ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТАМОКСИФ= ЕН-ЗДОРОВ’Я

(TAMOXIFEN-ZDOROVYE)

Склад:<= /span>

діюча речови= на: tamoxifen;<= o:p>

1 таблетка м= істить тамоксифену 10 мг або 20 мг;

допоміжні речовини:= крохмаль картоплян= ий; лактоза, моногідрат; кальцію стеарат; повідон; кремнію діоксид колоїдний безводний.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:6.0pt'>

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, плос= коциліндричної форми, з фаскою.

Фармакотерап= евтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні препарати. Антиестрогенні засоби. Код АТХ L02B A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.= =

Тамоксифен є потужним нестероїдним антагоністом естрогенів= . Він також може мати часткові або повні агоністичні властивості, залежно від тканин організму та виду тварин. У людини спостері= гається переважно антиестрогенний ефект, який пояснюєть= ся зв’язуванням тамоксифену з гормонзв’язувальним доменом рецептора естрогенів і блокуванням дії естрадіолу.<= /span>

Фармакокінетика. <= /span>

При застосуванні всередину тамоксифен швидко абсорбується. Максимальна концентра= ція тамоксифену у плазмі крові досягається через 4–7 годин після прийому, а рівноважна концентрація – після 4–6 тижнів терапії. Після одноразового приймання тамоксифену у вигляді ро= зчину максимальна концентрація тамоксифену у плазмі к= рові чоловіків становила 42 мкг/л, а концентрація метаболіту N‑дезметилтамоксифену – 12 мкг/л. Періоди напіввиведення там= оксифену та його метаболіту становили відповідно 4 і 9 діб. Співвідношення концентра= цій N‑дезметилтамоксифену та тамоксифену у крові поступово збільшується приблизно з 20 % після прийому першої дози до 200 % у рівноважному стані, ймовірно, внаслідок тривалішого періоду напіввиведення метаболіту. При терапії тамоксифеном у дозі 20 мг 2 рази на добу середня рівноважна концентрація тамоксифену у плазмі крові хворих становила 310 мкг/л (діапазон 164–494 мкг/л), а N-дезметилтамоксифену<= /span> – 481 мкг/л (діапазон 300–851 мкг/л).

При терапії = тамоксифеном у дозі 40 мг/добу концентрації тамоксифену і N‑дезметилта= моксифену у тканинах пухлин становили відповідно 5,4–117 нг/мг (у середньому 25,1 нг/мг) білка і 7,8–210 нг/мг (у середньому 52 нг= /мг) білка. Концентрації тамоксифену і N‑дезметилтамоксифену у плазмі крові становили відповід= но 27–520 нг/мл (у середньому 300 нг/мл) і 210–761 нг/мл (у середньому 462 нг= /мл). Понад 99 % тамоксифену зв’язується з білками пл= азми крові.

У людському організмі тамоксифен метаб= олізується у печінці та виводиться переважно із жовчю. Екс= креція початкової сполуки з сечею дуже незначна. Головним шляхом метаболічної трансформації тамоксифену у людини є деметилювання з утворенням активного метаболіту NR= 09;дезметилтамоксифену, а потім – N-деметилювання з утворенням N‑дездиметил-метаболіту.

Процес елімінації тамоксифену має двофазний характер. У жінок період напіввиведення у початковій фазі становить від 7 до 14 годин, а у термінальній фазі – приблизно 7 діб. Періо= д напіввиведення N-дезметилтамокси= фену становить приблизно 14 діб.

Клінічна відповідь на терапію спостерігається при концентрації = тамоксифену у плазмі крові понад 70 мкг/л.

Особливості фармакокінетики тамоксифену та його головних метаболітів у пацієнтів літнього віку, пацієнтів із порушеннями функції печінки, а також при прийманні натщесерце та після їди не вивчалися.=

Клінічні характеристики.

Показання.

· = Рак молочної залози та рак ендометрія у жінок.

· = Ад’ювантна хіміотерапія раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів у жінок, лікування метастатичного раку молочної залози у жінок і чоловіків.

Пр= отипоказання.

· = Підвищена чутливість до тамоксифену або до інших компонен= тів лікарського засобу.

· = Тяжка тромбоцитопенія, лейкопенія.

· = Тяжка гіперкальціємія.

· = Одночасне застосування анастразолу та тамоксифену.

· = Вагітність та період годування груддю.

Взаємодія з = іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При застосув= анні тамоксифену у поєднанні з іншими гормональними препаратами, що містять естрогени, можливе зниж= ення ефективності обох лікарських засобів (зокрема ненадійний контрацептивний еф= ект відповідних препаратів).

Одночасне застосування тамоксифену та інгібіторів ароматази (у тому числі анастраз= олу) під час ад’ювантної терапії не показали підвище= ння ефективності порівняно з застосуванням самого лише там= оксифену. У випадку одночасного застосування тамоксифену = та інгібітора ароматази летрозолу плазмові концентрації = летрозолу зменшились на 37 %.

Тамоксифен може посилювати дію антикоагулянтів кумаринового ряду, наприклад варфарину. Пацієнтам, які прийм= ають кумаринові антикоагулянти з тамоксифеном, рекомендується пильно контролювати коагуляційний статус, особливо на початку лікування.

При комбінованому застосуванні тамоксифену та інгіб= іторів агрегації тромбоцитів може посилюватися тенденція до кровотеч під час можли= вої тромбоцитопенічної фази.

Повідомлялося про збільшення частоти тромбоемболічних явищ при терапії тамоксифеном у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами.

При супутній терапії бромкриптином підвищуються концентрації= тамоксифену та його активного метаболіту N-дезметилтамоксифену у сироватці крові.

Препарати, що інгібують дію CYP2D6, знижують на 65–75 % рівень концентрації ендоксифену, активного метаболіту тамоксифену, що призводить= до зниження ефективності його терапевтичної дії. При одночасному застосуванні = тамоксифену з деякими антидепресантами – селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (наприклад, пароксетином) – відзначалося зниження ефективності тамоксифену. Тому, у разі можливості, слід уникати застосування потужних інгібіторів CYP2D6, таких як пар= оксетин, флуоксетин, хінідин= , цинакальцет або бупропіон= .

Основним від= омим шляхом метаболізму тамоксифену у людини є деметилювання, спричинене ензимами CYP3A4. Відомо про= фармакокінетичну взаємодію з індуктором CYP3A4 рифампіцином, внаслідок якої відбувається зниження рі= вня тамоксифену в плазмі крові. Клінічна значимість цього зниження невідома.

Повідомлялося про фармакокінетичні взаємодії з інгібіторами C= YP2D6, які впливають на зниження рівня активного метаболіту т= амоксифену 4-гідрокси-N-дезметилтамоксифену (ендоксифену) в плазмі крові.

Особливості застосування.

Пацієнти з естроген-рецептор-позитивни= ми пухлинами та пацієнтки у постменопаузі краще відповідають на терапію тамоксифеном.

Тамоксифен слід з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функцій печінки або нирок, цукровим діабетом, а також офтальмологічними порушеннями.=

У жінок передклімактеричного віку, які застосовують тамоксифен для лікування раку молочної залози, можливе припинення менструацій.

Повідомлялося про підвищену частоту розвитку змін в ендометрії, включаючи гіперплазію, поліпи, рак і саркому матки (переважно злоякісні мюллерівські змішані пухлини) у хворих, які лікувалис= я тамоксифеном. Частота та характер цих змін свідчать п= ро те, що вони можуть бути спричинені естрогенною дією= тамоксифену.

Перед початк= ом лікування, а також кожні 6 місяців у подальшому пацієнтки повинні проходити гінекологічне обстеження. При появі будь-яких незвичних симптомів (зокрема аномальних вагінальних кровотеч, порушень менструального циклу, вагінальних виділень, болю або відчуття тиску у ділянці таза) необхідно негайно провести ретельне обстеження.

Необхідно ув= ажно стежити за ознаками можливого розвитку гіперплазії енд= ометрія у пацієнтів, які приймають тамоксифен для профілактики раку молочної залози. У разі розвитку атипової гіперплазії ендометрія тамоксифен від= мінити, призначити відповідне лікування та оцінювати доцільність проведення гістеректомії, перш ніж продовжувати терапію тамоксифеном.

Після лікува= ння тамоксифеном раку молочної залози були відзначені вип= адки розвитку інших первинних пухлин, локалізованих не в ен= дометрії або протилежній молочній залозі. Причинний взаємозв’язок цих подій не встановлений і клінічна значущість цих спостережень залишається неясною.

Повідомлялося про порушення зору, зокрема зниження гостроти зору, помутніння рогівки, розвиток катаракти та ретинопатії у пацієнтів, які приймали тамоксифен. Тому до початку терапії та періодично у процесі лікування тамоксифеном рекомендується проводити офтальмологічні обстеження з метою раннього виявле= ння уражень рогівки або сітківки, які можуть бути оборотними у разі своєчасного припинення лікування препаратом.

При наявност= і у пацієнта захворювань печінки в анамнезі необхідно ретельно контролювати фун= кцію печінки. У всіх пацієнтів необхідно періодично визначати кількість формених елементів крові (особливо тромбоцитів), показники функції печінки та нирок,= а також рівні кальцію та глюкози у сироватці крові. З метою раннього виявлення можливих метастазів рекомендується періодично проводити рентгенологічні дослідження легенів і кісток, а також ультразву= кове дослідження печінки. Рекомендується періодично контролювати кількість форме= них елементів крові, в тому числі тромбоцитів, показники функції печінки та рів= ень кальцію у сироватці крові.

Існують дані= , що у пацієнтів із недостатньою швидкістю метаболічної біо= трансформації з участю CYP2D6 відзначається низький рівень ендоксифе= ну, одного з найважливіших активних метаболітів тамоксифен= у. Одночасне застосування препаратів, що інгібують дію CYP2D6, може спричинити зниження концентрації активного метаболіту ендоксифену= . Відповідно, якщо можливо, під час терапії тамоксифеном= слід уникати застосування потужних інгібіторів CYP2D6, таких як пароксетин, флуоксетин, <= span class=3DSpellE>хінідин, цинакальцет або = бупропіон.

При лікуванн= і тамоксифеном збільшується ризик розвитку венозної тромбоемболії. Такий ризик зростає у пацієнтів із вис= оким ступенем ожиріння, зі збільшенням віку, при супутній хіміотерапії та при наявності інших факторів розвитку тромбоемболічних явищ. Для деяких пацієнтів, хворих на рак молочної залози, у яких виявлено декілька факторів ризику розвитку венозної тромбоембол= ії, слід розглянути можливість призначення довгострокового лікування антикоагулянтами. Якщо у пацієнта виявлено венозну тро= мбоемболію, необхідно негайно припинити лікування тамоксифеном та розпочати антитромбоцитарну терапію. Не слід застосовувати тамоксифен для лікування пацієнті= в, у яких у минулому були зафіксовані випадки тромбоемболіч= них явищ.

Повідомляли про тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (TEН), який= може загрожувати життю або призвести до летального наслідку у зв’язку з лікуванн= ям тамоксифеном. Під час призначення лікарського засобу пацієнтам слід повідомляти про ознаки та симптоми тяжких шкірних реакцій та ретельно спостерігати за ними. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що вказ= ують на ці реакції, слід негайно відмінити препарат та розглянути альтернативне лікування (за необхідності). Якщо у пацієнта розвинула= сь така серйозна реакція, як синдром Стівенса-Джон= сона або токсичний епідермальний некроліз, під час застосування тамоксифену, лікування препаратом необхідно негайно припинити і ніколи не застосовувати його в подальшо= му.

У пацієнтів = зі спадковим ангіоневротичним набряком тамоксифен може індукувати або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку.

При відстроч= еній мікрохірургічній реконструкції грудей тамоксифен може збільшити ризик мікроваскулярних ускладнень, пов’язаних із пересадженим лоскутом.=

Застосування= тамоксифену може спричиняти позитивні результати при перевірці на допінг.

Вплив їжі на абсорбцію тамоксифену не вивчався. Однак малоймовірно, що вживання їжі може впливати на рівноважні фармакокінетичні показники тамоксифену.<= /span>

Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.=

Тамоксифен протипоказаний для застосування у період вагітності або годування груддю. Повідомлялося про поодинокі випадки спонтанних абортів і вроджених вад розв= итку у дітей, матері яких приймали тамоксифен у пері= од вагітності, проте причинний взаємозв’язок цих подій не встановлений. <= /o:p>

До початку терапії тамоксифеном необхідно впевнитися, що пацієнтка не вагітна. Пацієнтам репродуктивного ві= ку слід користуватися ефективними контрацептивними засобами під час і щонаймен= ше протягом 3 місяців після закінчення лікування тамоксиф= еном. Враховуючи можливість взаємодії, гормональні протизаплідні засоби застосову= вати не можна.

Тамоксифен у дозі 20 мг 2 рази на добу пригнічує лактацію у жінок, яка не відновлюється навіть після закінчення терапії.

Обмежені дані свідчать про те, що тамоксифен та його активні метаболіти виводяться та накопичуються з часом в жіночому молоці, тому препарат не рекомендовано застосовувати під час годування груддю. Рішення щодо припинення годування груддю або припинення лікування тамоксифеном по= винно враховувати важливість прийому лікарського засобу для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив тамоксифену= на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та використанні інших механізмів є малоймовірним. Однак під час лікування та= моксифеном повідомлялося про виснаження, сонливість та погіршення гостроти зору. Пацієнтам, у яких спостерігаються зазначені симптоми, слід бути обережними = під час керування автотранспортом та використання інших механізмів.

|установлені|

Спосіб застосування та дози. <= /span>

Рекомендована добова доза тамоксифену для дорослих становить 20 мг. У разі поши= реного раку дози можуть бути збільшені до 30 мг або 40 мг на добу.

Максимальна добова доза тамоксифену становить 40 мг. Об’єкт= ивний терапевтичний ефект зазвичай відзначається після 4–10 тижнів лікування, одн= ак при наявності метастазів у кістках позитивний ефект може досягатися лише пі= сля кількох місяців терапії.

Таблетки слід ковтати не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю рідини.

У разі призначення двох або більшої кількості таблеток препарату на добу їх можна приймати за 1 або 2 прийоми.

Тривалість лікування залежить від тяжкості та перебігу хвороби. Зазвичай лікування є тривалим.

Лікування особливих груп пацієнтів. Для пацієнтів літнього віку, а також пацієнтів з порушеннями функції печінки або нирок корекція доз не потрібна.

Діти. Рекомендацій щодо лікування тамоксифеном дітей дотепер не ро= зроблено.

Передозування.

Симпт= оми. Тамоксифен у високих дозах спричиняв естрогенні ефекти у т= варин. У теорії очікується, що передозування спричиняє посилення антиестрогенних побічних ефектів.

Випадків гострого передозування у людини не відзначено. Про передозу= вання у людей відомо мало. При дозах 160 мг/м² і більше виникали зміни= в ЕКГ (подовжений час QT), а при дозах 300 мг/м² щодня – нейротоксичність (тремор, гіперр= ефлексія, нестійка хода та вертиго).

Лікування. Спеціального антидоту не існує. При передозуванні проводити симптоматичне лікування.

Побічні реакції. = <= /span>

Більшість із зазначених нижче побічних ефектів є оборотними, часто = вони минають після зниження доз.

Частота побічних реакцій класифікується таким чином: дуже часті (> 1/10), часті<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> (≥ 1/100 — < 1/10), не= часті (≥ 1/1000 — < 1/100), поодинокі (≥ 1/10000 — < 1/1000), рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).

Добро= якісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти і поліпи).

Відзначено випадки загострення захворюванн= я. У невеликої кількості пацієнтів з метастазами у кістках на початку терапії тамоксифеном розвивається гіперк= альціємія. У цей початковий період може посилюватися біль у кістках і пухлині, а також збільшуватися еритема довкола уражень шкіри, що є свідченням реакції на терапію. Також можуть збільшуватися наявні ураження шкіри або з’являтися но= ві.

Терапія тамоксифеном асоціюється зі збільшенням частоти випад= ків розвитку проліферативних змін в ендометрії, зокрема поліпів і раку ендометрія. Ризик розвит= ку раку ендометрія зростає зі збільшенням тривалос= ті терапії тамоксифеном і приблизно у 2–3 рази пер= евищує імовірність розвитку раку ендометрія у жінок, я= кі не приймали препарат. Також дещо зростає частота випадків розвитку саркоми мат= ки (переважно злоякісних мюллерівських змішаних пу= хлин). Однак клінічна користь від лікування тамоксифеном раку молочної залози переважає потенційний ризик розвитку новоутворень ендометрія.

Часті: міома матки.

Нечасті: рак ендометрія.

Рідкісні: саркома матки (в основному змішані мюллерівські злоякісні пухлини).

З боку репродуктивної системи і молочних залоз.

Дуже часті: = вагінальні виділення, порушення менструального циклу та пригнічення менструацій у пері= од пременопаузи, вагінальні кровотечі.

Часті: = генітальний свербіж, збільшення розмірів маткових фіброїдів, пролі= феративні зміни ендометрія (неоплазія ендометрія, гіперплазія та поліпи, зрідка ендометріоз). =

Рідкісні: імпотенція у чоловіків, кістозний набряк яєчник= ів, вагінальні поліпи.

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Часті: транзиторна анемія.

Нечасті: лейкопенія, транзиторна тр= омбоцитопенія.

Рідкісні: = агранулоцитоз, нейтропенія.

Поодинокі: панцитопенія.
З боку імунної системи.<= /span>

Часті: реакції гіперчутливості.

З боку ендокринної системи.<= /span>

Дуже часті:<= /span> припливи.

Нечасті: = гіперкальціємія.

Розла= ди метаболізму.

Дуже часті: затримка рідини в організмі.

Часті= : збільшення рівня тригліцеридів у сироватці крові, анорексія.

Поодинокі: тяжка гіпертригліцеридемія, що іноді супроводжу= ється панкреатитом.

Психі= чні розлади.

Рідкісні: депресія.

З боку нервової системи.<= /span>

Часті: запаморочення, головний біль, сонливість, порушення чутливості (парестезія, дисгевзія).

З боку органів зору.<= /span>

Часті: зниження гостроти зору, помутніння рогівки, розвиток катаракти та ретинопат= ії. Імовірно, ці ефекти залежать від доз тамоксифену та тривалості терапії. Вони можуть бути частково оборотними після припинення лікування тамоксифеном.

Рідкісні: оптична нейропатія, неврит зорового нерва (у поодиноких випадках спостерігалася втрата зо= ру).

З боку судинної системи.<= /span>

Часті: припливи крові до обличчя, ішемічні цереброваскулярні яв= ища, судоми нижніх кінцівок, тромбоз. При терапії тамоксифе= ном у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами може зростати ризик тромбоемболічних явищ, у т. ч. венозної тромбоемболії (тромбозу глибоких вен, мікросудинного тромбозу= ) та тромбоемболії легеневої артерії.

Нечасті: інсульт.

Частота невідома: тромбофлебіт.=

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Нечасті: інтерстиціальний пневмоніт.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часті:<= /span> нудота.

Часті: блювання, запор, діарея.

Нечасті: панкреатит.

Рідкісні: втрата смакової чутливості, розлади апетиту.

З бок= у гепатобіліарної системи.

Часті: зміна рівня печінкових ензимів, = жирова інфільтрація печінки.

Нечасті: цироз, жировий гепатоз.

Поодинокі: холестаз, гепатит, жовтяниця, некротичний гепат= ит, гепатоцелюлярні ураження, печінкова недостатність.

Іноді більш тяжкі печінкові розлади призводили до летальних наслідків.=

З боку шкіри та підшкірних тканин.=

Дуже часті:<= /span> шкірні висипи.

Часті: = алопеція, збільшення наявних або виникнення нових уражень шкіри.

Рідкісні: гіпертрихоз, шкірний васкуліт, ангіоневротичний набряк, токсичний епідермальний некроліз.

Поодинокі: повідомляли про поодинокі випадки розвитку мультиформної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона або бульозного пемфігоїду<= /span>, також зафіксовані випадки червоного вовчака шкіри.

Частота неві= дома: загострення спадкового ангіоневротичного набряк= у.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучних тка= нин.

Часті: судоми ніг, міалгія.

Вроджені, спадкові та генетичні розлади.=

Поодинокі: = хронічна гематопорфірія.=

Ефекти загального характеру та місцеві реакції.

Дуже часті:<= /span> припливи жару, що частково зумов= лені антиестрогенним ефектом тамоксиф= ену, втома.

Рідкісні: на початку терапії – біль у кістках та у ділянці ураженої тканини у відповідь на терап= ію тамоксифеном.

Зміни лабораторних показників.<= /span>

Зміни ліпідн= ого профілю сироватки крові, підвищення активності печінкових ферментів.<= o:p>

Травм= и, отруєння та процедурні ускладнення.

Поодинокі: реакції опромінення.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Таблетки по 10 мг № 10×6 у блістерах у короб= ці; № 60 у контейнері у коробці. Таблетки по 20 мг № 10×3, № 10×6 у блістерах у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Ви= робник. <= span style=3D'letter-spacing:-.1pt'>ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ «КОРПОРАЦІЯ «ЗДОРОВ’Я».

Мі= сцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.<= /span>

Україна, 610= 13, Харківська обл., місто Харків, вулиця Шевченка, будинок 22.