ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

<= /o:p>

ОРУНГАЛ^®<= /span>

(ORUNGAL^®)=

Склад:

діюча речовина: itraconazole;

= 1 мл розчину містить 10 мг ітраконазолу;

= допоміжні речовини: циклодекстрини, кислота хлористоводнева концентрована, пропіленгліколь, натрію гідроксид, сахарин натрію, сорбіту розчин, щ= о не кристалізується (Е 420), вишневий ароматизатор 1, вишневий ароматизатор 2, карамель, вода очищена.

Лікарська фо= рма. Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від жовтого до світло-бурштинового кольору з ароматом вишні= .

Фармакотерапевтична група. Протигрибк= ові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Ітраконазол. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-language:RU;mso-bidi-font-weight:bold'>Код АТХ = J02A C02.

Фармакологіч= ні властивості.

= Фармакодинаміка.

Механізм дії. =

= Ітраконазол пригнічує грибкову 14α-деметилазу, що призводить до зниження синтезу е= ргостеролу клітинами грибів та, як наслідок, до порушення синтезу клітинних мембран гр= ибів.

= Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки.

Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки для ітраконазолу та для триазолів у цілому недостатньо зрозумілий та складн= ий через обмежене розуміння протигрибкової фармакокінетики.<= /p>

= Механізм резистентності.

Резистентність грибів до азолів розвивається повільно і часто є результатом декількох генетичних мутацій. Описаними меха= нізмами є:

- = надмірна експресія гена ERG11, який кодує 14α-деметилазу (фермент-мішень)= ;

- = точкові мутації в ERG11, що призводить до зниження афінності 14α-д= еметилази до ітраконазолу;

- = надмірна експресія переносника лікарського засобу, що в результаті підвищує відтік ітраконазолу з грибкових клітин (тобто видалення ітраконазолу з його мішені= );

- = перехресна резистентність. Перехресна резистентність серед лікарських засобів класу аз= олів спостерігалася в межах різновиду Candida, однак резистентність до од= ного з представників класу не обов’язково надає резистентності до інших азолів.<= o:p>

= Контрольна точка.

Контрольні точки для ітраконазолу ще не були встановлені для грибів за допомогою методів EUCAST.

З використанням методів CLSI контрольні точки для ітраконазолу були встановлені тільки для різновидів Candida з поверхневих інфекцій слизових оболонок. Контрольні точки CLSI: чутливий ≤ 0,125 мг/л та резистентн= ий ≥ 1 мг/л.

Поширеність набутої резистентності може змінюва= тися географічно і з часом для окремих видів, місцева інформація щодо резистентн= ості є бажаною, особливо при лікуванні серйозних інфекцій. За необхідності потрі= бна порада експерта, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що користь препарату щонайменше при деяких ви= дах інфекцій є сумнівною.

In= vitro<= /i> чутливість грибів до ітраконазолу залежить від розміру посівного матеріалу, температури інкубації, фази росту грибів та поживного середовища, яке використовується. З цих причин мінімальна пригнічувальна концентрація ітрак= оназолу може значно змінюватися. Чутливість ґрунтується<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-fareast-language:EN-US'> на MIC₉₀ < 1 мг ітраконазолу/л, немає ніякої кореляції між чутливістю in vitro та клінічною ефективністю= .

Чутливі види

Aspergillus spp.²

Blastomyces dermatitidis¹

Candida albicans

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis¹

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp. ¹=

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (formerly Pityrosporum) spp.<= /o:p>

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis¹

Penicillium marneffei¹

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Види, для яких набута резистентність може бути проблемною

Candida glabrata³

Candida krusei

Candida tropicalis³

Резистентні організми<= /p>

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

¹ Можна виявити у пацієнтів, які повернулися з подорожі, крім подорожей Європою.

²Були повідомлення про резистентні до ітраконазо= лу штами Aspergillus fumigatus.

³ Природна проміжна чутливість.

= Діти.

Переносимість та безпека перорального розчину ітраконазолу досліджувались як профілактика грибкових інфекцій у 103 пацієн= тів віком від 0 до 14 років (медіана віку – 5 років) у III фазі відкритого неконтрольованого дослідження. Більшість пацієнтів (78 %) проходили алогенну трансплантацію кісткового мозку внаслідок злоякісних захворювань крові. Всі пацієнти отримували дозу ітраконазолу 5 мг/кг на добу за один чи декілька прийомів. Згідно з дизайном досліджень, ніяких офіційних висновків щодо отриманої ефективності не було зроблено. Найчастішими побічними реакціями б= ули блювання, порушення функцій печінки та біль у животі.

= Фармакокінетика.

= Загальна фармакокінетична характеристика. Ма= ксимальна концентрація в плазмі крові (C_max) досягається протягом 2,5 години після прийому перо= рального розчину. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол накопичується в плазмі протягом повторних прийомів. Стан рівноважних концентрацій, як прави= ло, досягається протягом приблизно 15 днів зі значеннями C_max і AUC,= що у 4–7 разів вищі, ніж після прийому одноразової дози. Рівноважна C_{max
приблизно 2 мкг/мл досягається після перорального застосування 200 мг один =
раз
на добу. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу зазвичай становить від=
16
до 28 годин після одноразової дози і збільшується до 34–42 годин при
багаторазовому застосуванні. Після припинення лікування концентрація ітрако=
назолу
в плазмі зменшується до рівня, який майже неможливо виявити, протягом 7–14 =
днів
залежно від дози і тривалості лікування. Середній загальний кліренс плазми
після внутрішньовенного введення ітраконазолу становить 278 мл/хв. Кліренс =
ітраконазолу
зменшується при застосуванні вищих доз через насичуваний печінковий метаболізм.}

= Абсорбція. Ітраконазол швидко абсорбується після прийому = перорального розчину. Максимальні рівні у плазмі крові спостерігаються через 2,5 години після прийому препара= ту натще. Абсолютна біодоступність ітраконазолу у разі застосування препарату = після вживання їжі становить приблизно 55 % і збільшується на 30 % після прийому = орального розчину Орунгал^® натще. Ек= спозиція ітраконазолу в плазмі при застосуванні перорального розчину вища, ніж при застосуванні капсул у тій самій дозі (див. розділ «Особливості застосування= »).

Розподіл. Більша ч= астина ітраконазолу у плазмі крові зв’язується з білками (99,8 %), альбумін є голо= вним зв’язуючим компонентом (99,6 % для гідроксиметаболіту). Він також має спорідненість із ліпідами. Лише 0,2 % ітраконазолу у плазмі знаходиться у незв’язаному стані. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу досить значний (>= ; 700 л), що дає змогу = припустити його значний розподіл у тканинах: концентрації у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м’язах були у 2–3 рази вищими, ніж відповідні концентрації у плазмі крові, = а накопичення у кератинових тканинах, зокрема шкірі, – в 4 рази вищими. Концентрації в спинномозковій рідині набагато нижчі, ніж у плазмі, проте ефективність щодо інфекцій спинномозкової рідини була продемонстрована.

Біотрансформація. = Ітраконазол в основному метаболізується у печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Як показали дослідження in vitro, фермент CYP3A4 є головним ензимом, включеним у метаболізм ітраконазолу. Основним метаболітом є гідроксиітраконазол, який in vitro чинить протигрибкову дію, порівнянну з такою у ітраконазолу. Рівень гідроксиітраконазолу у плазмі крові був майже у 2 рази вищий, ніж відповідний рівень ітраконазолу.

Виведення. Ітраконаз= ол виводиться з організму головним чином у вигляді неактивних метаболітів із сечею (35 %)= та калом (54 %) протягом одного тижня після перорального застосування. Ниркова екскр= еція ітраконазолу та активного метаболіту гідроксиітраконазолу становить менше 1= % від внутрішньовенно введеної дози. Після перорального застосування дози з радіоактивною міткою виведення ітраконазолу у незміненому вигляді з калом с= тановило від 3 % до 18 % дози. Перерозподіл ітраконазолу з кератинових тканин є несуттєвим, виведення ітраконазолу з цих тканин пов’язане з епідермальною р= егенерацією. На відміну від плазми, концентрація в шкірі зберігається протягом 2–4 тижнів після припинення 4-тижневого лікування, а у нігтьовому кератині, де ітраконазол може бути виявлений через 1 тиждень після початку лікування, – протягом не менше 6 місяців після закінчення 3-місячного п= еріоду лікування.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції печін= ки.

= Ітраконазол метаболізується переважно в печінці. Фармакокінетичне дослідження застосува= ння разової дози ітраконазолу 100 мг (одна капсула 100 мг) було проведено за уч= астю 6 здорових та 12 хворих добровольців із цирозом печінки. Статистично значиме зниження C_max в середньому на 47 % та дворазове збільшення періо= ду напіввиведення (t_1/2== ) (37 ± 17 порівняно з 16 ± 5 годин) ітраконазолу відзначал= ось у пацієнтів, хворих на цироз печінки, порівняно зі здоровими добровольцями. Х= оча загальна експозиція ітраконазолу на основі значення AUC була порівнянною у пацієнтів з цирозом та у здорових добровольців. Даних що= до довготривалого застосування ітраконазолу хворим із цирозом печінки немає (д= ив. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).<= /o:p>

Пацієнти з порушеннями функції нирок= .=

= Дані щодо перорального застосування ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функції нир= ок обмежені.

= Фармакокінетичне дослідження застосування разової дози ітраконазолу 200 мг (4 капсули по 50&= nbsp;мг) було проведено у трьох групах хворих з нирковою недостатністю (уремія – 7; = гемодіаліз – 7; безперервний амбулаторний перитонеальний діаліз – 5). У пацієнтів з ур= емією та середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв × 1,73 м^{2
експозиція ітраконазолу була дещо зниженою. Це дослідження не продемонструв=
ало
істотного впливу гемодіалізу або безперервного амбулаторного перитонеального
діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (T_max, AUC_{0–8год
та C_max). Профілі співвідношення концентрації в плазмі та часу
продемонстрували широку міжсуб’єктну варіабельність у всіх трьох групах.}}

= Після одноразового внутрішньовенного застосування середній кінцевий період напіврозпаду ітраконазолу у хворих з легкою (визначено в даному дослідженні= як CrCl 50–79 мл/хв), помірною (CrCl 20–49 мл/хв) і тяжкою нирковою недостатні= стю (CrCl < 20 мл/хв) був подібним до того, що спостерігається у здорових до= бровольців (діапазон становить 42–49 годин проти 48 годин у пацієнтів з нирковою недостатністю та здорових добровольців відповідно). Загальна експозиція ітр= аконазолу, базуючись на AUC, була знижена у хворих з помірною та тяжкою нирковою недостатністю приблизно на 30 % та 40 % відповідно порівняно із суб’єктами з нормальною функцією нирок. Немає даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу хворим з нирковою недостатністю.

= Діаліз не впливає на період напіврозпаду або кліренс ітраконазолу чи гідроксиітрак= оназолу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).=

Діти.

На основі двох фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів, хворих на нейтропенію, ві= ком від 6 місяців до 14 років, які при= ймали оральний розчин ітраконазолу у дозі 5 мг/кг 1 або 2 рази на добу, було відм= ічено, що експозиція ітраконазолу була вищою у старших дітей (віком від 6 до 14 ро= ків) порівняно з такою у дітей молодшого віку. У всіх дітей C_max= ітраконазолу в плазмі крові досягалася протягом 3–5 днів з поч= атку лікування і підтримувалася протягом усього періоду лікування.

Гідроксипропіл-β= -циклодекстрин.

При пероральному застосуванні біодоступність гідроксипропіл-β-циклодекстрину, який є розчинником, у комплексі з ітраконазолом становить менше 0,5 % і є аналогічною біодоступно= сті гідроксипропіл-β-циклодекстрину окремо. Такий низький рівень біодоступ= ності гідроксипропіл-β-циклодекстрину не змінюється після вживання їжі і под= ібний після одно- та багаторазового застосування.

Клінічні характеристики.

= Показання.

= Лікування кандидозу порожнини рота і/або стравоходу у ВІЛ-позитивних хворих або паціє= нтів з імунодефіцитом.

= Профілактика системних грибкових інфекцій, чутливих до ітраконазолу, коли стандартна тер= апія неприйнятна, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові або у разі пересадки кісткового мозку з високою ймовірністю нейтропенії (менше 500 клітин/мкл).

=

= Протипоказання.

•     = Підвищена індивідуальна чутливість до ітраконазолу або до будь-якої з допоміжних речо= вин препарату. Інформаці= я щодо перехресної чутливості між ітраконазолом і іншими азольними протигрибковими засобами відсутня. Слід з обережністю призначати ітраконазол пацієнтам з підвищеною чутливістю до інших азолів.

•&nb= sp;    Протипоказане одночасне застосування= препарату Орунгал^®та субстратів C= YP3A4. Підвищена концентрація цих препаратів у плазмі крові, викликана їх одночасним прийомом з ітраконазолом, може посилювати або подовжувати як терапевтичний, так і несприятливий ефект настільки, що можуть виникнути потенційно серйозні ускладнення. Підвищені концентрації деяких із= цих препаратів в плазмі крові можуть призвести до подовження інтервалу QT= (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з = іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

•&nb= sp;    Орунгал^®, розчин оральний, не слід застосовувати пацієнт= ам зі шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність (ЗСН) або = ЗСН в анамнезі, за винятком лікування життєво небезпечних або інших серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

•     Ітраконазол протипоказаний вагітним жінкам, за винятком лікування небезпечних для життя випадків системних мікозів, де потенційна користь переважає потенційну шкоду для плода. Жінки, здатні завагітніти, протягом терапії ітраконазолом повинні застосовувати належні методи контрацепції та продовжувати їх застосування до наступного менструального циклу після завершення терапії ітраконазолом (див. розділ «Застосування у період ва= гітності або годування груддю»).

•     З оральним розчином Орунгал^® протипоказане одночасне застосування з такими препаратами: терфенадин, астемізол, мізоластин, бепридил, фелодипін, лерканідипін, нісолдипін, цизаприд, домперидон, дизопірамід, дофетилід, дронедарон, хінідин, левацетилметадол (левометадил), метадон, пімозид, сертиндол, луразидон, тикагрелор, галофантрин, ізавуконазол, налоксегол, ломітапід, аванафіл, дапоксетин, еліглустат, іринотекан, івабрадин, ранолаз= ин, еплеренон, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються за участю CYP3A= 4, такі як симвастатин і ловастатин, пероральний мідазолам, триазолам та алкал= оїди ріжків, такі як дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін та метилергометрин (метилергоновін), нісолдипін, фезотеродин (у пацієнтів із нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня або з печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня), соліфенацин (у пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня або з печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня), колхіцин (у пацієнтів із нирковою або печінковою недостатністю), телітроміцин (у пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня або з печінковою недостатністю тяжкого ступеня) (див. розді= л «Взаємодія з = іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

= Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.=

Ітраконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть вплива= ти на фармакокінетику ітраконазолу. Так само і ітраконазол може впливати на фармакокінетику інших субстанцій. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та P-глікопро= теїну.

= Лікарські засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

Одночасне застосування ітраконазолу з потужними індукторами ферменту СYРЗА4 призводит= ь до зниження біодоступності ітраконазолу та гідроксиітраконазолу, наслідком чог= о є значне зменшення ефективності лікування. Наприклад:

-   = антибактеріальні: ізоніазид, рифабутин (також в підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), рифампіцин;

-   = протисудомні: карбамазепін (також в підрозділі «Л= ікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), фенобарбітал, фенітоїн;

-   = противірусні: ефавіренц, невірапін;

-   = рослинні препарати, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum).

= Одночасне застосування потужних індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазолом не рекомендоване. Не слід розпочинати застосування вищезазначених ліків протяг= ом лікування ітраконазолом, за винятком тих випадків, коли можлива користь зна= чно переважає потенційний ризик. Слід ретельно контролювати рівень протигрибков= ої активності та збільшити за необхідності дозу ітраконазолу.

= Дослідження взаємодії проводились з рифампіцином, рифабутином та фенітоїном. Дослідження взаємодії ітраконазолу з іншими індукторами ферментів, такими як карбамазеп= ін, Hypericum perforatum (Звіробій звичайний), фенобарбітал та ізоніазид не проводились, але можна очікувати виникнення аналогічного ефекту.

Лікарські засоби, які збільшують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

Потужні інгібітори ферменту CYP3A4 можуть збільшити біодоступність ітраконазо= лу. Наприклад:

-        антибактеріальні: ципрофлоксацин, кларитроміцин, еритроміцин; =

-        противірусні: ритонавір-підсилений дарунавір, ритонавір-підсилений фосампренавір, індинавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентр= ацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), ритонавір (також у підрозді= лі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»).

Ці лікарські засоби слід приймати з обережністю при одночасному застосуванні з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу т= а за необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Ітраконазол та й= ого основний метаболіт гідроксиітраконазол можуть пригнічувати метаболізм препаратів, які метаболізуються ферментом CYP3A4, та транспортування ліків = P-глікопротеїном, що може призвести до збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболітів у плазмі. Таке підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення або подовження терапевтичного ефекту та виникнення побічних реакцій. Протипоказане признач= ення ітраконазолу та лікарських засобів, що метаболізуються CYP3A4 та подовжують інтервал QT, оскільки це може призвести до виникнення шлуночкових тахіаритмій, включаючи тріпотіння-мерехтіння з летал= ьним наслідком. Після припинення лікування ітраконазол не виявляється в плазмі к= рові протягом періоду від 7 до 14 днів, залежно від дози та тривалості лікування= . У пацієнтів з цирозом печінки або у хворих, які одночасно приймають інгібітори ферменту CYP3A4, відміна препарату повинна бути поступовою. Особливо це стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол.

Лікарські засоби= , що взаємодіють з ітраконазолом, класифіковані як «протипоказані», «не рекомендовані» та «застосування з обережністю».

Протипоказано: н= і в якому разі не застосовувати одночасно з ітраконазолом або приймати через два тижні після лікування ітраконазолом.

Не рекомендовано: застосування цих лікарських засобів разом з ітраконазолом сл= ід уникати та приймати через два тижні після лікування ітраконазолом у випадку переваги лікування над можливим ризи= ком виникнення побічних ефектів. Якщо одночасного застосування не можна уникнут= и, то таких пацієнтів слід ретел= ьно обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та, за необхідності, зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу у плазмі крові.

Застосовувати з обережністю: ретельн= ий моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з ітраконазолом= . = Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно о= знак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазол= у та за необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

= Приклади лікарських засобів, концентрація яких = збільшується при одночасному застосуванні з ітраконазолом, наведені у таблиці 1 з відповідними рекомендаціями.

Та= блиця 1

Клас лікарських засобів

Очікуваний/потенцій-

ний вплив на рівень препаратів

(див. виноски для отримання додаткової інформації)

К= лінічний коментар

(див. додаткову інформацію вище)

Альфа-бл= окатори

Альфузозин

Силодозин

Альфузозин C_max (), AUC ()^a

Силодозин C_max (= ), AUC ()^a
Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 т= ижнів після нього.

Тамсулозин

Тамсулозин C_max (), AUC ()^a
Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із альфузозином/силодозином/тамсулозином^c.

Анальгетики

АльфентанілБупренорфін (внутрішньове-нно та сублінгвально)

Оксикодон

Суфентаніл

Альфентаніл AUC (від до )^aБупренорфін C_max (), AUC ()^a

Оксикодон C_max <= /span>, AUC

Підвищення концентрації суфентанілу (ступінь невідомий)^a,b

Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із анальгетиком^c; може бути потрібне зниження дози альфентанілу/ бупренорфіну/оксикодону/суфентанілу.

Фентаніл

Фентаніл внутрішньовенний AUC ()^a

Підвищення концентрації фентанілу інших форм (ступінь невідомий)^a,b

Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із фентанілом^c.

Левацетилмета-

дол (левометадил)

Левацетилметадол C_max (= ), AUC ()^a
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побі= чних реакцій, пов’язаних із левацетилметадолом, таких як подовження інтервалу = QT і шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Метадон

(R)-метадон C_max (), AUC ()^a=
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із метадоном, таких як потенційно небезпечне для життя пригнічення дихання, подовження інтервалу QT і шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Антиаритмічні препарати

Дигоксин

Дигоксин C_max , AUC

Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із дигоксином; може бути потрібне зниження дози дигоксину^c.

Дизопірамід
Підвищення концентрації дизопірамі= ду ()^a,b
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із дизопірамідом, таких як серйозні аритмії, зокрема шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Дофетилід

Дофетилід C_max (= ), AUC ()^a=
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побі= чних реакцій, пов’язаних із дофетилідом, таких як шлуночкові аритмії, зокрема шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Дронедарон

Дронедарон C_max (), AUC ()^a
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побі= чних реакцій, пов’язаних із дронедароном, таких як подовження інтервалу QT і смерть внаслідок серцево-судинних подій.

Хінідин

Хінідин C_max , AUC

Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побі= чних реакцій, пов’язаних із хінідином, таких як подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія типу «пірует», гіпотензія, сплутаність свідомості та марення.

Антибактеріальні препарати<= /span>

Бедаквілін

Бедаквілін C_max («), AUC () протягом 2 тижнів прийому бедаквіліну один раз на добу^a

Не рекомендовано, одночасне застосування більше 2 тижнів у будь-який час протягом прийому бедаквіліну не рекомендовано: підвищений ризик виникнення побічних реакці= й, пов’язаних із бедаквіліном^с

Ципрофлокса-

цин

Еритроміцин
Ітраконазол C_max , AUC

Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом, може бути потрібне зниження дози ітраконазолу.

Кларитроміцин
Підвищення концентрації кларитромі= цину (ступінь невідомий)^a,b

Ітраконазол C_max , AUC

Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом і (або) кларитроміцином^c, може бути потрібне зниження дози ітраконазолу та (або) кларитроміцину.

Деламанід=

Триметрексат
Підвищення концентрації деламаніду (ступінь невідомий)^a,b

Підвищення концентрації триметрекс= ату (ступінь невідомий)^a,b

Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із деламанідом/триметрексатом, може бути потрібне зниження дози деламаніду/триметрексату^c.

Ізоніазид

Рифампіцин

Ізоніазид: концентрація ітраконазо= лу (¯¯¯)^a,b

Рифампіцин: AUC ітраконазолу ¯¯¯
Не рекомендовано за 2 тижні д= о та під час лікування ітраконазолом, ефективність ітраконазолу може зменшитис= я.

Рифабутин

Підвищення концентрації рифабутину (ступінь невідомий)^a,b

Ітраконазол: C_max ¯¯, AUС ¯¯
Не рекомендовано за 2 тижні до, протягом лікування та 2 тижнів після лікування ітраконазолом. Ефективність ітраконазолу може зменшитися, підвищений ризик виникнення побічних реакці= й, пов’язаних із рифабутином^c.=

Телітроміцин
У здорових добровольців: телітромі= цин C_max, AUC При нирковій недостатності тяжкого ступеня: AUC телітроміцину (При печінковій недостатності тяжко= го ступеня: підвищення концентрації телітроміцину (ступінь невідомий)^a,=
b
Протипоказано пацієнтам із нирковою або печінковою недостатністю тяжкого ступеня під час лікування ітраконазолом і протягом 2&n= bsp;тижнів після нього, підвищений ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних із телітроміцином, таких як гепатотоксичність, подовження інтервалу QT і шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Застосовувати з обережністю іншим пацієнтам: здійснювати монітори= нг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із телітроміцином, може бути потр= ібне зниження дози телітроміцину^c

Антикоагулянти та антитромбоцитарні препарати

Апіксабан

РивароксабанВорапаксар

Апіксабан C_max (= ), AUC ()^a

Ривароксабан C_max (), AUC (від до )^a

Ворапаксар C_max (), AUC ()^a=
Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побі= чних реакцій, пов’язаних із апіксабаном/ривароксабаном/ворапаксаром^c

Кумарини (наприклад варфарин) Цилостазол

Підвищення концентрації кумаринів (наприклад варфарину) (ступінь невідомий)^a,b=

Цилостазол C_max (), AUC ()^a=
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із кумаринами/цилостазолом; може бути потрібне зниження дози кумаринів/цилостазолу^c.

Дабігатран

Дабігатран C_max (), AUC ()^a
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із дабігатраном; може бути потрібне зниження дози дабігатрану^c.

Тикагрелор

Тикагрелор C_max (), AUC ()^a
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із тикагрелором, таких як кровотеча.

Протисудомні препарати

Карбамазепін
Концентрація карбамазепіну ()^a,b

Концентрація ітраконазолу (= ¯¯)^a,b
Не рекомендовано за 2 тижні д= о, протягом лікування та 2 тижнів після лікування ітраконазолом. Ефективність ітраконазолу може зменшитися, підвищений ризик виникнення побічних реакці= й, пов’язаних із карбамазепіном^c.

ФенобарбіталФенітоїн

Фенобарбітал: концентрація ітраконазолу (¯¯¯)^a,b

Фенітоїн: AUC ітраконазолу = ¯¯¯
Не рекомендовано за 2 тижні до та = під час лікування ітраконазолом. Ефективність ітраконазолу може зменшитися.

Протидіабетичні препарати

Репаглінід

Саксагліптин
Репаглінід C_max = , AUC
Саксагліптин C_max (), AUC ()^a
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із репаглінідом/саксагліптином; може бути потрібне зниження дози репаглініду/саксагліптину^c.

Антигельмінтні, протигрибкові та протипротозойні препарати

Артеметер–люмефантринХінін

Артеметер C_max (= ), AUC ()^a

Люмефантрин C_max (), AUC ()^a

Хінін C_max «, AUC

Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із артеметером –люмефантрином/хініном^{.
Див. інформацію про лікарський засіб щодо конкретних дій}.

Галофантрин
Підвищення концентрації галофантри= ну (ступінь невідомий)^a,b

Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побі= чних реакцій, пов’язаних із галофантрином, таких як подовження інтервалу QT і = летальні аритмії.

Ізавуконазол
Ізавуконазол C_max («), AUC ()^a
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побі= чних реакцій, пов’язаних із ізавуконазолом, таких як побічні реакції з боку печінки, реакції гіперчутливості та ембріофетальна токсичність.

Празиква= нтел
Празиква= нтел C_max (), AUC ()^a=
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із празиквантелом, може бути потрібне зниження дози празиквантелу^c.

Антигістамінні препарати

Астемізо= л
Астемізо= л C_max (), AUC ()^a
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із астемізолом, таких як подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія типу «пірует» і шлуночкові аритмії.

Біластин

Ебастин

Рупатадин

Біластин C_max (<= /span>), AUC ()^a

Ебастин C_max , AUC

Підвищення концентрації рупатадину= ()^a,b
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із біластином/ебастином/рупатадином^c; може бути потрібне зниження дози біластину/ебастину/рупатадину.

Мізоластин

Мізоластин C_max (), AUC ()^a=
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із мізоластином, таких як подовження інтервалу QT.

Терфенадин

Підвищення концентрації терфенадину (ступінь невідомий)^b

Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із терфенадином, таких як подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія типу «пірует» і шлуночкові аритмії.

Препарати проти мігрені

Елетриптан

Елетриптан C_max (), AUC ()^a
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із елетриптаном^c=;

Алкалоїди ріжків (такі як дигідроергота-мін, ергометрин, ерготамін, метилергомет-рин)=
Підвищення концентрації алкалоїдів ріжків (ступінь невідомий)^a,b

Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із алкалоїдами ріжків, таких як отруєння алкалоїдами ріжків.

Протипухлинні препарати

Бортезоміб

Брентуксимабу ведотинБусульфан

Ерлотиніб

Гефітиніб

Іматиніб

ІксабепілонНінтеданіб

ПанобіностатПонатиніб

РуксолітинібСонідегіб

Вандетаніб

Бортезоміб AUC ()^a

Брентуксимабу ведотин AUC (= )^a

Бусульфан C_max <= /span>, AUC
Ерлотиніб C_max (= ), AUC ()^a

Гефітиніб C_max <= /span>, AUC
Іматиніб C_max (<= /span>), AUC ()^a

Іксабепілон C_max («), AUC ()^a

Нінтеданіб C_max (), AUC ()^a

Панобіностат C_max (), AUC ()^a

Понатиніб C_max (= ), AUC ()^a

Руксолітиніб C_max (), AUC ()^a

Сонідегіб C_max (= ), AUC ()^a

Вандетаніб C_max = «, AUC

Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із протипухлинним препаратом^c; може бути потрібне зниження дози протипухлинного препарату.

Іделалісиб

Іделалісиб C_max (), AUC ()^a

Підвищення концентрації ітраконазо= лу в сироватці крові (ступінь невідомий)^a,b

Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом і (або) іделалісибом, може бут потрібне зниження дози ітраконазолу та (або) іделалісибу.

Акситиніб

Бозутиніб

КабазитакселКабозантинібЦеритиніб

КобіметинібКризотиніб

Дабрафеніб

Дазатиніб

Доцетаксел

Акситиніб C_max (= ), AUC ()^a

Бозутиніб C_max (= ), AUC ()^a

Кабазитаксел C_max («), AUC («)^a

Кабозантиніб C_max («), AUC ()^a

Церитиніб C_max (= ), AUC ()^a

Кобіметиніб C_max , AUC

Кризотиніб C_max (), AUC ()^a

Дабрафеніб AUC ()^a

Дазатиніб C_max (= ), AUC ()^a

Доцетаксел AUC (« - )^a
Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із протипухлинним препаратом^c.Додатково:

Для кабазитакселу, незважаючи на т= е, що зміна фармакокінетичних параметрів не досягла статистичної значущості в дослідженні взаємодії низьких доз препарату з кетоконазолом, спостерігала= ся висока варіабельність результатів.

Ібрутиніб

Лапатиніб

Нілотиніб

Олапариб

Пазопаніб

Сунітиніб

ТрабектединТрастузумаб емтансин

Алкалоїди барвінку
Ібрутиніб C_max (= ), AUC ()^a

Лапатиніб C_max (= ), AUC ()^a

Нілотиніб C_max (= ), AUC ()^a

Олапариб C_max , AUC

Пазопаніб C_max (= ), AUC ()^a

Сунітиніб C_max (= ), AUC ()^a

Трабектедин C_max (), AUC ()^a

Підвищення концентрації трастузума= бу емтансину (ступінь невідомий)^a,b

Підвищення концентрації алкалоїдів барвінку (ступінь невідомий)^a,b

Для ібрутинібу див. інформацію про лікарський засіб щодо конкретних дій.

Регорафеніб
Регорафеніб AUC (¯¯ за оцінкою активної частини)^a

Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Ефективність регорафенібу = може зменшитися.

Іринотекан

Підвищення концентрації іринотекан= у та його активного метаболіту (ступінь невідомий)^a,b=
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із іринотеканом, таких як потенційно небезпечна для ж= иття мієлосупресія та діарея.

Антипсихотичні, анксіолітичні та снодійні препарати

Алпразолам

АрипіпразолБротизолам

Буспірон

ГалоперидолМідазолам (внутрішньовенно)= Пероспірон

Кветіапін

Рамелтеон

Рисперидон

СуворексантЗопіклон

Алпразолам C_max = «, AUC

Арипіпразол C_max , AUC
Бротизолам C_max = «, AUC

Буспірон C_max , AUC

Галоперидол C_max , AUC
Підвищення концентрації мідазоламу= (внутрішньовенне введення) ^b

Пероспірон C_max = , AUC

Кветіапін C_max (= ), AUC ()^a

Рамелтеон C_max (= ), AUC ()^a

Підвищення концентрації рисперидон= у^b

Суворексант C_max (), AUC ()^a

Зопіклон C_max , AUC

Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із антипсихотичними, анксіолітичними та снодійними препаратами^c; = може бути потрібне зниження дози цих препаратів.

Луразидон

Луразидон C_max (= ), AUC ()^a
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із луразидоном, таких як гіпотонія, колапс кровообігу, виражені екстрапірамідні симптоми, судоми.

Мідазолам (пероральний)
Мідазолам (пероральний) C_max , AUC -

Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із мідазоламом, таких як пригнічення дихання, зупинка серця, тривала седація та кома.

Пімозид

Пімозид C_max (), AUC ()^a
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із пімозидом, таких як серцеві аритмії, можливо, асоційовані з подовженням інтервалу QT і шлуночковою тахікардією типу «пірует».

Сертиндол

Підвищення концентрації сертиндолу (ступінь невідомий)^a,b

Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із сертиндолом, таких як подовження інтервалу QT і шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Триазолам

Триазолам C_max - , AUC -
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побі= чних реакцій, пов’язаних із триазоламом, таких як судоми, пригнічення дихання, ангіоневротичний набряк, апное та кома.

Противірусні

Асунапре= вір (посилений) Тенофовіру дизопроксилу фумарат (TDF)

Асунапре= вір C_max (), AUC ()^a

Підвищен= ня концентрації тенофовіру (ступінь невідомий)^a,b
Застосов= увати з обережністю, див. інформацію про противірусний лікарський засіб щодо конкретних дій.

Боцепревір

Боцепревір C_max (), AUC ()^a

Підвищення концентрації ітраконазо= лу (ступінь невідомий)^a,b

Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом і (або) боцепревіром; може бути потрібне зниження дози ітраконазолу. Див. інформацію про боцепр= евір щодо конкретних дій.

Кобіцистат

Підвищення концентрації кобіцистату (ступінь невідомий)^a,b

Підвищення концентрації ітраконазо= лу (ступінь невідомий)^a,b

Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом; може бути потрібне зниження дози ітраконазолу.

ДаклатасвірВаніпревір

Даклатасвір C_max (), AUC ()^a

Ваніпревір C_max (), AUC ()^a
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із даклатасвіром/ваніпревіром^c; може бути потрібне зниження дози даклатасвіру/ваніпревіру.

Дарунавір (посилений) Фосампренавір (посилений ритонавіром)

Телапревір

Посилений ритонавіром дарунавір: ітраконазол C_max ()^a

Посилений ритонавіром фосампренаві= р: ітраконазол C_max ()^a

Телапревір: ітраконазол C_{max<=
/sub>
(}), AUC ()^a
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом; може бути потрібне зниження дози ітраконазолу.

Елвітегравір (посилений)
Елвітегравір C_max (), AUC ()^a

Підвищення концентрації ітраконазо= лу (ступінь невідомий)^a,b

Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом і (або) елвітегравіром (посилений ритонавіром)^{c.
Може бути потрібне зниження дози ітраконазолу, див. інформацію про
елвітегравір щодо конкретних дій.}

Ефавіренз

Невірапін

Ефавіренз: ітраконазол C_max¯, AUC ¯

Невірапін: ітраконазол C_max¯, AUC ¯¯

Не рекомендовано за 2 тижні д= о та під час лікування ітраконазолом. Ефективність ітраконазолу може зменшитис= я.

Індинавір

Концентрація ітраконазолу <= /span>^b

Індинавір C_max <= /span>«, AUC

Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом і (або) індинавіром.

Маравірок

Маравірок C_max (= ), AUC ()^a
Застосовувати з обережністю, стежи= ти за побічними реакціями^c. Може бути потрібне зниження дози маравіроку.

Ритонавір

Ітраконазол C_max (), AUC ()^a

Ритонавір C_max (= «), AUC ()^a=
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом і (або) ритонавіром, може бути потрібне зниження дози ітраконазолу, див. інформацію про ритона= вір щодо конкретних дій.

Саквінавір

Саквінавір (непосилений) C_max= , AUC Ітраконазол (з посиленим саквінаві= ром) C_max (), AUC ()^a
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом і (або) саквінавіром^c, може бути потрібне зниження дози ітраконазолу, див. інформацію про саквінавір щодо конкретних дій.

Симепревір

Симепревір C_max (), AUC ()^a
Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього.

Бета-блокатори

Надолол

Надолол C_max , AUC
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із надололом^c. Може бути потрібне зниження дози надололу.<= /span>

Блокатори кальцієвих каналів

Бепридил

Підвищення концентрації бепридилу (ступінь невідомий)^a,b

Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із бепридилом, таких як нові аритмії та шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Дилтіазе= м
Підвищення концентрації дилтіазему= та ітраконазолу (ступінь невідомий)^a,b

Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ітраконазолом і (або) дилтіаземом^c, може бути потрібне зниження дози ітраконазолу та (або) дилтіазему.

Фелодипі= нЛерканід= ипінНісолдип= ін
Фелодипі= н C_max , AUC

Лерканід= ипін AUC ()^a

Нісолдип= ін C_max (), AUC ()^a
Протипок= азано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений р= изик побічних реакцій, пов’язаних із дигідропіридином, таких як гіпотонія та периферичний набряк.

Інші дигідропіриди-

ни =

Верапамі= л
Підвищен= ня концентрації дигідропіридину (ступінь невідомий)^a,bПідвищен= ня концентрації верапамілу (ступінь невідомий)^a,b
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із дигідропіридином/верапамілом^c, може бути потрібне зниження дози дигідропіридину/верапамілу.

Серцево-= судинні препарати, різне

Аліскіре= нРіоцигуа= тСилденаф= іл (легенева гіпертензія)

Тадалафіл (легенева гіпертензія)

Аліскіре= н C_max , AUC

Ріоцигуа= т C_max (), AUC ()^a

Підвищен= ня концентрації силденафілу/тадалафілу (ступінь невідомий, але ефект може бу= ти вищим, ніж вказано в розділі «Урологічні препарати»)^a,b=
Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього^c. Підвищений риз= ик побічних реакцій, пов’язаних із серцево-судинними препаратами.

Бозентан= Гуанфаци= н
Бозентан= C_max (), AUC ()^a

Гуанфаци= н C_max (), AUC ()^a
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із бозентаном/гуанфацином^c, може бути потрібне зниження дози бозентану/гуанфацину.

Івабрадин

Івабрадин C_max (= ), AUC ()^a
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із івабрадином, таких як фібриляція передсердь, брадикардія, зупинка синусового вузла та блокада серця.

Ранолазин

Ранолазин C_max (= ), AUC ()^a
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із ранолазином, таких як подовження інтервалу QT і ниркова недостатність.

Контрацептиви

Дієногест

Уліпристал

Дієногест C_max (= ), AUC ()^a

Уліпристал C_max (), AUC ()^a
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із контрацептивами^c, див. інформацію дієногест/уліпристал щодо конкретних дій.

Діуретики

Еплеренон

Еплеренон C_max (= ), AUC ()^a
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із еплереноном, таких як гіперкаліємія та гіпотензія.=

Шлунково-кишкові препарати<= /span>

Апрепітант

Лоперамід

Нетупітант

Апрепітант AUC ()^a

Лоперамід C_max <= /span>, AUC

Нетупітант C_max (), AUC ()^a
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із апрепітантом/лоперамідом/нетупітантом^c, може бути потрібне зниження дози апрепітанту/лопераміду/нетупітанту. Див. інформацію про нетупітант щодо конкретних дій.

Цизаприд

Підвищення концентрації цизаприду (ступінь невідомий)^a,b

Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із цизапридом, таких як серйозні серцево-судинні поді= ї, зокрема подовження QT, серйозні шлуночкові аритмії та шлуночкова тахікард= ія типу «пірует».

Домперидон

Домперидон C_max = , AUC
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із домперидоном, таких як серйозні шлуночкові аритмії= та раптова зупинка серця.

Препарати, що знижують шлункову кислотність

Ітраконазол C_max ¯¯, AUC ¯¯
Застосовувати з обережністю: препа= рати, що знижують шлункову кислотність: наприклад лікарські засоби, що нейтралі= зують кислоти, такі як гідроксид алюмінію, або супресори кислотної секреції, та= кі як антагоністи Н₂-рецепторів та інгібітори протонної помпи.При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що нейтралізують кислоти (наприклад, гідроксид алюмінію), їх слід вводити щонайменше за 2 години до або через 2 години після прийому капсул Орунгал<= sup>® (див. «Особливості<= span class=3D283> застосуван= ня»)<= /p>

Налоксегол

Налоксегол C_max (), AUC ()^a
Протипоказано під час лікування іт= раконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із налоксеголом, таких як симптоми відміни опіоїдів.

Сахароміцети буларді=
Зменшення колонії S. Boulardii

Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Ефективність S. Boulardii може зменшитися.

Імунодепресанти

Будесонід

Циклесонід

Циклоспорин

Дексаметазон

Флютиказон

Метилпреднізо-лон=

Такролімус

Темсиролімус
Будесонід (інгаляція) C_max, AUC ; підвищення концентрації будесоніду (інші форми) (ступінь невідомий)^a=
,b

Циклесонід (інгаляція) C_{max
(}), AUC ()^aПідвищення концентрації циклоспори= ну (внутрішньовен-

ний) « до ^bПідвищення концентрації циклоспори= ну (інші форми) (ступінь невідомий)^a,b
Дексаметазон C_max « (внутрішньовен-ний) (внутрішньовенний, оральний)

Підвищення концентрації флютиказону (інгаляція)

Підвищення концентрації флютиказону (назальний) (= )^a,bМетилпреднізолон (оральний) C_=
max - = , AUC Метилпреднізолон (внутрішньовен-ни= й) AUC

Підвищення концентрації такролімус= у (внутрішньовен-ний) ^b

Такролімус (оральний) C_{max
(}), AUC ()^a

Темсиролімус (внутрішньовен-ний) C= _max (), AUC ()^a
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг на предмет побічних реакцій, пов’язаних із імунодепресантом^c, може знадобитися зниження дози імунодепреса= нта.

Еверолімус Сиролімус (рапаміцин)
Еверолімус C_max (), AUC ()^a

Сиролімус C_max (= ), AUC ()^a
Не рекомендовано під час та протяг= ом 2 тижнів після лікування ітраконазолом^c. Підвищений ризик побічн= их реакцій, пов’язаних із еверолімусом/сиролімусом.

Препарати, що регулюють рівень ліп= ідів

Аторвастатин
Аторвастатин C_max « - , AUC -
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із аторвастатином^c, може бути потрібне зниження дози аторвастатин= у.

Ломітапід

Ломітапід C_max (= ), AUC ()^a
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із ломітапідом, таких як гепатотоксичність та тяжкі реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

Ловастатин

Симвастатин
Ловастатин C_max = , AUC

Симвастатин C_max , AUC

Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із ловастатином/симвастатином, таких як міопатія, рабдоміоліз і відхилення показників печінкових ферментів від норми.

Нестероїдні протизапальні препарат= и

Мелоксикам

Мелоксикам C_max = ¯¯, AUC ¯

Застосовувати з обережністю, стежи= ти за зниженням ефективності мелоксикаму; може бути потрібна корекція дози мелоксикаму.

Респіраторні препарати

Сальметерол
Сальметерол C_max (), AUC ()^a
Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із сальметеролом^c.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), трициклічні та споріднені антидепресанти

Ребоксетин

Венлафаксин
Ребоксетин C_max («), AUC ()^a

Венлафаксин C_max (), AUC ()^a=
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із ребоксетином/венлафаксином^c, може бути потрібне зниження дози ребоксетину/венлафаксину.

Урологічні препарати=

Аванафіл

Аванафіл C_max (<= /span>), AUC ()^a
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побі= чних реакцій, пов’язаних із аванафілом, таких як пріапізм, проблеми із зором і раптова втрата слуху.

Дапоксетин

Дапоксетин C_max (), AUC ()^a=
Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побі= чних реакцій, пов’язаних із дапоксетином, таких як ортостатична гіпотензія та = очні ефекти.

Дарифенацин

Варденафіл

Дарифенацин C_max (), AUC ( - )^aВарденафіл C_max (), AUC ()^a
Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із дарифенацином/варденафілом^c.

Дутастерид

ІмідафенацинОксибутинін

Силденафіл (еректильна дисфункція)=

Тадалафіл (еректильна дисфункція та гіперплазія передміхурової залози)

Толтеродин

Уденафіл

Підвищення концентрації дутастериду (ступінь невідомий)^a,b

Імідафенацин C_max , AUC
Підвищення концентрації оксибутині= ну^b

Силденафіл C_max (), AUC ( - )^a

Тадалафіл C_max (= ), AUC ()^a

Толтеродин C_max ( - ), AUC ()^aу повільних метаболізаторів CYP2D6

Уденафіл C_max (<= /span>), AUC ()^a
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із урологічними препаратами^c, може бути потрібне зниження дози урологічного препарату, див. інформацію про дутастерид щодо конкретних ді= й силденафілу та тадалафілу див. також Серцево-судинні препарати, Інші ліка= рські засоби та речовини).

Фезотеродин
Фезотеродин C_max (), AUC ()^a
Протипоказано пацієнтам із нирковою або печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня під час лікува= ння ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із фезотеродином, таких як антихолінергічні ефекти.Застосовувати з обережністю у інших пацієнтів: здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із фезотеродином^c, може бути потрібне зниження дози фезотеродину.

Соліфенацин
Соліфенацин C_max (), AUC ()^a
Протипоказано пацієнтам із нирковою недостатністю тяжкого ступеня або печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із соліфенацином, та= ких як антихолінергічні ефекти та подовження інтервалу QT. Застосовувати з обережністю у інших пацієнтів: здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із соліфенацином^c, може бути потр= ібне зниження дози соліфенацину.

Інші лік= арські засоби та речовини

Алітретиноїн C_max (), AUC ()^a

Каберголін C_max (), AUC ()^a

Підвищення концентрації канабіноїд= ів, ступінь невідомий, але таке підвищення є ймовірним ()^a

Цинакальцет C_max (), AUC ()^a
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із алітретиноїном/каберголіном/канабіноїдами/        цинакальцетом, може бути потріб= не зниження дози алітретиноїну/каберголіну/канабіноїдів/    цинакальцету^c.

Колхіцин

Колхіцин C_max (<= /span>), AUC ()^a
Протипоказано пацієнтам із нирковою або печінковою недостатністю під час лікування ітраконазолом і протягом 2= тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із колхіцином, таких як зниження серцевого викиду, серцеві аритмії, респіраторний дистре= с та пригнічення функції кісткового мозку.

Не рекомендовано іншим пацієнтам, = під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений р= изик побічних реакцій, пов’язаних із колхіцином^c.

Еліглустат

Швидкі метаболізатори (ШМ) CYP2D6: Еліглустат C_max ()^aБільш високе зростання очікується у проміжних/повільних метаболізаторів (ПрМ/ПоМ) CYP2D6 та при одночасному введенні з інгібітором CYP2D6.

Протипоказано для ШМ CYP2D6 при прийомі потужного або помірного інгібітора CYP2D6/ПрМ і ПоМ CYP2D6, під ч= ас та протягом 2 тижнів після лікування ітраконазолом. Підвищений ризик побі= чних реакцій, пов’язаних із еліглустатом, таких як подовження інтервалу PR, QTc та (або) серцевого інтервалу QRS і аритмії серця.Застосовувати з обережністю для ШМ CYP2D6: здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язан= их із еліглустатом^c, може бути потрібне зниження дози еліглустату.

Алкалоїди ріжків
Підвищення концентрації алкалоїдів ріжків (ступінь невідомий)^a,b

Протипоказано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із алкалоїдами ріжків, таких як отруєння алкалоїдами = ріжків.(див. також Препарати проти мігрені)

Івакафтор

Івакафтор C_max (= ), AUC ()^a
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із івакафтором^c, може бути потрібне зниження дози івакафтору.

Лумакафтор/

Івакафтор

Івакафтор C_max (= ), AUC ()^a

Лумакафтор C_max («), AUC («)^a

Підвищення концентрації ітраконазо= лу, ступінь невідомий, але ймовірне ¯¯¯<= span class=3D28>

Не рекомендовано за 2 тижні д= о, під час лікування та протягом 2 тижнів після лікування ітраконазолом. Ефективність ітраконазолу може зменшитися, підвищений ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних із івакафтором^c.

Антагоністи рецепторів вазопресину=

Коніваптан

Толваптан

Коніваптан C_max (), AUC ()^a

Толваптан C_max (= ), AUC ()^a
Не рекомендовано під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із коніваптаном/толваптаном^c.

Мозаваптан

Мозаваптан C_max = , AUC
Застосовувати з обережністю, здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із мозаваптаном^c, може бути потрібне зниження дози мозаваптану.ШМ: швидкі метаболізатори; ПрМ: проміжні метаболізатори, ПоМ: повільні метаболізатори; TdP:шлуночкова тахікардія типу «пірует»

Примітка:=

Середнє підвищення:

: <100 % (тобто <2 рази);

: 100–400 % (тобто від ≥<= span lang=3DUK style=3D'font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>= 2 рази до <5 разів);<= /p>
: 400–900 % (тобто ≥5 раз= ів та < 10 разів);

: ≥10 разів;=

Середнє зниження:

¯: <40 %;

¯¯: 40–80 %;

¯¯¯: >80 %;

Не впливає: «Для визначення впливу (середня колон= ка) вказується назва вихідного лікарського засобу, навіть коли ефект пов’язаний= з активним фрагментом або активним метаболітом пролікарського засобу.<= /span>=

^{=
a      =}Для препар= атів зі стрілками в дужках оцінка ґрунтувалася на механізмі взаємодії та інформа= ції про клінічну взаємодію лікарських засобів з кетоконазолом або іншими сильни= ми інгібіторами CYP3A4 та (або) інгібіторами P-глікопротеїну або BCRP, методах моделювання, повідомленнях про випадки та (або) даних in vitro. Для інших перерахованих препаратів оцінка ґрунтувалася на інформації про клінічну взаємодію з ітраконазолом.

^{=
b      =}Фармакокін= етичні параметри відсутні.

^{=
c      =}Див. відпо= відну інформацію про лікарський засіб для отримання інформації щодо побічних явищ, пов’язаних із лікарськими засобами

Потенційні взаємодії, які були виключені

Дослідження in vitro показали, що не існує взаємодії щодо зв’язування білків плазми між ітраконазолом і іміпраміном, пропранололом, діазепамом, циметидином, індометацином, толбутамідом і сульфадимідином.

Не спостерігалося взаємодії ітраконазолу із зидовудином (AZT) та флувастатином. Результати дослідження, в якому вісьмох ВІЛ-інфікованих пацієнтів лікували зидовудином, 8 ± 0,4 мг/кг/добу, з ітраконазолом або без ньо= го, 100 мг два рази на добу, показали, що фармакокінетика зидовудину істот= но не змінюється при одночасному призначенні з ітраконазолом.

Не спостерігалося індукуючого впливу ітраконазолу на метаболізм етинілестрадіо= лу та норетистерону.

На абсорбцію орального розчину Орунгал^® не впливає одночасне застосування антагоністів Н₂-рецепторів, на відміну = від впливу на капсули Орунгал^®.

Особливості застосування.

На даний момент недостатньо клінічних даних щодо ефективності Орунгалу^{®
для запобігання аспергільозу.}

Перехресна гіперчутливість. <= /i>= Немає даних щодо перехресної гіперчутливості до ітраконазолу та інших протигрибко= вих засобів азольної групи. Слід бути обережними при призначенні препарату Орун= гал^® пацієнтам з відомою гіперчутливістю до інших азольних засобів.

Вплив на серце. = У ході досліджень Орунгалу^® для внутрішньовенного застосування за участю здорових добровольців спостерігалося тимчасове асимптоматичне зменшення фра= кції викиду лівого шлуночка.

= Зафіксовано, що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект і повідомлялося про випа= дки застійної серцевої недостатності, пов’язаної з прийомом Орунгалу®. Серцева недостатність частіше відзначалась у спонтанних повідомленнях при застосуванні добової дози 400 м= г, ніж при нижчих добових дозах, що дозволяє припустити підвищення ризику серц= евої недостатності при прийомі добової дози ітраконазолу.

= Орунгал^® не слід приймати пацієнтам із засті= йною серцевою недостатністю або з наявністю цього захворювання в анамнезі, за винятком випадків, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик.= При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід брати до уваги такі фактори, як тяжкість показання, дозування та тривалість лікування та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Т= аких пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності. Фактори ризику включають серцеві захворювання, такі як ішемічна хвороба серця та захворювання клапанів серця; серйозні захворювання легенів, наприклад хроні= чне обструктивне захворювання легенів; ниркова недостатність та інші едематозні розлади. Лікування проводять з обережністю, відстежуючи симпт= оми та ознаки застійної серцевої недостатності. При появі подібних ознак або симптомів під час курсу лікування прийом Орунгалу^® необхідно припинити.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів, які можуть= мати негативний інотропний ефект та посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення ЗСН= (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування пацієнтам з печінковою недостатністю.

Ітраконазол метаболізується переважно у печінці. Пацієнтів з порушеннями функції печінки слід ретельно контролювати під час прийому ітраконазолу та при прийнятті рішення щодо поч= атку терапії іншими препаратами, що метаболізуються CYP3A4. Для таких пацієнтів = може бути потрібне коригування дози.

Повідомлялося про рідкі випад= ки холестатичної жовтяниці та дуже рідкі випадки гепатиту.=

При застосуванні розчину Орунгал^® дуже рід= ко повідомлялося про випадки тяжкої гепатотоксичності, включаючи випадки гостр= ої печінкової недостатності з летальним наслідком. У декого із цих пацієнтів не було захворювань печінки, декілька таких випадків виникли у перший місяць терапії, а деякі – у перший тиждень. Рекомендується регулярно контролювати функцію печінки у пацієнтів, які застосовують Орунгал^®. Пацієнтів слід попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у випадку появи ознак та симптомів гепатиту= , а саме: анорексії, нудоти, блювання, слабкості, болю у животі та потемніння с= ечі. Таким пацієнтам необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження функції печінки.

У пацієнтів з підвищеними рів= нями ферментів печінки або захворюваннями печінки в активній формі або у яких спостерігалася гепатотоксичність при застосуванні інших препаратів, лікуван= ня не слід починати, якщо очікувана користь не перевищує ризик ураження печінк= и. У таких випадках необхідний моніторинг ферментів печінки.=

Застосування пацієнтам з муковісцидозом

В хворих на муковісцидоз спостерігалася мінливі= сть терапевтичних рівнів ітраконазолу при режимі дозування орального розчину 2,5 мг/кг двічі на добу. Рівноважні концентрації > 250 нг/мл були досягнуті приблизно в 50 % суб’єктів старше 16 років, але в жодного з хворих віком до 16 років. Якщо пацієнт не відповідає на лікування препаратом Орунг= ал^®, розчин оральний, слід оцінити можливість альтернативного лікування.

Застосування дітям. = Оскільки клінічних даних щодо застосування перорального розчину ітраконазолу пацієнт= ам дитячого віку недостатньо, розчин ітраконазолу таким хворим можна призначати лише у тому випадку, коли можлива користь значно переважає потенційний ризи= к.

Обмежений досвід безпечного застосування показаний при використанні дози 5 мг/кг на добу. Частота виникнення побічних явищ, таких як нудота, діарея, біль у животі, блювання, висока температура, висип, пірексія, гіпертонія, кашель та мукозит, була ви= щою, ніж у дорослих.

Токсикологічні дослідження пр= и введенні щурам показали, що ітраконазол може викликати токсичний вплив на кісткову тканину. Хоча не повідомлялося про подібну токсичність у дорослих пацієнтів, ефект ітраконазолу при тривалому застосуванні у дітей невідомий.=

= Застосування пацієнтам літнього віку. Клінічних даних щодо застосування пе= рорального розчину ітраконазолу пацієнтам літнього віку недостатньо, тому препарат так= им хворим можна призначати лише у тому випадку, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик. При підборі дози Орунгалу^{®=
для
лікування пацієнтів літнього віку рекомендується враховувати зниження функц=
ії
печінки, нирок і серця, а також наявність супутніх захворювань та прийом ін=
ших
лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).}

Порушення функції печінки.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman","serif"'>Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам.

<= i>Порушення функції нирок.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з нирковою недостатністю обмежені. Експозиція ітраконазолу при пероральному застосуванні пацієнтам з нирковою недостатніс= тю може бути знижена. Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнта= м, при необхідності коригувати дозу Орунгалу^®або оцінити можливість альтернативного протигрибкового лікування на осн= ові клінічної ефективності. <= /p>
Профілактика у пацієнтів з нейтропенією.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman","serif"'>У ході досліджень найбільш частою побічною реакцією була діарея. Результатом такого порушення роботи шлунково-кишкового тракту може бути погіршена абсорбція, що призводить до заміни мікробіологічної флори на грибкову. Слід припинити застосування Орунгалу^® в таких випадках.

Лікування пацієнтів з тяжкою нейтропенією. Застосування Орунгалу^{®
для лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу у пацієнтів з тяжк=
ою
нейтропенією не досліджувалося. З огляду на фармакокінетичні параметри преп=
арату
(див. розділ «Фармакокінетика») Орунгал^®, розчин оральний, не
рекомендується для початку лікування цій категорії пацієнтів через ризик
розвитку системного кандидозу.}

Втрата слу= ху. = Були повідомлення про тимчасову або стійку втрату слуху у пацієнтів, які приймаю= ть ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином, що протипоказано (див. розділи «Протипоказання» і= «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії препаратом Орунгал^®, однак у деяких пацієнтів втрата сл= уху є необоротною.

Нейропатія= . = У разі виникнення нейропатії, спричиненої тривалим прийомом перорального розчину ітраконазолу, лікування слід припинити.

Перехресна резистентність. При системному кандидозі, при підозрі на наявніс= ть резистентних до флуконазолу видів C= andida, не можна виключити існування резистентності і до ітраконазолу. Тому слід зробити тест на чутливість до ітраконазолу перед початком терапії.

Взаємозамі= нність капсул та розчину.

Не рекомендується застосовувати Ору= нгал^® у формі розчину орального замість препарату Орунгал^® у формі капсул та навпаки. Експозиція ітраконазолу в плазмі крові є вищою при застосуванні розчину порівняно з капсулами при однакових дозах.

<= i>Можливість взаємодії.

Орунгал^®, розчин оральний, має можливість клінічно взаємодіяти з іншими лікарськими засобами. Ітраконазол не можна застосовувати впродовж 2 тижнів після припинення лікув= ання індукторами CYP3A4, такими як рифампіцин, рифабутин, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін, препаратами, що містять екстракт звіробою звичайного (= ). = Одночасне застосування ітраконазолу з цими лікарськими засобами може спричинити зниження ітраконазолу у плазмі крові, = та, як наслідок, неефективність лікування

Орунгал^®, розчин оральний, містить сорбітол, тому його не слід застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози.

Орунгал^®, розчин оральний, містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність
Тератогенні ефекти: було виявлено,= що ітраконазол викликає дозозалежне збільшення токсичності, ембріотоксичності = та тератогенності у щурів при дозах приблизно 40–160 мг/кг/добу та в мишей при дозах приблизно 80 мг/кг/добу. У щурів тератогенний вплив включав великі дефекти скелету, а у мишей — екзенцефалію та (або) макроглосію.

Орунгал^®, розчин оральн= ий,не призначають вагітним жінкам, окрім випадків, коли потенційна корис= ть для матері переважає можливий шкідливий вплив на плід (див. розділ «Протипоказання»).

Інформація щодо застосування препа= рату Орунгал^® під час вагітності є обмеженою. Протягом післяреєстраційного періоду повідомлялося про випадки аномалій розвитку плода, зокрема вади розвитку скелета, сечостатевого тра= кту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку. Причинний зв’язок з препаратом Орунгал^® = не було встановлено.

Епідеміологічні дані застосування = Орунгалу^® протягом першого триместру вагітності переважно пацієнткам для короткочасно= го лікування вульвовагінального кандидозу не продемонстрували підищеного ризику мальформацій у порівнянні з контрольною групою, у якій не застосовувалися і= нші тератогенні засоби. Ітраконазол проникав через плаценту у щурів.=

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку, які приймають пероральний розчин ітраконазолу, слід застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування аж до настання першої менструа= ції після його завершення.

Період годування груддю

На підставі визначення концентрації ітраконазолу в грудному молоці жінок, які годували груддю та отримували разову добову дозу 400 мг ітраконазолу (200 мг два рази на добу), було розраховано, що вплив ітраконазолу на немовля буде приблизно в 450 разів менше, ніж на матір. Очікувані пере= ваги терапії препаратом Орунгал^® слід зіставити з потенційним ризиком= . У разі сумнівів пацієнтка не повинна годувати груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом= або іншими механізмами.

= Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами необхідно враховув= ати ймовірність виникнення побічних ефектів, таких як запаморочення, зорові розлади та втра= та слуху (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.=

= Для оптимальної абсорбції розчин ітраконазолу слід приймати натще, при цьому пацієнтам слід утримуватися від вживання їжі щонайменше 1 годину після прий= ому препарату.

= При лікуванні кандидозу порожнини рота та/або стравоходу слід прополоскати рот розчином (протягом приблизно 20 секунд) і потім проковтнути його. Після цьо= го не слід полоскати рот водою.

= Лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу:

= 200 мг (2 дозувальні ковпачки) на добу за один або два прийоми протягом 1 тижня. При відсутності позитивного ефекту через 1 тиждень лікування слід подовжити ще на 1 тиждень.

= Лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу при резистентності до флуконазол= у:= 100-200 мг (1-2 дозувальні ковпачки) двічі на добу протягом 2 тижнів. При відсутнос= ті позитивного ефекту через 2 тижні лікування слід продовжувати ще 2 тижні. Як= що ознак покращення немає, застосування препарату у дозі 400 мг/добу слід припинити через 14 днів.

= Профілактика грибкових інфекцій

5 мг/кг маси тіла на добу за= два прийоми. Прийом препарату починають одразу перед лікуванн= ям цитостатиками або за тиждень до пересадки кісткового мозку. Майже всі систе= мні грибкові інфекції виникали у пацієнтів з рівнем нейтрофільних лейкоцитів ни= жче 100 клітин/мкл. Прийом препарату Орунгал^® продовжують до відновл= ення числа нейтрофільних лейкоцитів (не менше 1000 клітин/мкл).

Під час клінічних досліджень у пацієнтів з нейтропенією фармакокінетичні параметри препарату продемонстрували істотну міжсуб’єктну варіабельність. Слід контролювати рівень нейтрофільних лейкоци= тів у крові, особливо за наявності шлунково-кишкових уражень, діареї та під час тривалого лікування препаратом Орунгал^=
®.

Пацієнти літнього віку. Оскільки клінічні дані щодо застосування Орунгалу^{®, розчину орального, пацієнтам літнього віку обмежені, рекомендується призначати Орунгал=
^® цим паці=
єнтам
лише тоді, коли очікуваний
позитивний ефект переважає можливий ризик. При підборі дози для лікування
пацієнтів літнього віку слід враховувати зниження функції печінки, нирок і
серця, що частіше зустрічаються у пацієнтів літнього віку, а також наявність
супутніх захворювань або прийом інших лікарських засобів (див. розділ
«Особливості застосування»).}

Пацієнти з порушеннями функції печін= ки. = Дані щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам з печінковою недостатні= стю обмежені, тому слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам (д= ив. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок= . = Дані щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам з нирковою недостатністю обмежені. Експозиція ітраконазолу може бути зниженою у пацієнтів з нирковою недостатністю, широка варіабельність спостерігалась у ході випробувань у пацієнтів, які отримували ітраконазол у формі капсул (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнт= ам, при необхідності коригувати дозу Орунгалу^®або оцінювати можливість альтернативного протигриб= кового лікування на основі клінічної ефективності.

Спосіб застосування дозатора.

В упаковці лікарського засобу Орунгал^®, розчин оральний міститься дозувальний ковпачок. Застосовувати ковпачок слід у тому ж положенні, у яко= му він надягнутий на флакон. Слід впевнитися, що частина ковпачка, на яку нане= сені мірні поділки (частина ковпачка меншого об’єму) знаходиться зверху; це і є = та частина ковпачка, яку слід заповнювати розчином. Якщо стрілка, нанесена збо= ку ковпачка, вказує догори, правильна частина ковпачка знаходиться зверху.

Діти.

Клінічні дані щодо застосування орального розчи= ну Орунгал^® дітям обмежені, тому препарат рекомендується застосовувати пацієнтам цієї вікової категорії лише тоді, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий ризик (див. розділ «Особливості застосування»).<= /p>
= Профілактика грибкових інфекцій: клінічні дані щодо ефективності застосування Орунгалу^®, розчину орального, дітям з нейтропенію відсутн= і. Існують обмежені дані щодо безпеки застосування препарату у дозуванні 5 мг/= кг на добу у два прийоми (див. розділ «Побічні реакції»).

Передозуванн= я.

Симптоми. Прояви передозування були подібні до побічних реакцій, що спостерігалися при застосуванні препарату у рекомендованих дозах (див. розділ «Побічні реакції= »).

Лікування. У разі випадкового передозування слід проводити підтримуючу терапію. При необхідно= сті пацієнту призначають активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести з організму шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

Побічні реак= ції.

При застосуванні орального розчину Орунгал^®найчастіше повідомлялося про побічні ефекти шлунково-кишкового походження, такі як діа= рея, нудота, біль у животі та блювання. Менш часті побічні ефекти включають голо= вний біль, оборотне підвищення рівня печінкових ферментів, запаморочення та алергічні реакції (такі як свербіж, висип, кропив’янка та ангіоневротичний набряк).

= Всередині кожного класу частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (X= 05; 1/100, < 1/10), нечасто             ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, &= lt; 1/1000), дуже рідко (˂ 1/10 000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).

= Таблиця

З боку крові та лімфатичної систем= и

З боку імунної системи<= /span>

З боку метаболізму

З боку нервової системи=

З боку органів зору

З боку органів слуху

втра= та слуху

З боку серця

З боку дихальної системи

З боку шлунково-кишкового тракту

З боку гепатобіліарної системи

З боку шкіри та підшкірних тканин<= /span>

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

З боку сечовидільної системи

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Загальні розлади та розлади у місці застосування

Лабораторні дослідження=

Опис окремих побічних реакцій<= /i>

Зазначені нижче побіч= ні реакції, асоційовані з ітраконазолом, додатково спостерігалися під час клінічних досліджень Орунгалу^® у формі капсул та розчину для внутрішньовенного застосування (за винятком побічної реакції «запалення в м= ісці ін’єкції», оскільки дана побічна реакція є специфічною для лікарської форми «розчин для внутрішньовенного введення»).

Інфекції та інвазії: синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт.

З боку крові та лімфатичної системи:<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"; mso-bidi-font-weight:bold;mso-bidi-font-style:italic'> гранулоцитопенія, тр= омбоцитопенія.

З боку імунної системи: <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>= анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпомагнієм= ія.

З боку психіки: сплутаність свідомості. =

З боку нервової системи: периферична нейропатія, запаморочення,<= /i> сонливість, головний біль.

З боку серця: лівошлуночкова недостатність, тахікардія, серцева недостатність.

З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпо= тензія.

З боку дихальної системи: набряк легенів, дисфонія, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові роз= лади, нудота, блювання, діарея, біль в животі, запор, диспепсія, метеоризм. =

З боку гепатобіліарної системи: гепатит, жовтяниця, = печінкова недостатність, оборотне підвищення печінкових ферментів, порушення функції печінки.

З боку шкіри та підшкірних тканин: еритематозні висипан= ня, гіпергідроз.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія, артралгія.

З боку сечовидільної системи: ниркова недостатніст= ь, нетримання сечі, полакіурія.<= /span>

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: еректильна дисфункція, розлади менструального ци= клу.<= /span>

Загальні розлади та розлади у місці застосування= : генералізований набря= к, набряк обличчя, біль у грудях, біль, втома, озноб, алергічні реакції, такі = як свербіж, висип, кропив’янка та ангіоневротичний набряк.
З боку лабораторних показників: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищен= ня рівня лужної фосфатази крові, підвищення рівня лактат-дегідрогенази крові, підвищення рівня сечовини крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази= , підвищення рівня печінкових ферментів, відхилення у аналізі сечі.

Під час клінічних досліджень за участю пацієнтів, що отримували ітраконазол внутрішньовенно з наступною заміною його на ітраконазол у формі розчину орального або амфотер= ицин В, спостерігались такі побічні реакції: підвищення рівня креатиніну крові, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, легенева інфільтрація.

Існують обмежені дані щодо застосування препарату Орунгал^® під час вагітності. Впродовж постмаркетингового періоду повідомлялось про випадки аномалій розвитку плод= а, що включали вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розви= тку.

Діти.

= Дослідження безпеки Орунгалу^® проводили= ся за участю 250 хворих віком від 6 місяців до 14 років у ході 5 клінічних випробувань відкритого типу. Ці пацієнти отримали щонайменше 1 дозу Орунгал= у^® для профілактики грибкових інфекцій= або лікування кандидозу ротової порожнини чи системних грибкових інфекцій.=

На основі зведених да= них, отриманих у цих клінічних дослідженнях, дуже часто повідомлялося про такі побічні реакції, як блювання (36 %), пропасниця (30,8 %), діарея (28,4 %), запалення слизової оболонки (23,2 %), висипання (22,8 %), біль у животі (17= ,2 %), нудота (15,6 %), артеріальна гіпертензія (14 %), кашель (11,2 %). Переб= іг цих побічних реакцій у дітей був подібним до такого у дорослих пацієнтів, п= роте частота виникнення була вищою.

<= /o:p>

Термін придатності. 2 роки.

= Після відкриття флакона препарат придатний для застосування протягом 1 місяця.=

<= /o:p>

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступно= му для дітей місці.

<= /o:p>

Несумісність= .

Оскільки дані досліджень несумісності відсутні, не слід змішувати Орунгал^® з іншими лікарськими засобами.

Упаковка. Розчин оральний, по 150 мл у флаконі з бурштинового скла; по 1 флакону разом із дозатором з поділками на= 2,5 мл, 5 мл, 10 мл (у вигляді додаткового ковпачка) у картонній пачці. =

Категорія відпуску. За рецепт= ом.

Виробник.

= Янссен Фармацевтика НВ/

= Janssen Pharmaceutica NV.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадж= ення= його діяльності.

= Турнхоутсевег 30, Беерсе, 2340, Бельгія / Turnhoutseweg 30, Beerse, 2340, Belgium.
------=_NextPart_01D5E76C.11C62460 Content-Location: file:///C:/680950D1/UA24150101_12E1.files/preview.wmf Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: image/x-wmf AQAJAAADESYAAAgAlwAAAAAABAAAAAMBCAAFAAAACwIAAAAABQAAAAwCZAQbAwQAAAAuARgAHAAA APsC8P8AAAAAAACQAQAAAMwEQAAiVGFob21hAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAA LQEAAAQAAAAtAQAABAAAAC0BAAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgo/AEMAAQAEAAAAAAAa A2MEIAAJAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKHQTXAgEABAAAAAAAGgNjBDEACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKHQTgAgEABAAA AAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACAwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCjAEQwABAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAW BGMEGgMAAAAABAAAACcB//8cAAAA+wLw/wAAAAAAALwCAAAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4A AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAACAQEABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyClAAXgEBAAQAAAAAABoDYwSyAAYABQAAAAkCAAAAAhkAAAAyClAAZAEJAAQAAAAAABoD YwTN0dLQ08rWst8ADAALAAoACQAMAAwADAAGAAwABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyClAAxAEBAAQAAAAA ABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAjQAAAAyCmMA4wAbAAQAAAAAABoD YwTk6/8g7OXk6Pft7uPuIOfg8fLu8fPi4O3t/yAACAAJAAkABAALAAgACAAJAAkACQAIAAcACAAE AAYACAAHAAgACAAHAAgACQAIAAkACQAJAAQABQAAAAkCAAAAAiYAAAAyCmMAtgESAAQAAAAAABoD YwTrs+rg8PH86u7j7iDn4PHu4fMJAAQACQAIAAgABwAIAAkACAAHAAgABwAGAAgABwAIAAgACAAF AAAACQIAAAACDQAAADIKYwA/AgEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKdQCRAQEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC8P8AAAAAAACQ AQAAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQECAAQAAAAtAQIA BAAAAC0BAgAcAAAA+wL1/wAAAAAAAJABAAAAzARAABJUaW1lcyBOZXcgUm9tYW4AAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQA AAACAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCogAZgEHAAQAAAAA ABoDYwTO0NPNw8DLAAwACQAMAAwACgALAAwABAAAAC0BAwAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCoEAtAEBAAQAAAAAABoDYwSuAAgABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAA AAkCAAAAAg0AAAAyCogAvAEBAAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0B AQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCpoAYAEIAAQAAAAAABoDYwQoT1JVTkdB TAUADAAMAAsADAAMAAsACgAEAAAALQEDAAQAAAAtAQMABAAAAC0BAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK kwC1AQEABAAAAAAAGgNjBK4ACAAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKmgC9AQEABAAAAAAAGgNjBCkABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKmgDCAQEABAAAAAAAGgNjBCAA CQAFAAAACQIAAAACHAAAAPsC8P8AAAAAAAC8AgEAAMwEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIUAAAA MgqsAEMABgAEAAAAAAAaA2ME0err4OQ6CwAIAAgACAAIAAUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCqwAcwAB AAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvD/AAAAAAAAkAEBAADMBEAAElRpbWVzIE5l dyBSb21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BAgAE AAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAAIBAQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAAC IgAAADIKvwBDAA8ABAAAAAAAGgNjBOSz/vfgIPDl9+7i6O3gOgAIAAQACwAIAAgABAAIAAcACAAI AAcACAAIAAgABQAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKvwCxAAEA BAAAAAAAGgNjBCAABAAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACHwAAADIKvwC1 AA0ABAAAAAAAGgNjBGl0cmFjb25hem9sZTsAAwAEAAUABwAHAAgABwAHAAYACQAEAAcABAAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKvwADAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEC AAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACKAAAADIK0QBDABMABAAAAAAAGgNjBDEg7Osg8O7n 9+jt8yDss/Hy6PIACAAEAAoACAAEAAgACAAGAAgACQAJAAcABQAKAAMABwAHAAkABwAFAAAACQIA AAACKwAAADIK0QDMABUABAAAAAAAGgNjBPwgMTAg7OMgs/Lw4Oru7eDn7uvzOwAHAAUACAAIAAQA CgAGAAUAAwAHAAgABwAHAAgACQAHAAYACAAIAAcABAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQABAAAAC0BBAAF AAAACQIAAAACDQAAADIK0QBaAQEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAA LQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACKQAAADIK5ABDABQABAAAAAAAGgNjBOTu7+7s s+btsyDw5ffu4ujt6DogCAAIAAgACAAKAAQADwAIAAQAHAAIAAcACAAIAAcACAAIAAgABQAbAAQA AAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJAgAAAAIfAAAAMgrkAAYBDQAEAAAAAAAaA2ME9ujq 6+7k5erx8vDo7QAJAAkABwAIAAgACAAHAAcABwAHAAgACQAJAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrkAG0B AQAEAAAAAAAaA2ME6AAJAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgrkAHYBAgAEAAAAAAAaA2MELCAEABsABQAA AAkCAAAAAkcAAAAyCuQAlQEoAAQAAAAAABoDYwTq6PHr7vLgIPXr7vDo8fLu4u7k7eXi4CDq7u32 5e3y8O7i4O3gLCAgBwAJAAcACAAIAAcABwAbAAcACAAIAAgACQAHAAcACAAIAAgACAAJAAcACAAH ABsABwAIAAkACQAHAAkABwAIAAgACAAHAAkABwAEAAQABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAA CQIAAAACWAAAADIK9gBDADMABAAAAAAAGgNjBO/w7u+z6+Xt4+uz6u7r/Cwg7eDy8LP+IOOz5PDu 6vHo5Cwg8eD14PDo7SDt4PLws/4sIAAJAAgACAAJAAMACAAHAAkABgAIAAMABwAIAAgABwAEAAwA CQAHAAcACAADAAwACwAGAAMACAAIAAgABwAHAAkACAAEAAsABwAHAAcABwAIAAkACQALAAkABwAH AAgAAwAMAAQACwAFAAAACQIAAAACRAAAADIK9gDFASYABAAAAAAAGgNjBPHu8OGz8vMg8O7n9+jt LCD57iDt5SDq8Ojx8uDrs+fzuvL88f8gBwAIAAgACAADAAcABwALAAgACAAGAAgACQAJAAQACwAL AAgACwAJAAcACwAHAAgACQAHAAcABwAIAAMABgAHAAcABwAHAAcABwAEAAUAAAAJAgAAAAIZAAAA Mgr2AOQCCQAEAAAAAAAaA2MEICAgICAgICAgAAQABAAEAAQABAAEAAQABAAEAAUAAAAJAgAAAAIE AAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAJlAAAAMgoIAUMAPAAEAAAAAAAaA2MEKMUgNDIwKSwg4uj47eXi6Okg 4PDu7ODy6Ofg8u7wIDEsIOLo+O3l4ujpIODw7uzg8ujn4PLu8CAyLCDqBQAJAAUACAAIAAgABQAE AAQACAAJAAsACQAHAAgACQAJAAQABwAIAAgACgAHAAcACQAGAAcABwAIAAgABAAIAAQABAAIAAkA CwAJAAcACAAJAAkABAAHAAgACAAKAAcABwAJAAYABwAHAAgACAAEAAgABAAEAAcABQAAAAkCAAAA AiwAAAAyCggB9gEWAAQAAAAAABoDYwTg8ODs5ev8LCDi7uTgIO736Pnl7eAuBwAIAAcACgAHAAgA BwAEAAQACAAIAAgABwAEAAgACAAJAAsABwAJAAcABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKCAGWAgEABAAA AAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKGwFDAAEABAAAAAAA GgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIA AAACJQAAADIKLQFDABEABAAAAAAAGgNjBMuz6uDw8fzq4CD07vDs4C4gAAwABAAJAAgACAAHAAgA CQAIAAYADAAIAAgACwAIAAQABAAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACIwAA ADIKLQHJABAABAAAAAAAGgNjBNDu5/fo7SDu8ODr/O3o6S4JAAgABgAIAAkACQAEAAgACAAHAAgA BwAJAAkACQAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgotAUMBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIE AAAAAgEBAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIgAAAAMgpAAUMADgAEAAAA AAAaA2MEzvHt7uLtsyD0s+fo6u4LAAcACAAIAAcACAAEAAsACwAEAAYACAAHAAgABQAAAAkCAAAA Ag0AAAAyCkABrwABAAQAAAAAABoDYwQtAAUABQAAAAkCAAAAAikAAAAyCkABtAAUAAQAAAAAABoD YwT1s+yz9+2zIOLr4PHy6OLu8fKzOggABAAKAAQACAAIAAQACgAHAAcACAAHAAwACAAHAAgABwAM AAQABQAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKQAFIAQEABAAAAAAA GgNjBCAACgAFAAAACQIAAAACQwAAADIKQAFSASUABAAAAAAAGgNjBO/w7ufu8OjpIPDu5/fo7SDi s+Qg5u7i8u7j7iDk7iDx4rPy6+4ACQAIAAgABgAIAAgACQAJAAoACAAIAAYACAAJAAkACgAIAAMA CAAKAAsACAAIAAcACAAGAAgACgAIAAgACgAHAAgAAwAHAAgACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKQAF5 AgEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAACQIAAAACHwAAADIKQAF/Ag0ABAAAAAAAGgNjBOHz8Pjy6O3u 4u7j7iAACAAHAAgACwAHAAkACQAIAAgACAAGAAgABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIA AAACMQAAADIKUgFDABkABAAAAAAAGgNjBOru6/zu8PMg5yDg8O7s4PLu7CDi6Pjtsy4ABwAIAAgA BwAIAAgABwAGAAYABAAHAAgACAAKAAcABwAIAAoABQAIAAkACwAJAAMABAAFAAAACQIAAAACDQAA ADIKUgH6AAEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEA BAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKZAFDAAEABAAAAAAAGgNjBCAACQAFAAAACQIAAAACBAAA AAIBAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABAAAAC0BAQAFAAAACQIAAAACNAAAADIKdwFDABsABAAAAAAA GgNjBNTg8Ozg6u7y5fDg7+Xi8uj37eAg4/Dz7+AuIAAOAAgACAALAAgACQAIAAgACAAIAAgACQAI AAkACAAJAAkACQAIAAoABwAIAAgACQAIAAQACgAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAA CQIAAAACNwAAADIKdwEqAR0ABAAAAAAAGgNjBM/w7vLo4/Do4eru4rMg5+Dx7uHoIOTr/yDx6PHy AAsACAAIAAcACQAGAAgACQAIAAcACAAIAAMACgAGAAcABwAIAAgACQAKAAgACAAHAAoABwAJAAcA BwAFAAAACQIAAAACNQAAADIKdwEOAhwABAAAAAAAGgNjBOXs7e7j7iDn4PHy7vHz4uDt7f8uIM/u 9bPk7bMHAAoACQAIAAYACAAKAAYABwAHAAcACAAHAAcACAAHAAkACQAHAAQACgALAAgABwADAAgA CQADAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgp3AeACAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEB AAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJAgAAAAIQAAAAMgqJAUMAAwAEAAAAAAAaA2ME 8vDoAAcACAAJAAUAAAAJAgAAAAIpAAAAMgqJAVsAFAAEAAAAAAAaA2ME4Ofu6/MuILLy8ODq7u3g 5+7rLiAHAAYACAAIAAcABAAFAAUABwAIAAcABwAIAAkABwAGAAgACAAEAAUABQAAAAkCAAAAAhYA AAAyCokB4QAHAAQAAAAAABoDYwTK7uQgwNLVAAsACAAIAAQACwAJAAsABAAAAC0BAQAEAAAALQEB AAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCokBHwEBAAQAAAAAABoDYwQgAAYABAAAAC0BAgAEAAAA LQECAAQAAAAtAQIABQAAAAkCAAAAAhkAAAAyCokBJQEJAAQAAAAAABoDYwRKMDJBIEMwMi4ABgAI AAgACwAFAAsACAAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCokBagEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkC AAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BAQAEAAAALQEBAAQAAAAtAQEABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCpwBQwAB AAQAAAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABAAAAC0BBAAEAAAALQEEAAQAAAAtAQQA BQAAAAkCAAAAAjIAAAAyCq4BQwAaAAQAAAAAABoDYwTU4PDs4Oru6+7js/ftsyDi6+Dx8uji7vHy sw4ACAAIAAsACAAIAAgACAAIAAYABQAIAAkABQAEAAcACAAIAAcADAAJAAcACAAHAAwABQAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKrgETAQEABAAAAAAAGgNjBC4ABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKrgEXAQEABAAA AAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACBAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAAIBAQAFAAAA CQIAAAACJQAAADIKwAFDABEABAAAAAAAGgNjBNTg8Ozg6u7k6O3g7LPq4C4gAA0ACAAIAAoACAAH AAgACAAIAAgACAAKAAQABwAIAAQABgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKwAHIAAEABAAAAAAAGgNjBCAA CAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACHwAAADIK0wFDAA0ABAAAAAAAGgNjBMzl9eDt s+fsIOSzvy4ADQAHAAgACAAIAAQABgAKAAQACAAEAAQABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK0wGbAAEA BAAAAAAAGgNjBCAABQAFAAAACQIAAAACDQAAADIK0wGgAAEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIA AAACBAAAAC0BAgAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACBQAAABQC5QFDAAQA AAAuARkAPQAAADIK5QFDACEABAAAAAAAGgNjBLLy8ODq7u3g5+7rIO/w6OPts/fzuiDj8Ojh6u7i 8yAxNAAFAAcACAAHAAcACAAJAAcABgAIAAgADwAJAAgACQAGAAkAAwAIAAcABwAPAAYACAAJAAgA BwAIAAgABwAPAAgACAAEAAAALgEYABwAAAD7AvD/AAAAAAAAkAEAAAChBEAAElRpbWVzIE5ldyBS b21hbgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAuARkABQAAABQC5QFPAQ0A AAAyCuUBTwEBAAQAAAAAABoDYwThAAgABAAAAC4BGAAEAAAALQECAAQAAADwAQYABQAAABQCAAAA AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrlAVcBAQAEAAAAAAAaA2MELQAGAAUAAAAJAgAAAAJEAAAAMgrlAV0B JgAEAAAAAAAaA2ME5OXs5fLo6+Dn8ywg+e4g7/Do5+Lu5Ojy/CDk7iDn7ejm5e3t/yAIAAcACgAH AAcACQAIAAcABgAHAAQADwALAAgADwAJAAgACQAGAAgACAAIAAkABwAHAA8ACAAIAA8ABgAJAAkA CwAHAAkACQAHAA4ABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCuUBrAIIAAQAAAAAABoDYwTx6O3y5efzIAcACQAJ AAcABwAGAAcABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAA CQIAAAACHAAAADIK+AFDAAsABAAAAAAAGgNjBOXw4+7x8uXw7uvzAAcACAAGAAgABwAHAAcACAAI AAgABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIK+AGUAAEABAAAAAAAGgNjBCAABgAFAAAACQIAAAACPgAAADIK +AGaACIABAAAAAAAGgNjBOrrs/Lo7eDs6CDj8Ojhs+Ig8uAsIP/qIO3g8euz5O7qLCAHAAgAAwAH AAkACQAHAAoACQAFAAYACAAJAAgAAwAIAAUABwAHAAQABAAHAAcABgAJAAcABwAIAAMACAAIAAcA BAAGAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgr4AYABAgAEAAAAAAAaA2ME5O4IAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CvgBkAEBAAQAAAAAABoDYwQgAAQABQAAAAkCAAAAAiYAAAAyCvgBlAESAAQAAAAAABoDYwTv7vDz +OXt7f8g8ejt8uXn8yAJAAgACAAHAAsABwAJAAkABwAFAAcACQAJAAcABwAGAAcABQAFAAAACQIA AAACEQAAADIK+AEdAgQABAAAAAAAGgNjBOrrs/IHAAgAAwAHAAUAAAAJAgAAAAIUAAAAMgr4ATYC BgAEAAAAAAAaA2ME6O3t6PUgCQAJAAkACQAHAAYABQAAAAkCAAAAAh0AAAAyCvgBZwIMAAQAAAAA ABoDYwTs5ezh8ODtIOPw6OEKAAcACgAIAAgABwAJAAQABgAIAAkACAAFAAAACQIAAAACDgAAADIK +AHFAgIABAAAAAAAGgNjBLPiAwAIAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgr4AdACAgAEAAAAAAAaA2MELiAE AAUABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCvgB2QIBAAQAAAAAABoD YwQgAAgABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAlUAAAAyCgoCQwAxAAQAAAAAABoDYwTC 5+C67O7n4pL/5+7qIPTg8Ozg6u7qs+3l8ujq6CDy4CD04PDs4Oru5Ojt4Oyz6uguAAkABgAIAAcA CgAIAAYABwAFAAcABgAIAAcABwALAAgACAAKAAgABwAIAAcABAAIAAcADAAIAAcACAAGAAwACAAE AAsACAAIAAoACAAHAAgACAAIAAgACAAKAAQABwAIAAQABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgoCvAEBAAQA AAAAABoDYwQgAAYABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCgoCwgEBAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAA AgQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAApUAAAAyChwCQwBcAAQA AAAAABoDYwTC5+C67O7n4pL/5+7qIPTg8Ozg6u7qs+3l8ujq6CDy4CD04PDs4Oru5Ojt4Oyz6ugg 5Ov/ILPy8ODq7u3g5+7r8yDy4CDk6/8g8vDo4Ofu67PiIPMg9rPr7uzzIAoABgAHAAcACgAIAAYA CAAFAAcABgAIAAcABwAJAAcACAAKAAcABwAIAAcAAwAJAAcABwAJAAcACQAHAAcABwAHAAkABwAI AAoABwAHAAgACAAJAAkABwAKAAMABwAJAAcACAAIAAcABwADAAcACAAHAAcACAAJAAcABgAIAAgA BwAHAAcABwAHAAgACAAHAAYABwAIAAkABwAGAAgACAADAAgABgAHAAYACQADAAgACAAKAAcABAAF AAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACfAAAADIKLwJDAEsABAAAAAAAGgNjBO3l5O7x8uDy 7fzuIOfw7ufz7LPr6Okg8uAg8err4OTt6Okg9+Xw5ecg7uHs5ebl7eUg8O7n8+yz7e3/IO/w7vLo 4/Do4eru4u6/IAAJAAcACAAIAAcABwAHAAcACQAHAAgAFwAGAAgACAAGAAcACgADAAgACQAJABcA BwAHABcABwAHAAgABwAIAAkACQAJABYACAAHAAgABwAGABYACAAIAAoABwALAAcACQAHABYACAAI AAYABwAKAAMACQAJAAcAFgAJAAgACAAHAAkABgAIAAkACAAHAAgACAAIAAMABAAFAAAACQIAAAAC BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACIgAAADIKQQJDAA8ABAAAAAAAGgNjBPTg8Ozg6u7qs+3l8ujq6AAJ AAcACAAKAAcABwAIAAcAAwAJAAcABwAJAAcACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKQQK1AAEABAAAAAAA GgNjBC4ABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKQQK5AAEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAA AAIBAQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACMQAAADIKVAJDABkABAAAAAAA GgNjBMzl9eDts+fsIPDl5+jx8uXt8u3u8fKzLiAADQAHAAgACAAIAAQABgAKAAQACAAHAAYACAAH AAwABwAIAAwACAAIAAcADAAEAAQABAAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAAC DQAAADIKVAIBAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACjAAA ADIKZgJDAFYABAAAAAAAGgNjBNDl5+jx8uXt8u2z8fL8IOPw6OGz4iDk7iDg5+7rs+Ig8O7n4uji 4Lry/PH/IO/u4rPr/O3uILMg9+Dx8u4guiDw5efz6/zy4PLu7CDk5eqz6/zq7vUgCQAHAAYACQAH AAcABwAJAAcACQADAAcABwAHAA0ABgAIAAkACAADAAgADQAIAAgADQAHAAYACAAIAAMACAANAAgA CAAGAAgACQAIAAcABwAHAAcABwAHAA0ACQAIAAgAAwAIAAcACQAIAA0AAwANAAgABwAHAAcACAAN AAcADQAIAAcABgAHAAgABwAHAAcABwAIAAoADQAIAAcABwADAAgABwAHAAgABwAEAAUAAAAJAgAA AAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIpAAAAMgp4AkMAFAAEAAAAAAAaA2ME4+Xt5fLo9+3o9SDs8/Lg 9rPpLiAGAAcACQAHAAcACQAIAAkACQAHAAQACgAHAAcABwAJAAMACQAEAAYABQAAAAkCAAAAAhwA AAAyCngC0wALAAQAAAAAABoDYwTO7+jx4O3o7Ogg7AAMAAkACQAHAAcACQAJAAoACQAEAAoABQAA AAkCAAAAAhYAAAAyCngCMgEHAAQAAAAAABoDYwTl9eDts+fsAAcABwAHAAkAAwAGAAoABQAAAAkC AAAAAhMAAAAyCngCYwEFAAQAAAAAABoDYwTg7OggugAHAAoACQAEAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAy CngCiAEBAAQAAAAAABoDYwQ6AAMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCngCiwEBAAQAAAAAABoDYwQgAAcA BQAAAAkCAAAAAhwAAAD7AvD/AAAAAAAAkAEAAADMBEAAIkFyaWFsAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAAIBAQAEAAAALQECAAQAAAAtAQIA BAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKiwJzAAEABAAAAAAAGgNjBC0ABQAEAAAALQEGAAQAAAAt AQYABAAAAC0BBgAFAAAACQIAAAACDQAAADIKiwJ4AAEABAAAAAAAGgNjBCAAEwAEAAAALQECAAQA AAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACKAAAADIKiwKLABMABAAAAAAAGgNjBO3g5Oyz8O3gIOXq 8e/w5fGz/yAACQAHAAgACgADAAgACQAHAAUABwAHAAcACQAIAAcABwADAAcABwAFAAAACQIAAAAC EAAAADIKiwISAQMABAAAAAAAGgNjBOPl7QAGAAcACQAFAAAACQIAAAACDQAAADIKiwIoAQEABAAA AAAAGgNjBOAABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKiwIvAQEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAACQIAAAAC JgAAADIKiwIzARIABAAAAAAAGgNjBEVSRzExLCD/6ujpIOru5PO6IAkACgALAAgACAAEAAYABwAH AAkACQAEAAcACAAIAAcABwAGAAUAAAAJAgAAAAIFAAAAFAKLAroBHAAAAPsC8P8AAAAAAACQAQAA AKEEQAASVGltZXMgTmV3IFJvbWFuAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAEAAAALQEHAAQAAAAtAQcABAAA AC4BGQAQAAAAMgqLAroBAwAEAAAAAAAaA2MEMTThAAgACAAIAAQAAAAuARgABAAAAC0BAgAEAAAA 8AEHAAUAAAAUAgAAAAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKiwLSAQEABAAAAAAAGgNjBC0ABgAFAAAACQIA AAACKAAAADIKiwLYARMABAAAAAAAGgNjBOTl7OXy6Ovg5/MgKPTl8Ozl7fIACAAHAAoABwAHAAkA CAAHAAYABwAFAAUACQAHAAgACgAHAAkABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKiwJnAgEABAAAAAAAGgNj BC0ABgAFAAAACQIAAAACFwAAADIKiwJtAggABAAAAAAAGgNjBOyz+OXt/Ck7CgADAAsABwAJAAcA BQAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqLAqUCAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAH AAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAA CQIAAAACDQAAADIKnQJzAAEABAAAAAAAGgNjBC0ABQAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAF AAAACQIAAAACDQAAADIKnQJ4AAEABAAAAAAAGgNjBCAAEwAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0B AgAFAAAACQIAAAACFAAAADIKnQKLAAYABAAAAAAAGgNjBPLu9+ru4gcACAAIAAcACAAIAAUAAAAJ AgAAAAINAAAAMgqdArkAAQAEAAAAAAAaA2MEswADAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqdArwAAQAEAAAA AAAaA2MEIAAIAAUAAAAJAgAAAAIUAAAAMgqdAsQABgAEAAAAAAAaA2ME7PPy4PazCgAHAAcABwAJ AAMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCp0C7wABAAQAAAAAABoDYwS/AAMABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCp0C 8gABAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAhQAAAAyCp0C+gAGAAQAAAAAABoDYwTiIEVSRzEI AAgACQAKAAsACAAFAAAACQIAAAACPQAAADIKnQIwASEABAAAAAAAGgNjBDEsIPnuIO/w6Ofi7uTo 8vwg5O4g5+3o5uXt7f8g4PSz7QAIAAQACAALAAgACAAJAAgACQAGAAgACAAIAAkABwAHAAgACAAI AAgABgAJAAkACwAHAAkACQAHAAcABwAJAAMACQAFAAAACQIAAAACEwAAADIKnQI0AgUABAAAAAAA GgNjBO3u8fKzAAkACAAHAAcAAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKnQJWAgEABAAAAAAAGgNjBCAABwAF AAAACQIAAAACBQAAABQCnQJdAhwAAAD7AvD/AAAAAAAAkAEAAAChBEAAElRpbWVzIE5ldyBSb21h bgAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAC0BBwAEAAAALQEHAAQAAAAuARkAEAAAADIKnQJdAgMABAAA AAAAGgNjBDE04QAIAAgACAAEAAAALgEYAAQAAAAtAQIABAAAAPABBwAFAAAAFAIAAAAABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCp0CdQIBAAQAAAAAABoDYwQtAAYABQAAAAkCAAAAAiAAAAAyCp0CewIOAAQAAAAA ABoDYwTk5ezl8ujr4OfoIOTuIAgABwAKAAcABwAJAAgABwAGAAkABwAIAAgABAAFAAAACQIAAAAC AwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAh8AAAAyCrACiwAN AAQAAAAAABoDYwSz8vDg6u7t4Ofu6/M7AAMABwAIAAcABwAIAAkABwAGAAgACAAHAAQABQAAAAkC AAAAAg0AAAAyCrAC5AABAAQAAAAAABoDYwQgAAcABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGMEGgMA AAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgrCAnMAAQAEAAAAAAAaA2MELQAFAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAEAAAALQEGAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgrCAngAAQAEAAAAAAAaA2MEIAATAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJAgAA AAI4AAAAMgrCAosAHgAEAAAAAAAaA2ME7eDk7LPw7eAg5erx7/Dl8bP/IO/l8OXt7vHt6OrgCQAH AAgACgADAAgACQAHAAgABwAHAAcACQAIAAcABwADAAcACAAJAAcACAAHAAkACAAHAAkACQAHAAcA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCsICbQEBAAQAAAAAABoDYwQgAAgABQAAAAkCAAAAAiYAAAAyCsICdQES AAQAAAAAABoDYwTrs+rg8PH86u7j7iDn4PHu4fMIAAMABwAHAAgABwAHAAcACAAGAAgACAAGAAcA BwAIAAgABwAFAAAACQIAAAACPgAAADIKwgL0ASIABAAAAAAAGgNjBCwg+e4g4iDw5efz6/zy4PKz IO+z5OLo+fO6IOKz5PKz6iAEAAgACwAIAAgACAAIAAgABwAGAAcACAAHAAcABwAHAAMACAAJAAMA CAAIAAkACwAHAAcACAAIAAMACAAHAAMABwAEAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAA AAQAAAAnAf//BAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACPQAAADIK1AKLACEABAAAAAAAGgNjBLPy8ODq7u3g 5+7r8yDnIOPw6OHq7uLo9SDq67Py6O0gKAADAAcACAAHAAcACAAJAAcABgAIAAgABwAHAAYABQAG AAgACQAIAAcACAAIAAkABwAFAAcACAADAAcACQAJAAUABQAFAAAACQIAAAACEwAAADIK1AJyAQUA BAAAAAAAGgNjBPLu4fLuAAcACAAIAAcACAAFAAAACQIAAAACDQAAADIK1AKYAQEABAAAAAAAGgNj BCAABQAFAAAACQIAAAACRAAAADIK1AKdASYABAAAAAAAGgNjBOLo5ODr5e3t/yCz8vDg6u7t4Ofu 6/Mg5yDp7uPuIOyz+OXtsyk7CAAJAAgABwAIAAcACQAJAAcABAADAAcACAAHAAcACAAJAAcABgAI AAgABwAGAAYABAAJAAgABgAIAAQACgADAAsABwAJAAMABQAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgrUAqUC AQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIDAAAAHgAHAAAAFgRjBBoDAAAAAAQAAAAnAf//BAAA AAIBAQAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACDQAAADIK5wJzAAEABAAAAAAA GgNjBC0ABQAEAAAALQEGAAQAAAAtAQYABAAAAC0BBgAFAAAACQIAAAACDQAAADIK5wJ4AAEABAAA AAAAGgNjBCAAEwAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACLwAAADIK5wKLABgA BAAAAAAAGgNjBO/l8OX18OXx7eAg8OXn6PHy5e3y7bPx8gkABwAIAAcABwAIAAcABwAJAAcABwAI AAcABgAJAAcABwAHAAkABwAJAAMABwAHAAUAAAAJAgAAAAJlAAAAMgrnAjsBPAAEAAAAAAAaA2ME /C4gz+Xw5fXw5fHt4CDw5efo8fLl7fLts/Hy/CDx5fDl5CDrs+rg8PH86uj1IOfg8e7hs+Ig6uvg 8fMgBwAEAAcACwAHAAgABwAHAAgABwAHAAkABwAHAAgABwAGAAkABwAHAAcACQAHAAkAAwAHAAcA BwAHAAcABwAIAAcACAAHAAgAAwAHAAcACAAHAAcABwAJAAcABwAGAAcABwAIAAgAAwAIAAcABwAI AAcABwAHAAQABQAAAAkCAAAAAgMAAAAeAAcAAAAWBGMEGgMAAAAABAAAACcB//8EAAAAAgEBAAQA AAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJAgAAAAJHAAAAMgr5AosAKAAEAAAAAAAaA2ME4Ofu 67PiIPHv7vHy5fCz4+Dr4PH/IOIg7OXm4PUg8LPn7e7i6OTzIAcABgAIAAgAAwAIAAgABwAJAAgA BwAHAAcACAADAAYABwAIAAcABwAHAAgACAAIAAoABwALAAcABwAIAAgAAwAGAAkACAAIAAkACAAH AAgABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAhcAAAAyCvkCsQEIAAQAAAAAABoD YwRDYW5kaWRhLAsACAAIAAgABAAIAAgABAAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIA AAACDQAAADIK+QLsAQEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACPQAAADIK+QL0ASEABAAAAAAA GgNjBO7k7eDqIPDl5+jx8uXt8u2z8fL8IOTuIO7k7e7j7iDnIAAIAAgACQAHAAcABwAIAAcABgAJ AAcABwAHAAkABwAJAAMABwAHAAcABwAIAAgABwAIAAgACQAIAAYACAAHAAYABAAFAAAACQIAAAAC AwAAAB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAkcAAAAyCgwDiwAo AAQAAAAAABoDYwTv8OXk8fLg4u3o6rPiIOrr4PHzIO3lIO7h7uKS/+fq7uLuIO3g5OC6CQAIAAcA CAAHAAcABwAIAAkACQAHAAMACAAFAAcACAAHAAcABwAFAAkABwAEAAgACAAIAAgABQAHAAYABwAI AAgACAAFAAkABwAIAAcABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKDAOqAQEABAAAAAAAGgNjBCAABAAFAAAA CQIAAAACOgAAADIKDAOuAR8ABAAAAAAAGgNjBPDl5+jx8uXt8u3u8fKzIOTuILPt+Oj1IODn7uuz 4i4ACAAHAAYACQAHAAcABwAJAAcACQAIAAcABwADAAUACAAIAAQAAwAJAAsACQAHAAcABwAGAAgA CAADAAgABAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKDAOGAgEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAACAwAA AB4ABwAAABYEYwQaAwAAAAAEAAAAJwH//wQAAAACAQEABAAAAC0BBQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUA BQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCh4DQwABAAQAAAAAABoDYwTKAAsABQAAAAkCAAAAAiMAAAAyCh4DTgAQ AAQAAAAAABoDYwTu7fLw7uv87eAg8u736uAuCAAIAAwACAAIAAcABwAIAAgABAAMAAgACAAHAAgA BAAFAAAACQIAAAACDQAAADIKHgPLAAEABAAAAAAAGgNjBCAACAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAE AAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAACLgAAADIKMANDABcABAAAAAAAGgNjBMru 7fLw7uv87bMg8u736ugg5Ov/ILPyAAsACAAJAAcACAAIAAgABwAJAAMACAAHAAgACAAHAAkACAAI AAgABwAIAAMABwAFAAAACQIAAAACbgAAADIKMAPxAEIABAAAAAAAGgNjBPDg6u7t4Ofu6/Mg+eUg 7eUg4fPr6CDi8fLg7e7i6+XtsyDk6/8g4/Do4bPiIOfgIOTu7+7s7uPu/iDs5fLu5LPiIAgABwAH AAgACQAHAAYACAAIAAcACAALAAcACAAJAAcACAAIAAcACAAJAAgACAAHAAcABwAJAAgACAAIAAcA CQADAAcACAAIAAcABwAGAAgACQAIAAMACAAHAAYABwAHAAgACAAJAAgACgAIAAYACAAMAAcACgAH AAcACAAIAAMACAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgpDA0MABwAEAAAA AAAaA2MERVVDQVNULgAJAAsACwALAAkACQAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgpDA4MAAQAEAAAAAAAa A2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAIvAAAAMgpVA0MAGAAEAAAAAAAaA2ME xyDi6Oru8Ojx8uDt7f/sIOzl8u7ks+IgCAAHAAgACQAHAAgACAAJAAcABwAHAAkACQAHAAoABwAK AAcABwAIAAgAAwAIAAcABQAAAAkCAAAAAhMAAAAyClUD/AAFAAQAAAAAABoDYwRDTFNJIAALAAkA CQAFAAcABQAAAAkCAAAAAhoAAAAyClUDJQEKAAQAAAAAABoDYwTq7u3y8O7r/O2zBwAIAAkABwAI AAgACAAHAAkAAwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKVQNvAQEABAAAAAAAGgNjBCAABwAFAAAACQIAAAAC WAAAADIKVQN2ATMABAAAAAAAGgNjBPLu9+roIOTr/yCz8vDg6u7t4Ofu6/Mg4fPr6CDi8fLg7e7i 6+XtsyDys+v86ugg5Ov/IAAHAAgACAAHAAkABwAIAAgABwAHAAMABwAIAAcABwAIAAkABwAGAAgA CAAHAAYACAAHAAgACQAGAAgABwAHAAcACQAIAAgACAAHAAkAAwAGAAcAAwAIAAcABwAJAAYACAAI AAcABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAFAAAACQIAAAAC HAAAADIKaANDAAsABAAAAAAAGgNjBPCz5+3u4ujks+IgAAgAAwAGAAkACAAIAAkACAADAAgADQAE AAAALQEFAAQAAAAtAQUABAAAAC0BBQAFAAAACQIAAAACFwAAADIKaAOWAAgABAAAAAAAGgNjBENh bmRpZGEgCwAIAAgACAAEAAgACAANAAQAAAAtAQIABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAUAAAAJAgAAAAJk AAAAMgpoA9oAOwAEAAAAAAAaA2ME5yDv7uLl8PXt5eLo9SCz7fTl6vaz6SDx6+jn7uLo9SDu4e7r 7u3u6i4gyu7t8vDu6/ztsyDy7vfq6CAABgANAAkACAAIAAcACAAHAAkABwAIAAkABwAMAAMACQAJ AAcABwAJAAMACQAMAAcACAAJAAYACAAIAAkABwAMAAgACAAIAAgACAAJAAgABwAEAAwACwAIAAkA BwAIAAgACAAHAAkAAwAMAAcACAAIAAcACQAMAAUAAAAJAgAAAAIUAAAAMgpoA7sCBgAEAAAAAAAa A2MEQ0xTSTogCwAJAAkABQADAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAhYAAAAyCnoD QwAHAAQAAAAAABoDYwT38/Lr6OLoAAgABwAHAAgACQAIAAkABQAAAAkCAAAAAgUAAAAUAnoDewAE AAAALgEZAA4AAAAyCnoDewACAAQAAAAAABoDYwTpIAkABAAEAAAALgEYAAQAAAAuARkABQAAABQC egOIAA0AAAAyCnoDiAABAAQAAAAAABoDYwQ/AAkABAAAAC4BGAAEAAAALgEZAAUAAAAUAnoDkQA1 AAAAMgp6A5EAHAAEAAAAAAAaA2MEIDAsMTI1IOzjL+sg8uAg8OXn6PHy5e3y7ejpIAQACAAEAAgA CAAIAAQACgAGAAQACAAEAAcABwAEAAgABwAGAAkABwAHAAcACQAHAAkACQAJAAQABAAAAC4BGAAE AAAALgEZAAUAAAAUAnoDUQENAAAAMgp6A1EBAQAEAAAAAAAaA2MEPwAJAAQAAAAuARgABAAAAC4B GQAFAAAAFAJ6A1oBFwAAADIKegNaAQgABAAAAAAAGgNjBCAxIOzjL+suBAAIAAQACgAGAAQACAAE AAQAAAAuARgABQAAABQCAAAAAAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgp6A4oBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUA AAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAUAAAAJAgAAAAKXAAAAMgqMA0MAXQAEAAAAAAAaA2MEz+746PDl7bPx 8vwg7eDh8/LuvyDw5efo8fLl7fLt7vHysyDs7ublIOfss+3+4uDy6PH/IOPl7uPw4PSz9+3uILMg 5yD34PHu7CDk6/8g7urw5ezo9SDi6OSz4iwgAAsACAALAAkACAAHAAkAAwAHAAcABwAGAAkABwAI AAcABwAIAAMABgAIAAcABgAJAAcABwAHAAkABwAJAAgABwAHAAMABgAKAAgACwAHAAYABgAKAAMA CQAMAAgABwAHAAkABwAHAAYABgAHAAgABgAIAAcACQADAAgACQAIAAYAAwAGAAYABgAIAAcABwAI AAoABgAIAAgABwAFAAgABwAIAAcACgAJAAcABQAIAAkACAADAAgABAAEAAUAAAAJAgAAAAIEAAAA AgEBAAUAAAAJAgAAAAIWAAAAMgqfA0MABwAEAAAAAAAaA2ME7LPx9uXi4AAKAAMABwAJAAcACAAH AAUAAAAJAgAAAAINAAAAMgqfA3YAAQAEAAAAAAAaA2MEIAAGAAUAAAAJAgAAAAIcAAAAMgqfA3wA CwAEAAAAAAAaA2MEs+307vDs4Paz/yAAAwAJAAkACAAIAAoABwAJAAMABwAGAAUAAAAJAgAAAAIR AAAAMgqfA8sABAAEAAAAAAAaA2ME+e7k7gsACAAIAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCp8D7gABAAQA AAAAABoDYwQgAAYABQAAAAkCAAAAAnMAAAAyCp8D9ABFAAQAAAAAABoDYwTw5efo8fLl7fLt7vHy syC6IOHg5uDt7v4sIO7x7uHr6OLuIO/w6CDrs+rz4uDt7bMg8eXw6e7n7ej1ILPt9OXq9rPpLiAA CAAHAAYACQAHAAcABwAJAAcACQAIAAcABwADAAYABwAGAAgABwALAAcACQAIAAwABAAFAAgABwAI AAgACAAJAAgACAAFAAkACAAJAAUACAADAAcABwAIAAcACQAJAAMABQAHAAcACAAJAAgABgAJAAkA BwAFAAMACQAJAAcABwAJAAMACQAEAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAjcAAAAy CrEDQwAdAAQAAAAAABoDYwTH4CDt5e7h9bPk7e7x8rMg7+7y8LPh7eAg7+7w4AAIAAcABgAJAAcA CAAIAAcAAwAIAAkACAAHAAcAAwAGAAkACAAHAAgAAwAIAAkABwAGAAkACAAIAAcABQAAAAkCAAAA AiYAAAAyCrEDEwESAAQAAAAAABoDYwTk4CDl6vHv5fDy4Cwg/+r57iAIAAcABgAHAAcABwAJAAcA CAAHAAcABAAGAAcABwALAAgABQAFAAAACQIAAAACFgAAADIKsQOTAQcABAAAAAAAGgNjBOyz8fbl 4uAACgADAAcACQAHAAgABwAFAAAACQIAAAACDQAAADIKsQPGAQEABAAAAAAAGgNjBCAABQAFAAAA CQIAAAACRgAAADIKsQPLAScABAAAAAAAGgNjBO/u+Ojw5e2z8fL8IPDl5+jx8uXt8u3u8fKzILog 8uDq7v4sIPnuIAAJAAgACwAJAAgABwAJAAMABwAHAAcABQAIAAcABgAJAAcABwAHAAkABwAJAAgA BwAHAAMABQAHAAUABwAHAAcACAAMAAQABQALAAgABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIA AAACNwAAADIKxANDAB0ABAAAAAAAGgNjBOru8Ojx8vwg7/Dl7+Dw4PLzIPnu7eDp7OXt+OUgAAcA CAAIAAkABwAHAAcABQAJAAgABwAJAAcACAAHAAcABwAEAAsACAAJAAcACQAKAAcACQALAAcABgAF AAAACQIAAAACEQAAADIKxAMkAQQABAAAAAAAGgNjBO/w6CAJAAgACQAEAAUAAAAJAgAAAAINAAAA MgrEA0IBAQAEAAAAAAAaA2MEIAAEAAUAAAAJAgAAAAJAAAAAMgrEA0YBIwAEAAAAAAAaA2ME5OX/ 6uj1IOLo5OD1ILPt9OXq9rPpILog8fPs7bPi7e7+LiAACAAHAAcABwAJAAcABQAIAAkACAAHAAcA BQADAAkACQAHAAcACQADAAkABwAHAAQABwAHAAoACQADAAgACQAIAAwABAAGAAUAAAAJAgAAAAIN AAAAMgrEA0ECAQAEAAAAAAAaA2MEIAAHAAUAAAAJAgAAAAIEAAAAAgEBAAQAAAAtAQUABAAAAC0B BQAEAAAALQEFAAUAAAAJAgAAAAIOAAAAMgrWA0MAAgAEAAAAAAAaA2MESW4FAAgABAAAAC0BAgAE AAAALQECAAQAAAAtAQIABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtYDUAABAAQAAAAAABoDYwQgAAYABAAAAC0B BQAEAAAALQEFAAQAAAAtAQUABQAAAAkCAAAAAhMAAAAyCtYDVgAFAAQAAAAAABoDYwR2aXRybwAI AAQABQAGAAgABAAAAC0BAgAEAAAALQECAAQAAAAtAQIABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCtYDdQABAAQA AAAAABoDYwQgAAYABQAAAAkCAAAAAo8AAAAyCtYDewBYAAQAAAAAABoDYwT38/Lr6OKz8fL8IOPw 6OGz4iDk7iCz8vDg6u7t4Ofu6/Mg5+Dr5ebo8vwg4rPkIPDu5+yz8PMg7+7xs+Lt7uPuIOzg8uXw s+Dr8ywg8uXs7+Xw4PLz8OggCAAHAAcACAAJAAgAAwAHAAcABwAGAAYACAAJAAgAAwAIAAYACAAI AAYAAwAHAAgABwAHAAgACQAHAAYACAAIAAcABQAGAAcACAAHAAsACQAHAAcABQAIAAMACAAFAAgA CAAGAAoAAwAIAAcABQAJAAgABwADAAgACQAIAAYACAAFAAoABwAHAAcACAADAAcACAAHAAQABQAH AAcACgAJAAcACAAHAAcABwAIAAkABAAFAAAACQIAAAACBAAAAAIBAQAFAAAACQIAAAACLwAAADIK 6ANDABgABAAAAAAAGgNjBLPt6vPh4Pazvywg9ODn6CDw7vHy8yDj8AMACQAHAAcACAAHAAkAAwAD AAQACQAJAAcABgAJAAkACAAIAAcABwAHAAkABgAIAAUAAAAJAgAAAAIXAAAAMgroA+wACAAEAAAA AAAaA2ME6OGz4iDy4CAJAAgAAwAIAAkABwAHAAkABQAAAAkCAAAAAhkAAAAyCugDKAEJAAQAAAAA ABoDYwTv7ubo4u3u4+4ACQAIAAsACQAIAAkACAAGAAgABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCugDdAEBAAQA AAAAABoDYwQgAAkABQAAAAkCAAAAAlIAAAAyCugDfQEvAAQAAAAAABoDYwTx5fDl5O7i6PngLCD/ 6uUg4ujq7vDo8fLu4vO68vzx/y4gxyD26PUg7/Do9+jtIAAHAAcACAAHAAgACAAIAAkACwAHAAQA CAAHAAcABwAIAAgACQAHAAgACAAJAAcABwAIAAgABwAHAAcABwAHAAcABAAIAAgACAAJAAkABwAI AAkACAAJAAgACQAJAAQABQAAAAkCAAAAAgQAAAACAQEABQAAAAkCAAAAAkwAAAAyCvsDQwArAAQA AAAAABoDYwTss+2z7ODr/O3gIO/w6OPts/fz4uDr/O3gIOru7fbl7fLw4Paz/yCz8vDgAAoAAwAJ AAMACgAHAAgABwAJAAcAGAAJAAgACQAGAAkAAwAIAAcACAAHAAgABwAJAAcAGAAHAAgACQAJAAcA CQAHAAgABwAJAAMABwAYAAMABwAIAAcABQAAAAkCAAAAAjoAAAAyCvsDsAEfAAQAAAAAABoDYwTq 7u3g5+7r8yDs7ublIOft4Pft7iDn7LPt/uLg8ujxAAcACAAJAAcABgAIAAgABwAYAAoACAALAAcA GAAGAAkABwAIAAkACAAYAAYACgADAAkADAAIAAcABwAJAAcABQAAAAkCAAAAAg0AAAAyCvsD1QIB AAQAAAAAABoDYwT/AAcABQAAAAkCAAAAAg4AAAAyCvsD3AICAAQAAAAAABoDYwQuIAQABAAFAAAA CQIAAAACHAAAAPsCEAAHAAAAAAC8AgAAAMwBAgIiU3lzdGVtAHcwPjMJJKZfDRniQneAAUd3nNc7 CjCmXw0EAAAALQEHAAQAAAAtAQcABQAAABMCYwQAAAUAAAATAmMEGgMFAAAAEwIAABoDBQAAABMC AAAAAAUAAAAUAgEAAQAFAAAAEwJiBAEABQAAABMCYgQZAwUAAAATAgEAGQMFAAAAEwIBAAEABQAA ABQCAgACAAUAAAATAmEEAgAFAAAAEwJhBBgDBQAAABMCAgAYAwUAAAATAgIAAgADAAAAAAA= ------=_NextPart_01D5E76C.11C62460 Content-Location: file:///C:/680950D1/UA24150101_12E1.files/item0001.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D5E76C.11C62460 Content-Location: file:///C:/680950D1/UA24150101_12E1.files/props002.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D5E76C.11C62460 Content-Location: file:///C:/680950D1/UA24150101_12E1.files/themedata.thmx Content-Transfer-Encoding: base64 Content-Type: application/vnd.ms-officetheme UEsDBBQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKyRy07DMBBF 90j8g+UtSpyyQAgl6YLHjseifMDImSQWydiyp1X790zSVEKoIBZsLNkz954743K9Hwe1w5icp0qv 8kIrJOsbR12l3zdP2a1WiYEaGDxhpQ+Y9Lq+vCg3h4BJiZpSpXvmcGdMsj2OkHIfkKTS+jgCyzV2 JoD9gA7NdVHcGOuJkTjjyUPX5QO2sB1YPe7l+Zgk4pC0uj82TqxKQwiDs8CS1Oyo+UbJFkIuyrkn 9S6kK4mhzVnCVPkZsOheZTXRNajeIPILjBLDsAyJX89nIBkt5r87nons29ZZbLzdjrKOfDZezE7B /xRg9T/oE9PMf1t/AgAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEApdan58AAAAA2AQAACwAAAF9yZWxzLy5y ZWxzhI/PasMwDIfvhb2D0X1R0sMYJXYvpZBDL6N9AOEof2giG9sb69tPxwYKuwiEpO/3qT3+rov5 4ZTnIBaaqgbD4kM/y2jhdj2/f4LJhaSnJQhbeHCGo3vbtV+8UNGjPM0xG6VItjCVEg+I2U+8Uq5C ZNHJENJKRds0YiR/p5FxX9cfmJ4Z4DZM0/UWUtc3YK6PqMn/s8MwzJ5PwX+vLOVFBG43lExp5GKh qC/jU72QqGWq1B7Qtbj51v0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQBreZYWgwAAAIoAAAAcAAAAdGhl bWUvdGhlbWUvdGhlbWVNYW5hZ2VyLnhtbAzMTQrDIBBA4X2hd5DZN2O7KEVissuuu/YAQ5waQceg 0p/b1+XjgzfO3xTVm0sNWSycBw2KZc0uiLfwfCynG6jaSBzFLGzhxxXm6XgYybSNE99JyHNRfSPV kIWttd0g1rUr1SHvLN1euSRqPYtHV+jT9yniResrJgoCOP0BAAD//wMAUEsDBBQABgAIAAAAIQCl Xn0txwYAANcbAAAWAAAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhlbWUxLnhtbOxZz24bRRi/I/EOo723sRMnjaM6 VezYDbRpo9gt6nG8Hu9OM7uzmhkn9a1Kj0ggREEcqARcOCAgUou4tO/gPkOgCIrUV+Cbmd31Tryh SRtBBc0h3p39ff//zDe7Fy/diRjaJUJSHje86vmKh0js8wGNg4Z3o9c5t+whqXA8wIzHpOGNifQu rb77zkW8okISEQT0sVzBDS9UKlmZm5M+LGN5nickhmdDLiKs4FYEcwOB94BvxObmK5WluQjT2EMx joDt5JvJT5PHkwN0fTikPvFWM/5tBkJiJfWCz0RXcycZ0ddP9ycHkyeTR5ODp3fh+gn8fmxoBztV TSHHssUE2sWs4YHoAd/rkTvKQwxLBQ8aXsX8eXOrF+fwSkrE1DG0BbqO+UvpUoLBzryRKYJ+LrTa qdUvrOf8DYCpWVy73W61qzk/A8C+D5ZbXYo8a53lajPjWQDZy1nercpipebiC/wXZnSuN5vNxXqq i2VqQPayNoNfrizV1uYdvAFZ/OIMvtZca7WWHLwBWfzSDL5zob5Uc/EGFDIa78ygdUA7nZR7Dhly tlEKXwb4ciWFT1GQDXm2aRFDHquT5l6Eb3PRAQJNyLCiMVLjhAyxD4newlFfUKwF4hWCC0/ski9n lrRsJH1BE9Xw3k8wFM2U34vH3794/BAd7j863P/58N69w/0fLSOHagPHQZHq+bef/PngLvrj4VfP 739WjpdF/K8/fPjLk0/LgVBOU3WefX7w26ODZ1989Pt390vgawL3i/AejYhE18ge2uYRGGa84mpO +uJ0FL0Q0yLFWhxIHGMtpYR/W4UO+toYszQ6jh5N4nrwpoB2Uga8PLrtKNwNxUjREslXwsgBbnLO mlyUeuGKllVwc28UB+XCxaiI28Z4t0x2C8dOfNujBPpqlpaO4a2QOGpuMRwrHJCYKKSf8R1CSqy7 Ranj103qCy75UKFbFDUxLXVJj/adbJoSbdAI4jIusxni7fhm8yZqclZm9TrZdZFQFZiVKN8jzHHj ZTxSOCpj2cMRKzr8KlZhmZLdsfCLuLZUEOmAMI7aAyJlGc11AfYWgn4FQwcrDfsmG0cuUii6U8bz Kua8iFznO60QR0kZtkvjsIh9T+5AimK0xVUZfJO7FaLvIQ44PjbcNylxwv3ybnCDBo5K0wTRT0ai JJaXCXfytztmQ0xMq4Em7/TqiMZ/17gZhc5tJZxd44ZW+ezLByV6v6ktew12r7Ka2TjSqI/DHW3P LS4G9M3vzut4FG8RKIjZLeptc37bnL3/fHM+rp7PviVPuzA0aD2L2MHbjOHRiafwIWWsq8aMXJVm EJewFw06sKj5mEMqyU9pSQiXurJBoIMLBDY0SHD1AVVhN8QJDPFVTzMJZMo6kCjhEg6TZrmUt8bD QUDZo+iiPqTYTiKx2uQDu7ygl7OzSM7GaBWYA3AmaEEzOKmwhQspU7DtVYRVtVInllY1qpkm6UjL TdYuNod4cHluGizm3oQhB8FoBF5egtcEWjQcfjAjA+13G6MsLCYKZxkiGeIBSWOk7Z6NUdUEKcuV GUO0HTYZ9MHyJV4rSKtrtq8h7SRBKoqrHSMui97rRCnL4GmUgNvRcmRxsThZjPYaXn1xftFDPk4a 3hDOzXAZJRB1qedKzAJ4P+UrYdP+pcVsqnwazXpmmFsEVXg1Yv0+Y7DTBxIh1TqWoU0N8yhNARZr SVb/+UVw61kZUNKNTqbFwjIkw7+mBfjRDS0ZDomvisEurGjf2du0lfKRIqIbDvZQn43ENobw61QF ewZUwusP0xH0Dby70942j9zmnBZd8Y2Zwdl1zJIQp+1Wl2hWyRZuGlKug7krqAe2lepujDu9Kabk z8iUYhr/z0zR+wm8jVgY6Aj48DZZYKQrpeFxoUIOXSgJqd8RMEiY3gHZAu9/4TEkFbzTNr+C7Opf W3OWhylrOFSqbRogQWE/UqEgZAvaksm+lzCrpnuXZclSRiajCurKxKrdJ7uE9XQPXNJ7u4dCSHXT TdI2YHBH88+9TyuoH+ghp1hvTifL915bA//05GOLGYxy+7AZaDL/5yrm48F0V7X0hjzbe4uG6AfT MauWVQUIK2wF9bTsX1GFU261tmPNWDy/mCkHUZy1GBbzgSiBd0pI/4P9jwqf2a8jekPt8W3orQg+ bmhmkDaQ1efs4IF0g7SLfRic7KJNJs3KujYdnbTXss36jCfdXO4RZ2vNThLvUzo7H85ccU4tnqWz Uw87vrZrx7oaInu0RGFpmB1sTGDMl7Xily/evw2BXodvCCOmpEkm+I4lMMzQXVMHUPxWoiFd/QsA AP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhAA3RkJ+2AAAAGwEAACcAAAB0aGVtZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVt ZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHOEj00KwjAUhPeCdwhvb9O6EJEm3YjQrdQDhOQ1DTY/JFHs7Q2uLAgu h2G+mWm7l53JE2My3jFoqhoIOumVcZrBbbjsjkBSFk6J2TtksGCCjm837RVnkUsoTSYkUiguMZhy DidKk5zQilT5gK44o49W5CKjpkHIu9BI93V9oPGbAXzFJL1iEHvVABmWUJr/s/04GolnLx8WXf5R QXPZhQUoosbM4CObqkwEylu6usTfAAAA//8DAFBLAQItABQABgAIAAAAIQDp3g+//wAAABwCAAAT AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAKXWp+fA AAAANgEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAAMAEAAF9yZWxzLy5yZWxzUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAGt5lhaD AAAAigAAABwAAAAAAAAAAAAAAAAAGQIAAHRoZW1lL3RoZW1lL3RoZW1lTWFuYWdlci54bWxQSwEC LQAUAAYACAAAACEApV59LccGAADXGwAAFgAAAAAAAAAAAAAAAADWAgAAdGhlbWUvdGhlbWUvdGhl bWUxLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQAN0ZCftgAAABsBAAAnAAAAAAAAAAAAAAAAANEJAAB0aGVt ZS90aGVtZS9fcmVscy90aGVtZU1hbmFnZXIueG1sLnJlbHNQSwUGAAAAAAUABQBdAQAAzAoAAAAA ------=_NextPart_01D5E76C.11C62460 Content-Location: file:///C:/680950D1/UA24150101_12E1.files/colorschememapping.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml ------=_NextPart_01D5E76C.11C62460 Content-Location: file:///C:/680950D1/UA24150101_12E1.files/header.htm Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/html; charset="windows-1251"

1

------=_NextPart_01D5E76C.11C62460 Content-Location: file:///C:/680950D1/UA24150101_12E1.files/filelist.xml Content-Transfer-Encoding: quoted-printable Content-Type: text/xml; charset="utf-8" ------=_NextPart_01D5E76C.11C62460--