ЛАНВІС™=

(LANVIS™)

Склад:

дію= ;ча речовина: тіогуанін;=

1 таблетка містить тіогуаніну 40 мг;

доп= ;оміжні речовини: лакто= ;зи моногідрат, крохмаль картопляниl= 1;, акація, кислота стеаринова, магнію стеа = 88;ат.

Лік= ;арська форма. Таблетки.

Основн&#= 1110; фізико-хімі = 95;ні властивостo= 0;: круглі, двоопуклі таблетки ві = 76; білого до ма= 081;же білого кольору, з рискою та відбитком «Т40» з одного боку, без риски та від= 073;итку з іншого боку.

Фар= ;макотерапе = 74;тична група. Антине = 86;пластичні та імуномодулn= 2;ючі засоби. Анти= 084;етаболіти. Структурні аналоги пурину.

Код АТХ L01B B03.=

Фарма= ;кологічні властивостo= 0;.

Фарма= ;кодинаміка.

Механі&#= 1079;м дії

Тіогуанін є сульфгідриl= 3;ьним аналогом гу = 72;ніну та діє як пуриновий антиметабоl= 3;іт. Він активуєтьсn= 3; до свого нуклеотиду R= 11; тіогуанілоk= 4;ої кислоти. Метаболіти тіогуаніну гальмують de novo = синтез пуринів і взаємопереm= 0;ворення пуринових нуклеотидіk= 4;. Тіогуанін т = 72;кож інкорпоруєm= 0;ься у нуклеїнов= 10; кислоти та ДНК (дезоксириб = 86;нуклеїнову кислоту), і вважається, що це зумовлює його цитото = 82;сичність.

Фармак&#= 1086;динамічні ефекти

Зазвичай між тіогуаніноl= 4; і меркаптопуl= 8;ином існує перехресна резистентнo= 0;сть, тому не очікується, що хворі з пухлиною, резистентнo= 0; до одного пр= 077;парату, можуть бути чутливими д = 86; іншого преп = 72;рату.

Фар= ;макокінети = 82;а.

Абсорб&#= 1094;ія

Дослідженн&= #1103; з радіоактивl= 5;им тіогуаніноl= 4; демонструюm= 0;ь, що пікові рівні загальної р = 72;діоактивно&#= 1089;ті в крові досягаютьсn= 3; приблизно через 8−10 годин після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату т = 72; надалі повільно знижуються. Дослідженнn= 3;, які проводилисn= 3; пізніше з використанl= 5;ям високоефекm= 0;ивної рідинної хроматограm= 2;ії, показали, що 6&= #8209;тіогуанін є основним присутнім тіопурином, принаймні перші 8 годин &= #1087;ісля внутрішньоk= 4;енного введення. Ма= 082;симальні концентрацo= 0;ї в плазмі крові (61−118 нмоль/мл) можуть бути отримані після внутр= 10;шньовенног&#= 1086; введення 1−1,2 г 6-тіогуаніну/&#= 1084;² площі поверхні тіла. Плазмові рівні розпа = 76;у біекспоненm= 4;іальні з початкови = 84; та кінцевим періодами напіврозпаk= 6;у 3 і 5,9 години відповідно.

Після пероральноk= 5;о застосуванl= 5;я препарату у дозі 100 мг/м² м= аксимальна концентрацo= 0;я в плазмі крові (за визначенняl= 4; високоефекm= 0;ивної рідинної хроматограm= 2;ії) досягаєтьсn= 3; через 2−4 години і знаходитьсn= 3; у межах від 0,03 до 0,94 нмоль/мл.

Ці рівні знижуються при одночасномm= 1; вживанні їжі або блюванні.=

Розпо= ;діл

У науковій літературі = 85;аявні обмежені дані щодо розподілу тіогуаніну = 74; організмі людини.

У дітей = із гострим лімфобластl= 5;им лейкозом 6-тіогуанін проникає в с= 087;инномозков&= #1091; рідину (СМР) після внутрішньоk= 4;енного введення безперервнl= 6;ї інфузії про = 90;ягом 24 годин у дозі= 20 мг/м²/год.=

Біотр= ;ансформаці= 03;

Тіогуанін інтенсивно метаболізуn= 8;ться in vivo. За метаболізм тіогуаніну відповідалn= 0;ні такі чотири різні ферменти: гі= 087;оксантин(гу= анін)фосфор = 80;бозилтранс&#= 1092;ераза (Г(Г)ФРТ), який перетворює тіогуанін в тіогуанозиl= 5;монофосфат (6-ТГМФ), що надk= 2;лі метаболізуn= 8;ться за допомого= 02; пр&#= 1086;теїнкіназ= до активних форм – тіогуанін-н = 91;клеотидів (6-TГН); тіопуриl= 5;метилтранс= 092;ераза (TПMT), який перетворює тіогуанін в 6-метилтіогу= 072;нін (6-MТГ, неактивн= ;ий метаболіт), а також 6-ТГМФ у 6-метил-ТГМФ (неактивний метаболіт); ксантиноксl= 0;дази (КОД або КO) та альдегід-ок = 89;идази (АО), які також перетворююm= 0;ь тіогуанін у неактивні метаболіти. Тіогуанін спочатку дезамінуєтn= 0;ся за допомого= 02; гуаніндезаl= 4;інази (ГДА) з утворенням 6= 209;тіоксантин&= #1091; (6-TК), і це стає субстратом для КОД, що каталізує утворення 6-тіосечової кислоти (6-TСК).=

Вар= ;іант NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T)

Нещодавно проведені дослідженнn= 3; демонструюm= 0;ь наявність ч= 10;ткого зв’язку між варіантом NUDT15 «NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys]» (тако= ;ж відомим як «NUD= T15 R139C [rs116855232]»), який пов’язують = 10;з втратою функції ферменту NUDT15, т= 072; опосередкоk= 4;аною тіопуринамl= 0; токсичністn= 2;, проявами якої є лейкопенія та алопеція. Частота варіанту «NUDT15 c.415C>T» має етнічну варіабельнo= 0;сть: 9,8 % у пацієнтіk= 4; із Східної Азії, 3,9 % у лати= 085;оамериканц&= #1110;в, 0,2 % в європейців та 0,0 % в африка = 85;ців, що вказує на підвищений ризик у популяції пацієнтів азійського походження. Порівняно із С-гомозиго = 90;ними пацієнтами пацієнти з гомозиготнl= 0;м варіантом NUDT15 (NUD= T15, алелі ризик = 91; Т) мають вищий ризик розвитку тіопуриновl= 6;ї токсичностo= 0;.

Зменшення доз тіопурину пацієнтам з варіантами NUDT= 15 знижує ризи = 82; токсичностo= 0;. Тому до початку лікування тіопурином = 91; всіх пацієнтів, включаючи дітей, за доп&#= 1086;могою генотиповоk= 5;о аналізу слі = 76; визначити генотип NUDT15 (див. розділ «Спосіб застосуванl= 5;я та дози»). Лікарям, які призначаютn= 0; лікарський засіб, рекомендуєm= 0;ься визначати необхіднісm= 0;ь зниження дози залежн = 86; від відповіді пацієнта на лікування, а також від генетичногl= 6; профілю пацієнтів.=

У пацієнтів з варіантам = 80; ферментів і NUD= T15, і ТПМТ переносиміl= 9;ть тіопуринів значно нижч = 72; порівняно з пацієнтами, = 091; яких присутні ал = 77;лі ризику тільки одного з цих двох генів.

Точний механізм то = 82;сичності тіопурину, пов’язаної = 79; NUDT15, не встановленl= 0;й.

Клі= ;нічні характерисm= 0;ики.

Показання.

Лейкоз, головним чином гострий мієлобластl= 5;ий лейкоз та гострий лімфобластl= 5;ий лейкоз.

Протипоказ&= #1072;ння.

Гіперчутли&= #1074;ість до тіогуаніну та до будь-як&#= 1086;ї з допоміжни = 93; речовин лік = 72;рського засобу.

З огляду на серйозністn= 0; показань ніяких інши = 93; абсолютних протипоказk= 2;нь немає.

Осо= ;бливі заходи безпеки.

Ро= зподільча риска на таблетці нанесена дл= 03; розламу з метою полегшення ковтання, а н&#= 1077; для розподіленl= 5;я дози.

Якщl= 6; потрібно розламати таблетку навпіл, слід вжити запоб= 10;жні заходи, щоб не забруднити руки та не вдихнути препарат. Вагітні медичні працівники не повинні контактуваm= 0;и з цитотоксичl= 5;ими речовинами.

Будь-як= 110; невикористk= 2;ні лікарські засоби пови = 85;ні бути знищен= 10; згідно з правилами утилізації цитотоксичl= 5;их препаратів.

Взаємодія з іншими лікарськимl= 0; засобами та інші види взаємодій.=

Не рекомендуєm= 0;ься вакцинація живими вакц = 80;нами імуноскомпl= 8;оментовани= 093; хворих (див. = 088;озділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і інших мієлотоксиm= 5;них речовин або променевої терапії ризик мієло = 89;упресії збільшуєтьl= 9;я.

При одночасномm= 1; застосуванl= 5;і алопуринолm= 1; для пригніченнn= 3; утворення сечової кис = 83;оти немає необхідносm= 0;і у зменшенні дози Ланвіс = 91;™, як це необхідно при одночас = 85;ому застосуванl= 5;і з меркаптопуl= 8;ином або азатіопринl= 6;м.

Зафіксован&= #1086;, що по&#= 1093;ідні аміносаліцl= 0;латів (олсалазин, месалазин або сульфасалаk= 9;ин) іn vitro пригнічуютn= 0; активність ферменту тіопуринмеm= 0;илтрансфер= 072;зи, тому їх слід з обережніс = 90;ю призначати хворим, які в&#= 1078;е паралельно застосовуюm= 0;ь Ланвіс™ (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Особл= ;ивості застосуванl= 5;я.

Ланвіс™ є активним цитотоксичl= 5;им засобом, яки= 081; слід застосовувk= 2;ти тільки за призначеннn= 3;м лікарів, які мають досві = 76; застосуванl= 5;я подібних препаратів.

Оскільки імунізація із застосуванl= 5;ям живих вакци = 85; потенційно може призводити до виникнен = 85;я інфекційниm= 3; ускладнень = 91; пацієнтів з ослабленим імунітетом, її проведен = 85;я не рекомендуєm= 0;ься. У будь-якому випадку пац= 10;єнти в стадії ремісії не повинні отр = 80;мувати імунізацію живими вакцинами щонайменше = 87;ротягом 3 місяців після закінчення лікування хіміотерапk= 7;втичними препаратамl= 0;.

Впл= ;ив на печінку=

Ланвіс™ не рекомендуєm= 0;ься застосовувk= 2;ти як підтриму = 74;альну терапію або протягом схожих довготриваl= 3;их курсів лікування у зв’язку з високим ризиком печінкової токсичностo= 0;, асоційованl= 6;ї з пошкодженнn= 3;м ендотелію с = 91;дин (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Побічні реакції»). Така гепато = 90;оксичність часто спостерігаl= 3;ася при лікуванні Ланвісом™ пацієнтів педіатричнl= 6;ї популяції, х= 074;орих на гострий лімфобластl= 5;ий лейкоз та пр= 080; інших стана = 93;, пов’язаних = 10;з тривалим застосуванl= 5;ям тіогуаніну. Препарат застосовувk= 2;ли як частину підтримуваl= 3;ьної терапії або протягом тривалого часу. Гепато= 090;оксичність виникала дещо частіш = 77; у хворих чоловічої с = 90;аті. Зазвичай ця побічна дія проявляєтьl= 9;я у формі гепатовеноl= 6;клюзивного захворюванl= 5;я (гіпербілір = 91;бінемія, гепатомегаl= 3;ія (чутлива на дотик), збільшення маси тіла у з&#= 1074;’язку з затримкою рідини та асцитом) та о&#= 1079;наками портальної гіпертензіo= 1; (спленомега = 83;ія, тромбоцитоl= 7;енія та варикозн = 77; розширення = 74;ен стравоходу). Гістопатолl= 6;гічними проявами гепатотоксl= 0;чності можуть бути гепатопортk= 2;льний склероз, вузликова регенератиk= 4;на гіперплазіn= 3;, пеліоз печінки та перипорталn= 0;ний фіброз. При появі симптомів г = 77;патотоксич&#= 1085;ості терапію Ланвісом™ слід припинити, оскільки після відміни препарату ознаки гепатотоксl= 0;чності можуть зникати.

Мон= ;іторинг

Пацієнти під час терапії повинні перебувати під постійним контролем, включаючи м = 86;ніторинг кількості клітин кров= 10; та щотижнев = 77; проведення = 92;ункціональ&#= 1085;их печінкових тестів. Ранніми проявами гепатотоксl= 0;чності є тромбоцит = 86;пенія, асоційованk= 2; з портально= 02; гіпертензіn= 8;ю, та така, що не корелює з рівнем нейтропеніo= 1; та спленоме = 75;алії. Повідомлялl= 6;ся також про випадки під = 74;ищення рівня печінкових ферментів я = 82; проявів гепатотоксl= 0;чності, однак це тра= 087;лялося не завжди.

Впл= ;ив на систему крові

Лікування Ланвісом™ призводить до пригніче = 85;ня функції кісткового мозку, що, у свою чергу, спричиняє лейкопенію та тромбоци = 90;опенію (див. розділ «Вплив на печінку»). Анемія спостерігаn= 8;ться рідше. При своєчасномm= 1; ранньому припиненні лікування Ланвісом™ ф = 91;нкція кісткового мозку швидк = 86; відновлюєтn= 0;ся.

У деяких пацієнтів з= 10; спадковим дефіцитом ензиму тіопуринмеm= 0;илтрансфер= 072;зи (ТПМТ) може бути індивідуалn= 0;но підвищена чутливість до мієлосупреl= 9;ивного ефекту тіогуаніну, що може спричинити = 96;видке пригніченнn= 3; кісткового мозку після початку лікування Ланвісом™. Ц= 103; проблема може загост = 88;юватися також при одночасномm= 1; застосуванl= 5;і препаратів, що пригнічуютn= 0; ТПМТ, таких як олсалази = 85;, месалазин або сульфасалаk= 9;ин. У деяких лабораторіn= 3;х проводитьсn= 3; тестування на наявніст= 00; дефіциту ТПМТ, однак у результаті такого тест = 91;вання не завжди виявляють усіх пацієн = 90;ів із ризиком розвитку тяжкої токсичностo= 0;, тому повине = 85; зберігатисn= 3; постійний контроль за кількістю клітин кров= 10;.

Мут= ;ація гена NUDT15

У пацієнтів з успадкованl= 6;ю мутацією гена NUDT15 при застосуванl= 5;і тіопуриновl= 6;ї терапії у ст= 072;ндартних дозах існує підвищений ризик розвитку тяжкої тіопуриновl= 6;ї токсичностo= 0;, проявами якої є рання лейкопенія та алопеція, і тому вони з&#= 1072;звичай потребують значного зниження дози. У паціє&#= 1085;тів азійського походження ризик вищий = 095;ерез високу частоту мутації у ці= 081; популяції. Оптимальна початкова доза для пац= 110;єнтів з гетерозигоm= 0;ним або гомозиготнl= 0;м дефіцитом щ = 77; не встановленk= 2;. У всіх пацієнтів, включаючи дітей, особливо у п= 086;пуляціях пацієнтів азійського походження, до початку терапії тіопурином слід провод = 80;ти тестування генотиповиm= 3; та фенотипо = 74;их варіантів NUDT15 для зниженн= 03; ризику розв = 80;тку пов’язаної із застосуванl= 5;ям тіопурину т= 03;жкої лейкоцитопk= 7;нії та алопеції (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Фармакокіl= 5;етика»).

У період індукції ремісії у хворих на гострий мієлобластl= 5;ий лейкоз необхідно мати відпов= 10;дні можливості для проведення підтримуваl= 3;ьної терапії у зв’язку з ві= 076;носним періодом аплазії кісткового мозку, що може часто зустрічатиl= 9;я у таких хвор= 080;х. Пацієнти, як= 110; отримують мієлосупреl= 9;ивну хіміотерапo= 0;ю, особливо чутливі до різних інфекцій.=

У період індукції ремісії, особливо пр = 80; швидкому лізисі клітин кров= 10;, необхідні відповідні запобіжні засоби з метою уникнення розвитку гі = 87;ерурикемії та/або гіперурикоk= 9;урії, а також ризику сечокислої нефропатії (див. розділ «Побічні реакції»).

Мон= ;іторинг

Оскільки тіогуанін є дуже мієлосупреl= 9;ивним, під час інду= 082;ції ремісії необхідно часто проводити р = 86;згорнутий аналіз кров= 10;. Слід ретельно сп = 86;стерігати за пацієнтами впродовж періоду застосуванl= 5;я лікарськогl= 6; засобу.

У зв’язку з тим, що після відміни препарату к= 10;лькість лейкоцитів = 10; тромбоцитіk= 4; продовжує знижуватисn= 3;, лікування слід тимчасово припиняти при появі перших озна = 82; надмірного зниження кі = 83;ькості вищезазначk= 7;них клітин кров= 10;.

Син= ;дром Леша – Найха= 085;а: виходячи з того, що фермент гіпоксантиl= 5;-гуанін-фосф&= #1086;рибозилтра= ;нсфераза відповідає за перетворенl= 5;я Ланвісу™ в активний метаболіт, хворі з дефіцитом цього ферме = 85;ту, а саме із синдромом Леша – Найха= 085;а, можуть бути резистентнo= 0; до цього пре= 087;арату. Резистентнo= 0;сть до азатіопринm= 1; «Імуран», який має оди= 085; з аналогічниm= 3; активних метаболітіk= 4;, була виявлена у двох дітей і= 079; синдромом Леша – Найха= 085;а.

УФ-l= 6;промінення

Пацієнти, які застосовувk= 2;ли Ланвіс™, є більш чутливими д = 86; сонячного опромінюваl= 5;ня. Слід обмежити вплив сонячного т = 72; ультрафіолk= 7;тового опромінюваl= 5;ня і рекоменду = 74;ати пацієнтам носити захисний одяг і викор= 080;стовувати сонцезахисl= 5;ий крем з високим фактором захисту.

Неп= ;ереносиміс = 90;ь лактози

Пацієнтам і= з непереносиl= 4;істю лактози слі = 76; враховуватl= 0;, що Ланвіс™ містить невелику кількість лактози. Пацієнтам і = 79; рідкісними спадковими захворюванl= 5;ями, такими як непереносиl= 4;ість галактози, н= 077;достатніст&= #1100; лактази Лап = 87;а або глюкозо-гал = 72;ктозна мальабсорбm= 4;ія, не слід приймати ці ліки.

Пер= ;ехресна резистентнo= 0;сть

Зазвичай існує перехресна резистентнo= 0;сть між тіогуаніноl= 4; і меркаптопуl= 8;ином, тому не слід очікувати, щ= 086; пацієнти з пухлиною, як= 072; є стійкою до одного препарату, матимуть терапевтичl= 5;у відповідь н = 72; введення іншого.

Мут= ;агенність та канцерогенl= 5;ість

Тіогуанін, з огляду на його вплив н= 072; ДНК, є потенц&#= 1110;йно мутагенним = 10; канцерогенl= 5;им.

З&= #1072;стосування у період вагітності або годуван = 85;я груддю.

Вагітн&#= 1110;сть

Ланвіс™, подібно до інших цитотоксичl= 5;их препаратів, = 108; потенційно тератогеннl= 0;м. У період вагітності слід уникат = 80; застосуванl= 5;я Ланвісу™, особливо у І триместрі вагітності. = 059; кожному окремому випадку слі = 76; оцінювати співвідношk= 7;ння потенційноk= 5;о ризику для плода і очік= 091;ваної користі для матері.

Як і при лікуванні іншими цитотоксичl= 5;ими хіміотерапk= 7;втичними препаратамl= 0;, обом партне = 88;ам необхідно рекомендувk= 2;ти застосовувk= 2;ти адекватні контрацептl= 0;вні засоби.

Період &= #1075;одування груддю

Повідомлен&= #1100; про екскрецію Ланвісу™ аб = 86; його метаболітіk= 4; у грудне молоко нема= 08;. Проте вважається, що матерям, які приймають Л = 72;нвіс™, не слід годувати груддю.

Фертил&#= 1100;ність

Відомі окремі випадки, кол= 080; у жінок, чоловіки яких застосовувk= 2;ли комбінації цитотоксичl= 5;их препаратів, включаючи Ланвіс™, нар= 086;джувалися діти з уродженими вадами.

З&= #1076;атність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0;.

Д= аних про вплив тіогуаніну на здатніст= 00; керувати автотранспl= 6;ртом або іншими механізмамl= 0; немає. Негат= 080;вний вплив на цю з&#= 1076;атність не може бути передбаченl= 0;й, виходячи з фармакологo= 0;чних властивостk= 7;й препарату.

Спосіб застосуванl= 5;я та дози.

Точна доза та тривалість лікування залежать ві = 76; різновиду т = 72; дози інших цитотоксичl= 5;их препаратів, які застосовуюm= 0;ь разом із Ланвісом™.=

Абсорбція Ланвісу™ після пероральноk= 5;о прийому вар= 10;абельна, рівень препарату в плазмі кров= 10; може знижуватисn= 0; у результат= 10; блювання аб = 86; вживання їж= 10;.

Ланвіс™ можна коротким курсом застосовувk= 2;ти на будь-якій стадії терапії, що передує підтримуваl= 3;ьному курсу лікування, а саме: на стадії індукції, консолідацo= 0;ї та інтенсифікk= 2;ції лікування. Однак не рекомендуєm= 0;ься його застосуванl= 5;я впродовж пі = 76;тримувальн&#= 1086;ї терапії або схожих довготриваl= 3;их курсів лікування у зв’язку з високим ризиком печ= 10;нкової токсичностo= 0; (див. розділ «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

До= 088;ослі

Для дорослих звичайна доза становить 60−200 мг/м² площі = 87;оверхні тіла на добу.

Паці&= #1108;нти літнього віку

Спеціальни&= #1093; рекомендацo= 0;й щодо дозування пацієнтам літнього віку немає (див. розділ «Пацієнти з нирковою та печінковою недостатніl= 9;тю» нижче).

У різних комбінаціяm= 3; режимів хіміотерапo= 0;ї Ланвіс™ слі = 76; застосовув&= #1072;ти для лікування пацієнтів л= 10;тнього віку з гострою лейкемією у тих же дозах, що і для лікування пацієнтів молодшого віку.

Пацієн&#= 1090;и з нирковою т= 072; печінковою недостатніl= 9;тю

Слід розглянути необхіднісm= 0;ь зменшення дози для пацієнтів з нирковою та печінковою недостатніl= 9;тю.

Пацієнти з дефіцитом TПMT<= /span>

Пацієн&#= 1090;и зі спадково= 02; відсутністn= 2; активності (незначною або повною) т&#= 1110;опурин- S‑метилтран = 89;ферази (TПMT) мають підвищений = 88;изик тяжкої токсичностo= 0; від тіогуаніну при застосу = 74;анні звичайних доз ЛанвісуT= 82; і зазвичай п= 086;требують значного зниження дози. Оптимальна початкова доза для пацієнтів і = 79; гомозиготнl= 6;ю недостатніl= 9;тю TПMT не була вст= ;ановлена (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармако = 82;інетика»).

Більшість пацієнтів з гетерозигоm= 0;ною недостатніl= 9;тю TПMT можуть переносити рекомендовk= 2;ні дози Ланвіс = 91;™, але для деяких може бути потрібно зниження дози. Існуют= 100; тести на наявність ТПМТ (геноти= 087;ову або фенотип = 86;ву) (див. розділи «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я» та «Фармакокіl= 5;етика»). Слід розглянути необхіднісm= 0;ь зниження до = 79;и для пацієнт= 10;в із порушенням функції печінки.

Па= 094;ієнти з варіантом NUD= T15

У пацієнтів з успадкованl= 6;ю мутацією гена NUDT15 при застосуванl= 5;і тіопуриновl= 6;ї терапії у ст= 072;ндартних дозах існує підвищений ризик розвитку тяжкої тіоп = 91;ринової токсичностo= 0;, проявами якої є лейко= 087;енія та алопеція, і тому вони з&#= 1072;вичай потребують значного зниження дози. У паціє&#= 1085;тів азійського походження ризик вищий через висок = 91; частоту мутації у ці= 081; популяції. Оптимальна початкова доза для пац= 110;єнтів з гетерозигоm= 0;ним або гомозиготнl= 0;м дефіцитом щ = 77; не встановленk= 2;.

У всіх пацієнтів, включаючи дітей, особливо у популяціях пацієнтів азійського походження, до початку терапії тіопурином слід проводити тестування варіантів NUDT15 (генотипови = 93; та фенотипо = 74;их) для зниженн= 03; ризику розвитку пов’язаної із застосуванl= 5;ям тіопурину тяжкої лейкоцитопk= 7;нії та алопеції (див. розділи &= laquo;Особливост= ;і застосуванl= 5;я» та «Фармако = 82;інетика»).

Метод введення<= /u>

Препар&#= 1072;т застосовувk= 2;ти перорально.

Діти

Для педіатричнl= 6;ї популяції застосовувk= 2;ти таке ж дозування, я= 082; для доросли = 93;, з корекцією дози відповідно до площі поверхні тіла.

Передозува&= #1085;ня.

Сим= ;птоми

Головна токсична ді= 03; спрямована на кісткови = 81; мозок. Гематологіm= 5;на токсичністn= 0; буде більш глибокою пр = 80; хронічному передозуваl= 5;ні, ніж при одно= 088;азовому застосуванl= 5;і препарату Ланвіс™.

Лік= ;ування

У зв’язку з відсутністn= 2; антидоту слід ретель = 85;о контролюваm= 0;и картину крові та, у разі необхідносm= 0;і, проводити загальну підтримуваl= 3;ьну терапію і переливаннn= 3; крові. Подальшу терапію слі = 76; проводити з = 72; клінічними показаннямl= 0; або відповідно до рекоменд = 72;цій національнl= 6;го центру токсикологo= 0;ї, якщо такі існують.

Побічні реакції.

Побічні реакції згруповані = 79;а частотою виникнення: дуже часто (> 1/10), часто = (> 1/100, = < 1/10), нечасто (= > 1/1000, = < 1/100), рідко (> 1/10000, = < 1/1000), дуж= 077; рідко (< 1/10000).

Систем= а органів

Частот= а

Побічн= і реакції

h= 7; боку крові та лімфатично= 111; системи

Дуже часто=

Пригніченн= ;я кісткового мозку (див. розділ «Осо&#= 1073;ливості застосуван= 085;я»)

h= 7; боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту

Часто

i= 7;томатит, захворюван= 085;я шлунково‑к= 080;шкового тракту

Рідко

Некротични= ;й коліт

h= 7; боку гепатобілі= 072;рної системи^а<= /o:p>

Дуже часто=

Венооклюзи= ;вні захворюван= 085;я печінки: гіп&= #1077;рбілірубін= ;емія, гепатомега= 083;ія, збільшення маси тіла у зв’язку з за&= #1090;римкою рідини та асцитом.

Портальна гіпертензі= 103;: спленомега= 083;ія, варикозне розширення вен стравоходу та тромбоци&#= 1090;опенія.

i= 5;ідвищення рівня печінкових ферментів, л&= #1091;жної фосфатази в крові та гам&= #1084;а-глутамілm= 0;рансаміназ= 080;, жовтяниця, портальний фіброз, вузл&= #1080;кова регенерати= 074;на гіперплазі= 103;, пеліоз печі&#= 1085;ки

Часто

Оклюзивні захворюван= 085;я вен печінки в короткост&#= 1088;оковій циклічній терапії

Рідко

Некроз печінки

i= 6;озлади обміну речовин

j= 3;асто

Гіперурике= ;мія (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

h= 7; боку нирок та сечовиді&#= 1083;ьної системи

j= 3;асто

Гіперурико= ;зурія і уратна нефропатія (&= #1076;ив. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)

^аДи= 074;. розділ «Опи = 89; окремих побічних реакцій» нижче.

Опис окремих побічних реакцій

Зах= ;ворювання= гепатобілo= 0;арної системи

Печінкова токсичністn= 0; у поєднанні = 079; пошкодженнn= 3;м ендотелію судин при застосуванl= 5;і Ланвісу™ дл= 03; підтримуваl= 3;ьної терапії або іншої аналогічноo= 1; довготриваl= 3;ої терапії зустрічаєтn= 0;ся з частотою «= 076;уже часто», застосуванl= 5;я препарату у цьому разі н= 077; рекомендуєm= 0;ься (див. розділи «Спосіб застосуванl= 5;я та дози» та «Особливосm= 0;і застосуванl= 5;я»).

Зазвичай ця побічна дія проявляєтьl= 9;я у формі гепатовеноl= 6;клюзивної хвороби (гіпербілір = 91;бінемія, гепатомегаl= 3;ія (чутлива на д&#= 1086;тик), збільшення маси тіла у зв’язку із з= 072;тримкою рідини та асцитом) та симптомами = 87;ортальної гіпертензіo= 1; (спленомега = 83;ія, тромбоцитоl= 7;енія та варикозн = 77; розширення вен стравох = 86;ду). Може також підвищитисn= 3; рівень печі = 85;кових трансамінаk= 9;, лужної фосфатази т = 72; гамма-глута = 84;ілтрансамі&#= 1085;ази, а також може виникнути жовтяниця. Гістопатолl= 6;гічними проявами гепатотоксl= 0;чності можуть бути гепатопортk= 2;льний склероз, вузликова регенератиk= 4;на гіперплазіn= 3;, пеліоз печінки та перипорталn= 0;ний фіброз.

Симптоми гепатотоксl= 0;чності зникають пі = 89;ля припинення лікування препаратом при коротко = 84;у чи довготриваl= 3;ому курсі лікув = 72;ння.

Є окремі повідомленl= 5;я про випадки центролобуl= 3;ярного печінковогl= 6; некрозу, що виникав у пацієнтів, які застосовувk= 2;ли комбінованm= 1; хіміотерапo= 0;ю, пероральні контрацептl= 0;ви, високі дози Ланвісу™ та вживали алкоголь.

Побічні ефекти, які реєструвалl= 0;ся рідко: фотос= 077;нсибілізац&= #1110;я, порушення електролітl= 5;ого балансу, атаксія, висипання, шум у вухах, серцево-суд = 80;нні порушення, г= 083;ухота та окулогірні кризи.

Повідом = 83;ення про підозрюванo= 0; небажані ре = 72;кції

Повід= ;омлення про підозрюванo= 0; небажані ре = 72;кції після реєстрації препарату має велике значення. Це дає змогу здійснюватl= 0; тривалий моніторинг користі/риз = 80;ку при застосуванl= 5;і цього лікарськогl= 6; засобу. Медичні працівники повинні повідомлятl= 0; про усі підозрюванo= 0; небажані реакції через національнm= 1; систему фармаконагl= 3;яду.

Термін придатностo= 0;. 5 рокі = 74;.

Умо= ;ви зберігання.

Зберігати в оригінальнo= 0;й упаковці пр = 80; температурo= 0; не вище 25 °С у недоступноl= 4;у для дітей місці.

Упаковка. По 25 таблеток у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Кат= ;егорія відпуску. За рецептом.=

Зая= ;вник. Аспеl= 5; Фарма Трейдінг Лімітед.

Міс= ;цезнаходже = 85;ня. 3016 Лейк Драйв, Сітівест Бізнес Кампус, Дублін 24, Ірландія.=

Вир= ;обник. Ек= 089;елла ГмбХ і Ко. КГ.

Міс= ;цезнаходже = 85;ня виробника т = 72; адреса місц= 03; провадженнn= 3; його діяльності.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Німеччина.=

Систем= а органів	Частот= а	Побічн= і реакції
h= 7; боку крові та лімфатично= 111; системи	Дуже часто=	Пригніченн= ;я кісткового мозку (див. розділ «Осо&#= 1073;ливості застосуван= 085;я»)
h= 7; боку шлунково-ки&#= 1096;кового тракту	Часто	i= 7;томатит, захворюван= 085;я шлунково‑к= 080;шкового тракту
Рідко	Некротични= ;й коліт
h= 7; боку гепатобілі= 072;рної системи^а<= /o:p>	Дуже часто=	Венооклюзи= ;вні захворюван= 085;я печінки: гіп&= #1077;рбілірубін= ;емія, гепатомега= 083;ія, збільшення маси тіла у зв’язку з за&= #1090;римкою рідини та асцитом. Портальна гіпертензі= 103;: спленомега= 083;ія, варикозне розширення вен стравоходу та тромбоци&#= 1090;опенія. i= 5;ідвищення рівня печінкових ферментів, л&= #1091;жної фосфатази в крові та гам&= #1084;а-глутамілm= 0;рансаміназ= 080;, жовтяниця, портальний фіброз, вузл&= #1080;кова регенерати= 074;на гіперплазі= 103;, пеліоз печі&#= 1085;ки
Часто	Оклюзивні захворюван= 085;я вен печінки в короткост&#= 1088;оковій циклічній терапії
Рідко	Некроз печінки
i= 6;озлади обміну речовин	j= 3;асто	Гіперурике= ;мія (див. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)
h= 7; боку нирок та сечовиді&#= 1083;ьної системи	j= 3;асто	Гіперурико= ;зурія і уратна нефропатія (&= #1076;ив. розділ «Особливос= 090;і застосуван= 085;я»)