ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

(VORICONAZOLE ZENTIVA)

Склад= :

діюча ре= човина: вориконазол;<= /span>

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить вориконазолу 50 мг або 200 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний прежелатинізований; натрію кроскармелоза; повідон К30; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

плівкова оболонка: Опадрай II білий OY-LS-28908, що містить: титану діоксид (Е 171); лактоза, моногідрат; гіпромелоза 15сР; гіпромелоза 3сР; гіпромелоза 5= 0сР, макрогол 4000.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.=

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 50 мг: білі до білого з відтінком= , круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з кодуванням V50 з одного б= оку;

таблетки по 200 мг: білі до білого з відтінком, овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з кодуванням V200 з= одного боку.

Фармакот= ерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. К= од АТХ J02A C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14α-метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цитохрому Р450= у різних ссавців.

Фармакокінетика/фармакодинаміка. У ході досліджень медіана середні= х та максимальних концентрацій у плазмі крові кожного окремого пацієнта становила 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193–4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний діапазон 2027–6302 нг/мл) відповідно. Позитивний зв’язок = між середніми, максимальними або мінімальними плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю не був встановлений у ході терапевтичних досліджень та такий зв’язок не був продемонстрований у дослідженнях профіла= ктики.

Дослідження показ= али позитивний зв’язок між плазмовими концентраціями вориконазолу та відхилення= ми у результатах печінкових проб і порушеннями з боку органів зору. Коригування = дози не було встановлено у дослідженнях профілактики.

Клінічна ефективн= ість та безпека. Вориконазол in vitro продемонстрував протигрибкову активність проти ш= ирокого спектра видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу вид = С. krusei та резистентні штами С. glabrata і С. albicans)= та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro продемонстрував фунгіцидну активність про= ти нових патогенних грибків, включаючи такі види як Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкових засобів є обмеженою. =

Клінічна ефективніст= ь (що визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу була продемонстрована для різних видів Aspergillus, включаючи A. flavu= s, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, різних видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. kruse= i, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii<= /i>, різних видів Scedosporium= , включаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші грибкові інфекц= ії, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними видами Altern= aria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, включаючи P. marneffei, Phialoph= ora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, вкл= ючаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність = проти клінічних штамів спостерігалася для різних видів Acremonium, Alte= rnaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу 0,05-2 мкг/мл.<= /o:p>

Продемонстровано іn vitro активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporot= hrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.<= /p>
Контрольні точки.= Перш ніж розпоча= ти терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші нале= жні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включ= ають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л.=

Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Can= dida не є однаковою. Зокрема, для С.&nbs= p;glabrata MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, н= іж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можлив= их зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом= з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

Таблиця 1<= o:p>

Межі чутливості EUCAST

Види Candida та Aspergillus

Межові значення мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) (мг/л)

≤ S (чутливий)

> R (резистентний)

Candida albicans¹<= /p>

0,06

0,25

Candida dubliniensis¹<= o:p>

0,0= 6Первинна профілактика інвазивних грибкових інфекцій – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції. Вориконазол порівнювали з ітраконазолом як засіб первинної профілактики= у відкритому порівняльному багатоцентровому дослідженні у дорослих і підліткі= в, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибков= ої інфекції. Успіх був визначений як можливість проводити профілактику досліджуваним препаратом протягом 100 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (безперервно протягом > 14 днів) і виживання без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції протягом 180 днів після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. До модифікованої групи «вибірка пацієнтів, яким було призначено лікування» (ІТТ-група) увійшли 465 реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, з яких 45 % пацієнтів мали гострий мієлоїдний лейкоз. Кондиціонування було призначено 58 % усіх пацієнтів. Профілакт= ика з використанням досліджуваного препарату розпочиналась одразу після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин: 224 пацієнти отримували вориконазол і 241 пацієнт отримував ітраконазол. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в

ІТТ-групі становила 96 днів для вориконазолу і 68 днів для ітраконазолу.

Коефіцієнти ефективності та інші вторинні критерії оц= інки ефективності представлені в таблиці 3.

Таблиця 3

Критерії ефективності

Вориконазол N=3D224

Ітраконазол
N=3D241

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

P-значення

Ефективність на день 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 %

(7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Ефективність на день 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 %

(6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Тривалість профілактики досліджуваним препаратом щонайменше 100 = днів

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 %

(5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Коефіцієнт виживання до дня 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 %

(–6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибков= ої інфекції до дня 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

–0,7 %

(–3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибков= ої інфекції до дня 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

–0,8 %

(–2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Розвиток попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибков= ої інфекції в період застосування досліджуваного препарату=

0

3 (1,2 %)

–1,2 %

(–2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Первинний критерій ефективності дослідження.

= ** Різниця у співвідношеннях, значення 95 % ДІ та P-значення, отримані після поправки на рандомізацію.

Показники виникне= ння інвазивної грибкової інфекції до дня 180 і первинний критерій ефективності дослідження, тобто «ефективність на день 180», для пацієнтів з гострим мієл= оїдним лейкозом і кондиціонуванням відповідно, представлені в таблиці 4.

Таблиця 4=

Гострий мієлоїдний лейкоз

Критерії ефективності

Вориконазол

(N=3D98)

Ітраконазол

(N=3D109)

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180=

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

–0,8&= nbsp;% (–4,0 %, 2,4 %) **

Ефективність на день 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7&= nbsp;% (1,7 %, 27,7 %)***

* Первинний критерій ефективності дослідження.

= ** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.=

= *** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Таблиця 5<= o:p>

Мієлоаблативний режим кондиціонування.

Критерії ефективності

Вориконазол

(N=3D125)

<= o:p>

Ітраконазол

(N=3D143)<= o:p>

Різниця у співвідношеннях і 95 % довірчий інтервал (ДІ)

Виникнення інвазивної грибкової інфекції – день 180=

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

–0,5&= nbsp;% (–3,7 %, 2,7 %) **

Ефективність на день 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1&= nbsp;% (8,5 %, 31,7 %)***

* Первинний критерій ефективності дослідження.

= ** Демонструється не менша ефективність із запасом 5 %.=

= *** Різниця у співвідношеннях і 95 % ДІ отримані після поправки на рандомізацію.

Вторинна профілактика інвазивної грибкової інфекції – ефективність у реципієнтів трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Вориконазол досліджували як засіб вторинної профілактики у відкритому непорівняльному багатоцентровому дослідженні доро= слих реципієнтів алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин з попередньо підтвердженою або підозрюваною інвазивною грибковою інфекцією. Первинним критерієм ефективності була частота розвитку попередньо підтвердж= ених або підозрюваних інвазивних грибкових інфекцій протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. В ІТТ-групу входило 40 пацієнтів з попередніми інвазивними грибковими інфекціями, в тому числі 31 = – з аспергільозом, 5 – з кандидозом і 4 – з іншими видами інвазивної грибкової інфекції. Середня тривалість профілактики досліджуваним препаратом в ІТТ-гр= упі становила 95,5 дня.

Попередньо= підтверджені або підозрювані інвазивні грибкові інфекції виникли у 7,5 % (3/40) пацієнт= ів протягом першого року після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, включаючи один випадок кандидемії, один випадок сцедоспоріозу (обидва були рецидивами попередньої інвазивної грибкової інфекції) і один випадок зигомікозу. Коефіцієнт виживання на день 180 становив 80,0 % (32/40), а протягом 1 року - 70,0 % (28/40).

Тривалість терапії. Під час досліджень 705 пацієн= тів застосовували вориконазол довше

12 тижнів, а 164 пацієнти – довше 6 місяців.

Діти. 61 педіатричний пацієнт віком від 9 місяців до 15 років отримували лікування вориконазолом = із підтвердженими або підозрюваними інвазивними грибковими інфекціями. Ця група пацієнтів включала 34 пацієнти віком 2-12 років та пацієнтів віком 12-15 ро= ків. У більшості пацієнтів (57 із 61) попереднє застосування протигрибкових препаратів було неефективним. У терапевтичних дослідженнях брали участь 5 пацієнтів віком 12-15 років, а решта застосовували вориконазол у рамках інш= их програм. Основні захворювання цих пацієнтів включали злоякісні захворювання крові та апластичну анемію (27 пацієнтів) і хронічний гранулематоз (14 пацієнтів). Найпоширенішим грибовим захворюванням був аспергильоз (43 з 61 пацієнта, 70 %).

Дослідження щодо визначення інтерв= алу QT_с. Для оцінки впливу дослідних засобів на інтервал QT_с здорових добровольців було проведено плацебо-контрольоване, рандомізоване перехресне дослідження із разовим застосуванням досліджуваного препарату. У ході дослідження застосовувалися 3 дози вориконазолу та кетоконазолу перорально. Скориговане відносно плацебо середнє максимальне подовження інтервалу QTc порівняно з початковим рівнем становило 5,1, 4,8 та 8,2 мс після застосування 800, 1200 та 1600 мг вориконазолу відповідно та 7,0 мс після застосування 8= 00 мг кетоконазолу. У жодного учасника дослідження подовження інтервалу QTc не досягло ≥ 60 мс відносно початкового рівня. Перевищення потенційно клінічно значущого порога 500 мс у жодного учасника дослідження не спостерігалося.

Фармакок= інетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетику вориконазолу досліджували у здорових добровольців, у г= рупі осіб з певними особливостями та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головн= им чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме – швидкі= сть та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетик= и, були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищ= енні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (A= UC_τ) в середньому в 2,5 раза. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 1= 00 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300= мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експоз= иції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його концентрація у плазмі крові, близька до рівноважної, досягається впродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу= у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на шосту добу.

Абсорбція. Вориконазол швидко та майже повні= стю абсорбується після перорального застосування з C_max через 1-2 го= дини після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосува= нні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні C_max та AUCτ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %. Вориконазол був ідентифікований у кількостях= , що можна виявити, у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою міжсуб’єктною варіабельністю фармакокінетики.=

Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значн= у роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15-20 % пацієнтам монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 35 %. Дослідження, проведені з участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUCτ) в середньому= в 4 рази вища, ніж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають у середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ні= ж у групі порівняння – у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Ц= ей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впли= ває на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція. Вориконазол виводиться з організм= у шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83 % – після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речов= ин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного,= так і після перорального застосування вориконазолу.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизн= о 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінетиці період напіввиведення не використовується для оцінки кумуля= ції або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Стать. У дослідженні багаторазового заст= осування вориконазолу перорально рівні C_max та AUC_τу здорових молодих жінок були відповідно на 83 % та на 113 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між цими показниками у здорових чоловіків та жінок літнього ві= ку (≥ 65 років). У клінічній програмі не здійснювалася корекція дози залежно від ста= ті учасників досліджень. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препар= ату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції = дози препарату залежно від статі немає.

Пацієнти літнього віку. У = дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні C_max та A= UC_τу здорових чоловіків літнього віку (≥ 65 років) були відповідно= на 61 % та на 86 % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів C= _max та AUC_τу здорових жінок літнього віку

(≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18-45 років).

У програмі не здійснювали корекцію дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок = між плазмовою концентрацією та віком. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти.<= span lang=3DUK style=3D'color:windowtext;mso-ansi-language:UK'> Рекомендована до= за препарату для перорального застосування дітям базується на фармакокінетично= му аналізі даних, отриманих від 112 дітей віком 2-12 років із порушенням імуні= тету та 26 дітей віком 12-17 років із порушенням імунітету. Застосування багаторазових доз 3, 4, 6, 7 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно= та багаторазових доз 4 мг/кг, 6 мг/кг та 200 мг 2 рази на добу перорально (порошок для приготування суспензії для перорального застосуванн= я) оцінювалося під час 3 фармакокінетичних досліджень з участю дітей. Навантажувальні дози 6 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно у перший д= ень, що супроводжувалися наступними дозами 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно та 300 мг 2 рази на добу перорально (таблетки), оцінювалися під час одного фармакокінетичного дослідження з участю діт= ей. У даної категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена міжсуб’єктна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загал= ьна експозиція (AUCτ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 = мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUC_τу дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUC_&#=
964;у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/= кг 2 рази на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUC_τу дорос= лих після застосування 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUCτ у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу перорально була порівнянна з AUC_{τ у
дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу перорально. Експозиц=
ія
вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно в 2 =
рази
вища, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.}=

Вища, ніж для дор= ослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіл= а. При пероральному застосуванні біодоступність препарату може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Експозиція ворико= назолу у більшості дітей старшого віку була порівнянною з такою у дорослих при однаковому режимі дозування. Однак у деяких дітей старшого віку з низькою м= асою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з такою у дорос= лих, імовірно тому, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу відбувається шляхом, подібним до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінетичний аналіз популяції діти віком 12-14 років з масою тіла менш= е 50 кг мають отримуват= и дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції= нирок. У ході досліджен= ня застосування разової дози 200 мг пацієнтам із нормальною функцією ниро= к, із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 41-60 мл= /хв) та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) ступінь тяжкості порушення функції нирок мав незначний вплив на фармакокінетику вориконазолу. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові було схожим у пацієнтів із різним ступенем тяжкості порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки. = Після разового перорального застосування препарату (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікацією Чайлда– П= ’ю) рівень AUC був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальн= ою функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У ході дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUCτ був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю), які застосовували підтримуючу дозу 100 мг 2 рази на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовува= ли по 200 мг препарату 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарат= у у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда–П’ю) відсутні (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку= у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориконазол застосовувати дорослим і дітям віком від 2 років для лікування:

– інвазивного аспергільозу;

– кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

– тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Ca= ndida (включаючи С. krusei), резистентних до флуконазолу;

– тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Sc= edosporium і Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, = що потенційно загрожують життю, ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА <= /a>слід застосовувати як стартову терапію.

Протипоказання.

– Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

– Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, = пімозидом, хінідином або івабрадином, оскільки підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QTс та зрідка= – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу із ефавірензом у дозі 400 мг= на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконаз= ол також значно підвищує концентрації ефавірензу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»); при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).=

– Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).=

– Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарськ= их засобів може призвести до ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати = концентрації сиролімусу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засо= бами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування із препаратами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування з венетоклаксом на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу, оскільки вориконазол, ймовірно, значно підвищ= ує концентрацію венетоклаксу в плазмі крові та збільшує ризик синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

<= /span>

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та і= нші види взаємодій.

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C= 19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповід= но підвищувати або знижувати плазмові концентрації вориконазолу, а вориконазол= має потенціал підвищувати плазмові концентрації субстанцій, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450, зокрема речовин, які метаболізуються CYP= 3A4, оскільки вориконазол є сильним інгібітором CYP3A4, хоча збільшення AUC зале= жить від субстрату (див. таблицю нижче).

Дослідження лікар= ської взаємодії проводили з участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол 200 мг 2 рази на добу перорально та багатора= зово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до і= нших груп пацієнтів та способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарсь= кі засоби, що пролонгують інтервал QT_с. Оскільки вориконазол також має потенціал підвищув= ати плазмові концентрації субстанцій, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид та івабрадин), їх одночасне застосування протипоказано.

Інформацію щодо в= заємодії вориконазолу та інших лікарських засобів наведено у таблиці 3. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтерв= алі 90 % геометричного середнього коефіцієнта.

Символи та скороч= ення, використані в таблиці, та їх значення: ↔ – знаходиться у межах

80-125 %; ↑ – вище 80-125 %; ↓ – нижче 80-125 %; * – двобічні взаємодії; AUC_τ – пл= оща під кривою над дозовим інтервалом; AUC_t– площа під кривою від ч= асу «0» до часу із показником, що визначається; AUC_0-_∞– <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-ansi-language:UK'>площа під кривою = від часу «0» до нескінченності; н/з – не застосовно.

Взаємодії в табли= ці наведено у такому порядку: одночасне застосування протипоказано, одночасне застосування вимагає підбору дози та ретельного клінічного та біологічного спостереження, одночасне застосування не має значущих фармакокінетичних взаємодій, але може спричиняти клінічну зацікавленість у даній терапевтичні= й галузі.

Таблиця 6

Лікарський засіб

(механізм взаємодії)=

Взаємодія

Середнє геометричне змін,= %

Рекомендації щодо одночас= ного застосування

Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин, терфенадин та івабрадин (CYP3A= 4-субстрати)

Хоча відповідні дослідження не проводили, підвищення концентрацій цих речовин у плазмі крові може призводити до подовження інтервалу QT_с та рідко – до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует»

Протипоказано (див. розд= іл «Протипоказання»)

Карбамазепін та барбітурати тривалої дії, = наприклад фенобарбітал, мефобарбітал (потужні індуктори CYP450) <= /p>

Незважаючи на відсутність відповідних досліджень, вірогідно, що карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть значно знижувати плазмові концентрації вориконазолу.

Протипоказано (див. розд= іл «Протипоказання»)

Ефавіренз (ненуклеозидний інгібітор зворот= ної транскриптази) (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)=

400 мг 1 раз на добу разом із вориконазолом у дозі 200 мг 2 рази на добу*

300 мг 1 раз на добу одночасно з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу*<= o:p>

C_max ефавірензу ↑ 38 = ;%

AUC_τефавірензу ↑ 44 %

C_max вориконазолу ↓ 61 %=

AUC_τвориконазолу ↓ 77 %=

Порівняно з 600 мг ефавірензу 1 раз на добу:
C_max ефавірензу ↔

AUC_τефавірензу ↑ 17 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

C_max вориконазолу ↑ 23 %=

AUC_τвориконазолу ↓ 7 %<= o:p>

Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу= з ефавірензом у дозі 400 мг 1 раз на добу або вище протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)

При одночасному застосуванні вориконазолу = та ефавірензу підтримуючу дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 = рази на добу, а дозу ефавірензу слід знизити до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід повернутися до початкової дози ефавірензу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»= )

Алкалоїди ріжків, наприклад ерготамін та дигідроерготамін (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідних досліджень не проводили, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації алкалоїдів ріжків і призводити до розвитку ерготизму

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)=

Рифабу= тин (потужний індуктор CYP450)

&= nbsp;

300 мг= 1 раз на добу

&= nbsp;

300 мг= 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 350 мг 2 рази на добу*)

&= nbsp;

&= nbsp;

300 мг= 1 раз на добу (одночасно з вориконазолом 400 мг 2 рази на добу*)

&= nbsp;

C_max вориконазолу ↓ = 69 %

AUC_τвориконазолу &= #8595; 78 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

C_max вориконазолу ↓ = 4 %

AUC_τвориконазолу &= #8595; 32 %

C_max рифабутину ↑ 195 %

AUC_τрифабутину &= #8593; 331 %

Порівняно із 200 мг вориконазолу 2 рази на добу:

C_max вориконазолу ↑ 104 %

AUC_τвориконазолу &= #8593; 87 %

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та рифабутину, якщо тільки користь не переважає ризик.

Підтримуючу дозу вориконазолу можна підвищ= ити до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 350 = ;мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг перорально 2 раз= и на добу у пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) (див. розділ «Спосіб застос= ування та дози»).

При одночасному застосуванні рифабутину та вориконазолу рекомендований ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із рифабутином (таких як ув= еїт)

Рифампіцин (потужний індуктор CYP450)

600 мг 1 раз на добу

C_max вориконазолу ↓ = 93 %

AUC_τвориконазолу &= #8595; 96 %

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)=

Ритонавір

(інгібітор протеаз) (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)

Високі дози

(400 мг 2 рази на добу)

Низькі дози

(100 мг 2 рази на добу)*

C_max та AUC_τритонавіру &#= 8596;

C_max вориконазолу ↓ 66 %

AUC_τвориконазолу &= #8595; 82 %

C_max ритонавіру ↓ 25&n= bsp;%

AUC_τритонавіру ↓ 13&n= bsp;%

C_max вориконазолу ↓ = 24 %

AUC_τвориконазолу &= #8595; 39 %

Одночасне застосування вориконазолу та вис= оких доз ритонавіру (400 мг та вище 2 рази на добу) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасного застосування вориконазолу та н= изьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) слід уникати, якщо тільки кор= исть не переважає ризик

Венетоклакс=

(субстрат CYP3A)=

Хоча дослідження не проводили, вориконазол, імовірно, суттєво підвищує концентрації венетоклаксу в плазмі.

Одноча= сне застосування вориконазолу протип= оказане на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу = (див. розділ «Протипоказання») <= /span>Необхідно зменшувати дозу венетоклаксу, як зазначен= о в інструкції із застосування венетоклаксу, під час стабільного щоденного дозування; рекомендується ретельний моніторинг ознак токсичності.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-ansi-language:UK'>

Препарати звіробою

(індуктор CYP450; індуктор<= /o:p>

P-глікопротеїну)

300 мг тричі на добу (одночасне застосування із 400 мг вориконазолу разово)

У незалежному опублікованому дослідженні AUC_0-_=
∞ вориконазолу ↓ 59 %

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання»)=

Еверолімус

(субстрат CYP3A4, субстрат р-глікопротеїну)

Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може спричинити значне підвищення плазмової концентрації еверолімусу

Одночасне застосування еверолімусу та вориконазолу не рекомендується, оскільки вориконазол може спричиняти значне підвищення концентрації еверолімусу

Налоксегол (субстрат CYP3= A4)

Хоча дослідження не проводили, імовірно, що вориконазол може спричинити значне підвищення концентрації налоксеголу в плазмі крові=

Одночасне застосування вориконазолу та налоксе= голу не рекомендується, оскільки наразі недостатньо даних для надання чіт= ких указівок щодо дозування налоксеголу в такій ситуації (див. розділ «Особливості застосування»)

Флуконазол 200 мг 1 раз на добу (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4)

C_max вориконазолу ↑ 57 %

AUC_τвориконазолу &= #8593; 79 %

C_max флуконазолу – н/з<= o:p>

AUC_τфлуконазолу – н/з

Не встановлено, яке зниження доз= и та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу необхідне для уникнення цього ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазо= лу рекомендується моніторинг побічних реакцій, пов’язаних із вориконазолом

Феніто= їн

(субст= рат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)

&= nbsp;

300 мг 1 раз на добу<= /span>

300 мг 1 раз на добу (одночасно = з 400 мг вориконазолу 2 рази на добу)*

C_max вориконазолу ↓ 49 %

AUC_τвориконазолу &= #8595; 69 %

C_max фенітоїну ↑ 67 %

AUC_τфенітоїну &= #8593; 81 %

Порівняно із 200 мг вориконаз= олу 2 рази на добу:

C_max вориконазолу ↑ 34 %

AUC_τвориконазолу &= #8593; 39 %

Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не переважає ризик. При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендований ретельн= ий контроль рівня фенітоїну у плазмі крові.

Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг внутрішньовенно 2 рази на добу або з 200 мг до 400 = ;мг перорально 2 рази на добу (зі 100 мг до 200 мг на добу перораль= но 2 рази на добу пацієнтам із масою тіла нижче 40 кг) (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Летермовір

(індуктор CYP2C9 і CYP2C19)

Вориконазол C_max ↓ 39 %

вориконазол AUC_0-12 ↓ 44 %

вориконазол C₁₂ ↓ 51 %<= /span>

Якщо є необхідність застосовувати вориконазол з летермовіром, то слід стежити за зниженням ефективності вориконазолу

Антико= агулянти

Варфарин (субстрат CYP2C9)

(разова доза 30 мг варфарину одночасно з 300 мг вориконазолу 2 рази на добу)

Інші п= ероральні кумарини, такі як фенпрокумон, аценокумарол (субстрати CYP2C9 та CYP3A4)<= o:p>

Максимально протромбіновий час збільшувався приблизно вдвічі

Хоча відповідні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів та таким чином спричинити подовження протромбінового часу

Рекомендується ретельно контролювати протромбіновий час та інші відповідні показники згортання крові і здійсню= вати відповідну корекцію доз антикоагулянтів

Івакафтор (субстрат CYP3A4)

Взаємодію вориконазолу з івакафтором не вивчали, але слід не виключати вірогідність збільшення концентрації у плазмі крові івакафтору, що може збільшити ризик виникнення побічних реакцій

Рекомендується зниження дози івакафтору

Бензод= іазепіни, наприклад мідазолам, триазолам, алпразолам (субстрати CYP3A4)<= /span>

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, очікується, що вориконазол може підвищувати плазмові концентрації бензодіазепінів, що метаболізуються CYP3A4, та призводити до подовження седативного ефекту

Слід розглянути можливість зниження дози бензодіазепінів

Толваптан (субстрат CYP3A)

&= nbsp;

Застосування вориконазолу не вивчали, але є вірогідність, що він знач= но збільшує плазмові концентрацію толваптану

Якщо необхідне одночасне застосування вориконазолу с толваптаном, дозу останнього слід зменшити

Імуносупресанти

(субстрати CYP3A4)

Сиролімус

разова доза 2 мг=

Циклоспорин
(при застосуванні реципієнтам, я= кі знаходяться у стабільному стані після трансплантації нирок та постійно застосовують циклоспорин)

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

&= nbsp;

Такрол= імус разова доза 0,1 мг/кг

У незалежному опублікованому дослідженні:<= o:p>

C_max сиролімусу ↑ у 6,6 раза, AUC0-_∞ сиролімусу ↑ в

11 разів

C_max циклоспорину ↑ 13 %

AUC_τциклоспорину ↑ 70 %

C_max такролімусу ↑ 117 %

AUCt такролімусу ↑ 221 %

Одночасне застосування протипоказано (див. р= озділ «Протипоказання»)

На початку терапії вориконазолом пацієнтам= , які вже застосовують циклоспорин, рекомендується зниження дози циклоспорину в 2 рази та ретельне спостереження за його рівнем. Підвищений рівень циклоспорину асоціюється із нефротоксичними ефектами. Після відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень циклоспорину та у разі необхідності підвищити його дозу

На початку терапії вориконазолом пацієнтам= , які вже застосовують такролімус, рекомендується зниження дози такролімусу до третини від початкової дози та ретельний моніторинг рівня такролімусу. Підвищений рівень такролімусу асоціювався із нефротоксичними ефектами. Пі= сля відміни вориконазолу слід ретельно контролювати рівень такролімусу та підвищити його дозу згідно з показаннями

Опіати тривалої дії

(субст= рати CYP3A4)

&= nbsp;

Оксико= дон 10 мг разово

У незалежному опублікованому дослідженні:<= o:p>

C_max оксикодону ↑ в 1,7 раза AUC_0-_∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза

Слід розглянути можливість зниження дози оксикодону= та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону).

Рекомендується ретельний та частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із опіатами

Метадон (субстрат CYP3A4)

32-100 мг один раз на добу

C_max R-метадону (активного) ↑ 31 %

AUC_τR-метадону (активного) ↑ 47 %

C_max S-метадону ↑ 65 %

AUC_τS-метадону↑ 103 %

Рекомендується постійний нагляд щодо розви= тку побічних реакцій та токсичних ефектів, асоційованих із підвищеними плазмо= вими концентраціями метадону, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути необхідним зниження дози метадону

Нестер= оїдні протизапальні препарати (НПЗП)

(субст= рати CYP2C9)

&= nbsp;

Ібупро= фен (400 мг разово)

&= nbsp;

Диклоф= енак (50 мг разово)=

C_max S-ібупрофену ↑ 20 %

AUC_0-_∞ S-ібупрофену <= /span>↑ 100 %

C_max диклофенаку ↑ 114 %

AUC_0-_∞ диклофенаку ↑ 78 %

Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побі= чних реакцій та проявів токсичності, пов’язаних із НПЗП. Може бути необхідною корекція дози НПЗП

Омепра= зол

(інгіб= ітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4)

40 мг = 1 раз на добу*

C_max омепразолу ↑ 116 %

AUC_τомепразолу ↑ 280 %

C_max вориконазолу ↑ 15 %

AUC_τвориконазолу ↑ 41 %

Метаболізм інших інгібіторів протонної пом= пи, що є субстратами CYP2C19, також може пригнічуватися вориконазолом, що може призвести до підвищення їх плазмових концентрацій

Корекція дози вориконазолу не рекомендується.

На початку терапії вориконазолом пацієнтам, які вже застосовують омепразол (40 мг або вище), рекомендується зниження дози омепразолу вдвіч= і

Перора= льні контрацептиви

(субстрати CYP3A4, інгібіто= ри CYP2C19)

Норетистерон/етинілестрадіол

1 мг/0,035 мг 1 раз на добу

C_max етинілестрадіолу ↑ 36 %

AUC_τетинілестрадіолу ↑ 61 %

C_max норетистерону ↑ 15 %

AUC_τноретистерону ↑ 53 %

C_max вориконазолу ↑ 14 %

AUC_τвориконазолу ↑ 46 %

Рекомендований частий моніторинг щодо розвитку побі= чних реакцій, пов’язаних із застосуванням пероральних контрацептивів та вориконазолу

Опіати короткої дії <= /span>

(субстрати CYP3A4)

Альфентаніл
20 мкг/кг разово, одночасно з на= локсоном

Фентаніл

5 мкг/кг разово<= /span>

У незалежному опублікованому дослідженні:<= o:p>

AUC_0-_∞ альфентанілу <= /span>↑ в 6 разів

У незалежному опублікованому дослідженні:<= o:p>

AUC_0-_∞ фентанілу ↑ в 1,34 раза

Слід розглянути можливість зниже= ння дози альфентанілу, фентанілу та інших структурно подібних до альфентанілу опіа= тів короткої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу).

Рекомендований частий моніторинг= щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів

Статин= и, наприклад ловастатин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не пр= оводили, вориконазол, імовірно, здатний підвищувати плазмові рівні статинів, що метаболізуються CYP3A4, що може призводити до рабдоміолізу

Рекомендовано розглянути можливість зниження дози статинів=

Похідні сульфонілсечовини, наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид (субстрати CYP2C9)

Хоча відповідні дослідження не проводили, вориконазол може підвищувати рівень похідних сульфонілсечовини у плазмі к= рові і, таким чином, спричиняти гіпоглікемію

Необхідний ретельний моніторинг рівня глюкози в крові. Рекомендовано розглянути доцільність зниження дози похідних сульфонілсечовини

Алкало= їди барвінку, наприклад вінкристин та вінбластин (субстрати CYP3A4)

Хоча відповідні клінічні дослідження не проводили, відомо, що вориконазол може підвищувати рівень алкалоїдів барв= інку у плазмі крові та призводити до розвитку нейротоксичних ефектів

Рекомендовано розглянути доцільність зниження дози алкалоїдів барвінк= у

Інші інгібітори ВІЛ-протеази, наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір* (інгібітори CYP3A4)

Клінічні дослід= ження не проводили. Результати досліджень in vitro свідчать про те, що вориконазол може пригнічувати метабо= лізм інгібіторів ВІЛ-протеази та метаболізм вориконазолу може пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази

Рекомендований ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також – розглянути доцільність корекції дози

Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), наприк= лад делавірдин, невірапін (субстрати та інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP45= 0)

Клінічні дослід= ження не проводили. Дослі= дження іn vitro свідчать про = те, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ та вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. За результатами досліджень впливу ефавірен= зу на вориконазол можна припустити, що метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ

Рекомендований ретельний моніторинг щодо будь-яких проявів токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також слід розглянути можливість корекції дози

Циметидин

(неспецифічний інгібітор CYP450 та підвищує рН шлункового соку)<= /o:p>

400 мг 2 рази на добу

C_max вориконазолу ↑ 18 %

AUC_τвориконазолу <= span lang=3DUK style=3D'mso-bidi-font-family:"Times New Roman CYR";mso-ansi-la= nguage: UK'>↑ 23 %

Не вимагає корекції дози

Дигокс= ин

(субст= рат P-глікопротеїну)

0,25 м= г 1 раз на добу<= /span>

C_max дигоксину ↔=

AUC_τдигоксину ↔

Не вимагає корекції дози

Індинавір

(інгібітор та субстрат CYP3A4) =

(800 мг 3 рази на добу)

C_max вориконазолу ↔=

AUC_τвориконазолу ↔

C_max індинавіру ↔=

AUC_τіндинавіру ↔

Не вимагає корекції дози

Антибіотики групи макролідів

Еритроміцин

(інгібітор CYP3A4)

1 г 2 рази на добу

Азитроміцин

500 мг 1 раз на добу<= /span>

C_max і AUC_τвориконазолу ↔

C_max і AUC_τвориконазолу ↔

Дія вориконазолу на еритроміцин або азитроміцин невідома

Не вимагає корекції дози

Мікофе= нолова кислота (субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази)

1 г разово

C_max та AUCt мікофенолової кислоти ↔

Не вимагає корекції дози

Кортик= остероїди

Предні= золон

(субст= рат CYP3A4)

60&nbs= p;мг разово

C_max преднізону ↑ 11 %

AUC_0-_∞<=
/span> преднізону ↑34 %

Не вимагає корекції дози

Пацієнти, які отримують тривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (включаючи інгаляційні кортикостероїди, наприклад, будесонід та інтраназальні кортикостероїди), повинні перебувати під ретел= ьним наглядом щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування, так= і після припинення застосування вориконазолу (див. розділ «Особливості застосування»).

Ранітидин (підвищує рН шлункового соку)

150 мг 2 рази на добу

C_max та AUC _τвориконазолу ↔

Не вимагає корекції дози

Флуклоксацилін

[Індуктор CYP450]

Повідомлялося про значне зниження концентрації вориконазолу в плазмі крові.<= /span>

Якщо одночасне застосування вориконазолу з флуклоксациліном не можна виключити, слід проводити моніторинг на предмет потенційної втрати ефективності вориконазолу (наприклад, за допомогою терапевтичного моніторингу); може знадобитися збільшення дози вориконазол= у.

Особливості застосування.<= /i>

Гіперчутливість. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів (див. розділ «Побічні реакції»).

Серцево-судинна система. Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QT_с. При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікард= ії типу «пірует» у пацієнтів із такими чинниками ризику як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть сприяти розвитку зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

– вроджене або на= буте подовження інтервалу QT_с;

– кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;

– синусова брадик= ардія;

– наявність симпт= омних аритмій;

– одночасне засто= сування лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QT_с.

Слід здійснювати = моніторинг таких електролітних порушень як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальцієм= ія, та у разі необхідності, проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування. З участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QT_с разового застосуван= ня вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного учасника дослідження тривалість цього інтервалу не перевищувала потенційно клінічно значущого порога 500 мс (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Гепатотоксичність. У ході досліджень при застосуванні вориконазолу нечасто спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включа= ючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатніст= ь, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включа= ючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів з відсутністю інших ідентифікованих чинників ризику. Порушення функції печінки були оборотними = та зазвичай нормалізувалися після відміни терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функцій печінки.= Пацієнтів, які застосовують ворик= оназол, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема аспартатамінот= рансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ)) на початку застосування препарату та щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак якщо з огляду на оцінку співвідношення ризик-користь лікування продовжується, част= ота моніторингу може бути зменшеною до 1 разу на місяць за умови відсутності зм= ін результатів печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування во= риконазолу слід припинити, за винятком випадків, коли після медичної оцінки співвіднош= ення ризик-користь є доцільним продовження застосування препарату.

Моніторинг функціонального стану печінки слід проводити як для дітей, так і для доросл= их.

Серйозні побічні реакції з = боку шкіри.

§ = Фототоксичність. Застосування вориконазолу додатково пов’язували з появою таких реакцій фототоксичності як веснянки, лентиго, ак= тинічний кератоз та псевдопорфірія. Існує потенційно збільшений ризик реакцій/токсичності шкіри при одночасному застосуванні фоточутливих засобів (наприклад, метотрексат і т. д.). Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосування вориконазолу рекомендується уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з вис= оким фактором захисту (SPF).

§&nb= sp; Плоскоклітинна карцинома шкіри (включаючи хворобу Боу= ена). Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітин= ну карциному шкіри, були пацієнти, які раніше мали прояви реакцій фототоксично= сті. У випадку появи реакцій фототоксичності необхідно провести міждисциплінарні консультації лікарів, припинити застосування вориконазолу, а також розгляну= ти можливість застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до дерматолога. Якщо лікування вориконазолом продовжується, лікар-дерматолог м= ає систематично та регулярно оглядати пацієнта з метою раннього виявлення та лікування можливих передракових уражень. У разі виявлення передракових ураж= ень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування вориконазолу необхідно припинити (див. розділ «Довготривале лікування» нижче).
§ = Тяжкі побічні реакції з боку шкіри= . При застосуванні вориконазолу повідомляли про випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS), що можуть бути небезпечними для ж= иття або летальними. За станом пацієнтів з проявами висипу необхідно ретельно спостерігати і припинити застосування вориконазолу у випадку наявності ознак прогресу захворювання.<= o:p>

<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK;mso-fareast-language:NL'>Явища з бо= ку надниркових залоз

Надниркова недостатність виникала в деяких пацієнтів унаслідок застосування інших азолів (наприклад, кетоконазолу).=

Зворотні випадки надниркової недостатності спостерігались у пацієнтів, які отримували вориконазол.
За пацієнтами, які проходять довготривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонідом т= а інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати на предмет дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так і після його завершення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші ви= ди взаємодій»).

Довготривале лікування. У разі необхідності застосування препарату (лікування або профілактика) понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ризику; лікар повинен розглянути можливість обмеження прийому вориконазолу (див. розділ «Спосіб застосування= та дози» та «Фармакодинаміка»).=

Про розвиток нижчезазначених тяжких побічних реакцій повідомляли у зв’язку із тривалим застосуванням вориконазолу.

Були повідомлення = про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри, пов’язані з довготривалим застосуванням препарату Вориконазол Зентіва.

У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантац= ії, спостерігався неінфекційний періостит з підвищеними рівнями фтору і лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні о= знаки вказують на наявність періоститу, слід провести міждисциплінарні консультац= ії лікарів та розглянути необхідність припинення застосування препарату Вориконазол Зентіва.

Побічні реакції з боку органів зору. Повідомляли про т= ривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зоро= вого нерва і набряк диска зорового нерва (див. розділ «Побічні реакції»).

Побічні реакції з боку нирок. Повідомляли про розвиток го= строї ниркової недостатності при застосуванні вориконазолу пацієнтами з тяжкими захворюваннями. Можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні вориконазолу з нефротоксичними лікарськими засобами та/або при супутніх ста= нах (див. розділ «Побічні реакці= ї»).

Моніторинг функції нирок. <= /i>Необхідний моніторинг щодо можливо= го порушення функції нирок, який повинен включати оцінку лабораторних показник= ів, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлункової за= лози. При застосуванні препарату слід пр= оводити ретельний моніторинг пацієнтів, особливо дитячого віку, з такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Діти. Безпека та ефективність застосування вориконазолу ді= тям віком до 2 років не встановлені (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА = рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як доросл= им, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком 2-12 р= оків пероральна біодоступність препарату може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Серйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри).= Частота розвитку реакцій фототоксичності у дітей є вищою. Оскільки повідомляли про прогресування плоскоклітинної карциноми, необхідно вда= тися до суворих заходів щодо забезпечення фотопротекції для цієї категорії пацієнтів. Дітям, які зазнали уражень, що призводять до фотостаріння, напри= клад лентигіноз та ефеліди, необхідно уникати перебування на сонці та рекомендов= ано дерматологічний нагляд навіть після закінчення лікування. = = Профілактика. У разі виникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичніс= ть, тяжкі шкірні реакції, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжкі або тривалі розлади зору та періостит) слід розглянути можливість припинення застосування вориконазолу та призначення альтернативних протигрибкових препаратів.

Фенітоїн (субст= рат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну та вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівня фенітоїну. Одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібі= тор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу та ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу – зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Взаємодія з і= ншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рифабутин (потужний індуктор CYP45= 0). При одночасному застосуванні вори= коназолу та рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, які може спричинити рифабутин (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тіль= ки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ритонавір (потужний індуктор CYP45= 0; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та низьких доз рито= навіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик (див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еверолімус (субстрат CYP3А4, субст= рат р-глікопротеїну). Одночасне застосування еверолімус= у та вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На даний час інформац= ії щодо дозового режиму недостатньо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»).

Налоксегол (субст= рат CYP3A4). Одночасне застосування вориконазолу та налоксеголу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол значно підв= ищує концентрації налогексолу. Наразі недостатньо даних для надання чітких указі= вок щодо дозування налоксеголу в такій ситуації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4).<= /u> При одночасному застосуванні мета= дону та вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побі= чних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT_с), оскільки рівні метадону підвищуються = при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у знижен= ні дози метадону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіати короткої дії (субст= рати CYP3A4). При одночасному застосува= нні опіатів короткої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження до= зи альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структ= урою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази, а також враховуючи,= що відповідно до незалежно опублікованих даних одного дослідження одночасне застосування фентанілу та вориконазолу призвело до підвищення середнього рі= вня AUC_0-∞ фентанілу.

Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосува= нні опіатів тривалої дії та вориконазолу слід розглянути можливість зниження до= зи оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприк= лад гідрокодону). Може бути необхідним частий моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Флуконаз= ол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне перорал= ьне застосування вориконазолу та флуконазолу призводить до значущого підвищення= С_max та AUC_τвориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу та флуконазолу забезпечило б зникнення даного ефе= кту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини=

Лактоза. Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, загальна недостатність лактази та мальабсорбція глюкози-галактози.

Натрій. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль/л натрію (23 = мг) на таблетку. Пацієнтам, які дотримуються дієти з низьким умістом натрію, сл= ід повідомити, що цей лікарський засіб практично не містить натрію.=

= =

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Не існує достатньо даних щодо застосування в= ориконазолу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репроду= ктивної токсичності.

Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.

ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, ко= ли очікувана користь для жінки переважає потенційний ризик для плода.<= /p>
Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, у період застосування препара= ту слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю= . Екскрецію вориконазолу в грудне = молоко не досліджували, тому годування груддю слід припинити на період терапії пре= паратом ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА.

Фертильність. Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у самців та самок щурів.

=

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА має помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Застосування препарату може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофо= бію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечно= ї діяльності, наприклад керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА слід застосовувати щонайменше за 1 годину перед або після прийому їжі.

Перед початком застосування препарату та протягом його застосування необхідний моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, та у разі потреби – їх корек= ція (див= . розділ «Особливості застосування»).

Лікування.

Дорослі.= Для досягнення в перший день плазмових концентрацій, близьких до рівноважних, терапію препаратом слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на вис= оку біодоступність вориконазолу при його пероральному застосуванні (96 %),= при наявності клінічних показань можна змінювати шлях введення з внутрішньовенн= ого на пероральний і навпаки, використовуючи відповідні лікарські форми вориконазолу.

Детальні рекомендації щодо дозування наведен= і в таблиці 7.

Таблиця 7=

Схема застосування

При пероральному застосуванні=

Пацієнти з масою тіла 40 кг або= більше*

Пацієнти з масою тіла менше 40 кг*

Навантажувальні дози

(протягом перших 24 годин лікування)

400 мг кожні 12 годин

200 мг кожні 12 годин

Підтримуючі дози

(через 24 години від початку лікування)=

200 мг 2 рази на добу=

100 мг 2 рази на добу=

* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 дн= ів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі та ри= зику.

Корекція дози для дорослих.= Якщо у пацієнта адекватна відповід= ь на лікування відсутня, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази = на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу препарату можна збільшити= до 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієнтам із непереносимістю застосування збільшених доз препарату слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг 2 рази на добу перорально (чи 100 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам= із масою тіла менше ніж 40 кг).

Інформація = щодо застосування препарату для профілактики наведена нижче.
Профілактика у дорослих і дітей=

Профілактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до

100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливо лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».

Дозування.

Рекомендований ре= жим дозування з метою профілактики такий самий, як і при лікуванні у відповідних вікових групах (див. таблиці 4 і 5).

Тривалість профіл= актики.

Безпека та ефекти= вність використання вориконазолу протягом більше 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних випробуваннях.

Використання вори= коназолу як профілактики протягом більше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі і ризику.

Наступна інформація відноситься як до лікування, так і до профілактики.=

Коригування дози.=

Коригування дози = у разі недостатньої ефективності або розвитку пов’язаних з лікуванням побічних реа= кцій не рекомендується при використанні препарату з метою профілактики.

У разі появи побі= чних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування вориконазолу та розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів (див. розділ «Побічні реакц= ії» та «Фармакодинаміка»).

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами. Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищ= ення підтримуючої дози вориконазолу з 200 мг до 400 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнт= ам із масою тіла менше 40 кг) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбінації ворико= назолу та рифабутину слід за можливості уникати. Але у разі нагальної потреби застосування такої комбінації підтримуючу дозу вориконазолу можна збільшити= з 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше 40 кг) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засоб= ами та інші види взаємодій»).

Одночасно з ворик= оназолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 5= 0 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>. Немає необхідності в корекції до= зи пацієнтам літнього віку.

Пацієнти з порушенням функції ниро= к. Порушення функції нирок не вплива= є на фармакокінетичні властивості вориконазолу при його пероральному застосуванн= і. Немає необхідності у корекції дози препарату пацієнтам із порушеннями функц= ій нирок від помірного до тяжкого ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»).

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазо= лу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня д= ля виникнення необхідності в корекції дози препарату.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Пацієнтам із цирозом печінки легкого та пом= ірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда–П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу д= озу необхідно зменшити вдвічі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дослідження застосування вориконазолу пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (кл= ас С за класифікацією Чайлда–П’ю) не проводили.

Інформація щодо б= езпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (АСТ, АЛТ, лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ні= ж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.

Застосування преп= арату ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА асоціювалося із підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовува= ти препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «П= обічні реакції»).

=

Діти. =

Препарат застосовувати дітям віком від 2 років. Безпека та ефективність застосування вориконазолу діт= ям віком до 2 років не встановлені.

Діти віком 2-12 років та діти віком 12-14 років із ма= сою тіла < 50 = ;кг.

Таблиця 8=

Рекомендована схе= ма лікування

Схема застосування

Внутрішньовенно

Перорально

Навантажувальні дози (протягом перших 24 годин<= span style=3D'mso-bidi-font-weight:bold'>)

9 мг/кг кожні 12 годин

Не рекомендується

Підтримуюча доза

(після перших 24 годин)

8 мг/кг 2 рази на добу

9 мг/кг 2 рази на добу (максимальна доза становить 350 мг 2 рази на добу)

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість застосовувати ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА перорально слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відзначити, що внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу прибл= изно у 2 рази більшу за експозицію при застосуванні дози 9 мг/кг перорально= .

Дітям віком 12-14 років з масою тіла ≥ 50 кг та віком 15-17 років незалежно від маси тіла слід застосовува= ти такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози дітям віком 2-12 років та дітям віком 12-= 14 років з масою тіла < 50 кг. = Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, дозу препарату можна збільшуват= и по 1 мг/кг (або по 50 мг, якщо початково застосовувати максимальну дозу 350 мг перорально). Якщо пацієнт не переносить лікування, дозу необхід= но знижувати по 1 мг/кг (або по 50 мг, якщо початково застосовувати максимальну дозу 350 мг перорально).

Застосування препарату пацієнтам віком 2-12 років із нирковою або печінковою недостатніс= тю не досліджували (див. розділ «Поб= ічні реакції» та «Фармакокінетика»).

Інформація щодо з= астосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА як профілактика дітям наведена вище.

Передозування.

Повідомлялося про три випадки ненавмисного передозування. Усі три випадки спостеріга= лися у дітей при внутрішньовенному застосуванні препарату ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА в = дозі, до 5 разів вищій за рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомляли, була фотофобія тривалістю 10 хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу з організму.

Побічні реакції.
Профіль безпеки вориконазолу в дорослих ґрунтується на інформації з інтегрованої бази даних з безпеки, що охоплює більше 2000 осіб (включа= ючи 1603 дорослих пацієнти, які брали участь у терапевтичних дослідженнях)= та ще 270 дорослих пацієнтів з досліджень профілактики. Ця група пацієнті= в є достатньо різноманітною і включає пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, ВІЛ-інфікованих пацієнтів із кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропенії з кандидемією або аспергільозом та здорових добровольців.

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомлялося, належали погіршання зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний бі= ль, периферичні набряки, відхилення від норми результатів печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого = до помірного. Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жодних клінічно значущ= их відмінностей залежно від віку, раси або статі.

Оскільки більшість досліджень були відкритими, нижче зазначено всі побічні реакції, що можуть мати причинно-наслідковий зв’язок = із застосуванням препарату. Побічні реакції визначено на основі об’єднаних дан= их щодо 1873 дорослих пацієнтів, які брали участь у терапевтичних дослідженнях (1603) і дослідженнях профілактики (270). Побічні реакції наве= дено за системами і класами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/1= 0), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 = та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рі= дко (< 1/10000) та частота невідома (неможливо оцінити за наявною інформацією). У межах кожної групи побічні реакції представлено в порядку зниження їхнього ступеня тяжкості.

= Інфекції та інвазії.

Часто: синусит.<= /span>

Нечасто: псевдомембранозний коліт.

Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісту та поліпи).<= /o:p>

Часто: плоскоклітинна карци= нома (включаючи хворобу Боуена)*.

З боку крові та лімфатичної системи.

Часто: агранулоцитоз¹, панцитопенія, тромбоцитопенія², лейкопенія, анемія.

Нечасто: недостатність кісткового мозку, лімфаденопат= ія, еозинофілія.

Рідко: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З= боку імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.

Рідко: анафілактоїдні реакції.

З= боку ендокринної системи.

Нечасто: недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз.=

Рідко: гіпертиреоз.

Р= озлади метаболізму та харчування.

Дуже часто: периферичний набряк.

Часто: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З= боку психіки.

Часто: депресія, галюцинації, тривожні стани, безсонн= я, ажитація, сплутаність свідомості.

З= боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: судоми, синкопе, тремор, гіпертонія^{3,
парестезія, сонливість, запамороче=
ння.}

Нечасто: набряк головного мозку, енцефалопатія^{4<=
/sup>,
екстрапірамідні розлади⁵, периферична невропатія, атаксія,
гіпестезія, дисгевзія.}

Рідко: печінкова енцефалопатія, синдром Гійєна–Барре, ністагм.

З= боку органів зору.

Дуже часто: погіршання зору⁶.Часто: крововиливи в сітківку.

Нечасто: розлади з боку зорового нерва⁷, н= абряк диска зорового нерва⁸, окулогірний криз, диплопія, склерит, блефарит.

Рідко: атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.

З= боку органів слуху та вестибулярної системи.

Нечасто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З= боку серця.

Часто: надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія.

Нечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасисто= лія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, надшлуночкова тахікардія.

Рідко: шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З= боку судин.

Часто: артеріальна гіпотензія, флебіт.

Нечасто: тромбофлебіт, лімфангіт.
З= боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: утруднене дихання⁹.

Часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

З= боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, біль у животі, нудота.<= o:p>

Часто: хейліт, диспепсія, запор, гінгівіт.=

Нечасто: перитоніт, панкреатит, набряк язика, дуодені= т, гастроентерит, глосит.

З= боку гепатобіліарної системи.

Дуже часто: відхилення від норми результатів печінкових проб.

Часто: жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит10.

Нечасто: печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчокам’яна хвороба.

З= боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: висипання.

Часто: ексфоліативний дерматит, алопеція, макулопапульозні висипання, свербіж, еритема, фототоксичність.

Нечасто: синдром Стівенса–Джонсона, пурпура, кропив’я= нка, алергічний дерматит, папульозні висипання, макульозні висипання, екзема.

Рідко: токсичний епідермал= ьний некроліз⁸, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS)⁸, ангіоневротичний набряк, актинічний кера= тоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, медикаментозна токсидермія.<= o:p>

Невідомо: шкірний червоний вовчак*, ластовиння*, лентиго*.

З= боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто: біль у спині.

Нечасто: артрит.

Нечасто: періостит*.

З= боку нирок та сечовивідних шляхів.

Часто: гостра ниркова недостатність, гематурія.<= /o:p>

Нечасто: некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефр= ит.

З= агальні розлади та реакції у місці введення.

Дуже часто: пірексія.

Часто: біль у грудях, набряк обличчя¹¹, астенія, озноб.

Нечасто: реакція у місці введення, грипоподібні захворювання.

Р= езультати досліджень.

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові.

Нечасто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.

* Побічні реакції, виявлені= після виходу препарату на ринок.

¹Включаючи фебрильну нейтроп= енію та нейтропенію.

² Включаючи імунну тромбоцит= опенічну пурпуру.

³ Включаючи ригідність потил= ичних м’язів і тетанію.

⁴ Включаючи гіпоксично-ішемі= чну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.

⁵ Включаючи акатизію та паркінсонізм.

⁶ Див. пункт «Погіршання зор= у» в розділі «Побічні реакції».

⁷ Після виходу препарату на = ринок повідомляли про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

⁸ Див. розділ «Особливості застосування».

⁹ Включаючи задишку та задиш= ку при фізичному навантаженні.

¹⁰ Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.

¹¹ Включаючи набряк навколо о= чей, набряк губ і набряк ротової порожнини.

Опис окремих побічних реакцій
З боку о= рганів зору. У ході досл= іджень дуже часто спостерігалося погіршання зору (зокрема нечіткість зору, фотофоб= ія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл (гало), нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане із застосуванням вориконазолу. Таке погіршання зору мало оборотний характер і в більшості випадків спонт= анно зникало протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку = зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомля= ли про послаблення симптомів. Випадки погіршання зору в цілому були легкими, р= ідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими остаточними = реакціями. Погіршання зору може бути пов’язане з високими концентраціями у плазмі крові та/або дозами препарату.

Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає = на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час дослідження впливу вориконазолу на функцію сіткі= вки з участю здорових добровольців. Зміни на електроретинограмі не прогресували протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазол= у.

Після виходу препарату на ринок повідом= ляли про тривалі побічні реакції з боку органів зору, див. розділ «Особли= вості застосування».<= /span>

З боку ш= кіри. У пацієнтів, які застосовували вор= иконазол у ході досліджень, дуже часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворювання. Більшість висипань були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Під час застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса– Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко) медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS) (рідко) та мультиформну еритему (рідко) (див. розділ «Особливості застосування»).

При розвитку висипань слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, а у разі прогресування уражень застосування препарату ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТІВА слід припинити.

Повідомляли про рідкісні випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як ластовиння, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування препарату (див. розд= іл «Особливості застосування»).

Повідомляли про випадки плоскоклітинної карциноми у пацієнтів, які застосовували ВОРИКО= НАЗОЛ ЗЕНТІВА впродовж тривалого часу; механізм цього явища не встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).

Функціональні проби печінки. При застосуванні вориконазолу в хо= ді клінічної програми загальна частота випадків підвищення у > 3 рази від верхньої межі норми (не обов’язково вважалося побічною реакцією) рівня трансаміназ становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у діте= й, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення від н= орми показників функції печінки може бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату= .

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазо= лу було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика.

У дослідженні застосування вориконазолу та ітраконазолу з метою первинної профілактики у дорослих та підлітків що є реципієнтами алогенної трансплант= ації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюв= аної інвазивної грибкової інфекції повне припинення застосування вориконазолу у зв'язку з побічними реакціями спостерігалося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов’язані з лікуванням побіч= ні реакції з боку печінки призвели до повного припинення застосування досліджуваного препарату у 50 пацієнтів (21,4 %), які отримували вориконазо= л, і у 18 пацієнтів (7,1 %), які отримували ітраконазол.

Діти. Безпеку вориконазолу вивчали за участю 288 = дітей віком 2–12 років (169) та віком від 12 до 18 років (119), які застосовували вориконазол для профілактики (183) та терапії (105) в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивчали за участю 158 дітей у віці від 2 до 12 років у ра= мках благодійно-дослідницьких програм. У цілому профіль безпеки вориконазолу в д= ітей був аналогічним такому в дорослих. Однак спостерігалася тенденція, пов’язан= а з частішим виявленням підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно= з дорослими (частота підвищення рівнів трансаміназ у дітей становила 14,2 % порівняно з 5,3 % у дорослих), відмічена у клінічних дослідженнях як побічна реакція. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порів= няно з дорослими. У 22 пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми повідомлялося про наступні побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості (1), аритмія (1), панкреатит (1), підвищ= ення рівня білірубіну в крові (1), підвищення рівня печінкових ферментів (1), висипання (1) та набряк диска зорового нерва (1). Також повідомлялося про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні препарату в постмаркетинговий період.

Зві= тування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення кор= исті і ризиків, пов’язаних із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям сл= ід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.=

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.<= /span>

Упаковка.

По 7 таблеток у ПВХ/алюмінієвому блістері. По 2 або 4 блістери у картонній пачці.

По 10 таблеток у ПВХ/алюмінієвому блістері. По 3 блістери<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник= и.

Фарматен С.А.

Фарматен Інтернешнл СА.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження їх діяльності.

6, Дервенакіон, Палліні Аттікі, 15351, Греція.

Індастріал Парк Сейпс у префектурі Родопі, Блок № 5, Родопі, 69300, Греція.

Заявник.
Зентіва, к.с.<= o:p>

=

Місцезнаходження заявника.

Прага-10 Долні Мєхолупи, У кабеловни 130, поштовий індекс 10237, Чеська Республіка.
------=_NextPart_01DA90FA.16FE9DE0 Content-Location: file:///C:/6A0D6253/UA155240202_9713.files/preview.wmf Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/x-wmf AQAJAAADLi0AABAAkQAAAAAABAAAAAMBCAAFAAAACwIAAAAABQAAAAwCZAQbAwQAAAAuARgAHAAA APsC8/8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuIENZUgAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo7AF8AAQAEAAAAAAAa A2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKOgTcAgEABAAAAAAAGgNjBDEABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKOgTiAgEABAAA AAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//xwAAAD7AvD/ AAAAAAAAvAIAAADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BAQAE AAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACGgAAADIKTQBtAQoABAAAAAAAGgNjBLLN 0dLQ08rWst8GAAwACwAKAAkADAAMAAwABgAMAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpNANMBAQAEAAAAAAAa A2MEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wIA+AAAAAAAALwCAAAAzAlAABBUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4A AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAE AAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAAC NAAAADIKXwDyABsABAAAAAAAGgNjBOTr/yDs5eTo9+3u4+4g5+Dx8u7x8+Lg7e3/IAAIAAkACQAE AAsACAAIAAkACQAJAAgABwAIAAQABgAIAAcACAAIAAcACAAJAAgACQAJAAkABAAFAAAACQIAAAAC JgAAADIKXwDFARIABAAAAAAAGgNjBOuz6uDw8fzq7uPuIOfg8e7h8wkABAAJAAgACAAHAAgACQAI AAcACAAHAAYACAAHAAgACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpfAE4CAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJAAUA AAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpxAKABAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJAAUAAAAJ AgAAAAIcAAAA+wLw/wAAAAAAALwCAAAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAigAAAAyCoQAPQET AAQAAAAAABoDYwTCztDIys7NwMfOyyDHxc3SssLAAAsADAAJAAwADAAMAAwACwAIAAwADAAHAAgA CgAMAAoABgALAAsABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCoQAAwIBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAA AgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAiwAAAAyCpYANAEWAAQAAAAAABoDYwQoVk9SSUNPTkFaT0xFIFpF TlRJVkEpBQALAAwADAAGAAsADAAMAAsACQAMAAsACgAJAAkACgAMAAoABgALAAsABQAFAAAACQIA AAACDQAAADIKlgANAgEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAAC DQAAADIKqQCgAQEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC8P8AAAAAAAC8AgEAAMwE QAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0B BAAcAAAA+wLw/wAAAAAAAJABAAAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAACAQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCrsAXwABAAQAAAAAABoDYwTRAAsABQAAAAkCAAAAAhMAAAAyCrsAagAF AAQAAAAAABoDYwTq6+DkOgAIAAgACAAIAAUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCrsAjwABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvD/AAAAAAAAkAEB AADMBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQA AAAtAQYABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAAIBAQAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAA AC0BBgAFAAAACQIAAAACIgAAADIKzQBfAA8ABAAAAAAAGgNjBOSz/vfgIPDl9+7i6O3gOgAIAAQA CwAIAAgABAAIAAcACAAIAAcACAAIAAgABQAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIA AAACDQAAADIKzQDNAAEABAAAAAAAGgNjBCAABAAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAA CQIAAAACHAAAADIKzQDRAAsABAAAAAAAGgNjBOLu8Ojq7u3g5+7rAAgACAAIAAkABwAIAAkABwAG AAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKzQAnAQEABAAAAAAAGgNjBDsABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK zQArAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGlt ZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAA AgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrgAF8AAQAEAAAAAAAaA2MEMQAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrg AGcAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgrgAGsACAAEAAAAAAAaA2ME8uDh6+Xy 6uAHAAcACAAIAAcABwAHAAcABQAAAAkCAAAAAjcAAAAyCuAApQAdAAQAAAAAABoDYwQsIOLq8Ojy 4CDv67Pi6u7i7v4g7uHu6+7t6u7+LAAEAAUACAAHAAgACQAHAAcABAAJAAgAAwAIAAcACAAIAAgA DAAFAAgACAAIAAgACAAJAAcACAAMAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCuAAfAEBAAQAAAAAABoDYwQg AAUABQAAAAkCAAAAAikAAAAyCuAAgQEUAAQAAAAAABoDYwTss/Hy6PL8IOLu8Ojq7u3g5+7r8woA AwAHAAcACQAHAAcABQAIAAgACAAJAAcACAAJAAcABgAIAAgABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK4AAV AgEABAAAAAAAGgNjBCAABQAFAAAACQIAAAACIwAAADIK4AAaAhAABAAAAAAAGgNjBDUwIOzjIODh 7iAyMDAg7OMIAAgABAAKAAYABQAHAAgACAAEAAgACAAIAAQACgAGAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrg AIoCAQAEAAAAAAAaA2MEOwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrgAI4CAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUA AAAJAgAAAAIcAAAA+wLw/wAAAAAAAJABAQAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAQAAAACAQEABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAQA AAAtAQgABQAAAAkCAAAAAikAAAAyCvIAXwAUAAQAAAAAABoDYwTk7u/u7LPm7bMg8OX37uLo7eg6 IAgACAAIAAgACgAEAA8ACAAEAAoACQAHAAgACAAHAAgACAAIAAUACgAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcA BAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACOAAAADIK8gAAAR4ABAAAAAAAGgNjBOvg6vLu5+AsIOzu7e7js+Tw 4PI7IOrw7vXs4Ov8IAgACAAHAAcACAAGAAcABAAKAAoACAAJAAkABwADAAgACAAHAAgABAALAAcA CAAJAAcACgAHAAgACAALAAUAAAAJAgAAAAIfAAAAMgryAOgBDQAEAAAAAAAaA2ME6vPq8/Dz5Of/ 7ejpIAAIAAcACAAHAAkABwAJAAYABwAJAAkACQAKAAUAAAAJAgAAAAIpAAAAMgryAFECFAAEAAAA AAAaA2ME7/Dl5uXr4PLo7bPn7uLg7ejpOyAJAAgABwALAAcACAAHAAcACQAJAAMABgAIAAgABwAJ AAkACQAEAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAjcAAAAyCgUBXwAdAAQAAAAAABoD YwTt4PLws/4g6vDu8erg8Ozl6+7n4Dsg7+7is+Tu7QAJAAcABwAIAAMADAAFAAcACAAIAAcABwAH AAgACgAHAAgACAAGAAcABAAHAAkACAAIAAMACAAIAAkABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgUBNAEBAAQA AAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAhAAAAAyCgUBOAEDAAQAAAAAABoDYwTKMzAACwAIAAgABQAA AAkCAAAAAg4AAAAyCgUBUwECAAQAAAAAABoDYwQ7IAQABAAFAAAACQIAAAACFwAAADIKBQFbAQgA BAAAAAAAGgNjBOrw5ezts/4gBwAIAAcACgAJAAMADAAGAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgoFAZkBCAAE AAAAAAAaA2ME5LPu6vHo5CAIAAMACAAHAAcACQAIAAcABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCgUB0gEIAAQA AAAAABoDYwTq7uvuv+Tt6AcACAAIAAgAAwAIAAkACQAFAAAACQIAAAACHwAAADIKBQEOAg0ABAAA AAAAGgNjBOkg4eXn4u7k7ejpOyAACQAFAAgABwAGAAgACAAIAAkACQAJAAQAAwAFAAAACQIAAAAC IgAAADIKBQFrAg8ABAAAAAAAGgNjBOzg4+2z/iDx8uXg8ODyOwAKAAcABgAJAAMADAAGAAcABwAH AAcACAAHAAcABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKBQHWAgEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAAC HAAAAPsC7f8AAAAAAACQAQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAE AAAALQEJAAQAAAAtAQkABAAAAC0BCQAcAAAA+wIA+AAAAAAAAJABAAAAzAlAABBUaW1lcyBOZXcg Um9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQoABAAAAC0BCgAEAAAALQEJAAQAAAAtAQkABAAA AC0BCQAEAAAAAgEBAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAIlAAAAMgoXAV8A EQAEAAAAAAAaA2ME7+uz4uru4uAg7uHu6+7t6uAACQAIAAMACAAHAAgACAAHAAgACAAIAAgACAAI AAkACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoXAeIAAQAEAAAAAAAaA2MEOgADAAQAAAAtAQkABAAAAC0B CQAEAAAALQEJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoXAeUAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJAAQAAAAtAQcABAAA AC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAIoAAAAMgoXAe4AEwAEAAAAAAAaA2MEzu/g5PDg6SBJSSDh s+vo6SBPWQAMAAkABwAIAAgABwAJAAgABQAFAAgACQADAAgACQAJAAgADAALAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgoXAYkBAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgoXAY8BAgAEAAAAAAAaA2ME TFMJAAkABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChcBoQEBAAQAAAAAABoDYwQtAAYABQAAAAkCAAAAAhMAAAAy ChcBpwEFAAQAAAAAABoDYwQyODkwOAAIAAgACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAhEAAAAyChcBzwEEAAQA AAAAABoDYwQsIPnuBAAIAAsACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKFwHuAQEABAAAAAAAGgNjBCAACAAF AAAACQIAAAACGQAAADIKFwH2AQkABAAAAAAAGgNjBOyz8fLo8vw6IAALAAQABwAHAAkABwAIAAMA CAAFAAAACQIAAAACLwAAADIKFwE2AhgABAAAAAAAGgNjBPLo8uDt8yDks+7q8ejkICjFIDE3MSk7 IAcACQAHAAcACQAHAAgACQAEAAgABwAHAAkACAAIAAYACQAIAAgACAAIAAYABQAFAAUAAAAJAgAA AAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIrAAAAMgopAV8AFQAEAAAAAAAaA2ME6+Dq8u7n4Cwg7O7t7uOz 5PDg8jsgAAgABwAHAAcACAAGAAcABAAFAAoACAAJAAgABgADAAgACAAHAAcABAAHAAUAAAAJAgAA AAImAAAAMgopAe8AEgAEAAAAAAAaA2ME47Pv8O7s5evu5+AgMTXx0DsgBgADAAkACAAIAAoABwAI AAgABgAHAAYACAAIAAcACQAEAAQABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCikBbQECAAQAAAAAABoDYwTjswYA AwAFAAAACQIAAAACUgAAADIKKQF2AS8ABAAAAAAAGgNjBO/w7uzl6+7n4CAz8dA7IOOz7/Du7OXr 7ufgIDUw8dAsIOzg6vDu4+7rIDQwMDAuAAkACAAIAAoABwAIAAgABgAHAAcACAAHAAkABAAEAAYA AwAJAAgACAAKAAcACAAIAAYABwAGAAgACAAHAAkABAAEAAoABwAHAAgACAAGAAgACAAGAAgACAAI AAgABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKKQHKAgEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAC0B CQAEAAAALQEJAAQAAAAtAQkABAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKPgFfAAEABAAAAAAAGgNj BCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAAC JQAAADIKUQFfABEABAAAAAAAGgNjBMuz6uDw8fzq4CD07vDs4C4gAAwABAAJAAgACAAHAAgACQAI AAYADAAIAAgACwAIAAQABAAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACQAAAADIK UQHlACMABAAAAAAAGgNjBNLg4evl8uroLCDi6vDo8rMg7+uz4uru4u7+IO7h7uvu7eruAAkABwAI AAgABwAHAAcACQAEAAYACAAHAAgACQAHAAMABQAJAAgAAwAIAAcACAAIAAgADAAFAAgACAAIAAgA CAAJAAcACAAFAAAACQIAAAACDgAAADIKUQHoAQIABAAAAAAAGgNjBP4uDAAEAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgpRAfgBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0B BgAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIgAAAAMgpkAV8ADgAEAAAAAAAaA2MEzvHt7uLtsyD0s+fo6u4L AAcACAAIAAcACAAEAAUACwAEAAYACAAHAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCmQBxQABAAQAAAAAABoD YwQtAAUABQAAAAkCAAAAAikAAAAyCmQBygAUAAQAAAAAABoDYwT1s+yz9+2zIOLr4PHy6OLu8fKz OggABAAKAAQACAAIAAQABgAHAAcACAAHAAwACAAHAAgABwAMAAQABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIK ZAFaAQEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACBAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAA AAIBAQAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAFAAAACQIAAAACIAAAADIKdgFfAA4ABAAAAAAA GgNjBPLg4evl8uroIO/uIDUwDAAIAAgABwAHAAwABwAIAAUACAAIAAUACAAIAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgp2Ac4AAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgp2AdIAAwAEAAAAAAAaA2ME 7OM6AAoABgAGAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgp2AegAAQAE AAAAAAAaA2MEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgp2Ae0AAwAEAAAAAAAaA2ME4bPrAAkAAwAJAAUA AAAJAgAAAAIxAAAAMgp2AQIBGQAEAAAAAAAaA2MEsyDk7iDhs+vu4+4g5yDis+Tys+3q7uwsIAAE AAUACAAJAAUACQADAAgACQAGAAgABQAHAAUACQADAAgACAADAAoABwAIAAoABAAGAAUAAAAJAgAA AAIUAAAAMgp2AakBBgAEAAAAAAAaA2ME6vDz4+uzBwAJAAgABgAJAAMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CnYB0wEBAAQAAAAAABoDYwQgAAYABQAAAAkCAAAAAkMAAAAyCnYB2QElAAQAAAAAABoDYwTk4u7u 7/Pq67Mg8uDh6+Xy6ugsIOLq8OjysyDv67Pi6u7i7v4gAAgACAAIAAgACQAHAAcACQAEAAUABwAH AAgACQAHAAcABwAJAAQABQAJAAcACAAJAAgAAwAFAAkACQADAAgABwAIAAgACAANAAUAHAAAAPsC 8P8AAAAAAACQAQEAAMwEQAAQVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEL AAQAAAAtAQsABAAAAC0BCwAHAAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAtAQwADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAAAEA iQB4AV8ABwAAAPwCAAD///8AAAAEAAAALQENAAQAAADwAQwABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAA AC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAjUAAAAyCogBXwAcAAQAAAAAABoDYwTu4e7r 7u3q7v4sIOcg6u7k8+Lg7e3/7CBWNTAgCAAIAAgACAAIAAkABwAIAAwABAAEAAYABQAHAAgACAAH AAgABwAJAAkABwAKAAUACwAIAAgABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKiAEzAQEABAAAAAAAGgNjBOcA BgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKiAE5AQEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACEAAAADIKiAE9 AQMABAAAAAAAGgNjBO7k7QAIAAgACQAFAAAACQIAAAACEAAAADIKiAFWAQMABAAAAAAAGgNjBO7j 7gAIAAYACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKiAFsAQEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACEQAA ADIKiAFwAQQABAAAAAAAGgNjBOHu6vMIAAgABwAHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqIAY4BAQAEAAAA AAAaA2MEOwAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqIAZIBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgqIAZkBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQgABAAAAC0B CAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAIiAAAAMgqbAV8ADwAEAAAAAAAaA2ME8uDh6+Xy6ugg7+4gMjAw AAwACAAIAAcABwAMAAcACAAEAAgACAAEAAgACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqbAdQAAQAEAAAA AAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgqbAdgAAwAEAAAAAAAaA2ME7OM6AAoABgAFAAQAAAAt AQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqbAe0AAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUA AAAJAgAAAAIRAAAAMgqbAfEABAAEAAAAAAAaA2ME4bPrswkAAwAJAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CpsBCgEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAjgAAAAyCpsBDgEeAAQAAAAAABoDYwTk7iDh s+vu4+4g5yDis+Tys+3q7uwsIO7i4Ov87bMIAAgABAAJAAMACAAJAAYACAAEAAYABAAJAAMACAAI AAQACQAHAAgACgAEAAQACAAIAAcACAAHAAoAAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKmwHYAQEABAAAAAAA GgNjBCAABQAFAAAACQIAAAACMgAAADIKmwHdARoABAAAAAAAGgNjBOTi7u7v8+rrsyDy4OHr5fLq 6Cwg4urw6PKzCAAIAAgACAAJAAcABwAJAAQABAAHAAcACAAIAAcACAAHAAkABAAEAAgABwAIAAkA CAADAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqbAZUCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIaAAAAMgqb AZkCCgAEAAAAAAAaA2ME7+uz4uru4u7+IAkACQADAAgABwAIAAgACAANAAUABwAAAPwCAAAAAAAC AAAEAAAALQEMAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAABAI4AnQFfAAQAAAAtAQ0ABAAAAPABDAAFAAAACQIA AAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACNwAAADIKrQFfAB0A BAAAAAAAGgNjBO7h7uvu7eru/iwg5yDq7uTz4uDt7f/sIFYyMDAgAAgACAAIAAgACAAJAAcACAAM AAQABAAGAAUABwAIAAgABwAIAAcACQAJAAcACgAFAAsACAAIAAgABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIK rQE7AQEABAAAAAAAGgNjBOcABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKrQFBAQEABAAAAAAAGgNjBCAABAAF AAAACQIAAAACEAAAADIKrQFFAQMABAAAAAAAGgNjBO7k7QAIAAgACQAFAAAACQIAAAACEAAAADIK rQFeAQMABAAAAAAAGgNjBO7j7gAIAAYACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKrQF0AQEABAAAAAAAGgNj BCAABAAFAAAACQIAAAACEQAAADIKrQF4AQQABAAAAAAAGgNjBOHu6vMIAAgABwAHAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgqtAZYBAQAEAAAAAAAaA2MELgAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqtAZoBAQAEAAAAAAAa A2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIcAAAA+wLz/wAAAAAAALwCAAAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4g Q1lSAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQwABAAAAC0BDAAEAAAALQEMAAQAAAACAQEABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCr4BXwABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BAwAEAAAA LQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkCAAAAAjQAAAAyCs8BXwAbAAQAAAAAABoDYwTU4PDs4Oru8uXw4O/l 4vLo9+3gIOPw8+/gLiAADgAIAAgACwAIAAkACAAIAAgACAAIAAkACAAJAAgACQAJAAkACAAEAAcA CAAIAAkACAAEAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCs8BOwEBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAA AgQAAAACAQEABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAosAAAAyCuEBXwBVAAQA AAAAABoDYwTP8O7y6OPw6OHq7uKzIOfg8e7h6CDk6/8g8ejx8uXs7e7j7iDn4PHy7vHz4uDt7f8u IM/u9bPk7bMg8vDo4Ofu6/MuIMru5CDA0tUgSjAyQSBDMDMuAAsACAAIAAcACQAGAAgACQAIAAcA CAAIAAMABgAGAAcABwAIAAgACQAEAAgACAAHAAUABwAJAAcABwAHAAoACQAIAAYACAAEAAYABwAH AAcACAAHAAcACAAHAAkACQAHAAQABQALAAgABwADAAgACQADAAgABwAIAAkABwAGAAgACAAHAAQA BQALAAgACAAEAAsACQALAAYABgAIAAgACwAFAAsACAAIAAQABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAt AQMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCuEB0QIBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEA BAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCvQBXwABAAQAAAAAABoDYwQg AAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABQAAAAkCAAAAAjIA AAAyCgYCXwAaAAQAAAAAABoDYwTU4PDs4Oru6+7js/ftsyDi6+Dx8uji7vHysw4ACAAIAAsACAAI AAgACAAIAAYABQAIAAkABQADAAcACAAIAAcADAAJAAcACAAHAAwABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIK BgIuAQEABAAAAAAAGgNjBC4ABAAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKBgIyAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgA BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACIwAAADIKGQJfABAABAAAAAAAGgNjBNTg8Ozg6u7k6O3g7LPq4C4N AAgACAAKAAgABwAIAAgACAAIAAgACgAEAAcACAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoZAt4AAQAEAAAA AAAaA2MEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJ AgAAAAIfAAAAMgorAl8ADQAEAAAAAAAaA2MEzOX14O2z5+wg5LO/LgAOAAcABwAHAAoABAAGAAoA BQAJAAQABAAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgorAroAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAFAAUAAAAJAgAAAAIy AAAAMgorAr8AGgAEAAAAAAAaA2MEwu7w6Oru7eDn7usguiDy8Ojg5+7r/O3u/iAKAAgACAAJAAcA CAAJAAcABgAIAAgABQAHAAUABwAIAAkABwAGAAgACAAHAAkACAAMAAUABQAAAAkCAAAAAk8AAAAy CisChgEtAAQAAAAAABoDYwTv8O7y6OPw6OHq7uLu/iDw5ffu4ujt7v4uIM/l8OLo7e3o6SDs5fXg 7bPn7CAACQAIAAgABwAJAAYACAAJAAgABwAIAAgACAAMAAUACAAHAAgACAAIAAkACQAIAAwAAwAF AAsABwAIAAgACQAIAAkACAAJAAUACgAHAAcABwAJAAQABgALAAUAHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQAA AMwEQAAQVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEOAAQAAAAtAQ4ABAAA AC0BDgAHAAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAtAQ8ADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAAAEAWwAtAl8ABAAAAC0B DQAEAAAA8AEPAAUAAAAJAgAAAAIEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAAAgEBAAUAAAAJ AgAAAAIFAAAAFAI9Al8ABAAAAC4BGQBWAAAAMgo9Al8AMgAEAAAAAAAaA2ME5LO/IO/u6//j4Log 8yDv8Ojj7bP35e3tsyDw5eDq9rO/IOTl7OXy6Ov+4uDt7f8gMTQJAAQAAwAOAAkACAAIAAcABwAH AAcADgAHAA4ACQAIAAkABgAKAAMACAAHAAkACgADAA4ACAAHAAcABwAKAAQABAAOAAgABwAKAAcA BwAJAAgADAAIAAcACQAJAAcADgAIAAgABAAAAC4BGAAcAAAA+wLw/wAAAAAAAJABAAAAoQRAABJU aW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQ8ABAAAAC0BDwAEAAAALgEZAAUA AAAUAj0C/AENAAAAMgo9AvwBAQAEAAAAAAAaA2ME4QAIAAQAAAAuARgABAAAAC0BBwAEAAAA8AEP AAUAAAAUAgAAAAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKPQIEAgEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAACQIAAAAC NwAAADIKPQIKAh0ABAAAAAAAGgNjBOvg7e7x8uXw7uvzLCDu7+7x5fDl5Oru4uDt7r8gAAgABwAJ AAgABwAHAAcACAAIAAgABwAEAA4ACAAJAAgABwAHAAgABwAIAAcACAAIAAcACQAJAAQABQAFAAAA CQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACBQAAABQCUAJfAAQAAAAuARkAiQAAADIKUAJfAFQABAAA AAAAGgNjBOPw6OHq7uLo7CD26PLu9fDu7O7sIFA0NTAsIPnuILog4+7r7uLt7v4g6+Dt6u7+IOGz 7vHo7fLl5/Mg5fDj7vHy5fDu6/MuIMrz7PPr//az/yAxNAYACAAJAAgABwAIAAgACQAKAAQACQAJ AAcACAAHAAgACAAKAAgACgAEAAkACAAIAAgABAAFAAsACAAEAAcABQAGAAgACAAIAAgACQAIAAwA BAAIAAcACQAHAAgADAAEAAkAAwAIAAcACQAJAAcABwAHAAcABAAHAAgABgAIAAcABwAHAAgACAAJ AAcABQAEAAsABwALAAcACQAHAAoAAwAHAAQACAAJAAQAAAAuARgAHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQAA AKEEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEPAAQAAAAtAQ8ABAAA AC4BGQAFAAAAFAJQAtQCDQAAADIKUALUAgEABAAAAAAAGgNjBOEACAAEAAAALgEYAAQAAAAtAQcA BAAAAPABDwAFAAAAFAIAAAAABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClAC3AIBAAQAAAAAABoDYwQtAAYABQAA AAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhMAAAAyCmICXwAFAAQAAAAAABoDYwTs5fLo6wAKAAcA BwAJAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCmICiAABAAQAAAAAABoDYwQtAAYABQAAAAkCAAAAAkQAAAAy CmICjgAmAAQAAAAAABoDYwTx8uXw7uvzIOru8OXr/rog5yDv7uTg6/z47v4g4vLw4PLu/iDl8AcA BwAHAAgACAAIAAcABQAHAAgACAAHAAgADAAHAAYABgAFAAkACAAIAAcACAAIAAsACAAMAAUACAAH AAgABwAHAAgADAAFAAcACQAFAAAACQIAAAACSQAAADIKYgKzASkABAAAAAAAGgNjBOPu8fLl8O7r 8yDs5ezh8ODt4OzoIOPw6OHq7uLo9SDq67Py6O0g8uAgAAYACAAHAAcABwAIAAgACQAHAAUACgAH AAoACAAJAAcACQAHAAoACQAFAAYACAAJAAgABwAIAAgACQAHAAYABwAJAAQABwAJAAkABQAHAAcA BAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACZAAAADIKdQJfADsABAAAAAAAGgNjBOzu5uUg 4rPk7+7is+Tg8ugg5+Ag7/Du8ujj8Ojh6u7i8yDg6vLo4u2z8fL8IOLu8Ojq7u3g5+7r8y4gAAoA CAALAAcABwAIAAMACAAJAAgACQADAAgABwAHAAkABwAGAAcABwAJAAgACAAHAAkABgAIAAkACAAH AAgACQAHAAcABwAHAAcACQAIAAoAAwAHAAcABwAHAAgACAAIAAkABwAIAAkABwAGAAgACQAHAAQA BwAFAAAACQIAAAACMgAAADIKdQIaAhoABAAAAAAAGgNjBMHz6+4g7/Du5OXs7u3x8vDu4uDt7iwg +e4gCgAHAAgACAAHAAkACAAIAAgABwAKAAgACQAHAAcACAAIAAgABwAJAAgABAAHAAsACQAFAAUA AAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKAAAAAMgqHAl8ATgAEAAAAAAAaA2ME4u7w6Oru7eDn 7usguiDhs+v8+CDx5evl6vLo4u3o7CDk7iDj8Ojh6u7i6PUg9OXw7OXt8rPiIPbo8u718O7s8yDQ NDUwLCDts+Yg5O4gCAAIAAgACQAHAAgACQAHAAYACAAIAAsABwALAAkAAwAIAAgADAALAAcABwAI AAgABwAHAAkACAAJAAkACgALAAgACAALAAYACAAJAAgABwAIAAgACQAIAAwACQAHAAgACwAHAAkA CAADAAgACwAJAAkABwAIAAcACAAIAAsABwALAAkACAAIAAgABAALAAoAAwAMAAsACAAJAAUABQAA AAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAlYAAAAyCpkCXwAyAAQAAAAAABoDYwT05fDs5e3y7ej1 IPHo8fLl7CD26PLu9fDu7PMg0DQ1MCDzIPCz5+3o9SDx8eDi9rPiLgkABwAIAAoABwAJAAcACQAJ AAcABQAHAAkABwAHAAcACgAEAAkACQAHAAgABwAIAAgACgAHAAYACQAIAAgACAAEAAcABQAIAAMA BgAJAAkABwAGAAcABwAHAAgACQADAAgABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKmQLOAQEABAAAAAAAGgNj BCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKrAJfAAEABAAAAAAAGgNjBNQA DQAFAAAACQIAAAACOgAAADIKrAJsAB8ABAAAAAAAGgNjBODw7ODq7uqz7eXy6OrgL/Tg8Ozg6u7k 6O3g7LPq4C4ABwAIAAoABwAHAAkACAADAAkABwAHAAkABwAIAAUACQAHAAgACgAIAAcACAAIAAkA CQAHAAsABAAHAAcABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKrAJWAQEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIA AAACWAAAADIKrAJeATMABAAAAAAAGgNjBNMg9e7ksyDk7vHrs+Tm5e38IOzl5LPg7eAg8eXw5eTt s/Ug8uAg7ODq8ejs4Ov87ej1IAALAAkABwAIAAkAAwAIAAgACAAHAAkABAAIAAsABwAJAAcACAAK AAcACQADAAcACQAHAAgABwAHAAgABwAIAAoABAAHAAgABwAHAAgACgAIAAcABwAJAAoABwAIAAcA CQAJAAgABQAHAAAA/AIAAAAAAAIAAAQAAAAtAQ8ADAAAAEAJIQDwAAAAAAAAAAEA9wCuAl8ABAAA AC0BDQAEAAAA8AEPAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUA AAAJAgAAAAJ8AAAAMgq+Al8ASwAEAAAAAAAaA2ME6u7t9uXt8vDg9rPpIPMg7+vg5+yzIOrw7uKz IOru5u3u4+4g7urw5ezu4+4g7+D2s7rt8uAg8fLg7e7i6OvgIDI0MjUg7eMv7OsgAAcACAAJAAkA BwAJAAcACAAHAAkAAwAJABAABwAQAAkACAAHAAYACwAEABEABwAIAAgACQADABAABwAIAAsACQAI AAYACAAQAAkABwAIAAcACgAJAAYACAAQAAkABwAKAAMABwAJAAcABwAQAAcABwAHAAkACAAIAAkA CAAHABAACAAIAAgACAAQAAkABgAEAAoACAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAI6 AAAAMgrRAl8AHwAEAAAAAAAaA2MEKLPt8uXw6uLg8PLo6/zt6Okg5LPg7+Dn7u0gMTE5MwAGAAMA CQAHAAcACAAHAAgABwAIAAcACQAIAAcACQAJAAkACQAIAAMABwAJAAcABgAIAAkACQAIAAgACAAI AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrRAkoBAQAEAAAAAAAaA2MElgAIAAUAAAAJAgAAAAJbAAAAMgrRAlIB NQAEAAAAAAAaA2MENDM4MCDt4y/s6ykg8uAgMzc0MiDt4y/s6yAos+3y5fDq4uDw8ujr/O3o6SDk s+Dv4Ofu7SAACAAIAAgACAAJAAkABwAEAAoACAAFAAkABwAHAAkACAAIAAgACAAJAAkABwAEAAoA CAAJAAYAAwAJAAgABwAIAAcACAAHAAgABwAJAAgABwAJAAkACQAJAAgAAwAHAAkABwAGAAgACgAF AAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIRAAAAMgrjAl8ABAAEAAAAAAAaA2MEMjAyNwgA CAAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCuMCfwABAAQAAAAAABoDYwSWAAgABQAAAAkCAAAAAhcAAAAy CuMChwAIAAQAAAAAABoDYwQ2MzAyIO3jLwgACAAIAAgACwAJAAYABAAFAAAACQIAAAACIgAAADIK 4wLFAA8ABAAAAAAAGgNjBOzrKSDis+Tv7uKz5O3uLgAKAAgABQALAAkAAwAIAAkACAAJAAMACAAJ AAgABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK4wI1AQEABAAAAAAAGgNjBCAACwAFAAAACQIAAAACUwAAADIK 4wJAATAABAAAAAAAGgNjBM/u5+jy6OLt6Okg5+KS/+fu6iDss+Yg8eXw5eTts+zoLCDs4Orx6Ozg 6/zt6OzoIAsACAAGAAkABwAJAAgACQAJAAgACwAGAAgABQAHAAYACAAHAAsACwAEAAsACwAHAAcA CAAHAAgACgADAAoACQAEAAsACgAIAAcABwAJAAoABwAIAAcACQAJAAoACQALAAUAAAAJAgAAAAIQ AAAAMgrjAssCAwAEAAAAAAAaA2ME4OHuAAcACAAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrjAuICAQAEAAAA AAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJ8AAAAMgr1Al8ASwAEAAAAAAAa A2ME7LPts+zg6/zt6OzoIO/r4Ofs7uLo7Ogg6u7t9uXt8vDg9rP/7Ogg4u7w6Oru7eDn7uvzIPLg IOX05ery6OLts/Hy/iDt5SDh8+IgAAsAAwAKAAMACgAHAAgABwAJAAkACgAJABAACQAIAAcABgAK AAgACAAJAAoACQAQAAcACAAJAAkABwAJAAcACAAGAAkAAwAHAAoACQAQAAgACAAIAAkABwAIAAkA BwAGAAgACQAHABAABwAHABAACAAJAAgABwAHAAkACAAJAAMABwAHAAwAEAAJAAcAEAAJAAcACQAF AAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKRAAAAMgoIA18AWQAEAAAAAAAaA2ME4vHy4O3u 4uvl7ejpIPMg9e7ksyDy5fDg7+Xi8uj37ej1IOTu8euz5Obl7fwg8uAg8uDq6Okg5+KS/+fu6iDt 5SDh8+Ig7/Du5OXs7u3x8vDu4uDt6Okg8yAACAAHAAcABwAJAAgACAAIAAcACAAJAAkABAAHAAQA BwAIAAkABAAEAAcABwAIAAcACQAHAAgABwAJAAgACQAJAAcABAAIAAgABwAJAAQACAALAAcACQAH AAQABwAHAAQABwAIAAcACQAJAAQABgAIAAUABwAGAAkACAAEAAkABwAEAAkABwAIAAQACQAIAAgA CAAHAAoACAAJAAcABwAIAAgACAAHAAkACQAJAAQABwAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJ AgAAAAIvAAAAMgoaA18AGAAEAAAAAAAaA2ME5O7x67Pk5uXt7f/1IO/w7vSz6+Dq8ujqCAAIAAcA CAADAAgACwAHAAkACQAHAAcABwAJAAgACAAJAAMACAAHAAcABwAJAAcABQAAAAkCAAAAAg4AAAAy ChoDFAECAAQAAAAAABoDYwToLgkABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKGgMhAQEABAAAAAAAGgNjBCAA BwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACjAAAADIKLQNfAFYABAAAAAAAGgNjBMTu8euz 5Obl7e3/IO/u6uDn4OvoIO/u5+jy6OLt6Okg5+KS/+fu6iDss+Yg7+vg5+zu4ujs6CDq7u325e3y 8OD2s//s6CDi7vDo6u7t4Ofu6/Mg8uAgCwAIAAcACAAEAAgACwAHAAkACQAHAAUACQAIAAcABwAG AAcACAAJAAUACQAIAAYACQAHAAgACAAJAAgACQAFAAYACAAFAAcABgAIAAcABQALAAMACwAFAAkA CAAHAAYACgAIAAgACQAKAAkABQAHAAgACQAJAAYACQAHAAgABwAJAAMABwAKAAkABQAIAAgACAAJ AAcACAAJAAcABgAIAAgABwAFAAcACAAFAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKAAAAA Mgo/A18ATgAEAAAAAAAaA2ME4rPk9ejr5e3t/+zoIPMg8OXn8+v88uDy4PUg7+X3s+3q7uLo9SDv 8O7hILMg7+7w8/jl7e3/7Ogg5yDh7urzIO7w4+Dts+Ig5+7w8y4gCAADAAkABwAJAAgABwAJAAkA BwAKAAkADQAHAA0ACAAHAAcABwAIAAcABwAHAAcACAAHAA0ACQAHAAkAAwAKAAcACAAIAAkABwAN AAkACAAIAAgADQADAA0ACQAIAAkACAALAAcACQAJAAcACgAJAA0ABgANAAgACAAIAAcADQAIAAgA BgAHAAoAAwAIAA0ABgAIAAkABwAFAAUABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAm0AAAAy ClEDXwBBAAQAAAAAABoDYwTK7vDo4/Pi4O3t/yDk7ufoIO3lIOHz6+4g4vHy4O3u4uvl7e4g8yDk 7vHrs+Tm5e3t//Ug7/Du9LPr4Ory6OroLgALAAgACAAJAAYABwAIAAcACQAJAAcABAAIAAgABgAJ AAQACQAHAAQACAAHAAgACAAFAAgABwAHAAcACQAIAAgACAAHAAkACAADAAcABAAIAAgABwAIAAMA CAALAAcACQAJAAcABwAHAAkACAAIAAkAAwAIAAcABwAHAAkABwAJAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy ClEDPQIBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQA AAAtAQcABQAAAAkCAAAAAi4AAAAyCmQDXwAXAAQAAAAAABoDYwTK67Pts/ft4CDl9OXq8uji7bPx 8vwg8gALAAgAAwAKAAMACAAJAAcACQAIAAkACAAHAAcACQAIAAkAAwAHAAcABwAJAAcABQAAAAkC AAAAAhoAAAAyCmQDDAEKAAQAAAAAABoDYwTgIOHl5+/l6uAuBwAJAAgABwAGAAkACAAHAAcABAAF AAAACQIAAAACDQAAADIKZANUAQEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACHQAAADIKZANdAQwA BAAAAAAAGgNjBMLu8Ojq7u3g5+7rIAoACAAIAAoABwAIAAkABwAGAAgACAAJAAQAAAAtAQgABAAA AC0BCAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpkA78BAQAEAAAAAAAaA2MEaQAEAAUAAAAJAgAA AAIWAAAAMgpkA8MBBwAEAAAAAAAaA2MEbiB2aXRybwAIAAkACAAEAAUABgAIAAQAAAAtAQcABAAA AC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpkA/MBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJAAUAAAAJAgAA AAIQAAAAMgpkA/wBAwAEAAAAAAAaA2ME7/DuAAkACAAIAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgpkAxUCCQAE AAAAAAAaA2ME5OXs7u3x8vDzAAgABwAKAAgACQAHAAcACAAHAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgpkA1wC AwAEAAAAAAAaA2ME4uDiAAgABwAIAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpkA3MCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAJ AAUAAAAJAgAAAAIgAAAAMgpkA3wCDgAEAAAAAAAaA2ME7/Du8ujj8Ojh6u7i8yAJAAgACAAGAAkA BgAIAAkACAAHAAgACAAIAAUABwAAAPwCAAAAAAACAAAEAAAALQEPAAwAAABACSEA8AAAAAAAAAAB AP4AZgNfAAQAAAAtAQ0ABAAAAPABDwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcA BAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACHAAAADIKdgNfAAsABAAAAAAAGgNjBODq8uji7bPx8vwgAAcABwAH AAkACAAJAAMABwAHAAgABAAFAAAACQIAAAACFAAAADIKdgOrAAYABAAAAAAAGgNjBO/w7vLoIAkA CAAIAAcACQAEAAUAAAAJAgAAAAIuAAAAMgp2A9gAFwAEAAAAAAAaA2ME+Ojw7uru4+4g8e/l6vLw 4CDi6OSz4iAACwAJAAgACQAHAAgABgAIAAUABwAJAAcABwAHAAgABwAEAAgACQAJAAMACAAEAAQA AAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgp2A4ABCAAEAAAAAAAaA2MEQ2Fu ZGlkYSALAAgACAAIAAQACAAIAAQABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAkYA AAAyCnYDuwEnAAQAAAAAABoDYwQo4urr/vfg/vfoIPDl5+jx8uXt8u3o6SDk7iD06/Pq7u3g5+7r 8yAABQAJAAcACAAMAAgABwAMAAgACQAEAAgABwAGAAkABwAHAAcACQAHAAkACQAJAAQACAAIAAQA CQAJAAgABwAIAAkABwAGAAgACQAIAAUABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBwAEAAAALQEH AAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAhEAAAAyCokDXwAEAAQAAAAAABoDYwTi6OQgCAAJAAgABQAEAAAA LQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAFAAAACQIAAAACDgAAADIKiQN9AAIABAAAAAAAGgNjBNEuCwAE AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqJA4wAAQAEAAAAAAAaA2MEIAADAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgqJA48A BwAEAAAAAAAaA2MEa3J1c2VpIAAIAAYACAAGAAcABAAFAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEH AAUAAAAJAgAAAAIrAAAAMgqJA7sAFQAEAAAAAAAaA2ME8uAg8OXn6PHy5e3y7bMg+PLg7OggAAcA BwAFAAgACAAGAAkABwAHAAcACQAHAAkAAwAGAAwABwAHAAoACQAFAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAE AAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgqJA1YBAgAEAAAAAAAaA2ME0S4LAAQABQAAAAkCAAAAAg0A AAAyCokDZQEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCokDaQEIAAQAAAAAABoDYwRn bGFicmF0YQgABAAIAAgABgAIAAUACAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAAC DQAAADIKiQOgAQEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACDgAAADIKiQOmAQIABAAAAAAAGgNj BLMgBAAFAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgqJA68BAgAEAAAA AAAaA2ME0S4LAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCokDvgEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAA AhcAAAAyCokDwgEIAAQAAAAAABoDYwRhbGJpY2FucwgABAAIAAQABwAIAAkABgAEAAAALQEHAAQA AAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACPQAAADIKiQP4ASEABAAAAAAAGgNjBCkg8uAg9PPt47P2 6OTt8yDg6vLo4u2z8fL8IO/w7vLoIAAFAAUABwAIAAYACgAHAAkABwADAAkACQAIAAoABwAFAAgA BwAHAAkACAAJAAMABwAHAAgABQAJAAgACAAHAAkABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEH AAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACIAAAADIKmwNfAA4ABAAAAAAAGgNjBOLxs/Ug5O7x 67Pk5uXtCAAHAAQABwALAAgACQAHAAkAAwAIAAsABwAJAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgqbA8sACQAE AAAAAAAaA2ME6PUg4ujks+IgAAkACAALAAgACQAIAAMACAALAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAA LQEIAAUAAAAJAgAAAAIcAAAAMgqbAxYBCwAEAAAAAAAaA2MEQXNwZXJnaWxsdXMACgAGAAgACAAG AAgABAAFAAQACAAGAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAIxAAAAMgqbA18B GQAEAAAAAAAaA2MELiDK8LPsIPLu4+4sIOLu8Ojq7u3g5+7rIAAEAAsACwAJAAQACgALAAcACAAG AAgABQALAAgACAAIAAkABwAIAAkABwAGAAgACAALAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAUA AAAJAgAAAAIXAAAAMgqbAykCCAAEAAAAAAAaA2MEaW4gdml0cm8EAAkACwAIAAQABQAGAAgABAAA AC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpsDYAIBAAQAAAAAABoDYwQgAAsA BQAAAAkCAAAAAhAAAAAyCpsDawIDAAQAAAAAABoDYwTv8O4ACQAIAAgABQAAAAkCAAAAAhkAAAAy CpsDhAIJAAQAAAAAABoDYwTk5ezu7fHy8PMACAAHAAoACAAJAAcABwAIAAcABQAAAAkCAAAAAhAA AAAyCpsDywIDAAQAAAAAABoDYwTi4OIACAAHAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpsD4gIBAAQAAAAA ABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkC AAAAAkoAAAAyCq0DXwAqAAQAAAAAABoDYwT08+3js/bo5O3zIODq8uji7bPx8vwg7/Du8ugg7e7i 6PUg7+Dy7uPl7e0KAAcACgAHAAMACQAJAAgACQAHAA4ABwAHAAcACQAIAAoAAwAHAAcABwAOAAkA CAAIAAcACQAOAAkACAAHAAkABwAOAAkABwAHAAgABgAHAAkACQAFAAAACQIAAAACOgAAADIKrQO9 AR8ABAAAAAAAGgNjBOj1IOPw6OHqs+IsIOLq6/734P736CDy4OqzIOLo5OgACQAHAA4ABgAIAAkA CAAIAAMACAAEAA4ACAAHAAgADAAIAAcADAAIAAkADgAHAAcACAADAA4ACAAJAAgACQAFAAAACQIA AAACDQAAADIKrQPFAgEABAAAAAAAGgNjBCAADgAFAAAACQIAAAACEAAAADIKrQPTAgMABAAAAAAA GgNjBP/qIAAHAAgABQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAF AAAACQIAAAACHQAAADIKwANfAAwABAAAAAAAGgNjBFNjZWRvc3Bvcml1bQgABwAHAAgACAAGAAgA CAAGAAQACAAMAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrAA7kAAQAE AAAAAAAaA2MEIAAMAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgrAA8UAAwAEAAAAAAAaA2ME4OHuAAcACAAIAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgrAA9wAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAMAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEI AAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgrAA+gACQAEAAAAAAAaA2MERnVzYXJpdW0sAAoACAAGAAkABgAEAAgA DAAEAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrAAysBAQAEAAAAAAAa A2MEIAAMAAUAAAAJAgAAAAJbAAAAMgrAAzcBNQAEAAAAAAAaA2ME9/Py6+jis/Hy/CD/6uj1IOTu ILPx7fP+9+j1IO/w7vLo4/Do4eru4uj1IOfg8e7hs+IguiAACQAHAAcACAAJAAkAAwAHAAcABwAN AAcABwAKAAcADAAIAAkADQADAAcACgAHAAwACAAJAAcADAAJAAgACAAHAAkABgAIAAkACQAHAAgA CAAJAAcADAAGAAgABwAIAAkAAwAIAAwACAAFAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIc AAAAMgrSA18ACwAEAAAAAAAaA2ME7uHs5ebl7e7+LiAACAAIAAoABwALAAcACQAIAAwABAAEAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgrSA7cAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJ AgAAAAIlAAAAMgrlA18AEQAEAAAAAAAaA2MEyuuz7bP37eAg5fTl6vLo4u0ACwAIAAMACgADAAgA CQAHAAUACAAJAAgABwAHAAkACAAJAAUAAAAJAgAAAAJ5AAAAMgrlA+AASQAEAAAAAAAaA2MEs/Hy /CAo+e4g4ujn7eD34Lry/PH/IP/qIPfg8fLq7uLgIODh7iDv7uLt4CDis+Tv7uKz5PwpIOLu8Ojq 7u3g5+7r8yDh8+vgIAADAAcABwAHAAUABgAMAAgABQAIAAkABgAJAAcACAAHAAcABwAHAAcABwAF AAcABwAFAAgABwAHAAcABwAIAAgABwAFAAcACAAIAAUACQAIAAgACQAHAAUACAADAAgACQAIAAgA AwAIAAgABQAFAAgACAAIAAkABwAIAAkABwAGAAgACAAHAAUACQAHAAgACAAFAAUAAAAJAgAAAAIE AAAAAgEBAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAI+AAAAMgr3A18AIgAEAAAA AAAaA2ME7/Du5OXs7u3x8vDu4uDt4CDk6/8g8LPn7ej1IOLo5LPiIAkACAAIAAgABwAKAAgACQAH AAcACAAIAAgABwAJAAcABQAIAAgABwAFAAgABAAGAAkACQAHAAUACAAJAAkAAwAIAAUABAAAAC0B CAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABQAAAAkCAAAAAh0AAAAyCvcDWgEMAAQAAAAAABoDYwRBc3Blcmdp bGx1cywKAAYACAAHAAYACAAFAAQABAAIAAYABQAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAA CQIAAAACDQAAADIK9wOnAQEABAAAAAAAGgNjBCAABQAFAAAACQIAAAACGgAAADIK9wOsAQoABAAA AAAAGgNjBOLq6/734P736CAIAAcACAAMAAgABwAMAAgACQAFAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAA LQEIAAUAAAAJAgAAAAI0AAAAMgr3AwACGwAEAAAAAAAaA2MEQS4gZmxhdnVzLCBBLiBmdW1pZ2F0 dXMsIEEuAAoABAAFAAUABAAIAAgACAAGAAQABQAKAAQABQAFAAgADAAEAAgACAAFAAgABgAEAAUA CgAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgr3A60CAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIZAAAAMgr3 A7ECCQAEAAAAAAAaA2MEdGVycmV1cywgAAUABwAGAAYABwAIAAYABAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAA AgEBAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAAAAIuAAAAMgoJBF8AFwAEAAAAAAAa A2MEQS4gbmlnZXIsIEEuIG5pZHVsYW5zLCAACgAEAAgACAAEAAgABwAGAAQACAAKAAQACAAJAAQA CAAIAAQACAAJAAYABAAIAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAUAAAAJAgAAAAIdAAAAMgoJ BPwADAAEAAAAAAAaA2ME8LPn7ej1IOLo5LPiCQAEAAYACQAJAAcACAAIAAkACQADAAgABAAAAC0B CAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgkEVQEBAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAA AAkCAAAAAhkAAAAyCgkEXQEJAAQAAAAAABoDYwRDYW5kaWRhLCAACwAIAAgACAAEAAgACAAEAAgA BAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAhkAAAAyCgkEoAEJAAQAAAAAABoDYwTi 6uv+9+D+9+gACQAHAAgADAAIAAcADAAIAAkABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCgkE8AEBAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCgkE+AECAAQAAAAA ABoDYwTRLgsABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKCQQHAgEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAAC HQAAADIKCQQLAgwABAAAAAAAGgNjBGFsYmljYW5zLCDRLggABAAIAAQABwAIAAkABgAEAAgACwAE AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgoJBFwCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIdAAAAMgoJBGAC DAAEAAAAAAAaA2MEZ2xhYnJhdGEsINEuCAAEAAgACAAGAAgABQAIAAQACAALAAQABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCgkEsgIBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAhMAAAAyCgkEtgIFAAQAAAAAABoD YwRrcnVzZQAIAAYACAAGAAcABQAAAAkCAAAAAhAAAAAyCgkE2QIDAAQAAAAAABoDYwRpLCAABAAF AAUABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABQAAAAkCAAAAAg4A AAAyChwEXwACAAQAAAAAABoDYwTRLgsABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKHARuAAEABAAAAAAAGgNj BCAABAAFAAAACQIAAAACHwAAADIKHARyAA0ABAAAAAAAGgNjBHBhcmFwc2lsb3NpcyAACAAIAAYA CAAIAAYABAAEAAgABwAEAAYABAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAAAC0BBwAFAAAACQIAAAACDgAA ADIKHATDAAIABAAAAAAAGgNjBPLgBwAHAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAEAAAALQEIAAUAAAAJAgAA AAINAAAAMgocBNEAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgocBNUAAgAEAAAAAAAa A2ME0S4LAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChwE5AABAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAhwA AAAyChwE6AALAAQAAAAAABoDYwR0cm9waWNhbGlzLAAFAAYACAAIAAQABwAJAAQABAAGAAQABAAA AC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChwEKQEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQA BQAAAAkCAAAAAjsAAAAyChwELQEgAAQAAAAAABoDYwTu4ezl5uXt7r8g6rPr/Oru8fKzIPjy4Oyz 4iDi6OSz4ggACQAKAAcACwAHAAkACQADAAUACAADAAgACAAHAAgABwAIAAQABQALAAcABwALAAMA CAAEAAgACQAJAAMACAAEAAAALQEIAAQAAAAtAQgABAAAAC0BCAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKHAQV AgEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAACDgAAADIKHAQZAgIABAAAAAAAGgNjBNEuCwAEAAUA AAAJAgAAAAINAAAAMgocBCgCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIjAAAAMgocBCwCEAAE AAAAAAAaA2MEZHVibGluaWVuc2lzLCDRLggACAAIAAQABAAJAAQABwAIAAcABAAGAAQABAALAAQA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyChwEkAIBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAh0AAAAyChwElAIM AAQAAAAAABoDYwRpbmNvbnNwaWN1YSAEAAgABwAIAAgABgAJAAQABwAIAAkABQAFAAAACQIAAAAC HAAAAPsCEAAHAAAAAAC8AgAAAMwBAgIiU3lzdGVtAHYIJagI+KSYDRnirHaAAbF24GMCCwSlmA0E AAAALQEPAAQAAAAtAQ8ABQAAABMCYwQAAAUAAAATAmMEGgMFAAAAEwIAABoDBQAAABMCAAAAAAUA AAAUAgEAAQAFAAAAEwJiBAEABQAAABMCYgQZAwUAAAATAgEAGQMFAAAAEwIBAAEABQAAABQCAgAC AAUAAAATAmEEAgAFAAAAEwJhBBgDBQAAABMCAgAYAwUAAAATAgIAAgADAAAAAAA= ------=_NextPart_01DA90FA.16FE9DE0 Content-Location: file:///C:/6A0D6253/UA155240202_9713.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA90FA.16FE9DE0 Content-Location: file:///C:/6A0D6253/UA155240202_9713.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA90FA.16FE9DE0 Content-Location: file:///C:/6A0D6253/UA155240202_9713.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01DA90FA.16FE9DE0 Content-Location: file:///C:/6A0D6253/UA155240202_9713.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01DA90FA.16FE9DE0 Content-Location: file:///C:/6A0D6253/UA155240202_9713.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

------=_NextPart_01DA90FA.16FE9DE0 Content-Location: file:///C:/6A0D6253/UA155240202_9713.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01DA90FA.16FE9DE0--