ІНСТРУКЦІЯ

для
медичного застосування
лікарського
засобу

ІРИНОТЕКАНУ
ГІДРОХЛОРИД

(IRINOTECAN HYDROCHLORIDE)

Склад:

діюча
речовина: irinotecan;

1 мл
концентрату
містить 20 мг
іринотекану гідрохлориду
тригідрату;

допоміжні
речовини: сорбіт (Е 420),
кислота
молочна, вода
для ін’єкцій.

Лікарська
форма. Концентрат
для розчину
для інфузій.

Основні
фізико-хімічні
властивості: прозорий
розчин
світло-жовтого
кольору.

Фармакотерапевтична
група. Антинеопластичні
засоби. Код АТХ L01С Е02.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Іринотекан
є
напівсинтетичною
похідною камптотецину.
Це
протипухлинний
препарат, що
виступає
специфічним
інгібітором
ДНК-топоізомерази І.
Під дією
карбоксилестерази
у більшості
тканин
препарат метаболізується
до сполуки SN-38,
що є більш
активною
щодо
очищеної
топоізомерази І
та більш
цитотоксичною,
порівняно з
іринотеканом,
відносно
низки ліній
пухлинних
клітин
людини та
мишей. Пригнічення
ДНК-топоізомерази І
під дією іринотекану
або SN-38
призводить
до
пошкодження
одного ланцюга
ДНК, що
блокує
реплікаційну
вилку та чинить
цитотоксичну
дію. Встановлено,
що такий
цитотоксичний
ефект
залежний від
часу та є
специфічним
до S-фази
клітинного
циклу.

Доведено,
що
іринотекан
та SN-38 in vitro не
розпізнаються
значною
мірою
мультирезистентним
білком
Р-глікопротеїном
і чинять
цитотоксичну
дію на
клітинні
лінії, резистентні
до впливу
доксорубіцину
та
вінбластину.
Крім того,
іринотекан
має широкий
спектр
протипухлинної
активності in vivo
проти
моделей
пухлин у
мишей
(аденокарцинома
протоки
підшлункової
залози Р03,
аденокарцинома
молочної
залози МА16/С,
аденокарциноми
товстої
кишки С38 та С51) та
ксенотрансплантатів
пухлин
людини (аденокарцинома
товстої
кишки Со-4,
аденокарцинома
молочної
залози Мх-1,
аденокарциноми
шлунка ST-15 та ST-16).
Іринотекан
також
ефективний проти
пухлин, що
експресують
мультирезистентний
білок
Р-глікопротеїн
(вінкристин-
та
доксорубіцинрезистентні
лейкемії Р 388).
Крім
протипухлинної
активності,
найбільш
значущою
фармакологічною
дією іринотекану
є
пригнічення
активності
ацетилхолінестерази.

Фармакокінетика/фармакодинаміка.

Вираженість
основних
проявів
токсичності,
що мали місце
при
застосуванні
препарату
Іринотекану
гідрохлорид
(наприклад,
лейкопенія
та діарея),
пов’язана з
рівнем площі
під фармакокінетичною
кривою
«концентрація-час»
(AUC) діючої
речовини та
метаболіту SN-38.
Була встановлена
значуща
кореляція
між вираженістю
гематологічної
токсичності
(мінімальні
значення, до
яких знижувався
рівень
лейкоцитів
та
нейтрофілів)
або діареї і
значеннями AUC
іринотекану
та
метаболіту SN-38
при монотерапії.

• Пацієнти
зі зниженою
активністю UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза
1А1 (UGT1A1) бере
участь у
метаболічній
інактивації
SN-38, активного
метаболіту
іринотекану,
з утворенням
неактивного SN-38-глюкуроніду
(SN-38G). Ген UGT1A1
характеризується
високим
поліморфізмом,
що
забезпечує
наявність
різноманітних
варіантів
інтенсивності
метаболізму
у групі. Один
особливий
варіант гена
UGT1A1 містить
поліморфну ділянку
в промоторі;
цей варіант
носить назву
UGT1A1*28. Такий
варіант, а
також інші
спадкові порушення
експресії UGT1A1
(такі, як
синдром Жильбера
або синдром
Криглера-Найяра)
пов’язують
зі зниженою
активністю цього
фермента.
Результати
метааналізу
свідчать, що
пацієнти із
синдромом
Криглера-Найяра
(тип 1 та 2) або
гомозиготи
за алелем UGT1A1*28
(синдром
Жильбера)
входять до
групи підвищеного
ризику
виникнення
гематологічної
токсичності
(3-го та 4-го
ступеня)
після введення
середніх або
високих доз
іринотекану
(>150 мг/м2).
Зв’язок між
генотипом UGT1A1
та
виникненням
діареї
внаслідок
дії
іринотекану
не встановлено.

Пацієнтам,
що є відомими
гомозиготами
за алелем UGT1A1*28,
слід
застосовувати
звичайну
початкову дозу
іринотекану.
Водночас за
такими пацієнтами
потрібно
спостерігати
щодо проявів
гематологічної
токсичності.
Для
пацієнтів, у
яких під час
попередніх
курсів
лікування
вже виникали
прояви
гематологічної
токсичності, слід
розглянути
можливість
зниження початкової
дози
іринотекану.
Точний обсяг
зниження
початкової
дози у цій
групі пацієнтів
не
встановлювали.
Будь-які
подальші зміни
дозування
слід
проводити,
виходячи з того,
як пацієнт
переносить
лікування
(див. розділи «Особливості
застосування»
та «Спосіб
застосування
та дози»).

На
сьогоднішній
день
недостатньо
клінічних
даних для
висновку
щодо
доцільності
генотипування
пацієнтів за
алелями UGT1A1.

Фармакокінетика.

У
дослідженні
І фази за
участю
60 пацієнтів,
які отримували
іринотекан у
дозах від 100 до
750 мг/м2
поверхні
тіла у
вигляді
30-хвилинної
внутрішньовенної
інфузії, було
продемонстровано,
що профіль
виведення
іринотекану
має двофазний
характер.
Середній
кліренс препарату
з плазми
крові
становив
15 л/год/м2, а
об’єм
розподілу у
рівноважному
стані (Vss) дорівнював
157 л/м2
поверхні
тіла.
Середній
період
напіввиведення
з плазми крові
у першій фазі
трифазної
моделі
дорівнював
12 хв, у другій
фазі –
2,5 години, а
період напіввиведення
дорівнював
14,2 години.
Виведення SN-38
носить
двофазний
характер, а
середня тривалість
періоду
напіввиведення
цієї сполуки
дорівнює
13,8 години.
Наприкінці
інфузії при
введенні
рекомендованої
дози 350 мг/м2
поверхні
тіла середні
значення
максимальної
концентрації
у плазмі крові
становили
7,7 мкг/мл для
іринотекану
та 56 г/мл для SN-38,
а середні
значення AUC
становили
34 мкг•год/мл
та 451 нг•год/мл
відповідно.
Для SN-38
зазвичай
характерні
виражені
індивідуальні
зміни фармакокінетичних
характеристик.

Аналіз
популяційної
фармакокінетики
іринотекану
був
проведений у
вибірці
148 пацієнтів із
метастатичним
колоректальним
раком. Ці пацієнти
отримували
іринотекан у
різних дозах
та за різними
схемами
дозування у
дослідженнях
ІІ фази.
Фармакокінетичні
параметри,
встановлені
за допомогою
трикамерної
моделі, були
подібними до
параметрів,
отриманих
під час
досліджень
І фази.
Результати
всіх
досліджень
свідчать, що
експозиція
іринотекану
(СРТ-11) та SN-38
зростає
пропорційно
дозі СРТ-11.
Фармакокінетика
цих сполук не
залежить від
кількості
попередніх циклів
лікування та
схеми
дозування.

Зв’язування
з білками
плазми крові in vitro
становило
приблизно 65 % для
іринотекану
та приблизно
95 % для SN-38.

Дослідження
балансу маси
та
метаболізму із
застосуванням
препарату,
міченого ізотопом
14С, продемонстрували,
що більш ніж 50 %
введеної
внутрішньовенно
дози
іринотекану
виводиться у незміненому
вигляді,
причому 33 %
дози
виводиться з
калом
(переважно за
допомогою
жовчі), 22 % – зі
сечею.

Кожен з двох
нижченазваних
шляхів
метаболізму
забезпечує
перетворення
мінімум 12 %
дози:

– Гідроліз
під дією
карбоксилестерази
з утворенням
активного
метаболіту SN-38,
що виводиться
з організму
переважно за
рахунок глюкуронізації
з подальшим
виведенням
глюкуронового
кон’югата за
допомогою
печінки та
нирок (менш
ніж 0,5 % дози іринотекану).
Вважають, що
SN-38-глюкуронід
надалі зазнає
гідролізу у
травному
тракті.

– Окиснення
за допомогою
цитохромів P4503A
призводить
до розриву
зовнішнього
піперидинового
кільця з
утворенням
похідної
амінопепнатоєвої
кислоти та
похідної
первинного аміну
(див. розділ
«Взаємодія з
іншими лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Незмінений
іринотекан
становить
основну
фракцію
препарату у
плазмі крові.
Далі у порядку
зниження
кількості
йдуть
похідна амінопепнатоєвої
кислоти,
SN-38-глюкуронід
та SN-38. Лише SN-38 чинить
значущу
цитотоксичну
дію.

У
пацієнтів з
рівнем
білірубіну
вище верхньої
межі норми (ВМН)
у 1,5-3 рази
кліренс
іринотекану
знижується
на 40 %. У
пацієнтів
цієї групи
після
введення 200 мг/м2
поверхні
тіла
іринотекану
спостерігається
така ж
експозиція
препарату у
плазмі крові,
як і при
введенні
350 мг/м2
поверхні
тіла
іринотекану
пацієнтам з
нормальними
показниками
функції
печінки.

Клінічні
характеристики.

Показання.

Лікування
пацієнтів з
поширеним
колоректальним
раком:

• у
комбінації з
5-фторурацилом
(5-ФУ) та фолінієвою
кислотою (ФК) –
для
пацієнтів,
які не
отримували
раніше хіміотерапію
для
лікування
поширеного
захворювання;

• як
монотерапія
– для
пацієнтів, у
яких лікування
із
застосуванням
5-ФУ
виявилося
неефективним.

У
комбінації з
цетуксимабом
Іринотекану
гідрохлорид застосовують
для
лікування
метастатичного
колоректального
раку з диким
типом гена KRAS,
що експресує
рецептори
епідермального
фактора
росту,
пацієнтам,
які раніше не
отримували
лікування
метастатичного
раку або для
яких
цитотоксичне
лікування із
застосуванням
іринотекану
виявилося
неефективним.

У
комбінації з 5-ФУ,
ФК та
бевацизумабом
Іринотекану
гідрохлорид
застосовують
як терапію
першої лінії
пацієнтам із
метастатичними
карциномами товстої
або прямої
кишки.

У
комбінації з
капецитабіном
(з додаванням
бевацизумабу
або без
нього)
Іринотекану
гідрохлорид
застосовують
як терапію
першої лінії пацієнтам
із
метастатичним
колоректальним
раком.

Протипоказання.

• Наявність
в анамнезі
тяжких
реакцій підвищеної
чутливості
до іринотекану
гідрохлориду
тригідрату
або до будь-якого
з допоміжних
компонентів
препарату
Іринотекану
гідрохлорид.

• Хронічні
запальні
захворювання
кишечнику
та/або
обструкція
кишечнику
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

• Період
годування
груддю.

• Рівень
білірубіну
вище
верхньої
межі норми більше
ніж у 3 рази.

• Тяжка
недостатність
кісткового
мозку.

• Стан
здоров’я за
індексом
ВООЗ > 2.

• Супутнє
лікування
звіробоєм.

• Живі
атенуйовані
вакцини (див. розділ
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Повна
інформація
щодо
протипоказань
цетуксимабу
або
бевацизумабу
або капецитабіну
наведена в
інструкції
для
медичного
застосування
цих
лікарських
засобів.

Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій.

Лікарські
засоби,
одночасне
призначення
яких з
іринотеканом
протипоказано:

Звіробій
звичайний ‒ у
невеликому
дослідженні
фармакокінетики,
де
іринотекан у
дозі         350
мг/м2
поверхні
тіла вводили
у комбінації
зі звіробоєм
(Hypericum perforatum) у дозі 900
мг, спостерігалося
зниження
концентрації
SN-38, активного
метаболіту
іринотекану,
у плазмі
крові на 42 %.
Тому не слід
застосовувати
звіробій одночасно
з
іринотеканом
(див. розділ
«Протипоказання»).

Живі
атенуйовані
вакцини (наприклад,
вакцина
проти жовтої лихоманки)
‒
через ризик виникнення
системних
захворювань
з можливим
летальним
наслідком
(наприклад,
інфекції).
Цей ризик
збільшується,
якщо у пацієнтів
уже
пригнічена
імунна
система
внаслідок
основного
захворювання.
Одночасне застосування
живих
атенуйованих
вакцин протипоказано
під час
лікування
іринотеканом
та протягом
шести
місяців
після закінчення
хіміотерапії.
Слід
застосовувати
інактивовані
вакцини, якщо
вони існують
(поліомієліт),
але
відповідь на
такі вакцини може
бути знижена.

Лікарські
засоби, одночасне
призначення
яких з
іринотеканом
не
рекомендавано:

Слід
дотримуватись
обережності
при лікуванні
пацієнтів,
які
одночасно
приймають інгібітори  (наприклад,
кетоконазол)
або
індуктори
(наприклад,
рифампіцин,
карбамазепін,
фенобарбітал,
фенітоїн або
апалутамід) метаболізму
лікарських
засобів
через цитохром
Р450 3А4. Потрібно
уникати
одночасного
застосування
іринотекану
та
індукторів/інгібіторів
даного метаболічного
шляху,
оскільки це
може призводити
до змін
метаболізму
іринотекану (див.
розділ
«Особливості
застосування»).

Сильні
індуктори CYP3A4
та/або UGT1A1
(наприклад,
рифампіцин,
карбамазепін,
фенобарбітал
або фенітоїн)
‒ результати
декількох
досліджень
продемонстрували,
що одночасне
застосування
протисудомних
препаратів,
індукторів CYP3A
(карбамазепін,
фенобарбітал
або
фенітоїн),
призводить
до зменшення
ефетивності
іринотекану, SN-38
та SN-38-глюкуроніду,
що, зі свого боку,
призводить
до зменшення
фармакодинамічного
ефекту. Дія
таких протисудомних
препаратів
полягала у
зниженні AUC для SN-38
та SN-38-глюкуроніду
на 50 % чи навіть
більше. Крім
індукції
цитохрому Р450
3А, зниження
рівня
експозиції
іринотекану
та його
метаболітів
може бути
обумовлене
також
посиленою
глюкуронізацією
та більш
інтенсивним
виведенням
із жовчю.

Фенітоїн ‒
через ризик
загострення
судом внаслідок
зниження
інтенсивності
поглинання
фенітоїну у
травному
тракті під
впливом
цитотоксичного
препарату
або через ризик
посилення
токсичності
внаслідок
зростання
інтенсивності
метаболічного
перетворення
під впливом
фенітоїну.

Сильні
інгібітори CYP3A4 (наприклад,
кетоконазол,
ітраконазол,
вориконазол,
позаконазол,
інгібітори
протеази, кларитроміцин,
еритроміцин,
телітроміцин)
‒ у
результаті
дослідження
було встановлено,
що одночасне
застосування
кетоконазолу
призводило
до зниження AUC
метаболіту APC
на 87 %, а AUC
метаболіту SN-38
знижувалась
на 109 %
порівняно із
застосуванням
іринотекану
як
монотерапії.

Інгібітори
UGT1A1
(наприклад,
атазанавір,
кетоконазол,
регорафеніб)
‒ одночасне
застосування
іринотекану
з
атазанавіру
сульфатом (потужний
інгібітор CYP3A4
та UGT1A1) може
підвищувати
системну
експозицію
активного
метаболіту
іринотекану ‒
SN-38.
Лікарям слід
враховувати
цю
можливість при
одночасному
призначенні
цих двох препаратів.

Інші
інгібітори CYP3A4
(наприклад,
кризотиніб,
іделалізиб) ‒
ризик
підвищення
токсичності
іринотекану
внаслідок зниження
його
метаболізму
при
одночасному застосуванні
з
кризотинібом
або іделалізибом.

Лікарські
засоби, що
разом з
іринотеканом
слід
застосовувати
з
обережністю:

Антагоністи
вітаміну К ‒ у
зв᾽язку з
підвищенням
ризику
виникнення
тромбозів
пацієнтам із
пухлинними
захворюваннями
часто
застосовують
антикоагулянти.
За наявності
показань до
застосування
антикоагулянтів-антагоністів
вітаміну К необхідно
частіше, ніж
зазвичай,
контролювати
показник
Міжнародного
нормалізованого
відношення
(МНВ). Це пов᾽язано
з вузьким
терапевтичним
діапазоном
цих
препаратів,
високою
індивідуальною
варіабельністю
показників
тромбогенності
крові та
можливістю
взаємодії
антикоагулянтів
для
внутрішнього
застосування
і
протиракових
хіміотерапевтичних
препаратів.

Імуносупресанти
(наприклад,
циклоспорин,
такролімус) ‒
через ризик
надмірного
пригнічення
імунної системи
з ризиком
розвитку
проліферації
лімфоцитів.

Блокатори
нейром᾽язової
взаємодії ‒
неможливо
виключити
взаємодію
між іринотеканом
та блокаторами
нейром᾽язової
взаємодії.
Оскільки
іринотекан
чинить
антихолінестеразну
дію,
препарати, що
також чинять
антихолінестеразну
дію, можуть
збільшувати
тривалість
нейром᾽язового
блокування
суксаметонію
та протидіяти
нейром᾽язовому
блокуванню
недеполяризуючих
препаратів.

Інші
комбінації:

5-ФУ/ФК:
одночасне
застосування
5-ФУ/ФК у
складі комбінованої
терапії не
змінює
фармакокінетику
іринотекану.

Бевацизумаб:
результати
специфічного
дослідження
взаємодії
між
лікарськими
засобами не
продемонстрували
значного впливу
бевацизумабу
на
фармакокінетику
іринотекану
та його
активного
метаболіту SN-38.
Однак це не
виключає
будь-якого
підвищення
токсичності
внаслідок
їхніх
фармакологічних
властивостей.

Цетуксимаб:
інформація
щодо впливу
цетуксимабу
на профіль
безпечності іринотекану
або про
аналогічний
вплив іринотекану
на
цетуксимаб
відсутня.

Антинеопластичні
засоби
(включаючи
флуцитозин
як проліки
5-фторурацилу): побічні
ефекти
іринотекану,
такі як
мієлосупресія,
можуть
посилюватися
іншими
протипухлинними
препаратами,
що мають
подібний
профіль
побічних
ефектів.

Особливості
застосування.

Застосовувати
Іринотекану
гідрохлорид слід
виключно у
відділенні,
що
спеціалізується
на
проведенні
цитотоксичної
хіміотерапії.
Цей препарат
слід
застосовувати
тільки під
контролем
лікаря із
досвідом
проведення
протиракового
хіміотерапевтичного
лікування.

Враховуючи
характер та
частоту
розвитку побічних
реакцій, у
нижчевказаних
випадках
Іринотекану
гідрохлорид
необхідно застосовувати
лише після
оцінки
співвідношення
очікуваної
користі та можливих
ризиків від
лікування:

– для
лікування
пацієнтів із
факторами ризику,
зокрема
пацієнтів з
індексом
загального
стану 2 за
ВООЗ;

– у
окремих
рідкісних
випадках,
коли вважається,
що пацієнти
навряд чи
будуть дотримуватись
рекомендацій
щодо
лікування побічних
реакцій
(необхідність
негайного та
довготривалого
лікування
діареї у поєднанні
зі вживанням
великої
кількості
рідини на початку
відстроченої
діареї).
Таким
пацієнтам
рекомендується
ретельне
спостереження
в умовах
стаціонару.

При
застосуванні
іринотекану
як засобу
монотерапії
його зазвичай
призначають
за графіком
дозувань
кожні 3 тижні.
Однак схему
дозування 1
раз на
тиждень (див.
розділ
«Фармакологічні
властивості»)
можна
застосовувати
пацієнтам,
яким може
знадобитися
більш ретельне
спостереження
або яким
загрожує
особлива
небезпека
нейтропенії.

Відстрочена
діарея.

Пацієнтів
необхідно
попередити про
ризик
розвитку
відстроченої
діареї, що
виникає
більш ніж
через
24 години
після застосування
препарату
Іринотекану
гідрохлорид,
або в
будь-який
момент до початку
нового циклу
лікування.
При монотерапії
медіана
розвитку
першого
епізоду рідкого
випорожнення
становила
5 днів з моменту
введення
препарату
Іринотекану
гідрохлорид.
Пацієнти
повинні якнайшвидше
повідомити
лікарю про
розвиток
діареї та негайно
розпочати
відповідну
терапію. До
групи
підвищеного
ризику
розвитку
діареї
належать пацієнти,
які раніше
отримували
променеву терапію
ділянки
живота або
таза,
пацієнти, у
яких на
вихідному
рівні має
місце
гіперлейкоцитоз,
пацієнти з
індексом
стану
здоров’я ³ 2 та
жінки. За
відсутності
належного
лікування
діарея може
становити
загрозу для
життя,
особливо
якщо вона
супроводжується
нейтропенією.

Після
першого
епізоду
рідкого
випорожнення
пацієнту
слід негайно
розпочинати
прийом
великої
кількості
рідини, що
містить електроліти,
та проводити
відповідне
протидіарейне
лікування.
Проводити
протидіарейне
лікування
необхідно у
відділенні, де
пацієнту
вводили Іринотекану
гідрохлорид.
Після
виписки з
лікарні
пацієнту
слід отримати
призначені
препарати,
щоб мати можливість
почати
лікування
діареї
одразу після
її виникнення.
Крім того,
пацієнт
повинен
повідомити
про
виникнення
діареї свого
лікаря з відділення,
в якому йому
вводили
Іринотекану
гідрохлорид.

Рекомендоване
на
сьогоднішній
день протидіарейне
лікування
полягає у
застосуванні
великих доз
лопераміду
(4 мг на перше
застосування
та по 2 мг
через кожні
2 години).
Лікування потрібно
проводити
протягом
12 годин після
останнього
епізоду
рідкого
випорожнення.
Схема лікування
не підлягає
модифікації.
Лоперамід у
таких дозах
ні в якому
разі не слід
застосовувати
довше ніж
48 годин у
зв’язку з
ризиком
розвитку
паралітичної
кишкової
непрохідності;
водночас
лікування не
повинно
тривати
менше ніж 12 годин.

У
випадках,
коли діарея
супроводжується
тяжкою
нейтропенією
(кількість
нейтрофілів
нижча за
500 клітин/мм3),
додатково до
протидіарейного
лікування слід
з
профілактичною
метою
застосовувати
антибіотики
широкого
спектра дії.

Додатково
до
застосування
антибіотиків
для
лікування
діареї
рекомендовано
госпіталізувати
пацієнтів у
таких випадках:

– діарея,
що
супроводжується
гарячкою;

– діарея
тяжкого
ступеня
(пацієнту
необхідно
проводити
регідратацію
внутрішньовенним
шляхом);

– діарея,
що
зберігається
протягом
48 годин після
початку
лікування
високими
дозами
лопераміду.

Лоперамід
не слід застосовувати
з
профілактичною
метою навіть
пацієнтам, у
яких
протягом
попередніх циклів
лікування
розвивалась
відстрочена
діарея.

Пацієнтам
із діареєю
тяжкого
ступеня рекомендовано
знизити дозу
в подальших
циклах
лікування
(див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

Вплив
на систему
крові.

У
клінічних
дослідженнях
частота
нейтропенії
ІІІ‒ІV ступеня
відповідно
до Шкали
оцінки загальних
критеріїв
токсичності
Національного
інституту
раку (NCI CTC) була
значно вищою
у пацієнтів,
яким раніше
проводили
опромінення
органів
малого
таза/черевної
порожнини,
порівняно з
пацієнтами,
які такого
опромінення
не
отримували.
Пацієнти з
початковим
рівнем
загального
сироваткового
білірубіну 1
мг/дл або
більше також
мали значно
вищу
імовірність
виникнення
нейтропенії
ІІІ‒ІV ступеня
порівняно з
пацієнтами, у
яких рівень
білірубіну
був менше 1
мг/дл.

Протягом
лікування
препаратом
Іринотекану
гідрохлорид
рекомендовано
щотижня контролювати
показники
клінічного
аналізу
крові.
Пацієнтів
слід
попереджати
про ризик
розвитку
нейтропенії
та про
значущість
гарячки.
Необхідно
негайно
розпочинати
лікування
фебрильної
нейтропенії
(температура
> 38 °C
та кількість
нейтрофілів
≤ 1000 клітин/мм3)
в умовах
стаціонару
із
внутрішньовенним
введенням
антибіотиків
широкого
спектра дії.

Пацієнтам
із ускладненнями
тяжкого
ступеня з
боку системи
крові
рекомендовано
знизити дозу
в подальших
циклах
лікування
(див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»). У
пацієнтів з
діареєю
тяжкого
ступеня
підвищується
ризик розвитку
інфекцій та
проявів
гематологічної
токсичності.
Таким
пацієнтам
необхідно
проводити
клінічний
аналіз крові.

З
боку печінки.

На
вихідному
рівні та
перед
початком
кожного
циклу слід
проводити
печінкові
проби.

У
пацієнтів із
рівнем
білірубіну
вище ВМН у
1,5-3 рази слід
щотижня
контролювати
показники
клінічного
аналізу
крові у
зв’язку зі зниженням
кліренсу
іринотекану
(див. розділ «Фармакокінетика»)
та
підвищеним
ризиком
гематотоксичності.
Стосовно
пацієнтів із
рівнем
білірубіну
вище ВМН більше
ніж у 3 рази –
див. розділ
«Протипоказання».

Нудота
та блювання.

Перед
початком
кожного
курсу
лікування препаратом
Іринотекану
гідрохлорид
рекомендується
з
профілактичною
метою застосовувати
антиблювальні
препарати.
При
застосуванні
препарату часто
повідомлялося
про
виникнення
нудоти та
блювання.
Пацієнти з
блюванням, що
супроводжується
відстроченою
діареєю,
потребують
госпіталізації
у найкоротший
термін для
проведення
належного
лікування.

Гострий
холінергічний
синдром.

За
відсутності
клінічних
протипоказань
(див. розділ
«Побічні
реакції») у
випадку розвитку
гострого
холінергічного
синдрому
(рання діарея
у комбінації
з іншими
симптомами,
такими як
підвищена
пітливість,
спазми у
животі, міоз
та підвищене
слиновиділення)
слід вводити
0,25 мг
атропіну
сульфату
підшкірно.

Появу
цих
симптомів,
які можуть
спостерігатися
протягом або
одразу після
інфузії
іринотекану,
пов᾽язують з
антихолінестеразною
активністю
початкової
сполуки
іринотекану.
Передбачається,
що при
застосуванні
більш високих
доз
іринотекану
частота їх
виникнення зростатиме.

Лікувати
пацієнтів з
астмою слід з
обережністю.
Пацієнтам із
гострим
холінергічним
синдромом
тяжкого
ступеня
перед
застосуванням
наступних
доз
препарату
Іринотекану
гідрохлорид рекомендовано
проводити
профілактичне
лікування
атропіну
сульфатом.

Розлади
дихання.

Під
час
лікування
іринотеканом
можливі
нечасті
випадки
розвитку інтерстиціальної
хвороби
легенів, що
проявляється
у вигляді
утворення
інфільтратів
у легенях.
Інтерстиціальна
хвороба легенів
може
призводити
до
летального
наслідку. До
факторів
ризику,
можливо
пов’язаних
із розвитком
інтерстиціальної
хвороби
легенів, відносять
застосування
препаратів,
токсичних
щодо легень,
променеву
терапію та
колонієстимулюючі
фактори. За
пацієнтами із
факторами
ризику під
час
лікування
іринотеканом
слід
ретельно
спостерігати
щодо
виникнення
симптомів з
боку
дихальної
системи.

Екстравазація.

Хоча
іринотекан
не належить
до препаратів,
що
призводять
до утворення
шкірних пухирців,
препарат
слід вводити
з
обережністю та
контролювати
стан місця
інфузії щодо
ознак
запалення. У
разі
потрапляння
препарату за
межі судини
рекомендовано
промити місце
інфузії та
прикласти
лід.

Пацієнти
літнього
віку.

У
зв’язку з
більшою
частотою
зниження біологічних
функцій,
зокрема
функції
печінки,
пацієнтам
літнього
віку дозу
препарату Іринотекану
гідрохлорид
слід
підбирати з
обережністю
(див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

Хронічні
запальні
захворювання
кишечнику
та/або
обструкція
кишечнику.

Пацієнти
не повинні
застосовувати
даний
лікарський
засіб до
зникнення
обструкції
кишечнику
(див. розділ
«Протипоказання»).

Пацієнти з
порушеннями
функції
нирок.

Спостерігалося
підвищення
рівня сироваткового
креатиніну
або азоту
сечовини крові.
Зафіксовано
випадки
гострої
ниркової
недостатності.
Ці явища
зазвичай
були пов᾽язані
з
ускладненнями
інфекцій або
зневодненням
організму внаслідок
нудоти, блювання
чи діареї.
Крім того,
надходили повідомлення
про
поодинокі
випадки
порушення
функції
нирок
внаслідок
синдрому лізису
пухлини.

Захворювання
серця.

Після
застосування
іринотекану
спостерігалися
випадки
розвитку
ішемії
міокарда,
переважно у
пацієнтів з
наявними
захворюваннями
серця, іншими
відомими
факторами
ризику
розвитку
захворювань
серця та у
пацієнтів,
які раніше
отримували
цитотоксичну
хіміотерапію
(див. розділ
«Побічні
реакції»). Тому
пацієнти з
факторами
ризику
потребують
ретельного
нагляду. Слід
вжити
заходів для
зведення до
мінімуму
всіх
факторів
ризику, що піддаються
регулюванню
(наприклад,
паління,
артеріальна
гіпертензія
та гіперліпідемія).

Розлади
з боку судин.

У
пацієнтів,
які мали
множинні
фактори ризику
додатково до
основного
новоутворення,
застосування
іринотекану
в рідкісних
випадках пов᾽язували
з виникненням
тромбоемболічних
ускладнень
(легенева
емболія,
венозний
тромбоз та артеріальна
тромбоемболія).

Вплив
імунодепресантів/підвищена
схильність
до інфекцій.

Введення
живих або
живих
атенуйованих
вакцин пацієнтам
з ослабленим
внаслідок
впливу препаратів
для
хіміотерапії
(у тому числі
іринотекану)
імунітетом
може
призвести до
розвитку
серйозних
інфекцій,
навіть з
летальним
наслідком.
Слід уникати
проведення
вакцинації живими
вакцинами
пацієнтів,
які
застосовують
іринотекан.
Дозволяється
застосування
інактивованих
вакцин, проте
реакція на такі
вакцини може
бути
послабленою.

Променева
терапія.

Пацієнти,
які раніше
отримували
опромінення
тазової
ділянки або
черевної
порожнини,
входять до
групи
підвищеного
ризику розвитку
мієлосупресії
на тлі
лікування іринотеканом.

Лікарі
мають з
обережністю
застосовувати
даний
лікарський
засіб
пацієнтам,
які в минулому
отримували
екстенсивну
терапію (наприклад,
опромінення
> 25 % кісткового
мозку
протягом 6
тижнів до
початку
лікування
іринотеканом).
Цій групі
пацієнтів
може
знадобитися
коригування
дози
препарату
(див. розділ
«Спосіб
застосування
та дози»).

Інші
фактори.

У
пацієнтів зі
зневодненням
внаслідок діареї
та/або
блювання, а
також у
пацієнтів із
сепсисом спостерігали
нечасті
випадки
ниркової
недостатності,
артеріальної
гіпотензії
або
недостатності
кровообігу.

Жінкам,
які можуть
завагітніти,
слід вживати
ефективні
заходи для
запобігання
вагітності
під час
лікування та протягом
1 місяця
після
лікування, а
чоловікам ‒ під
час лікування
та протягом 3
місяців
після
закінчення
курсу
лікування.

Необхідно
уникати
застосування
іринотекану
в комбінації
з потужними
інгібіторами
(наприклад,
кетоконазол)
або
індукторами
(наприклад,
рифампіцин,
карбамазепін,
фенобарбітал,
фенітоїн,
звіробій, апалутамід)
CYP3A4, оскільки
таке
поєднання
може змінити
метаболізм
іринотекану
(див. розділ
«Взаємодія з
іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій»).

Оскільки
цей препарат
містить
D-сорбіт, його
не можна
застосовувати
для
лікування пацієнтів
зі спадковою
непереносимістю
фруктози.

Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю.

Вагітність

Даних
щодо
застосування
іринотекану
вагітним
жінкам немає.
У
дослідженнях
на тваринах
було
продемонстровано,
що
іринотекан чинить
ембріотоксичну
та
тератогенну
дію. Таким чином,
беручи до
уваги
результати
досліджень
на тваринах
та механізм
дії
іринотекану,
не слід
застосовувати
Іринотекану
гідрохлорид
під час вагітності,
за винятком
крайньої
необхідності.

Жінки,
які можуть
завагітніти/контрацепція
у чоловіків і
жінок.

Жінкам,
які можуть
завагітніти,
слід вживати
ефективних
заходів для
запобігання
вагітності
під час
лікування та
протягом 1 місяця
після
лікування, а чоловікам
– під час
лікування та
протягом 3 місяців
після
закінчення
курсу
лікування.

Вплив на
репродуктивну
функцію.

Інформація
щодо впливу
іринотекану
на
репродуктивну
функцію
людини
відсутня. У
дослідженнях
на тваринах
були
документально
зареєстровані
побічні
реакції
іринотекану
на репродуктивну
функцію
потомства
тварин.

Період
годування
груддю.

Мічений
14С
іринотекан
був
виявлений у
молоці самок тварин.
Невідомо, чи
виділяється
іринотекан у
грудне
молоко
людини, тому,
через
імовірність
виникнення
побічних
реакцій у
дітей,
годування
груддю протипоказано.

Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами.

Лікарський
засіб має
помірний
вплив на здатність
керувати
автотранспортом
та іншими
механізмами. Необхідно
попереджати
пацієнтів
про
можливість
розвитку
запаморочення
або порушень
зору протягом
24 годин після
застосування
препарату
Іринотекану
гідрохлорид
та рекомендувати
їм при
виникненні
зазначених
вище симптомів
не керувати
автотранспортом
та не
працювати з
іншими
механізмами.

Спосіб
застосування
та дози.

Препарат
призначений
для
лікування
виключно
дорослих.
Розчин для
інфузій
необхідно
вводити у
периферичну
або
центральну вену.

Приготування
до
внутрішньовенного
введення
розчину.

Подібно
до інших
препаратів, що
вводять
шляхом
ін’єкції,
розчин
препарату
Іринотекану
гідрохлорид
слід готувати
з
дотриманням
вимог
асептики.
Якщо у концентраті
або у розчині
є помітний
преципітат,
препарат потрібно
утилізувати
з
дотриманням
стандартних
процедур
утилізації
цитотоксичних
препаратів.

Дотримуючись
норм
асептики,
набирають каліброваним
шприцом набирають
необхідну
кількість
концентрату
препарату
Іринотекану
гідрохлорид
з флакона та вводять
дозу в пакет
або пляшку
об’ємом 250 мл,
що містить 0,9 %
розчин
натрію
хлориду або 5 %
розчин
глюкози.
Ретельно
перемішують
розчин,
вручну
обертаючи
ємність.

Рекомендовані
дози
препарату.

При
монотерапії
препарат
Іринотекану
гідрохлорид
зазвичай
призначають
1 раз на 3 тижні.
Водночас
пацієнтам,
яким може
бути необхідно
більш
ретельне
спостереження
або які
знаходяться
у групі підвищеного
ризику
розвитку
тяжкої
нейтропенії,
можна
призначити
щотижневу
схему застосування
препарату
(див. розділ
«Фармакологічні
властивості»).

Монотерапія
(для
пацієнтів,
які раніше
отримували
лікування): рекомендована
доза
препарату
Іринотекану
гідрохлорид
становить
350 мг/м2
поверхні
тіла, яку
вводять
шляхом
внутрішньовенної
інфузії
тривалістю
30-90 хв через кожні
3 тижні (див.
розділ
«Особливості
застосування»).

Комбінована
терапія (для
пацієнтів,
які раніше не
отримували
лікування):
ефективність
та безпеку
застосування
препарату
Іринотекану
гідрохлорид
у комбінації
з 5-ФУ та ФК
оцінювали
при
застосуванні
Іринотекану
гідрохлориду
та 5-ФУ/ФК
через кожні
2 тижні (див.
розділ
«Фармакодинаміка»).
Рекомендована
доза препарату
Іринотекану
гідрохлорид
становить
180 мг/м2 поверхні
тіла, яку
вводять
шляхом
внутрішньовенної
інфузії
тривалістю
30-90 хв 1 раз на
2 тижні з
подальшим
введенням
шляхом інфузії
5-ФУ або ФК.
Зазвичай,
застосовують
таку ж дозу
іринотекану,
як і під час
останніх
циклів
лікування із
застосуванням
іринотекану.
Іринотекан
слід вводити
не раніше ніж
через
1 годину
після закінчення
інфузії
цетуксимабу.

Для
отримання
інформації
щодо дозування
та способу
застосування
бевацизумабу,
слід звернутися
до
інструкції для
медичного
застосування
даного лікарського
засобу.
Інформацію
щодо
дозування та
застосування
іринотекану
в комбінації
з
капецитабіном
дивись у
розділі
«Фармакологічні
властивості»
та у
відповідних розділах
інструкції
для
медичного
застосування
капецитабіну.

Корекція
дози.

Іринотекану
гідрохлорид
слід вводити
після
зникнення
усіх
побічних
реакцій до ступеня
0 або 1 за
шкалою NCI-CTC
(загальні
критерії оцінки
токсичності
Національного
інституту
раку, Канада)
та після
повного
припинення
пов’язаної з
лікуванням
діареї.

На
початку
наступного
введення
шляхом інфузії
дозу
препарату
Іринотекану
гідрохлорид
та   5-ФУ,
якщо
застосовується,
слід знижувати
залежно від
проявів
побічних
реакцій
найтяжчого
ступеня, що
спостерігалися
під час
попередньої
інфузії.

Слід відкласти
початок
лікування на
1-2 тижні до зникнення
пов’язаних з
лікуванням
побічних
реакцій.

При
розвитку
нижчевказаних
побічних реакцій
дозу
препарату
Іринотекану
гідрохлорид
та/або 5-ФУ потрібно
знизити на 15-20 %:

– гематотоксичність
(нейтропенія ІV
ступеня,
фебрильна
нейтропенія
(нейтропенія III- ІV
ступеня, що
супроводжується
гарячкою II- ІV ступеня),
тромбоцитопенія
та
лейкопенія (ІV
ступеня));

– негематологічна
токсичність (III- ІV ступеня).

Пацієнтам
віком від
65 років при
застосуванні
іринотекану та
капецитабіну
рекомендується
знижувати
дозу
капецитабіну
до 800 мг/м2
поверхні
тіла 2 рази на
добу. Для
отримання інформації
щодо
коригування
дози у разі комбінованої
терапії слід
звернутися
до інструкції
для
медичного
застосування
капецитабіну.

Тривалість
лікування.

Лікування
препаратом
Іринотекану
гідрохлорид
слід
продовжувати
до
об’єктивного
прогресування
захворювання
або до розвитку
ознак
неприпустимої
токсичності.

Пацієнти з
порушеннями
функції
печінки.

Монотерапія.

• Пацієнтам
з індексом
загального
стану
≤2 початкову
дозу
препарату
Іринотекану
гідрохлорид
необхідно
визначати за
рівнем
білірубіну в
крові (при підвищенні
рівня
білірубіну
вище ВМН не
більше ніж у
3 рази). У
таких
пацієнтів з
гіпербілірубінемією
та
протромбіновим
часом, більшим
на 50 %, кліренс
іринотекану
знижується
(див. розділ
«Фармакокінетика»),
внаслідок
чого зростає
ризик
розвитку
гематотоксичності.
Тому у цих
пацієнтів
слід щотижня
контролювати
показники
клінічного
аналізу
крові.

• Для
пацієнтів
із рівнем
білірубіну
вище ВМН не
більше ніж у
1,5 раза
рекомендована
доза
препарату Іринотекану
гідрохлорид
становить
350 мг/м2
поверхні
тіла.

• Для
пацієнтів
з рівнем
білірубіну
вище ВМН у
1,5-3 рази
рекомендована
доза
препарату
Іринотекану
гідрохлорид
становить
200 мг/м2
поверхні
тіла.

• Пацієнтам
із рівнем
білірубіну
вище ВМН більше
ніж у 3 рази
не слід
застосовувати
Іринотекану
гідрохлорид
(див. розділи
«Протипоказання»
та
«Особливості
застосування»).

Інформація
щодо
застосування
препарату Іринотекану
гідрохлорид
у комбінації
з іншими препаратами
пацієнтам з
ураженнями
печінки
відсутня.

Пацієнти
з порушеннями
функції
нирок.

Застосовувати
Іринотекану
гідрохлорид пацієнтам
із
порушеннями
функції
нирок не
рекомендується,
оскільки
дослідження
щодо
застосування
препарату
такій категорії
пацієнтів не
проводили
(див. розділи «Фармакокінетика»
та «Особливості
застосування»).

Пацієнти
літнього
віку.

Спеціальних
фармакокінетичних
досліджень
за участю
пацієнтів
літнього
віку не проводили.
Водночас
пацієнтам
цієї групи слід
ретельно
підбирати
дозу, оскільки
у таких
пацієнтів
набагато
частіше має
місце
зниження
біологічних
функцій. Пацієнти
цієї вікової
групи
потребують більш
уважного
спостереження
(див. розділ «Особливості
застосування»).

Подібно
до інших
протипухлинних
препаратів,
«Іринотекану
гідрохлорид»
слід
готувати до
застосування
та застосовувати
з
обережністю. Використання
захисних
окулярів,
маски та
рукавичок є
обов’язковим.

У
разі
потрапляння
концентрату
або розчину
для інфузії
на шкіру слід
негайно
змити розчин
та ретельно
вимити місце
контакту
водою з
милом, а у
разі
потрапляння
на слизові
оболонки –
слід негайно
промити уражене
місце водою.

Утилізація.

Всі
матеріали, що
застосовуються
для розчинення
та введення
препарату,
підлягають утилізації
відповідно
до
стандартних
процедур
медичного
закладу, що
застосовуються
до
цитотоксичних
препаратів.

Діти.

Препарат
призначений
для
лікування
виключно дорослих
пацієнтів.

Передозування.

Були
отримані
повідомлення
про передозування,
що може мати
летальний
наслідок, при
застосуванні
доз
препарату, що
приблизно
вдвічі
перевищували
рекомендовану
терапевтичну
дозу.
Найбільш
значущими
побічними
реакціями
були
нейтропенія тяжкого
ступеня та
діарея
тяжкого
ступеня.
Відомого
антидоту до
препарату
Іринотекану
гідрохлорид
не існує.
Слід
проводити інтенсивне
підтримувальне
лікування,
щоб
запобігти
зневодненню
внаслідок
діареї та щоб
вилікувати
можливі
інфекційні
ускладнення.

Побічні
реакції.

Клінічні
дослідження.

Дані
щодо
побічних
реакцій були
ретельно зібрані
у процесі
досліджень
метастатичного
колоректального
раку, частота
їх появи
наведена
нижче. При
застосуванні
препарату
для інших
показань, окрім
колоректального
раку,
очікується
виникнення
схожих
побічних
реакцій.

Найпоширенішими
(≥ 1/10)
дозолімітуючими
побічними
реакціями
іринотекану
є відстрочена
діарея
(виникає
більше ніж
через 24
години після
введення
препарату) та
розлади з
боку крові, включаючи
нейтропенію,
анемію і
тромбоцитопенію.

Нейтропенія
є
дозолімітуючим
токсичним ефектом.
Нейтропенія
мала
оборотний
характер і не
була
кумулятивною;
під час монотерапії
або
комбінованої
терапії
середній час
до
досягнення
мінімального
рівня нейтрофілів
становив 8
днів.

Дуже
часто
спостерігався
транзиторний
гострий
холінергічний
синдром
тяжкого ступеня.
Основними його
симптомами
були рання
діарея та
різні інші
симптоми,
такі як біль у
животі,
підвищена
пітливість,
міоз і підвищене
слиновиділення,
що виникали
протягом
інфузії
іринотекану або
впродовж
перших 24
годин після
інфузії. Ці
симптоми
зникали
після
застосування
атропіну
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

Монотерапія.

Про
перелічені
нижче
побічні
реакції, розцінені
як можливо
або ймовірно
пов᾽язані із
застосуванням
іринотекану,
повідомлялося
для 765
пацієнтів,
які
отримували рекомендовану
дозу 350 мг/м2 у
вигляді
монотерапії. У
межах кожної
частотної
групи
побічні
реакції
наведені у
порядку
зменшення
ступеня
тяжкості. Частота
побічних
реакцій
класифікується
таким чином:
дуже часто (≥ 1/10);
часто (від ≥ 1/100
до < 1/10); нечасто
(від ≥ 1/1000 до < 1/100;
рідко (від ≥ 1/10000
до < 1/1000); дуже
рідко (< 1/10000);
частота
невідома (не
може бути
оцінена з наявних
даних).

Побічні
реакції, про
які
повідомляли
під час
монотерапії
іринотеканом
(за схемою 350 мг/м2
кожні
3 тижні)

Клас
системи
органів MedDRA

Частота

Побічні
реакції

Інфекції
та інвазії

Часто

Інфекції

З
боку
системи
крові та
лімфатичної
системи

Дуже
часто

Нейтропенія,
анемія

Часто

Тромбоцитопенія,
фебрильна
нейтропенія

З
боку
травлення
та
метаболізму

Дуже
часто

Зниження
апетиту

З
боку
нервової
системи

Дуже
часто

Холінергічний
синдром

З
боку шлунково-кишкового
тракту

Дуже
часто

Діарея,
блювання,
нудота, біль
у животі

Часто

Запор

З
боку шкіри
та
підшкірної
тканини

Дуже
часто

Алопеція
(оборотна)

Загальні
розлади та
реакції у
місці введення
ін’єкції

Дуже
часто

Запалення
слизових
оболонок,
гарячка,
астенія

Лабораторні
дослідження

Часто

Підвищення
рівня
креатиніну
в крові, підвищення
рівня
трансаміназ
(АЛТ і АСТ),
підвищення
рівня
білірубіну,
підвищення
рівня
лужної
фосфатази у
крові

Опис
окремих
побічних
реакцій (при
монотерапії).

Тяжка
діарея
спостерігалася
у 20 %
пацієнтів,
які дотримувалися
рекомендацій
з контролю
діареї. У циклах
терапії, що
підлягали
оцінюванню,
тяжка діарея
спостерігалася
у 14 %. Середній
час до появи
рідких
випорожнень
після інфузії
іринотекану
становив
5 днів.

Нудота
і блювання мали тяжкий
перебіг
приблизно у 10 %
пацієнтів,
які
отримували
протиблювальні
препарати.

Запор
спостерігався
менш ніж у 10 %
пацієнтів.

Нейтропенія
спостерігалася
у 78,7 %
пацієнтів,
серед яких тяжкий
ступінь
перебігу
(кількість
нейтрофілів
<500 клітин/мм3)
спостерігався
у 22,6 %
пацієнтів. У
циклах терапії,
що підлягали
оцінюванню, у
18 % кількість
нейтрофілів
була менше
1000 клітин/мм3,
включаючи 7,6 %
з кількістю
нейтрофілів
<500 клітин/мм3.
Повне
відновлення
показників
зазвичай тривало
до 22 днів.

Гарячка з
нейтропенією
тяжкого
ступеня
спостерігалася
у 6,2 %
пацієнтів та в
1,7 % всіх
циклів
терапії.

Епізоди
інфекцій
траплялися
приблизно у
10,3 % пацієнтів
(2,5 % всіх
циклів
терапії) та
були
пов’язані з
тяжкою
нейтропенією
приблизно у
5,3 % пацієнтів
(1,1 % всіх
циклів
терапії); у
двох випадках
це
ускладнення
призвело до
летального
наслідку.

Про
анемію
повідомляли
приблизно у
58,7 % пацієнтів
(8 % із рівнем
гемоглобіну
<8 г/дл та 0,9 % із
рівнем гемоглобіну
<6,5 г/дл).

Тромбоцитопенія
(<100000 клітин/мм³)
спостерігалася
у 7,4 %
пацієнтів (1,8 %
всіх циклів
терапії),
серед яких у
0,9 % пацієнтів
(0,2 % циклів
терапії)
кількість
тромбоцитів
була на рівні
£50000 клітин/мм3.
У майже всіх
пацієнтів
відновлення
показників
тривало до
22 днів.

Гострий холінергічний
синдром.

Транзиторний
гострий
холінергічний
синдром
тяжкого
ступеня
спостерігався
у 9 % пацієнтів,
які
отримували
монотерапію.

Астенія
мала
тяжкий
перебіг
менше ніж у 10 %
пацієнтів,
які
отримували
монотерапію.
Причинно-наслідковий
зв’язок між
цим явищем та
застосуванням
іринотекану
не був чітко
встановлений.
Гарячка у
разі
відсутності
інфекції або
супутньої
тяжкої
нейтропенії
траплялася у
12 % пацієнтів,
які
отримували
монотерапію.

Лабораторні
показники

Невелике
або помірне
транзиторне
підвищення
сироваткових
рівнів
трансаміназ,
лужної
фосфатази чи
білірубіну
спостерігалося
у 9,2 %, 8,1 % та 1,8 %
пацієнтів
відповідно у
разі
відсутності
прогресуючих
метастазів у
печінці.
Невелике або
помірне
транзиторне
підвищення
рівня
сироваткового
креатиніну
спостерігалося
у 7,3 %
пацієнтів.

Комбінована
терапія.

Описані
в цьому
розділі
побічні
реакції стосуються
іринотекану.

Немає
жодних
доказів того,
що
цетуксимаб впливає
на профіль
безпеки
іринотекану
або навпаки.
Під час
комбінованої
терапії з цетуксимабом
надходили
повідомлення
про додаткові
побічні
реакції, що
очікуються
при застосуванні
цетуксимабу
(наприклад,
вугрові
висипання у
88 % випадків).
Інформація
щодо
побічних реакцій
комбінованого
застосування
іринотекану
та
цетуксимабу
також
наведена в інструкції
для
медичного
застосування
відповідних
лікарських
засобів.

Далі
наведені
побічні
реакції, про
які повідомляли
у пацієнтів,
які
отримували
капецитабін
у комбінації
з
іринотеканом,
додатково до
тих реакцій,
що
спостерігалися
при
монотерапії
капецитабіном
або
траплялися з
вищою
частотою
порівняно з
монотерапією
капецитабіном.

Дуже
часто, усі
ступені
тяжкості
побічних реакцій:
тромбоз/емболія.

Часто,
усі ступені
тяжкості
побічних
реакцій: реакції
підвищеної
чутливості,
ішемія/інфаркт
міокарда.

Часто,
побічні
реакції III та
IV ступенів: фебрильна
нейтропенія.

Повна
інформація
про побічні
реакції капецитабіну
наведена в
інструкції
для медичного
застосування
цього
лікарського
засобу.

Далі
наведені
побічні
реакції III і
IV ступенів
тяжкості, про
які повідомляли
у пацієнтів,
які
отримували
капецитабін
у комбінації
з
іринотеканом
та бевацизумабом,
додатково до
тих реакцій,
що спостерігалися
при
монотерапії
капецитабіном
або
траплялися з
вищою
частотою
порівняно з
монотерапією
капецитабіном.

Часто,
побічні реакції
III та
IV ступенів: нейтропенія,
тромбоз/емболія,
артеріальна
гіпертензія,
ішемія/інфаркт
міокарда.

Повна
інформація
про побічні
реакції капецитабіну
та
бевацизумабу
наведена в
інструкції
для
медичного
застосування
цих лікарських
засобів.

Розвиток
артеріальної
гіпертензії
III ступеня
був основним
суттєвим
ризиком,
пов’язаним
із додаванням
бевацизумабу
до болюсної
дози препаратів
іринотекан/5-ФУ/ФК.
Крім того, при
застосуванні
цієї схеми
лікування
спостерігалося
невелике
зростання
частоти побічних
реакцій
хіміотерапії
III/IV ступеня –
діареї та
лейкопенії,
порівняно з
пацієнтами,
які отримували
тільки
болюсну дозу
іринотекан/5-ФУ/ФК.
Інша
інформація
про побічні
реакції
комбінованої
терапії з
бевацизумабом
наведена в
інструкції
для
медичного
застосування
цього
лікарського
засобу.

Були
проведені
дослідження
застосування
іринотекану
у комбінації
з 5-ФУ та ФК для
лікування
метастатичного
колоректального
раку.

Дані
безпеки щодо
побічних
реакцій,
отримані у
процесі
клінічних
досліджень,
показують, що
дуже часто
спостерігаються
побічні
реакції III або
IV ступеня за
шкалою
Національного
інституту
раку, які,
можливо або
ймовірно,
пов’язані із
застосуванням
терапії, з
боку таких
класів
систем
органів: кров
та лімфатична
система,
шлунково-кишковий
тракт, шкіра
та підшкірна
тканина.

Далі
наведені
побічні
реакції, що,
можливо або
ймовірно,
були
пов’язані із
застосуванням
іринотекану
і про які
повідомляли
у
145 пацієнтів,
які
отримували
іринотекан у
рекомендованій
дозі 180 мг/м2
у
комбінованій
терапії з
5-ФУ/ФК кожні
2 тижні.

Побічні
реакції, про
які
повідомляли
під час
комбінованої
терапії з
іринотеканом
(за схемою
180 мг/м2
кожні
2 тижні)

Клас
системи
органів MedDRA

Частота

Побічні
реакції

Інфекції
та інвазії

Часто

Інфекції

З
боку
системи
крові та
лімфатичної
системи

Дуже
часто

Тромбоцитопенія,
нейтропенія,
анемія

Часто

Фебрильна
нейтропенія

З
боку
травлення
та
метаболізму

Дуже
часто

Зниження
апетиту

З
боку
нервової
системи

Дуже
часто

Холінергічний
синдром

З
боку
шлунково-кишкового
тракту

Дуже
часто

Діарея,
блювання,
нудота

Часто

Біль у
животі,
запор

З
боку шкіри
та
підшкірної
тканини

Дуже
часто

Алопеція
(оборотна)

Загальні
розлади та
реакції у
місці введення
ін’єкції

Дуже
часто

Запалення
слизових
оболонок,
астенія

Часто

Гарячка

Лабораторні
дослідження

Дуже
часто

Підвищення
рівня
трансаміназ
(АЛТ і АСТ), підвищення
рівня
білірубіну,
підвищення
рівня
лужної
фосфатази у
крові

Опис
окремих
побічних
реакцій (при
комбінованій
терапії).

Тяжка
діарея
спостерігалася
у 13,1 %
пацієнтів,
які дотримувалися
рекомендацій
з контролю
діареї. У
циклах терапії,
що підлягали
оцінюванню,
тяжка діарея
спостерігалася
у 3,9 %.

Нудота
і блювання тяжкого
ступеня
спостерігалися
з нижчою частотою
(у 2,1 % та 2,8 %
пацієнтів
відповідно).

Запор внаслідок
застосування
іринотекану
та/або
лопераміду
спостерігався
у 3,4 %
пацієнтів.

Нейтропенія
спостерігалася
у 82,5 %
пацієнтів,
серед яких тяжкий
ступінь
перебігу
(кількість
нейтрофілів
<500 клітин/мм3)
був у 9,8 %
пацієнтів. У
циклах
терапії, що
підлягали
оцінюванню, у
67,3 % пацієнтів
кількість
нейтрофілів
була менше
1000 клітин/мм3,
включаючи 2,7 %
з кількістю
нейтрофілів
<500 клітин/мм3.
Повне
відновлення
показників
зазвичай тривало
до 7–8 днів.

Гарячка з
нейтропенією
тяжкого
ступеня
спостерігалася
у 3,4 %
пацієнтів та
0,9 % всіх
циклів
терапії.

Епізоди
інфекції
спостерігалися
приблизно у
2 % пацієнтів
(0,5 % всіх
циклів терапії)
та були
пов’язані з
тяжкою
нейтропенією
приблизно у
2,1 % пацієнтів
(0,5 % всіх
циклів терапії);
у 1 випадку це
ускладнення
призвело до
летального
наслідку.

Анемія
спостерігалася
у 97,2 %
пацієнтів (2,1 % із
рівнем
гемоглобіну
<8 г/дл).

Тромбоцитопенія
(<100000 клітин/мм³)
спостерігалася
у 32,6 % пацієнтів
та 21,8 % всіх
циклів
терапії.
Випадків
тромбоцитопенії
тяжкого
ступеня
(<50000 клітин/мм³)
не спостерігалося.

Гострий
холінергічний
синдром.

Транзиторний
гострий
холінергічний
синдром
тяжкого
ступеня
спостерігався
у 1,4 % пацієнтів,
які
отримували
комбіновану
терапію.

Астенія мала тяжкий
перебіг у 6,2 %
пацієнтів,
які отримували
комбіновану
терапію.
Причинно-наслідковий
зв’язок між
цим явищем та
застосуванням
іринотекану
не був чітко
встановлений.

Гарячка
у разі
відсутності
інфекції або
супутньої
тяжкої
нейтропенії
мала місце у
6,2 % пацієнтів,
які
отримували
комбіновану
терапію.

Лабораторні
показники.

Транзиторне
підвищення (I
та II ступенів
тяжкості)
сироваткових
рівнів АСТ,
АЛТ, лужної фосфатази
або
білірубіну
спостерігалося
у 15 %, 11 %, 11 % та 10 %
пацієнтів
відповідно у
разі відсутності
прогресуючих
метастазів у
печінці.
Транзиторне
підвищення
рівнів цих
показників
III ступеня
тяжкості
спостерігалося
у 0 %, 0 %, 0 % та 1 %
пацієнтів
відповідно.
Випадків
IV ступеня
тяжкості
даної
побічної
реакції не
спостерігалося.

Дуже
рідко
надходили
повідомлення
про підвищення
рівня
амілази
та/або
ліпази.

Повідомляли
про рідкісні
випадки
гіпокаліємії
та
гіпонатріємії,
поява яких
була переважно
пов’язана з
діареєю і
блюванням.

Інші
побічні
реакції, про
які
повідомляли у
клінічних
дослідженнях
застосування
іринотекану
за схемою
1 раз на
тиждень.

У
клінічних
дослідженнях
застосування
іринотекану
повідомляли
про наступні
побічні
реакції, пов’язані
із
застосуванням
препарату:
біль, сепсис,
розлади з
боку прямої
кишки, кандидомікоз
шлунково-кишкового
тракту,
гіпомагніємія,
висипання,
симптоми з
боку шкіри, порушення
ходи,
сплутаність
свідомості,
головний біль,
непритомність,
припливи,
брадикардія,
інфекції
сечовивідних
шляхів, біль
у грудях,
підвищення
гаммаглутамілтрансферази,
крововиливи,
синдром
лізису
пухлини, серцево-судинні
захворювання
(стенокардія,
зупинка серця,
інфаркт
міокарда,
ішемія
міокарда, розлади
з боку
периферичних
судин,
судинні захворювання)
і
тромбоемболічні
явища (артеріальний
тромбоз,
ішемічний
інсульт, порушення
мозкового
кровообігу,
глибокий тромбофлебіт,
емболія
судин
нижньої
кінцівки,
легенева
емболія,
тромбофлебіт,
тромбоз і
раптовий
летальний
наслідок)
(див. розділ
«Особливості
застосування»).

Післяреєстраційне
спостереження.

Частота
виникнення
побічних
реакцій у періоді
післяреєстраційного
спостереження
невідома
(неможливо
встановити
на основі
існуючих
даних).

Клас
системи
органів MedDRA

Побічні
реакції

Інфекції
та інвазії

Псевдомембранозний
коліт, один
випадок якого
був
документально
підтверджений
результатом
бактеріологічного
аналізу (Clostridium difficile);
сепсис;
грибкова
інфекція*;
вірусна
інфекція**

З
боку
системи
крові та
лімфатичної
системи

Тромбоцитопенія
периферичної
крові з утворенням
антитромбоцитарних
антитіл

З
боку
травлення
та
метаболізму

Зневоднення
(внаслідок
діареї та
блювання);
гіповолемія

З
боку
імунної
системи

Реакції
підвищеної
чутливості;
анафілактичні
реакції

З
боку
нервової
системи

Розлади
мовлення, що
переважно
мали оборотний
характер та
у деяких
випадках
були пов’язані
з
холінергічним
синдромом,
що спостерігався
під час або
одразу
після інфузії
іринотекану;
парестезія;
мимовільні
скорочення
м’язів

З
боку серця

Артеріальна
гіпертензія
(під час або
після
інфузії);
серцево-судинна
недостатність***

З
боку
дихальної
системи,
грудної
клітки та
середостіння

Інтерстиціальні
захворювання
легень, що проявляються
у вигляді
легеневих
інфільтратів,
під час лікування
іринотеканом
спостерігаються
нечасто
(повідомлялося
про випадки
таких ранніх
ефектів як
задишка (див.
розділ
«Особливості
застосування»));
задишка
(див. розділ «Особливості
застосування»);
гикавка

З
боку шлунково-кишкового
тракту

Кишкова
непрохідність; ілеус:
також
повідомляли
про випадки
ілеусу без
попереднього
виникнення
коліту; мегаколон;
шлунково-кишковий
крововилив;
коліт, в
окремих
випадках
коліт був
ускладнений
виразками,
кровотечею,
ілеусом або
інфекцією;
тифліт;
ішемічний
коліт;
виразковий
коліт;
шлунково-кишкова
кровотеча;
симптоматичне
або
безсимптомне
підвищення
рівня ферментів
підшлункової
залози;
перфорація
кишечнику

З
боку шкіри
та
підшкірної
тканини

Шкірні
реакції

Загальні
розлади та
реакції у
місці
введення
ін’єкції

Реакції
у місці
інфузії

Лабораторні
дослідження

Підвищення
рівня
амілази у
крові;
підвищення
рівня
ліпази;
гіпокаліємія;
гіпонатріємія,
що
переважно
пов’язана з
діареєю та
блюванням;
дуже рідко
надходили
повідомлення
про випадки підвищення
сироваткових
рівнів
трансаміназ
(АСТ і АЛТ) у
разі
відсутності
прогресуючих
метастазів
печінки

З
боку
м’язово-скелетної
системи та
сполучної
тканини

Скорочення
м’язів або
судоми

З
боку нирок
та
сечовидільної
системи

Порушення
функції
нирок і гостра
ниркова
недостатність
зазвичай спостерігалися
у пацієнтів
з
інфікуванням
та/або
гіповолемією,
що
розвинулася
внаслідок
тяжкої
шлунково-кишкової
токсичності***;
ниркова
недостатність***

З
боку судин

Гіпотензія***

З
боку
гепатобіліарної
системи

Стеатогепатит;
стеатоз
печінки

*Наприклад,
пневмоцистна
пневмонія,
бронхолегеневий
аспергільоз,
системний
кандидоз.

**Оперізувальний
герпес, грип,
реактивація гепатиту
В,
цитомегаловірусний
коліт.

***Рідкісні
випадки
ниркової
недостатності,
артеріальної
гіпотензії
або
серцево-судинної
недостатності
спостерігалися
у пацієнтів,
які перенесли
зневоднення
внаслідок
діареї та/або
блювання чи
сепсису.

Повідомлення
про
підозрювані
побічні реакції

Звітування
про
підозрювані
побічні реакції
після
реєстрації
лікарського
засобу є
важливим.
Воно дає
змогу
продовжувати
моніторинг
співвідношення
користь/ризик
лікарського
засобу.

Термін
придатності.

2 роки.

Особливі
заходи
безпеки при
зберіганні.

Розчин
препарату
Іринотекану
гідрохлорид
у розчинах
для інфузій (0,9 %
розчин (маса/об’єм)
натрію
хлориду та 5 %
розчин
(маса/об’єм)
глюкози)
зберігає
фізичну та
хімічну
стабільність
протягом 28 днів
за умови
захищення
від дії
світла та зберігання
у
контейнерах
з
поліетилену
низької
щільності
або
ПВХ-контейнерах
при температурі 5-30 °C. Було
продемонстровано,
що при
відсутності
захисту від
світла
розчин
зберігає
фізико-хімічну
стабільність
до 3 днів.

Водночас
з метою
зниження
ризику
мікробіологічної
контамінації
рекомендовано
готувати
розчини для
інфузії
безпосередньо
перед
введенням та
проводити
інфузії
якомога
швидше після
приготування
розчину. Якщо
розчин не введено
одразу після
приготування,
то відповідальність
за умови та
термін
зберігання розчину
до моменту
його
введення
несе користувач.
Якщо розчин
готували не в
контрольованих
та
валідованих
асептичних
умовах, то
його слід
зберігати
при температурі 2-8 °C не
довше ніж
24 години.

Умови
зберігання.

Зберігати
в
оригінальній
упаковці при
температурі не
вище 30 °С.

Зберігати
у
недоступному
для дітей
місці.

Несумісність.

Не змішувати
з іншими
лікарськими
засобами в
одній
ємності,
окрім
розчинів,
зазначених у
розділі
«Спосіб
застосування
та дози».

Упаковка. По
2 мл або по
5 мл у
флаконах, по
1 флакону у запобіжній
пластиковій
коробці та у
пачці з
картону.

Категорія
відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Приватне
акціонерне
товариство
«Лекхім-Харків».

Місцезнаходження
виробника та
адреса місця
провадження його
діяльності.

Україна, 61115, Харківська
обл., місто
Харків,
вулиця Северина
Потоцького,
будинок 36.