MIME-Version: 1.0 Content-Type: multipart/related; boundary="----=_NextPart_01D7F596.AEF23F50" Данный документ является веб-страницей в одном файле, также называемой файлом веб-архива. Если вы видите это сообщение, значит данный браузер или редактор не поддерживает файлы веб-архива. Скачайте браузер, поддерживающий веб-архивы, например Windows® Internet Explorer®. ------=_NextPart_01D7F596.AEF23F50 Content-Location: file:///C:/680B94C4/UA180930101_5CDD.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="us-ascii"

ІНСТРУК = 62;ІЯ

для медичного застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу

 

АБАКАВІ = 56; І ЛАМІВУДИН

(ABACAVIR AND LAMIVUDINE)

 

 

Склад:

діючі речовини: абака= ;вір (у формі абакавіру сульфату), ламівудин;=

1 таблетка містить абакавіру (у формі абака = 74;іру сульфату) 600 мг= ;, ламівудину 300 мг;

допоміж = 85;і речовини: целюлоза мікрокристk= 2;лічна, натрію крох = 84;альгліколя&#= 1090;, кремнію діоксид колоїдний б = 77;зводний, магнію стеарат, опа= 076;рай оранжевий YS-1-13065-А (гіпромелоз = 72;, титану діоксид (Е 171), макрогол, полісорбат 80, жовтий захі = 76; FCF (Е 110)).

 

Лікарсь = 82;а форма. Табл = 77;тки, вкриті плівковою оболонкою.=

Осно= ;вні фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: оранжевог = 86; кольору, капсулоподo= 0;бної форми табле = 90;ки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням RF 90 з одного боку таблетки та гладенькі з іншого.

 

Фармако = 90;ерапевтичн&#= 1072; група. Противі = 88;усні препарати для системного = 79;астосуванн&#= 1103;. Противірусl= 5;і засоби прямої дії. Противірусl= 5;і засоби для лікування В = 30;Л-інфекції, комбінації. Ламівудин т = 72; абакавір. Ко= 076; АТХ J05A R02.

 

Фарма= кологічні властивостo= 0;.

Фармако = 76;инаміка.

Абакавір та ламівудин належать до групи нукле = 86;зидних інгібіторіk= 4; зворотної транскриптk= 2;зи та є потужними селективниl= 4;и інгібітораl= 4;и ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Абакавір та ламівудин послідовно метаболізуn= 2;ться під дією внутрішньоl= 2;літинних кіназ до відповідниm= 3; трифосфатіk= 4; (ТФ), які виступають активними метаболітаl= 4;и. Ламівудин-Т = 60; та карбовір-ТФ (активний трифосфат абакавіру) є субстратамl= 0; та конкурентнl= 0;ми інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи (ЗТ) ВІЛ. Основна їхн = 03; противірусl= 5;а дія зумовлена вбудовуванl= 5;ям монофосфатm= 1; в ланцюжок ДНК, який у результаті цього розриваєтьl= 9;я. Трифосфати абакавіру т = 72; ламівудину мають незначну сп = 86;рідненість з ДНК-полімер = 72;зами клітин хазя = 11;на.

Не встановл= ено антагоністl= 0;чної дії при сумі= 089;ному застосуванl= 5;і  in vitro ламівудин&#= 1091; та інших антитиретрl= 6;вірусних лікарських засобів (речовини, які дослідж = 91;валися: диданозин, невірапін т = 72; зидовудин). В дослідженнn= 3;х in vitro про&= #1090;ивірусна дія абакавіру н = 77; була антаго = 85;істичною при сумісному застосуванl= 5;і з нуклеозиднl= 0;ми інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи (НІЗТ) диданозиноl= 4;, емтрицитабo= 0;ном, ставудином, тенофовіроl= 4; або зидовуд = 80;ном,  ненуклеозl= 0;дним інгібітороl= 4; зворотної транскриптk= 2;зи (ННІЗТ) невір&#= 1072;піном або інгібітороl= 4; протеази (ІП) ампренавірl= 6;м.

 

Резис= тентність in-vivo

Резистентн&= #1110; до абаковір = 91; ізоляти ВІЛ-1 були відібрані з = 72; умов in vitro. Вони мають особливі генотипні зміни в кодо= 085;ах, близьких до ЗТ (кодони M184V, K65R, L74V та Y115F). У ході ві&= #1076;бору зміни M184V відбm= 1;валися першими і призводили до приблизн = 86; 2-кратного збільшення IC50. Продовженнn= 3; пасажу при збільшенні концентрацo= 0;ї препарату призвело до селекції по = 76;війних мутацій ЗТ 65R/184V і 74V/184V або потрійних м = 91;тацій ЗТ 74V/115Y/184V. За наявності двох мутаці = 81; чутливості до абакавір = 91; змінюваласn= 0; у 7–8 разів, а у випадку комбінації трьох мутацій - у 8 разів.

Резистентн&= #1110;сть вірусу до абакавіру in vitro= та in vivo розвиває = 90;ься відносно повільно, необхідне виникнення = 84;ножинних мутацій для досягнення восьмикратl= 5;ого, порівняно з «диким» вірусом, збільшення = 82;онцентраці&#= 1111; напівмаксиl= 4;ального інгібуваннn= 3; (ІС50), що може мати клінічне значення.

Резистентн&= #1110;сть ВІЛ-1 до ламівудину зумовлена мутацією в кодоні M184V, яки = 81; розташованl= 0;й близько до активного центру вірусної ЗТ. Даний варіант спостерігаn= 8;ться і в умовах in vitro, і у ВІЛ-1-інфіков&#= 1072;них пацієнтів, яким застос = 86;вували антиретровo= 0;русну терапію, що включала ламівудин. При мутації = 074; кодоні M184V знаm= 5;но знижується сприйнятлиk= 4;ість до ламівуди = 85;у та зменшуєтьсn= 3; реплікаційl= 5;а ємність вірусу in vitro.

Резисте = 85;тність in vivo (терапія = пацієнт = 10;в, які раніше н= 077; отримували лікування)= .

Мутації = 074; кодоні M184V або M184I виникають у пацієнтів, інфікованиm= 3; ВІЛ-1, які отримували антиретровo= 0;русну терапію, що містить ламівудин.=

Ізоляти від більшос = 90;і пацієнтів з досвідом вірологічнl= 6;ї недостатноl= 9;ті при режимі терапії з абакавіром = 74; основних клінічних дослідженнn= 3;х показали відсутністn= 0; пов’язаних = 79; НІЗТ змін порівняно з фоном (45%) або відбором тільки M184V або M184I (45%). Загальна частота відбору M184V абl= 6; M184I була високою (54%), менше за звичайну бу = 83;а при відборі L74V (5%), K65R (1%) та Y115F (1%). Включення зидовудину = 74; режим застосуванl= 5;я дало змогу встановити зниження частоти відбору L74V та K65R в присутнос = 90;і абакавіру (з зидовудиноl= 4; 0/40, без зидовудину 15/1= 92, 8%).

        =             &nb= sp;     Таблиця 1

Ліl= 2;ування

Абk= 2;кавір + фіксована комбінація ламівудину та зидовудину

Абk= 2;кавір + ламівудин + ННІЗТ

Абk= 2;кавір + ламівудин + ІП (або&nb= sp; ІП/ритонав&#= 1110;р)

Всn= 0;ого

Кількo= 0;сть суб’єктів

282

1094

909

2285

Кількo= 0;сть вірологічн= 080;х невдач лікування

43

90

158

291

Кількo= 0;сть генотипів при лікуванні

40 (100%)

51 (100%)1

141 (100%)

232 (100%)

K65R

0

1 (2%)

2 (1%)

3 (1%)

L74V

0

9 (18%)

3 (2%)

12 (5%)

Y115F

0

2 (4%)

0

2 (1%)

M184V/I

34 (85%)

22 (43%)

70 (50%)

126 (54%)

TAMs2

3 (8%)

2 (4%)

4 (3%)

9 (4%)

Приl= 4;ітки:

1. Включає три невірологіm= 5;ні невдачі лікування т = 72; чотири непідтвердk= 8;ені вірологічнo= 0; невдачі лікування.=

2. Кількість суб= ’єктів з= ³1 мутацій резистентнl= 6;сті до аналогів тимідину (TAMs).=

 

TAMs потрібно відібрати, якщо аналог = 80; тимідину пов’язані з абакавіром. = 059; метааналізo= 0;        =             6 клінічних досліджень TAMs не були віді= 073;рані на режимах застосуванl= 5;я абакавіру б = 77;з зидовудину (0/127), але були відібрані н = 72; режимах застосуванl= 5;я абакавіру т = 72; аналога тим = 10;дину – зидовудин = 91; (22/86, 26%).

Резисте = 85;тність in vivo (терапія = пацієнт = 10;в, які раніше отримували лікування)= .

Клінічн = 86; значуще зниження чутливості до абакавір = 91; було продемонстl= 8;овано у клінічних ізолятів пацієнтів з неконтрольl= 6;ваною реплікацієn= 2; вірусу, які р&#= 1072;ніше отримували лікування т = 72; були резист = 77;нтними до інших нуклеозиднl= 0;х інгібіторіk= 4;. У метааналізo= 0; 5 клінічних досліджень, = 074; яких абакавір додавали дл = 03; підсилення = 90;ерапії, з 166 осіб 123 (74%) мал= 080; M184V/I, 50 (30%) мали T215Y/F, 45 (27%) мали M41L, 30 (18%) мали K7= 0R та 25 (15%) мали D67N.  K65R не було,  L74V, а також Y115F зустрічалиl= 9;ь нечасто (£= 3%). Регресійне моделюваннn= 3; прогностичl= 5;их змін генотипу (скоригован = 77; щодо основного р = 10;вня кількості ВІЛ-1 РНК [вРНК] в плазмі кро= 074;і, кількості клітин CD4+,  кільк= ;ості та тривалості попередньоk= 5;о антиретровo= 0;русного лікування) показало, що наявність 3 чи більше мутацій, зв’язаних з резистентнo= 0;стю до НІЗТ, асоціювалиl= 9;я зі зниженою відповіддю на тижні 4 (p=3D0,015) або 4 чи більше мута = 94;ії = - н= 072; середині тижня 24 (p£0,012).  В доповнення до наведено = 11; інформації 69-й додатковий комплекс мутації Q151M, який зазвичай визначають = 74; комбінації = 79; A62V, V75I, F77L та F116Y, призводить до високого рівня резис = 90;ентності до абакавір = 91;.  

Таблиця 2

Б= 072;зовий рівень мутації зворотної транскрипт= 072;зи

Т= 080;ждень 4

 = ;

 = ;

М= 077;діана змін вРНК (log10 копій/мл)

В= 110;дсоток  <400 копій/мл вРНК

М= 091;тацій немає

-0,96

40%

M184V єдина

-0,74

64%

О= 076;на із НІЗТ мутацій

-0,72=

65%

Б= 091;дь-яка з двох пов’язаних з НІЗТ мутацій

-0,82

32%

Б= 091;дь-яка з трьох пов’язаних з НІЗТ мутацій

-0,30

5%

Ч= 086;тири або більше пов’язаних з НІЗТ мутац&= #1110;й

-0,07

11%
= = = =

 

Фенотип = 10;чна резистентнo= 0;сть та перехрес = 85;а резистентнo= 0;сть.

Фенl= 6;типічна резистентнo= 0;сть до абакавір = 91; потребує M184V з принаймні однією іншо = 02; відібраною за абакавіром мутацією аб = 86; M184V з множинними TAMs= . Ф = 77;нотипічна пере = 93;ресна резистентнo= 0;сть д= 086; інших НІЗТ з одиничною мутацією M184V або M184I є обмеж = 77;ною. Зидовудин, диданозин, ставудин та тенофовір зберігають свою антиретровo= 0;русну активність  щодо таких ВІЛ-1 ва&= #1088;іантів. Наявність M184V із K65R призводить до зростанн = 03; перехресноo= 1; резистентн&#= 1086;сті між абакавіром, тенофовіроl= 4;, диданозиноl= 4; та ламівуди = 85;ом, а також M184V разом з L74V призводить = 76;о перехресноo= 1; резистентнl= 6;сті між абакаві = 88;ом, диданозиноl= 4; та ламівудиноl= 4;. Наявність M184V із Y115F спричиняє зростання п = 77;рехресної резистентнl= 6;сті між абакаві = 88;ом та ламівудиноl= 4;. Відповідне застосуванl= 5;я абакавіру можливе з урахуванняl= 4; наявної резистентнl= 6;сті.

Перехре = 89;на резистентнo= 0;сть між абакаві = 88;ом та антиретровo= 0;русними препаратамl= 0; інших класі = 74; (наприклад, ІП та ННІЗТ) малоймовірl= 5;а.

Фармако = 82;інетика.

Не виявлено клінічно значущої різниці між прийомом абакавіру і ламівудину натще або разом з  їжею, що свідчить про те, що препарат можна застосовувk= 2;ти незалежно від прийому їжі.

Абсорбц = 10;я: абакавір та ламівудин швидко та добре всмоктуютьl= 9;я зі шлунково-= 082;ишкового тракту. Абсолютна біодоступнo= 0;сть абакавіру т = 72; ламівудину при перорал = 00;ному прийомі у дорослих становить 83 % та 80–85 % відповідно. Середній ча = 89; досягнення максимальнl= 6;ї концентрацo= 0;ї у сироватці крові (tmax) становить 1,5 години та 1 годину для абакаріву т = 72; ламівудину відповідно. Після одноразовоk= 5;о пероральноk= 5;о прийому 600 мг абакавіру с = 77;редня Сmax становить 4,26 мкг/мл, а середня ADC∞ = 211; 11,95 мкг×год/мл= ;. Після пероральноk= 5;о прийому протягом 7 днів 300 мг ламівудину 1 раз на добу середня рівноважна = 57;max становить 2,04=  мкг/мл= ;, а середня AUС24<= /sub> – 8,87 мкг×год/мл= ;.

Розподі = 83;: Дослідженнn= 3; показали, що при внутрішньоk= 4;енному введенні середній об’єм розподілу абакавіру т = 72; ламівудину становить 0,8 та 1,3 л/кг відпl= 6;відно. In vitro вивчення зв’язуваннn= 3; з білками плазми пока = 79;ало, що у терапевтичl= 5;их концентрацo= 0;ях абакавір погано або помірно (~49 %) зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров = 10; людини. Ламівудин д = 77;монструє лінійну зміну фармакокінk= 7;тичних показників при застосуванl= 5;і у терапевтичl= 5;их дозах та погано зв’язуєтьсn= 3; з білками плазми кров = 10; (менше 36 %). Це вказує на низьку імовірністn= 0; взаємодії з іншими лікарськимl= 0; препаратамl= 0; за рахунок витіснення зі зв’язку з білками плазми кров = 10;.

Наявні дані свідчать пр = 86; те, що абакавір та ламівудин проникають = 91; центральну нервову систему (ЦНС) та потрапляютn= 0; у спинномоз = 82;ову рідину (СМР). Дослідженнn= 3; показали, що співвідношk= 7;ння AUС у СМР та плазмі кров = 10; становить від 30 до 44 %. Значення пікової концентрацo= 0;ї у 9 разів перевищуютn= 0; ІС50 абакавo= 0;ру, яка становить 0,08 мікрограм/м = 83;, або         =  0,26 мкмоль, при прийомі препарату в дозі 600 мг 2 раз = 80; на добу. Середнє співвідношk= 7;ння концентрацo= 0;ї ламівудину = 74; СМР та сироватці крові через 2 та 4 години після пероральноk= 5;о прийому препарату становить приблизно 12 %. Ступінь проникненнn= 3; ламівудину до ЦНС та його зв’язо = 82; з будь-яким клінічним ефектом невідомі.=

Метабол = 10;зм: Абакавір метаболізуn= 8;ться головним чином у печінці, менше ніж 2 % прийнятої дози виводи = 90;ься у незміненомm= 1; стані нирками. В основному м = 77;таболізм у людини відбуваєтьl= 9;я за допомого = 02; алкогольдеk= 5;ідрогенази або шляхом г= 083;юкуронізац&= #1110;ї з утворенням    5’-ка= ;рбонової кислоти та 5’-глюкуроні= 076;у, в який перет= 074;орюється приблизно 66 % прийнятої дози. Вказан= 110; метаболіти виводяться із сечею.

Метаболізм ламівудину = 08; вторинним шляхом його виведення. Ламівудин переважно виводиться = 91; незміненомm= 1; стані нирками. Імовірністn= 0; метаболічнl= 0;х взаємодій з ламівудиноl= 4; низька, оскі= 083;ьки у печінці метаболізуn= 8;ться невелика частина (5–10 %) прийнятої дози препарату.=

Виведен = 85;я: Період напів= виведення абакавіру становить приблизно 1,5 години. Суттєвої акумуляції після багаторазоk= 4;ого пероральноk= 5;о прийому аба = 82;авіру у дозі 300 мг 2 рази на добу не спостері = 75;ається. Виведення абакавіру відбуваєтьl= 9;я шляхом метаболізмm= 1; в печінці з подальшим виведенням метаболітіk= 4; переважно і = 79; сечею. У сечі знаходитьсn= 3; приблизно 83 % прийнятої дози абакавіру у незміненомm= 1; стані та у вигляді метаболітіk= 4;. Решта виводиться = 79; фекаліями.=

Період напіввиведk= 7;ння ламівудину становить від 5 до 7 годин= ;. Середній за = 75;альний кліренс ламівудину дорівнює пр = 80;близно 0,32 л/год/кг, більшу частину якого стано = 74;ить нирковий кліренс (більше 70 %), яки= 081; здійснюєтьl= 9;я органічною катіонною транспортнl= 6;ю системою.=

Канце= рогенез:

Ні абакавір, ні ламівуди = 85; не були мутагеннимl= 0; в бактеріал = 00;них тестах, але як і інші аналоги нуклеозидіk= 4;, вони інгібують реплікацію клітинної ДНК у in vitro тестах на ссавцях, таких як аналіз лімфоми миш = 10;. Результати мікроядернl= 6;го in vivo тесту на щурах із комбінанацo= 0;єю абакавіру і ламівудину були негативнимl= 0;.

 

Ламівудин не виявив генотоксичl= 5;ої активності = 91; дослідженнn= 3;х in vivo у дозах, при яких концен = 90;рація у плазмі крові перевищуваl= 3;а терапевничl= 5;і концентрацo= 0;ї у 40-50 разів. Абакавір ма = 08; слабкий потенціал викликати ушкодження хромосомні як in vitro, так і in vivo при високих досліджуваl= 5;их концентрацo= 0;ях.

Канцероген&= #1085;ий потенціал комбінації абакавіру т = 72; ламівудину не досліджуваk= 4;ся. За даними дослідженнn= 3; канцерогенk= 7;зу на мишах і щурах, при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і ламівудину не спостерілаl= 3;ося канцерогенl= 5;ого потенціалу. За даними дослідженнn= 3; канцерогенk= 7;зу на мишах і щурах, при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і абакавіру спостерігаl= 3;ося збільшення випадків появи злоякісних = 10; доброякіснl= 0;х пухлин. Злоякісні пухлини утворювалиl= 9;я у препуційниm= 3; залозах самця та залозах клітора сам = 82;и, а також у печінці, сечовому міхурі, лімф= 072;тичних вузлах і під шкірою у самок щурів.

У більшості випадків ці пухлини виникали пр = 80; застосуванl= 5;і найвищих до = 79; абакавіру –        =         330 мг/кг/добу m= 1; мишей та 600 мг/кг/добу у щурів. Винятком є розвиток пу = 93;лин у препуційниm= 3; залозах, що виникають п = 88;и застосуванl= 5;і дози 110 мг/кг. Рівень системної експозиції, при якому бу= 074; відсутній к = 72;нцерогенни&#= 1081; ефект у  мишей та щурів, у 3–7 разів перевищуваk= 4; еквівалентl= 5;ий рівень системної експозиції препарату у людини. Хоча канцерогенl= 5;ий потенціал препарату щодо людини невідомий, ц= 110; дані дають можливість вважати, що потенційна клінічна користь від застосуванl= 5;я препарату  перев= ;ажає канцерогенl= 5;ий ризик у людини.

Дослі= дження на тваринах: При введенні абакавіру щурам та мишам протя = 75;ом 2 років спостерігаl= 3;и легкий ступінь дегенераціo= 1; міокарда. Еквівалентl= 5;і системні експозиції були від 7 до 24 разів більш = 10; за очікуван = 91; системну експозицію = 74; організмі людини. Не встановленl= 6; клінічної з = 85;ачущості цих даних. 

Особл= иві групи пацієнтів<= /span>

Паціє= нти із печінковою недостатніl= 9;тю. Д = 72;ні фармакокінk= 7;тики були отримані окремо для абакавіру т = 72; ламівудину. Абакавір ме = 90;аболізуєть&#= 1089;я переважно у печінці. Фар= 084;акокінетик&= #1072; абакавіру вивчалася у пацієнтів і = 79; легким ступенем печінкової недостатноl= 9;ті (індекс Чайл= 076;а-П’ю – 5–6). Результати показали, що AUC абакавіру у середньому зріс у 1,89 раза, період напі = 74;виведення абакавіру – = 091; 1,58 раза. Через значну варіабельнo= 0;сть експозиції абакавіру д = 72;ти рекомендацo= 0;ї щодо зниження дози для пац= 110;єнтів цієї групи неможливо.

Дані, отримані у пацієнтів і = 79; середнім та = 090;яжким ступенем печінкової недостатноl= 9;ті, показали, що порушення функції печінки зна = 95;ною мірою не впливає на фармакокінk= 7;тику ламівудину.

Паціє= нти із нирковою недостатніl= 9;тю. Фармакокінk= 7;тичні дані отримані дл = 03; абакавіру т = 72; ламівудину окремо. Абакавір первинно метаболізуn= 8;ться печінкою, приблизно 2 % а= бакавіру виводиться = 91; незміненомm= 1; стані із сечею. Фармакокінk= 7;тика абакавіру у пацієнтів і = 79; кінцевою стадією ниркової недостатноl= 9;ті подібна до тієї, що й у пацієнтів і = 79; нормальною функцією нирок. Дослідженнn= 3; ламівудину показали, що концентрацo= 0;я у плазмі кро= 074;і (AUC) підвищена m= 1; пацієнтів і = 79; порушеною функцією нирок у зв’язку зі зниженням к = 83;іренсу. Пацієнтам і = 79; кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв слід зменшувати дозу препар = 72;ту, тому застосовуюm= 0;ь окрему фармацевтиm= 5;ну форму ламівудину для лікування цієї групи пацієнтів.=

 

Кліні= чні характерисm= 0;ики.

Показан = 85;я.

Абакавір і Ламівудин призначаютn= 0;ся у складі комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії для лікування ВІЛ-інфекці = 11; у дорослих т= 072; дітей з масо= 102; тіла від 25 кг.

Перед початком лікування абакавіром скринінг на носійство алелі HLA B*5701 повинен бути проведений = 91; будь-якого ВІЛ-інфіков = 72;ного пацієнта незалежно від його рас= 086;вої приналежноl= 9;ті. Засm= 0;осовувати абакавір пацієнтам, які є носіям= 080; алелі HLA B*5701, не можна.

 

Протипо = 82;азання.

Абакавір і Ламівудин протипоказk= 2;ний пацієнтам з гіперчутлиk= 4;істю до абакавір = 91;, ламівудину або будь-якого іншого компонента препарату.

Абакавір і Ламівудин протипоказk= 2;ний пацієнтам і = 79; помірною аб = 86; тяжкою печінковою недостатніl= 9;тю.

 

Взаємод = 10;я з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Спектр взаємодії препарату зумовлений = 89;пектром взаємодій абакавіру т = 72; ламівудину, що входять д= 086; його складу. За даними кл= 110;нічних досліджень клінічно значущої вз = 72;ємодії між абакавіром та ламівудиноl= 4; немає.

Абакавір метаболізуn= 8;ться ферментами уридиндифоl= 9;фат-глюкоро&#= 1085;ілтрансфер= ази (UGT) та алкоголn= 0;дегідроген= 072;зою; одночасне введення індукторів або інгібіторіk= 4; ферментів глюкоронілm= 0;рансферази або сполук, що виводять = 89;я за допомого = 02; алкогольдеk= 5;ідрогенази, може змінит = 80; експозицію абакавіру. Ламівудин виводиться нирками. Активна ниркова секреція ламівудину = 74; сечу здійснюєтьl= 9;я через транспортнo= 0; системи органічних катіонів (OКT); спільне введення ламівудину = 79; інгібітораl= 4;и OКT може збіль&= #1096;ити експозицію ламівудину.

Абакавір та ламівудин незначною мірою метаб = 86;лізуються ферментами системи цитохрому Р450 (наприклад CYP 3h= 0;4, CYP 2С9 або CYP 2D6) та не мають інгіб = 91;ючої або індукованоo= 1; дії на ферментну с = 80;стему. Тому імовірністn= 0; взаємодії препарату з антиретровo= 0;русними ненуклеозиk= 6;ними інгібітораl= 4;и протеаз та іншими лікарськимl= 0; засобами, метаболізм яких відбуваєтьl= 9;я з участю основних ферментів системи цит = 86;хрому Р450, є невеликою.=

Абакавір і Ламівудин н = 77; слід приймати ра = 79;ом з іншими лікарськимl= 0; засобами, що містять ламівудин (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Список взаємодій, наведений у таблиці 1, не с= лід розглядати як вичерпни = 81;, але він є реп&#= 1088;езентативн= им щодо класів лікарських засобів, які було вивчен = 86;. =

 

Таблиця 1. Взаємодії препаратів=

Групl= 0; лікарських засобів

Взаєl= 4;одія,

сереk= 6;нє геометричн= 077; значення зміни (%)

(можл = 80;вий механізм)

Рекоl= 4;ендації щодо одночасног= 086; застосуван= 085;я

Антирет&#= 1088;овірусні лікарські засоби

Дидаl= 5;озин/абакав&#= 1110;р

Взаєl= 4;одію не досліджено.

Немаn= 8; необхіднос= 090;і в корекції дози.

Дидаl= 5;озин/ламіву&#= 1076;ин

Взаєl= 4;одію не досліджено.

Зидоk= 4;удин/абакав&#= 1110;р

Взаєl= 4;одію не досліджено.

Зидоk= 4;удин/ламіву&#= 1076;ин

300 мг зидовудину однократно

150 мг ламівудину однократно

Ламіk= 4;удин: AUC&nb= sp; «

Зидоk= 4;удин: AUC&nb= sp; «

Емтрl= 0;цитабін/лам&#= 1110;вудин

Залцита= ;бін/ламівуд= 080;н

&nbs= p;

Череk= 9; схожість Абакавір і Ламівудин не слід заст&= #1086;совувати  одночасно з іншими ана&= #1083;огами цитидину, такими як емтрицитаб= 110;н та залцитабін.

Протиін&#= 1092;екційні препарати

Тримk= 7;топрим/суль&#= 1092;аметоксазо= л (ко-тримокса&= #1079;ол)/абакаві = 88;

Взаєl= 4;одію не досліджено.

Немаn= 8; необхіднос= 090;і у корекції дози Абакавіру і Ламівудину.

Коли одночасне застосуван= 085;я з ко-тримокс&= #1072;золом є виправдани= 084;, за пацієнтами потрібно здійснюват= 080; клінічний нагляд. Одночасне застосуван= 085;я з високими дозами триметопри= 084;у/ сульфамето= 082;сазолу для лікування пневмоній, спричинени= 093; Pneumocystis jirovercii, і токсоплазм= 086;зу не вивчали, його слід уникати.

Тримk= 7;топрим/суль&#= 1092;аметоксазо= л (ко-тримокса&= #1079;ол)/ламівуд = 80;н

(160 мг/800 мг 1 разу на добу протягом 5 діб/300 мг одно = 82;ратно)

Ламіk= 4;удин: AUC ­ 40 %

Тримk= 7;топрим: AUC «

Сульm= 2;аметоксазо= 083;: AUC «

 =

(і= 085;гібування  ОКТ)

Протимі&#= 1082;обактеріал= ьні препарати

Рифаl= 4;піцин/абака&#= 1074;ір

Взаєl= 4;одію не досліджено.

 

Можлl= 0;ве незначне зниження концентрац= 110;ї абакавіру у плазмі крові через індукцію  урид&#= 1080;ндифосфат-г= ;люкороніл= ;трансфераз = 80;.

Недоl= 9;татньо даних для рекомендац= 110;ї корекції дози.

Рифаl= 4;піцин/ламів&#= 1091;дин

Взаєl= 4;одію не досліджено.

Протису&#= 1076;омні преперати

Феноk= 3;арбітал/аба&#= 1082;авір

Взаєl= 4;одію не досліджено.

 

Можлl= 0;ве незначне  зниження концентрац= 110;ї абакавіру у плазмі крові через індукцію  урид&#= 1080;ндифосфат-г= ;люкороніл= ;трансфераз = 80;.

Недоl= 9;татньо даних для рекомендац= 110;ї корекції дози.

Феноk= 3;арбітал/лам&#= 1110;вудин

Взаєl= 4;одію не досліджено.

Феніm= 0;оїн/абакаві&#= 1088;

Взаєl= 4;одію не досліджено.

 

Можлl= 0;ве незначне  зниження концентрац= 110;ї абакавіру у плазмі крові через індукцію уридиндифо= 089;фат-глюкоро= нілтрансфеl= 8;ази.

Недоl= 9;татньо даних для рекомендац= 110;ї корекції дози.

 

Контl= 8;оль концентрац= 110;й фенітоїну.

Феніm= 0;оїн/ламівуд&#= 1080;н

Взаєl= 4;одію не досліджено.

Антигіс&#= 1090;аміни (антагоніст&#= 1080;  H2-гі = 89;тамінових рецепторів)

Раніm= 0;идин/абакав&#= 1110;р

Взаєl= 4;одію не досліджено.

Немаn= 8; необхіднос= 090;і у корекції дози.

Раніm= 0;идин/ламіву&#= 1076;ин

Взаєl= 4;одію не досліджено.

 

 =

Клінo= 0;чно значуща взаємодія малоймовір= 085;а.  Тільки частина ранітидину виводиться нирками через ОКТ.

Цимеm= 0;идин/абакав&#= 1110;р

Взаєl= 4;одію не досліджено.

Немаn= 8; необхіднос= 090;і у корекції д&= #1086;зи.

Цимеm= 0;идин/ламіву&#= 1076;ин

Взаєl= 4;одію не досліджено.

 =

Клінo= 0;чно значуща взаємодія малоймовір= 085;а.   Тільки частина ранітидину виводиться нирками через ОКТ.

 

Цитоток&#= 1089;ичні препарати

Кладl= 8;ибін/ламіву&#= 1076;ин

Взаєl= 4;одію не досліджено.

 

Ламіk= 4;удин in vitro сприяє  інгібіції внутрішньо= 082;літинного фосфорилюв= 072;ння кладрибіну, призводячи &#= 1076;о потенційно= 075;о ризику втрати ефективнос= 090;і кладрибіну у разі поєднаного клінічного застосуван= 085;я. Деякі клінічні повідомлен= 085;я також підтверджу= 102;ть можливу взаємодію між ламівудино= 084; та кладрибі&#= 1085;ом.

Поєдl= 5;ане застосуван= 085;я ламівудину з кладрибін&#= 1086;м не рекомендую= 090;ь.

Опіоїдн&#= 1110; препарати

 

 

М&#= 1077;тадон/абака= ;вір

(в&= #1110;д 40 до  90 мг 1 разу на добу протягом 14 ді= ;б /600 мг однократно, потім 600 мг 2 рази на добу протягом 14 діб)

абакавір:  AUC «

               &nbs= p; Cmax ¯35 %=

&nbs= p;

М&#= 1077;тадон: CL/F ­= 22 %

Н&#= 1077;має необхіднос= 090;і у корекції дози Абакав&#= 1110;ру і Ламівудину.

 

Н&#= 1077;обхідність корекції  дози метадону малоймовір= 085;а для більшості пацієнтів; іноді може бути потрібне повторне титрування метадону.

Метаk= 6;он/ламівуди&#= 1085;

Взаєl= 4;одія не досліджена.

 

Ретиної&#= 1076;и

Р&#= 1077;тиноїдні сполуки
(наприклад ізотретино= 111;н)/ абакавір

В&#= 1079;аємодію не досліджено.

 

М&#= 1086;жлива взаємодія з огляду на спільний шл&#= 1103;х елімінації за допомогою алкогольде= 075;ідрогенази.=

Недоl= 9;татньо даних  для рекомендац= 110;ї корекції дози.

Р&#= 1077;тиноїдні сполуки
(наприклад ізотретино= 111;н)/ ламівудин

В&#= 1079;аємодію не досліджено.

&nbs= p;

 

І&= #1053;ШІ лікарські засоби

 

Е&#= 1090;анол/абакав= ;ір

(0,7 г/кг однократно/600 мг однократно)

абакавір: AUC ­41 %

Е&#= 1090;анол: AUC «

 

(інгібуван= 085;я алкогольде= 075;ідрогенази)=

Немаn= 8; необхіднос= 090;і у корекції дози.

 

Е&#= 1090;анол/ламіву= ;дин

В&#= 1079;аємодію не досліджено.

 

Розч&#= 1080;н сорбітолу (3,2 = 75;, 10,2 г, 13,4 г) /Ламівудин (пероральни&#= 1081; розчин 300 мг однократно)

Ламі&#= 1074;удин:

 AUC ↓ 14%; 32%; 36%

Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.

 

Слід уникати тривалого одночасног= 086; застосуван= 085;я абакавіру та ламівудину з лікарськи&#= 1084;и засобами, що містять сорбітол або інші осмотичні полі-спирти або моносахари= 076;ні спирти (наприклад ксиліт, маніт, лакти&= #1090;, мальтит).

У випадку коли цього уникнути не можна, реком&= #1077;ндоване більш ретельне спостереже= 085;ня за  ВІЛ-1 вірусним навантажен= 085;ям.

 

Скорочення:= ­ – підвищення; ¯<= /span> – зниження; «= – немає суттєвих змін; AUC – площk= 2; під кривою к= 086;нцентрація-= час; Cmax – максимальнk= 2; зареєстровk= 2;на концентрацo= 0;я; CL/F – кліренс при пероральноl= 4;у застосуванl= 5;і.

Д = 10;ти.

Д = 86;слідження взаємодії проводили тільки за участю доро = 89;лих.

 

Особлив = 86;сті застосуванl= 5;я.

Цей розділ містить інформацію щодо особли = 74;остей застосуванl= 5;я абакавіру і ламівудину. Додаткових застереженn= 0; щодо застос = 91;вання таблеток Абакавір і Ламівудин немає.

Пацієнтам слід усвідо = 84;лювати, що лікуванн = 03; сучасними а = 85;тиретровір&#= 1091;сними препаратамl= 0; не зменшує ризик передачі ВІЛ-інфекці = 11; статевим шл = 03;хом або з інфікованоn= 2; кров’ю, тому необхідно застосовувk= 2;ти відповідні застережні засоби.

Г&#= 1110;перчутливі= сть (т&= #1072;кож див. розділ «Побічні ре = 72;кції»)

Застос= 091;вання абакавіру пов’язане з ризик= ом розвитку реакцій гіперчутлиk= 4;ості (РГЧ) (д&= #1080;в. розділ «Побічні реакції»), які характеризm= 1;ються пропасницеn= 2;, висипом та іншими симптомами, що свідчать про поліорг = 72;нні ураження. Деякі з них можуть загр = 86;жувати життю, у рідких випадках пр = 80; невідповідl= 5;ому лікуванні – можуть бути летальними.

Ризик виникнення  РГЧ є вищим у паці= 108;нтів з позитивни = 84; статусом щодо алелі HLA B*5701= . Але є також повідомленl= 5;я (з меншою частотою) пр= 086; виникнення РГЧ на абакавір у пацієнтів, я= 082;і не є носіями цієї алелі.

Тому слід дотримуватl= 0;сь таких рекомендацo= 0;й:

- Перед початком лікування у кожного хворого на ВІЛ, незалежно від його расової приналежноl= 9;ті, потрібно задокументm= 1;вати статус щодо алелі HLA B*5701.

- Ніколи не слід призначити лікування Абакавіром = 10; Ламівудиноl= 4; пацієнтам з позитивним статусом щодо алелі HLA B*5701, а також пацієнтам з негативним статусом щодо алелі HLA B*5701, у яких виявили підозру на  РГЧ нk= 2; абакавір пр = 80; застосуванl= 5;і інших лікар = 89;ьких засобів, що містять абакавір (на= 087;риклад, лікарські засоби, що містять фік = 89;овану комбінацію: ламівудин, зиовудин і а= 073;акавір, або ламівудин, абакавір і долутегравo= 0;р).

- Заст= осування Абака= ;віру і Ламівудин = 91; слід негайн = 86; припинити, навіть за відсутностo= 0; у пацієнтів алелі HLA B*5701, при підозрі на РГЧ. Л<= /span>ікува= ння Абакавіром = 10; Ламівудиноl= 4; після почат = 82;у розвитку РГ = 63; може призвести д = 86; станів, що загрожують життю.

- Після припинення лікування Абакавіром = 10; Ламівудино&= #1084; через підозру на РГЧ лo= 0;кування Абакавіром = 10; Ламівудиноl= 4; або будь-яки= 084; іншим лікар = 89;ьким засобом, що містить абакавір  (напрl= 0;клад, лікарські засоби, що містять фік = 89;овану комбінацію: ламівудин, зидовудин і абакавір аб = 86; ламівудин, абакавір і долутегравo= 0;р), ніколи не можна поновлюватl= 0;.

- Резул= ьтатом поновлення лікування абакавіром після РГЧ є швидке поновлення симптомів протягом кі = 83;ькох годин. Ці симптоми зазвичай є більш тяжки = 84;и, ніж первинн = 72; реакція, і можуть вклю = 95;ати артеріальнm= 1; гіпотензію, що загрожує життю, та смерть.

- Пацієнтів потрібно проінформуk= 4;ати про необхід = 85;ість витягнути з упаковки препарату т = 72; прочитати ц = 02; інструкцію та спеціальну «Попереджуk= 4;альну карту», а також тримати останню вес = 00; час при собі.

Клін= ;ічні прояви РГЧ н= 072; абакавір<= /u>

РГЧ на абакавір добре вивчені під час клінічн = 80;х досліджень та післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я. Симптоми зазвичай з’являютьсn= 3; в перші шіст= 100; тижнів від початку лікування абакавіром (= 091; середньому через 11 діб), хоча вони можуть вини = 82;ати в будь-який час протяго = 84; лікування.=

Майже завжди РГЧ включають пропасницю та/або висип. Інші симптоми, як= 110; спостерігаn= 2;ться у разі РГЧ на абакавір (див. розділ «Побічні реакції»), включають респіраторl= 5;і та гастроін = 90;естинальні симптоми. Важливо зна = 90;и, що такі симптоми можуть спричиняти помилкове діагностувk= 2;ння захворюванn= 0; легенів (пневмонія, бронхіт, фарингіт) аб= 086; гастроентеl= 8;итів замість РГЧ.

Симптоми, пов’язані з реакцією гіперчутлиk= 4;ості, посилюютьсn= 3; при подовженні терапії і можуть бути загрозливиl= 4;и для життя. Пі&#= 1089;ля припинення терапії абакавіром ці симптоми зазвичай минають.

В рідкісних випадках, коли пацієнти припиняли лікування абакавіром через інші причини, не пов’язані з симптомами РГЧ, також сп&#= 1086;стерігалис= ь реакції, що були загрозливиl= 4;и для життя та виникали протягом кількох годин після поновлення лікування (див. розділ «Побічні реакції»). Поновлення лікування абакавіром таких пацієнтів можливе лиш = 77; за умови, що медична допомога буде надана вчасно у раз= 110; необхідносm= 0;і.

Лакто= ацидоз =

При застосуванl= 5;і нуклеозиднl= 0;х аналогів повідомлялl= 6;ся про випадки лактоацидоk= 9;у, у тому числі летальні, як= 110; зазвичай ас = 86;ційовані з гепатомегаl= 3;ією та печінков = 80;м стеатозом. Д= 086; ранніх симптомів (симптомати = 95;на гіперлактаm= 0;емія) належать доброякіснo= 0; гастроентеl= 8;ологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальl= 5;ий біль), неспецифічl= 5;е нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респір= 072;торні симптоми (швидке та/або глибоке дих = 72;ння), неврологічl= 5;і симптоми (включаючи рухову слабість).

Лактоацидо&= #1079; має високу летальністn= 0; та може асоціюватиl= 9;я з панкреати = 90;ом, печінковою або нирково = 02; недостатніl= 9;тю.

Лактоацидо&= #1079; виникає зазвичай після кільк = 86;х місяців лікування.=

У разі появи симптоматиm= 5;ної гіперлактаm= 0;емії та метаболічнl= 6;го ацидозу/лак = 90;оацидозу, прогресуючl= 6;ї гепатомегаl= 3;ії або швидког = 86; підвищення рівня амінотрансm= 2;ераз лікування нуклеозиднl= 0;ми аналогами с = 83;ід припинити.=

З обережністn= 2; слід призначати аналоги нук = 83;еозидів пацієнтам (особливо жінкам з ожи= 088;інням) з гепатомегаl= 3;ією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворюванn= 0; печінки та печінковогl= 6; стеатозу у т.&#= 1095;. деякі медичні препарати т = 72; алкоголь). Ос&#= 1086;бливий ризик мають пацієнти, ко-інфікова = 85;і гепатитом С, які лікуються альфа-інтер = 92;ероном та рибавіриноl= 4;.

Пацієнти, які мають підвищений ризик, потре= 073;ують подальшого нагляду.

Ліподис = 90;рофія

Комбінован&= #1077; антиретровo= 0;русне лікування пов’язане з перерозподo= 0;лом жирової тканини (ліподистро = 92;ією) у пацієнтів = 079; ВІЛ-інфекці = 08;ю.

Довготрива&= #1083;і наслідки вищезазначk= 7;них побічних реакцій на сьогодні невідомі. Зн= 072;ння щодо їх механізму н = 77; є повними. Очікується наявність зв’язку між = 074;ісцеральни&= #1084; ліпоматозоl= 4;, інгібітораl= 4;и протеаз, ліпоатрофіn= 8;ю та інгібітораl= 4;и зворотної транскриптk= 2;зи. Більший ризик ліпод = 80;строфії пов’ = 03;заний з індивідуалn= 0;ними факторами, т= 072;кими як літній ві= 082; пацієнта, з факторами, щ= 086; пов’язані з лікарськимl= 0; засобами, такими як т= 088;ивалість антиретровo= 0;русної терапії та асоційованo= 0; з нею метаболічнo= 0; розлади. При клінічному обстеженні слід звертати ув = 72;гу на фізичні ознаки перерозподo= 0;лу жирових відкладень. Увагу слід приділити контролю за рівнем ліпідів у сироватці крові та глюкози крові. Лікування порушень розподілу ліпідів слі = 76; проводити згідно з відповідниl= 4;и клінічними рекомендацo= 0;ями (див. розділ «&= #1055;обічні реакції»).

Панкр= еатит

Повідомлял&= #1086;ся про випадки панкреатитm= 1;, але причинний зв’язок йог = 86; виникнення із застосув = 72;нням ламівудину та абакавір = 91; не з’ясований.

Ризик вірусологіm= 5;ної невдачі лікування<= /span>

Потрійна нуклеозиднk= 2; терапія: бул= 080; повідомленl= 5;я про високий рівень вірусологіm= 5;ної невдачі лікування т = 72; появи резистентнl= 6;сті на ранній стадії при комбінованl= 6;му лікуванні абакавіром та ламівуди = 85;ом з тенофовір = 91; дизопроксиl= 3;у фумаратом у режимі лікування 1 раз на добу.

Ризик виникнення вірусологіm= 5;ної невдачі лікування при застосуванl= 5;і абакавіру і = 083;амівудину може бути вищим, ніж при застосу = 74;анні інших терапевтичl= 5;их режимів.

Захво= рювання печінки

Ефективніс&= #1090;ь та безпека застосуванl= 5;я Абакавіру і Ламівудину хворим зі значними по = 88;ушеннями функції печінки не встановленk= 2;. Абакавір і Ламівудин протипоказk= 2;ний для лікування пацієнтів і = 79; тяжкою та помірною печінковою недостатніl= 9;тю (див. розділ «&= #1055;ротипоказа= ;ння»).

У пацієнтів з уже існуючим порушенням функцій печінки, включаючи хронічний активний гепатит, зафіксованl= 6; збільшення частоти порушення функцій печінки під час комбіно = 74;аної антиретровo= 0;русної терапії. Так= 080;х пацієнтів слід контролюваm= 0;и відповідно до стандарт = 85;ої практики. Лікарю слід прийняти рі = 96;ення щодо призупиненl= 5;я або припинення = 83;ікування, якщо є доказ= 080; погіршення захворюванl= 5;я печінки у таких хвори = 93;.

Пацієнт = 80;, коінфіковаl= 5;і вірусом гепатиту В або С

Існує підвищений ризик серйозних і потенційно летальних побічних реакцій з боку печінк = 80; у пацієнтів із хронічни = 84; гепатитом В або С, які перебуваютn= 0; на комбінованo= 0;й антиретровo= 0;русній терапії. У разі супутньої антивіруснl= 6;ї терапії гепатиту В або С лікарю слід зверну = 90;ися також до відповідниm= 3; інструкцій = 76;ля медичного застосуванl= 5;я супутніх лікарських = 79;асобів.

Якщо ламівудин застосовуюm= 0;ь одночасно д = 83;я лікування ВІЛ-інфекці = 11; та гепатиту В,  необхідна додаткова інформація = 97;одо застосуванl= 5;я ламівудину = 91; терапії геп = 72;титу В (слід звернутися до інструкцій для медичного з = 72;стосування лікарських засобів, що містять ламівудин т = 72; показані дл = 03; лікування гепатиту).

Якщо припинено лікування Абакавіром = 10; Ламівудиноl= 4; пацієнтів, коінфіковаl= 5;их вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В, оскільки в разі припин = 77;ння лікування ламівудиноl= 4; у таких паці= 108;нтів імовірна поява клінічних т = 72; лабораторнl= 0;х ознак загостреннn= 3; гепатиту (сл= 110;д звернутися до інструкцій для медично = 75;о застосуванl= 5;я лікарських засобів, що містять ламівудин т = 72; показані дл = 03; лікування гепатиту).

Оскільки абакавір та рибавірин мають однак = 86;ві шляхи фосфорилювk= 2;ння, вважається, = 097;о між цими препаратамl= 0; можлива внутрішньоl= 2;літинна взаємодія, щ= 086; може спричинити = 79;меншення внутрішньоl= 2;літинних фосфорильоk= 4;аних метаболітіk= 4; рибавірину = 10;, як потенційниl= 1; наслідок, зм= 077;ншити шанси отримати стійку вірусологіm= 5;ну відповідь у хворих, інфікованиm= 3; вірусом гепатиту С, при їх лікуванні пегільованl= 0;м інтерферонl= 6;м з рибавіриноl= 4;. Деякі дані дають змогу припустити, що у коінфіковаl= 5;их ВІЛ та вірусом гепатиту С пацієнтів, які отримую = 90;ь антиретровo= 0;русну терапію, що містить аба = 82;авір, існує ризик зниженої відповіді н = 72; лікування пегільованl= 0;м інтерферонl= 6;м/рибавірин&#= 1086;м. При сумісному застосуванl= 5;і цих двох препаратів слід дотримуватl= 0;ся обережностo= 0; (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Поруш= ення функцій мітохондріl= 1;

За даними досліджень in vitro та  in vivo нуклеозид= 085;і та нуклеотиднo= 0; аналоги спр = 80;чиняють різного ступеня мітохондріk= 2;льні порушення. Були повідомленl= 5;я про випадки мітохондріk= 2;льних дисфункцій = 91; ВІЛ-негатив = 85;их немовлят, як= 110; зазнали впл = 80;ву нуклеозиднl= 0;х інгібіторіk= 4; у внутрішнь = 86;утробний та/або постнатальl= 5;ий період. Головні побічні реакції, про які повідом = 83;ялося ‒ це гематологіm= 5;ні порушення (анемія, нейтропеніn= 3;), метаболічнo= 0; порушення (гіперлакта = 90;емія, гіперліпазk= 7;мія). Ці явища часто є тран= 079;иторними. Повідомлялl= 6;ся про пізні неврологічl= 5;і порушення (гіпертонія, судоми, пору= 096;ення поведінки). Чи є неврологічl= 5;і порушення транзиторнl= 0;ми або постійними, на даний час &#= 1085;евідомо.  Будь-яка дитина, яка зазнала впливу нуклеозиднl= 0;х та нуклеотиднl= 0;х аналогів у внутрішньоm= 1;тробний період, наві= 090;ь ВІЛ-негатив = 85;а, потребує подальшого клінічного та лабораторнl= 6;го спостережеl= 5;ня та обстеження щодо можливої мітохондріk= 2;льої дисфункції = 91; разі появи відповідниm= 3; симптомів. Ц= 110; дані не впливають н = 72; сучасні національнo= 0; рекомендацo= 0;ї щодо застосуванl= 5;я антиретровo= 0;русних препаратів вагітним дл = 03; попередженl= 5;я вертикальнl= 6;ї трансмісії ВІЛ.

Синдром імунного відновленнn= 3;

У ВІЛ-інфіков = 72;них хворих з тяжким імун = 86;дефіцитом на початку комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії мож = 77; виникнути запальна реакція на асимптоматl= 0;чну або резидуальнm= 1; опортуністl= 0;чну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або заг= 086;стрення симптомів. Зазвичай такі реакці = 11; виникають протягом перших тижнів або місяців після почат = 82;у комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Відповідниl= 4;и прикладами цього є рети= 085;іт, спричинениl= 1; цитомегалоk= 4;ірусом, генералізоk= 4;ані або фокальн = 10; інфекції, спричинені мікобактерo= 0;ями, або пневмонія Pneumocy= stis jiroveci (P. Carinii). Будь-якo= 0; запальні явища повинні бут = 80; без затримк = 80; досліджені, = 091; разі необхідносm= 0;і слід розпочати ї = 93; лікування. У період імун = 85;ого відновленнn= 3; також повідомлялl= 6;ся про виникне = 85;ня аутоімунниm= 3; порушень (таких як хвороба Грейвса), хоча їх початок є більш варіабельнl= 0;м та може виникати через багат = 86; місяців після початку лікування.=

Остео= некроз

Хоча етіологія остеонекроk= 9;у вважається = 73;агатофакто&#= 1088;ною (включаючи застосуванl= 5;я кортикостеl= 8;оїдів, вживання алкоголю, тя= 078;ку імуносупреl= 9;ію, збільшений індекс маси = 090;іла), були повідомленl= 5;я про випадки остеонекроk= 9;у у пацієнтів = 079; прогресуючl= 6;ю ВІЛ-хворобо = 02; та у разі тривалого застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Пац= 110;єнти повинні бут = 80; попередженo= 0;, що у разі появи у них болю у суглобах, ригідності = 89;углобів або труднощів при русі їм слід звернутися = 79;а порадою до лікаря.

Опортун = 10;стичні інфекції<= /i>

У пацієнтів, незважаючи на застосуванl= 5;я Абакавіру і Ламівудину або будь-яко= 111; іншої антир = 77;тровірусно&#= 1111; терапії, ВІЛ-інфекці = 03; не зникає, можуть розвинутисn= 3; опортуністl= 0;чні інфекції та інші ускладненнn= 3; ВІЛ-інфекці = 11;. Тому такі пацієнти повинні постійно пе = 88;ебувати під клінічним наглядом досвідчениm= 3; лікарів.

Інфаркт міокарда<= /i>

Спостережн&= #1110; епідеміолоk= 5;ічні дослідженнn= 3; вказували н = 72; можливий зв’язок між інфарктом міокарда у хворих і лікуванням абакавіром. Ці дослідженнn= 3; проводилисn= 0; головним чи = 85;ом у пацієнтів = 079; досвідом застосуванl= 5;я антиретровo= 0;русних препаратів. За даними клінічних досліджень було зареєс = 90;ровано обмежену кількість випадків ін = 92;аркту міокарда і н= 077; можна було виключити н = 77;значне підвищення ризику. Загалом наявні дані зареєстровk= 2;них спостережеl= 5;ь та рандоміз = 86;ваних досліджень = 08; недостатніl= 4;и для того, щоб підтвердитl= 0; або відкинути причинний взаємозв’яk= 9;ок між лікуванням абакавіром та ризиком виникнення інфаркту мі = 86;карда.  На даl= 5;ий час не існує єдиного встановленl= 6;го біологічноk= 5;о механізму щодо пояснення потенційноk= 5;о збільшення ризику. При призначеннo= 0; Абакавіру і Ламівудину необхідно вжити запобіжних заходів для можливої мінімізаціo= 1; факторів ризику, що піддаються впливу (таки= 093; як паління, артеріальнk= 2; гіпертензіn= 3; і гіперліпі = 76;емія).

Медик= аментозна взаємодія<= /span>

Абакавір і Ламівудин н = 77; слід приймати ра = 79;ом з іншими лікарськимl= 0; засобами, що містять ламівудин або емтрицитабo= 0;н.

Застосуван&= #1085;я ламівудину разом з кладрибіноl= 4; не рекомендуєm= 0;ься (див. розділ «Взаємодія = 79; іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій»).

Абакавір і Ламівудин містить азобарвник = 78;овтий захід FCF, що може спричиняти алергічні реакції.

 

Заст= ;осування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Фертиль = 85;ість. За даними досл = 10;джень на тваринах, не було виявлено оз = 85;ак впливу абакавіру і ламівудину на фертильн = 10;сть.

Вагі= ;тність. Як правило, при прийнятті рішення про застосуванl= 5;я антиретровo= 0;русних агентів для = 083;ікування ВІЛ-інфекці = 11; у вагітних жінок і для зниження ризику вертикальнl= 6;ї передачі ВІ = 51; новонароджk= 7;ному слід брати д= 086; уваги дані, отримані у дослідженнn= 3;х на тваринах, а також клінічний досвід у зас= 090;осування вагітним жінкам.

Були отримані дані досліджень ламівудину та абакавір = 91; на вагітних тваринах. Дані дослід = 78;ень абакавіру н = 72; тваринах вказують на ембріотоксl= 0;чність у щурів, але не у кролів. Дані досліджень ламівудину показали підвищення ранньої летальностo= 0; ембріонів у кролів, але не у щурів. Активні компоненти Абакавіру і Ламівудину можуть пригнічуваm= 0;и реплікацію = 82;літинної ДНК, було також показано, що абакавір порявляє канцерогенl= 5;і властивостo= 0; на тваринни = 93; моделях. Клінічна значущість цих результ = 72;тів невідома. Встановленl= 6; трансплацеl= 5;тарну проникністn= 0; абакавіру і ламівудину = 74; організмі людини. Застосуванl= 5;я препарату у період вагі = 90;ності виправдане лише у разі, коли очікув = 72;на користь для вагітної переважає м = 86;жливий ризик для плода. Хоча результати = 76;ослідження на тваринах не є цілком прогнозоваl= 5;ими для людини, дані, отримані в дослідах на кролях, свідчать пр = 86; можливий ризик раннь = 86;ї загибелі ембріонів.

У вагітних жінок, які отримували абакавір пр = 86;тягом І триместру вагітності (більш ніж        =        800 випадків) і протягом ІІ = 110; ІІІ триместрів вагітності (понад 1000 випаk= 6;ків), отримані дані вказують на відсутністn= 0; вроджених вад і неонат= 072;льних порушень. У вагітних жінок, які отримували ламівудин протягом І триместру вагітності (більш ніж 1000 випадків ) і протягом ІІ = 110; ІІІ триместрів вагітності (понад 1000 випадків), отримані дані вказують на відсутністn= 0; вроджених вад неонатальнl= 0;х порушень. Немає даних щодо застосуванl= 5;я Абакавіру і Ламівудину = 91; період вагітності, = 087;роте ризик вроджених вад навряд ч= 080; існує у люди= 085;и на основі вищезазначk= 7;них даних.

Пацієнтки, коінфіковаl= 5;і гепатитом, які лікувал = 80;ся препаратом, що містить ламівудин, таким як Абакавір і Ламівудин, т= 072; згодом завагітнілl= 0;, потребують уваги, тому що можливе повернення симптомів гепатиту після припи = 85;ення лікування ламівудиноl= 4;.

Мітох= ондріальні дисфункції=

Нуклеотидн&= #1110; та нуклеозиднo= 0; аналоги in vitro та in vivo спричиняютn= 0; різного рів = 85;я ушкодження мітохондріl= 1;. Були повідо = 84;лення про порушення функцій мітохондріl= 1; у ВІЛ-негатив = 85;их новонароджk= 7;них і немовлят, на яких мали вплив нуклеозиднo= 0; аналоги у фетальний або інтранаталn= 0;ний період (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Году= ;вання груддю. Абакавір та його метаболіти екскретуютn= 0;ся у молоко щурів, які лактують. Абакавір та = 82;ож екскретуєтn= 0;ся  у грудне молоко люди = 85;и. На основі досліджень більш ніж 200 па= ;р немовлят та матерів, у період годування г = 88;уддю концентрацo= 0;ї абакавіру у сироватці крові немовлят, матері яких лікуються від ВІЛ-інфе= 082;ції, є дуже низькими (< 4 % від рівнів концентрацo= 0;й у сироватці крові матерів, які годують), та прогресивнl= 6; знижуються до рівнів, що не визначаютьl= 9;я, коли немовл = 03; досягає 24 тижнів від народження.  Немає даних щодо безпеки застосуванl= 5;я абакавіру т = 72; ламівудину дітям віком до 3 місяців. Тому жінкам не рекомендуєm= 0;ься годувати дітей грудн = 80;м молоком, якщ= 086; вони перебуваютn= 0; на лікуванн = 10; абакавіром та ламівудиноl= 4;. Окрім цього ВІЛ-інфіков = 72;ним жінкам рекомендуєm= 0;ься за будь-яких обставин відмовитисn= 3; від годуван = 85;я груддю немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекці = 11;.

 

Здат= ;ність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Спеціальни&= #1093; досліджень щодо впливу ламівудину чи абакавір = 91; на швидкіст = 00; реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або роботі з іншими механізмамl= 0; не проводил = 80;. Під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілеl= 4; чи іншими механізмамl= 0; слід враховуватl= 0; його клініч = 85;ий стан і профіль побічних ефектів Аба = 82;авіру і Ламівудин = 91;.

 

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Лікування Абакавіром = 10; Ламівудиноl= 4; повинен призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекці = 11;.

У зв’язку з неможливісm= 0;ю корекції дози при застосуванl= 5;і комбінованl= 0;х таблеток з ф= 110;ксованим вмістом активних ко = 84;понентів Абакавір і Ламівудин н = 77; слід призна = 95;ати дорослим та дітям, чия маса тіла ст= 072;новить менше 25 кг.

Абакавір і Ламівудин можна приймати незалежно від прийому їжі.

Комбінован&= #1110; препарати з фіксованим вмістом активних компонентіk= 4; не слід застосовувk= 2;ти, коли може виникнути необхіднісm= 0;ь у припиненн = 10; прийому або корекції дози одного = 079; активних компонентіk= 4;. У разі припинення прийому Абакавіру і Ламівудину або при необ= 093;ідності корекції дози слід призначати = 72;бакавір або ламівудин я = 82; монопрепарk= 2;ти . У подібних в&= #1080;падках лікар має ознайомитиl= 9;я з інструкці = 03;ми для медичного застосуванl= 5;я вказаних лікарських засобів.

Дорослі та діти (з масою тіла від 25 кг)<= /p>

Рекомендов&= #1072;на доза Абакавіру і Ламівудину для доросли = 93; та дітей становить 1 таблетку 1 раз на добу.

Пацієнт = 80; літнього віку

Фармакокін&= #1077;тика абакавіру т = 72; ламівудину = 91; пацієнтів віком від 65 років на даний час не вивчена. Таким пацієнтам слід приділяти підвищену увагу через пов’язані з віком зміни, такі як зниження функції нирок, поруш= 077;ння параметрів крові,  підвищеннn= 3; частоти порушень функції печінки, нирок, серця, інші супутн = 10; захворюванl= 5;я, а також заст= 086;сування інших лікарських засобів.

Пацієнт = 80; з нирковою недостатніl= 9;тю

У той час як для пацієнтів і = 79; нирковою недостатніl= 9;тю корекція дози абакавіру н = 77; потрібна, дозу ламіву = 76;ину слід зменшити у зв’язку зі зниженням кліренсу креатиніну. = 059; зв’язку з ци= 084; не рекоменд = 91;ється застосовувk= 2;ти Абакавір і Л= 072;мівудин при кліренс = 10; креатиніну менше 50 мл/хв.<= /o:p>

Пацієнт = 80; з печінково = 02; недостатніl= 9;тю

Немає даних щодо застосуванl= 5;я пацієнтам з помірною печінковою недостатніl= 9;тю, тому призна = 95;ати Абакавір і Ламівудин н = 77; рекомендуєm= 0;ься, крім випадків особливої необхідносm= 0;і. Детальний нагляд потрібен за пацієнтами = 79; легким та помірним ступенем печінкової недостатноl= 9;ті. Якщо можлив = 86;, слід рекоме = 85;дувати моніторинг рівнів абакавіру у плазмі кров = 10; пацієнтів. Пацієнтам і = 79; тяжким та помірним ступенем печінкової недостатноl= 9;ті Абакавір і Ламівудин протипоказk= 2;ний.

 

 

Діти= ;.

Не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти Абакавір і Ламівудин для лікування дітей з масо= 102; тіла до 25 кг у зв’язку з відсутністn= 2; можливості корекції дози. Для підбору терапії лікарям слі = 76; звернутися до інструкцій для медично = 75;о застосуванl= 5;я ламівудину та абакавір = 91;.

 

Передоз = 91;вання.

Симп= ;томи. Специфічниm= 3; симптомів, характерниm= 3; для передоз = 91;вання абакавіру або ламівуд = 80;ну, не виявлено, окрім зазначених = 91; розділі «Побічні реакції».=

Ліку= ;вання. У разo= 0; передозуваl= 5;ня за пацієнто = 84; потрібно спостерігаm= 0;и (з метою виявлення ознак токси = 95;ної дії препарату, див. розділ «Побічні реакції») і при необхідносm= 0;і здійснюватl= 0; комплекс стандартноo= 1; підтримуючl= 6;ї терапії. Оск= 110;льки ламівудин діалізуєтьl= 9;я, для лікуван = 85;я передозуваl= 5;ня можна застосовувk= 2;ти гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньl= 6; вивчений. Чи може абакавір бути видале = 85;ий за допомого = 02; перитонеалn= 0;ного діалізу або гемодіалізm= 1;, невідомо.=

 

Побічні реакції.

Побічні реакції узгоджуютьl= 9;я з відомими п= 088;офілями безпеки абакавіру і ламівудину при застосуванl= 5;і у вигляді окремих лік = 72;рських препаратів. Для багатьо = 93; побічних ре = 72;кцій неясно, пов'язані вони з діючими реч = 86;винами Абакавіру і Ламівудину або із широким спектром ді = 11; інших лікарських препаратів, що застосов = 91;ються у лікуванні ВІЛ-інфекці = 11;, чи вони є сим&#= 1087;томами основного захворюванl= 5;я.

Багато з побічних реакцій, вказаних у таблиці 2, виникали часто (нудота, блювання, діарея, проп= 072;сниця, загальмоваl= 5;ість, висипання) у пацієнтів з гіперчутлиk= 4;істю на абакавір. Тому пацієнтів з будь-яким з цих симптомів слід уважно обстежити н = 72; наявність цієї гіперч = 91;тливості (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»). Дуже рідко повідомлялl= 6;ся про випадки мультиформl= 5;ої еритеми, синдрому Стівенса-Дж = 86;нсона або токсичного епідермальl= 5;ого некролізу, коли гіперчутлиk= 4;ість до абакавір = 91; не можна виключити. У таких випадках застосуванl= 5;я лікарських засобів, що містять абакавір, слід остаточно припинити.

Побічні реа= кції  при застосуванl= 5;і абакавіру а = 73;о ламівудину наведено в таблиці 2 за органами та системами, а також за частотою їх виникнення. Частота виникнення визначаєтьl= 9;я як: ду= же часто = ³ 1/10; часто ³ 1/100, < 1/10; нечасто ³<= /span> 1/1 000, < 1/100; рідко ³ 1/10000, < 1/1000; дужk= 7; рідко     < 1/10000.

 

Таблиц= 103; 2. Побічні реакції при застосуванl= 5;я абакавіру т = 72; ламівудину=

Систk= 7;ма організму

Абакk= 2;вір

Ламіk= 4;удин

 

З боку системи крові та лімфатично= 111; системи

 

Н&#= 1077;часто: нейтропені= 103; (іноді тяжка), анемія (іноді тяжка), тромбоцито= 087;енія.

Д&#= 1091;же рідко: істинна еритроцита= 088;на аплазія.

З боку імунної системи

Ч&#= 1072;сто: г&#= 1110;перчутливі= сть.

&nbs= p;

З боку метаболізм= 091; та харчування

Часто: а&#= 1085;орексія.

Р&#= 1110;дко: лактоацидо= 079;.

Р&#= 1110;дко: лактоацидо= 079;.

З боку нервової системи

&nbs= p;

Часто: головний біль.

Ч&#= 1072;сто: г&#= 1086;ловний біль, безсоння.

Д&#= 1091;же рідко: периферичн= 072; нейропатія (або парестезія).<= o:p>

З боку дихальної системи та органіів грудної клітки

 

Ч&#= 1072;сто: кашель, назальні симптоми.

З боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

&nbs= p;

Часто: нудоm= 0;а, блювання, діарея.

рі&#= 1076;ко: п&#= 1072;нкреатит, хоча причинний взаємозв’я= 079;ок його з прийомом абакавіру

 

не встановлен= 080;й.

Ч&#= 1072;сто: н&#= 1091;дота, блювання, біль у животі або коліки, діар&= #1077;я.

рі&#= 1076;ко: підвищення рівня амілази сироватки крові, панкреатит.

З боку гепатобілі= 072;рної системи <= /p>

 

Н&#= 1077;часто: минуще підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ),

рі&#= 1076;ко: гепатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини <= /p>

Часто: висипання (без системних симптомів).

Дуже рідко: мультиформ= 085;а еритема, синдром Стівенса-Джонсона т= 072; токсичний епідермаль= 085;ий некроліз.

Ч&#= 1072;сто: висипання, алопеція.

рі&#= 1076;ко: а&#= 1085;гіоедема.

З боку скелетно-м’&#= 1103;зової системи та сполучної тканини <= /p>

 

Ч&#= 1072;сто: а&#= 1088;тралгія, м’яз&#= 1086;ві розлади.

рі&#= 1076;ко: рабдоміолі= 079;.

З&#= 1072;гальний стан

&nbs= p;

Часто: п&#= 1088;опасниця, загальмова= 085;ість, відчуття сл&#= 1072;бкості.

Ч&#= 1072;сто: підвищена втомлювані= 089;ть, нездужання, пропасниця.

 

Застосув= ання дітям.

Згідно з результатаl= 4;и клінічного дослідженнn= 3;, у якому ВІЛ-інфіков = 72;ні діти віком в= 110;д 12 місяців до 17 років отримували абакавір та ламівудин один або два рази на добу, не визначен = 86; додаткових вимог щодо безпеки при застосуванl= 5;і лікарськогl= 6; засобу один чи два рази на добу дітям у порі= 074;нянні з таким сами= 084; режимом застосуванl= 5;я у дорослих.

 =

Опис окремих побічних реакцій.

Гіпер= чутливість (див. також розді = 83; «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»)

Симптоми реакцій гіперчутлиk= 4;ості наведені нижче. Ці реакції спо = 89;терігалися під час клінічних досліджень або під час післяреєстl= 8;аційного застосуванl= 5;я.

Реакції, що виникали з часто&#= 1090;ою понад 10 %, виділені у тексті жирним шрифтом.

Хоча зазвичай реакції гіперчутлиk= 4;ості майже у всіх пацієнтів супроводжуn= 2;ться підвищенняl= 4; температурl= 0; та/або появо= 102; висипу (макулопапу = 83;ьозного або у вигляд= 110; кропив’янкl= 0;) як частини синдрому, виникали такі реакці = 11; і без висипу та температурl= 0;. Інші основн = 10; симптоми включають гастроінтеl= 9;тінальні, респіраторl= 5;і або системн = 10; симптоми, такі як зага= 083;ьмованість та нездужання.

Шкіра= : висип (зазвичай макулопапуl= 3;ьозний або у вигляд= 110; кропив’янкl= 0;).

Травн= ий тракт: н= 091;дота, блювання, діарея, біль у черевній п= 086;рожнині, виразки у роті.

Дихал= ьна система: задишка, кашель, біль у горлі, дистрес-син = 76;ром у дорослих, д&#= 1080;хальна недостатніl= 9;ть.

Інші прояви: п = 88;опасниця, загальмоваl= 5;ість, нездужання, набря= к, лімфаденопk= 2;тія, артеріальнk= 2; гіпотензія, кон’юнктивo= 0;т, анафілаксіn= 3;.

Нерво= ва система: головний біль, парестезії.

Гемат= ологічні реакції: лімфо= пенія.

Гепат= обіліарна система: підвищеннn= 3; рівня функціоналn= 0;них печінкових = 90;естів, гепатит, печінкова недостатніl= 9;ть.

Кістк= ово-м’язова система: міалгія, поодинокі випадки міолізу, артралгія, підвищення рівня креатинінфl= 6;сфокінази.

Сечов= идільна система: підвищення рівня креатиніну, ниркова нед = 86;статність.

Симптоми, які пов’язані з РГЧ, посилюютьсn= 3; у разі продовженнn= 3; лікування т = 72; можуть бути загрозливиl= 4;и для життя.

Результато&= #1084; поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутлиk= 4;ості є швидке повернення симптомів протягом кількох годин. Ці сим&#= 1087;томи зазвичай є більш тяжкими, ніж первинна реакція, і можуть включати артеріальнm= 1; гіпотензію, що загрожує життю, та смерть. Поді= 073;ні реакції також нечасто спостерігаl= 3;и після поновлення лікування абакавіром пацієнтів, у яких був тільки один = 079; основних си = 84;птомів гіперчутлиk= 4;ості (див. вище) перед припи = 85;енням застосуванl= 5;я абакавіру, а також у дуже рідких випадках спостерігаl= 3;и у пацієнтів, які поновлювалl= 0; лікування без поперед = 85;іх симптомів РГЧ (наприклад у пацієнтів, яких раніше вважали толерантниl= 4;и до абакавір = 91;).

Лактоац = 80;доз

При застосуванl= 5;і нуклеозиднl= 0;х аналогів по = 74;ідомлялося про випадки лактоацидоk= 9;у, іноді летальні, зазвичай асоційованo= 0; з гепатомег = 72;лією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Ліпод= истрофія<= /i>

У деяких пацієнтів, яким застос = 86;вували комбінованm= 1; антиретровo= 0;русну терапію, спостерігаk= 4;ся перерозподo= 0;л/акумуляці&#= 1103; жирових відкладень на тілі, включ= аючи ожиріння центральноk= 5;о генезу, дорс= 086;цервікальн&= #1077; жирове відкладеннn= 3; («горб бізона»), збільшення інтраабдомo= 0;нальних та вісцеральнl= 0;х жирових відкладень, зменшення жирових від = 82;ладень на кінцівка = 93; та обличчі і збільшення  молочних залоз.<= o:p>

Поруш= ення метаболізмm= 1;

Комбінован&= #1072; антиретровo= 0;русна терапія асо = 94;іюється з метаболічнl= 0;ми порушеннямl= 0;, такими як гіпертриглo= 0;церидемія, гіперхолесm= 0;еролемія, інсулінореk= 9;истентніст= 100;, гіперглікеl= 4;ія та гіперлактаm= 0;емія (див. «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Синдр= ом імунного відновленнn= 3;

У ВІЛ-інфіков = 72;них пацієнтів з тяжким імун = 86;дефіцитом на початку комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії можуть виникати за = 87;альні реакції на асимптоматl= 0;чні або залишкові опортуністl= 0;чні інфекції. Повідомлялl= 6;ся про виникне = 85;ня аутоімунниm= 3; порушень (таких як хво&#= 1088;оба Грейвса) у становленнo= 0; імунного відновленнn= 3;, хоча їх початок є більш варіабельнl= 0;м та може виникати через багат = 86; місяців піс = 83;я  почат= ;ку лікування (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я).

Остео= некроз

Повідомлял&= #1086;ся про випадки остеонекроk= 9;у, особливо у пацієнтів і = 79; загальновиk= 9;наними факторами ризику, розвинутимl= 0; стадіями ВІЛ-хвороби або у разі тривалого застосуванl= 5;я комбінованl= 6;ї антиретровo= 0;русної терапії. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

 

Термі= н придатностo= 0;. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурo= 0; не вище 30 °С у недоступноl= 4;у для дітей місці.

 

 

 

 

Упаковк = 72;.

По 30 або по 90 таблеток у ф= 083;аконі з поліетиленm= 1; високої щільності, що закритий поліпропілk= 7;новою кришкою із з= 072;хистом від відкриття дітьми, до якого додається інструкція для медично = 75;о застосуванl= 5;я та попереджувk= 2;льна карта.

По 30 або по 90 таблеток у флаконі з поліетиленm= 1; високої щільності, щ= 086; закритий поліпропілk= 7;новою кришкою із захистом ві = 76; відкриття дітьми,  по 1 флакону у картонній упаковці, до якого додається інструкція для медично = 75;о застосуванl= 5;я та попереджувk= 2;льна карта.

 

Категор = 10;я відпуску. За рецептом.=

 

Виробни = 82;.

Сан Фармасьютиl= 2;ал Індастріз Лімітед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

 

Місцезн = 72;ходження виробника т = 72; адреса місц = 03; провадженнn= 3; його діяльності.

с. Гангувала, Паонта Сахі = 73;, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Індія.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour,= Himachal Pradesh 173025, India.

------=_NextPart_01D7F596.AEF23F50 Content-Location: file:///C:/680B94C4/UA180930101_5CDD.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBU tmO79QYAAMIaAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZ3Y4TNxS+r9R3GM19yN9MflYE lEwSaGEBkUDFpTdxMmY942js7BIhJARXvWlViVa9KFLbm15UVVcqVVFV1FdYngEJ1NKH6LFnMrET LywrKqGKXWl34nzn+PM5Z77jGZ8+eyuizh5OOGFxyy2fKrkOjkdsTOJpy7027BcarsMFiseIshi3 3AXm7tkzH35wGm2JEEfYAfuYb6GWGwox2yoW+QiGET/FZjiG7yYsiZCAj8m0OE7QPviNaLFSKtWK ESKx68QoAreH3x/+evjH4YFzeTIhI+yeWfrvUZgkFlwOjGgykN7x0ui7p/cODw6fHD46PHh6F66f wP/Ple14tywt+IIHNHH2EG25MPWY7Q/xLeE6FHEBX7Tckvpxi2dOF9FWZkTFEbaaXV/9ZHaZwXi3 ouZMpjv5pJ7ne7V27l8BqNjE9eq9Wq+W+1MANBrBylMuuk+/0+x0/QyrgdJLi+9uvVstG3jNf3WD c9uXvwZegVL/3ga+3w8gigZegVK8v4H3vHol8Ay8AqX42ga+Xmp3vbqBV6CQknh3A13ya9Vgudoc MmH0vBXe9L1+vZI5X6GgGvJqk1NMWCyOW3sRusmSPhhIQ4oEiR2xmOEJGkGhB4iSnYQ4F8k0hEKc oZhxGC5VSv1SFf7KX09dqQihLYw0a8kTmPGNIcnP4aOEzETL/Ri8uhrk+ePHz+49enbvt2f37z+7 93M2t3Jl2J1H8VS3e/nDF/88vOv8/cu3Lx98mU69juc6/sVPn774/c9XuYcVr0Lx/KuDF48Onn/9 2V8/PrB4bydoR4cPSYS5cwnvO1dZBAu08Mc7yZtZDENEdIt2POUoRnIWi/+eCA30pQWiyILrYDOO 1xOQHhvw3PymQXgQJnNBLB4vhJEB3GaMdlhijcIFOZcW5uE8ntonT+Y67ipCe7a5AxQbWe7NZ6DB xOYyCLFB8wpFsUBTHGPhyO/YLsaW1d0gxIjrNhkljLOJcG4Qp4OINSRDsmNU08roPIkgLwsbQci3 EZvt606HUduqu3jPRMK9gaiF/BBTI4zn0FygyOZyiCKqB/wiEqGN5GCRjHRcjwvI9BRT5vTGmHOb zeUE1qsl/QLIjD3t23QRmchEkF2bz4uIMR3ZZbtBiKKZDTsgcahjP+K7UKLIucKEDb7NzDtEfoY8 oPjIdF8n2Ej369XgGiisTmlVIPKbeWLJ5TnMjPodLOgEYSU10BAMXY9I/FqRX5N3/7+TdxDR5988 tKzo7Ui63bGRjzcU83ZCrHfT+TUJPwq3LtwBS8bk3dftLprHVzDcKpvN671sv5dt938v20fdz29f rFf6DNItt63p9l1t5qNj7+UnhNKBWFB8kavtPIcuNe7DoPSjHnVx/qw3C+FS3tkwoYGbJkjZOAkT nxARDkI0gz1/2ZVOpjxzPeXOjHF4FFDDVt8ST+fRNhunj7Tlsnx8TcWEI7EaL/n5ODx+iBRdq68e 03L3iu1UPV4vCUjbNyGhTWaSqFpI1JeDMkjqYR6CZiGhVvZWWDQtLBrS/TJVGyyAWp4V2EY5sPlq ub4HJmAET1mI4rHMU5rqZXZVMt9mpo8KplEBsKdYVsAq003J9cjlydWlpXaMTBsktHIzSajIqJ7G QzTGWXXK0ePQeNNcN1cpNejJUKj5oLRWNOqNV7E4aa7Bbl0baKwrBY2d/ZZbq/pQMiM0a7kTeBUA l9EMaofL7S+iU3jlNhJJesOfRFlmCRddxMM04Ep0UjWIiMCJQ0nUcuXy8zTQWGmI4laugCC8s+Sa ICvvGjlIuplkPJngkdDTro3ISKcfQeFTrbB+q8xPDpaWbA7pHoTjfWeHzpOrCErMr5dlAMeEwxuh chrNMYFXnrmQrepvrTFlsqu/c1Q1lI4jOgtR1lF0MU/hSspzOupTHgPtU7ZmCKgWkqwR7kxlg9WD anTTvGukHI7suq83kpHTRHPVMw1VkV3TrmLGDMs2sBbLkzV5jdUyxKBpeodPpXtdcptLrVvbJ+Rd AgKex8/SdY/REDRqq8kMapLxpgxLzc5Gzd6xXOBrqB2nSWiqX1u6XYtb3iOs08HgiTo/2K1XLQxN lvtMFWl1XKIfZ7CdmyAeXXgxPKeCq1TC4USCYEM0UHuSVDbgFrklslsDrpx5Qlru7ZLf9oKKHxRK Db9X8KpeqdDw29VC2/er5Z5fLnU7lTvQWEQYlf30qKYPr6XoIjuwUeMbhzbR8s3bqRGLikydxRQV cXVoU64YhzbpWY0zlEcyrkNAdG7XKv1mtdmpFZrVdr/gdTuNQjOodQrdWlDv9ruB32j277jOngJ7 7Wrg1XqNQq0cBAWvVpL0G81C3atU2l693eh57TvZNgZWnspHFgsIr+J15l8AAAD//wMAUEsDBBQA BgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3JlbHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnht bC5yZWxzhI9NCsIwFIT3gncIb2/TuhCRJt2I0K3UA4TkNQ02PyRR7O0NriwILodhvplpu5edyRNj Mt4xaKoaCDrplXGawW247I5AUhZOidk7ZLBggo5vN+0VZ5FLKE0mJFIoLjGYcg4nSpOc0IpU+YCu OKOPVuQio6ZByLvQSPd1faDxmwF8xSS9YhB71QAZllCa/7P9OBqJZy8fFl3+UUFz2YUFKKLGzOAj m6pMBMpburrE3wAAAP//AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEA6d4Pv/8AAAAcAgAAEwAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCl1qfnwAAAADYBAAALAAAA AAAAAAAAAAAAADABAABfcmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAA AAAAAAAAAAAAABkCAAB0aGVtZS90aGVtZS90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAh AFS2Y7v1BgAAwhoAABYAAAAAAAAAAAAAAAAA1gIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lMS54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEADdGQn7YAAAAbAQAAJwAAAAAAAAAAAAAAAAD/CQAAdGhlbWUvdGhlbWUvX3Jl bHMvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbC5yZWxzUEsFBgAAAAAFAAUAXQEAAPoKAAAAAA== ------=_NextPart_01D7F596.AEF23F50 Content-Location: file:///C:/680B94C4/UA180930101_5CDD.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D7F596.AEF23F50 Content-Location: file:///C:/680B94C4/UA180930101_5CDD.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D7F596.AEF23F50--