову
переносимість
препарату.

З  метою  оцінки
та  покращення
переносимості,
лікування
можна
розпочати з
дози 250 мг на добу
з поступовим
титруванням
до оптимальних
доз, які
переносяться
пацієнтом.
Дози слід
збільшувати поступово
по 250 мг
протягом
декількох
днів до
досягнення
повної дози.

Усім
пацієнтам
рекомендується
приймати піридоксин
(вітамін B6)
під час
прийому протіонаміду.
Рекомендована
доза піридоксину
для дорослих
становить 100
мг, дітям
слід призначати
дозу, пропорційну
до їх маси
тіла (1–2 мг/кг
на добу,
звичайний
діапазон 10–50
мг на добу).

Порушення
функції
печінки та
нирок

Протіонамід
майже
повністю метаболізується
у печінці
системою CYP450,
хоча
невідомо,
яким саме з
ферментів CYP.
Слід уникати
застосування
протіонаміду
у пацієнтів з
тяжким
порушенням
функції печінки.
Немає даних
щодо
застосування
препарату у
пацієнтів з
порушенням
функції печінки
легкого та середнього
ступеня
тяжкості.
Дуже
невелика
кількість протіонаміду
виводиться
нирками. Маловірогідно,
що
пацієнтам з
порушенням
функції нирок
буде
необхідне
коригування
дози.

Тривалість
лікування

Тривалість
протитуберкульозного
лікування
залежить від
обраної
схеми,
клінічної та
рентгенографічної
відповіді
пацієнта,
результатів
мазків та
культури, а
також дослідження
чутливості
ізолятів Mycobacterium tuberculosis від
пацієнта або
від
підозрюваного
джерела інфекції.

Якщо
лікування
було
перерване,
його слід продовжити
до більш
пізньої дати,
наприклад,
залежно від
тривалості
перерви, часу
проведення
терапії (ранній
або пізній
етап) та
статусу
пацієнта.

У
разі
пропуску
прийому дози,
якщо це було
виявлено не
пізніше ніж
через 6 годин,
пропущену
дозу слід
прийняти
якомога
швидше. Наступну
дозу слід
приймати, як
зазвичай,
згідно з
режимом
лікування.
Якщо пропуск
дози було
виявлено
пізніше, тоді
слід прийняти
наступну
дозу згідно зі
встановленим
режимом
лікування. Не
слід
приймати
подвійну
дозу, щоб
компенсувати
пропущену
дозу.

Діти.

Препарат
застосовують
дітям з масою
тіла від 25 кг.

Дітям з
масою тіла
менше 25
кг призначають
інші, більш
прийнятні
для даної
категорії
пацієнтів
лікарські
засоби, що
містять протіонамід.

Передозування.

Випадки
передозування
протіонамідом
не описані. У
разі
передозування
лікування
повинно бути
симптоматичним.
Протіонамід
не виводиться
за допомогою
діалізу.

Побічні
реакції.

Побічні
реакції, про
які
повідомляли
при застосуванні
протіонаміду,
наведені
нижче за
системами  та  класами
органів
та за
частотою
виникнення:
дуже часто (≥
1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10),
нечасто (≥ 1/1000 – ≤
1/100), рідко (≥ 1/10 000 – ≤
1/1000), дуже рідко
(≤ 1/10000). Крім
того,
перераховані
побічні
реакції виявлені
під час
застосування
протіонаміду
у післяреєстраційний
період
(категорія
частоти: «невідомо»).
Оскільки
про такі
побічні
реакції
повідомляли
від груп
населення
невідомої
чисельності,
оцінку
частоти
провести
неможливо.

Ці реакції
були
включені
відповідно
до їх потенційного
причинного
зв’язку з протіонамідом,
враховуючи
також їх
серйозність
та кількість
повідомлень.

З боку крові
та
лімфатичної
системи: невідомо – тромбоцитопенія.

З боку
обміну
речовин та метаболізму:
невідомо – пелагроподібний
синдром,
гіпотиреоз,
гіпоглікемія.

З боку
психіки: невідомо –
депресія,
сплутаність
свідомості, порушення
концентрації
уваги,
психоз, схильність
до суїциду.

З боку
нервової
системи: часто
– головний біль,
запаморочення,
сонливість,
астенія, парестезія;
невідомо
– енцефалопатія,
периферичний
неврит,
порушення
функції органів
нюху.

З боку
серцево-судинної
системи: невідомо –
постуральна гіпотензія.

З
боку травного тракту:
дуже
часто –
металевий
або сірчаний
присмак у
роті, сухість
у роті,
підвищене
слиновиділення,
анорексія,
нудота; нечасто –
блювання,
печія, біль у
животі,
відчуття переповнення
шлунка,
діарея,
запор,
метеоризм,
набряк
привушної
залози.

З боку гепатобіліарної
системи: дуже часто
– зростання
рівня трaнсаміназ
у сироватці
крові; часто
– гепатит,
жовтяниця; невідомо
– печінкова
недостатність.

З
боку шкіри та
підшкірної
клітковини: невідомо
– пелагроподібна
реакція, фотодерматози,
тріщини
шкіри в куточках
губ,
стоматит,
вугрові
висипання, хейліт,
глосит та
облисіння.

З
боку репродуктивної
системи та
молочних
залоз: невідомо – гінекомастія,
порушення
менструального
циклу,
імпотенція.

З боку
органів зору:
невідомо
– порушення
зору
(наприклад, диплопія, затуманення
зору,
неврит
зорового
нерва).

З боку
органів
слуху: невідомо – ототоксичність.

З боку кістково-м’язової
системи: невідомо –
артралгія,
артрит.

З боку
сечовидільної
системи: невідомо
– уролітіаз.

З боку
дихальної
системи: невідомо
–
кровохаркання.

З боку
імунної
системи: невідомо –
алергічні
реакції.

Повідомлення
про
підозрювані
побічні реакції

Повідомлення
про побічні
реакції
після реєстрації
лікарського
засобу має
велике значення.
Це дає змогу
проводити
моніторинг
співвідношення
користь/ризик
при
застосування
цього
лікарського
засобу.
Медичним та
фармацевтичним
працівникам,
а також
пацієнтам
або їхнім
законним представникам
слід
повідомляти
про усі випадки
підозрюваних
побічних
реакцій та відсутності
ефективності
лікарського
засобу через
автоматизовану
інформаційну
систему з фармаконагляду
за
посиланням:
https://aisf.dec.gov.ua.

Термін
придатності.

3 роки.

Умови
зберігання.

Зберігати
при
температурі
не вище 30 °С у захищеному
від світла
місці в
оригінальній
упаковці.

Зберігати у
недоступному
для дітей
місці.

Упаковка.

По 10
таблеток у Al/PVC/PVDC
блістері, по 10
блістерів у
картонній
упаковці.

По 10
таблеток у Al/PVC/PE/PVDC
блістері, по 10
блістерів у
картонній
упаковці.

По 28
таблеток у Al/PVC/Aclar
блістері, по 10
блістерів у
картонній
упаковці.

По 50
таблеток у
пластиковій
банці.

Категорія
відпуску.

За
рецептом.

Виробник.

Люпін Лімітед.

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження
його
діяльності.

A-28/1, МІДС Індастріал
Еріа, Чікалтана,
Аурангабад,
Махараштра
431210, Індія.