ІНСТРУКЦІЯ

ІНСТРУКЦІЯ=

для медичного застосування лікарського засобу

ТАМІСТЕР

(TAMISTER)=

Склад:

діючі речовини: дутастерид, тамсулозину <= span class=3DSpellE>гідрохлорид;

1 капсула містить дутастериду 0,5 мг та тамсулозину гідрохлориду = 0,4 мг;

допоміжні речовини: пропіленгліколь монокаприлат= , типу ІІ; бутилгідрокситолуол (Е 321); = желатин; гліцерин; титану діоксид (Е 171); метакрилатного сополімеру дисперсія; целюлоза мікрокристалічна; д= ибутилсебацинат; полісорбат 80; кремнію діоксид колоїдний водний; кальцію стеарат<= /span>;

оболонка твердої капсули: заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171= ), заліза оксид жовтий (Е172), желатин;

*склад чорнила: ш= елак (Е 904), пропіленгліколь, заліза оксид чорний (= Е 172), аміаку розчин концентрований, калію гідроксид.

&nb= sp;

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивос= ті: Тверда желатинова капсула видовжен= ої форми № 0EL (приблизно 24,2 х 7,7 мм), з корпусом коричневого кольору і кришечкою бежевого кольору з маркуванням <= /span>C001 чорним чорнилом на кришечці. <= /span>Вміст капсули= : продовгувата м'яка = желатинова капсула (приблизно 16,5 х 6,5 мм) світло-жовтого кольору, наповнена прозорою рідиною та гранулами тамсулозину= білого або майже білого кольору.

Фармакот= ерапевтична група. <= /span>Засоби, = що застосовують при доброякісній гіперплазії передміхурової залози. Антагоніст α1-адренорецепторів. Код АТХ G04C А52.

&nb= sp;

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.=

Тамістер= є комбінацією двох лікарських засобів: дутастериду, подвійного інгібітора 5α-редуктази (5 АРІ)= , і тамсулозину гідрохлориду, антагоніста адренорецепторів α_{1а і
α_1d. Ці лікарські засоби мають взаємод=
оповнювальний
механізм дії, завдяки якому відбувається швидке послаблення сечовиділення,
знижується ризик гострої затримки сечі (ГЗС) та зменшується імовірність
необхідності проведення хірургічної операції з приводу доброякісної гіперпл=
азії
передміхурової залози.}

Не очікується, що фармакодина= мічні ефекти фіксованої дозованої комбінації дутастериду та тамсулозину відрізнятимуться від тих, що отрима= ні при одночасному застосуванні дутастериду та тамсулозину як окремих компонентів.

Дутастерид

Дутастер= ид пригніч= ує активність як 1-го, так і 2-го типу ізоферментів 5-альфа-редуктази, які відповідають за перетворення тестостерону на дигідроте= стостерон (ДГТ). ДГТ є андрогеном, який у першу чергу відповідає за ріст передміхуров= ої залози і розвиток доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Тамсулозин пригнічує активність = адренорецепторів α_1а і α_1dу стромальні= й гладкій мускулатурі передміхурової залози і шийці сечового міхура. Приблизн= о 75 % рецепторів α₁у передміхуровій залозі є рецепторами підти= пу α_1а.

Тамсулозин

Тамсулозин підвищує максимальну швидкість току сечі за рахунок зниження тонусу гладких м’язів уретри і передміхурової залози, що усуває обструкцію. Препарат також знижує= вираженість симптомів подразнення та обструкції, у ро= звитку яких істотну роль відіграє нетримання сечі та скорочення гладких м’язів ниж= ніх відділів сечовивідних шляхів. Такий ефект досягається під час довготривалої терапії. Необхідність оперативного втручання або катетеризації значно знижується.

Антагоністи α₁-адренорецепторів можуть зменшувати кров’= яний тиск шляхом зниження загального периферичного опору. Під час дослідження вп= ливу тамсулозину не спостерігалося клінічно значущог= о зниження артеріального тиску.

Фармакок= інетика.

Між введенням комбінації дута= стерид-тамсулозин і одночасним введенням доз дутастериду і тамсулозину в капсулах окремо була продемонстрована <= span class=3DSpellE>біоеквівалентність.

Дослідження біоеквівалентност= і одноразових доз було проведено як натще, так і після прийому їжі. Порівняно= зі станом натще, у разі застосування після прийому їжі спостерігалося 30 % зниження C_max (максимальної концентр= ації) тамсулозину у складі комбінації = дутастерид-тамсулозин. Їжа не впливала на AUC (площу під фармакокінетичною кривою) тамсулозину.

Всмоктування      =

Після перорального введення одноразової дози 0,5 м= г дутастериду час до досягнення його пікової концентрації в сироватці крові становив= 1–3 години. Абсолютна біодоступність становила приб= лизно 60 %. Прийом їжі не впливав на біодоступність <= span class=3DSpellE>дутастериду.

Тамсулоз= ин всмоктується з кишечнику і є майже повністю біодоступн= им. Як швидкість, так і ступінь всмоктування тамсулозину знижуються, якщо його приймати протягом 30 хвилин після їди. Рівномірність поглинання забезпечується прийомом Тамістеру в = один і той же час доби після прийому однотипної їжі. Концентрація тамсулозину у плазмі крові є пропорційною до дози.

Після прийому одноразової дози тамсулозину після їди пікова концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 6 годин. Рівноважна концентрація досягається на 5-й день багаторазового введення. Середня рівноважна концентрація (C_max) у пацієнтів є приблизно на дві третини вищою за концентрацію після одноразового введення = тамсулозину. Хоча це явище спостерігалося у пацієнтів літнього віку, того ж самого результату можна очікувати і у молодших пацієнтів.

Розподіл

Дутастер= ид має вел= икий об’єм розподілу (300–5= 00 л) і високу зв’язуваність з білками плазми крові (= >99,5 %). Після щоденного введення доз концентрація дутастер= иду в сироватці крові досягає 65 % рівноважної концентрації через 1 місяць і приблизно 90 % – через 3 місяці.

Рівноважна концентрація у сироватці крові (C_ss), яка становить приблизно 40 нг/мл, досягається через 6 місяців введення дози 0,5 = мг на добу. Середнє значення надходження дутастериду з сироватки крові у сім’яну рідину становить 11,5 %.

У чоловіків тамсулозин зв’язується з білками плазми приблизно на 99 %. Об’єм розподілу є невеликим= (приблизно 0,21/кг).

Метаболізм

Дутастер= ид активно= метаболізується in vivo. В умовах in = vitro дутастерид метаболізує= ться цитохромом P450 3A4 і 3A5, утворюю= чи три моногідроксильованих метаболіти і один дигідрокcильований метаболіт.

Після перорального введення д= утастериду в дозі 0,5 мг/добу до досягнення рівноважної концентрації 1–15,4 % (середнє значення – 5,4 %) введеної дози дутастериду виділяється у кал у незміненому вигляді. Решта виділяється у кал у вигляді 4 основних метаболітів, що містять= 39 %, 21 %, 7 % і 7 % кожної з речовин, пов’язаних з лікарським засобом, і                        6 другорядних метаболітів (менше 5 % кож= ен). У сечі людини виявлено лише незначні кількості незміненого дутастериду (менше ніж 0,1 % дози).

Енантіом= ерна біоконверсія з тамсулозину гідрохлориду [R(-) ізомер] у S(+) ізомер у людини не відбувається. Тамсулозину = гідрохлорид активно метаболізується ферментами цитохрому P4= 50 у печінці, і менше 10 % дози виділяється у сечу в незміненому вигляді. Але фармакокінетичний профіль метаболітів у людини не встановлений. Результати досліджень in vitro вказують на те, що до метаболізму тамсулозину залучаються ферменти CYP3A4 і CYP2D6, а також незначною є участь інших ізоферментів CYP.

Пригнічення активності ферментів, які беруть участ= ь у печінковому метаболізмі, може призвести до посиленої дії тамсулозину. Перед виведенням з сечею метаболіти тамсулозину= гідрохлориду піддаються широкому зв’язуванню з глюкуронідом або сульфатом.<= /p>
Виведення

Виведення дутастериду залежить від дози, і цей процес слід описувати як такий, що відбувається дв= ома паралельними шляхами: один є насичуваним при кл= інічно значущих концентраціях, а другий – ненасичуваним. При низьких концентраціях у сироватці крові (менше 3 нг/мл) дутастерид швидко виводиться як залежним від концентрації, так і незалежним від концентрації шляхом. При застосуванні одноразових доз 5 мг або менших доз було виявлено ознаки швидкого кліренсу і встановлено період напіввиведення, який триває = від 3 до 9 днів.

При терапевтичних концентраціях після повторного введення дози 0,5 мг/добу домінує повільніший, лінійний шлях виведення, а період напіввиведення становить приблизно                 3–5 тижнів.

Тамсулоз= ин і його метаболіти виводяться переважно з сечею, в якій приблизно 9 % дози присутні= у вигляді незміненої активної речовини.

Після внутрішньовенного або перорального введення в лікарській формі з негайним вивільненням період напівв= иведення тамсулозину, що міститься у плазмі крові, колив= ається в діапазоні від 5 до 7 годин. Через фармакокінетику, регульовану швидкістю поглинання, у випадку з тамсулозином у капсулах= з модифікованим вивільненням, справжній період напіввиве= дення тамсулозину, прийнятого після їди, становить приблизно 10 годин, а в рівноважній концентрації у пацієнтів – приблизно 13 годин.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика дутастериду оцінювалася у 36 здорових чоловіків у віці від 24 до 87 років після введення одноразової дози 5 мг. Значної залежності впливу дутас= териду від віку пацієнта не спостерігалося, але період напівв= иведення був коротшим у чоловіків віком до            50 років. Статистичних відмінн= остей у періоді напіввиведення не було при порівнянні= групи 50–69-річних досліджуваних з групою досліджуваних віком понад 70 років.

Перехресне порівняльне дослідження загального впли= ву тамсулозину гідрохлориду = (AUC (площі під ф= армакокінетичною кривою)) і періоду напіввиведення вказує на те,= що фармакокінетична дія тамсулозину= гідрохлориду може бути трохи тривалішою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями чоловічої статі. Власний кліренс не залежить від зв’язування тамсулозин= у гідрохлориду з альфа-1-кислим глікопротеїном, але знижується з віком пацієнта, у результаті чого загальна дія є на 40 % сильнішою (AUC) у пацієнт= ів віком від 55 до 75 років порівняно= з дією у пацієнтів віком 20–32 роки.=

Ниркова недостатність

Вплив ниркової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчали. Але у сечі людини виявляється= менше 0,1 % дози дутастериду 0,5 мг у рівноважній концентрації, тому клінічно значущого підвищення концентрації дутастериду у плазмі крові у пацієнтів з нирковою недостатністю очікувати не слід (д= ив. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика тамсулозину гідрохлориду порівнювалася у 6 пацієнтів із нирковою недостатністю від слабкого до помірного (30 ≤ CL= _cr< 70 мл/хв/1,73 м²) або від помірного до тяжкого (10 ≤ CL_cr < 30 мл/хв/l,73 м²) сту= пеня і у 6 досліджуваних з нормальним кліренсом (CL_cr < 90 мл/хв/1,73 м²). У той час як у загальній концентрації тамсулозину гідрохлориду = у плазмі крові спостерігалася зміна в результаті змінного зв’язування з альфа-1-кисл= им глікопротеїном, концентрація незв’язаного (активного)= тамсулозину гідрохлориду,= а також власний кліренс залишалися відносно стабільними. Тому пацієнтам з нирковою недостатністю не потрібна корекція дози тамсулозину гідрохлориду в капсулах. Але пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності (CL_cr= < 10 мл/хв/1,73 м²) не досліджувалися.

Печінкова недостатність

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику = дутастериду не вивчали (див. розділ «Протипоказання»). Оскільки дутастерид виводиться переважно шляхом метаболізму, очікується, що рівні дутастериду у плазмі крові цих пацієнтів будуть підвищеними, а період напіввиведення – тривалішим (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Фармакокінетику тамсулозину гідрохлориду порівнювали у 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (класифікація за Чайлдом–П’= ю: ступені A і B) і у                                8 досліджу= ваних з нормальною функцією печінки. У той час як зміна в загальній концентрації тамсулозину гідрохлориду = у плазмі крові спостерігалася в результаті змінного зв’язування з альфа-1-кислим глікопротеїном, концентрація незв’язаного (активного)= тамсулозину гідрохлориду = не зазнавала значних змін, відзначалася тільки помірна (32 %) зміна власного кліренсу незв’язаного тамсулозину гідрохлориду. Тому пацієнти з помірним порушенням функції печінки не потребують корекції = дози тамсулозину гідрохлориду. Дію тамсулозину гідрохлори= ду не вивчали у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

Безпека = та клінічні дослідження.

Серцева недостатність

У 4-річному клінічному дослідженні застосування дутастериду у поєднанні з тамсул= озином для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози у 4844 чоловік= ів (дослідження CombAT) частота виникнення серцево= ї недостатності (збірне поняття) у групі комбінованої терапії була вищою (14/1610, 0,9 %), = ніж у будь-якій групі монотерапії дутастеридом                      (4/1623, 0,2 %) або= тамсулозином (10/1611, 0,6 %).

В окремому 4-річному клінічному порівняльному дослідженні плацебо з хімічною профілактикою дутастери= дом з участю 8231 чоловіка віком від 50 до 75 років з попередніми негативними даними біопсії на рак передміхурової залози і початковим рівнем PSA між              2,5 нг<= /span>/мл і 10,0 нг/мл у чоловіків від 50 до 60 років або= 3 нг/мл і 10,0 нг/мл у чоло= віків віком понад 60 років (дослідження REDUCE) було встановлено, що частота виникнен= ня серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали = дутастерид 0,5 мг 1 раз на добу (30/4105, 0,7 %), була вищою порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (16/4126, 0,4 %). Ретроспективний аналіз цього дослідження показав вищу частоту серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали дутастерид і альфа-блокатор одночасно (12/1152, 1,0 %) порівняно з суб’єктами, які прийм= али дутастерид без альфа-блокатора (18/2953, 0,6 %), плац= ебо і альфа-блокатор (1/1399, <0,1 %) або плацебо без альфа-блокатора (15/2727, 0,6 %). Причинного взаємозв’язку між застосуванням дутастериду<= /span> (самостійно або у комбінації з альфа-блокаторами) та виникненням серцевої недостатності встановлено не було (див. розд= іл «Особливості застосування»

Рак передміхурової залози і низькодиференційовані пухлини=

У 4-річному дослідженні, в якому вивчали дію дутастериду порівняно з плацебо, у                      8231 чоловіка віком = від 50 до 75 років з попередніми негативними даними біопсії на рак передміхурової залози і початковим рівнем PSA між 2,5 нг/мл і = 10,0 нг/мл у чоловіків віком від 50 до 60 років або 3 нг/мл і 10,0 нг/мл у чоло= віків віком від 60 років (дослідження REDUCE) 6706 суб’єктам було проведено голко= ву біопсію простати (обов’язкову за первинним протоколом), дані якої були використані для аналізу диференціювання за шкалою Глісона. У дослідженні було виявл= ено 1517 пацієнтів з діагнозом рак простати. Більшість пухлин простати (70 %), виявлених за допомогою біопсії, в обох групах лікування мали високий рівень диференціювання (5–6 балів за шкалою Глісона).<= o:p>

У групі дутастериду зареєстровано більш високу частоту (n =3D<= span style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;line-height:115%;font-f= amily: "Times New Roman";mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-lan= guage: UK'> ,низькодиференційованого раку простати (8–10 балів за шкалою Глісона) порівняно з групою плацебо (n =3D 19, 0,6 %) (р =3D 0,15). У перші 2 роки дослі= дження кількість пацієнтів з раком передміхурової залози з показником 8–10 балів за шкалою Глісона була однаковою в групі дутастериду (n =3D 17, 0,5 %)= і в групі плацебо (n =3D 18, 0,5 %). Протягом 3–4-го років дослідження більша кількість випадків раку передміх= урової залози з показником 8–10 балів за шкалою Глісона була діагностована у = групі дутастериду (n =3D 12, 0,5 %) порівняно з групою плац= ебо (n =3D 1, < 0,1 %) (р =3D 0,0035). Немає даних про вплив на ризик розвитку раку простати у чоловіків, які приймають дутастерид = понад 4 роки. Відсоток пацієнтів з діагнозом раку передміх= урової залози з показником 8–10 балів за шкалою Глісона зберігався постійним у різні періоди дослідження (1–2-ий роки, 3–4-ий роки) в групі дутастериду = (0,5 % у кожний період часу), у той час як у групі плацебо відсоток пацієнтів і= з низькодиференційованим раком простати (8–10 балів за шкалою Глісон= а) був нижчим у 3–4-тий роки, ніж у 1–2-ий роки (<= 0,1 % і 0,5 % відповідно) (див. розділ «Особливості застосування»). Не було ніякої різниці в частоті випадків раку= передміх= урової залози з показником 7–10 балів за шкалою Глісона (р =3D 0,81).

У 4-річному клінічному дослідженні лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози (Comba= t), де первинним протоколом не було передбачено обов’язкову біопсію і всі діагнози раку простати були встановле= ні на біопсії за показаннями, частота випадків раку передміх= урової залози з показником 8–10 балів за шкалою Глісона була 0,5 % (n =3D 8) у групі дутастериду 0,7 % (n=3D11), у групі тамсулозину та 0,3 % (n= =3D5) у групі комбінованої терапії.

Зв’язок між застосуванням дутастериду та виникненням низькодиференційованого раку передміхурової залози залишається нез’ясованим.

Рак грудної залози у чоловіків <= o:p>

Два випадок-контрольовані епідеміологічні дослідже= ння, одне проведено у США                  (n=3D339 випадків раку грудної залози і n=3D6780 у групі контролю), = а інше у Великій Британії        (n=3D 398 в= ипадків раку грудної залози і n=3D3930 у групі контролю) у базах даних охорони здор= ов’я не показали ніякого збільшення ризику розвитку раку грудної залози у чолові= ків при застосуванні інгібіторів 5α-редуктази. Результати першого дослідження не виявили позитивного взаємозв’язку з раком грудної залози (відносний ризик для ³ 1 року застосування до встановлення діагнозу раку грудної залози порів= няно з < 1 року застосування: 0,70: 95 % ДІ 0,34, 1,45). У другому дослідженні оцінений відносний ризик раку грудної залози, пов’язаний із застосуванням <= /span>інгібіто= рів 5α-редуктази порівняно з таким при відсутнос= ті застосування становив 1,08: 95 % ДІ 0,62, 1,87).

Причинний взаємозв’язок між випадками раку грудної залози у чоловіків та довготривалим застосуванням дутастериду не встановлено.

&nb= sp;

Клінічні характеристики.

Показання.

Протипоказання.

Тамістер не заст= осовувати для лікування жінок і дітей (див. розділ «Застосування у період вагітності = або годування груддю»).

Тамістер протипо= казаний пацієнтам з підвищеною чутливістю = до дутастериду, інших інгібіторів 5= a-редуктазиТамістер протипо= казаний пацієнтам, які мають в анамнезі ортостатичну артеріальну гіпотензію.

Тамістер протипоказаний пацієнтам з тяжк= ою печінковою недостатністю.

&nb= sp;

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії препарату Тамістер з іншими лікарськими засобами не проводили. Далі подано наявну інформацію п= ро окремі компоненти.

Дутастер= ид

Для ознайомлення з інформацією про зниження рівнів простат-специфічного антигену (PSA) в сироватці крові під час лікування дутастеридом та з рекомендаціями відносно виявлення р= аку передміхурової залози див. розділ «Особливості застосування».

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику = дутастериду

Застосування разом з інгібіторами CYP3A4 та/або P-= глікопротеїну

Дутастер= ид переваж= но виводиться шляхом метаболізму. Дослідження in vitro показують, що каталізаторами метаболі= зму є CYP3A4 і CYP3A5. Офіційних досліджень взаємодії з активними інгібіторами CY= P3A4 не проводили. Проте в дослідженні популяційної фармакокінетики концентрації= дутастериду в сироватці крові були в середньому в 1,6–1,8 рази вищими у невеликої кількості тих пацієнтів, які одночасно лікувалися верапамілом або дилтіаземом (помірні інгібітори CYP3A4 та інгібітори P-глікопротеїну), ніж у інших пацієн= тів.

При довгостроковому застосуванні комбінації дутастериду з лікарськими засобами, які є сильнодіючи= ми інгібіторами ферменту CYP3A4 (наприклад: ритонавір, індинавір, нефазодон, ітраконазол, кетоконазол,= які вводили перорально), концентрація дутастериду в сироватці крові може підвищуватися. Подальше інгібув= ання 5α-редуктази при посиленій дії дутастериду= є малоймовірним. Але можливе зменшення частоти введення доз дутастериду у разі розвитку побічних ефектів. Слід відзначити, що у разі пригнічення активності ферменту довгий період напіввиведення може стати ще довшим і супутня терапія може у такому випадку тривати понад 6 міс= яців до того, як буде досягнуто нової рівноважної концентрації.

Застосування 12 г холестираміну через 1 годину після застосування одноразової дози 5 мг дутастериду не впливало на фармакокінетику дутастериду.

Вплив дутастериду на фармакокінетику інших лікарських засобів

У невеликому дослідженні (N=3D24) тривалістю в два= тижні з участю здорових чоловіків дутастерид (0,5 на = добу) не впливав на фармакокінетику тамсулозину або <= span class=3DSpellE>теразозину. У цьому дослідженні також не було виявлено ознак фармак= одинамічної взаємодії.

Дутастер= ид не впли= ває на фармакокінетику варфарину або дигоксину. Це вказує на те, що дутастерид не інгібує/не ін= дукує активність ферменту CYP2C9 або Р-глікопротеїну-= переносника. Дані досліджень взаємодії in vitro вказують на те, що дутастерид не інгібує ферменти CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 або CYP3A4.<= /span>

Тамсулоз= ин

Одночасне застосування тамсул= озину гідрохлориду з лікарськими засобами, які можуть знижувати артеріальний тиск, у тому числі разом зі знеболювальними лікарськ= ими засобами, інгібіторами 5-фосфодіестерази та іншими альфа-1-адреноблокаторами може теоретично призводити до поси= леної гіпотензивної дії. Тамістер не слід застосовува= ти в комбінації з іншими альфа-l-адреноблокаторами.<= o:p>

Одночасне застосування тамсул= озину гідрохлориду та кетоконазо= лу (сильного інгібітора CYP3A4) збільшує С_ma=
x та AUC тамсулозину гідрохл= ориду у 2,2 та 2,8 раза відповідно.=

Сумісне застосування тамсулоз= ину гідрохлориду та пароксетин= у (сильного інгібітора CYP2D6) збільшує С_max та AUC тамсулози= ну гідрохлориду у 1,3 та 1,6 = раза відповідно. Аналогічне збільшення очікується у пацієнтів зі слабким метаболізмом CYP2D6 порівняно з такими з інтенсивним метаболізмом при суміс= ному застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A4.

Ефект сумісного застосування обох інгібіторів CYP3= A4 та інгібіторів CYP2D6 з тамсулозином клінічно не досліджувався, однак потенційно може суттєво збільшуватися концентрація тамсулозину (див. розділ «Особливості застосування»).=

Одночасне застосування тамсул= озину гідрохлориду (0,4 мг) і ци= метидину (400 мг кожні 6 год= ин протягом 6 днів) призводило до зниження кліренсу (26 %) і збільшення AUC (п= лощі під фармакокінетичною кривою) (44 %) тамсулозину гідрохлориду.= Тамістер слід з обережністю застосовувати в комбінаці= ї з циметидином.

Вичерпного дослідження взаємодії тамсулозину гідрохлориду і варфарину не проводили. Результати обмежених досліджень in vitro та in vivo є недостатніми. З обережністю= слід проводити одночасне лікування варфарином і тамсулозину гідрохлоридом= .

Ніякої взаємодії не спостерігалося, коли тамсулозину гідрохлорид в= водили одночасно з атенололом або еналаприлом, або ніфедипіном, або теофіліном. Одночасне застосування фуросеміду призводить до зниження = рівнів тамсулозину в сироватці крові, але, оскільки ці= рівні залишаються у межах норми, корекція дози не потрібна.

В умовах in vitro ні діазепам, ні пропраноло= л, ні трихлорметіазид, ні хло= рмадинон, ні амітриптилін, ні диклоф= енак, ні глібенкламід, ні симвас= татин не змінюють вільну фракцію тамсулозину у плазмі= крові людини. Тамсулозин також не змінює вільні фракц= ії діазепаму, пропранололу, = трихлорметіазиду і хлормадинону<= /span>.

Ніякої взаємодії на рівні печінкового метаболізму = не спостерігалося під час досліджень in vitro з мікросомальними фракціями печінки (показовою є система пов’язаних з цитохромами Р450 ферментів, що ме= таболізують лікарські засоби) із застосуванням амітриптиліну, сальбутамолу і глібенкламіду. Проте диклофенак може підвищувати швидкість вив= едення тамсулозину.

Особливості застосування.

Комбіновану терапію призначати після ретельного аналізу співвідношення користь/ризик у зв’язку з потенційним збільшенням ризику побічних реакцій (= включаючи серцеву недостатність) та вивчення варіантів альтернативного лікування, включаючи монотерапію.

Побічні<= span style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-ansi-language:RU;mso-fareast-= language: UK'> реакції з боку= серцево-судинної системи =

За даними двох 4-річних клінічних досліджень, частота виникнення серцев= ої недостатності (комбінований термін для всіх повідомлень, головним чином серцевої недостатності та застійної серцевої недостатності) була вищою в ос= іб, які лікувалися комбінацією дутастериду з альфа-блокатором, головним чином тамсулозином, порівняно з особами, які не лікувалися такою комбінацією. Частота серцевої недостатності була низькою (≤ 1 %) та варіабельною у межах цих досліджень. Диспропорції у частоті виникнення серцево-судинних побічних явищ немає в жодному з досліджень. Причинного взаємозв’язку між застосуванням дутастериду (окремо або у комбінації з альфа-блокатор= ами) та виникненням серцевої недоста= тності встановлено не було= («Фармакологічні властивості»)

Проведено метааналіз 1= 2 рандомізованих, плацебо- = або порівняльних контрольованих клінічних досліджень (n=3D18802), в якому оціню= вали ризик розвитку побічних реакцій з боку серцево-судинної системи при застосуванні дутастериду (порівняно з контрольн= ою групою). Не було встановлено стійкого статистично значущого збільшення ризи= ку серцевої недостатності (RR 1,05; 95 % <= span class=3DSpellE>ДІ 0,71, 1,57), гострого інфаркту міокарда (RR 1,00; 95 % ДІ 0,77, 1,30) або інсульту (RR 1,20; 95 % ДІ 0,88, 1,64).

Рак передміхурової залози та пухлини високого ступ= еня градації за Глісоном (низько-диференційовані)

У ході 4-річного клінічного дослідження з участю = > 8000 чоловіків віком від 50 до 75 років з попередньою негативною біопсією на рак передміхурової залози та фоновим рівнем PSA між 2,5 нг= /мл та 10,0 нг/мл (дослідження REDUCE) у 1517 чоловіків було діагностовано рак передміхурової залози. Відзначалась вища частота виникнення раку передміхурової залози з диференціюванням 8–10 балів за шкалою Глісона у= групі дутастериду (n=3D29, 0,9 %) порівняно з групою = плацебо (n=3D19, 0,6 %). Причинного взаємозв’язку між застосуванням дутасте= риду та виникненням низькодиференційованого раку передміхурової залози встановлено не було. Клінічна значущість цифрового дисбалансу не встановлена.

Чоловіки, які застосовують Тамістер, мають регулярно проходити обстеження щодо визначення ризику розвитку раку передміхурової залози, включаючи тест на простат-специфічний антиген.<= /o:p>

У додатковому послідовному дворічному спостереженні оригінальних пацієн= тів при застосуванні дутастериду в якості хімічної профілактики (дослідження REDUCE) була встановлена низька частота нових випадків раку передміхурової залози (група дутастериду [n=3D14, 1,2 %]) та група плаце= бо [n=3D7, 0,7 %]) з відсутністю нових ідентифікованих випадків раку передміхурової залози з диференціюванням 8–10 балів за шкалою= Глісона.

Довготривале послідовне (до 18 років) спостереження пацієнтів з клінічн= ого дослідження із застосуванням іншого інгібітора 5α-редуктази (фінастериду) в якості хімічн= ої профілактики не показало статистично значущої різниці між групами фінастериду та плацебо у показниках загального виживання (HR1,02, 95= % ДІ 0,97–1,08) або виживання після діагностування раку передміхурової залози (HR1,01, 95= % ДІ 0,85–1,20).

Вплив на простат-специфічний антиген (PSA)

Концентрація простат-специфічного антигену передміхурової залози (PSA) є важливим компонентом скринінгового процесу для виявлення раку передміхурової залози. Дута= стерид здатний знижувати рівень сироваткового простат-специфічного антигену у хвор= их приблизно на 50 % через 6 місяців лікування.

Пацієнти, які приймають Тамістер, повинні м= ати новий початковий рівень PSA, встановлений через 6 місяців після лікування цим препаратом. Надалі цей рів= ень рекомендується перевіряти регулярно. Будь-яке підтверджене збільшення рівня= PSA від найнижчого рівня під час застосування= Тамістеру може бути свідченням наявності раку передміхурової залози або недотримання режиму лікування препаратом Тамістер і потребує ретельного вивчення, навіть якщо показники PSA знаходяться у = межах норми у чоловіків, які не лікувались інгібіторами 5α-редуктази. При інтерпретації показників PSA у хворих, які лікуються препаратом Тамістер, слід зважати на попередні показники PSA для порівняння.

Застосування Тамістер не впливає на викорис= тання рівня простат-специфічного антигену для діагностики раку передміхурової зал= ози після встановлення його нового початкового рівня.

Загальний рівень сироваткового простат-специфічного антигену повертаєть= ся до початкогового рівня протягом 6 місяців після припинення лікування.

Співвідношення ж вільного простат-специфічного антигену і загального йо= го рівня залишається сталим навіть під час лікування препаратом Тамістер. Якщо для визначення раку передміхурової зал= ози лікар вирішить використати відсотковий показник вільного простат-специфічно= го антигену у пацієнта, який лікується препаратом Тамісте= р, ніякого корегування показника вільного простат-специфічного антигену провод= ити не потрібно.

Перед початком курсу лікування препаратом Тамістер= та періодично під час лікування пацієнтам з доброякісною гіперплазією передміхурової залози слід робити пальцеве ректальне обстеження, а також застосовувати інші методи виявлення раку передміхурової залози.<= /span>

Ниркова недостатність

Лікування хворих з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатинін= у < 10 мл/хв) потр= ібно проводити з обережністю, оскільки фармакокінетику дута= стериду у таких хворих не вивчали.

Артеріальна гіпотензія

Подібно до інших альфа-1-адреноблокаторів, ортостатична гіпотензія може виникнути у пацієнтів, які лікувалися тамсулозино= м, і у рідкісних випадках може призвести до синкопе.

При перших ознаках ортостатичної гіпотензії (запаморочення, слабкість) пацієнтів, які розпочали лікування препаратом Тамістер, слід перевести у положення сидячи або лежач= и, поки симптоми не минуть.

Слід дотримуватись обережності при сумісному застосуванні альфа-адреноблокаторів, включаючи тамсулозин, та інгібіторів 5-фосфодіестерази. Альфа-адреноблокатор= и та інгібітори 5-фосфодіестерази є вазодилататорами та можуть знижувати артеріальний тиск. Сумісне застосування цих двох класів лікарських засобів може потенційно спричинити симптоматичну артеріальну гіпотензію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськи= ми засобами та інші види взаємодій»).

Інтраопераційний синдром атонічної райдужки

Під час операції з приводу катаракти та глаукоми у деяких пацієнтів, які раніше отримували тамсулозин, був відзначений <= span class=3DSpellE>інтраопераційний синдром атонічної райдужки (ІСАР, варіант синдрому вузької зіниці). Інтраопераційний синдром атонічної райдужки може призвести до збільшення ризику очних усклад= нень під час або після операції. Тому лікування препаратом = Тамістер не рекомендується пацієнтам, яким заплановано операцію з приводу катаракти.=

Під час передопераційного обстеження хірург-офтальмолог і його бригада мають з’ясувати, чи призначали пацієнтові раніше або тепер Тамістер. Це дасть змогу передбачити можливу появу інтраоперацій= ного синдрому атонічної райдужки під час операції.

Отримано поодинокі повідомлення про позитивний ефект відміни тамсулозину за 1–2 тижні до операції з приводу катара= кти та глаукоми, однак переваги та строки припинення лікування до операції з приво= ду катаракти та глаукоми не встановлені.

Негерметичні капсули

абсорбується через шкіру, тому жінки та діти мають уникати контакту з негерметичними капсулами. Якщо рідина з капсули потрапила на шкіру, її слід негайно змити водою з милом.

Інгібітори СYP3A4 та CYP2D6

Сумісне застосування тамсулозину гідрохлориду з сильними інгібіторами СYP3A4 (наприкла= д кетоконазолом) або – меншою мірою – з сильними інгібі= торами CYP2D6 (наприклад пароксетином) може збільшувати концентрацію тамсулозину (див. розділ «Взаємоді= я з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому не рекомендується застосовувати тамсулозин пацієнтам, які лікують= ся сильними інгібіторами СYP3A4, та рекомендовано з обережністю застосовувати = тамсулозин пацієнтам, які лікуються помірними інгібіт= орами СYP3A4 (наприклад еритроміцином), сильними або помірними інгібіторами CYP2D= 6, комбінацією обох СYP3A4 та CYP2D6 інгібіторів або пацієнтам зі слабким метаболізмом CYP2D6.

Печінкова недостатність

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику дутастериду= не вивчали. Через активний метаболізм дутастериду = та 3–5-ти тижневий період його напіввиведення ліку= вання дутастеридом пацієнтів з легкою або помірною печінков= ою недостатністю слід проводити з обережністю (див. розділи «Спосіб застосуван= ня та дози», «Протипоказання», «Фармакологічні властивості»).

Рак грудної залози у чоловіків

Повідомляли про рідкісні випадки раку грудної залози у чоловіків під час клінічних досліджень та у постмаркетинговий пер= іод. При цьому епідеміологічні дослідження вказують на відсутність підвищення ри= зику розвитку раку грудної залози у чоловіків при застосуванні інгібіторів 5α-редуктази. Лікарі пов= инні попередити своїх пацієнтів про необхідність негайно повідомляти про будь-які зміни у тканині грудної залози, наприклад про виділення із соска або припухлість.

Застосування у період вагітності= або годування груддю.

протипоказаний для лікування жі= нок. Дослідження з вивчення впливу Тамістер <= /span>на вагітність, лактацію та фертильність не проводили. Далі надається інформація про застосування кожного компонента окремо.

Фертильність.

Дутастерид впливає= на характеристики еякуляту (зменшення кількості сперматозоїдів, об’єму еякулят= у та рухомості сперматозоїдів). Не виключений ризик зниження чоловічої фертильно= сті.

Оцінку впливу тамсулозину гідрохлориду на кількість або функцію сперматозоїдів не проводили.

Вагітність.

Як і інші інгібітори 5α-редуктази, дутастерид= перешкоджає перетворенню тестостерону у дигідротестост= ерон, що може гальмувати розвиток зовнішніх статевих органів у плода чоловічої ст= аті. Незначну кількість дутастериду було виявлено в еякуляті при проведенні дослідження. Невідомо, чи впливає дутастерид, що потрапив до організму жінки з сім’ям чоловіка, який лікується препаратом= Тамістер, на плід чоловічої статі. =

Як і у разі застосування інших інгібіторів 5α-редуктази, рекомендується користуватися презервативом під час статевого акту, якщо жін= ка вагітна, а чоловік лікується препаратом Тамістер, з метою запобігання потраплянню сім’я до організму жінки.

Немає доказів того, що введення тамсулозину гідрохлориду вагітним самкам щурів та кролів у дозах,= що перевищують терапевтичні, негативно впливає на плід.

<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>Годування груддю.

Невідомо= , чи проникають дутастерид та т= амсулозин у грудне молоко жінки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом а= бо іншими механізмами.

Дослідження з вивчення впливу Тамістер <= /span>на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводилися. О= днак пацієнтів потрібно проінформувати про можливе виникнення симптомів, пов’яза= них з ортостатичною артеріальною гіпотензією, зокре= ма про запаморочення, при застосуванні препарату Тамістер.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі (включаючи пацієнтів літнього віку)

. Препарат приймати через 30 хвилин після споживання їжі в один і той же час. Капсулу слід ковтати цілою, не відкривати та не розжовувати, оскільки при контакті із вмістом капсули можливе подразнення слизової оболонки рота та глотки.

Тамістер можна застосовувати для заміщення комбінованої терапії дутас= теридом та тамсулозину гідрохлорид= ом з метою полегшення лікування.

Заміна п= репаратом Тамістер дутастериду або тамсулозину гідрохлори-ду= при монотерапії можлива, якщо це клінічно обґрунтовано.

Ниркова недостатність

Печінкова недостатність

Діти.

Застосування протипоказано.

Передозування.

Даних= про випадки передозування препарату Тамістер немає.= Далі надається інформація про застосування кожного компонента окремо.

Дутас= терид

Тамсулоз= ин

Надходили повідомлення щодо гострого передозування тамсулозину гідрохлоридом у дозі 5 мг, в результаті якого спостерігалась гостра артеріальна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск 70 мм/рт. ст.), блювання та діарея, які лікували інфузією рідин= и, після чого пацієнт відчув полегшення у той самий день. У разі гострої артеріальної гіпотензії, яка виникає після передозування тамсулозину = гідрохлоридом, слід забезпечити підтримку діяльності серцево-судинної системи. Пацієнту в такому стані слід прийняти горизонтальне положення, щоб відновити артеріаль= ний тиск і нормалізувати частоту серцевих скорочень. Якщо це не допоможе, слід призначити плазмозамінники, а у разі необхіднос= ті – судинозвужувальні засоби. Потрібно стежити за функцією нирок і проводити загальнопідтримувальну терапію. Діаліз може виявитися неефективним, оскільки тамсулозину гідрохлорид майже повністю зв’язується з білками плаз= ми.

При передозуванні, щоб запобігти абсорбції, у пацієнта необхідно виклик= ати блювання. Якщо прийнято великі дози препарату, необхідно провести промивання шлунка, дати активоване вугілля та проносне, наприклад сульфат натрію.=

&nb= sp;

Побічні реакції.

Інформацію про одночасне застосування одержано з дослідження CombAT (комбінація Аводарту та тамсулозину), в якому порівнювали комбінацію дутастериду в дозі 0,5 мг та там= сулозину 0,4 мг 1 раз на добу протягом 4 років або монотерапію<= /span> цими препаратами.

Інформацію про побічні реакції кожного компонента окремо (дутастерид та тамсулозин)= також наведено нижче. Не про всі побічні реакції, що відзначали при застосуванні кожного компонента окремо, повідомляли при застосуванні препарату Тамістер, і тому інформацію про побічні реакції при застосуванні окремих компонентів Тамістер також включено в дану інструкцію.

За даними 4-річного дослідження CombAT, відсот= ок побічних реакцій, визначених дослідниками протягом першого, другого, третьо= го та четвертого років лікування, змінювався: відповідно 22 %, 6 %, 4 % та 2 %= при комбінованій терапії дутастерид + тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % та 2 % при монотерапії дутастеридом;= 13 %, 5 %, 2 %, та 2 % при монотерапії тамсулозином. Вищий відсоток побічних реакцій у групі, яка отримувала комбіновану терапію, протягом першого року лікування зумовлений вищими показниками репродуктивних порушень, а саме - порушення еякуляції, які спостерігались у групі.

Побічні реакції, що виникали з частотою Ͱ= 5;1 % протягом першого року застосування, за даними дослідницьких аналізів CombAT, REDUCE, а також клінічних досліджень монотерапій компонентами п= репарату Тамі= стер, наведені в таблиці.

Інформація щодо побічних реакцій тамсулозину базується на даних, що доступні на відповідних медичних ресурсах. Частота їх виникнення може зростати при одночасному застосуванні дутастериду та тамсулозину. <= /o:p>

Частота виникнення побічних реакцій, виявлених у клінічних дослідженнях: часто (≥ 1/100 ̶ < 1/1= 0), нечасто (≥ 1/1000 ̶ < 1/1= 00), рідко (≥ 1/10000 ̶ <= /span> < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000). Побічні реакції, класифіковані за класами систем органів, представлено у порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Клас сис= теми органів	Побічні реакції	Дутастерид + тамсулозин ^а	Дутастерид<= /p>	Тамсулозин^c<= /p>
З боку нервової системи	Неприт= омність<= /p>	-=	-=	Рідко
Запамо= рочення<= /p>	Часто	-=	Часто
Головн= ий біль<= /p>	-=	-=	Нечасто
З боку серця<= /p>	Серцева недостатність (збірне поняття<= /span>¹)	Нечасто	Нечасто^d	-=
Посиле= не серцебиття	-=	-=	Нечасто
З боку судинної системи	= Постур= альна гіпотензія	-=	-=	Нечаст= о<= /p>
З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння<= /o:p>	Риніт<= /span><= /p>	-=	-=	Нечаст= о<= /p>
З боку шлунково-кишкового тракту<= /o:p>	Запор<= /span><= /p>	-=	-=	Нечаст= о<= /p>
Діарея= <= /p>	-=	-=	Нечаст= о<= /p>
Нудота	-=	-=	Нечаст= о<= /p>
Блюван= ня<= /p>	-=	-=	Нечаст= о<= /p>
З боку шкіри та підшкірних тканин<= /o:p>	= Ангіон= евротичний набря= к<= /p>	-=	-=	Рідко<= /span><= /p>
Синдро= м = Стівен= са– Джонс= она<= /p>	-=	-=	Дуже р= ідко<= /p>
Кропив= ’янка	-=	-=	Нечаст= о<= /p>
Висипа= ння	-=	-=	Нечаст= о<= /p>
Свербі= ж<= /p>	-=	-=	Нечаст= о<= /p>
З боку репродуктивної системи і грудних залоз	= Пріапі= зм<= /p>	-=	-=	Дуже р= ідко<= /p>
Імпотенція³	Часто<= /span><= /p>	Часто<= /span>^b<= /p>	-=
Порушення³ (зниження) лібідо<= /p>	Часто<= /span><= /p>	Часто<= /span>^b<= /p>	-=
Порушення^{3^<= /span>} еякуляції=	Часто<= /span><= /p>	Часто<= /span>^b<= /p>	Часто<= /span><= /p>
Захворювання грудних залоз²	Часто<= /span><= /p>	Часто<= /span>^b<= /p>	-=
Загаль= ні розлади	Астені= я<= /p>	-=	-=	Нечаст= о<= /p>

^{a<=
span
style=3D'mso-tab-count:1'>}Дутастерид + тамсулозин: у дослідженні CombAT<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;mso-bidi-font-size:11.0pt;line-height:1= 15%; font-family:"Times New Roman";mso-fareast-font-family:"Times New Roman"; mso-fareast-language:EN-GB;mso-bidi-font-weight:bold'> частота цих побічних реакцій знижується з кожним наступним роком з 1-го до 4-го.

_b З дослід= жень монотерапії доброякісної гіперплазії передміхур= ової залози дутастеридом.

^сЗ основн= ої інформації з безпеки тамсулозину для країн ЕС.

^dДослідження REDUCE.

¹ = Збірне поняття «серцева недостатність» включає застійну серцеву недостатність, сер= цеву недостатність, недостатність лівого шлуночка, гостру серцеву недостатність,= кардіогенний шок, гостру недостатність лівого шлуночк= а, недостатність правого шлуночка, гостру недостатність правого шлуночка, недостатність шлуночка, кардіопульмональну недостатність, застійну кардіопатію.

²Включаюч= и гіперестезію та збільшення грудних залоз.<= /span>

³побічні реакції, пов’язані з порушенням статевої функції, асоціюються з лікуванням дутастеридом (включаючи монотерапію та комбінацію з тамс= улозином). Ці побічні реакції можуть тривати після припинення лікування. Вплив дутастериду на їх тривалість невідома.

^{^} Включаючи зменшення об’єму сперми.

Дані постмаркетингових досліджень

У постмаркетинговому спостереженні побічні реакції фіксувалися зі спонтанних повідомлень, тому точна частота таких реа= кцій невідома.

Монотерапія ду= тастеридом

З боку імунної системи

Частота невідома: алергічні реакції, включаючи висип, свербіж, кропив’я= нку, локалізований набряк та ангіоневротичний набряк= .

З боку психіки=

Частота невідома: депресія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Рідко: алопеція (головним чином, втрата волосся на тілі), гіпертрихоз.<= o:p>

З боку репродуктивної системи та грудних залоз

Частота невідома: тестикулярний біль та набряк.

Монотерапія та= мсулозином

За даними постмаркетингового спостереження = під час опер= ації з приводу катаракти та глаукоми у деяких пацієнтів, які раніше отримували аль= фа-1-адреноблокатори, включаючи тамсулозин, був відзначений інтраопераційний синдром атонічної райдужки (ІСАР, варіант синдрому вузької зіниці) (див. «Особливості застосування»).

Під час післяреєстраційного застосування бу= ли додаткові повідомлення про випадки фібриляції передсердь, аритмії, тахікард= ії, диспное, нос= ових кровотеч, порушень зору, в т. ч. у вигляді зниження його гостроти, мультиформної еритеми, ексфоліативного дерматиту та сухості слизової оболонки ротової порожнини, асоційовані із застосуванням тамсулозину.

Інші дані

У ході клінічного дослідження (дослідження REDUCE) у чоловіків, які лікувалися дутастеридом, відзначалась вища част= ота виникнення раку передміхурової залози (за шкалою Глісона – 8–10) порівняно з г= рупою плацебо (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). Причинного зв’язку між застосуванням дутастериду та виникненням раку передміхурової залози= високої градації за Глісоном встановлено не було.<= /o:p>

За даними клінічних досліджень та постмаркетингови= х спостережень були повідомлення про випадки раку грудної залози у чоловіків (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці. Після відкрит= тя флакона препарат використати протягом 90 днів.

Упаковка= .

Флакони з поліетилену високої щільності з поліпроп= іленовими кришками, з системою захисту від відкриття дітьми та силікагелем осушувачем= . По 30 або по 90 капсул у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.=

Категорія відпуску. <= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt;line-height:115%;font-family:"Times New= Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman";mso-fareast-language:UK'>За рецеп= том.

Виробник= .

Лабораторіос= Леон Фарма, С.А.

Місцезна= ходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

С/Ла Валліна= с/н, Полігоно Індастріал Наватеджера, Віллаквіламбре, Леон, 24008, Іспанія. <= /span>