ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засоб= у

ПОДАФЕБ

(PODAFEB)=

Склад:

діюча речовина: фебуксостат;

1 таблетка містить фебуксостату 80 мг або 120 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристаліч= на; гідроксипропіл-целюлоза; натрію кроскармелоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; оболонка= : суміш для плівкового покриття Opadry = ІІ Yellow (85F42129): спирт полівініловий; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь (макрогол); тальк; заліза оксид жовтий (Е 172).

Ліка= рська форма. Таблетки, = вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 80 мг: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхн= ею, вкриті плівковою оболонкою від світло-жовтого до жовтого кольору;

таблетки по 120 мг: таблетки продовгуватої форми, з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою від світло-жовтого до жовтого кольору= .

&n= bsp;

Фармакотерапевтична група. Лікарські засоби для лікування по= дагри. Лікарські засоби, що пригнічують утворення сечової кислоти. Код АТХ М04А А0= 3.

Фармакологічні власт= ивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболіз= му пуринів у людини і утворюється під час такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу, терапевтична дія якого пов’язана зі зменше= нням концентрації сечової кислоти в сироватці крові шляхом селективного пригніче= ння ксантиноксидази. Фебуксостат – це потужний і селективний непуриновий інгібі= тор ксантиноксидази (NP-SIXO), його Кі (константа пригнічення) in vitro становить менше 1 наномоля. Було показано, що фебуксос= тат значною мірою пригнічує активність як окисненої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не пригнічує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, таких як = гуаніндезаміназа, гіпоксантин-гуанінфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, або пуриннуклеозид-фосфорилаза.

Клінічна ефективність та безпека.

Подагра

Ефективність фебуксостату була підтверджена у фазі 3 трьох основних досліджень (два осно= вних дослідження APEX і FACT і додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), я= кі включали 4101 пацієнта із гіперурикемією і подагрою. У кожному з цих основн= их досліджень фази 3 фебуксостат більш ефективно знижував сироваткову концентр= ацію сечової кислоти і підтримував її на належному рівні порівняно з алопуриноло= м. Первинною кінцевою точкою ефективності в дослідженнях APEX і FACT була част= ка пацієнтів, у яких протягом останніх трьох місяців концентрація сечової кисл= оти в сироватці крові не перевищувала 6,0 мг/дл     (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS фази 3, результати якого стали доступні після першої реєстрації фебуксостату, первинною кінцев= ою точкою ефективності була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кисл= оти в сироватці крові не перевищувала 6,0 мг/дл на момент останнього візиту. У = ці дослідження не включали пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів (ди= в. розділ «Особливості застосування»).

Дослідження APEX: дослідження ефективності фебуксостату з контрол= ем плацебо та алопуринолу фази 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 28 тижнів. Всього було рандомізовано 1072 пацієн= ти: плацебо (n=3D134), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу

(n=3D267 фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=3D269), фебуксостат 240 мг 1 раз на добу (n=3D134) або алопуринол (300 мг 1 раз на добу (n=3D258) для пацієнтів із початковою сироватковою концентрацією креатиніну ≤ 1,5 мг/дл або 100 мг 1 раз на добу (n= =3D10) для пацієнтів із початковою сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/д= л і ≤= 2,0 мг/дл). Для оцінки безпеки фебуксо= стат призначали в дозі 240 мг (у 2 рази вище максимальної рекомендованої дози).<= o:p>

Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу і фебуксостат 120 мг 1 раз на добу порівнян= о з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг (n =3D 258)/100 мг (n=3D10) у зменшенні сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (див. табл. 1).

Дослідження FACT: дослідження ефективності фебуксостату з алопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фа= зи 3 було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 52 тижні. Всього було рандомізовано 760 пацієнтів: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n= =3D 256), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n =3D 251) та алопуринол 300 мг 1 р= аз на добу (n =3D 253).

Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів – фебуксостат 80 мг 1 раз на добу і фебуксостат 120 мг= 1 раз на добу – порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг у зменшенні і підтримці сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

У табл. 1 представлені результати оцінки первинної кінцевої точки ефективност= і.

Частка пацієнтів з концентрацією сечової кис= лоти в сироватці крові < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) під час трьох останніх щоміся= чних візитів

                                                =                                                                                                  Т= аблиця 1

Дослідження

фебуксостат 80 мг

1 раз на добу

фебуксостат 120 мг 1 раз на добу

Алопуринол

300/100 мг 1 раз на добу¹=

APEX<= o:p>

(28 тижнів)

48 %^*

(n=3D262)

65 %^{*, #} (n=3D269)

22 %

(n=3D268)

FACT<= o:p>

(52 тижні)

53 %^*

(n=3D255)

62 %^*

(n=3D250)

21 %

(n=3D251)

Об’єднані результати

51 %^*

(n=3D517)

63 %^{*, #}

(n=3D519)

22 %

(n=3D519)

¹результати серед пацієнтів, які отримували 100 мг 1 раз на добу (n = =3D 10: пацієнти з початковою сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/д= л і &= #8804; 2,0 мг/дл) або 300 мг

1 раз на добу (n=3D509), в ході аналізу були об’єднані.

* p < 0,001 порівняно з алопуринолом, ^# p < 0,001 порівняно з дозою 80 мг

Здатність фебуксостату швидко зменшувати сироваткову концентрацію сечов= ої кислоти була швидкою та довготривалою. Зменшення концентрації сечової кисло= ти в сироватці крові

< 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) відзначалося вже на другому тижні дослідж= ення і зберігалося надалі протягом лікування.

Дослідження CONFIRMS: дослідження CONFIRMS було рандомізованим, контрольованим дослідженням фази 3 тривалістю 26 тижнів, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксостату в дозах 40 мг і 80 мг порівняно= з алопуринолом у дозах 300 мг і 200 мг для пацієнтів з подагрою і гіперурикем= ією. Всього було рандомізовано 2269 пацієнтів: фебуксостат 40 мг 1 раз на добу (n=3D757), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=3D756) та алопуринол 300/200 = мг 1 раз на добу (n=3D756). Щонайменше 65 % пацієнтів мали порушення функції нирок в= ід легкого до помірного ступеня (з кліренсом креатиніну 30–89 мл/хв). Профілак= тика нападів подагри була обов’язковою протягом 26 тижнів.

Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в сироватці крові < 6,0 мг/дл = (357 мкмоль/л) в останній візит становила 45 % для фебуксостату 40 мг, 67 % для фебуксостату 80 мг і 42 % для алопуринолу 300/200 мг відповідно.=

Первинна кінцева точка у підгрупі паці= єнтів з порушенням функції нирок

У дослідженні APEX оцінювали ефективність препарату з участю 40 пацієнтів із порушенням функції нирок (тобто з початковою сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і

≤ 2,0 мг/дл). Таким пацієнтам, рандомізованим у групу алопуринолу, до= зу препарату зменшували до 100 мг 1 раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута в групах прийому фебуксостату у 44 % пацієнтів = (80 мг 1 раз на добу), 45 % (120 мг раз на добу) і 60 % (240 мг 1 раз на добу)<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> порівняно з 0 % у групах алопуринолу 10= 0 мг 1 раз на добу і плацебо.

При цьому клінічно значущих відмінностей у зниженні сироваткової концентрації сечової кислоти у відсотках у здорових добровольців відзначено не було незалежно від функціонального стану нирок (58 % у групі з нормальною функці= єю нирок і 55 % у групі з тяжким порушенням функції нирок).<= /p>
Проспективний аналіз, проведений з участю пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок= за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: рівень сечової кислоти в сироватці крові знижувався до рівня = < 6,0 мг/дл порівняно з таким при застосуванні алопуринолу 300 мг/200 мг у пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок від легкого до середнього ступеня (65 % випробовуваних).

Первинна кінцева точка у підгрупі паці= єнтів із сироватковою концентрацією сечової кислоти = ≥ 10 мг/дл

Початкова сироваткова концентрація сечової кислоти ≥ 10 мг/дл відзначалася приблизно у           40 % пацієнтів (комбіновані дослідження APEX і FACT). Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти < 6,0 мг/дл в останні

3 візити) була досягнута у підгрупах фебуксостату у 41 % пацієнті= в (80 мг 1 раз на добу), у             48= % пацієнтів (120 мг 1 раз на добу) і у 66 % пацієнтів (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 9 % у групі алопуринолу 300 мг/100 мг 1 раз на добу і 0 % у гру= пі плацебо.

За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти < 6,0 мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з початковою сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥ 10 мг/дл, які отримували фебуксостат 40 мг 1 раз на добу, становила відповідно= 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу 49 % (125/254) і алопуринол 300 мг/200 мг 1 раз на добу 31 % (72/230).

Клінічні результати: відсоток пацієнті= в, які потребують терапії нападів подагри

Дослідження APEX: протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36 %), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами, які застосовували фебуксостат 80 мг (28 %), алопуринол 300 мг (23 %) та плацебо (20 %). Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. Від 46 % до 55 % пацієнтів проводилося лікування нападів подагри з 8 тижня і з 28 тижня. Нап= ади подагри, що виникли протягом останніх 4-х тижнів випробувань

(24–28 тижні), спостерігалися у 15 % пацієнтів (фебуксостат 80, 120 мг), 14 % пацієнтів (алопуринол 300 мг) і 20 % пацієнтів (плацебо).=

Дослідження FACT: протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36 %), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами обох терапевтичних груп, де застосовували фебуксостат 80 мг (22 %) та алопуринол 300 мг (21 %). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів збільшилася і з часом поступово знизилася (64 % і 70 % пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8–52 тижня). Напади подагри протягом останніх 4-х тижнів випробув= ань (49–52 тижні) спостерігалися у 6–8 % пацієнтів (фебуксостат 80 мг, 120 мг),= і у 11 % пацієнтів (алопуринол 300 мг).

Частка пацієнтів, які потребували лікування загострень подагри (дослідження APEX і FACT), була нижчою в групах, де сере= дня концентрація сечової кислоти в сироватці крові після лікування зменшувалася= до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл або < 4,0 мг/дл порівняно з групами, в як= их середній рівень сечової кислоти становив ≥ 6,0 мг/дл в останні 32 тиж= ні лікування (з

20–24 тижня по 49–52 тиждень).

Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри (1 день кожні 6 місяців), становила 31 % і 25 % у групах, які отримували відповідно фебуксостат 80 мг і алопуринол. Відмінностей у співвідношенні пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80 мг і 40 мг, не відзначалося.=

Довгострокові розширені відкриті дослі= дження

Дослідження EXCEL (C02-021): дослідження EXCEL було трирічним, відкритим, мультицентров= им, рандомізованим, розширеним, алопуринол-контрольованим дослідженням безпеки = фази 3, яке проводили для оцінки безпеки з участю пацієнтів, які пройшли основні дослідження фази 3 (APEX або FACT). Всього в дослідження було включено 1086 пацієнтів, які приймали: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=3D649), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=3D292) та алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу (n=3D145). Приблизно для 69 % пацієнтів корекція терапії для досягнення остаточного стабільного лікування не була потрібна. Пацієнти, рівні сироваткової концентрації сечової кислоти у яких = при триразовому послідовному вимірюванні становили > 6,0 мг/дл, були виключе= ні з дослідження.

Рівні сироваткової концентрації сечової кислоти з плином часу не змінилися (наприклад, у           91 % і 93 % пацієнтів, які спочатку застосовували фебуксостат у дозах відповідно 80 мг = і              120 мг, рівні сироваткової концентрації сечової кислоти становили < 6,0 мг/дл на 36-му місяці).

За даними трирічного спостереження у менш ніж 4 % пацієнтів, які потребували лікування нападів, відзначено зменшення частоти нападів подагри на 16–24 мі= сяці і 30–36 місяці (тобто більш ніж у 96 % пацієнтів необхідність у лікуванні нападів відсутня).

У 46 % і 38 % пацієнтів, які отримували остаточне стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80 або 120 мг 1 раз на добу, спостерігалося повне зникнення первинного пальпованого тофусу від початку до останнього візиту.

Дослідження FOCUS (TMX-01-005) було п’ятирічним, відкритим, мультицентровим, розширеним дослідженням безпеки фази 2, що проводилося з участю пацієнтів, які закінчили   4-тижневий прийом фебуксостату з подвійним сліпим дозуванням у випробуванні TMX-00-004. Дослідження включало 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат 80 = мг 1 раз на добу. Для 62 % пацієнтів для підтримки рівня сироваткової концентрац= ії сечової кислоти менше 6,0 мг/дл корекція дози не була потрібна, а 38 % пацієнтів потребували корекції дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.

Частка пацієнтів з рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл                   (357 мкмоль= /л) на момент останнього візиту становила більше 80 % (81–100 %) для кожної з груп= за дозою фебуксостату.

У фазі 3 клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0 %). Частота даних = змін була схожа з такою при застосуванні алопуринолу (4,2 %) (див. розділ «Особл= ивості застосування»). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієн= тів, які отримували фебуксостат (5,5 %) або алопуринол (5,8 %) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) (див. розділ «Особливості застосування»).=

Післяреєстраційні довгострокові дослід= ження

Дослідження CARES являло собою багатоцентрове рандомізоване подвійно сліпе дослідження відсутності меншої ефективності, під час якого порівнювали результати серцево-судинних захворювань при застосуванні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та основними серцево-судинними захворюваннями в анамне= зі, включаючи інфаркт міокарда, госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії, процедуру коронарної або церебраль= ної реваскуляризації, інсульт, госпіталізацію з приводу транзиторної ішемічної атаки, захворювання периферичних судин або цукровий діабет з ознаками мікроангіопатії або макроангіопатії. Для досягнення рівня sUA менше 6 мг/дл дозу фебуксостату титрували з              40 мг до 80 мг (незалежно від функції нирок), а дозу алопуринолу титрували з кроком 100 мг з 300 до 600 мг для пацієнтів із нормальною функц= ією нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня та з 200 до 400 мг для пацієнтів із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості.<= /span>

Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES був час першої появи MACE (важливі побі= чні серцево-судинні явища), складової нелетального інфаркту міокарда, нелетальн= ого інсульту, летального наслідку від серцево-судинних патологій та нестабільної стенокардії з невідкладною коронарною реваскуляризацією.<= /p>
Кінцеві показники (первинні та вторинні) аналізували відповідно до аналізу націленн= я на лікування (ІТТ), включаючи всіх суб'єктів, які були рандомізовані та отрима= ли принаймні одну дозу препарату у ході подвійного сліпого дослідження.

Загалом 56,6 % пацієнтів припинили пробне лікування передчасно, а 45 % пацієнтів завершили не всі візити дослідження.

Загалом, 6190 пацієнтів знаходились під спостереженням протягом 32 місяців, середня тривалість впливу становила 728 днів для пацієнтів групи фебуксостату (n=3D= 3098) та 719 днів для пацієнтів групи алопуринолу (n=3D3092).
Первинна кінцева точка MACE спостерігалася з аналогічними показниками у групах лікув= ання фебуксостатом та алопуринолом (10,8 % проти 10,4 % пацієнтів відповідно; співвідношення ризиків [ВР] 1,03; двосторонній повторний 95 % довірчий інтервал                         [Д= І] 0,89–1,21).

При аналізі окремих компонентів MACE частота летальнності від серцево-судинних<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> патологій була вищою у групі фебуксоста= ту, ніж алопуринолу (4,3 % проти 3,2 % пацієнтів; ЧСС 1,34; 95 % ДІ 1,03–1,73). Час= тота інших подій MACE була схожа у групах фебуксостату та алопуринолу, тобто нелетального інфаркту міокарда (3,6 % проти 3,8 % пацієнтів; ЧСС 0,93; 95 %= ДІ 0,72–1,21), нелетального інсульту (2,3 % проти 2,3 % пацієнтів; ЧСС 1,01; 9= 5 % ДІ 0,73–1,41) та термінової реваскуляризації через нестабільну стенокардію = (1,6 % проти 1,8 % пацієнтів; ЧСС 0,86; 95 % ДІ 0,59–1,26).

Частота летальності з усіх причин також була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (7,8 % проти 6,4 % пацієнтів; ЧСС 1,22; 95 % ДІ 1,01–1,47), що в основному зумовлювалося більш високим рівнем летальності від серцево-судинн= их патологій у цій групі (див. розділ «Особливості застосування»).<= /span>

Темпи прийнятої госпіталізації з приводу серцевої недостатності, госпіталізації з приводу аритмії, що не пов’язана із ішемією, венозними тромбоемболічними подіями, і госпіталізації з приводу перехідних ішемічних нападів були порівнянними для фебуксостату та алопуринолу.

Дослідження FAST = було проспективним, рандомізованим, відкритим дослідженням з маскуванням кінцевої точки, в якому порівнювали профіль безпеки фебуксостату й алопуринолу для серцево-судинної системи у пацієнтів з хронічною гіперурикемією (в умовах, = коли відкладення уратів вже відбулося) і факторами ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ) (тобто пацієнти віком від 60 років і принаймні з одним ін= шим фактором ризику ССЗ). Пацієнти, що відповідали критеріям включення у дослідження, отримували лікування алопуринолом до рандомізації і, якщо було потрібно, їм коригували дозу з урахуванням клінічної оцінки, рекомендацій Європейської протиревматичної ліги (EULAR) і затвердженої схеми дозування. Наприкінці підготовчої фази застосува= ння алопуринолу пацієнти з рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти (sUA) < 0,36 ммоль/л (< 6 мг/дл)= або пацієнти, які отримували максимальну переносну дозу чи максимальну дозволену дозу алопуринолу, були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання лікування або фебуксостатом, або алопуринолом. Первинною кінцевою точкою дослідження FAST був = час до першого настання будь-якої події, що входить до складової кінцевої точки Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), в тому числі: =

— госпіталізація з приводу нелетального інфаркту міокарда (ІМ) / гострого коронарного синдрому (ГКС) з позитивною реакцією на біомаркери;

— нелетальний інсульт;
— смерть в результаті серцево-судинного ускладнення.

Первинний аналіз ґрунтува= вся на підході, який враховував дані пацієнтів, що отримували лікування.

В цілому були рандомізова= ні 6128 пацієнтів, з яких 3063 отримували фебуксостат і 3065 — алопуринол.

У первинному аналізі даних пацієнтів, які отримували лікування, фебуксостат не поступався алопуринолу = за частотою виникнення первинної кінцевої точки, яка спостерігалася у 172 пацієнтів (1,72/100 пацієнто-років) в групі фебуксостату порівняно з 241 пацієнтом (2,05/100 пацієнто-років) в групі алопуринолу, зі скоригован= им відношенням ризиків [ВР] 0,85 (95 % ДІ: 0,70, 1,03), р < 0,001. Аналіз д= аних пацієнтів, які отримували лікування, для первинної кінцевої точки в підгрупі пацієнтів з ІМ, інсультом або ГКС в анамнезі не продемонстрував суттєвої різниці між групами лікування: 65 (9,5 %) пацієнтів з подіями у групі фебуксостату і 83 (11,8 %) пацієнтів з подіями у групі алопуринолу; скориговане відношення ризиків [ВР] 1,02 (95 % ДІ: 0,74–1,42); р =3D 0,202.

Лікування фебуксостатом н= е було пов’язане зі збільшенням смертності від ССЗ або з інших причин як в цілому,= так і в підгрупі пацієнтів з ІМ, інсультом або ГКС в анамнезі. Загалом, у групі фебуксостату було менше смертей (62 смерті від ССЗ і 108 смертей з інших причин), ніж у групі алопуринолу (82 смерті від ССЗ і 174 смерті з інших причин).

При лікуванні фебуксостатом спостерігалося більше зниження рівня сечової кислоти порівняно з лікуванням алопуринолом.<= span lang=3DUK style=3D'font-size:12.0pt'>

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Ефективність та безпека застосування фебуксостату для профілактики і лікування при СЛП оцінювали в дослідженні FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрував найк= ращу і більш швидку дію відносно зниження рівня уратів порівняно з алопуринолом.

FLORENCE являло собою рандомізоване (1:1), подвійне сліпе, опорне дослідження фази I= II, проведене для порівняння фебуксостату в дозуванні 120 мг один раз на добу і алопуринолу в дозуванні 200–600 мг на добу (середня добова доза алопуринолу= ± стандартне відхилення: 349,7 ± 112,90 мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в сироватці крові. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами для лікування алопуринолом або не мати доступу до расбурикази. Первинні кінцеві точки являли собою площу під кривою концентрації сечової кислоти в сироватці крові (AUC sUA_1-8) і зміну рівня креатиніну в сироватці крові (sC), з першого по восьмий день кожна.

До дослідження було включено 346 пацієнтів із гематологічними злоякісни= ми новоутвореннями, які отримували хіміотерапію і мали середній/високий ступінь ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUC sUA_1-8(мг × ч/д= л) було значно нижчим при прийомі фебуксостату (514,0 ± 225,71 порівняно з 708= ,0 ± 234,42; середнє найменших квадратів для різниці: -196,794 [95 % довірчого інтервалу: -238,600; -154,988]; p < .0001). Крім того, середній сироватк= овий рівень сечової кислоти був значно нижчий при застосуванні фебуксостату, починаючи з перших 24 годин лікування і в будь-який наступний момент часу. Статистично значущих відмінностей за середнім вмістом сироваткового креатин= іну (%) між фебуксостатом і алопуринолом не було (-0,83 ± 26,98 порівняно з -4,= 92 ± 16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різниці: 4,0970 [95 % довірчого інтервалу: -0,6467; 8,8406]; p=3D0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок, статистично значущих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1 % і 9,2 % для фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,875 [95 % довірчого інтервалу: 0,4408; 1,7369]; p=3D0,8488) і клініки синдрому розпаду пухлини не було (1,= 7 % і 1,2 % для фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,994 [95= % довірчого інтервалу: 0,9691; 1,0199]; p=3D1,0000). Частота всіх ознак і симптомів, що виникли під час лікування, а також побічних реакцій, становила 67,6 % порівняно з 64,7 % і 6,4 % порівняно з 6,4 % для фебуксостату і алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE фебуксостат продемонстрував найкращу і більш швидку дію щодо зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові порівняно з алопуринолом. Дані щодо порівняння фебуксостату і расбури= кази на даний час відсутні. Ефективність та безпека фебуксостату не були встанов= лені для пацієнтів з гострим тяжким СЛП, наприклад пацієнтів, у яких інші види терапії для зниження уратів не діють.

Фармакокінетика.

У здорових добровольців максимальна концентрація у плазмі крові (С_{max)
та площа під кривою (AUC)
збільшувалися пропорційно дозі після одноразового та багаторазового застосу=
вання
фебуксостату у дозах від 10 мг до 120 мг. При дозах від 120 мг до 300 мг
збільшення AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10–=
240
мг кожні 24 години накопичення фебуксостату не відмічалося. Передбачуваний
середній термінальний період напіввиведення (t_1/2) фебуксостату
становив приблизно 5–8 годин. Був проведений популяційний аналіз
фармакокінетики/фармакодинаміки за даними, отриманими з участю пацієнтів з гіперурикемією і подагрою, =
які
застосовували фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз на добу. В цілому отримані
значення фармакокінетичних параметрів відповідають таким у здорових
добровольців, які, отже, є хорошою моделлю для оцінки фармакокінетики/
фармакодинаміки препарату у пацієнтів з подагрою.}

Всмоктування

Фебуксостат швидко (t_max (час досягнення максимальної концентрації) 1,0–1,5 години) і добре (принаймні 84 %) всмоктується. При одноразовому та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально у дозах 80 мг або 120 м= г 1 раз на добу С_max відповідно становить 2,8–3,2 мкг/мл та 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні у дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею С_max зменшувалася на 49 % та 38 %, а AUC – на 18 % та 16 % відповідно. Однак це = не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у сироватці крові (при багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг). Т= аким чином лікарський засіб можна застосовувати незалежно від вживання їжі.=

Розподіл

Передбачуваний об’єм розподілу у рівноважному стані (V_ss/F) для фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування у дозі 10–300 мг. Ступінь зв’язування фебуксостату з білками плазми крові (головним чином з альбуміном) становить 99,2 % і не змінюється при підвищенні дози з 80 мг до= 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату ступінь зв’язування з білками пла= зми крові коливається від 82 до 91 %.

Метаболізм

Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації з участю уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуроніл-трансферази) та окисне= ння з участю ферментів системи цитохрому Р 450 (CYP). Усього ідентифіковано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти фебуксостату; 3 з них були виявлені у плазмі людини. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини засвідчили, що ці окиснені метаболіти утворюються переважно під дією CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 або CYP2С9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ-глюкуроніл-трансферази 1А1, 1А8 та 1А9.

Виведення

Фебуксостат виводиться з організму через печінку та нирками. Після перорального застосування ¹⁴С-фебуксостату у дозі 80 мг приблизно 49 % виводи= лося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3 %), ацилглюкуроніду діючої речовини (30 %), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (13 %) та і= нших невідомих метаболітів (3 %). Крім ниркової екскреції, приблизно 45 % дози виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12 %), ацилглюкуроні= ду діючої речовини (1 %), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (25 %= ) та інших невідомих метаболітів (7 %).

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність. При багаторазовому застосуванні фебук= состату у дозі 80 мг н= е було відзначено змін С_max фебуксостату у пацієнтів з легкою, помірною= або тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8 раза: від 7,5 мкг × година/мл у пацієнтів із нормальною функцією нирок до 1= 3,2 мкг × година/мл у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю. C_m=
ax та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4 рази відповідно. Проте па= цієнтам із нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Печінкова недостатність. При багаторазовому застосуванні фебук= состату у дозі 80 мг не було відзначено суттєвих змін С_max та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) та помірн= ою (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнта= ми з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) не проводили.=

Вік. При багаторазовому перора= льному застосуванні фебуксостату не було відзначено суттєвих змін AUC фебуксостату= та його метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.

Стать. При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату С_max та AUC фебуксостату у жінок були = на 24 % та 12 % вищими відповідно, ніж у чоловіків. Однак С_max та A= UC, скориговані за масою тіла, були схожі для обох груп, тому зміна дози фебукс= остату залежно від статі не потрібна.

Клінічні характерист= ики.

Показання.

= Для дозування 80 мг та 120 мг

Лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладанням кристалів уратів, у тому числі при наявності тофусів та/або подагричного артриту в даний час чи в анамнезі.

= Для дозування 120 мг

Лік= ування та профілактика гіперурикемії у дорослих пацієнтів, які піддаються хіміотер= апії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим риз= иком синдрому лізису пухлини (СЛП).

Лікарський засіб показаний дорослим пацієнтам.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої іншої допоміжної речовини лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Меркаптопурин/азатіо= прин

Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, тому супутнє<= span style=3D'mso-spacerun:yes'> застосування не рекомендується. Пригніч= ення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові, що може спричинити мієлотоксичну реакцію. У разі одночасного введення фебуксостату дози меркаптопурину/азатіоприну слід зменшити до 20 %= або менше від раніше призначеної дози (див. розділ «Особливості застосування»).=

Адекватність запропонованої корекції дози, яка ґрунтувалася на моделюванні та імітаційно= му аналізі даних доклінічних досліджень на щурах, була підтверджена результата= ми клінічного дослідження взаємодії лікарських засобів у здорових добровольців, які отримували азатіоприн у дозі 100 мг окремо та зменшену дозу азатіоприну= (25 мг) у комбінації з фебуксостатом (40 або 120 мг).

Дослідження взаємодії фебуксостату під час іншої цитотоксичної хіміотерапії не проводил= и. У процесі дослідження пацієнтам із СЛП з декількома режимами хіміотерапії призначали фебуксостат у дозі 120 мг, включаючи моноклональні антитіла. Однак під ча= с цього дослідження взаємодії лікарський препарат-лікарський препарат та лікарський препарат-захворювання не досліджували. Тому можливість взаємодії з будь-якими цитотоксичними препаратами, що сумісно призначають, виключати не можна.<= /p>
Розиглітазон/субстра= ти CYP2C8=

Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8 in vitro. У процесі досліджень у здорових добровольців паралель= не застосування 120 мг фебуксостату 1 раз на добу та одноразової перорально прийнятої дози розиглітазону 4 мг не впливало на фармакокінетику розиглітаз= ону і його метаболіту N-дезметилрозиглітазону, що демонструє, що фебуксостат не пригнічує фермент CYP2C8 in vivo. Таким чином, одночасне введення фебуксостату і розиглітазону або інших субстратів CYP2C8 не вимагає корекції дози для цих препаратів.

Теофілін<= span lang=3DUK style=3D'mso-ansi-language:UK'>

Проведено дослідження взаємодії фебуксостату з участю здорових добровол= ьців для оцінки впливу пригнічення ксантиноксидази на збільшення рівня теофіліну= в циркулюючій крові, що спостерігалося з іншими інгібіторами ксантиноксидази. Результати дослідження показали, що при одночасному застосуванні фебуксоста= ту у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг не було жодних фармакокінетичних взаємодій або впливу на безпеку теофіліну. Таким чином, фебуксостат у дозі = 80 мг можна застосовувати одночасно із теофіліном без особливих застережень. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.

Напроксен та інші ін= гібітори глюкуронізації

Метаболізм фебуксостату залежить від активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад НПЗЗ та пробенецид, теоретично можуть впливати на виведення фебуксостату. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостату та напроксену по 250 мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостату (C_max(максимальна концентрація) становить 28 %, AUC (площа під кривою) – 41 %, t_1/2 (період напіввиведення) – 26= %). У процесі досліджень застосування напроксену та інших НПЗЗ/інгібіторів ЦОГ-= 2 не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням побічних реакцій.=

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з напроксеном без зміни їх до= зи.

Індуктори глюкуроніз= ації

Потужні індуктори ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм та зменшувати ефективність фебуксостату. У пацієнтів, які застосовують потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти у плазмі крові через          1–2 тижні одночасної терапії. П= ри відміні індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксостату у пл= азмі крові.

Колхіцин/індометацин= /гідрохлоротіазид/варфарин

Фебуксостат можна одночасно застосовувати з колхіцином або індометацином без зміни дози препаратів.

Також не потрібно змінювати дозу фебуксостату при одночасному застосува= нні з гідрохлоротіазидом.

Одночасне застосування фебуксостату з варфарином не вимагає зміни дози останнього. Застосування у здорових добровольців фебуксостату (80 мг або 120 мг 1 раз на доб= у) із варфарином не впливає на фармакокінетику останнього. Одночасне застосування= з фебуксостатом також не впливає на міжнародне нормалізоване відношення (МНВ)= та активність фактора VІІ.

Дезипрамін/субстрати= CYP2D6

За даними, отриманими in vitro,= фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6. У процесі досліджень з участю здорових добровольців, які отримували 120 мг фебуксостату 1 раз на добу, спостерігалося збільшення AUC дезипраміну (субстрат CYP2D6) на 22 %, що свідчить про слабку пригнічувальну дію фебуксостату на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостату та субстратів CY= P2D6 немає необхідності змінювати їх дози.

Антацидні засоби

При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид = та алюмінію гідроксид, відзначається затримка всмоктування фебуксостату (прибл= изно на 1 годину) та зменшення С_max на 32 %, однак AUC фебуксостату суттєво не змінюється, тому фебуксостат можна застосовувати з антацидними засобами.=

Особливості застосування.

Серцево-судинні захворювання

Лікування хронічної гіперурикемії

Під час розробки лікарського засобу і в одному післяреєстраційному дослідженні (CARES) у пацієнтів з у= же наявними основними серцево-судинними захворюваннями (наприклад: інфаркт міокарда, інсульт або нестабільна стенокардія) при застосуванні фебуксостату спостерігалася більша кількість серцево-судинних ускладнень з летальним наслідком порівняно з алопуринолом.

Проте в подальшому післяреєстраційному дослідженні (FAST) фебуксост= ат не поступався алопуринолу за частотою як летальних, так і нелетальних серцево-судинних ускладнень.

Лікування цієї групи пацієнтів слід проводити обережно та з регуляр= ним наглядом.

Детальніше про безпеку фебуксостату для серцево-судинної системи див. розділи «Побічні реакції» і «Фармакодинаміка».

Профілактика і лікування гіперурикемії у пацієнтів із ризиком розвитку СЛП

Пацієнти, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворен= ь з помірним або високим ризиком СЛП та застосовують фебуксостат, при наявності клінічних показань знаходяться під наглядом кардіолога.
Алергія/гіперчутливість на лікарські з= асоби

У межах постмаркетингового нагляду були рідкісні повідомлення про серйозні алергічні реакції/реакції гіперчутливості, у тому числі загрозливого для жи= ття синдрому Стівенса–Джонсона, токсичного епідермального некролізу та гострих анафілактичних реакцій/шоку. У більшості випадків такі реакції спостерігали= ся протягом першого місяця застосування фебуксостату. У кількох, але не у всіх пацієнтів спостерігалися порушення ниркової функції та/або гіперчутливість = до алопуринолу в анамнезі. Тяжкі реакції гіперчутливості, у тому числі реакції= , що супроводжуються еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром), у дея= ких випадках були пов’язані з лихоманкою, гематологічною, нирковою або печінков= ою недостатністю.

Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки та симптоми гіперчутливості/алергії,= а також за ними слід спостерігати щодо розвитку таких реакцій. При появі серйозних алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості, синдрому Стівенса–Джонсона в тому числі, застосування фебуксостату треба негайно припинити, оскільки раннє припинення застосування покращує прогноз. Якщо у пацієнта розвинулася алергічна реакція/реакція гіперчутливості, у тому числі синдром Стівенса–Джонсона та гострі анафілактичні реакції/шок, то повторне призначення фебуксостату протипоказано.

Загострення (напад) подагри=

Лікування фебуксостатом слід розпочинати тільки у період після загострення хвороби. Фебуксостат може спровокувати напад подагри на початку лікування за рахунок зміни рівня сечової кислоти у сироватці крові через вихід уратів із депо. На початку лікування фебуксостатом рекомендується призначити нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) або колхіцин на термін не менше 6 місяців для профілактики нападів подагри.

При розвитку нападу подагри на тлі застосування фебуксостату лікування слід продовжувати. Одночасно необхідно проводити відповідну індивідуальну терапію загострення подагри. При тривалому застосуванні фебуксостату частота та тяжкість нападів подагри зменшуються.

Відкладення ксантинів

У пацієнтів із прискореним утворенням уратів (наприклад, на тлі злоякісних новоутворень та їх лікування або при синдромі Леша–Ніхана) можливе суттєве збільшення абсолютної концентрації ксантинів у сечі, що у рідкісних випадках супроводжується їх відкладенням у сечовивідних шляхах. Цього не спостерігал= ося в опорному клінічному дослідженні фебуксостату при СЛП. Через обмеженість досвіду застосування фебуксостат не показаний пацієнтам при синдромі Леша–Ніхана.

Меркаптопурин/азатіоприн

Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам, які одночасно отримують меркапто= пурин/азатіоприн, оскільки інгібування ксантиноксидази фебуксостатом може спричинити підвищен= ня концентрації меркаптопурину/азатіоприну в плазмі крові, що може призвести до сильної токсичності.

Якщо комбінації не уникнути, рекомендується зменшити дозу меркаптопурину/азатіоп= рину до 20 % або менше попередньо призначеної дози, щоб запобігти можливим гематологічним впливам (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобам= и та інші види взаємодій»). Пацієнтів слід ретельно контролювати, а дозу меркаптопурину/азатіоприну потрібно згодом коригувати на основі оцінки терапевтичної відповіді та настання можливих токсичних ефектів.<= /span>

Пацієнти, які перенесли трансплантацію= органів

Досвіду застосування фебуксостату цій категорії пацієнтів немає, тому застосування препарату не показано.

Теофілін

Одноразове одночасне застосування фебуксостату у дозі 80 мг та теофіліну у дозі 400 мг= не показало жодних фармакокінетичних взаємодій. Фебуксостат у дозі 80 мг можна застосовувати одночасно із теофіліном без ризику підвищення концентрацій теофіліну у плазмі крові. Даних щодо дози фебуксостату 120 мг немає.

Захворювання печінки

У ході комбінованої фази 3 клінічних досліджень у 5,0 % пацієнтів, які отриму= вали фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників, тому реко= мендується перевіряти функціональні печінкові показники до призначення фебуксостату та= під час лікування при наявності показань.

Захворювання щитовидної залози<= /i>

У 5,5 % пацієнтів, які отримували фебуксостат протягом тривалого часу, спостерігалося підвищення показника ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) під час довгостр= окових відкритих розширених досліджень. Тому лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушенням функції щитовидної залози.=

Лактоза

Лікар= ський засіб містить лактозу, тому пацієнтам з такими рідкими спадковими хворобами= як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати даний лікарський засіб.<= /span>

=

Застосування у період вагітності або годуван= ня груддю.

Вагітність

Обмежений досвід застосування фебуксостату у період вагітності свідчить= про відсутність несприятливого впливу на перебіг вагітності та здоров’я плода/новонародженого. У процесі досліджень на тваринах не було помічено йо= го прямого або непрямого побічного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода та перебіг пологів. Потенційний ризик для людини невідомий. Фебуксостат не слід застосовувати у період вагітності.

Період годування гру= ддю

Невідомо, чи проникає фебуксостат у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що фебуксостат проникає у грудне молоко та має негативний вплив на розвиток новонароджених, яких годують цим молоком. Ризик потраплян= ня препарату в грудне молоко не може бути виключений. Фебуксостат не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність<= /i>

Дослідження фертильності на тваринах при застосуванні у дозі 48 мг/кг/д= обу не виявили залежності побічних реакцій від дози. Дія фебуксостату^{на
репродуктивну функцію людини невідома.}

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Були повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезій та порушення чіткості зору на тлі застосування фебуксостату. Тому пацієнтам, я= кі застосовують фебуксостат, рекомендується бути обережним при керуванні автотранспортними засобами та роботі з іншими механізмами до того часу, поки вони не будуть впевнені у відсутності вищезазначених побічних реакцій.

Спосіб застосування = та дози.

Дозування

Подагра.

Рекомендована доза становить 80 мг 1 раз на добу перорально, незалежно = від прийому їжі. Якщо концентрація сечової кислоти в сироватці крові перевищує 6 мг/дл (357 мкмоль/л) після 2–4 тижнів лікування, слід розглянути підвищення дози фебуксостату до 120 мг 1 раз на добу. Ефект лікарського засобу виявляє= ться досить швидко, що робить можливим повторне визначення концентрації сечової кислоти через 2 тижні. Метою лікування є зменшення концентрації сечової кис= лоти у сироватці крові та підтримка її на рівні менше 6 мг/дл                              (357 мкмоль= /л).

Тривалість профілактики нападів подагри рекомендована не менше 6 місяці= в.

Синдром лізису пухли= ни (СЛП).=

Рекомендована доза становить 120 мг 1 раз на добу перорально, незалежно= від прийому їжі.

Застосування лікарського засобу Подафеб слід розпочинати за два дні до початку цитотоксичної терапії і продовжувати щонайменше 7 діб; однак тривал= ість терапії можна подовжити до 9 діб відповідно до тривалості хіміотерапії та клінічної оцінки.

Пацієнти літнього ві= ку.

Для цієї категорії пацієнтів корекція дози не потрібна.

Ниркова недостатніст= ь.

У пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <= 30 мл/хв) ефективність та безпеку лікарського засобу вивчено недостатньо. Пацієнтам із порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна.

Печінкова недостатні= сть.

Дослідження ефективності та безпеки фебуксостату у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) не проводили.

- Подагра. При порушенні функції печінки легкого ступеня рекомендована доза становить          80 мг. Досвід застосування лікарського засобу при порушенні функції печінки помірного ступеня обмежений.

- Синдром лізису пухлини (СЛП).= З опорного дослідження були виключені= тільки суб’єкти із печінковою недостатністю тяжкого ступеня. Для пацієнтів, які бу= ли включені в дослідження, корекція дози у зв’язку зі станом функцій печінки не потрібна.

Спосіб застосуван= ня

Застосовувати перорально, незалежно від прийому їжі.<= /p>

Діти.

Безпека та ефективність застосування фебуксостату дітям віком до 18 рок= ів не встановлені. Дані щодо застосування відсутні.

Передозування.

У разі передозування п= оказана симптоматична та підтримуюча терапія.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Найчастішими побічними реакціями у клінічних дослідженнях (4072 пацієнти, що застосовува= ли дозу від 10 мг до 300 мг), післяреєстраційних дослідженнях безпеки (дослідження FAST: 3001 учасник, який отримував, принаймні, дозу від 80 мг до 120 мг) та в процесі постмаркетингового нагляду у пацієнтів з подагрою були: загострення (напади) подагри, порушення функції печінки, діарея, нудота, головний біль, запаморочення, задишка, висипання, свербіж, біль у суглобах, біль у м’язах, біль у кінцівках, н= абряки та підвищена втомлюваність. Ці побічні реакції мали у більшості випадків ле= гкий або середній ступінь тяжкості. Під час постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, деякі з них супроводжувалися системними реакціями, та про рідк= існі явища раптової серцевої смерті.

У нижченаведеній таблиці зазначено побічні реакції, які виникають при застосуванні фебуксостату та класифіковані таким чином: часто (від X= 05; 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) та рідко (в= ід ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частота розвитку ґрунтується на дослідженн= ях та постмаркетинговому досвіді щодо пацієнтів із подагрою.=

У кожній групі за частотою розвитку побічні реакції представлено у порядку зменшення ступеня тяжкості.

Таблиця 2. Побічні реакції, що спостер= ігалися у фазі 3 комбінованих розширених довгострокових досліджень, післяреєстрацій= них дослідженнях безпеки та в період постмаркетингового спостереження у пацієнт= ів із подагрою.

З боку крові та лімфатичної системи

Рідко<= /o:p>

Панцитопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз*, анемія^#

З боку імунної системи

Рідко<= /o:p>

Анафілактичні реакції*, гіперчутливість до препарату*

З боку ендокринної системи

Нечасто

Підвищення рівня тиреостимулюючого гормону крові, гіпотиреоз^#

З боку органів зору

Нечасто

Затуманений зір

Рідко<= /o:p>

Оклюзія артерії сітківки^#

З боку харчування та обміну речовин

Часто***

Загострення (напади) подагри

Нечасто

Цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла=

Рідко<= /o:p>

Зниження маси тіла, підвищення апетиту, анорексія

З боку психіки

Нечасто

Зниження лібідо, безсоння

Рідко<= /o:p>

Нервозність, пригнічений настрій^#, розлад сну^#

З боку нервової системи

Часто<= /o:p>

Головний біль, запаморочення

Нечасто

парестезії, геміпарез, сонливість, летаргія^#, зміна смакового сприйняття, гіпестезія, послаблення нюху

Рідко

Агевзія^#, відчуття печіння^#

З боку органу слуху та лабіринту

Нечасто

Шум у вухах

Рідко

Вертиго^#

З боку серцевої системи

Нечасто

Фібриляція передсердь, відчуття серцебиття, відхилення від норми на ЕКГ, блокада лів= ої ніжки пучка Гіса (див. розділ «Синдром лізису пухлини»), синусова тахікар= дія (див. розділ «Синдром лізису пухлини»), аритмія^#

Рідко

Раптова серцева смерть*

З боку судинної системи
Нечасто

Артеріальна гіпертензія, припливи, припливи з відчуттям жару, кровотечі (див. розділ «Синдром лізису пухлини»)

Рідко

Циркуляторний колапс^#

З боку дихальної системи

Часто

Задишка

Нечасто

Бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекція нижніх дихальних шляхів^#=, кашель, ринорея^#

Рідко

Пневмонія^#

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто<= /o:p>

Діарея**, нудота

Нечасто

Біль у животі, біль у верхніх відділах живота^#, здуття живота, гастроезофагеальна рефл= юксна хвороба, блювання, сухість у роті, диспепсія, запор, часті випорожнення, метеоризм, дискомфорт у шлунку або кишечнику, виразки в ділянці рота, набряк губ^#, панкреатит

Рідко<= /o:p>

Перфорація шлунково-кишкового тракту^#, стоматит^#

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Часто<= /o:p>

Порушення функції печінки**

Нечасто

Жовчнокам’яна хвороба

Рідко<= /o:p>

Гепатит, жовтяниця*, печінкова недостатність*, холецистит^#

З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини

Часто<= /o:p>

Висипання (у тому числі висипання з більш низькою частотою виникнення, див. нижче),= свербіж

Нечасто

Дерматит, кропив’янка, зміна забарвлення шкіри, пошкодження шкіри, петехії, плямист= і висипи, макулопапульозні висипи, папульозні висипи, підвищена пітливість,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt'> алопеція, екзема^#, еритема, нічна пітливість^#, псоріаз^#, сверблячі висипи^#

Рідко<= /o:p>

Токсичний епідермальний некроліз*, синдром Стівенса–Джонсона*, ангіонабряк*, реакці= ї на препарат, що супроводжуються еозинофілією та системними симптомами*, генералізовані висипи (серйозні)*, ексфоліативні висипи, фолікулярні виси= пи, везикульозні висипи, пустульозні висипи, еритематозні висипи, короподібні висипи

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто<= /o:p>

Біль у суглобах, біль у м’язах, біль у кінцівках^#=

Нечасто

Артрит, скелетно-м’язовий біль, слабкість у м’язах, судоми м’язів, скутість м’язів, бурсит, набряк суглоб= ів^#, біль у спині^#, скелетно-м’язова скутість^#, скутість суглобів

Рідко<= /o:p>

Рабдоміоліз*, синдром здавлення ротатора плеча^#, ревматична поліміалгія^#

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто

Ниркова недостатність, сечокам’яна хвороба, гематурія, полакіурія, протеїнурія, нестримні позиви до сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів^#

Рідко<= /o:p>

Тубулоінтерстиціальний нефрит*

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто

Еректильна дисфункція

З боку організму загалом
Часто<= /o:p>

Набряки, підвищена втомлюваність

Нечасто

Біль у грудях, відчуття дискомфорту у грудях, біль^#, нездужання^#

Рідко<= /o:p>

Спрага, відчуття жару^#

Додаткові методи досліджень

Нечасто

Підвищення рівня амілази у крові, зменшення кількості тромбоцитів, зменшення кількос= ті лейкоцитів у крові, зменшення кількості лімфоцитів у крові, підвищення рі= вня креатину в крові, підвищення рівня креатиніну у крові, зниження рівня гемоглобіну крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, підвищення рівня холестерину в крові, зниження гематокриту, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у крові, підвищен= ня рівня калію у крові, підвищення міжнародного нормалізованого відношення (= МНВ)^#

Рідко<= /o:p>

Підвищення рівня глюкози у крові, подовження активованого часткового тромбопластинов= ого часу, зниження кількості еритроцитів у крові, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові*

Травми, інтоксикації та ускладнення процедур

Нечасто

Забиття^#

* Побічні реакції, що спостерігалися в межах постмаркетингового спостереження.

** Діарея та відхилення результатів функціональних проб печінки від норми, які вимагали терапії, що спостерігалися в дослідженнях фази 3, розвивалися част= іше у пацієнтів, які отримували супутню терапію колхіцином.
*** Див. розділ «Фармакодинаміка» щодо частоти загострень (нападів) подагри, що спостерігалися у фазі 3 індивідуальних рандомізованих контрольованих дослід= жень.

^# Побічні реакції, про які повідомляється в ході післяреєстраційних досліджень безпеки.

Опис окремих побічних реакцій.

У межах постмаркетингового нагляду були повідомлення про рідкісні випад= ки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, у тому числі синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та анафілактичні реакції/шок. Синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз характеризується прогресуючим шкірним висипанням з бульозним ураженням шкіри або слизових оболонок та подразненням слизової оболонки очей. Реакції гіперчутливості на фебуксостат можуть проявлятися такими симптомами: шкірни= ми реакціями, що характеризуються інфільтрованими макуло-папульозними висипанн= ями, генералізованими або ексфоліативними висипаннями, а також ураженнями шкіри, набряком обличчя, гарячкою, гематологічними порушеннями, такими як тромбоцитопенія та еозинофілія, та ураженням окремих органів або кількох органів (печінка та нирки, у тому числі тубулоінтерстиціальний нефрит).

Загострення (напади) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після поч= атку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом. При застосуванні фебуксостату рекомендується профілакт= ика гострих нападів подагри.

Синдром лізису пухлин (СЛП)

Резюме профілю безпе= ки.

В ході рандомізованого, подвійного сліпого опорного дослідження фази 3 = FLORENCE (FLO-01), у якому порівнювали фебуксостат та алопуринол (346 пацієнтів, які піддаються хіміотерапії з приводу гематологі= чних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком СЛП), тільки у 22 (6= ,4 %) пацієнтів спостерігалися побічні реакції, а саме у 11 (6,4 %) пацієнтів у кожній групі лікування. Більшість побічних реакцій були легкого або помірно= го ступеня.

У цілому в ході дослідження FLORENCE будь-яких додаткових підозр щодо безпеки застосування фебуксостату пацієнтам із подагрою не було, за винятком нижчезазначених трьох побічних реакцій (див. табл. 2).

Порушення з боку серцевої системи.

Нечасто: блокада лівої ніжки пучка Гіса, синусова тахікардія.

Порушення з боку судинної системи.

Нечасто: кровотечі

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутнос= ті ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https:/= /aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.= АТ «КИЇВСЬКИЙ ВІТАМІННИЙ ЗАВОД».

Місцезнаходження вир= обника та адреса місця провадження його діяльності.

04073, Україна, м. Київ, вул. Копилівська, 3= 8.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua

З боку крові та лімфатичної системи	Рідко<= /o:p> Панцитопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз*, анемія^#
З боку імунної системи	Рідко<= /o:p> Анафілактичні реакції, гіперчутливість до препарату
З боку ендокринної системи	Нечасто Підвищення рівня тиреостимулюючого гормону крові, гіпотиреоз^#
З боку органів зору	Нечасто Затуманений зір Рідко<= /o:p> Оклюзія артерії сітківки^#
З боку харчування та обміну речовин	Часто*** Загострення (напади) подагри Нечасто Цукровий діабет, гіперліпідемія, зниження апетиту, збільшення маси тіла= Рідко<= /o:p> Зниження маси тіла, підвищення апетиту, анорексія
З боку психіки	Нечасто Зниження лібідо, безсоння Рідко<= /o:p> Нервозність, пригнічений настрій^#, розлад сну^#
З боку нервової системи	Часто<= /o:p> Головний біль, запаморочення Нечасто парестезії, геміпарез, сонливість, летаргія^#, зміна смакового сприйняття, гіпестезія, послаблення нюху Рідко Агевзія^#, відчуття печіння^#
З боку органу слуху та лабіринту	Нечасто Шум у вухах Рідко Вертиго^#
З боку серцевої системи	Нечасто Фібриляція передсердь, відчуття серцебиття, відхилення від норми на ЕКГ, блокада лів= ої ніжки пучка Гіса (див. розділ «Синдром лізису пухлини»), синусова тахікар= дія (див. розділ «Синдром лізису пухлини»), аритмія^# Рідко Раптова серцева смерть*
З боку судинної системи	Нечасто Артеріальна гіпертензія, припливи, припливи з відчуттям жару, кровотечі (див. розділ «Синдром лізису пухлини») Рідко Циркуляторний колапс^#
З боку дихальної системи	Часто Задишка Нечасто Бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекція нижніх дихальних шляхів^#=, кашель, ринорея^# Рідко Пневмонія^#
З боку шлунково-кишкового тракту	Часто<= /o:p> Діарея**, нудота Нечасто Біль у животі, біль у верхніх відділах живота^#, здуття живота, гастроезофагеальна рефл= юксна хвороба, блювання, сухість у роті, диспепсія, запор, часті випорожнення, метеоризм, дискомфорт у шлунку або кишечнику, виразки в ділянці рота, набряк губ^#, панкреатит Рідко<= /o:p> Перфорація шлунково-кишкового тракту^#, стоматит^#
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Часто<= /o:p> Порушення функції печінки** Нечасто Жовчнокам’яна хвороба Рідко<= /o:p> Гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність, холецистит^#
З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини	Часто<= /o:p> Висипання (у тому числі висипання з більш низькою частотою виникнення, див. нижче),= свербіж Нечасто Дерматит, кропив’янка, зміна забарвлення шкіри, пошкодження шкіри, петехії, плямист= і висипи, макулопапульозні висипи, папульозні висипи, підвищена пітливість,<= span lang=3DUK style=3D'font-size:11.0pt'> алопеція, екзема^#, еритема, нічна пітливість^#, псоріаз^#, сверблячі висипи^# Рідко<= /o:p> Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, ангіонабряк, реакці= ї на препарат, що супроводжуються еозинофілією та системними симптомами, генералізовані висипи (серйозні)*, ексфоліативні висипи, фолікулярні виси= пи, везикульозні висипи, пустульозні висипи, еритематозні висипи, короподібні висипи
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Часто<= /o:p> Біль у суглобах, біль у м’язах, біль у кінцівках^#= Нечасто Артрит, скелетно-м’язовий біль, слабкість у м’язах, судоми м’язів, скутість м’язів, бурсит, набряк суглоб= ів^#, біль у спині^#, скелетно-м’язова скутість^#, скутість суглобів Рідко<= /o:p> Рабдоміоліз*, синдром здавлення ротатора плеча^#, ревматична поліміалгія^#
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Нечасто Ниркова недостатність, сечокам’яна хвороба, гематурія, полакіурія, протеїнурія, нестримні позиви до сечовипускання, інфекції сечовивідних шляхів^# Рідко<= /o:p> Тубулоінтерстиціальний нефрит*
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Нечасто Еректильна дисфункція
З боку організму загалом	Часто<= /o:p> Набряки, підвищена втомлюваність Нечасто Біль у грудях, відчуття дискомфорту у грудях, біль^#, нездужання^# Рідко<= /o:p> Спрага, відчуття жару^#
Додаткові методи досліджень	Нечасто Підвищення рівня амілази у крові, зменшення кількості тромбоцитів, зменшення кількос= ті лейкоцитів у крові, зменшення кількості лімфоцитів у крові, підвищення рі= вня креатину в крові, підвищення рівня креатиніну у крові, зниження рівня гемоглобіну крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня тригліцеридів у крові, підвищення рівня холестерину в крові, зниження гематокриту, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у крові, підвищен= ня рівня калію у крові, підвищення міжнародного нормалізованого відношення (= МНВ)^# Рідко<= /o:p> Підвищення рівня глюкози у крові, подовження активованого часткового тромбопластинов= ого часу, зниження кількості еритроцитів у крові, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові*
Травми, інтоксикації та ускладнення процедур	Нечасто Забиття^#