ІНСТРУКЦІЯ

для медичного
застосування лікарського засобу

ОРУНГАЛ®

(ORUNGAL®)

Склад:

діюча речовина: itraconazole;

1 мл
розчину містить 10 мг ітраконазолу;

допоміжні
речовини: циклодекстрини,
кислота хлористоводнева концентрована,
пропіленгліколь, натрію гідроксид, сахарин натрію, сорбіту розчин, що не
кристалізується          (Е 420),
вишневий ароматизатор 1, вишневий ароматизатор 2, карамель, вода очищена.

Лікарська форма.
Розчин
оральний.

Основні фізико-хімічні
властивості:
прозорий розчин від жовтого до світло-бурштинового кольору з ароматом вишні.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові
засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Ітраконазол. Код АТХ J02A
C02.

Фармакологічні
властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Ітраконазол
пригнічує грибкову 14α-деметилазу, що призводить до зниження синтезу ергостеролу
клітинами грибів та, як наслідок, до порушення синтезу клітинних мембран грибів.

Взаємозв’язок
фармакокінетики та фармакодинаміки.

Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки
для ітраконазолу та для триазолів у цілому недостатньо зрозумілий та складний
через обмежене розуміння протигрибкової фармакокінетики.

Механізм
резистентності.

Резистентність грибів до азолів розвивається
повільно і часто є результатом декількох генетичних мутацій. Описаними механізмами
є:

-
надмірна
експресія гена ERG11, який кодує 14α-деметилазу (фермент-мішень);

-
точкові
мутації в ERG11, що призводить до зниження афінності 14α-деметилази
до ітраконазолу;

-
надмірна
експресія переносника лікарського засобу, що в результаті підвищує відтік
ітраконазолу з грибкових клітин (тобто видалення ітраконазолу з його мішені);

-
перехресна
резистентність. Перехресна резистентність серед лікарських засобів класу азолів
спостерігалася в межах різновиду Candida, однак резистентність до одного
з представників класу не обов’язково надає резистентності до інших азолів.

Контрольна
точка.

Контрольні точки для ітраконазолу ще не були
встановлені для грибів за допомогою методів EUCAST.

З використанням методів CLSI контрольні точки для ітраконазолу були встановлені тільки для
різновидів Candida
з поверхневих інфекцій слизових оболонок.
Контрольні точки CLSI: чутливий ≤ 0,125 мг/л та резистентний
≥ 1 мг/л.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися
географічно і з часом для окремих видів, місцева інформація щодо резистентності
є бажаною, особливо при лікуванні серйозних інфекцій. За необхідності потрібна
порада експерта, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що користь
препарату щонайменше при  деяких видах
інфекцій є сумнівною.

In vitro
чутливість грибів до ітраконазолу залежить від розміру посівного матеріалу,
температури інкубації, фази росту грибів та поживного середовища, яке
використовується. З цих причин мінімальна пригнічувальна концентрація ітраконазолу
може значно змінюватися. Чутливість ґрунтується на MIC90 < 1 мг ітраконазолу/л,
немає ніякої кореляції між чутливістю in
vitro та клінічною ефективністю.

Чутливі види

Aspergillus spp.2

Blastomyces dermatitidis1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp. 1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (formerly Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis1

Penicillium marneffei1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Види, для яких набута резистентність може
бути проблемною

Candida glabrata3

Candida krusei

Candida tropicalis3

Резистентні організми

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

1 Можна виявити у пацієнтів, які повернулися з
подорожі, крім подорожей Європою.

2 Були повідомлення про резистентні до ітраконазолу штами
Aspergillus fumigatus.

3 Природна проміжна чутливість.

Діти.

Переносимість та безпека перорального розчину
ітраконазолу досліджувались як профілактика грибкових інфекцій у 103 пацієнтів
віком від 0 до 14 років (медіана віку – 5 років) у III фазі відкритого
неконтрольованого дослідження. Більшість пацієнтів (78 %) проходили алогенну
трансплантацію кісткового мозку внаслідок злоякісних захворювань крові. Всі
пацієнти отримували дозу ітраконазолу 5 мг/кг на добу за один чи декілька
прийомів. Згідно з дизайном досліджень, ніяких офіційних висновків щодо
отриманої ефективності не було зроблено. Найчастішими побічними реакціями були
блювання, порушення функцій печінки та біль у животі.

Фармакокінетика.

Загальна
фармакокінетична характеристика. Максимальна
концентрація в плазмі крові (Cmax) досягається протягом 2,5 години після прийому перорального
розчину. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол накопичується в
плазмі протягом повторних прийомів. Стан рівноважних концентрацій, як правило,
досягається протягом приблизно 15 днів зі значеннями Cmax і AUC, що у
4–7 разів вищі, ніж після прийому одноразової дози. Рівноважна Cmax
приблизно 2 мкг/мл досягається після перорального застосування 200 мг один раз
на добу. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу зазвичай становить від 16
до 28 годин після одноразової дози і збільшується до 34–42 годин при
багаторазовому застосуванні. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу
в плазмі зменшується до рівня, який майже неможливо виявити, протягом 7–14 днів
залежно від дози і тривалості лікування. Середній загальний кліренс плазми
після внутрішньовенного введення ітраконазолу становить 278 мл/хв. Кліренс ітраконазолу
зменшується при застосуванні вищих доз через насичуваний печінковий метаболізм.

Абсорбція. Ітраконазол швидко абсорбується після прийому перорального
розчину. Максимальні
рівні у плазмі крові спостерігаються через 2,5 години після прийому препарату
натще. Абсолютна біодоступність ітраконазолу у разі застосування препарату після
вживання їжі становить приблизно 55 % і збільшується на 30 % після прийому орального
розчину Орунгал® натще. Експозиція
ітраконазолу в плазмі при застосуванні перорального розчину вища, ніж при
застосуванні капсул у тій самій дозі (див. розділ «Особливості застосування»).

Розподіл. Більша частина
ітраконазолу у плазмі крові зв’язується з білками (99,8 %), альбумін є головним
зв’язуючим компонентом (99,6 % для гідроксиметаболіту). Він також має
спорідненість із ліпідами. Лише 0,2 % ітраконазолу у плазмі знаходиться у
незв’язаному стані. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700 л), що дає змогу припустити
його значний розподіл у тканинах: концентрації у легенях, нирках, печінці,
кістках, шлунку, селезінці та м’язах були у 2–3 рази вищими, ніж відповідні концентрації у плазмі крові, а накопичення
у кератинових тканинах, зокрема шкірі, –
в 4 рази вищими. Концентрації в спинномозковій рідині набагато нижчі, ніж у
плазмі, проте ефективність щодо інфекцій спинномозкової рідини була
продемонстрована.

Біотрансформація. Ітраконазол
в основному метаболізується у печінці з утворенням великої кількості
метаболітів. Як показали дослідження in vitro, фермент CYP3A4 є
головним ензимом, включеним у метаболізм ітраконазолу. Основним
метаболітом є гідроксиітраконазол, який in vitro чинить протигрибкову
дію, порівнянну з такою у ітраконазолу. Рівень гідроксиітраконазолу у плазмі
крові був майже у 2 рази вищий, ніж відповідний рівень ітраконазолу.

Виведення. Ітраконазол виводиться
з організму головним чином у вигляді неактивних метаболітів із сечею (35 %) та калом
(54 %) протягом одного тижня після перорального застосування. Ниркова екскреція
ітраконазолу та активного метаболіту гідроксиітраконазолу становить менше 1 %
від внутрішньовенно введеної дози. Після перорального застосування дози з
радіоактивною міткою виведення ітраконазолу у незміненому вигляді з калом становило
від 3 % до 18 % дози. Перерозподіл ітраконазолу з кератинових тканин є
несуттєвим, виведення ітраконазолу з цих тканин пов’язане з епідермальною регенерацією.
На відміну від плазми, концентрація в шкірі зберігається протягом 2–4 тижнів після припинення
4-тижневого лікування, а у нігтьовому кератині, де ітраконазол може бути
виявлений через 1 тиждень після початку лікування, – протягом не менше 6 місяців після закінчення 3-місячного періоду
лікування.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції печінки.

Ітраконазол
метаболізується переважно в печінці. Фармакокінетичне дослідження застосування
разової дози ітраконазолу 100 мг (одна капсула 100 мг) було проведено за участю
6 здорових та 12 хворих добровольців із цирозом печінки. Статистично значиме
зниження Cmax в середньому на 47 % та дворазове збільшення періоду
напіввиведення (t1/2) (37 ± 17 порівняно з 16 ± 5 годин) ітраконазолу відзначалось у
пацієнтів, хворих на цироз печінки, порівняно зі здоровими добровольцями. Хоча
загальна експозиція ітраконазолу на основі значення AUC
була порівнянною у пацієнтів з цирозом та у здорових добровольців. Даних щодо
довготривалого застосування ітраконазолу хворим із цирозом печінки немає (див.
розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

Дані щодо
перорального застосування ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функції нирок
обмежені.

Фармакокінетичне
дослідження застосування разової дози ітраконазолу 200 мг (4 капсули по 50 мг)
було проведено у трьох групах хворих з нирковою недостатністю (уремія – 7; гемодіаліз
– 7; безперервний амбулаторний перитонеальний діаліз – 5). У пацієнтів з уремією
та середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв × 1,73 м2
експозиція ітраконазолу була дещо зниженою. Це дослідження не продемонструвало
істотного впливу гемодіалізу або безперервного амбулаторного перитонеального
діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (Tmax, AUC0–8год
та Cmax). Профілі співвідношення концентрації в плазмі та часу
продемонстрували широку міжсуб’єктну варіабельність у всіх трьох групах.

Після
одноразового внутрішньовенного застосування середній кінцевий період
напіврозпаду ітраконазолу у хворих з легкою (визначено в даному дослідженні як
CrCl 50–79 мл/хв), помірною (CrCl 20–49 мл/хв) і тяжкою нирковою недостатністю
(CrCl < 20 мл/хв) був подібним до того, що спостерігається у здорових добровольців
(діапазон становить 42–49 годин проти 48 годин у пацієнтів з нирковою
недостатністю та здорових добровольців відповідно). Загальна експозиція ітраконазолу,
базуючись на AUC, була знижена у хворих з помірною та тяжкою нирковою
недостатністю приблизно на 30 % та 40 % відповідно порівняно із суб’єктами з
нормальною функцією нирок. Немає даних щодо довготривалого застосування
ітраконазолу хворим з нирковою недостатністю.

Діаліз
не впливає на період напіврозпаду або кліренс ітраконазолу чи гідроксиітраконазолу
(див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Діти.

На основі двох
фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів, хворих на нейтропенію, віком
від 6 місяців до 14 років,  які приймали
оральний розчин ітраконазолу у дозі 5 мг/кг 1 або 2 рази на добу, було відмічено,
що експозиція ітраконазолу була вищою у старших дітей (віком від 6 до 14 років)
порівняно з такою у дітей молодшого віку. У всіх дітей Cmax ітраконазолу в плазмі крові досягалася
протягом 3–5 днів з початку
лікування і підтримувалася протягом усього періоду лікування.

Гідроксипропіл-β-циклодекстрин.

При пероральному застосуванні
біодоступність гідроксипропіл-β-циклодекстрину, який є розчинником, у
комплексі з ітраконазолом становить менше 0,5 % і є аналогічною біодоступності
гідроксипропіл-β-циклодекстрину окремо. Такий низький рівень біодоступності
гідроксипропіл-β-циклодекстрину не змінюється після вживання їжі і подібний
після одно- та багаторазового застосування.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування
кандидозу порожнини рота і/або стравоходу у ВІЛ-позитивних хворих або пацієнтів
з імунодефіцитом.

Профілактика
системних грибкових інфекцій, чутливих до ітраконазолу, коли стандартна терапія
неприйнятна, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові або у разі
пересадки кісткового мозку з високою ймовірністю нейтропенії (менше 500
клітин/мкл).

Протипоказання.

•     Підвищена
індивідуальна чутливість до ітраконазолу або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Інформація щодо
перехресної чутливості між ітраконазолом і іншими азольними протигрибковими
засобами відсутня. Слід з обережністю призначати ітраконазол пацієнтам з
підвищеною чутливістю до інших азолів.

•
Протипоказане одночасне застосування препарату
Орунгал® та субстратів CYP3A4. Підвищена концентрація цих препаратів у плазмі
крові, викликана їх одночасним прийомом з ітраконазолом, може посилювати або
подовжувати як терапевтичний, так і несприятливий ефект настільки, що можуть
виникнути потенційно серйозні ускладнення. Підвищені концентрації деяких із цих
препаратів в плазмі крові можуть призвести до подовження інтервалу QT (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

•
Орунгал®, розчин оральний, не слід застосовувати пацієнтам зі
шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність (ЗСН) або ЗСН
в анамнезі, за винятком лікування життєво небезпечних або інших серйозних
інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

•     Ітраконазол
протипоказаний вагітним жінкам, за винятком лікування небезпечних для життя
випадків системних мікозів, де потенційна користь переважає потенційну шкоду
для плода. Жінки, здатні завагітніти, протягом терапії ітраконазолом повинні
застосовувати належні методи контрацепції та продовжувати їх застосування до
наступного менструального циклу після завершення терапії ітраконазолом (див. розділ «Застосування у період вагітності
або годування груддю»).

•     З
оральним розчином Орунгал® протипоказане одночасне застосування з такими
препаратами: терфенадин, астемізол, мізоластин, бепридил, фелодипін,
лерканідипін, нісолдипін, цизаприд, домперидон, дизопірамід, дофетилід,
дронедарон, хінідин, левацетилметадол (левометадил), метадон, пімозид,
сертиндол, луразидон, тикагрелор, галофантрин, ізавуконазол, налоксегол,
ломітапід, аванафіл, дапоксетин, еліглустат, іринотекан, івабрадин, ранолазин,
еплеренон, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються за участю CYP3A4,
такі як симвастатин і ловастатин, пероральний мідазолам, триазолам та алкалоїди
ріжків, такі як дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін та
метилергометрин (метилергоновін), нісолдипін,  фезотеродин (у пацієнтів із нирковою
недостатністю помірного або тяжкого ступеня або з печінковою недостатністю
помірного або тяжкого ступеня), соліфенацин (у пацієнтів із нирковою
недостатністю тяжкого ступеня або з печінковою недостатністю помірного або
тяжкого ступеня), колхіцин (у пацієнтів із нирковою або печінковою
недостатністю), телітроміцин (у пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого
ступеня або з печінковою недостатністю тяжкого ступеня) (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ітраконазол
переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які
метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати
на фармакокінетику ітраконазолу. Так
само і ітраконазол може впливати на фармакокінетику інших субстанцій.
Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та P-глікопротеїну.

Лікарські
засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

Одночасне
застосування ітраконазолу з потужними індукторами ферменту СYРЗА4 призводить до
зниження біодоступності ітраконазолу та гідроксиітраконазолу, наслідком чого є
значне зменшення ефективності лікування. Наприклад:

-   антибактеріальні:
ізоніазид, рифабутин (також в підрозділі «Лікарські
засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»),
рифампіцин;

-   протисудомні:
карбамазепін (також в підрозділі «Лікарські
засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»),
фенобарбітал, фенітоїн;

-   противірусні:
ефавіренц, невірапін;

-   рослинні
препарати, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum).

Одночасне
застосування потужних індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазолом не
рекомендоване. Не слід розпочинати застосування вищезазначених ліків протягом
лікування ітраконазолом, за винятком тих випадків, коли можлива користь значно
переважає потенційний ризик. Слід ретельно контролювати рівень протигрибкової
активності та збільшити за необхідності дозу ітраконазолу.

Дослідження
взаємодії проводились з рифампіцином, рифабутином та фенітоїном. Дослідження
взаємодії ітраконазолу з іншими індукторами ферментів, такими як карбамазепін, Hypericum perforatum (Звіробій
звичайний), фенобарбітал та ізоніазид не проводились, але можна очікувати
виникнення аналогічного ефекту.

Лікарські засоби, які збільшують
концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

Потужні інгібітори ферменту CYP3A4 можуть збільшити біодоступність ітраконазолу.
Наприклад:

-
антибактеріальні: ципрофлоксацин, кларитроміцин, еритроміцин;

-
противірусні: ритонавір-підсилений дарунавір, ритонавір-підсилений
фосампренавір, індинавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію
яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), ритонавір (також у підрозділі «Лікарські
засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»).

Ці лікарські
засоби слід приймати з обережністю при одночасному застосуванні з
ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи
симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та за
необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати
концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Лікарські
засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол

Ітраконазол та його
основний метаболіт гідроксиітраконазол можуть пригнічувати метаболізм
препаратів, які метаболізуються ферментом CYP3A4, та транспортування ліків P-глікопротеїном, що може призвести до
збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболітів у плазмі. Таке
підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення або подовження
терапевтичного ефекту та виникнення побічних реакцій. Протипоказане призначення
ітраконазолу та лікарських засобів, що метаболізуються CYP3A4 та подовжують інтервал QT, оскільки це може призвести до
виникнення шлуночкових тахіаритмій, включаючи тріпотіння-мерехтіння з летальним
наслідком. Після припинення лікування ітраконазол не виявляється в плазмі крові
протягом періоду від 7 до 14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. У
пацієнтів з цирозом печінки або у хворих, які одночасно приймають інгібітори
ферменту CYP3A4, відміна препарату повинна бути поступовою. Особливо це
стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол.

Лікарські засоби, що
взаємодіють з ітраконазолом, класифіковані як «протипоказані», «не
рекомендовані» та «застосування з обережністю».

Протипоказано: ні в
якому разі не застосовувати одночасно з ітраконазолом або приймати через два
тижні після лікування ітраконазолом.

Не рекомендовано: застосування цих лікарських засобів разом з ітраконазолом слід
уникати та приймати через два тижні після лікування
ітраконазолом у випадку переваги лікування над можливим ризиком
виникнення побічних ефектів. Якщо одночасного застосування не можна уникнути,
то таких пацієнтів слід ретельно
обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації
фармакологічного ефекту ітраконазолу та, за необхідності, зменшувати дозу
ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу у
плазмі крові.

Застосовувати з обережністю: ретельний
моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з ітраконазолом. Таких
пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак
чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та
за необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати
концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Приклади лікарських засобів, концентрація яких збільшується
при одночасному застосуванні з ітраконазолом, наведені у таблиці 1 з
відповідними рекомендаціями.

Таблиця
1

Клас
лікарських засобів

Очікуваний/потенцій-

ний
вплив на рівень препаратів

(див.
виноски для отримання додаткової інформації)

Клінічний
коментар

(див.
додаткову інформацію вище)

Альфа-блокатори

Альфузозин

Силодозин

Альфузозин Cmax (),
AUC ()a

Силодозин Cmax (),
AUC ()a

Не рекомендовано під час  лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів
після нього.

Тамсулозин

Тамсулозин Cmax (),
AUC ()a

Підвищений ризик побічних реакцій,
пов’язаних із альфузозином/силодозином/тамсулозиномc.

Анальгетики

Альфентаніл

Бупренорфін (внутрішньове-нно та
сублінгвально)

Оксикодон

Суфентаніл

Альфентаніл AUC (від
до )a
Бупренорфін Cmax (),
AUC ()a

Оксикодон Cmax ,
AUC

Підвищення концентрації суфентанілу
(ступінь невідомий)a,b

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
анальгетикомc; може бути потрібне  зниження дози альфентанілу/
бупренорфіну/оксикодону/суфентанілу.

Фентаніл

Фентаніл внутрішньовенний AUC ()a

Підвищення концентрації фентанілу
інших форм (ступінь невідомий)a,b

Не рекомендовано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із фентаніломc.

Левацетилмета-

дол (левометадил)

Левацетилметадол Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із левацетилметадолом, таких як подовження інтервалу QT і
шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Метадон

(R)-метадон Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із метадоном, таких як потенційно небезпечне для життя
пригнічення дихання, подовження інтервалу QT і шлуночкова тахікардія типу
«пірует».

Антиаритмічні препарати

Дигоксин

Дигоксин Cmax ,
AUC

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
дигоксином; може бути потрібне  зниження дози дигоксинуc.

Дизопірамід

Підвищення концентрації дизопіраміду ()a,b

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із дизопірамідом, таких як серйозні аритмії, зокрема
шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Дофетилід

Дофетилід Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із дофетилідом, таких як шлуночкові аритмії, зокрема
шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Дронедарон

Дронедарон Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із дронедароном, таких як подовження інтервалу QT і
смерть внаслідок серцево-судинних подій.

Хінідин

Хінідин Cmax ,
AUC

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із хінідином, таких як подовження інтервалу QT,
шлуночкова тахікардія типу «пірует», гіпотензія, сплутаність свідомості та
марення.

Антибактеріальні препарати

Бедаквілін

Бедаквілін Cmax («),
AUC () протягом 2 тижнів
прийому бедаквіліну один раз на добуa

Не рекомендовано, одночасне
застосування більше 2 тижнів у будь-який час протягом прийому
бедаквіліну не рекомендовано: підвищений ризик виникнення побічних реакцій,
пов’язаних із бедаквіліномс

Ципрофлокса-

цин

Еритроміцин

Ітраконазол Cmax ,
AUC

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
ітраконазолом, може бути потрібне зниження дози ітраконазолу.

Кларитроміцин

Підвищення концентрації кларитроміцину
(ступінь невідомий)a,b

Ітраконазол Cmax ,
AUC

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
ітраконазолом і (або) кларитроміциномc, може бути потрібне
зниження дози ітраконазолу та (або) кларитроміцину.

Деламанід

Триметрексат

Підвищення концентрації деламаніду
(ступінь невідомий)a,b

Підвищення концентрації триметрексату
(ступінь невідомий)a,b

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
деламанідом/триметрексатом, може бути потрібне зниження дози
деламаніду/триметрексатуc.

Ізоніазид

Рифампіцин

Ізоніазид: концентрація ітраконазолу (¯¯¯)a,b

Рифампіцин: AUC ітраконазолу ¯¯¯

Не рекомендовано за 2 тижні до та
під час лікування ітраконазолом, ефективність ітраконазолу може зменшитися.

Рифабутин

Підвищення концентрації рифабутину
(ступінь невідомий)a,b

Ітраконазол: Cmax ¯¯,
AUС ¯¯

Не рекомендовано за 2 тижні до,
протягом лікування та 2 тижнів після лікування ітраконазолом. Ефективність
ітраконазолу може зменшитися, підвищений ризик виникнення побічних реакцій,
пов’язаних із рифабутиномc.

Телітроміцин

У здорових добровольців: телітроміцин
Cmax , AUC

При нирковій недостатності тяжкого
ступеня: AUC телітроміцину ()a

При печінковій недостатності тяжкого
ступеня: підвищення концентрації телітроміцину (ступінь невідомий)a,b

Протипоказано пацієнтам із нирковою
або печінковою недостатністю тяжкого ступеня під час  лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів
після нього, підвищений ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
телітроміцином, таких як гепатотоксичність, подовження інтервалу QT і
шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Застосовувати з обережністю  іншим пацієнтам: здійснювати моніторинг щодо
виникнення побічних реакцій, пов’язаних із телітроміцином, може бути потрібне
зниження дози телітроміцинуc.

Антикоагулянти та антитромбоцитарні
препарати

Апіксабан

Ривароксабан

Ворапаксар

Апіксабан Cmax (),
AUC ()a

Ривароксабан Cmax (),
AUC (від до )a

Ворапаксар Cmax (),
AUC ()a

Не рекомендовано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із апіксабаном/ривароксабаном/ворапаксаромc

Кумарини (наприклад варфарин)
Цилостазол

Підвищення концентрації кумаринів
(наприклад варфарину) (ступінь невідомий)a,b

Цилостазол Cmax (),
AUC ()a

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
кумаринами/цилостазолом; може бути потрібне зниження дози
кумаринів/цилостазолуc.

Дабігатран

Дабігатран Cmax (),
AUC ()a

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
дабігатраном; може бути потрібне зниження дози дабігатрануc.

Тикагрелор

Тикагрелор Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із тикагрелором, таких як кровотеча.

Протисудомні препарати

Карбамазепін

Концентрація карбамазепіну ()a,b

Концентрація ітраконазолу (¯¯)a,b

Не рекомендовано за 2 тижні до,
протягом лікування та 2 тижнів після лікування ітраконазолом. Ефективність
ітраконазолу може зменшитися, підвищений ризик виникнення побічних реакцій,
пов’язаних із карбамазепіномc.

Фенобарбітал

Фенітоїн

Фенобарбітал: концентрація
ітраконазолу (¯¯¯)a,b

Фенітоїн: AUC ітраконазолу ¯¯¯

Не рекомендовано за 2 тижні до та під
час лікування ітраконазолом. Ефективність ітраконазолу може зменшитися.

Протидіабетичні препарати

Репаглінід

Саксагліптин

Репаглінід Cmax ,
AUC

Саксагліптин Cmax (),
AUC ()a

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
репаглінідом/саксагліптином; може бути потрібне зниження дози
репаглініду/саксагліптинуc.

Антигельмінтні, протигрибкові та
протипротозойні препарати

Артеметер–люмефантрин

Хінін

Артеметер Cmax (),
AUC ()a

Люмефантрин Cmax (),
AUC ()a

Хінін Cmax «,
AUC

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
артеметером –люмефантрином/хініномc.
Див. інформацію про лікарський засіб щодо конкретних дій.

Галофантрин

Підвищення концентрації галофантрину
(ступінь невідомий)a,b

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із галофантрином, таких як подовження інтервалу QT і летальні
аритмії.

Ізавуконазол

Ізавуконазол Cmax («),
AUC ()a

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із ізавуконазолом, таких як побічні реакції з боку
печінки, реакції гіперчутливості та ембріофетальна токсичність.

Празиквантел

Празиквантел Cmax
(),
AUC ()a

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
празиквантелом, може бути потрібне зниження дози празиквантелуc.

Антигістамінні препарати

Астемізол

Астемізол Cmax
(), AUC ()a

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із астемізолом, таких як подовження інтервалу QT,
шлуночкова тахікардія типу «пірует» і шлуночкові аритмії.

Біластин

Ебастин

Рупатадин

Біластин Cmax (),
AUC ()a

Ебастин Cmax ,
AUC

Підвищення концентрації рупатадину ()a,b

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
біластином/ебастином/рупатадиномc; може бути потрібне зниження
дози біластину/ебастину/рупатадину.

Мізоластин

Мізоластин Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із мізоластином, таких як подовження інтервалу QT.

Терфенадин

Підвищення концентрації терфенадину
(ступінь невідомий)b

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із терфенадином, таких як подовження інтервалу QT,
шлуночкова тахікардія типу «пірует» і шлуночкові аритмії.

Препарати проти мігрені

Елетриптан

Елетриптан Cmax (),
AUC ()a

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
елетриптаномc; може бути
потрібне зниження дози елетриптану.

Алкалоїди ріжків (такі як
дигідроергота-мін, ергометрин, ерготамін, метилергомет-рин)

Підвищення концентрації алкалоїдів
ріжків (ступінь невідомий)a,b

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із алкалоїдами ріжків, таких як отруєння алкалоїдами
ріжків.

Протипухлинні препарати

Бортезоміб

Брентуксимабу ведотин

Бусульфан

Ерлотиніб

Гефітиніб

Іматиніб

Іксабепілон

Нінтеданіб

Панобіностат

Понатиніб

Руксолітиніб

Сонідегіб

Вандетаніб

Бортезоміб AUC ()a

Брентуксимабу ведотин AUC ()a

Бусульфан Cmax ,
AUC

Ерлотиніб Cmax (),
AUC ()a

Гефітиніб Cmax ,
AUC

Іматиніб Cmax (),
AUC ()a

Іксабепілон Cmax («),
AUC ()a

Нінтеданіб Cmax (),
AUC ()a

Панобіностат Cmax (),
AUC ()a

Понатиніб Cmax (),
AUC ()a

Руксолітиніб Cmax (),
AUC ()a

Сонідегіб Cmax (),
AUC ()a

Вандетаніб Cmax «,
AUC

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
протипухлинним препаратомc; може бути потрібне зниження дози
протипухлинного препарату.

Іделалісиб

Іделалісиб Cmax (),
AUC ()a

Підвищення концентрації ітраконазолу в
сироватці крові (ступінь невідомий)a,b

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
ітраконазолом і (або) іделалісибомc,
може бут потрібне зниження дози ітраконазолу та (або) іделалісибу.

Акситиніб

Бозутиніб

Кабазитаксел

Кабозантиніб

Церитиніб

Кобіметиніб

Кризотиніб

Дабрафеніб

Дазатиніб

Доцетаксел

Акситиніб Cmax (),
AUC ()a

Бозутиніб Cmax (),
AUC ()a

Кабазитаксел Cmax («),
AUC («)a

Кабозантиніб Cmax («),
AUC ()a

Церитиніб Cmax (),
AUC ()a

Кобіметиніб Cmax ,
AUC

Кризотиніб Cmax (),
AUC ()a

Дабрафеніб AUC ()a

Дазатиніб Cmax (),
AUC ()a

Доцетаксел AUC («
- )a

Не рекомендовано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із протипухлинним препаратомc.

Додатково:

Для кабазитакселу, незважаючи на те,
що зміна фармакокінетичних параметрів не досягла статистичної значущості в
дослідженні взаємодії низьких доз препарату з кетоконазолом, спостерігалася
висока варіабельність результатів.

Ібрутиніб

Лапатиніб

Нілотиніб

Олапариб

Пазопаніб

Сунітиніб

Трабектедин

Трастузумаб емтансин

Алкалоїди барвінку

Ібрутиніб Cmax (),
AUC ()a

Лапатиніб Cmax (),
AUC ()a

Нілотиніб Cmax (),
AUC ()a

Олапариб Cmax ,
AUC

Пазопаніб Cmax (),
AUC ()a

Сунітиніб Cmax (),
AUC ()a

Трабектедин Cmax (),
AUC ()a

Підвищення концентрації трастузумабу
емтансину (ступінь невідомий)a,b

Підвищення концентрації алкалоїдів
барвінку (ступінь невідомий)a,b

Для ібрутинібу див. інформацію про
лікарський засіб щодо конкретних дій.

Регорафеніб

Регорафеніб AUC (¯¯
за оцінкою активної частини)a

Не рекомендовано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Ефективність регорафенібу може
зменшитися.

Іринотекан

Підвищення концентрації іринотекану та
його активного метаболіту (ступінь невідомий)a,b

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із іринотеканом, таких як потенційно небезпечна для життя
мієлосупресія та діарея.

Антипсихотичні, анксіолітичні та
снодійні препарати

Алпразолам

Арипіпразол

Бротизолам

Буспірон

Галоперидол

Мідазолам (внутрішньовенно)

Пероспірон

Кветіапін

Рамелтеон

Рисперидон

Суворексант

Зопіклон

Алпразолам Cmax «,
AUC

Арипіпразол Cmax ,
AUC

Бротизолам Cmax «,
AUC

Буспірон Cmax ,
AUC

Галоперидол Cmax ,
AUC

Підвищення концентрації мідазоламу (внутрішньовенне
введення) b

Пероспірон Cmax ,
AUC

Кветіапін Cmax (),
AUC ()a

Рамелтеон Cmax (),
AUC ()a

Підвищення концентрації рисперидонуb

Суворексант Cmax (),
AUC ()a

Зопіклон Cmax ,
AUC

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
антипсихотичними, анксіолітичними та снодійними препаратамиc; може
бути потрібне зниження дози цих препаратів.

Луразидон

Луразидон Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із луразидоном, таких як гіпотонія, колапс кровообігу,
виражені екстрапірамідні симптоми, судоми.

Мідазолам (пероральний)

Мідазолам
(пероральний) Cmax -,
AUC
-

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із мідазоламом, таких як пригнічення дихання, зупинка
серця, тривала седація та кома.

Пімозид

Пімозид Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із пімозидом, таких як серцеві аритмії, можливо,
асоційовані з подовженням інтервалу QT і шлуночковою тахікардією типу
«пірует».

Сертиндол

Підвищення концентрації сертиндолу
(ступінь невідомий)a,b

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із сертиндолом, таких як подовження інтервалу QT і
шлуночкова тахікардія типу «пірует».

Триазолам

Триазолам
Cmax - ,
AUC
-

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із триазоламом, таких як судоми, пригнічення дихання,
ангіоневротичний набряк, апное та кома.

Противірусні препарати

Асунапревір
(посилений) Тенофовіру дизопроксилу фумарат (TDF)

Асунапревір Cmax
(),
AUC ()a

Підвищення
концентрації тенофовіру (ступінь невідомий)a,b

Застосовувати
з обережністю, див. інформацію про противірусний лікарський засіб щодо
конкретних дій.

Боцепревір

Боцепревір Cmax (),
AUC ()a

Підвищення концентрації ітраконазолу (ступінь
невідомий)a,b

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
ітраконазолом і (або) боцепревіромc;
може бути потрібне зниження дози ітраконазолу. Див. інформацію про боцепревір
щодо конкретних дій.

Кобіцистат

Підвищення концентрації кобіцистату
(ступінь невідомий)a,b

Підвищення концентрації ітраконазолу
(ступінь невідомий)a,b

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
ітраконазолом; може бути потрібне зниження дози ітраконазолу.

Даклатасвір

Ваніпревір

Даклатасвір Cmax (),
AUC ()a

Ваніпревір Cmax (),
AUC ()a

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
даклатасвіром/ваніпревіромc; може бути потрібне зниження дози
даклатасвіру/ваніпревіру.

Дарунавір (посилений) Фосампренавір
(посилений ритонавіром)

Телапревір

Посилений ритонавіром дарунавір:
ітраконазол Cmax (), AUC
()a

Посилений ритонавіром фосампренавір:
ітраконазол Cmax (), AUC
()a

Телапревір: ітраконазол Cmax
(), AUC ()a

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
ітраконазолом; може бути потрібне зниження дози ітраконазолу.

Елвітегравір (посилений)

Елвітегравір Cmax (),
AUC ()a

Підвищення концентрації ітраконазолу
(ступінь невідомий)a,b

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
ітраконазолом і (або) елвітегравіром (посилений ритонавіром)c.
Може бути потрібне зниження дози ітраконазолу, див. інформацію про
елвітегравір щодо конкретних дій.

Ефавіренз

Невірапін

Ефавіренз: ітраконазол Cmax
¯, AUC ¯

Невірапін: ітраконазол Cmax
¯, AUC ¯¯

Не рекомендовано за 2 тижні до та
під час лікування ітраконазолом. Ефективність ітраконазолу може зменшитися.

Індинавір

Концентрація ітраконазолу b

Індинавір Cmax «,
AUC

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
ітраконазолом і (або) індинавіромc. Може бути
потрібне зниження дози ітраконазолу та (або) індинавіру.

Маравірок

Маравірок Cmax (),
AUC ()a

Застосовувати з обережністю, стежити
за побічними реакціямиc. Може бути потрібне зниження дози
маравіроку.

Ритонавір

Ітраконазол Cmax (),
AUC ()a

Ритонавір Cmax («),
AUC ()a

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
ітраконазолом і (або) ритонавіромc,
може бути потрібне зниження дози ітраконазолу, див. інформацію про ритонавір
щодо конкретних дій.

Саквінавір

Саквінавір (непосилений) Cmax
,
AUC

Ітраконазол (з посиленим саквінавіром)
Cmax (), AUC ()a

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
ітраконазолом і (або) саквінавіромc, може бути потрібне
зниження дози ітраконазолу, див. інформацію про саквінавір щодо конкретних
дій.

Симепревір

Симепревір Cmax (),
AUC ()a

Не рекомендовано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього.

Бета-блокатори

Надолол

Надолол Cmax ,
AUC

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
надололомc. Може бути потрібне зниження дози надололу.

Блокатори кальцієвих каналів

Бепридил

Підвищення концентрації бепридилу
(ступінь невідомий)a,b

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із бепридилом, таких як нові аритмії та шлуночкова
тахікардія типу «пірует».

Дилтіазем

Підвищення концентрації дилтіазему та ітраконазолу
(ступінь невідомий)a,b

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
ітраконазолом і (або) дилтіаземомc, може бути потрібне
зниження дози ітраконазолу та (або) дилтіазему.

Фелодипін

Лерканідипін

Нісолдипін

Фелодипін Cmax
,
AUC

Лерканідипін
AUC ()a

Нісолдипін Cmax
(),
AUC ()a

Протипоказано під
час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик
побічних реакцій, пов’язаних із дигідропіридином, таких як гіпотонія та
периферичний набряк.

Інші
дигідропіриди-

ни

Верапаміл

Підвищення
концентрації дигідропіридину (ступінь невідомий)a,b

Підвищення
концентрації верапамілу (ступінь невідомий)a,b

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
дигідропіридином/верапаміломc, може бути потрібне зниження дози
дигідропіридину/верапамілу.

Серцево-судинні
препарати, різне

Аліскірен

Ріоцигуат

Силденафіл
(легенева гіпертензія)

Тадалафіл
(легенева гіпертензія)

Аліскірен Cmax
,
AUC

Ріоцигуат Cmax
(), AUC ()a

Підвищення
концентрації силденафілу/тадалафілу (ступінь невідомий, але ефект може бути
вищим, ніж вказано в розділі «Урологічні препарати»)a,b

Не рекомендовано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після ньогоc. Підвищений ризик
побічних реакцій, пов’язаних із серцево-судинними препаратами.

Бозентан

Гуанфацин

Бозентан Cmax
(),
AUC ()a

Гуанфацин Cmax
(), AUC ()a

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
бозентаном/гуанфациномc, може бути потрібне зниження дози
бозентану/гуанфацину.

Івабрадин

Івабрадин Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із івабрадином, таких як фібриляція передсердь,
брадикардія, зупинка синусового вузла та блокада серця.

Ранолазин

Ранолазин Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із ранолазином, таких як подовження інтервалу QT і
ниркова недостатність.

Контрацептиви

Дієногест

Уліпристал

Дієногест Cmax (),
AUC ()a

Уліпристал Cmax (),
AUC ()a

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
контрацептивамиc, див. інформацію дієногест/уліпристал щодо
конкретних дій.

Діуретики

Еплеренон

Еплеренон Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із еплереноном, таких як гіперкаліємія та гіпотензія.

Шлунково-кишкові препарати

Апрепітант

Лоперамід

Нетупітант

Апрепітант AUC ()a

Лоперамід Cmax ,
AUC

Нетупітант Cmax (),
AUC ()a

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
апрепітантом/лоперамідом/нетупітантомc, може бути потрібне
зниження дози апрепітанту/лопераміду/нетупітанту. Див. інформацію про
нетупітант щодо конкретних дій.

Цизаприд

Підвищення концентрації цизаприду
(ступінь невідомий)a,b

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із цизапридом, таких як серйозні серцево-судинні події,
зокрема подовження QT, серйозні шлуночкові аритмії та шлуночкова тахікардія
типу «пірует».

Домперидон

Домперидон Cmax ,
AUC

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із домперидоном, таких як серйозні шлуночкові аритмії та
раптова зупинка серця.

Препарати, що знижують шлункову
кислотність

Ітраконазол Cmax ¯¯,
AUC ¯¯

Застосовувати з обережністю: препарати,
що знижують шлункову кислотність: наприклад лікарські засоби, що нейтралізують
кислоти, такі як гідроксид алюмінію, або супресори кислотної секреції, такі
як антагоністи Н2-рецепторів та інгібітори протонної помпи.

При одночасному застосуванні з
лікарськими засобами, що нейтралізують кислоти (наприклад, гідроксид
алюмінію), їх слід вводити щонайменше за 2 години до або через
2 години після прийому капсул Орунгал® (див. «Особливості застосування»)

Налоксегол

Налоксегол Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано під час лікування ітраконазолом
і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних реакцій,
пов’язаних із налоксеголом, таких як симптоми відміни опіоїдів.

Сахароміцети буларді

Зменшення колонії S.
Boulardii
(ступінь невідомий)

Не рекомендовано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Ефективність S. Boulardii може зменшитися.

Імунодепресанти

Будесонід

Циклесонід

Циклоспорин

Дексаметазон

Флютиказон

Метилпреднізо-лон

Такролімус

Темсиролімус

Будесонід (інгаляція) Cmax ,
AUC ;
підвищення концентрації будесоніду (інші форми) (ступінь невідомий)a,b

Циклесонід (інгаляція) Cmax
(),
AUC ()a

Підвищення концентрації циклоспорину
(внутрішньовен-

ний) «
до
b

Підвищення концентрації циклоспорину
(інші форми) (ступінь невідомий)a,b

Дексаметазон Cmax «
(внутрішньовен-ний)
(оральний), AUC
(внутрішньовенний, оральний)

Підвищення концентрації флютиказону
(інгаляція)

Підвищення концентрації флютиказону
(назальний) ()a,b

Метилпреднізолон (оральний) Cmax
- ,
AUC

Метилпреднізолон (внутрішньовен-ний)
AUC

Підвищення концентрації такролімусу (внутрішньовен-ний)
b

Такролімус (оральний) Cmax
(),
AUC ()a

Темсиролімус (внутрішньовен-ний) Cmax
(),
AUC ()a

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг на предмет побічних реакцій, пов’язаних із
імунодепресантомc, може знадобитися зниження дози імунодепресанта.

Еверолімус Сиролімус (рапаміцин)

Еверолімус Cmax (),
AUC ()a

Сиролімус Cmax (),
AUC ()a

Не рекомендовано під час та протягом 2
тижнів після лікування ітраконазоломc. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із еверолімусом/сиролімусом.

Препарати, що регулюють рівень ліпідів

Аторвастатин

Аторвастатин Cmax «
- ,
AUC -

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
аторвастатиномc, може бути потрібне зниження дози аторвастатину.

Ломітапід

Ломітапід Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із ломітапідом, таких як гепатотоксичність та тяжкі
реакції з боку шлунково-кишкового тракту.

Ловастатин

Симвастатин

Ловастатин Cmax ,
AUC

Симвастатин Cmax ,
AUC

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із ловастатином/симвастатином, таких як міопатія,
рабдоміоліз і відхилення показників печінкових ферментів від норми.

Нестероїдні протизапальні препарати

Мелоксикам

Мелоксикам Cmax ¯¯,
AUC ¯

Застосовувати з обережністю, стежити
за зниженням ефективності мелоксикаму; може бути потрібна корекція дози
мелоксикаму.

Респіраторні препарати

Сальметерол

Сальметерол Cmax (),
AUC ()a

Не рекомендовано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із сальметероломc.

Селективні інгібітори зворотного
захоплення серотоніну (СІЗЗС), трициклічні та споріднені антидепресанти

Ребоксетин

Венлафаксин

Ребоксетин Cmax («),
AUC ()a

Венлафаксин Cmax (),
AUC ()a

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
ребоксетином/венлафаксиномc, може бути потрібне зниження дози
ребоксетину/венлафаксину.

Урологічні препарати

Аванафіл

Аванафіл Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із аванафілом, таких як пріапізм, проблеми із зором і
раптова втрата слуху.

Дапоксетин

Дапоксетин Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із дапоксетином, таких як ортостатична гіпотензія та очні
ефекти.

Дарифенацин

Варденафіл

Дарифенацин Cmax (),
AUC (
-
)a

Варденафіл Cmax (),
AUC ()a

Не рекомендовано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із дарифенацином/варденафіломc.

Дутастерид

Імідафенацин

Оксибутинін

Силденафіл (еректильна дисфункція)

Тадалафіл (еректильна дисфункція та
гіперплазія передміхурової залози)

Толтеродин

Уденафіл

Підвищення концентрації дутастериду
(ступінь невідомий)a,b

Імідафенацин Cmax ,
AUC

Підвищення концентрації оксибутинінуb

Силденафіл Cmax (),
AUC (
- )a

Тадалафіл Cmax (),
AUC ()a

Толтеродин Cmax (
- ),
AUC ()a
у повільних метаболізаторів CYP2D6

Уденафіл Cmax (),
AUC ()a

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
урологічними препаратамиc, може бути потрібне зниження дози
урологічного препарату, див. інформацію про дутастерид щодо конкретних дій (щодо  силденафілу та тадалафілу див. також Серцево-судинні препарати, Інші лікарські
засоби та речовини).

Фезотеродин

Фезотеродин Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано пацієнтам із нирковою
або печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із фезотеродином, таких як антихолінергічні ефекти.

Застосовувати з обережністю у інших
пацієнтів: здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій,
пов’язаних із фезотеродиномc, може бути потрібне зниження дози
фезотеродину.

Соліфенацин

Соліфенацин Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано пацієнтам із нирковою
недостатністю тяжкого ступеня або печінковою недостатністю помірного або
тяжкого ступеня під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після
нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із соліфенацином, таких
як антихолінергічні ефекти та подовження інтервалу QT. Застосовувати з
обережністю у інших пацієнтів: здійснювати моніторинг щодо виникнення
побічних реакцій, пов’язаних із соліфенациномc, може бути потрібне
зниження дози соліфенацину.

Інші лікарські
засоби та речовини

Алітретиноїн
(оральний)

Каберголін

Канабіноїди

Цинакальцет

Алітретиноїн Cmax (),
AUC ()a

Каберголін Cmax (),
AUC ()a

Підвищення концентрації канабіноїдів,
ступінь невідомий, але таке підвищення є ймовірним ()a

Цинакальцет Cmax (),
AUC ()a

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
алітретиноїном/каберголіном/канабіноїдами/        цинакальцетом, може бути потрібне
зниження дози алітретиноїну/каберголіну/канабіноїдів/    цинакальцетуc.

Колхіцин

Колхіцин Cmax (),
AUC ()a

Протипоказано пацієнтам із нирковою
або печінковою недостатністю під час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів
після нього. Підвищений ризик побічних реакцій, пов’язаних із колхіцином,
таких як зниження серцевого викиду, серцеві аритмії, респіраторний дистрес та
пригнічення функції кісткового мозку.

Не рекомендовано іншим пацієнтам, під
час лікування ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик
побічних реакцій, пов’язаних із колхіциномc.

Еліглустат

Швидкі метаболізатори (ШМ) CYP2D6:
Еліглустат Cmax (), AUC
()a

Більш високе зростання очікується у
проміжних/повільних метаболізаторів (ПрМ/ПоМ) CYP2D6 та при одночасному
введенні з інгібітором CYP2D6.

Протипоказано для ШМ CYP2D6 при
прийомі потужного або помірного інгібітора CYP2D6/ПрМ і ПоМ CYP2D6, під час
та протягом 2 тижнів після лікування ітраконазолом. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із еліглустатом, таких як подовження інтервалу PR, QTc
та (або) серцевого інтервалу QRS і аритмії серця.

Застосовувати з обережністю для ШМ
CYP2D6: здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних
із еліглустатомc, може бути потрібне  зниження дози еліглустату.

Алкалоїди ріжків

Підвищення концентрації алкалоїдів
ріжків (ступінь невідомий)a,b

Протипоказано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із алкалоїдами ріжків, таких як отруєння алкалоїдами ріжків.

(див. також Препарати
проти мігрені)

Івакафтор

Івакафтор Cmax (),
AUC ()a

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
івакафторомc, може бути потрібне зниження дози івакафтору.

Лумакафтор/

Івакафтор

Івакафтор Cmax (),
AUC ()a

Лумакафтор Cmax («),
AUC («)a

Підвищення концентрації ітраконазолу,
ступінь невідомий, але ймовірне ¯¯¯

Не рекомендовано за 2 тижні до, під
час лікування та протягом 2 тижнів після лікування ітраконазолом.
Ефективність ітраконазолу може зменшитися, підвищений ризик виникнення
побічних реакцій, пов’язаних із івакафторомc.

Антагоністи рецепторів вазопресину

Коніваптан

Толваптан

Коніваптан Cmax (),
AUC ()a

Толваптан Cmax (),
AUC ()a

Не рекомендовано під час лікування
ітраконазолом і протягом 2 тижнів після нього. Підвищений ризик побічних
реакцій, пов’язаних із коніваптаном/толваптаномc.

Мозаваптан

Мозаваптан Cmax ,
AUC

Застосовувати з обережністю,
здійснювати моніторинг щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних із
мозаваптаномc, може бути потрібне зниження дози мозаваптану.

ШМ:
швидкі метаболізатори; ПрМ: проміжні метаболізатори, ПоМ: повільні
метаболізатори; TdP:шлуночкова тахікардія типу «пірует»

Примітка:

Середнє
підвищення:

:
<100 % (тобто <2 рази);

:
100–400 % (тобто від ≥2 рази
до <5 разів);

:
400–900 % (тобто ≥5 разів та
< 10 разів);

:
≥10 разів;

Середнє
зниження:

¯:
<40 %;

¯¯:
40–80 %;

¯¯¯:
>80 %;

Не впливає: «

Для визначення впливу (середня колонка)
вказується назва вихідного лікарського засобу, навіть коли ефект пов’язаний з
активним фрагментом або активним метаболітом пролікарського засобу.

a
Для препаратів
зі стрілками в дужках оцінка ґрунтувалася на механізмі взаємодії та інформації
про клінічну взаємодію лікарських засобів з кетоконазолом або іншими сильними
інгібіторами CYP3A4 та (або) інгібіторами P-глікопротеїну або BCRP,
методах моделювання, повідомленнях про випадки та (або) даних in vitro. Для інших перерахованих
препаратів оцінка ґрунтувалася на інформації про клінічну взаємодію з
ітраконазолом.

b
Фармакокінетичні
параметри відсутні.

c
Див. відповідну
інформацію про лікарський засіб для отримання інформації щодо побічних явищ,
пов’язаних із лікарськими засобами

Потенційні
взаємодії, які були виключені

Дослідження
in vitro показали, що не існує
взаємодії щодо зв’язування білків плазми між ітраконазолом і іміпраміном,
пропранололом, діазепамом, циметидином, індометацином, толбутамідом і
сульфадимідином.

Не
спостерігалося взаємодії ітраконазолу із зидовудином (AZT) та флувастатином.
Результати дослідження, в якому вісьмох ВІЛ-інфікованих пацієнтів лікували
зидовудином, 8 ± 0,4 мг/кг/добу, з ітраконазолом або без нього,
100 мг два рази на добу, показали, що фармакокінетика зидовудину істотно
не змінюється при одночасному призначенні з ітраконазолом.

Не
спостерігалося індукуючого впливу ітраконазолу на метаболізм етинілестрадіолу
та норетистерону.

На
абсорбцію орального розчину Орунгал® не впливає одночасне
застосування антагоністів Н2- рецепторів, на відміну від впливу
на капсули Орунгал®.

Особливості застосування.

На
даний момент недостатньо клінічних даних щодо ефективності Орунгалу®
для запобігання аспергільозу.

Перехресна гіперчутливість. Немає
даних щодо перехресної гіперчутливості до ітраконазолу та інших протигрибкових
засобів азольної групи. Слід бути обережними при призначенні препарату Орунгал®
пацієнтам з відомою гіперчутливістю до інших азольних засобів.

Вплив на серце. У ході
досліджень Орунгалу® для внутрішньовенного застосування за участю
здорових добровольців спостерігалося тимчасове асимптоматичне зменшення фракції
викиду лівого шлуночка.

Зафіксовано,
що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект і повідомлялося про випадки
застійної серцевої недостатності, пов’язаної з прийомом Орунгалу®. Серцева недостатність частіше
відзначалась у спонтанних повідомленнях при застосуванні добової дози 400 мг,
ніж при нижчих добових дозах, що дозволяє припустити підвищення ризику серцевої
недостатності при прийомі добової дози ітраконазолу.

Орунгал® не слід приймати пацієнтам із застійною
серцевою недостатністю або з наявністю цього захворювання в анамнезі, за
винятком випадків, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик. При
індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід брати до уваги такі
фактори, як тяжкість показання, дозування та тривалість лікування та
індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Таких
пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої
недостатності. Фактори
ризику включають серцеві захворювання, такі як ішемічна хвороба серця та
захворювання клапанів серця; серйозні захворювання легенів, наприклад хронічне
обструктивне захворювання легенів; ниркова недостатність та інші едематозні
розлади. Лікування проводять з обережністю, відстежуючи симптоми
та ознаки застійної серцевої недостатності. При появі подібних ознак або
симптомів під час курсу лікування прийом Орунгалу®
необхідно припинити.

Слід дотримуватися обережності при
одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів, які можуть мати
негативний інотропний ефект та посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також
ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому
слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та
блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення ЗСН
(див. розділ «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування пацієнтам з
печінковою недостатністю.

Ітраконазол метаболізується
переважно у печінці. Пацієнтів з порушеннями функції печінки слід ретельно
контролювати під час прийому ітраконазолу та при прийнятті рішення щодо початку
терапії іншими препаратами, що метаболізуються CYP3A4. Для таких пацієнтів може
бути потрібне коригування дози.

Повідомлялося про рідкі випадки
холестатичної жовтяниці та дуже рідкі випадки гепатиту.

При застосуванні розчину Орунгал® дуже рідко
повідомлялося про випадки тяжкої гепатотоксичності, включаючи випадки гострої
печінкової недостатності з летальним наслідком. У декого із цих пацієнтів не
було захворювань печінки, декілька таких випадків виникли у перший місяць
терапії, а деякі – у перший тиждень. Рекомендується регулярно контролювати
функцію печінки у пацієнтів, які застосовують Орунгал®. Пацієнтів слід попередити про необхідність
термінового звернення до лікаря у випадку появи ознак та симптомів гепатиту, а
саме: анорексії, нудоти, блювання, слабкості, болю у животі та потемніння сечі.
Таким пацієнтам необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження
функції печінки.

У пацієнтів з підвищеними рівнями
ферментів печінки або захворюваннями печінки в активній формі або у яких
спостерігалася гепатотоксичність при застосуванні інших препаратів, лікування
не слід починати, якщо очікувана користь не перевищує ризик ураження печінки. У
таких випадках необхідний моніторинг ферментів печінки.

Застосування пацієнтам з муковісцидозом

В хворих на муковісцидоз спостерігалася мінливість
терапевтичних рівнів ітраконазолу при режимі дозування орального розчину 2,5
мг/кг двічі на добу. Рівноважні концентрації > 250 нг/мл були
досягнуті приблизно в 50 % суб’єктів старше 16 років, але в жодного з хворих
віком до 16 років. Якщо пацієнт не відповідає на лікування препаратом Орунгал®,
розчин оральний, слід оцінити можливість альтернативного лікування.

Застосування дітям. Оскільки
клінічних даних щодо застосування перорального розчину ітраконазолу пацієнтам
дитячого віку недостатньо, розчин ітраконазолу таким хворим можна призначати
лише у тому випадку, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик.

Обмежений досвід безпечного
застосування показаний при використанні дози 5 мг/кг на добу. Частота
виникнення побічних явищ, таких як нудота, діарея, біль у животі, блювання,
висока температура, висип, пірексія, гіпертонія, кашель та мукозит, була вищою,
ніж у дорослих.

Токсикологічні дослідження при введенні
щурам показали, що ітраконазол може викликати токсичний вплив на кісткову
тканину. Хоча не повідомлялося про подібну токсичність у дорослих пацієнтів,
ефект ітраконазолу при тривалому застосуванні у дітей невідомий.

Застосування
пацієнтам літнього віку. Клінічних даних щодо застосування перорального
розчину ітраконазолу пацієнтам літнього віку недостатньо, тому препарат таким
хворим можна призначати лише у тому випадку, коли можлива користь значно
переважає потенційний ризик. При підборі дози Орунгалу® для
лікування пацієнтів літнього віку рекомендується враховувати зниження функції
печінки, нирок і серця, а також наявність супутніх захворювань та прийом інших
лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції
печінки.

Дані
щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з печінковою
недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати препарат таким
пацієнтам.

Порушення
функції нирок.

Дані щодо застосування перорального
ітраконазолу пацієнтам з нирковою недостатністю обмежені. Експозиція
ітраконазолу при пероральному застосуванні пацієнтам з нирковою недостатністю
може бути знижена. Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам, при
необхідності коригувати дозу Орунгалу® або оцінити можливість альтернативного протигрибкового лікування на основі
клінічної ефективності.

Профілактика у
пацієнтів з нейтропенією.

У
ході досліджень найбільш частою побічною реакцією була діарея. Результатом
такого порушення роботи шлунково-кишкового тракту може бути погіршена
абсорбція, що призводить до заміни мікробіологічної флори на грибкову. Слід
припинити застосування Орунгалу® в таких випадках.

Лікування
пацієнтів з тяжкою нейтропенією. Застосування Орунгалу®
для лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу у пацієнтів з тяжкою
нейтропенією не досліджувалося. З огляду на фармакокінетичні параметри препарату
(див. розділ «Фармакокінетика») Орунгал®, розчин оральний, не
рекомендується для початку лікування цій категорії пацієнтів через ризик
розвитку системного кандидозу.

Втрата слуху. Були
повідомлення про тимчасову або стійку втрату слуху у пацієнтів, які приймають
ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного
застосування з хінідином, що протипоказано (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай
відновлюється після закінчення терапії препаратом Орунгал®, однак у деяких пацієнтів втрата слуху
є необоротною.

Нейропатія. У разі
виникнення нейропатії, спричиненої тривалим прийомом перорального розчину
ітраконазолу, лікування слід припинити.

Перехресна
резистентність. При системному кандидозі, при підозрі на наявність
резистентних до флуконазолу видів Candida,
не можна виключити існування резистентності і до ітраконазолу. Тому слід
зробити тест на чутливість до ітраконазолу перед початком терапії.

Взаємозамінність
капсул та розчину.

Не
рекомендується застосовувати Орунгал®
у формі розчину орального замість препарату Орунгал® у формі капсул та навпаки. Експозиція
ітраконазолу в плазмі крові є вищою при застосуванні розчину порівняно з
капсулами при однакових дозах.

Можливість
взаємодії.

Орунгал®, розчин оральний, має можливість клінічно взаємодіяти з іншими лікарськими засобами.
Ітраконазол не можна застосовувати впродовж 2 тижнів після припинення лікування
індукторами CYP3A4, такими як рифампіцин, рифабутин, фенобарбітал, фенітоїн,
карбамазепін, препаратами, що містять екстракт звіробою звичайного (Hypericum perforatum). Одночасне застосування ітраконазолу з цими
лікарськими засобами може спричинити зниження ітраконазолу у плазмі крові, та,
як наслідок, неефективність лікування

Орунгал®, розчин оральний, містить сорбітол, тому його не слід
застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози.

Орунгал®, розчин
оральний, містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний
від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Тератогенні ефекти: було виявлено, що
ітраконазол викликає дозозалежне збільшення токсичності, ембріотоксичності та
тератогенності у щурів при дозах приблизно 40–160 мг/кг/добу та в мишей
при дозах приблизно 80 мг/кг/добу. У щурів тератогенний вплив включав
великі дефекти скелету, а у мишей — екзенцефалію та (або)
макроглосію.

Орунгал®, розчин оральний,
не призначають вагітним жінкам, окрім випадків, коли потенційна користь
для матері переважає можливий шкідливий вплив на плід (див. розділ
«Протипоказання»).

Інформація щодо застосування препарату Орунгал®
під час вагітності є обмеженою. Протягом післяреєстраційного періоду
повідомлялося про випадки аномалій розвитку плода, зокрема  вади розвитку скелета, сечостатевого тракту,
серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та
множинні вади розвитку. Причинний зв’язок з препаратом Орунгал® не було
встановлено.

Епідеміологічні дані застосування Орунгалу®
протягом першого триместру вагітності переважно пацієнткам для короткочасного
лікування вульвовагінального кандидозу не продемонстрували підищеного ризику
мальформацій у порівнянні з контрольною групою, у якій не застосовувалися інші
тератогенні засоби. Ітраконазол проникав через плаценту у щурів.

Жінки
репродуктивного віку

Жінкам
репродуктивного віку, які приймають пероральний розчин ітраконазолу, слід
застосовувати  надійні засоби
контрацепції протягом усього курсу лікування аж до настання першої менструації
після його завершення.

Період
годування груддю

На
підставі визначення концентрації ітраконазолу в грудному молоці жінок, які
годували груддю та отримували разову добову дозу 400 мг ітраконазолу
(200 мг два рази на добу), було розраховано, що вплив ітраконазолу на
немовля буде приблизно в 450 разів менше, ніж на матір. Очікувані переваги
терапії препаратом Орунгал® слід зіставити з потенційним ризиком. У
разі сумнівів пацієнтка не повинна годувати груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або
іншими механізмами.

Досліджень
щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з
іншими механізмами не проводилось. Під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами необхідно враховувати ймовірність
виникнення побічних ефектів, таких як запаморочення, зорові розлади та втрата
слуху (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Для
оптимальної абсорбції розчин ітраконазолу слід приймати натще, при цьому
пацієнтам слід утримуватися від вживання їжі щонайменше 1 годину після прийому
препарату.

При
лікуванні кандидозу порожнини рота та/або стравоходу слід прополоскати рот
розчином (протягом приблизно 20 секунд) і потім проковтнути його. Після цього
не слід полоскати рот водою.

Лікування
кандидозу порожнини рота та/або стравоходу:

200 мг
(2 дозувальні ковпачки) на добу за один або два
прийоми протягом 1 тижня. При відсутності позитивного ефекту через 1 тиждень
лікування слід подовжити ще на 1 тиждень.

Лікування
кандидозу порожнини рота та/або стравоходу при резистентності до флуконазолу: 100-200
мг (1-2 дозувальні ковпачки) двічі на добу протягом 2 тижнів. При відсутності
позитивного ефекту через 2 тижні лікування слід продовжувати ще 2 тижні. Якщо
ознак покращення немає, застосування препарату у дозі 400 мг/добу слід
припинити через 14 днів.

Профілактика
грибкових інфекцій

5 мг/кг маси тіла на добу за два
прийоми. Прийом препарату починають одразу перед лікуванням
цитостатиками або за тиждень до пересадки кісткового мозку. Майже всі системні
грибкові інфекції виникали у пацієнтів з рівнем нейтрофільних лейкоцитів нижче
100 клітин/мкл. Прийом препарату Орунгал® продовжують до відновлення
числа нейтрофільних лейкоцитів (не менше 1000 клітин/мкл).

Під час клінічних досліджень у пацієнтів з
нейтропенією фармакокінетичні параметри препарату продемонстрували істотну
міжсуб’єктну варіабельність. Слід контролювати рівень нейтрофільних лейкоцитів
у крові, особливо за наявності шлунково-кишкових уражень, діареї та під час
тривалого лікування препаратом Орунгал®.

Пацієнти
літнього віку. Оскільки клінічні дані
щодо застосування Орунгалу®, розчину орального, пацієнтам літнього віку обмежені, рекомендується призначати Орунгал® цим пацієнтам
лише тоді, коли очікуваний
позитивний ефект переважає можливий ризик. При підборі дози для лікування
пацієнтів літнього віку слід враховувати зниження функції печінки, нирок і
серця, що частіше зустрічаються у пацієнтів літнього віку, а також наявність
супутніх захворювань або прийом інших лікарських засобів (див. розділ
«Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Дані
щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам з печінковою недостатністю
обмежені, тому слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам (див.
розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Дані
щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам з нирковою недостатністю
обмежені. Експозиція ітраконазолу може бути зниженою у пацієнтів з нирковою
недостатністю, широка варіабельність спостерігалась у ході випробувань у
пацієнтів, які отримували ітраконазол у формі капсул (див. розділ
«Фармакокінетика»). Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам, при
необхідності коригувати дозу Орунгалу® або оцінювати можливість альтернативного протигрибкового
лікування на основі клінічної ефективності.

Спосіб застосування дозатора.

В
упаковці лікарського засобу Орунгал®, розчин оральний міститься
дозувальний ковпачок. Застосовувати ковпачок слід у тому ж положенні, у якому
він надягнутий на флакон. Слід впевнитися, що частина ковпачка, на яку нанесені
мірні поділки (частина ковпачка меншого об’єму) знаходиться зверху; це і є та
частина ковпачка, яку слід заповнювати розчином. Якщо стрілка, нанесена збоку
ковпачка, вказує догори, правильна частина ковпачка знаходиться зверху.

Діти.

Клінічні дані щодо застосування орального розчину
Орунгал® дітям
обмежені, тому препарат рекомендується застосовувати пацієнтам цієї вікової
категорії лише тоді, коли очікуваний позитивний ефект переважає
можливий ризик (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика
грибкових інфекцій: клінічні дані щодо ефективності застосування
Орунгалу®, розчину орального, дітям з нейтропенію відсутні.
Існують обмежені дані щодо безпеки застосування препарату у дозуванні 5 мг/кг на
добу у два прийоми (див. розділ «Побічні реакції»).

Передозування.

Симптоми. Прояви
передозування були подібні до побічних реакцій, що спостерігалися при
застосуванні препарату у рекомендованих дозах (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування. У разі
випадкового передозування слід проводити підтримуючу терапію. При необхідності
пацієнту призначають активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести з
організму шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

Побічні реакції.

При
застосуванні орального розчину Орунгал® найчастіше
повідомлялося про побічні ефекти шлунково-кишкового походження, такі як діарея,
нудота, біль у животі та блювання. Менш часті побічні ефекти включають головний
біль, оборотне підвищення рівня печінкових ферментів, запаморочення та
алергічні реакції (такі як свербіж, висип, кропив’янка та ангіоневротичний
набряк).

Всередині
кожного класу частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення
серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥
1/100,  < 1/10), нечасто             ( ≥ 1/1000,  < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000),
дуже рідко (˂ 1/10 000) та невідомо (частота не може бути визначена з
доступних даних).

Таблиця 2

Система
органів/частота

Побічні
реакції

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже
рідко

лейкопенія,
нейтропенія, тромбоцитопенія

З боку імунної системи

Дуже
рідко

сироваткова
хвороба, ангіоневротичний набряк, анафілактичні, анафілактоїдні та алергічні
реакції

З боку метаболізму

Дуже
рідко

гіпертригліцеридемія,
гіпокаліємія

З боку нервової системи

Дуже
рідко

периферична
нейропатія, парестезія, гіпестезія, головний біль, запаморочення, тремор

З боку органів зору

Дуже
рідко

розлади
зору (включно з нечіткістю зору та диплопією)

З боку органів слуху

Дуже
рідко

шум у
вухах, тимчасова або стійка  втрата
слуху

З боку серця

Дуже
рідко

застійна
серцева недостатність

З боку дихальної системи

Дуже
рідко

диспное,
набряк легень

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже
рідко

панкреатит,
біль у животі, блювання, нудота, диспепсія, діарея, запор, дисгевзія

З боку гепатобіліарної системи

Дуже
рідко

серйозна
гепатотоксичність (включаючи поодинокі випадки гострої печінкової
недостатності з летальним наслідком), гепатит, оборотне збільшення печінкових
ферментів

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже
рідко

токсичний
епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований
екзантематозний пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит,
лейкоцитопластичний васкуліт, кропив’янка, алопеція, фоточутливість, висип,
свербіж

З боку
опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже
рідко

міалгія,
артралгія

З боку сечовидільної системи

Дуже
рідко

полакіурія,
нетримання сечі

З боку репродуктивної системи та
молочних залоз

Дуже
рідко

порушення
менструального циклу, еректильна дисфункція

Загальні розлади та розлади у місці
застосування

Дуже
рідко

Набряк,
пірексія

Лабораторні дослідження

Дуже
рідко

збільшення
рівня креатинфосфокінази крові

Опис окремих побічних реакцій

Зазначені нижче побічні
реакції, асоційовані з ітраконазолом, додатково спостерігалися під час
клінічних досліджень Орунгалу® у формі капсул та розчину для
внутрішньовенного застосування (за винятком побічної реакції «запалення в місці
ін’єкції», оскільки дана побічна реакція є специфічною для лікарської форми
«розчин для внутрішньовенного введення»).

Інфекції та інвазії: синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів,
риніт.

З боку крові та лімфатичної системи: гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілактоїдні
реакції.

З боку метаболізму: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія.

З боку психіки: сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: периферична нейропатія, запаморочення,
сонливість, головний біль.

З боку серця: лівошлуночкова
недостатність, тахікардія, серцева недостатність.

З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: набряк легенів, дисфонія, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові розлади,
нудота, блювання, діарея, біль в животі, запор, диспепсія, метеоризм.

З боку гепатобіліарної системи: гепатит, жовтяниця, печінкова
недостатність, оборотне підвищення печінкових ферментів, порушення функції
печінки.

З боку шкіри та підшкірних тканин: еритематозні висипання,
гіпергідроз.

З боку опорно-рухового апарату та
сполучної тканини: міалгія, артралгія.

З боку сечовидільної системи: ниркова недостатність,  нетримання сечі, полакіурія.

З боку репродуктивної системи та
молочних залоз: еректильна дисфункція, розлади менструального циклу.

Загальні розлади та розлади у місці застосування: генералізований набряк,
набряк обличчя, біль у грудях, біль, втома, озноб, алергічні реакції, такі як
свербіж, висип, кропив’янка та ангіоневротичний набряк.

З боку лабораторних показників: підвищення рівня
аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення
рівня лужної фосфатази крові, підвищення рівня лактат-дегідрогенази крові,
підвищення рівня сечовини крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення
рівня печінкових ферментів, відхилення у аналізі сечі.

Під час клінічних
досліджень за участю пацієнтів, що отримували ітраконазол внутрішньовенно з
наступною заміною його на ітраконазол у формі розчину орального або амфотерицин
В, спостерігались такі побічні реакції: підвищення рівня креатиніну крові,
гіпокальціємія, гіпофосфатемія, легенева інфільтрація.

Існують обмежені дані
щодо застосування препарату Орунгал® під час вагітності. Впродовж
постмаркетингового періоду повідомлялось про випадки аномалій розвитку плода,
що включали вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної
системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку.

Діти.

Дослідження
безпеки Орунгалу® проводилися за
участю 250 хворих віком від 6 місяців до 14 років у ході 5 клінічних
випробувань відкритого типу. Ці пацієнти отримали щонайменше 1 дозу Орунгалу® для профілактики грибкових інфекцій або
лікування кандидозу ротової порожнини чи системних грибкових інфекцій.

На основі зведених даних,
отриманих у цих клінічних дослідженнях, дуже часто повідомлялося про такі
побічні реакції, як блювання (36 %), пропасниця (30,8 %), діарея (28,4 %),
запалення слизової оболонки (23,2 %), висипання (22,8 %), біль у животі (17,2
%), нудота (15,6 %), артеріальна гіпертензія (14 %), кашель (11,2 %). Перебіг
цих побічних реакцій у дітей був подібним до такого у дорослих пацієнтів, проте
частота виникнення була вищою.

Термін
придатності. 2 роки.

Після
відкриття флакона препарат придатний для застосування протягом 1 місяця.

Умови зберігання. Зберігати в
оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному
для дітей місці.

Несумісність.

Оскільки дані досліджень несумісності відсутні, не
слід змішувати Орунгал® з іншими лікарськими засобами.

Упаковка. Розчин оральний, по 150 мл у
флаконі з бурштинового скла; по 1 флакону разом із дозатором з поділками на 2,5
мл, 5 мл, 10 мл (у вигляді додаткового ковпачка) у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Янссен
Фармацевтика НВ/

Janssen
Pharmaceutica NV.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Турнхоутсевег
30, Беерсе, 2340, Бельгія / Turnhoutseweg 30, Beerse, 2340, Belgium.