ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТ= РУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІНБЕК

(INBEC)=

Склад:<= /span>

діючі речовини: абакавір, долутегравір та ламівудин;

1 таблетка містить абакавіру сульфат еквівале= нтно абакавіру 600 мг, долутегравір натрію еквівалентно долутегравіру 50 мг, ламівудину 300 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, нат= рію крохмальгліколят (тип А), повідон, магнію стеарат, покриття Opadry II Blue 8= 5F505121 (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, індигокармін лак (Е 132).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболо= нкою.

Основні фізико-хімі= чні властивості: ова= льні таблетки, вкриті плівковою оболонкою від світло-синього до синього кольору,= з тисненням «ЕМ» з одного боку, і «35» – з іншого.

Фармакотерапевтична група. Противіру= сні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Код АТX J05A R13.=

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центр= ом ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної ДНК, який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Абакавір і ламівудин є потужними селективними інгібіторами ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Як абакавір, так і ламівудин послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до відповідних 5’-трифосфатів (TP), які є діючими речовинами з розширен= им внутрішньоклітинним періодом напіврозпаду, за умови застосування 1 раз на д= обу (див. «Фармакокінетика»). Ламівудин-TP (аналог цитидину) і карбовір-TP (акт= ивна трифосфатна форма абакавіру, аналог гуанозину) є субстратами і конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ (ЗТ). Проте їхня головна антивірус= на активність здійснюється через включення монофосфатної форми у ланку ДНК вір= усу, що призводить до обриву ланки. Трифосфати абакавіру і ламівудину демонструю= ть значно меншу афінність до полімераз ДНК клітин господаря.

Антивірусна дія in vitro.

Долутегравір, абакавір і ламівудин продемонстрували пригнічення реплікації лабораторних штамів і клінічних ізолятів ВІЛ у деякій кількості типів клітин, включаючи трансформовані лінії T-лімфоцитів, лінії, отримані з моноцитів/макрофагів, первинні культури активованих мононуклеарних клітин периферичної крові і моноцитів/макрофагів. Концентрація лікарського засобу, необхідна для пригнічення вірусної реплікації на 50 % (IC50= – напівмаксимальна пригнічувальна концентрація), змінюється відповідно до типу вірусу і типу тканини-господаря.

IC50 для долутегравіру у різних лабораторних штамах із використанн= ям мононуклеарних клітин периферичної крові становила 0,5 нМ, а з використанням клітин MT-4 її діапазон становить 0,7-2 нМ. Подібні IC50 були помічені для клінічних ізолятів без будь-якої великої різниці між субтипами; у наборі 24 ізолятів ВІЛ-1 груп A, B, C, D, E, F і G і групи O середнє значення IC_=
50 становило 0,2 нМ (діапазон 0,02-2,14). Середнє значення IC50 для 3 ізолятів ВІЛ-2 становило 0,18 нМ (діапазон 0,09-0,61).

Середнє значення IC50для абакавіру порівняно з лабораторними штамами ВІЛ-1IIIB і ВІЛ-1HXB2 коливалося у діапазоні від 1,4 до 5,8 мкM. Медіана середніх значень IC50 для ламівудину порівняно з лабораторними штамами ВІЛ-1 коливал= ася в діапазоні від 0,007 до 2,3 мкM. Середнє значення IC50 порівняно з лабораторними штамами ВІЛ-2 (LAV= 2 і EHO) коливалося у діапазоні від 1,57 до 7,5 мкM для абакавіру і від = 0,16 до 0,51 мкM - для ламівудину.

Значення IC50 абакавіру порівняно з підтипами групи M ВІЛ-1 (A-G) коливалися у діапазоні між 0,002 до 1,179 мкM порівняно з групою O – з 0,02= 2 до 1,21 мкM і порівняно з ізолятами ВІЛ-2 – від 0,024 до 0,49 мкM. Для ламівуд= ину значення IC50порівняно з підтипами ВІЛ-1 (A-G) коливалися у діапазоні 0,001-0,170 мкM порівняно з групою O – 0,030-0,160 мкM і порівнян= о з ізолятами ВІЛ-2 – від 0,002 до 0,120 мкM у мононуклеарних клітин периферичн= ої крові.

Ізоляти ВІЛ-1 (CRF01_AE, n=3D12; CRF02_AG, n=3D12 і підтип C або C= RF_AC, n=3D13) від 37 нелі= кованих пацієнтів в Африці і Азії продемонстрували чутливість до дії абакавіру (IC50 кратність вимірювання < 2,5) і ламівудину (IC50 кратність вимірювання < 3,0), окрім двох ізолятів CRF02_AG з кратністю вимірювання 2,9 і 3,4 для абакавіру. Ізоляти O групи від пацієнті= в, які не отримували лікування антивірусними препаратами, були перевірені на д= ію ламівудину і показали високу чутливість.

Комбінація абакавіру і ламівудину продемонструвала антивірусну активність у клітинних культурах проти ізолятів непідтипу B та ізолятів ВІЛ= -2 з еквівалентною антивірусною активністю для ізолятів підтипу B.

Антивірусна дія у комбінації з іншими антивірусними препаратами.

Жодного антагоністичного ефекту in vitro не було помічено при застосуванні долутегравіру або інших антиретровірусних препаратів (випробувані засоби: ставудин, абакавір, ефавіренз, невірапін, лопінавір, ампренавір, енфувіртид, маравірок, адефові= р і ралтегравір). Окрім цього, рибавірин значущо не вплинув на дію долутегравір= у.

Антивірусна дія абакавіру у культурі клітин не була антагонізована= при комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ), а с= аме – такими засобами як диданозин, емтрицитабін, ламівудин, ставудин, тенофові= р, зальцитабін або зидовудин, та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (ННІЗТ), а саме – такими засобами як невірапін або інгібітор протеази (ІП) ампренавір.

Жодного антагоністичного ефекту in vitro не було помічено при застосуванні ламівудину або інших антиретровірусних препаратів (випробувані засоби: абакавір, диданозин, невірапін, зальцитабін і зидовудин).

Вплив сироватки крові людини.

У 100 % людської сироватки крові середнє зміщення кратності дії долутегравіру становило 75 разів, що призвел= о до коригування IC90 протеїну до кількості 0,064 мкг/мл. Дослідження зв’язуванн= я з протеїнами плазми in vitro вказ= ують, що абакавір зв’язується тільки у низько-помірному діапазоні значень (~ 49 %= ) з протеїнами плазми людини у терапевтичних концентраціях. Ламівудин продукує лінійну фармакокінетику у рамках терапевтичного діапазону і демонструє низь= ке зв’язування з протеїнами плазми (менше ніж 36 %).

Резистентність.

Резистентність in = vitro (д= олутегравір).

Серійн= ий пасаж використовується для вивчення еволюції резистентності in vitro= . У разі застосування лабораторного штаму HIVIII у ході пасажу протягом 112 діб обрані мутації з’являються повільно, із замінами у позиціях S153Y і F. Ці мутації не були відзначені у пацієнтів, які отримували долутегравір у кліні= чних дослідженнях. За допомогою штаму NL432 були відзначені мутації E92Q (кратні= сть зміни 3) і G193E (кратність зміни 3). Ці мутації були відзначені у пацієнті= в із попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, і які отримали долутегр= авір (наведено у переліку як вторинні мутації для долутегравіру).

У пода= льших експериментах із вибором із використанням клінічних ізолятів підтипу B мута= ції R263K були відзначені у всіх п’яти ізолятах (через 20 тижнів і потому). У ізолятів підтипу C (n=3D2) і A/G (n=3D2) заміна інтегрази R263K була відзна= чена в одному ізоляті і G118R - у двох ізолятах. Про наявність R263K повідомляли у двох окремих пацієнтів із підти= пом B і підтипом C, які отримували антиретровірусні засоби і не отримували інгібітори інтегрази, але без впливу на чутливість долутегравіру in vitr= o. G118R знижує чутливість до долутегравіру до сайт-специфічних мутацій (кратн= ість зміни 10), але не була виявлена у пацієнтів, які отримували долутегравір у програмі фази III.

Первин= ні мутації для ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не впливають на чутливість долутегравіру in vitro у вигляді окремих мутацій. Якщо мутації перераховані як вторинні, які пов’язані з інгібітором інтегрази (для ралтегравіру/елвітегравіру), додаються до первин= них мутацій (за винятком Q148) в експериментах із сайт-специфічними мутаціями, чутливіс= ть долутегравіру залишається на рівні дикого типу або наближається до нього. У разі вірусів мутації Q148 збільшення кратності вимірювання долутегравіру розглядається як кількість збільшення вторинних мутацій. Вплив мутацій на основі Q148 (H/R/K) також узгоджувався з експериментами пасажу in vitro<= /i> із сайт-специфічними мутантами. У серійному пасажі з сайт-специфічними мутантами на основі штаму NL432 при N155H або E92Q подальший вибір резистентності не спостерігався (кратність зміни без змін на рівні 1). На противагу цьому, початковий пасаж мутантів із мутацією Q148H (кратність змі= ни 1) і різниця у кількості ралтегравірасоційованих вторинних мутацій призвели= до накопичення зі значним збільшенням кратності вимірювання до значення > 1= 0.

Клініч= но значуще значення зрізу фенотипу (кратність зміни порівняно з вірусом дикого типу) не визначене; генотипічна резистентність була визнана як кращий прогностичний фактор для отримання результатів.

705 ізолятів, резистентних до ралтегравіру, від пацієнтів, які отримали ралтегравір, були проаналізовані на чутливість до долутегравіру. Долутеграв= ір має < 10 кратність вимірювання порівняно з 94 % із 705 клінічних ізолятів.

Резистентність in vivo (долутегра= вір).

У паці= єнтів, які раніше не отримували лікування і отримали долутегравір + 2 нуклеозидних інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ) у фазі IIb і фазі III, не спостерігалося жодного розвитку резистентності до класу інтегрази або до кл= асу НІЗТ (n=3D876, період подальшого спостереження 48-96 тижнів).

У нереспондентів на попереднє лікування, які попри це не отримували клас інтегрази (дослідження SAILING), замісники інгібітору інтегрази спостерігал= ися у 4/354 пацієнтів (період подальшого спостереження 48 тижнів), які отримали долутегравір, наданий у комбінації з вибраним дослідником фоновим терапевти= чним режимом (ФР). Із цих чотирьох два пацієнти показали унікальну заміну інтегр= ази R263K, із максимальною кратністю зміни 1,93, один пацієнт продемонстрував заміну поліморфної інтегрази V151V/I із максимальною кратністю зміни 0,92 і один пацієнт мав попередньо існуючі мутації інтеграли; вважається, що остан= ній відчув дію інтегрази або був інфікований вірусом, резистентним до інтеграли, через передачу цього вірусу. Мутація R263K була також вибрана= in vitro (див. вище).

Резистентність in vitro та in vivo (абакавір і ламівудин).

Абакавіррезистентні ізоляти ВІЛ-1= in vitro і in vivo пов’язані зі специфічними генотипічними змінами у регі= оні кодону ЗТ (кодони M184V, K65R, L74V і Y115F). У ході селекції абакавіру in vitro мутація M184V відбулася в= перше і призвела до приблизно двократного збільшення IC50 нижче клінічного зрізу абакавіру при 4,5 кратності зміни. Продовження пасажу при збільшенні концентрації препарату призвело до вибору для подвійних мутантів ЗТ 65R/184= V і 74V/184V або потрійного мутанта ЗТ 74V/115Y/184V. Дві мутації відповідали за 7-8-кратне збільшення чутливості абакавіру, і виникала необхідність у комбінації трьох мутацій, які відповідали за більше ніж 8-кратну зміну чутливості.

Резистентність ВІЛ-1 до ламівудину включає розвиток змін амінокисл= оти M184I або M184V, близьких до активної ділянки ревертази вірусу. Цей варіант виникає як in vitro, так і у ВІ= Л-1 інфікованих пацієнтів, які отримали лікування ламівудинвмісною антиретровірусною терапією. Мутанти M184V демонструють досить знижену чутливість до ламівудину і знижену реплікативну здатність вірусу in vitro. M184V пов’язується з двократним збільшенням резистентності до абакавіру, але не відповідає за кл= інічну резистентність до абакавіру.

Ізоляти, резистентні до абакавіру, можуть також демонструвати знижену чутливість до ламівудину. Комбінація абакавір/ламівудин продемонструвала знижену чутливість до вірусів із заміна= ми K65R із або без заміни M184V/I і до вірусів із L74V плюс заміна M184V/I.

Перехресна резистентність між долутегравіром або абакавіром, або ламівудином і антиретровірусними засобами інших класів, наприклад, з інгібіторами протеази або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази є малоймовірною.

Вплив на електрокардіограму.

При застосуванні дози долутеграві= ру, яка перевищувала терапевтичну дозу приблизно у           3 рази, жодних впливів на коригований інтервал QT не спостерігалося. Подібних досліджень з абакавіром чи ламівудином не проводили.<= o:p>

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Долутегравір, абакав= ір і ламівудин швидко всмоктуються після перорального застосування. Абсолютна біодоступність долутегравіру не була встановлена. Абсолютна біодоступність перораль= ного абакавіру і ламівудину у дорослих становить близько 83 % та 80-85 % відпові= дно. Середній час досягнення максимальної концентрації у сироватці крові (t_=
max) становить 2-3 го= дини (після дози для лікарської форми у вигляді таблетки), 1,5 години і 1,0 годину для долутегравіру, абакавіру і ламівудину відповідно.

Вплив долутегравіру був зазвичай схожий у здорових добровольців і ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів. У ВІЛ-1-інфікованих дорослих пацієнтів після застосування долутегравіру у доз= і 50 мг 1 раз на добу рівноважні фармакокінетичні параметри (середнє геометричне= [% CV]) на основі фармакокінетичного аналізу популяції становили: AUC_(0-2=
4) - 53,6(27) мкг·год/мл, C_max = - 3,67 (20) мкг/мл і C_min- 1,1= 1 (46) мкг/мл. Після разової дози 600 мг абакавіру середнє (CV) C_max становить 4,26 мкг/мл (28 %) і середнє (CV) AUC_¥стан= овить 11,95 мкг·год/мл (21 %). Після перорального застосування ламівудину у = дозі 300 мг раз на добу протягом 7 діб середнє (CV) рівноважне C_{max
становить 2,04 мкг/мл (26 %) і середнє (CV) AUC₂₄ становить
8,87 мкг·год/мл (21 %).}

Значення C_max і AUC долутегравіру у плазмі крові внаслідок застосування Інбеку з їжею з високим вмістом жирів були відповідно на 37 % і 48 % вищими, ніж після застосування Інбеку натще. Для абакавіру спостерігалося зниження C_max на 23 %= , а значення AUC залишалося без змін. Вплив ламівудину був схожий як при застосуванні з їжею, так і при прийомі натще. Ці результати вказують на те,= що Інбек можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл.

Видимий об’єм розподілу долутегравіру (після перорального застосування у вигляді суспензії, Vd/F) розрахований= на 12,5 л. Внутрішньове= нні дослідження з абакавіром і ламівудином продемонстрували середній видимий об= ’єм розподілу як 0,8 і 1,3 л/кг відповідно.

Долуте= гравір має високий ступінь зв’язування (> 99 %) з протеїнами плазми людської кр= ові на основі даних in vitro. Зв’язування долутегравіру із протеїнами пл= азми не залежить від концентрації долутегравіру. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’язана фракція долутегравіру у плазмі збільшується при низьких рівнях альбуміну в сироватці крові (< 35 г/л), який спостерігається у пацієнтів із помірними розладами печін= ки. Дослідження зв’язування з протеїнами плазми in = vitro вказують, що абакавір зв’язується тільки у низькопомірному діапазоні значен= ь (~ 49 %) з протеїнами плазми людини у терапевтичних концентраціях. Ламівудин продукує лінійну фармакокінетику в рамках терапевтичного діапазону і демонс= трує низьке зв’язування з протеїнами плазми in vitro (< 36 %).

Долутегравір, абакавір і ламівудин прис= утні у спинномозковій рідині (СМР).

У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування, які знаходилися на стабільному режимі долутегравіру в комбінації= з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР в середньому стано= вила 18 нг/мл (порівняно з незв’язаною концентрацією у плазмі, і вище IC50). Дослідження з абакавіром демонстр= ують, що співвідношення AUC у спинномозковій рідині та плазмі становить 30-44 %. Помічені значення пікових концентрацій були в 9 разів вищі, ніж IC50 абакав= іру 0,08 мкг/мл або 0,26 мкМ при застосуванні абакавіру в дозуванні 600 мг двіч= і на добу. Середнє співвідношення м= іж концентраціями ламівудину у спинномозковій рідині та в сироватці крові через 2-4 години після перорального застосування становило приблизно 12 %. Рівень проникнення ламівудину у центральну нервову систему і його зв’язок із клінічною ефективністю невідомий.

Долутегравір присутній у статевій систе= мі чоловіків і жінок. Значення AUC у вагінальній рідині, тканині шийки матки і вагінальній тканині становило 6-10 % від відповідного показника у плазмі у рівноважному стані. Значення AUC становило 7 % у спермі і 17 % на слизовій прямої кишки від відповідного показника у плазмі крові в рівноважному стані= .

Біотрансформація.

Долутегравір переважно метаболізується через UGT1A1, меншою мірою через CYP3A (9,7 % всієї застосованої дози у дослідженні балансу маси людини). Долутегравір є предомінантним циркулюючим компонентом у плазмі; виведення нирками незмінен= ої діючої речовини є низьким (< 1 % дози). 53 % загальної пероральної дози виводиться у вигляді незміненої речовини з калом. Невідомо, частково чи повністю це відбувається через діючу речовину, що не всмокталася, або через виведення жовчними шляхами кон’югату глюкуронідату, який може далі розпадат= ися для формування вихідної суміші у просвіті кишечнику. 23 % загальної перорал= ьної дози виводиться із сечею у вигляді або глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), або N-дезалкілуючого метаболіту (3,6 % загальної дози), або метаболіту, сформованого окисленням на бензилкарбінолі (3,0 % загальної доз= и).

Абакавір переважно метаболізуєтьс= я у печінці, приблизно 2 % отриманої дози виводиться нирками у вигляді незмінен= ого компонента. Первинні шляхи метаболізму у людини забезпечені алкогольдегідрогеназою і глюкуронідизацією, внаслідок чого утворюються 5’-карбоксилова кислота і 5’-глюкуронід= , що становлять близько 66 % отриманої дози. Ці метаболіти виводяться із сечею.<= o:p>

Більша частина ламівудину виводит= ься незміненою і лише незначна частина піддається метаболізму. Ламівудин виводи= ться переважно нирками у незміненому вигляді. Імовірність метаболічних взаємодій інших субстанцій із ламівудином є низькою через невисоку швидкість метаболі= зму у печінці (5-10 %).

Взаємодія з лікарськими засобами.

In vitro= долутегравір не показав прямого = або слабкого пригнічення (IC50 > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази UGT1A1 або UGT2B7, або переносників P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, або MRP4. In vitro долутегравір не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами основ= них ферментів або переносників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

In vitro= долутегравір не був субстратом O= ATP1B1, OATP1B3 або OCT1 людини.

Виведення.

Період напіввиведення долутег= равіру становить близько 14 годин. Загальний кліренс (CL/F) становить приблиз= но 1 л/год у ВІЛ-інфікованих пацієнтів на основі фармакокінетичного аналізу популяції.

Середній період напіввиведення абакавіру становить 1,5 год= ини. Середній геометричний кінцевий період напіввиведення внутрішньоклітинної ді= ючої речовини карбовіртрифосфату (TP) у рівноважній концентрації становить 20,6 години. Після багатьох пероральних доз абакавіру (300 мг двічі на добу) статистично значущого накопичення абакавіру не помічено. Елімінація абакаві= ру відбувається шляхом метаболізму у печінці з подальшим виведенням метаболітів переважно із сечею. Метаболіти і незмінений абакавір в сечі дорівнюють близ= ько 83 % отриманої дози абакавіру. Решта виводиться з калом.<= /p>
Очікуваний період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Для пацієнтів, які отримують ламівуд= ин у дозі 300 мг 1 раз на добу, кінцевий період напіввиведення           ламівудину-TP становив від 16 = до 19 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, переважно через нирковий кліренс (> 70 %) завдяки системі транспортування органічних катіонів. Дослідження з участю пацієнтів= із нирковою недостатністю демонструють, що при ниркових розладах знижується виведення ламівудину. Для пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв потрібне зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Зв’язок фармакокінетики/фармакодинаміки.

У рандомізованому дослідженні з ранжуванням доз у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримали долутегравір у вигляді монотерапії (ING111521), продемонстрова= но швидку і дозозалежну антивірусну дію із середнім зниженням РНК ВІЛ-1 у 2,5 = log₁₀ на 11-й день для дози 50 мг. Антивірусна відповідь підтримувалася від 3 до 4 діб після останньої дози у групі застосування 50 мг.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика.<= /i>

Середнє геометричне кінц= евого періоду внутрішньоклітинного напіврозпаду карбовіру-TP у рівноважному стані становить 20,6 години порівняно з середнім геометричним періоду напіврозпаду абакавіру у плазмі 2,6 години. Кінцевий період внутрішньоклітинного напіврозпаду ламівудину-TP був подовжений до 16-19 діб порівняно з періодом напіврозпаду ламівудину у плазмі 5-7 годин, що свідчить про обґрунтованість= дозування 1 раз на добу для абакавіру та ламівуди= ну.

Особливі групи пацієнтів.

Печінкова недостатність

Дані фармакокінетики були отриман= і для долутегравіру, абакавіру і ламівудину окремо.

Долуте= гравір переважно метаболізується і виводиться через печінку. Одна доза 50 мг долутегравіру була надана 8 пацієнтам із помірною печінковою недостатністю (клас B за шкалою Чайлда-П’ю) і 8 підібраним здоровим контрольним доброволь= цям. У той час, як загальна концентрація у плазмі крові була схожою, спостерігал= ося 1,5-2-кратне збільшення експозиції долутегравіру у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю порівняно зі здоровими добровольцями. Жодне коригування дози не вважається необхідним для пацієнтів із печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику долутегравіру не вивчали.=

Абакавір метаболізується переважн= о у печінці. Фармакокінетику абакавіру ви= вчали у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (5-6 балів за шкалою Чайлда-П= ’ю), які отримували одноразову дозу 600 мг. Результат продемонстрував середнє збільшення AUC абакавіру в 1,89 раза [1,32; 2,70] і періоду напіввиведення абакавіру в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендувати зниження дози пацієнтам з легкою печінковою недостатністю не є можливим через значну варіабельність впливу різних експозицій абакавіру.

Дані, отримані у пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю, демонструють, що фармакокінетика ламівудину статистично знач= уще не впливає на порушення функції печінки.

На основі даних, отриманих для абакавіру, Ін= бек не рекомендується для пацієнтів з помірною та тяжкою печінко= вою недостатністю.

Ниркова недостатніс= ть

Дані фармакокінетики були отримані для долутегравіру, абакавіру і ламівудину окремо.

Лише незначна частина діючої речовини долутегравіру метаболізується нирками. Дослідження фармакокінетики долутегравіру було проведено у пацієнт= ів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (CLcr) < 30 мл/хв). Жодної клінічно зн= ачущої різниці у фармакокінетиці між пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю                   (CLcr < 30 мл/хв) і відповідних здорових добровольців відзначено не було. Долутеграві= р не досліджували у пацієнтів, які перебували на діалізі, оскільки різниця у впл= иві не очікувалась.

Абакавір переважно метаболізується у печінці, приблизно 2 % абакав= іру виводиться незміненим із сечею. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності є подібною до такої у пацієнтів= із нормальною функцією нирок.

Дослідження ламівудину демонструють, що концентрації у плазмі крові (AUC) збільшуються у пацієнтів з порушенням функції нирок через знижений кліренс.

На основі даних щодо ламівудину, Інбек не рекомендується для застосування пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв.

Пацієнти літнього в= іку

За результатами популяційного аналізу пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, не виявлено клінічно значущого впливу віку на фармакокінетику долутегравіру.

Фармакокінетичні дані долутегравіру, абакавіру і ламівудину щодо пацієнтів віком                   >= 65 років обмежені.=

Діти

Продем= онстровано, що фармакокінетика 50 мг долутегравіру у 10 ВІЛ-1 інфікованих підлітків (ві= ком від 12 до 17 років), попередньо лікованих антиретровірусними препаратами, б= ула зіставною за рівнем експозиції з такою у дорослих, які отримували долутегра= вір у дозі 50 мг 1 раз на добу.<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri'>

Дані щодо підлітків, які отримували добову дозу 600 мг абак= авіру і 300 мг ламівудину, дотепер обмежені. Фармакокінетичні показники є зіставн= і з параметрами, що реєструвалися у дорослих пацієнтів.

Поліморфізм ферментів, що метабол= ізують лікарський засіб=

Не існує доказів клінічно зна= чущого впливу поліморфізму ензимів, які метаболізують лікарські засоби, на фамакокінетику долутегравіру. У метааналізі з використанням фармагеномн= их моделей, відібраних у клінічних дослідженнях з участю здорових добровольців= із генотипами UGT1A1 (n=3D7), спостерігалося 32 % зниження кліренсу долутегравіру і 46 % збільшення AUC порівняно= з відповідними показниками у пацієнтів із генотипами, пов’язаними з нормальним метаболізмом через UGT1A1 (n=3D41).

Стать

Популя= ційний аналіз фармакокінетики з використанням зведених фармакокінетичних даних досліджень фази IIb і фази III з участю дорослих пацієнтів не виявив ніякого клінічно значущого впливу статі на застосування долутегравіру. Не існує док= азів необхідності коригування дози долутегравіру, абакавіру або ламівудину на ос= нові впливу статі на фармакокінетичні параметри.

Расова приналежність

Популя= ційний аналіз фармакокінетики з використанням зведених фармакокінетичних даних із досліджень фази IIb і фази III з у= частю дорослих пацієнтів не виявив жодного клінічно значущого впливу расової приналежності на експозицію долутегравіру. Фармакокінетика одноразової дози долутегравіру у японців є зіставною з фармакокінетикою у громадян США. Не і= снує доказів на користь необхідності корекції дози долутегравіру, абакавіру або ламівудину на основі впливу расової належності на фармакокінетичні параметр= и.

Коінфекція вірусу гепатиту B або = C

Популя= ційний аналіз фармакокінетики вказує на те, що коінфекція вірусу гепатиту C не має клінічно значущого впливу на експозицію долутегравіру. Фармакокінетичні дані щодо пацієнтів із коінфекцією вірусу гепатиту B є обмеженими (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих і дітей віком від 12 років, з масою тіла від 40= кг, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Перед початком терапії засобами, що містять абакавір, необхідно провести перевірку всіх ВІЛ-інфікованих пацієнтів на наявність HLA-B*5701 а= лелі незалежно від расової приналежності (див. розділ «Особливості застосування»= ). Абакавір не слід призначати пацієнтам, які є носіями HLA-B*5701 алелі.=

Протипоказання.

Гіперчутливість до долутегравіру, абакавіру, ламівудину або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Одночасне застосування із дофетил= ідом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємоді= й»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інбек містить долутегравір, абакавір і ламівудин, тому будь-які ок= ремі взаємодії для цих компонентів стосуються також Інбеку. Жодних клінічно знач= ущих медикаментозних взаємодій між долутегравіром, абакавіром і ламівудином не очікується.

Вплив інших речовин= на фармакокінетику долутегравіру, абакавіру і ламівудину.

Долутегравір виводиться переважно шляхом метаболізму UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp і BCRP. Одночас= не застосування Інбеку з іншими засобами, що пригнічують UGT1A1, UGT1A3, UGT1A= 9, CYP3A4, та/або Pgp може збільшити концентрацію долутегравіру у плазмі крові. Лікарські засоби, які активують ці ферменти або переносники, можуть зменшити концентрацію долутегравіру у плазмі крові і зменшити терапевтичний ефект до= лутегравіру (див. таблицю 1).

Всмоктування долутегравір= у знижується під дією деяких антацидних агентів (див. таблицю 1).

Абакавір метаболізується ферментами УДФ-глюкуронілтрансферазою (UG= T) та алкогольдегідрогеназою; одночасне застосування індукторів або інгібіторів ферменту     УДФ-глюкуронілтрансфер= ази, або компонентів, що виводяться через алкогольдегідрогеназу, може змінити експозицію абакавіру.

Ламівудин виводиться нирками. Активна ниркова секреція ламівудину в сечу відбувається через переносник органічних катіонів (OCT2) і переносники= , що елімінують лікарські засоби і токсини (MATE1 і MATE2-K). Одночасне застосув= ання ламівудину з інгібіторами OCT і MATE може збільшити експозицію ламівудину. Долутегравір є інгібітором OCT2 і MATE1, проте, виходячи з результатів перехресного дослідження, концентрації ламівудину були подібні при супутньо= му застосуванні долутегравіру або без нього, що вказувало на те, що долутеграв= ір не впливає на експозицію ламівудину in vivo.

Абакавір і ламівудин значуще не метаболізуют= ься ферментами CYP.

У дослідженнях in vitro абакавір не є субстратом = OATP1B<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri'>1, OATP1B<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri'>3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri'>, MRP2 або MRP4. Тому не очікується, що лікарсь= кі засоби, які модулюють вказані вище переносники, можуть впливати на рівень абакавіру у плазмі крові.

Незважаючи на те, що абакавір та ламівудин також є субстратами BCR= P та Pgp у дослідженнях in vitro, клін= ічні дослідження вказують на відсутність суттєвих змін фармакокінетики абакавіру= при його одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром (інгібітори BCRP та Pgp) та малоймовірно, що інгібітори цих переносників здатні змінювати фармакокінетику ламівудину, враховуючи його високу біодоступність. У дослідженнях in vitro ламівудин= є субстратом Mate1, MATE2-K і= OCT2. При застосуванні триметоприму (інгібітору вказаних вище переносників препаратів) було відзначено збільшення концентрації ламівудину у плазмі крові, однак ця взаємодія не вважається клінічно значущою, тому коригування дози ламівудину не рекомендується. Ламівудин є субстратом переносника печінкового поглинання OCT1. Завдяки незначній ролі печінки у виведенні ламівудину лікарська взаєм= одія через інгібіцію OCT1 навряд чи є клінічно значущою.

Вплив долутегравіру, абакавіру і ламівудину на фармакокінетику інших речовин.

In vivo = долутегравір не впливає на дію мідазоламу, що є тестером CYP3A4. На основі даних in vitro та/або in vivo= не очікують впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які= є субстратами будь-якого головного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp (див. «Фармакокінетика»).

In vitro= долутегравір пригнічував ниркові переносники OCT2 і MATE1. In vivo у пацієнтів спостерігалося 10-14 % зниження кліренсу креатиніну (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 і MATE1). In vivo долутегравір здатний збільшити концентрації у плазмі лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE1 (наприклад, дофетиліду, метформіну) (див. таблицю 1 і розділ «Протипоказання»).

In vitro= долутегравір пригнічував накопич= ення транспортних органічних аніонів у нирках OAT1 і OAT3. Через відсутність впл= иву на фармакокінетику in vivo субс= трату транспортних органічних аніонів тенофовіру пригнічення OAT1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 in vivo= не вивчали. Долутегравір здатний збільшувати концентрацю лікарських засобів= у плазмі крові, секреція яких залежить від OAT3.

Абакавір і ламівудин не пригнічують і не індукують ферменти CYP (т= акі як CYP3A4, CYP2C9 або CYP2D6) та демонструють відсутність інгібування або слабку інгібіцію OATP1B3, BCRP, = Pgp або MATE2-K<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri'>. Дані іn vitro вказують на те, що пригнічення Pgp і BCRP абакавіром не можна виключати на рівні кишечнику. Ламівудин демонструє відсутність інгібування або слабку інгібіцію переносників лікарських засобів MATE1 або OCT3, та абакавір демонструє мінімальне пригнічення OCT1 і OCT2. Таким чином, не очікується, що абакавір та ламівудин здатні змінювати концентрацію у плазмі крові лікарськ= их засобів, які є субстратами цих ферментів або переносників. In vitro ламівудин пригнічує OCT1 і OCT2.

Незважаючи на те, що абакавір є інгібітором MATE1, а ламівудин є інгібітором OCT1= і OCT2 in vitro, вони мають низький потенціал впли= ву на концентрацію субстратів цих переносників у плазмі крові, при терапевтичних рівнях експозицій (абакавір – до 600 мг, ламівудин - 300 мг).

Наявні та очікувані взаємодії з обраними антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими засобами містяться у таблиці 1 (підвищення позначено як «↑», зниження – як «↓», без змін – як «↔», п= лоща під кривою концентрація-час – як «AUC», пік концентрації як «C_{max»).
Таблиця не може вважатися вичерпною, але є репрезентативною щодо класів, які
вивчаються.}

Таблиця 1

Взаємодія з іншими лікарськими за= собами

Лікарські засоби, класифіковані= за терапевтичними напрямами

Середня геометрична зміни при взаємодії (%)

Рекомендації щодо одночасного застосування

Антиретровірусні лікарські засо= би

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)

Етра= вірин без бустованих інгібіторів протеази/ долутегравір

Долу= тегравір ¯

AUC = ¯ 71 %

Cmax ¯ 52 %

Ct ¯ 88 %

Етра= вірин «

(інд= укція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру у плазмі крові. Оскільки рекомендованою дозою долутегравіру= для пацієнтів, які приймають етравірин без бустованих інгібіторів протеази, є= 50 мг двічі на добу, Інбек не рекомендований для застосування пацієнтам, які приймають етравірин, без одночасного застосування з атазанавіром/ритонаві= ром, дарунавіром/ритонавіром або лопінавіром/ритонавіром (див. далі нижче у таблиці).

Лопі= навір + ритонавір + етравірин/долутегравір

Долу= тегравір «

AUC = 1= 1 %

Cmax 7 %

Ct 28 %

Лопі= навір «

Рито= навір «

Етра= вірин «

Коре= кція дози не потрібна.

Дару= навір + ритонавір + етравірин/долутегравір

Долу= тегравір «

AUC = ¯ 25 %

Cmax ¯ 12 %

Ct ¯ 36 %

Дару= навір «

Рито= навір «

Етра= вірин «

Коре= кція дози не потрібна.

Ефав= іренз/долутегравір

Долу= тегравір ¯

AUC = ¯ 57 %

Cmax ¯ 39 %

Ct ¯ 75 %

Ефав= іренз « (історичний контроль)

(інд= укція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільки дозування долутегравіру в разі одночасного застосування= з ефавірензом становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосування з Інбек= ом не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Неві= рапін/долутегравір

Долу= тегравір ¯

(Не вивчали. Очікується схоже зниження експозиції, як це спостеріга= лося з ефавірензом, спричинене індукцією)

Одночасне застосування з невірапіном, яке може зменшити концентр= ацію долутегравіру у плазмі крові завдяки індукції ферментів, не вивчали. Вплив невірапіну на експозицію долутегравіру, вірогідно, є подібним до впливу ефавірензу або менший за нього. Оскільки дозування долутегравіру у разі одночасного застосування з невірапіном становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосування невірапіну з Інбеком не рекомендується.=

Рилп= івірин

Долу= тегравір «

AUC = 1= 2 %

Cmax 13 %

C = 64; 2= 2 %

Рилп= івірин «

Кори= гування дози не потрібне.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)

Тено= фовір

Долу= тегравір «

AUC = 1= %

Cmax ¯ 3 %

C = 64; ¯ 8 %

Тено= фовір «

Коригування дози не потрібне при сумісному застосуванні Інбеку з нуклеозидними інгібіторами              =     зворотної

транскриптази.

Емтр= ицитабін, диданозин, ставудин, зидовудин

Взаємодія не вивчена.

Препарат не рекомендується для застосування у поєднанні з препаратами, що містять емтрицитабін, оскільки як ламівудин (у Інбеку), т= ак і емтрицитабін є аналогами цитидину (тобто існує ризик внутрішньоклітинних взаємодій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші в= иди взаємодій»)).

Інгібітори протеази<= /o:p>

Атаз= анавір/долутегравір

Долу= тегравір

AUC = 9= 1 %

Cmax 50 %

Ct 180 %

Атаз= анавір « (історичний контроль)

(пригнічення ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Коре= кція дози не потрібна.

Атаз= анавір + ритонавір/ долутегравір

Долу= тегравір

AUC = 6= 2 %

Cmax 34 %

Ct 121 %

Атаз= анавір «

Рито= навір «

Коре= кція дози не потрібна.

Типр= анавір + ритонавір/ долутегравір

Долу= тегравір ¯

AUC = ¯ 59 %

Cmax ¯ 47 %

Ct ¯ 76 %

Типранавір «

Ритонавір «

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільки рекомендоване дозування долутегравіру у разі одночасного застосування з типранавіром/ритонавіром становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосування цих засобів із препаратом не рекомендується.<= /o:p>

Фоса= мпренавір + ритонавір/ долутегравір

Долу= тегравір ¯

AUC = ¯ 35 %

Cmax ¯ 24 %

Ct ¯ 49 %

Фосампренавір «

Ритонавір «

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Фосампренавір/ритонавір знижує концентрацію долутегравіру, але, виходячи з обмежених даних, вони не призвели до зниження ефективності у дослідженнях фази III. Коригування дози не обов’язкове.=

Нелф= інавір/долутегравір

Долу= тегравір «

(взаємодію не вивчали)

Коре= кція дози не потрібна.

Лопі= навір + ритонавір/

долу= тегравір

Долу= тегравір «

AUC = ¯ 4 %

Cmax « 0 %

C₂₄ ¯ 6 %

Лопі= навір «

Рито= навір «

Коре= кція дози не потрібна.

Дару= навір + ритонавір/ Долутегравір

Долу= тегравір ¯

AUC = ¯ 22 %

Cmax ¯ 11 %

Ct ¯ 38 %

Дару= навір «

Рито= навір «

(індукція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Коре= кція дози не потрібна.

Інші антивірусні препарати

Тела= превір

Долу= тегравір

AUC = 2= 5 %

Cmax 19 %

Cτ 37 %

Тела= превір «

(іст= оричний контроль)

(при= гнічення ферменту CYP3A)

Коре= кція дози не потрібна.

Боце= превір

Долу= тегравір «

AUC = 7= %

Cmax 5 %

Cτ 8 %

Боце= превір «

(іст= оричний контроль)

Коре= кція дози не потрібна.

Даклатасвір/долутегравір

Долу= тегравір «

AUC = 3= 3 %

Cmax 29 %

Ct 45 %

Даклатасвір «

Даклатасвір суттєво не змінює концентрацію долутегравіру у плазмі крові. Долутегравір не змінює концентрацію даклатасвіру у плазмі крові.

Немає необхідності у корекції д= ози.

Антиінфекційні засоби

Трим= етоприм/сульфаметоксазол (ко-тримоксазол)/абакавір

Взаємодію не вивчали

Коригування дози препарату не потрібне, крім пацієнтів із нирков= ою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Трим= етоприм/

суль= фаметоксазол

(ко-= тримоксазол)/ламівудин

(160= мг/800 мг 1 раз на добу протягом 5 діб/300 мг, одноразова доза)

Ламівудин

AUC 43 %

C_max 7 %<= /o:p>

Триметоприм

AUC «

Сульфаметоксазол

AUC «

(пригнічення транспорту органічних катіонів)

Антимікобактеріальні засоби

Рифа= мпіцин/долутегравір

Долу= тегравір ¯

AUC = ¯ 54 %

Cmax ¯ 43 %

Ct <= /span>¯ 72 %

(інд= укція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Оскільки дозування долутегравіру у разі одночасного застосування= з рифампіцином становить    50 мг д= вічі на добу, одночасне застосування рифампіцину з препаратом не рекомендуєтьс= я.

Рифа= бутин

Долу= тегравір «

AUC = ¯ 5 %

Cmax 16 %

C = 64; ¯ 30 %

(інд= укція ферментів UGT1A1 і CYP3A)

Корекція дози не потрібна.

Протиепілептичні засоби

Карб= амазепін/долутегравір

Долу= тегравір ¯

AUC = ¯ 49 %

Cmax ¯ 33 %

Ct <= /span>¯ 73 %

Оскільки рекомендованою дозою долутегравіру є 50 мг двічі на добу при сумісному застосуванні разом із карбамазепіном, не рекомендується зас= тосування препарату пацієнтам, які знаходяться на лікуванні карбамазепіном.

Фено= барбітал/долутегравір

Фені= тоїн/долутегравір

Окса= рбазепін/долутегравір

Долу= тегравір ¯

(вза= ємодія не вивчена, зниження очікується внаслідок індукції ферментів UGT1A1 і CYP= 3A, очікується зниження експозиції, подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)

Оскільки рекомендованою дозою долутегравіру є 50 мг двічі на добу при сумісному застосуванні разом з цими метаболічними індукторами, не рекомендується застосування препарату пацієнтам, які знаходяться на лікув= анні цими метаболічними індукторами.

Антигістамінні засоби (блокатори Н₂-гістамінових рецепторів)

Рані= тидин

Взаємодія не вивчена.

Клінічно значуща взаємодія є малоймовірною.

Коре= кція дози не потрібна.

Циме= тидин

Взаємодія не вивчена.

Клінічно значуща взаємодія є малоймовірною.

Коре= кція дози не потрібна.

Цитотоксичні засоби

Клад= рибін/ламівудин

Взаємодія не вивчена.

In vitro ламівудин пригнічує внутрішньоклітинну фосфориляцію кладрибіну, що призводить до потенційного ризику втрати ефективності кладрибіну у разі комбінації у клінічних умовах. Деякі кліні= чні результати також свідчать про можливу взаємодію між ламівудином і кладриб= іном

Одночасне застосування препарату з кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»= ).

Опіоїдні засоби

Мета= дон/абакавір

(40-= 90 мг 1 раз на добу протягом 14 діб/600 мг одноразова доза, потім 600 мг двічі на добу протягом 14 діб)

Абакавір

AUC «

C_max ¯ 35 %

Мета= дон

CL/F= <= span style=3D'layout-grid-mode:line'>22 %

Корекція дози метадону, вірогідно, не потрібна для більшості пацієнтів; в окремих випадках може бути потрібне повторне титрування метадону.

Ретиноїдні засоби

Рети= ноїдні суміші (наприклад ізотретиноїн)

Взаємодія= не вивчена.

= Можлива взаємодія через спільний шлях виведення через алкогольдегідрогеназу (абакавірвмісний компонент).

Рекомендація корекції дози неможлива через недостатність доказов= ої бази.

Інше<= o:p>

Етанол

Етан= ол/долутегравір

Етан= ол/ламівудин

Взаємодія не вивчена (пригнічення алкогольдегідрогенази).

Корекція дози не потрібна.

Етан= ол/абакавір

(0,7= г/кг, одноразова доза/      600 мг, одн= оразова доза)

Абакавір

AUC 41 %

Етанол

AUC «

Розчин сорбіту

Розчину сорбіту (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г)

Разова доза ламівудину 300 мг

Ламівудин:

AUC¯ <= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri'>14 %; 32 %; 36 %

C_max ¯28 %; 52 %; 55 %

У разі можливості слід уникати тривалого застосування ламівудину= з лікарськими засобами, що містять сорбіт, або розглянути більш частий моніторинг вірус= ного навантаження ВГВ, коли одночасного тривалого застосування неможливо уникн= ути.

Засоби проти аритмії<= o:p>

Дофе= тилід/долутегравір

Дофетилід

(не вивчали, потенційне збільшення через пригнічення транспорту OCT2)

Одночасне застосування препарату і дофетиліду протипоказане через потенційну загрозливу для життя токсичність, спричинену високими концентраціями дофетиліду (див. розділ «Протипоказання»).

Антацидні засоби і харчові добавки

Магн= ій/алюмінійвмісні антацидні засоби/долутегравір

Долутегравір ¯

AUC ¯ 74 %

C_max ¯ 72 %

(зв’язування з полівалентними іонами)

Прийом магній/алюмінійвмісних антацидних засобів має бути розподілений у часі із застосуванням препарату (мінімум 2 години після аб= о 6 годин до прийому).

Доба= вки кальцію/долутегравір

Долутегравір ¯

AUC ¯ 39 %

C_max ¯ 37 %

C₂₄ ¯ 39 %

(зв’язування з полівалентними іонами)

Прийом добавок кальцію, заліза або мультивітамінів має бути розподілений у часі із застосуванням препарату (мінімум 2 години після аб= о 6 годин до прийому).

Добавки заліза/долутегравір

Долутегравір ¯

AUC ¯ 54 %

C_max ¯ 57 %

C₂₄ ¯ 56 %

(зв’язування з полівалентними іонами)

Мультивітаміни/долутегравір

Долутегравір ¯

AUC ¯33 %

C_max ¯ 35 %

C₂₄ ¯ 32 %

Кортикостероїди

Пред= нізон

Долутегравір «

AUC = 1= 1 %

Cmax 6 %

Cτ 17 %

Кори= гування дози не потрібне.

Цукрознижувальні засоби

Метф= ормін/долутегравір

Метформін

Долутегравір «

При сумісному застосуванні з 50 мг долутегравіру на добу:

метформін

AUC 79 %

C_max 66 %

При сумісному застосуванні з 50 мг долутегравіру 2 рази на добу:=

метформін

AUC 145 %

C_max 111 %

Слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного застосування долутегравіру з метформіном для підтрим= ання глікемічного контролю. Для пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну при його сумісному застосуванні з долутегравіром, оскільки при підвищеній концентрації метформіну існує підвищений ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарські засоби з рослинної сировини

Звір= обій/долутегравір

<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri'>Долутегравір ¯

(не вивчали. Зниження очікується внаслідок індукції ферментів UGT1A1 і CYP3A, очікується зниження експозиц= ії, подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)<= /o:p>

Оскільки рекомендованою дозою долутегравіру є 50 мг двічі на добу при сумісному застосуванні зі звіробоєм, лікування препаратом не рекомендується.

Пероральні контрацептиви<= o:p>

Етин= ілестрадіол (EE) і норелгестромін (NGMN)/долутегравір

Вплив долутегравіру:

EE <= /span>«

AUC = 3= %

C_max ¯ 1 %

Вплив долутегравіру:

<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri'>NGMN «

<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri'>AUC ¯ 2 %

<= span style=3D'mso-fareast-font-family:Calibri'>C_max ¯ 11 %

Долутегравір не мав впливу на фармакодинаміку лютеїнізуючого гор= мону (LH), фолікулостимулюючого гормону (FSH) і прогестерону. При одночасному застосуванні з пероральними протизаплідними засобами коригування дози препарату не потрібне.

Діти.

Дослідження взаємодії проводили тільки з участю дорослих пацієнтів= .

Особливості застосування.

Передача ВІЛ.<= /o:p>

Попри те, що ефективне застосування антиретровірусної терапії знач= но зменшило ризик передачі вірусів статевим шляхом, остаточні ризики не можна виключити. Заходи щодо запобігання передачі вірусу потрібно вживати з урахуванням національного регуляторного законодавства.

Реакції гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосу= вання абакавіру і долутегравіру пов’язано з ризиком розвитку реакцій гіперчутливо= сті (див. розділ «Побічні реакції»), які характеризуються заг= альними симптомами, такими як пропасниця та/або висипання, з іншими симптомами, що свідчать про поліорганне ураження. Клінічним шляхом неможливо визначити, чи викликають абакавір і долутегравір у складі препарату реакції гіперчутливос= ті. Реакції гіперчутливості частіше спостерігалися внаслідок застосування абакавіру, деякі з них були загрозливими для життя пацієнта та іноді мали летальний наслідок, якщо пацієнтам не надавалася належна допомога. Ризик розви= тку реакцій гіперчутливості високий у пацієнтів, які мали позитивні результати дослідження на наявність алелі HLA-B*5701. Проте у пацієнтів, які не були носіями цієї алелі, реакції гіперчутливості на абакавір спостерігалися, але= з низькою частотою.

Таким ч= ином, необхідно дотримуватися таких правил:

- Статус HLA-B*5701 необхідно завжди документувати до початку терапії;

- Терапію препаратом не слід призначати пацієнтам із позитивним статусом HLA-B*5701 або негативним статусом HLA-B*5= 701 із підозрою на реакції гіперчутливості на абакавір у попередній терапевтичн= ій схемі із застосуванням абакавіру;

- лікування препаратом Інбек необхідно припинити негайно, навіть за умови відсутності алелі HLA-B*5701, у разі підозри на реакцію гіперчутливості. Затримка з негайним припиненням терапії Інбеком після початку реак= ції гіперчутливості може призвести до прогресування реакції та загрози життю пацієнта. Рекомендується моніторинг клінічного статусу, включаючи амінотрансферази печінки і білірубін;

- після припинення лікування Інбеком з причин підозрюваної реакції гіперчутливості, лікування препаратом Інбек або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір або долутегравір, ніколи не можна поновлювати;=

- повторна терапія засобами, що містять абакавір, після підозрюван= ої реакції гіперчутливості може призвести до поновлення симптомів протягом декількох годин. Такі рецидиви зазвичай більш тяжкі, ніж при попередньому лікуванні, і можуть включати напади артеріальної гіпотензії, що можуть загрожувати життю та летальні випадки;

- щоб уникнути повторного лікування абакавіром і долутегравіром, пацієнтам, у яких підозрювалися реакції гіперчутливості, слід отримати інструкції щодо утилізації залишків препарату.

- пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність ознайомлення з інструкці= єю та «Попереджувальною картою», яку слід дістати з упаковки препарату і пості= йно тримати при собі.

Клінічна картина реакцій гіперчутливост= і.

Про реакції гіперчутливості повід= омляли < 1 % пацієнтів, які отримували лікування долутегравіром у клінічних дослідженнях, і ці реакції характеризувалися висипаннями, системними відхиленнями та іноді дисфункцією органів, включаючи тяжкі гепатобіліарні реакції.

Реакції гіперчутливості внаслідок застосування абакавіру отримали відповідну оцінку у клінічних дослідженнях = і в ході післяреєстраційного спостереження. Симптоми, які зазвичай з’являються = у перші 6 тижнів (медіана часу до виникнення 11 діб) від початку лікування абакавір= ом, також можуть виникати у будь-який час= у ході лікування.

Майже всі реакції гіперчутливості= , що виникають внаслідок застосування абакавіру, включають гарячку та/або висипа= ння. Інші ознаки та симптоми, які спостерігалися як складова реакції гіперчутлив= ості внаслідок застосування абакавіру, детально описані у розділі «Побічні реакц= ії», включаючи респіраторні і шлунково-кишкові симптоми. Важливо розуміти, що та= кі симптоми можуть призвести до помил= кової інтерпретації реакцій гіперчутливості як прояву респіраторного захворювання (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентериту. Симптоми, пов’язані з реакціями гіперчутливості, можуть погіршуватися з продовженням лікування і = можуть бути загрозливими для життя па= цієнта. Ці симптоми, як правило, зникають після припинення застосування абакавіру.<= o:p>

У рідкісних випадках пацієнти, які припинили приймати абакавір чер= ез інші причини, ніж симптоми гіперчутливості, також відчували загрозливі для = життя реакції протягом декількох годин після продовження лікування абакавіром (ди= в. розділ «Побічні реакції»). Відновлення прийому абакавіру у таких пацієнтів = має відбуватися за умови можливості надання невідкладної медичної допомоги.

Лактоацидоз.=

При застосуванні аналогів нуклеозидів спостерігався лактоацидоз, що був зазвичай асоційований із гепатомегалією і стеатозом печінки. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактатемія) включають доброякісні симптоми з боку травної системи (нуд= ота, блювання і біль у животі), загальну слабкість, втрату апетиту, зменшення ма= си тіла, респіраторні симптоми (прискорене та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи моторну слабкість).

Лактоацидоз характеризується високою летальністю і може бути пов’язаний із панкреатитом, печінковою недостатністю або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз, як правило, виникає = після декількох місяців лікування.

Лікування аналогами нуклеозидів необхідно припинити в умовах симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресивної гепатомегалії або рівнів амінотрансферази, що швидко підвищуют= ься.

Необхідно з обережністю призначати аналоги нуклеозидів будь-якому пацієнтові (зокрема жінкам із надлишковою масою тіла) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику розвитку захворювання печінк= и та стеатозу печінки (включаючи деякі медичні засоби та алкоголь). Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту C, які отримали лікування альфа-інтерфероном і рибавірином, можуть мати певний ризик.

Пацієнти групи підвищеного ризику потребують ретельного моніторингу.

Маса т= іла та параметри метаболізму.

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії. Факторами впливу на вказа= ні рівні можуть бути також контроль хвороби та зміна стилю життя. Стосовно збільшення рівня ліпідів у деяких випадках є підтверждення щодо впливу лікування, в той час як збільшення маси тіла не має такого підтверждення. Моніторинг рівнів ліпідів сироватки крові та глюкози крові проводиться відповідно до затверджених протоколів лікування ВІЛ. Лікування порушень ліп= ідів слід проводити за клінічними показниками.

Захворювання печінки.

Безпеку та ефективність препарату не оцінювали у пацієнтів із тяжк= ими захворюваннями печінки. Інбек не рекомендується застосовувати пацієнтам із помірним або тяжким ступенем печінкової недостатності (див. розділ «= Cпосіб застосування та дози»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки, що спостерігалися ще до початку лікування, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту розладів порушень печінки під час застосування комбінованої антиретровірусної терапії і підлягають моніторингу згідно зі стандартною практикою. У разі прогресування захворювань печінки слід розглянути питання= про часткове або повне припинення лікування.

Пацієнти з хронічним гепатитом B або C.

Пацієнти з хронічним гепатитом B або C, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, мають ризик тяжких і потенційно летальних небажан= их реакцій з боку печінки. У разі призначення супутньої антивірусної терапії п= роти гепатиту B або C слід врахувати відповідну інструкцію для медичного застосування цих лікарських засобів.

Препарат включає ламівудин, який є компонентом лікування гепатиту = B. Абакавір і долутегравір не чинять такої дії. Монотерапія ламівудином зазвич= ай не вважається достатнім засобом лікування гепатиту B, оскільки ризик розвит= ку резистентності до гепатиту B є високим. При застосовуванні препарату пацієн= там, коінфікованим гепатитом B, слід призначити додаткову антивірусну терапію. С= лід користуватися відповідними інструкціями з медичного застосування.

У разі припинення застосування препарату пацієнтам, коінфікованим вірусом гепатиту B, рекомендується здійснювати періодичний контроль як печінкових проб, так і маркерів реплікації вірусу гепатиту B, оскільки відм= ова від застосування ламівудину може призвести до загострення гепатиту.

Синдром відновлення імунної відповіді.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на час запровадження комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники, яка може спричиняти серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців з = початку призначення комбінованої антиретровірусної терапії. Прикладами можуть слугу= вати цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена P= neumocystis jiroveci (часто відомо під назвою PCP). Будь-які симптоми запалення необхідно оцінити і провести лікува= ння, коли це необхідно. Аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса) також спостерігал= ися в умовах відновлення імунної відповіді; проте очікуваний час до початку захворювання мав більшу варіабельність, і тому ці явища можуть виникати чер= ез багато місяців після початку лікування.

Підвищення рівнів печінкових проб узгоджується із синдромом відновлення імунної відповіді, що спостерігався у деяких пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту B та/або C до початку лікування долутегравір= ом. У пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту B та/або C, рекомендується здійснювати контроль рівнів печінкових проб (див. «Пацієнти з хронічним гепатитом B або C» та розділ «Побічні реакції»).

Порушення функцій мітохондрій

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть спричиняти порушення фун= кцій мітохондрій різного ступеня, які особливо виражені при сумісному застосуван= ні зі ставудином, диданозином та зидовудином. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробний та/або постнатальний період, головним чином це стосувалося режимів лікування, що включали зидовудин. Гол= овні побічні реакції, про які були повідомлення ‒ це гематологічні порушен= ня (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були транзиторними. Були рідкісні повідомлення про пізні невроло= гічні порушення (гіпертонія, судоми, порушення поведінки). Чи є такі неврологічні= порушення транзиторними або постійними, на даний час невідомо. Ці порушення мають бути враховані відносно кожної дитини, яка зазнала впливу нуклеозидних та нуклеотидних аналогів у внутрішньоутробний період, та має тяжкі клінічні порушення невідомої етіології, особливо неврологічні. Ці дані не впливають = на сучасні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препар= атів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Інфаркт міокарда.

Спостережні епідеміологічні дослідження показали зв’язок між інфар= ктом міокарда у хворих і лікуванням абакавіром. В основному це були пацієнти з антиретровірусною терапією в анамнезі. Дані клінічних досліджень визначили обмежену кількість інфарктів міокарда, виключити незначне підвищення ризику= не можна. Загалом наявні дані від спостережених когорт та із рандомізованих досліджень дещо суперечливі, і не можуть ні підтвердити, ні спростувати причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням абакавіру і ризиком розвитку інфаркту міокарда. На даний час не існує єдиного встановленого біологічного механізму для пояснення потенційного збільшення ризику. При призначенні препарату запобіжні заходи потрібно вжити, щоб мінімізувати всі фактори риз= ику (такі як паління, артеріальна гіпертензія і гіперліпідемія).

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, бісфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або у разі тривало= го застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнти повинні бути попереджені, що у разі появи у них болю у суглобах, ригідності суглобів або труднощів при русі їм слід звернутися за консультацією до лікаря.

Інфекції, спричинені умовно-патогенними організмами.

Пацієнти повинні усвідомлювати, що Інбек або інші антиретровірусні препарати не виліковують ВІЛ-інфекцію і у них можуть розвиватися інфекції, спричинені умовно-патогенними організмами, та інші ускладнення ВІЛ-інфекції= . Тому пацієнти повинні залишатися= під ретельним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування цих захворювань, що асоційовані з ВІЛ.

Резистентність до препарату.

Оскільки рекомендована для пацієнтів із резистентністю до інгібіто= рів інтегрази доза долутегравіру становить 50 мг двічі на добу, застосування препарату Інбек не рекомендовано пацієнтам із резистентністю до інгібітору інтегрази.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Оскільки рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг двічі на добу, одночасне застосування препарату з етравірином (без бустованих інгібіторів протеази), ефавірензом, невірапіном, рифампіцином, типранавіром/ритонавіром, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом та звіробоєм не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інбек не слід призначати разом із полівалентними катіоновмісними антацидними засобами. Інбек рекомендується до застосування за 2 години до а= бо через 6 годин після застосування цих засобів (див. розділ «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інбек рекомендується до застосування за 2 години до або через 6 го= дин після застосування препаратів кальцію або залізовмісних харчових добавок (д= ив. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Лікарю слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного з долутегравіром лікування для підтримання глікемічного контролю (див. розділ «Взаємодія з інши= ми лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метформін виводиться нирками, тому важливо контролювати функцію ни= рок при сумісному лікуванні з долутегравіром. Комбінація цих лікарських засобів може підвищити ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrCl] 45-59 мл/хв), рекомендується також особлива увага. Лікарю слід особливо розглянути питання зниження дози метформіну.

Комбінація ламівудину з кладрибіном не рекомендується (див.= розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інбек не рекомендується застосову= вати з будь-якими лікарськими засобами, що містять долутегравір, абакавір, ламівуд= ин або емтрицитабін.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Як правило, при виборі антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ= у вагітних жінок і подальшого зниження ризику ВІЛ через вертикальну передачу = до новонародженого необхідно врахувати дані, отримані у дослідженнях на тварин= ах, і клінічний досвід застосування ва= гітним жінкам.

Наразі відсутні дані про застосування препарату вагітним.

Докази застосування долутегравіру вагітним жінкам відсутні або обмежені. Вплив долутегравіру на вагітність невідомий. Згідно з інформацією= про помірну кількість вагітних жінок, які самостійно приймали комбінацію абакав= іру та ламівудину, мальформаційна токсичність не виявлена (більш ніж 400 результатів після застосування у І триместрі). У разі застосування ламівуди= ну велика кількість даних (більше ніж 3000 результатів після застосування у І триместрі) не вказує на мальформаційну токсичність. Помірний обсяг даних (б= ільш ніж 600 результатів після застосування у І триместрі) також не свідчить про мальформаційну токсичність абакавіру.

У дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах долутегравір проникав через плаценту. Досліди на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив щодо репродуктивної токсичності. Абакавір і ламівудин здатні пригнічувати клітин= ну реплікацію ДНК, а абакавір проявив канцерогенність у дослідженнях на тварин= ах. Клінічна значущість отриманих результатів невідома.

Інбек необхідно застосовувати у період вагітності, тільки якщо очікувана користь переважає потенційні ризики для плода.<= /p>
У пацієнток, коінфікованих гепатитом B, які отримували лікування ламівудиновмісним препаратом, таким як Інбек, і згодом завагітніли, слід врахувати можливість рецидиву гепатиту у разі припинення прийому ламівудину= .

Дисфункція мітохондрій.

Аналоги нуклеозидів і нуклеотидів продемонстрували in vit= ro та in vivo різні рівні ураження мітохондрій. Повідомляли про дисфункцію мітохондрій у ВІЛ-негативних немовл= ят, які отримували аналоги нуклеозидів = in utero та/або після народження (див. розділ «Особливості застосування»).=

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає долутегравір у грудне молоко людини. Наявні дані токсикологічних досліджень= на тваринах вказують на екскрецію долутегравіру у молоко. При застосуванні долутегравіру тваринам, які лактують, у дозі 50 мг/кг/добу протягом 10 діб після пологів, долутегравір визначали у молоці в концентраціях, що були вище концентрацій долутегравіру у крові.

Абакавір та його мета= боліти екскретуються у молоко щурів, які лактують. Абакавір також екскретується у грудне молоко людини.

На основі досліджень = більш ніж 200 пар матерів та немовлят, які проходять лікування приводу ВІЛ, концентрації абакавіру в сироватці крові немовлят, яких годують груддю є ду= же низькими (< 4 % від рівнів концентрацій у сироватці крові матерів, які годують груддю) та прогресивно знижуються до рівнів, що не визначаються, ко= ли немовля досягає   24 тижнів від народження. Немає даних щодо безпеки застосування абакавіру та ламівудину д= ітям віком до 3 місяців.

ВІЛ-інфікованим вагіт= ним жінкам не рекомендується годувати груддю немовлят за жодних обставин, щоб у= никнути передачі ВІЛ.

Репродуктивна функція.

Немає даних про в= плив долутегравіру, абакавіру або ламівудину на репродуктивну функцію чоловіків = або жінок. Дослідження на тваринах не продемонстрували впливу долутегравіру, абакавіру або ламівудину на репродуктивну функцію самців та самок.

Здатність впливати = на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнти повинні бути проінформовані про випадки запаморочення у ході застосування долутегравіру. Слід враховувати клінічний статус пацієнта та профіль побічних реакцій Інбе= ку при оцінці спроможності пацієнта керувати транспортними засобами або працюв= ати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.<= /i>

Терапію повинен призначати спеціа= ліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дозування.

Дорослі і діти (з масою тіла від 40 кг).

Рекомендована доза препарату для дорослих і дітей становить 1 таблетку 1 раз на добу.

Препарат не слід призначати дорослим і дітям із масою тіла менше 40 кг, тому що таблетка містить фіксовану терапевтичну дозу, що не може бути зменшена.

Препарат є засобом у вигляді таблетки з фіксованою дозою, який не рекомендується призначати пацієнтам, яким потрібне коригування дози. У разі необхідності припинення прий= ому або коригування дози однієї з призначених діючих речовин спеціаліст може застосувати окремі препарати долутегравіру, абакавіру або ламівудину. У так= ому випадку лікар повинен керуватися інструкцією для медичного застосування кож= ного з цих лікарських засобів.

Пропущені дози.<= o:p>

Пропущену дозу препарату можна прийняти за 4 години до встановлено= го часу застосування наступної дози. Якщо до застосування наступної дози менше= 4 годин, пропущену дозу приймати не слід, треба продовжити звичайний режим застосування.

Пацієнти літнього віку.

Дані щодо застосування долутеграв= іру, абакавіру і ламівудину пацієнтам віком від 65 років є обмеженими. Відсутні = дані стосовно того, що пацієнти літнього віку потребують дозування, відмінного в= ід дозування, що призначають дорослим пацієнтам молодшого віку (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Цій віковій групі рекомендується спеціальний догляд з огляду на вікові зміни, такі як зниження ниркової функції та зміна гематологічних параметрів.

Порушення функції нирок.

Препарат не рекомендований для застосування пацієнтам із кліренсом= креатиніну < 50 мл/хв (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції печінки.

Абакавір метаболізується головним чином у печінці. Немає клінічних даних щодо пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю, тому застосування Інбеку не рекомендується, крім випадків особливої необхідності. Детальний нагляд потрібен за пацієнтами з легким ступенем печінкової недостатності (індекс Чайлда-П’ю – 5-6), включаючи моніторинг рівнів абакав= іру у плазмі крові пацієнтів за необхідністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування= .=

Пероральне застосування.

Препарат можна приймати незалежно= від прийому їжі (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Діти.

Безпека та ефективність застосува= ння препарату дітям віком до 12 років на даний час не встановлені.

Передозування.

Не встановлено жодних особливих симптомів або ознак гострого передозування долутегравіру, абакавіру або ламівудину, окрім тих, які містя= ться у переліку побічних реакцій.

Подальше лікування має бути клінічно обґрунтованим або рекомендова= ним національним центром з отруєнь, де це можливо. Спеціального антидоту для лікування передозування Інбеку не існує. У разі передозування пацієнти мають отримати відповідне лікування, якщо це необхідно, з належним контролем. Оскільки ламівудин може виводитися шляхом діалізу, для лікування передозува= ння можна використовувати тривалий гемодіаліз, хоча останнє не досліджено. Невідомо, чи може абакавір виводитися шляхом перитонеального діалізу або гемодіалізу. Оскільки долутегравір має високий ступінь зв’язування з протеї= нами плазми, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися під час діалізу.<= /o:p>

Побічні реакції.

Короткий огляд профілю безпеки.

Клінічні дані з безпеки препарату є наразі обмеженими. Побічними р= еакціями, про які повідомляли найчастіше та які, можливо або імовірно були пов’язані з долутегравіром і абакавіром/ламівудином (з клінічних досліджень IIb = - III= b фаз були зібрані дані про           679 пацієнтів, які приймали комбінації долутегравіру, абакавіру та ламівудину т= а не отримували антиретровірусні препарати до того), були нудота (12 %), безсонн= я (7 %), запаморочення (6 %) і головний біль (6 %).

Багато побічних реакцій (нудота, блювання, діарея, пропасниця, загальмованість, висипання), наведених у таблиці 2, виникають часто у пацієнтів із гіперчутливістю до абакавіру. Тому пацієнти з будь-якими з цих симптомів мають бути ретельно обстежені щодо гіперчутливос= ті до абакавіру (див. розділ «Особливості застосування»). Відомі дуже рідкісні випадки мультиформної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу, коли реакції гіперчутливості до абакавіру не вдавалося виключити. У таких випадках застосування лікарських засобів, які містять абакавір, має бути назавжди припинено.

Найважчою побічною реакцією, що, вірогідно, могла бути пов’язана із застосуванням долутегравіру та абакавіру/ламівудину, та спостерігалася в окремих пацієнтів, була реакція гіперчутливості, яка включала висипання і т= яжкі ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування» та підрозділ «Опис окремих побічних реакцій» у цьому розділі).

Побічні реа= кції, що вважаються як мінімум пов’язаними з лікуванням компонентами препарату з даних клінічних досліджень і післяреєстраційного застосування, зазначені у таблиці 2 та класифі= ковані за органами і системами та за частотою їх виникнення. Частота виникнення визначається як: дуже часто (<= /span>³ 1/10), часто (³ 1/100 = - = < 1/10), нечасто                 (³ 1/1000 - < 1/100), рідко (³ 1/10000 = - = < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Побічні реа= кції, що спостерігалися у разі застосування комбінації долутегравір + абакавір/ламівудин, при аналізі зведених даних із клінічних досліджень фаз = IIb - IIIb у цілому відповідають профілям побічних реакцій для окремих компонен= тів: долутегравіру, абакавіру і ламівудину.

Різниці у тяжкості будь-яких побічних реакцій при застосуванні комбінації та окремих компонентів не було.

&n= bsp;

Таблиця= 2

Резюме побічних реакцій, пов’язаних із комбінацією долутегравір + абакавір/ламівудин в аналізі зведених даних отриманих під час клінічних випробовувань фаз IIb – IIIb або післяреєстраційного застосування, та побічних реакцій на долутегравір, абак= авір і ламівудин з клінічних досліджень та під час післяреєстраційного застосува= ння при їх застосуванні з іншими антиретровірусними засобами<= /p>

Частота

Побічна реакція

З боку системи крові та лімфатичної системи

Нечасто

Нейтропенія¹, анемія= ¹, тромбоцитопенія¹

Дуже рідко

Справжня еритроцитарна аплазія<= sup>1

З боку імунної системи

Часто

Гіперчутл= ивість (див. розділ «Особливості застосування»)

Нечасто

Синдром відновлення імунної відповіді (див. розділ «Особливості застосування»)

З боку метаболізму та харчування

Часто

Анорексія= ¹

Нечасто

Гіпертриг= ліцеридемія, гіперглікемія

Дуже рідко

Лактоаци= доз¹ =

З боку психіки

Дуже часто

Безсоння

Часто

Незвичайні сновидіння, депресія, тривога<= /span>¹, нічні марення, порушення сну=

Нечасто

Суїцидальні думки або спроби (особливо у пацієнтів з депресією або психічними захворюваннями в анамнезі), панічна = атака

З боку нервової системи

Дуже часто

Головний = біль

Часто

Запаморочення, сонливість, загальмованіст= ь¹

Дуже рідко

Пер= иферична невропатія¹, парестезія<= /span>¹

З боку органів дихання, грудної клітки і середостіння

Часто

Кашель¹, назальні си= мптоми¹

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Нудота, д= іарея

Часто

Блювання, метеоризм, біль у животі, біль у верхній частині живота, здуття живота, відчуття дискомфорту у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, диспепсія

Рідко

Панкреатит¹

З боку гепатобіліарної системи

Нечасто

Гепатит

Рідко

Гостра печінкова недостатність<= /span>

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

Висипання, свербіж, алопеція¹

Дуже рідко

Мультифор= мна еритема¹, синдром Стівенса-Джонсона¹, токсичний епідермальний некроліз¹

З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини

Часто

Арт= ралгія¹, ураження м’язів¹(включа= ючи міалгію¹)

Рідко

Рабдоміоліз¹

Загальні розлади

Дуже часто

загальна слабкість

Часто

астенія, пропасниця¹, нездужання¹

Лабораторні дані

Часто

Підвищення рівнів КФК, підвищення рівнів АЛТ/АСТ

Рідко

Підвищення рівнів амілази¹

1Ця побічна реакція не була ідентифікована в клінічних дослідженн= ях фази ІІІ для Інбеку (долутегравір + абакавір/ламівудин) чи долутегравіру,= але була отримана в клінічних дослідженнях або післяреєстраційному періоді дл= я долутегравіру, абакавіру або ламівудину при застосуванні з іншими антиретровірусними засобами або в післяреєстраційному періоді після застосування Інбеку.

<= span style=3D'text-decoration:none'>

Опис окремих побічних реакцій.

Реакції гіперчутливості.

Абакавір і долутегравір пов’язані з ризиком розвитку реакцій гіперчутливості, які найчастіше спостерігалися при застосуванні абакавіру. = Реакції гіперчутливості для кожного з ц= их препаратів (описані нижче) мають деякі спільні риси, такі як гарячка та/або висипання з іншими симптомами, що свідчать про залучення багатьох органів. = Час до початку реакцій, пов’язаних з абакавіром і долутегравіром, зазвичай стан= овив 10-14 діб, хоча реакції внаслідок застосування абакавіру можуть розвинутися= у будь-який момент у ході лікування. Лікування Інбеком слід негайно припинити, якщо реакції гіперчутливості не можна виключити на основі клінічних даних. Терапію Інбеком або іншими препаратами, що містять абакавір і долутегравір,= не можна поновлювати пізніше. Для докладної інформації з ведення пацієн= тів у разі виникнення підозри на реакцію гіперчутливості до Інбеку див. розділ «Особливості застосування».

Гіперчутливість до долутегравіру

Симптоми включали висипання, сист= емні зміни та іноді дисфункцію органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки.<= o:p>

Гіперчутливість до абакавіру

Ознаки і симптоми цієї реакції гіперчутливості зазначені нижче. Вони були ідентифіковані у клінічних дослідженнях або протягом післяреєстраційного застосування. Якщо про ознаки= і симптоми гіперчутливості повідомлялося принаймні не менше ніж у 10 % пацієн= тів, ці прояви виділено жирним шрифтом.

Майже всі пацієнти, у яких розвив= аються реакції гіперчутливості, мали пропасницю та/або висипання (зазвичай макулопапульозне або у вигляді кропив’янки) як частину цього синдрому, проте реакції виникали і без висипання або пропасниці. Інші ключові симптоми включають шлунково-кишкові, респіраторні або системні симптоми, такі як загальмованість та нездужання (таблиця 3).

Таблиця 3

З боку шкіри

Висипання (зазвичай макулопапульозне або у вигляді кропив’янки)

З боку шлунково-кишкового тракту

Нудота, блювання, діарея, біль у животі, виразки слизової оболонки рот= ової порожнини

З боку дихальної системи

Диспное, кашель, біль у горлі, респірато= рний дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність

Інші

Пропасниця, загальмованість, нездужання, набряк, лімфаденопатія, гіпот= ензія, кон’юнктивіт, анафілактична реакція

З боку психіки/нервової системи

Головний біль, парестезія

З боку системи крові та лімфатичної системи

Лімфопенія

З боку гепатобіліарної системи

Підвищення рівнів печінкових проб, гепатит, печінкова недостатність

З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини

Міалгія, рідко - м= іоліз, артралгія, підвищені рівні креатинфосфокінази

З боку системи нирок і сечовивідних шляхів

Підвищений рівень креатиніну, ниркова недостатність

Симптоми, пов’язані з реакціями гіперчутливості, можуть погіршитис= я з продовженням лікування, бути загрозливими для життя пацієнта і в рідкісних випадках – летальними.

Відновлення прийому абакавіру після реакцій гіперчутливості може п= ризвести до швидкого повернення симптомів упродовж декількох годин. Такі рецидиви реакцій гіперчутливості зазвичай більш тяжкі, ніж на початку лікування, і можуть включати напади загрозливої для життя артеріальної гіпотензії та летальні випадки. Подібні реак= ції також виникають нечасто після повторного застосування абакавіру у пацієнтів, які мали тільки один із ключових симптомів гіперчутливості (див. вище) до припинення застосування абакавіру; і дуже рідко спостерігалися у пацієнтів,= які знову почали лікування, без попередніх симптомів гіперчутливості (тобто пацієнти попередньо демонстрували належну переносимість до абакавіру).

Лактоацидоз

Повідомляли про випад= ки лактоацидозу, іноді летальні, як правило, пов’язані з тяжкою гепатомегалією= і стеатозом печінки, при застосуванні аналогів нуклеозидів (див. розділ «Особливості застосування»).

Параметри метаболіз= му.

Маса тіла, рівні ліпідів сироватки крові та глюкози крові можуть підвищуватися протягом антиретровірусної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз=

Повідомляли про випадки остеонекрозу, зокрема у пацієнтів із загальноприйнятими факторами ризику, ВІЛ-захворюванням на пізній стадії або довготривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром відновле= ння імунної відповіді

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на час запровадження комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса) також спостерігалися в ум= овах відновлення імунної відповіді; проте час до початку захворювання був варіабельним і ці явища можуть виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Зміни в лаборато= рних показниках

Збільшення кількості креатиніну в сироватці крові виявляли протягом першого тижня застосування долутегравіру, і цей показник залишався стабільн= им протягом 96 тижнів. У дослідженні SINGLE середнє відхилення від початкового рів= ня на 12,6 мкмоль/л спостерігалося через 96 тижнів після лікування. Ці зм= іни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни у швидкості клубочкової фільтрації.

Також повідомляли про асимптоматичне підвищення рівнів креатинінфосфокінази (КФК), переважно пов’язане з фізичними навантаженнями = при застосуванні долутегравіру.

Коінфекція вірус= ом гепатиту B або C

У дослідженнях фази III включали пацієнтів із гепатитом B та/або C, які отримували долутегравір, за умови, що початкові значення печінкових про= б не перевищували верхню межу норми у 5 разів. Загалом профіль безпеки у пацієнт= ів, коінфікованих вірусом гепатиту B та/або C, був подібним до того, який спостерігався у пацієнтів без конфекції вірусом гепатиту В або С, попри те = що рівні АСТ і АЛТ були вищі у підгрупі з коінфекцією вірусом гепатиту B та/аб= о C для всіх груп лікування.

Діти

Дані клінічних досліджень про застосування препарату дітям відсутні. З участю дітей віком від 12 до 17 ро= ків досліджували окремі компоненти засобу.

Через обмежену кількість наявних = даних щодо застосування тільки долутегравіру у комбінації з іншими антиретровірус= ними засобами для лікування пацієнтів дитячого віку від 12 до 17 років не було виявлено додаткових типів побічних реакцій, окрім тих, які спостерігали у дорослих пацієнтів.

Монопрепарати абакавіру і ламівуд= ину досліджували окремо і в нуклеозидній комбінації, у поєднанні з антиретровірусною терапією для лікування двох груп ВІЛ-інфікованих дітей, я= кі не отримували раніше антиретровірусну терапією і які отримували це лікування (дані на основі застосування абакавіру і ламівудину немовлятам віком до 3 місяців є обмеженими). Не повідомляли про додаткові типи побічних реакцій, = за винятком тих, що спостерігалися у дорослих пацієнтів.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці. <= o:p>

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 або 90 таблеток у пластиковому флаконі, що містить контейнер= з силікагелем.

По 30 або 90 таблеток у пластиковому флаконі, що містить контейнер= з силікагелем; по 1 пластиковому флакону у картонній упаковці.

Категорія відпуску.= За рецептом.

Виробник. Eмкур Фармасьютікалс Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот № = П-1 та П-2, І.Т.В.Т. Парк, Фаза ІІ, МІДС, Хіндіваді, Пуне - 411 057, Махараштра, Індія.

Частота	Побічна реакція
З боку системи крові та лімфатичної системи
Нечасто	Нейтропенія¹, анемія= ¹, тромбоцитопенія¹
Дуже рідко	Справжня еритроцитарна аплазія<= sup>1
З боку імунної системи
Часто	Гіперчутл= ивість (див. розділ «Особливості застосування»)
Нечасто	Синдром відновлення імунної відповіді (див. розділ «Особливості застосування»)
З боку метаболізму та харчування
Часто	Анорексія= ¹
Нечасто	Гіпертриг= ліцеридемія, гіперглікемія
Дуже рідко	Лактоаци= доз¹ =
З боку психіки
Дуже часто	Безсоння
Часто	Незвичайні сновидіння, депресія, тривога<= /span>¹, нічні марення, порушення сну=
Нечасто	Суїцидальні думки або спроби (особливо у пацієнтів з депресією або психічними захворюваннями в анамнезі), панічна = атака
З боку нервової системи
Дуже часто	Головний = біль
Часто	Запаморочення, сонливість, загальмованіст= ь¹
Дуже рідко	Пер= иферична невропатія¹, парестезія<= /span>¹
З боку органів дихання, грудної клітки і середостіння
Часто	Кашель¹, назальні си= мптоми¹
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто	Нудота, д= іарея
Часто	Блювання, метеоризм, біль у животі, біль у верхній частині живота, здуття живота, відчуття дискомфорту у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, диспепсія
Рідко	Панкреатит¹
З боку гепатобіліарної системи
Нечасто	Гепатит
Рідко	Гостра печінкова недостатність<= /span>
З боку шкіри та підшкірних тканин
Часто	Висипання, свербіж, алопеція¹
Дуже рідко	Мультифор= мна еритема¹, синдром Стівенса-Джонсона¹, токсичний епідермальний некроліз¹
З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини
Часто	Арт= ралгія¹, ураження м’язів¹(включа= ючи міалгію¹)
Рідко	Рабдоміоліз¹
Загальні розлади
Дуже часто	загальна слабкість
Часто	астенія, пропасниця¹, нездужання¹
Лабораторні дані
Часто	Підвищення рівнів КФК, підвищення рівнів АЛТ/АСТ
Рідко	Підвищення рівнів амілази¹
1Ця побічна реакція не була ідентифікована в клінічних дослідженн= ях фази ІІІ для Інбеку (долутегравір + абакавір/ламівудин) чи долутегравіру,= але була отримана в клінічних дослідженнях або післяреєстраційному періоді дл= я долутегравіру, абакавіру або ламівудину при застосуванні з іншими антиретровірусними засобами або в післяреєстраційному періоді після застосування Інбеку.

З боку шкіри	Висипання (зазвичай макулопапульозне або у вигляді кропив’янки)
З боку шлунково-кишкового тракту	Нудота, блювання, діарея, біль у животі, виразки слизової оболонки рот= ової порожнини
З боку дихальної системи	Диспное, кашель, біль у горлі, респірато= рний дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність
Інші	Пропасниця, загальмованість, нездужання, набряк, лімфаденопатія, гіпот= ензія, кон’юнктивіт, анафілактична реакція
З боку психіки/нервової системи	Головний біль, парестезія
З боку системи крові та лімфатичної системи	Лімфопенія
З боку гепатобіліарної системи	Підвищення рівнів печінкових проб, гепатит, печінкова недостатність
З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини	Міалгія, рідко - м= іоліз, артралгія, підвищені рівні креатинфосфокінази
З боку системи нирок і сечовивідних шляхів	Підвищений рівень креатиніну, ниркова недостатність