MIME-Version: 1.0 Content-Location: file:///C:/6811C639/UA07780101_B009.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251" ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУ= КЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

СТОРВАС

(STORVAS)=

Склад:

діюча речовина: atorvastatin= ;

1 таблетка містить кальцієву сіль аторвастатину, еквівалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг;

допомі= жні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; кремнію діоксид колоїдний безводний; натрію кроскармелоза; натрію гідроксикарбонат; натрію карбонат, безво= дний; гідроксипропілцелюлоза; бутилгід= роксианізол; бутилгідрокситолуол; магнію стеарат;  опадрай YS-= 1-7040 білий (гіпромелоза, макрог= ол 8000, титану діоксид (Е171), тальк).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонк= ою.

Основні фізико-хімічні властивості:

10 мг: <= /b>білі або майже білого кольору, овальної форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою з тисненням А30 з одного боку та плоскі з іншого;

20 мг: <= /b>білі або майже білого кольору, овальної форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою з тисненням А31 з одного боку та плоскі з іншого.

 

Фармакотерапевтична група.

Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцери= дів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ C10А А05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором редуктази 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А (ГМГ-КoA) – ензиму, що регулює швидкість перетворення = ГМГ-КоА в мевалонат –  прекурсор стеролів (у тому числі холестерину). У пацієнтів із гомозиготною і гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією (РГ), неспадковою формою гіперхолестеринемії та змішаними дисліпідеміями аторвастатин зменшує концентрацію загального холестерину, Х-ЛНЩ (холестерин-ліпопротеїнів ни= зької щільності) та аполіпопротеїну Б (апо Б). Аторвастатин також зменшує концентрацію холестерин-ліпопротеїнів дуже низької щільності (Х-ЛД= НЩ) і тригліцеридів (ТГ) та дещо збільшує кількість Х-ЛВЩ (= холестерин-ліпопротеїнів високої щільності).

Аторвастати= н знижує рівні холестерину і ліпопротеїнів у плазмі крові за рахунок пригнічення <= span class=3DSpellE>ГМГ-КоА-редуктази та синтезу холестерину в печінці і збільшення кількості печінкових рецепторів ЛНЩ (ліпопр= отеїнів низької щільності) на поверхні клітин, що спричиняє  посилення захоплення і катаболізму ЛНЩ.=

Аторвастати= н зменшує синтез ЛНЩ і кількість частинок ЛНЩ. Він спричиняє  виражене і стійке підвищення активності= ЛНЩ-рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості ЛНЩ-частин, що циркулюють. Ат= орвастатин знижує рівень ЛНЩ у хворих на гомозиготну сімейну гіперхолестеринемію, в яких терапія звичайними гіполіпідемічними засобами часто є малоефективною.

У людини фармакологічну активність виявляє як атор= вастатин, так і деякі його метаболіти. Первинним місцем дії атор= вастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛНЩ. Зменшення рівня Х-ЛНЩ добре корелює з дозою препарату та концентрацією його= в організмі. Індивідуальне дозування препарату ґрунтується на терапевтичній відповіді.

В ході вивчення дозового ефекту аторвастатин (10–80 мг) зменшував рівень загального холестерину (30–46 %), Х-ЛНЩ (41–61 %), апо Б (= 34–50 %) і ТГ (14–33 %). Такий результат є стійким у пацієнтів із гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, неспадковою форм= ою гіперхолестеринемії і змішаною формою гіперліпідемії, включаючи хворих на інсулінонезалежний цукровий діабет.

У пацієнтів із ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин зменшує рівень загального холестерину (З= Х), Х-ЛНЩ, Х-ЛДНЩ, апо Б, ТГ, = холестерин-ліпопротеїну невисокої щільності та підвищує Х-ЛВЩ. У пацієнтів із = дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин зменшує рівень холестерин-ліпопротеїну середньої щільності (Х-ЛСЩ).

У пацієнтів із гіперліпопротеїнемією Фредриксонівського типу ІІа та ІІб середній відсоток підвищення Х-ЛВЩ при застосуван= ні 10–80 мг препарату становив 5,1–8,7 % незалежно від дози. Крім того, відзначалося значуще дозозалежне зменшення співвідношень ЗХ/Х-ЛВЩ і  Х-ЛНЩ/Х-ЛВЩ.

Вплив аторвастатину в дозі 80 мг на добу вп= родовж 16 тижнів на виникнення ішемії та загальну летальність у хворих на нестабіл= ьну стенокардію чи інфаркт міокарда без зубця Q виявився значущим зниженням риз= ику ішемії міокарда та летальності, зменшенням ризику випадків регоспіталізації з приводу стенокардії та підтвердженої ішемії міокарда. Аторвастатин зменшував ризик розвитку ішемії та летального наслідку обернено пропорційно концентрації Х-ЛНЩ. Аторвастатин зменшував ризик ішемії та летального наслідку у хворих на інфаркт міокарда без зубця Q та нестабільну стенокардію однаково у чоловіків і жінок віком як до, так і від= 65 років.

Профілактика кардіоваскулярних ускладнень.

Аторвастатин= значно зменшував частоту летальних серцево-судинних захворювань і летального інфар= кту міокарда, загальну частоту кардіоваскулярних захворювань, частоту летального і нелетального інсульту, зменшував необхідн= ість виконання реваскуляризації міокарда. При застос= уванні аторвастатину загальна летальність і летальніст= ь від серцево-судинних захворювань зменшувались незначно, але відмічалися сприятл= иві тенденції. Лікувальний ефект не залежав від статі, віку або початкового рів= ня Х-ЛНЩ.

Гетерозиготна родинна гіперхолес= теринемія у педіатричній практиці.

У хлопчиків та у пос= тменархіальний період у дівчаток (10–17 років) із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією чи тяжкою гіперхолестеринемією аторвастатин у дозі 10–20 мг 1 раз на добу суттєво знижував рівень загального холестерин= у, Х-ЛНЩ, тригліцеридів та ап= о Б у плазмі крові. При цьому не було виявлено суттєвого впливу на зріст та статеве дозрівання у хлопчиків або на тривалість менструального циклу у дівчаток. Безпека та ефективність застосування дози вище 20 мг для лікування  дітей не вивчалися. Вплив довготривалої ефективності терапії аторвастатином у дитинстві на зменшення захворюваності та летальності у дорослому віці не встановлений.

Повторні інсульти.

У  пацієнтів без серцево-судинн= их захворювань, які за 6 і менше місяців до початку лікування мали інсульт або= транзиторну ішемічну атаку, аторвастатин= у дозі 80 мг зменшував ризик летальних та нелетальних інсультів на 15 %, значно зменшував частоту виникнення серцево-= судинних захворювань, ризик серйозних коронарних ускладнень, процедур реваскуляризації.

= Аторвастатин у тому ж дозуванні зменшував кількість випадків ішемічних інсульті= в та збільшував кількість випадків геморагічних інсультів. = Аторвастатин не впливав на летальність від геморагічних інсультів. Було продемонстровано зменшення ризику серцево-судинних ускладнень при терапії аторвастатином 80 мг у всіх групах пацієнтів, за винятком хворих, які вже мали геморагічний інсульт = або повторний геморагічний інсульт на початку терапії.  Аторвастатин у дозі 80 мг  зменшує кількість інсультів та зменшує кількість коронарних ускладне= нь.

Фармакокінетик= а.

Всмоктуванн= я. Аторвастатин<= /span> швидко всмоктується після перорального застосування; концентрація його в пл= азмі крові досягає максимуму впродовж 1–2 годин. Всмоктуваність і концентрація у плазмі крові збільшуються пропорційно дозі препарату. = Аторвастатин у таблетках має б= іодоступність 95–99 %  порівняно з розчином. Абсолютна біодоступність аторвастатину дорівнює приблизно 12 %, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-Ко= А-редуктази – приблизно 30 %. Низьку системну біодоступність пов’язують із пресистемним= кліренсом у = слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і/або біотрансформацією при першому проходженні через печінку. Незважаючи на те, що части= на і ступінь всмоктування препарату зменшуються при прийомі разом з їжею приблиз= но на 25 % і 9 % відповідно, оцінюючи за максимальною концентрацією (Сmax) і площею під кривою «концентрація — = час» (AUC), зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежало від того, застосовувався аторвастатин разом з їжею чи ні. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація у плазмі кров= і була нижчою (приблизно 30 % для Сmax і AU= C), ніж при ранковому застосуванні. Однак зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежить від часу застосування препарату.

Розподіл. Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Понад 98 % пре= парату зв’язується з білками плазми крові. Коефіцієнт співвідношення еритроцит/пла= зма становить приблизно 0,25, що свідчить про слабке проникнення препарату в еритроцити.

Метаболізм<= /span>. Аторвастатин= метаболізується до орто- і парагідроксильованих похідних і різноманітних бета-окиснених продуктів. In vitro пригнічення ГМГ-КоА–ре= дуктази за рахунок орто- і парагід= роксильованих метаболітів майже дорівнює дії аторвастатину. <= span class=3DSpellE>Інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ-КоА‑редуктази приблизно на 70 % реалізується за рахунок активності циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro по= казали важливе значення печінкового цитохрому Р450 3А4 для метаболізму = аторвастатину, що може проявлятись  у збільшенні концентрації аторвастатину в плазмі крові людини внаслідок сумісного застосування з еритроміцином, яки= й є інгібітором зазначеного ензиму. При дослідженнях in= vitro також встановлено, що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому Р450 3А4. Одночасне застосування= аторвастатину й терфенадину – сполуки, що в основному метаболізується цитохро= мом Р450 3А4, не дало значущого ефекту збільшення концентрації = терфенадину в плазмі крові. Отже, малоймовірно, що аторвастатин буде значно змінювати фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450<= /sub> 3А4. У тварин ортогідроксильні метаболіти підда= ються подальшій глюкуронізації.

Виділення.<= /span> Аторвастатин<= /span> та його метаболіти виділяються, головним чином, із жовчю внаслідок печінков= ого та/або екстрапечінкового метаболізму. Однак пре= парат не зазнає значної кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у людини становить близько 14 годин, але період напіввив= едення інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази завдяки циркулюючим активним метаболітам становить від 20 до 30 годин. Менш= е 2 % від дози аторвастатину після перорального застосування виділяється із сечею.

Пацієнти літнього віку. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі крові у здорових пацієнтів літ= нього віку (віком від 65 років) є вищим (приблизно 40 % для = Сmax і 30 % – для AUC), ніж у молодих людей. Не виявлено різниці ефективності лікування аторвастатином пацієнтів літнього вік= у і пацієнтів інших вікових груп.

= Діти. Фармакокінет= ичні дані для групи пацієнтів дитячого віку відсутні.

Стать. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі у жінок відрізняється від рівня концентрації у плазмі крові у чоловіків (приблизно 20 % вище для Сmax і 10 % менше для AUC). Однак не виявл= ено клінічно достовірної відмінності ефекту впливу на ліпіди у чоловіків і жіно= к.

Ниркова недостатність. Хвороби нирок не діють на рівень концентрації препарату в плазмі крові чи на дію аторва= статину щодо ліпідів. Тому немає необхідності змінювати дозу препарату для хворих із нирковою недостатністю.

Гемодіаліз. Дослідження, що проводилися, не охоплювали пацієнті= в із термінальною стадією захворювання нирок; імовірно, гемодіаліз суттєво не зм= інює кліренс аторвастатину, оскільки препарат майже повністю зв’язується з білками плазми крові.

Печінкова недостатність<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі крові помітно підвищується (Сmax – приблизно в 16 разів, а АUС – в 11 разів)= у хворих на алкогольний цироз печінки.

Канцерогенез, мутагенез, шкідливий вплив на фертильність. У ході досліджень на тваринах аторвастатин не виявив канцерогенного ефекту.<= o:p>

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Запобігання серцево-судинним захворюванням.

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічн= ої хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ (холестерин-ліпопротеїнів високої щільност= і) або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, аторвастатин показаний для:

      - зменш= ення ризику виникнення інфаркту міокарда;

- зменшення ризику виникнення інсульту;

- зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат показаний для:

     - зменше= ння ризику виникнення інфаркту міокарда;

     - зменше= ння ризику виникнення інсульту.

Для пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця аторвастатин показаний для:

     - зменше= ння ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;

     - зменше= ння ризику виникнення летального та нелетального інсульту;

     - зменше= ння ризику проведення процедур реваскуляризації;

     - зменше= ння ризику госпіталізації у зв’язку із застійною серцевою недостатністю;

     - зменше= ння ризику виникнення стенокардії.

= Гіперліпідемія.

=     - Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ (холесте= рин-ліпопротеїнів низької  щільності), аполіпопроте= їну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів із первинною гіперхолесте= ринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною ди= сліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).<= /span>

    - Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеними рівн= ями тригліцеридів у сироватці крові (тип IV за класифікацією Фредріксона).<= /span>

    - Для лікування пацієнтів із первинною дисбетал= іпопротеїнемією (тип III за класифікацією   Фредріксона), у випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.

    - Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнт= ів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ), або якщо та= кі методи лікування недоступні.

    - Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну В у хло= пчиків та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років з гетерозиготн= ою сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відпо= відної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ³ 190 мг/д= л або

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160 мг/д= л та:

·      у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворюваня або

·      два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань, що

присутні у пацієнта дитячого віку.

 

Протипоказання.

- Активне захворювання печінки, що може включати стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології.

- Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.<= /o:p>

- Вагітність.

- Лактація.

 =

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарський засіб Сторвас є субстратом CYP3A= 4 та транспортерів (наприклад, OATP1B1/1B3, P-gp або BCRP). Рівні лікарського засобу Сторвас у плазмі можуть значно підвищуватися при одночасному застосуванні інгібіторів CYP3A4= та транспортерів. У таблиці 3 наведено перелік препаратів, які можуть збільшити експозицію лікарського засобу Сторвас і ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу при одночасно= му застосуванні, і рекомендації щодо їх запобігання та лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Фа= рмакологічні властивості»).

Таблиця 1=

Взаємодія з іншими лікарськими засобами, яка збільшує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу під час застосування лікарського засобу Сторвас

Циклосп= орин або гемфіброзил

Клінічний вплив:

Рівні аторвастатину в плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні лікарського засобу Сторвас і циклоспорину, інгібітору CYP3A4 та OATP1B1 (див. розділ «Фармакологічні властивості»). = Монотерапія гемфіброзилом може спричиняти міопатію. Існує підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу при одночасному застосуванні циклоспорину або гемфіброзилу<= /span> з лікарським засобом = Сторвас.=

Заходи:

Не рекомендується одночасне застосування циклосп= орину або гемфіброзилу з лікарським засобом Сторвас.

Противірусні засоби<= /o:p>

Клінічний вплив:

Рівні аторвастатину в плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні лікарського засобу Сторвас з багатьма противірусними засобами, які є інгібіторами CYP3A4 та/або транспортерами (наприклад, BCRP, OATP1B1/1B3, = P-gp, MRP2, та/або OAT2) (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Повідомлялося = про випадки міопатії та рабдоміолізу при одночасн= ому застосуванні ледіпасвіру + софосбувір з лікарським засобом Сторвас.

Заходи:

·        Не рекомендується одночасне застосування комбінацій= типранавір + ритонав= ір або глекапревір + пібрентасвір з  лікарським засобом Сторвас.

·        У пацієнтів, які отримують лоп= інавір + ритонавір або симепревір, слід оцінити користь/ризик одночасного застосування з ато= рвастатином.

·        У пацієнтів, які отримують сак= вінавір + ритонавір, дарунавір&nb= sp;+ ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + рито= навір, елбасвір + гра= зопревір або летермовір, доза лікарського засобу Сторвас не повинна перевищувати 20 мг.

·        У пацієнтів, які отримують нел= фінавір, доза лікарського засобу Сторвас не повинна перевищувати 40 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

·        Слід оцінити користь/ризик одночасного застосування комбінації ледипасвір + софосбувір з лікарським засобом Сторвас.

·        Слід контролювати ознаки та симптоми міопатії у всіх пацієнтів, особливо на початку лікування та під час збільшення дози будь-якого препарату.

Приклади:

Типранавір + ритонавір, глекапревір + = пібрентасвір, лопінавір + ри= тонавір, симепревір, саквінавір + ритонавір, дарунавір&nb= sp;+ ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + рито= навір, елбасвір + гра= зопревір, летермовір, нелфінавір, ледипасвір + софосбу= вір.

Окремі азольні протигрибкові засоби або макролідні антибіоти= ки

Клінічний вплив:

Рівні аторвастатину в плазмі значно підвищувалися при одночасному застосуванні лікарського засобу Сторвас з окремими азольними протигрибковими засобами або макролідними ант= ибіотиками через інгібування CYP3A4 та/або транспортери = (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Заходи:

Для пацієнтів, які отримують кларитроміцин або ітраконазол, доза лікарського засобу Сторвас не повинна перевищувати 20 мг  (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід оцінити користь/ризик одночасного застосування окремих азольних протигрибкових засобів або макролідних антибі= отиків з лікарським засобом Сторвас. Слід контролюва= ти ознаки та симптоми міопатії у всіх пацієнтів, особливо під час початку терапії та під час збільшення дози будь-якого препарату.

Приклади:

Еритроміцин, кларитроміцин, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол= та вориконазол.

Ніацин

Клінічний вплив:

Спостерігалися випадки міопатії та рабдоміолізу<= /span> під час одночасного застосування ліпідомодифікувальн= их доз ніацину (>1 г/добу ніацину) з лікарським засобом Сторвас.

Заходи:

Слід зважити, чи користь від одночасного застосування ліпідомодифікувальних доз ніацину з лікарським засобом Сторвас перевищує підвищений ризик розвитку міопатії та рабд= оміолізу. Якщо прийнято рішення про одночасне застосування, слід спостерігати за наявністю ознак та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії і під час збільшення дози будь-якого з препаратів.

Фібрати (окрім гемф= іброзилу)

Клінічний вплив:

Застосування фібратів як монотерапії може викликати міопатію. Ризик розвитку міопатії та = рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні фібратів з лікарським засобом Сторвас.

Заходи:

Слід зважити, чи користь від одночасного застосування фібратів з лікарським засобом Сторвас перевищує підвищений ризик розвитку міопаті= ї та рабдоміолізу. Якщо прийнято рішення про одночасне застосування, слід спостерігати за наявністю ознак та симптомів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії і під час збільшення дози будь-яко= го з препаратів.

Колхіцин

Клінічний вплив:

Спостерігалися випадки міопатії та рабдоміолізу<= /span> під час одночасного застосування колхіцину з лікарським засобом Сторвас.=

Заходи:

Слід зважити користь/ризик одночасного застосування колхіцину з лікарським засобом Сторвас. Якщо прийнято р= ішення про одночасне застосування, слід спостерігати за наявністю ознак та симпт= омів міопатії у пацієнтів, особливо на початку терапії та під час збільшення д= ози будь-якого з препаратів.

Грейпфрутовий сік

Клінічний вплив:

Споживання грейпфрутового соку, особливо у великих кількостях, понад = 1,2 літра на день, може призвести до збільшення рівнів а= торвастатину в плазмі і підвищити ризик розвитку міопатії та рабд= оміолізу.

Заходи:

Слід уникати споживання великої кількості грейпфрутового соку, понад = 1,2 літра на день, під час застосування лікарського засобу Сторвас.

 

Таблиця 2

Взаємодія з лікарськими засобами, які можуть знижувати експозицію лікарського засобу Сторвас

Рифампіцин

Клінічний вплив:

Одночасне застосування лікарського засобу Сторва= с з рифампіцином, індуктором цитохрому P450 3A4= та інгібітором OATP1B1, може призводити до нестійкого зниження концентрації = аторвастатину в плазмі крові. Через механізм подвій= ної взаємодії рифампіцину відстрочене застосування лікарського засобу Сторвас після введення рифампі= цину було пов’язане із значним зниженням концентрації ато= рвастатину у плазмі.

Заходи:

Рекомендується одночасне застосування лікарського засобу Сторвас і рифампіцину.

 

Таблиця 3=

Вплив лікарського засобу Сторвас на інші лікарські засоби

Пероральні контрацептиви

Клінічний вплив:

 Одночасне застосування лікарського засобу Сторва= с і пероральних контрацептивів збільшувало концентрацію норетистерону та етинілестрадіолу у плазмі крові (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Заходи:

Слід враховувати цей факт, обираючи пероральний контрацептив для пацієнтів, які приймають Сторвас.<= /span>

Дигоксин

Клінічний вплив:

При одночасному застосуванні багаторазових доз лікарського засобу Сторвас і дигоксину рівноважні концентрації дигоксину в плазмі підвищуються (див. ро= зділ «Фармакологічні властивості»).

Заходи:

Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

 

Дилтіазему<= /span> гідрохлорид.

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг= ) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.=

Циметидин.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"= Times New Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>=

У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди.

Одночасний пероральний прийом аторвастатину= та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіпол= іпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол<= /span>.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"= Times New Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>=

Концентрація аторвастатину у плазмі крові б= ула нижчою (співвідношення концентрації аторвастатину 0,74) при одночасному прийомі аторвастатину та = колестиполу. При цьому гіполіпід= емічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Азитроміцин= .<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"= Times New Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:UK'>=

Одночасне призначення аторвастатину (10&nbs= p;мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспорту.

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин, летерм= овір) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю = 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та провед= ення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю 1).

Езетиміб.

Застосуванн= я езетимібу як монотерапії пов’язують з розвитком явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуван= ні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Фузидова кислота.

При одночасному системн= ому застосуванні фузидової кислоти зі статинами може підвищуватися ризик розвитку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною або фармакокінетичною, чи обох видів одночасно)= на сьогодні невідомий. Повідомлялося про випадки рабдоміо= лізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували комбінацію= цих препаратів.

Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити застосування аторвастатину на весь період застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші лікарські засоби.

Клінічні дослідження показали, що одночасне застосовування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування в ході естрогензамісної терапії не супроводжувалось клінічно значущими побічними ефектами. Досліджень взаємоді= ї з іншими препаратами не проводилось.

 

Особливості застосування. <= /p>

Міопатія та ра= бдоміоліз

Лікарський засіб Сторвас може спричинити міопатію (біль у м’язах, болісність або слабкість у поєднанні з підвищенням рівня креатинкінази (КК) більше ніж= у 10 разів від верхньої межі норми) та рабдоміоліз (з гострою нирковою недостатністю або без неї внаслідок м= іоглобінурії). Повідомлялося про рідкісні летальні випадки в результаті рабдоміолізу при застосуванні статинів, включаючи Сторвас.

Фактори ризику розвитку міопатії

Фактори ризику розвитку міопатії включають вік від 65 років, неконтрольований гіпотиреоз, порушення функції нирок, одночасне застосування з деякими іншими препаратами та підвищені доз= и лікарського засобу Сторвас (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Заходи для запобігання або зменшення ризику розвитку міопатії та рабдоміолізу

Експозиція лікарського засобу Сторвас  може збільшуватися за рахунок взаємодії з іншими лікарськими засобами через інгібування ферменту 3A4 цитохрому P450 (CYP3A4) та/а= бо транспортерів (наприклад, білок резистентності раку молочної залози [BCRP], органічний аніон-транспортуючий поліпептид [OATP1B1/OATP1B3], глікопротеїн P [P-gp]), щ= о спричиняє підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Не рекомендується одночасне застосування з лікарським засобом Сторвас циклоспори= ну, гемфіброзилу, комбінацій т= ипранавір + ритонавір чи глекапревір&= nbsp;+ пібрентасвір. Модифікації дозування лікарського засоб= у Сторвас рекомендуються пацієнтам, які приймають певні противірусні засоби, азольні протигрибкові засо= би або макролідні антибіотики (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Повідомлялося про випадки міопатії/рабдоміолізу під час одночасного застосування аторвастатину = з ліпідомодифікувальними дозами (> 1 г/ден= ь) ніацину, фібратів, колхіцину та комбінації ледіпасв= ір + софосбувір. Слід оцінити, чи користь від застосування= цих препаратів переважає підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується одночасний прийом грейпфрутового соку у великих кількостях, понад 1,2 літра на день, пацієнта= м, які приймають Сторвас (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід припинити прийом лікарського засобу Сторвас, якщо спостерігається помітно підвищений рівень КК, або діагностовано чи підозрюється міопатія. М’язові симптоми та підвищення КК зникають після відміни лікарського засобу Сторвас. Слід тимчасово відмінити Сторвас для пацієнтів з гострим або серйозним станом із високим ризиком розвитку ниркової недостатності, спричиненої рабдоміолізом (наприклад, сепсис; шок; важка гіповолемія; сер= йозна хірургічна операція; травма; важкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольована епілепсія).

Слід повідомити пацієнтам про ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу на початку лікування або при збільшенні дози лікарського засобу С= торвас. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про будь-який незрозумілий біль у м’язах, болісність або слабкість, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури.

Імунологічн= о опосередко= вана некротична міопатія

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротично= ї міопатії (IОНМ), аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. IОНМ характеризується т= акими ознаками: слабкість проксимальних м’язів та підвищений рівень креатинкінази в сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; позитивний результат на антитіла до ГМГ-КoA-редуктази<= /span>; м’язова біопсія виявляє некротичну міопатію; покращення при застосуванні імунодепресантів. Може бути потрібним проведення дода= ткових нейром’язових та серологічних досліджень. Може знадобитися терапія імунодепресантами. Слід рет= ельно зважити ризик розвитку ІОНМ перед початком застосування іншого статину. Якщо розпочато терапію іншим статином, слід проводити моніторинг ознак та симптомів IОНМ.

Порушення функції печінки

Було показано, що статини, як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні за= соби, асоціюються з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Стійке підвищення (більш  ніж  у 3 рази вище верхньої межі нормал= ьного діапазону, яке виникло 2 рази або більше) рівнів сироваткових трансамі= наз спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які отримували = Сторвас під час клінічних досліджень. Частота випадків цих відхилень від норми становила 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % та 2,3 % для доз препарату 10, 20, 40 та 80 мг відповідно.

Під час клінічних досліджень препар= ату в одного пацієнта розвинулась жовтяниця. Підвищені показники функціональних проб печінки (ФПП) у інших пацієнтів не були пов’язані з жовтяницею або інш= ими клінічними симптомами. Після зменшення дози, перерви у застосуванні препара= ту або припинення його застосування рівні трансаміназ поверталися до рівнів пе= ред лікуванням або приблизно до цих рівнів без негативних наслідків. 18 з 30 пацієнтів зі стійким підвищенням показників функціональних проб печ= інки продовжували лікування препаратом Сторвас у мен= ших дозах.

Перед тим як розпочинати терапію препаратом Сторвас, рекомендується отримати результати аналізів щодо ферментів печінки та здавати аналізи повторно у ра= зі клінічної потреби. Надходили рідкісні постреєстраційні= повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У разі серйозного ураж= ення печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубіне= мією або жовтяницею під час застосування препарату Сто= рвас слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіологі= ї, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.

Сторвас слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання п= ечінки. Сторвас протипоказаний при активному захворюван= ні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).

Ендокринна функція

Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази, у тому чис= лі лікарського засобу Сторвас.

Статини перешкоджають синтезу холестерину = та теоретично можуть ослабляти секрецію стероїдів надниркових залоз та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що= Сторвас не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми та не порушує адреналовий резерв. Вплив = статинів на запліднюючу здатність сперми не досліджув= ався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає та й = чи взагалі впливає на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок у&n= bsp;передменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими засобами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Застосування пацієнтам з нещодавніми випадками інсуль= ту або транзиторної ішемічної атаки

При ретроспективному аналізі дослідження SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels / Запобігання інсульту шляхом різкого зменшення рівнів холестерину), під час якого Сторвас у дозі 80 мг на противагу плацебо застосовували 4731 пацієнту без ішемічної хвороби серця, які мали в анамнезі випадки інсульту або транзиторної ішемічної атаки протягом попередніх 6 місяців, спостерігалася більша частота випадків геморагічного інсуль= ту у групі пацієнтів, які отримували Сторвас у дозі 80 мг порівняно з групою плацебо (55 випадків, 2,3 % у групі аторвастатину порівняно з 33 випадками, 1,4 % у = групі плацебо; СР: 1,68, 95 % довірчий інтервал (ДІ): 1,09, 2,59; p =3D 0,01= 68). Частота випадків летального геморагічного інсульту була подібною в усіх гру= пах лікування (17 та 18 для груп аторвастатину та п= лацебо відповідно). Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була знач= но вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (38, 1,6 %), порівняно з групою плацебо (16, 0,7 %). Деякі початк= ові характеристики, у тому числі наявність випадків геморагічного та лакунарного інсульту під час включення до дослідження, асоціювалися з вищою частотою випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (див. розділ «Побічні реакції»).

Серед 39828 пацієнтів, які отримува= ли Сторвас у клінічних дослідженнях, 15813 (40 %) пацієнтів були віком від 65 років, а 2800 (7 %) пацієнтів були ві= ком від 75 років. Не спостерігалося жодної загальної відмінності у безпеці= та ефективності препарату між цими пацієнтами та молодшими пацієнтами, так сам= о, як не було зареєстровано жодних відмінностей у відповіді на лікування між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами згідно з іншим клінічним досвідом, проте не можна виключати більшу чутливість деяких старших пацієнт= ів. Оскільки старший вік (понад 65 років) є фактором схильності до міопатії, слід з обережністю призначати Сторвас пацієнтам літнього віку.

Печінкова недостатність

Сторвас протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

До початку лікування

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схи= льних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень= КК при:

- порушенні функції нирок;

- гіпофункції щитовидної зало= зи;

- спадкових розладах м’язової системи у сімейному або особистому анамнезі;

- перенесених у минулому випа= дках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;

- перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або зловживанні алкоголем.

Для пацієнтів літнього віку (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінюв= ати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові можли= ве, зокрема, у разі взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій») та застосування особливим популяціям пацієнтів (ди= в. розділ «Фармакокінетика»), у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами. =

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та очікуваної користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 5 раз= ів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це м= оже ускладнити інтерпретацію результатів. Якщо на початковому рівні спостерігає= ться значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5‒7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У разі появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

Доцільність припинення лікува= ння слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає п’ятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним <= span class=3DSpellE>статином за умови застосування мінімальної можливої д= ози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня= КК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або встановлено діагноз рабдоміолізу (або є підозра на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Ризик розвитку рабдоміоліз= у підвищується при одночасному застосуванні аторвастатин= у з деякими лікарськими засобами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких препар= атів можуть бути потужні інгібітори CYP 3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин= , кларитроміцин, делавірдин= , стирипентол, кетоконазол,= вориконазол, ітраконазол,= посаконазол, летермовір та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір,= лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та інш= ими похідними фібрової кислоти, боцепревіром, еритроміцином, ніацином та езетимібом, телапревіром або з комбінацією телапревір/ритонавір також зростає ризик виникнення міопатій. Як= що можна, слід застосовувати інші лікарські засоби (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики. Якщо пацієнти приймають лікарські засоби, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі = крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP 3= A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Аторвастатин не можна призначати одночасно з фузидовою кислотою, яку застосовують системно, або впродовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, яким системне застосув= ання фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід призупинити на весь період застосуванн= я фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в тому числі летальні) (див. розділ «<= span style=3D'mso-bookmark:_Hlk62122857'>Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід рекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах.

Терапію статинами можна продовжити через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кислоти.

За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове системне застосування фузи= дової кислоти, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування препарату Сторвас та фузидової кислоти слід розглядати тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельним наглядом лікаря.

Інтерстиціа= льна хвороба легенів

Під час лікування деякими = статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розви= тку інтерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хво= роби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопо= чуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри н= а інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікува= ння статинами.

Наповнювачі= =

До складу лікарського засобу = Сторвас входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносим= істю галактози, дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Терапія = ліпідомодифікувальними препаратами повинна бути однією зі складових комплексної терапії для пацієн= тів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин ч= ерез гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти= , що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби с= ерця прийом препарату Сторвас можна розпочати одноча= сно з дотриманням дієти.

Обмеження з= астосування

Сторвас не досліджували за умов, коли осно= вним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V= за класифікацією Фредріксона).

 

Застосува= ння у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Сторвас протипоказаний вагітним жінкам, оскільки не встановлена безпека його застосування вагітним і немає явної користі прийому ліпідознижувальних препаратів п= ід час вагітності. Оскільки інгібітори ГМГ-КоА-редуктази знижують синтез холестерину та, можливо, синтез інших біологічно активних речовин, які є похідними холестерину, Сторвас м= оже шкідливо впливати на плід. Прийом лікарського засобу С= торвас слід припинити, як тільки встановлена вагітність (див. розділ «Протипоказання»).

Розрахунковий фоновий ризик значних вроджених маль= формацій та викиднів для вказаної популяції невідомий. У загальній популяції США розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформ= ацій та викиднів при клінічно визнаних вагітностях становить 2–4 % та 15–20 % відповідно.

Контрацепція. Сторвас може завдавати шкоди плоду при застосуванні вагітною жінкою. Жінки репродуктивного віку мають бути проінформовані про необхідність ефективної контрацепції під час лікування ц= им препаратом.

Обмежені опубліковані дані обсерваційних досліджень, метааналізів та клінічних випадків щодо застосування аторвастатину<= /span> кальцію не показали підвищеного ризику виникнення серйозних вроджених мальформацій чи викиднів.

Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробного впливу інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Проспективне<= /span> спостереження приблизно 100 випадків вагітностей у жінок, які лікували= ся симвастатином чи ловастатином, показало, що частота випадків вроджених аномалій плода, викиднів та внутрішньоутробних смертей / мертвонароджень не= перевищувала частоти, очікуваної для загальної популяції. Кількість випадків є достатньо= ю, щоб виключити ≥ 3‒4-кратне підвищення вроджених аномалій розвитку плода порівняно з фоновою частотою. У 89 % вагітних, за якими вели проспективне спостереження, лікування преп= аратом розпочиналося до вагітності та припинялося під час І триместру після виявлення вагітності.

Період годування груддю<= /span>

Сторвас протипоказаний під час годування груддю. Відсутня інформація про вплив препарату на дитину, яку годують груддю, чи на лактаці= ю. Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне мол= око, однак було показано, що інший лікарський засіб цього класу потрапляє у груд= не молоко; аторвастатин присутній у молоці щурів. Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, жінкам, які потребують лікування препаратом Сторвас, не слід годувати груддю (див. розділ «Протипоказання»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Чинить дуже незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

= Гіперліпідемія (гетерозиготна сімейна та несімейна) і змішана дисліпідемія (тип IIa та = IIb за класифікацією Фредріксона= ).

Рекомендована початкова доза лікарського засобу становить 10 або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, які потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45 %), терапія може бути розпочата  із  дозування  40  мг  1  раз  на  добу.  = Дозовий діапазон препарату знаходиться у межах від

10 до 80 мг 1 раз на добу. Препарат можна застосовувати разовою дозою у будь-які години та незалежно в= ід прийому їжі. Початкова та підтримуючі дози препарату слід підбирати індивідуально залежно від мети лікування та відповіді. Після початку лікува= ння та/або після титрування дози препарату= слід проаналізувати рівні ліпідів впродовж періоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозигот= на сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячог= о віку (віком 10–17 років).

Рекомендована початкова доза препар= ату становить 10 мг/добу; максимальна рекомендована доза – 20 мг/добу (дози препарату, що перевищують 20 мг, у цій групі пацієнтів не досліджувалися). Дози препарату слід підбирати індивідуально відповідно до рекомендованої мети лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом= 4 тижні або понад.

= Гомозиготна сімейна гіперхолесте= ринемія.

Доза препарату для пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією стан= овить від 10 до 80 мг на добу. Аторвастатин слід застосовувати як доповнення до інших гіполіпідемічних<= /span> методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ), або= якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.

Одночасна <= span class=3DSpellE>гіполіпідемічна терапія.

Аторвастатин можна застосовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібітор= ів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід загалом застосовувати з обережністю (ди= в. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій»).

= Дозування для пацієнтів із порушеннями функцій нирок.=

Захворювання нирок не впливає ні на концентрації у плазмі крові, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні препарату; отже, коригування дози препарату для пацієнтів= із порушеннями функцій нирок непотрібне (див. розділи «Особливості застосуванн= я», «Фармакокінетика»).

Дозування д= ля пацієнтів, які застосовують циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол або певні інгібітори протеаз.

Слід уникати лікування препаратом пацієнтів, які застосовують циклоспорин або інгібітори протеаз= и ВІЛ (типранавір + ритонавір), або інгібітор протеази вірусу гепатиту C (телапре= вір). Аторвастатин слід з обережністю призначати паці= єнтам із ВІЛ, які застосовують лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній до= зі. У пацієнтів, які застосовують кларитроміцин,= ітраконазол або у пацієнтів із ВІЛ, які застосовують у комбінації саквінавір + ри= тонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір<= /span> + ритонавір, терапевтичну дозу аторвастатину слід обмежити дозою у 20 мг, а також рекомендується проводити нал= ежні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату. У пацієнтів, які застосовують інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту&nbs= p;С боцепревір, лікування аторвастат= ином слід обмежити дозою до 40 мг, а також рекомендується проведення відповідних клінічних обстежень для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Діти. =

Безпека та ефективність препарату д= ля пацієнтів віком 10–17 років з гетерозиготною сімейною = гіперхолестеринемією була досліджена у контрольованому клінічному дослідженні тривалістю 6 місяців у хлопчиків-підлітків та дівчат після початку менструацій. Пацієнти, які отримували лікування препаратом, мали загалом подібний профіль небажаних реакцій до пацієнтів, які отримували плацебо. Не було виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве дозрівання хлопчиків або на = тривалість менструального циклу у дівчат (див. розділи «Побічні реакції», «Спосіб застосування та дози»). Дівчат-підлітків слід проконсультувати щодо прийнятних методів контрацепції впродовж періоду лікування аторвастатином (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Аторвастатин не досліджували у контрольова= них клінічних дослідженнях, які б включали пацієнтів препу= бертатного віку або пацієнтів віком до 10 років.

Клінічна ефективність препарату у д= озах до 80 мг/добу впродовж 1 року була оцінена у неконтрольованому дослідженні у пацієнтів із гомозиготною сімейною = гіперхолестеринемією, до якого було включено 8 пацієнтів дитячого віку (див. підрозділ  «Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія»).

 

Передозування.

Специфічного лікування передозування аторвастатину= немає. У випадку передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та при необхідності застосовувати підтримуючі заходи. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми крові не слід очікувати значного посилення кліренсу аторвастатину за допомогою гемодіалізу.

 

Побічні реакції.<= /span>

У зв’язку з тим, що клінічні дослідження проводяться в умовах, які коливаються у широких межах, частоту виникнення небажаних реакц= ій, що спостерігаються під час клінічних досліджень лікарського засобу, не можна безпосередньо порівнювати з показниками, отриманими під час клінічних досліджень іншого препарату, та вони можуть не відображати показники частот= и, що спостерігається у клінічній практиці.

У базі даних плацебо-контрольованого клінічного дослі= дження аторвастатину серед 16066 пацієнтів (8755 отрим= ували аторвастатин та 7311 отримували плацебо; віковий діап= азон 10‒93 роки, 39 % – жінки; 91 % – європеоїдної раси, 3 % – негроїдної раси, 2 % – монголоїдної раси,  4 % – інші) з медіаною лікування,= що становила 53 тижні, 9,7 % пацієнтів, які отримували ат= орвастатин, та 9,5 % пацієнтів, які отримували плацебо, припинили застосування препарату через побічні реакції, незалежно від причинного зв’язку з препаратом. Зафіксовано п’ять найпоширеніших побічних реакцій у пацієнтів, які отримува= ли лікування аторвастатином, що призводили до прип= инення застосування препарату та траплялися з частотою, вищою, ніж у групі плацебо= : міалгія (0,7 %), діарея (0,5 %), нудота (0,4 %), підв= ищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (0,4 %) та печінкових ферментів (0,4 %).

У пацієнтів, які застосовували а= торвастатин у плацебо-контрольованих дослідженнях (n=3D8755), найчастіше спостерігалися= такі побічні реакції (частота випадків > 2 % та вище, ніж у групі плацебо), незалежно від причинного зв’язку: назофарингіт = (8,3 %), артралгія (6,9 %), діарея  (6,8 %), біль у кінцівках (6,0 %), інфекції сечовивідних шляхів (5,7 %).

У таблиці 4 підсумовано частоту клінічних побічних реакцій, незалежно від причинного зв’язку, зареєстрованих у > 2 % пацієн= тів та з частотою вищою, ніж у групі плацебо, у пацієнтів, які застосовували аторвастатин (n=3D8755), за даними 17 плацебо-контрол= ьованих досліджень.

 

Таблиця 4

Клінічні побічні реакції, що виникали у > 2 % пацієнтів, які застосовували аторвастатин у буд= ь-якій дозі та з частотою вищою, ніж у групі плацебо, незалежно від причинного зв’= язку (% пацієнтів).

 

Побічна реакція*

Будь-яка доза, n=3D8755

10 мг, n=3D3908

20 мг, n=3D188

40 мг, n=3D604

80 мг, n=3D4055

Плацебо, n=3D7311

Назофарингіт

8,3

12,9

5,3

7

4,2

8,2

Артралгія

6,9

8,9

11,7

10,6

4,3

6,5

Діарея

6,8

7,3

6,4

14,1

5,2

6,3

Біль у кінцівках

6

8,5

3,7

9,3

3,1

5,9

Інфекції сечовивідних шляхів=

5,7

6,9

6,4

8

4,1

5,6

Диспепсія

4,7

5,9

3,2

6

3,3

4,3

Нудота

4

3,7

3,7

7,1

3,8

3,5

М’язово-скелетний біль<= /span>

3,8

5,2

3,2

5,1

2,3

3,6

М’язові спазми

3,6

4,6

4,8

5,1

2,4

3

Міалгія

3,5

3,6

5,9

8,4

2,7

3,1

Безсоння

3

2,8

1,1

5,3

2,8

2,9

Фаринголарингеальний біль

2,3

3,9

1,6

2,8

0,7

2,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* У > 2 % пацієнтів, які застосовували аторвастатин у будь-якій дозі, частота побічних реакц= ії була більше, ніж у групі плацебо.

 

До інших побічних реакцій, про які повідомлялося під = час плацебо-контрольованих досліджень, належать:

Загальні порушення: відчуття нездужан= ня, пірексія.

З боку шлунково-кишкового тракту:<= /i> шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз.

З боку скелетно-м’язової системи:<= /i> м’язово-скелетний біль, підвищена втомлюваність м’язів, біль у шиї, набрякання суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля).

З боку метаболізму та харчування:<= /i> підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення р= івня лужної фосфатази у крові, підвищення активності КФК, гіперглікемія.<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-fareast-font-fa= mily: "Times New Roman";color:black'>

З боку нервової системи:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";color:black;mso-ansi-language:UK'> жахливі сновидінн= я.

З боку дихальної системи: носова кровотеча.

З боку шкіри та її придатків:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";color:black;mso-ansi-language:UK'> кропив’янка.

З боку органів зору: нечіткість зору, порушення зору.

З боку органів слуху та рівноваги:=  шум у вухах.

З боку сечостатевої системи: лейкоцитурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Частоту виникнення побічних реакцій визначали таким чином: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000).

З боку нервової системи: = часто: головний біль; нечасто: запаморочення, парестезія, гіпестезія,= дисгевзія, амнезія; рідко: периферична нейропатія.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто: запор; нечасто: панкреатит, блювання.

З боку скелетно-м’язової системи та сполу= чної тканини: часто: біль у суглобах, біль у спині; рідко: міопатія, міозит, рабдоміоліз, розрив м’яза; дуже рідко: вовчаковий синдром.

Загальні порушення: нечасто: астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність.

Порушення метаболізму та харчування: нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

З боку  печінки та жовчного міхура: дуже рідко: печінкова недостатність.

З боку шкіри та сполучної тканини: <= /span>нечасто: шкірні висипан= ня, свербіж, алопеція; рідко: ангіоневротичний набр= як, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса ‒ Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто: біль у горлі та гортані.

З боку крові та лімфатичної системи: = ;рідко: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-farea= st-font-family: "Times New Roman";color:black;mso-ansi-language:UK'>часто: алергічні реакці= ї; дуже рідко: анафілаксія.

З боку органів зору: нечасто: затумане= ння зору.

Зміни результатів лабораторних аналізів: часто: відхилення результатів функціональних проб печінки, підвищення активності КФК крові; нечасто: позитивний результат ана= лізу на вміст лейкоцитів у сечі.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (перевищення ВМН більш ні= ж у 3 рази) спостерігали у 0,8 % пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підвищення мало дозозалежний характер та було оборотним у всіх пацієнтів.

У 2,5 % пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали зростання активності КК сироватки крові, що більш ніж у 3 рази перевищувала ВМН. Це збігається зі спостереженнями при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази у процесі клінічн= их досліджень. У 0,4 % пацієнтів, які отримували ато= рвастатин, спостерігався рівень, що перевищував ВМН більш ніж у 10 разів.<= span style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-fareast-font-fa= mily: "Times New Roman";color:black'>

Побічні реакції, які виникли під час клінічних досліджень:

інфекції сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсул= ьт.

У дослідженні, яке включало 10305 учасників (віковий діапазон 40‒80 років, 19 % жінок; 94,6 % представників європеоїдної раси, 2,6 % представників негроїдної раси, 1,5 % південно-азійського походження та 1,3 % змішаного походження/інших), я= кі отримували лікування аторвастатином у дозі 10&n= bsp;мг щоденно (n=3D5 168) або плацебо (n=3D5 137), профіль безпеки та переносимості препарату у пацієнтів, які отримувалиато= рвастатин, був порівнюваним з таким у групі плацебо впродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 3,3 року.

У дослідженні, яке включало 2838 пацієнтів (у віковому діапазоні 39‒77 років, 32 % жінок; 94,3 % представників європеоїдної раси, 2,4 % південно-азійського походження, 2,3 % афро-карибського походження та 1 % інших) з цукровим діабетом ІІ типу,= які отримували лікування аторвастатином у дозі 10 мг на добу (n=3D1 428) або плацебо (n=3D1 410), не спостерігалося жодної різниці у загальній частоті небажаних реакцій або серйозних небажаних реакцій між групами лікування впродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 3,9 року. Про жодні вип= адки рабдоміолізу не повідомлялося.

У дослідженні, яке включало 10001 пацієнта (віковий діапазон 29‒78 років, 19 % жінок; 94,1 % представників європеоїдної раси, 2,9 % представників негроїдної раси, 1,0 % представників монголоїдної раси та 2,0 % інших) з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця, які

отримували аторвастатин у= дозі 10 мг на добу (n=3D5006) або аторвастатин = у дозі 80 мг на добу (n=3D4995), спостерігалися більш серйозні небажані реакц= ії та випадки припинення застосування препарату через небажані реакції у групі пацієнтів, які отримували високі дози аторвастатину (92, 1,8 %; 497, 9,9 % відповідно), порівняно з групою пацієнтів,= які отримували низькі дози препарату (69, 1,4 %; 404, 8,1 % відповідн= о), впродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 4,9 ро= ку. Стійкі підвищення рівня трансаміназ (у 3 рази або більше вище верхньої межі норми, двічі впродовж 4‒10 днів) спостерігалися у 62 (1,3 %) осіб, які отримували аторвастатин у дозі 80&nbs= p;мг та у 9 (0,2 %) осіб, які отримували аторвастатин<= /span> у дозі 10 мг. Підвищення рівнів КК (у 10 разів або більше вище верхньої межі нормального діапазону) були загалом низькими, але були вищими= у групі пацієнтів, які отримували високі дози аторвастат= ину (13, 0,3 %), порівняно з групою пацієнтів, що отримували низькі дози&n= bsp;аторвастатину (6, 0,1 %).

У дослідженні, яке включало 8888 пацієнтів (у віковому діапазоні 26‒80 років, 19 % жінок; 99,3 % представників європеоїдної раси, 0,4 % представників монголоїдної раси, 0,3 % представників негроїдної раси та 0,04 % інших), які отримували аторвастатин у дозі 80  мг/добу (n=3D4439) або <= span class=3DSpellE>симвастатин у дозі 20–40 мг на добу (n=3D4449), = не спостерігалося жодної відмінності у загальній частоті небажаних реакцій або серйозних небажаних реакцій між групами лікування впродовж періоду подальшо= го спостереження з медіаною тривалості 4,8 року.

У дослідженні, яке включало 4731 пацієнта (віковий діапазон 21‒92 роки, 40 % жінок; 93,3 % представників європеоїдної раси, 3,0 % представників негроїдної раси, 0,6 % представників монголоїдної раси та 3,1 % інших) без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з наявністю в анамнезі інсульту або транзиторної ішемічної атаки (TIA) протягом попередні= х 6 місяців, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг (n=3D2365) або плацебо (n=3D2366), упродовж періоду подальшого спостереження з медіаною тривалості 4,9 року спостерігалася вища часто= та випадків стійкого підвищення рівня печінкових трансаміназ (у 3 рази або більше вище верхньої межі норми двічі впродовж 4‒10 днів) у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (0,9 %), порівняно з групою плацебо (0,1 %). Випадки підвищення рівня креатинкінази (у 10 разів вище верхньої межі норми) були рідкісними, але спостерігалися частіше у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (0,1%), ніж у групі плацебо (0,0 %). Цукровий діабет був зареєстровани= й як небажана реакція у 144 пацієнтів (6,1 %) групи, що отримувал= а аторвастатин, та у 89 пацієнтів (3,8 %) гру= пи плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

При post-hoc аналізі продемонстровано, що аторвастатин у дозі 80&nbs= p;мг зменшував частоту ішемічного інсульту (218 з 2365, 9,2 %, проти 274 з 2366, 11,6 %) та підвищував частоту випадків геморагічного інсульту (5= 5 з 2365, 2,3 %, проти 33 з 2366, 1,4 %) порівняно з плацебо. Частота випадків летального геморагічного інсульту була подібною між групами (17 випадків у групі аторвастатину порівняно з 18 випадками у групі плацебо). Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (38 випа= дків нелетального геморагічного інсульту), порівняно з групою плацебо (16 випадків нелетального геморагічного інсульту). Виявилося, що пацієнти, які вступили до дослідження з геморагічним інсультом в анамнезі, отримали підвищений ризик геморагічного інсульту (7 (16 %) аторвастатин проти 2 (4 %) плацебо).

Значущих відмінностей між групами лікування щодо летальності з усіх причин не спостерігалося: 216 (9,1 %) у групі, що отримувала аторвастатин у дозі 80 мг/добу, проти 211 (8,9 %) у групі плацебо. Частина пацієнтів, які померли через серцево-судинну патологію, бу= ла чисельно меншою у групі пацієнтів, які отримували атор= вастатин у дозі 80 мг (3,3 %), ніж у групі плацебо (4,1 %). Частина пацієнтів, які померли не через серцево-судинну патологію, була чисельно бі= льшою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин = у дозі 80 мг (5,0 %), ніж у групі плацебо (4,0 %).

Побічні реакції під час клінічних дослідж= ень застосування аторвастатину у дітей:

Під час 26-тижневого контрольованого дослідження у хлопців та у дівчат після початку менструацій з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (віком від 10 до 17 років) (n=3D140, 31 % ‒ жіночої статі; 92 % ‒ представники європеоїдної раси, 1,6 % ‒ представники негроїдної раси, 1,6 % ‒ представники монголоїдної раси та 4,8 % &= #8210; представники інших

етнічних груп) профіль безпеки та переносимості аторвастатину у дозі від 10 мг до 20 мг на = добу як доповнення до дієти для зниження загального холестерину, рівня ХС-ЛПНЩ та рівня aпoліпопротеїну B був загалом подібн= им до профілю плацебо.

Досвід постреєстраці= йного застосування препарату.

Протягом постреєстраційного застосування аторвастатину були виявлені нижчезазначені побічні реакції. Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній основі від популяції невідомої чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату.

До небажаних реакцій, пов’язаних із лікуванням аторвастатином, зареєстрованих після виходу препарату= на ринок незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку, належать: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у тому числі ексудативна мультиформна еритема, синдром Ст= івенса‒Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, міозит, підвищена втомлюваність, розрив = сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія, панкреатит та інтерстиціальна хвороба легень.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої нек= ротизуючої міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів = (див. розділ «Особливості застосування»).

Надходили рідкісні постреєстраці= йні повідомлення про когнітивні розлади (втрата пам’яті, безпам’ятність, амнезі= я, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів. Ці когнітивні розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Загалом вони не нал= ежали до категорії серйозних небажаних реакцій та були оборотними після припинення прийому статинів, мали різний час до початку пр= ояву (від 1 дня до кількох років) та зникнення (медіана тривалості становила 3 тижні).

Під час застосування деяких стат= инів були описані такі небажані явища: розлад статевої функції; виняткові випадк= и інтерстиціальної хвороби легенів, особливо під час довгострокового лікування.

Під час постмаркетин= гових спостережень повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції:

З боку кровоносної та лімфатичної системи= : тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).

Порушення метаболізму та харчування: збільшення маси тіла.

З боку нервової системи: головний біль, гіпестезія, дисгевзія.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі.

З боку органів слуху та лабіринту:=  шум у вухах.

З боку шкіри та підшкірної  тканини: кропив’янка.

З боку скелетно-м’язової системи та сполу= чної тканини: артралгія, біль у спині; рідко: розрив м’яза; дуже рідко: вовчаковий синдром.

Загальні порушення: біль у грудях, перифери= чний набряк, нездужання, втома.

Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищення активності АЛТ, підвищення активності КФК крові.

 =

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

= Зберігати в оригінальній упаковці, при температурі не вище 25 оС, в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по= 3 або 9 блістерів у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед/=

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Індія/

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.            <= /o:p>